TWI874667B

TWI874667B - 經塗佈的藥物組成物及製備彼之方法

Info

Publication number: TWI874667B
Application number: TW110120405A
Authority: TW
Inventors: 非王; 苗君王; 巴拉吉加納帕西; 強納森法蘭柯; 薛佛庫瑪奇努瓦祿; 普萊文Ｋ那瓦卡
Original assignee: 美商應用材料股份有限公司
Priority date: 2020-06-05
Filing date: 2021-06-04
Publication date: 2025-03-01
Also published as: JP2023529777A; US20250009671A1; WO2021248122A1; EP4161491A4; TW202211911A; WO2021248122A9; TW202521099A; US20210378971A1; US12161759B2; EP4161491A1; CN115697310B; JP7565375B2; CN115697310A; KR20230006005A

Abstract

一種含有經金屬氧化物塗佈的顆粒的醫藥組成物，其包含1)含有活性醫藥成分(API)及聚合物的非晶固體分散體(ASD)芯；以及2)金屬氧化物塗層，以及藉由原子層沉積(ALD)製成該經金屬氧化物塗佈的顆粒的方法。經金屬氧化物塗佈的顆粒係有用的，因為其防止ASD結晶並且幫助將ASD維持在非晶形式。

Description

經塗佈的藥物組成物及製備彼之方法

本揭示案係關於經塗佈的藥物組成物及製備經塗佈的藥物組成物的方法。

對於醫藥行業而言，開發活性醫藥成分(active pharmaceutical ingredient; API)的改進調配物係非常受關注的。調配物可以影響API的穩定性及生物利用度以及其他特性。調配物亦可以影響藥物產品(drug product; DP)製造的各個態樣，例如，製造製程的容易性及安全性。

許多API的溶解性差。在批准的藥物之中，約40%含有溶解性差的API。在開發中的化合物中溶解性差的化合物的百分比要高得多。溶解性差導致生物利用度差。非晶形式的API通常比結晶形式更易溶。因此，經常期望生產其中API係非晶而非結晶的並且在儲存期間保持非晶的藥物調配物。通常在聚合物中的API的非晶固體分散體(amorphous solid dispersion; ASD)可以穩定化API的非晶形式以防止結晶。ASD在過飽和溶解度、溶解、及改進的生物利用度方面具有優點。與API的結晶形式相比，ASD係熱力學不穩定的。然而，聚合物基質例如藉由在低於玻璃轉變溫度(Tg)時呈現較高黏度或經由藥物聚合物相互作用來抑制重新結晶。ASD最經常藉由熱熔擠出、噴霧乾燥或抗溶劑襯墊來產生。理想地，ASD將在其預期的保存期限期間係動力學穩定的，但大部分恢復到結晶形式。暴露於高濕度或高溫顯著增加ASD中的API的流動性並且降低聚合物抑制重新結晶的能力。在ASD中的API的結晶可以經由大量結晶及表面結晶兩者發生。

本文描述了一種製備包含經塗佈的顆粒的醫藥組成物的方法，該等經塗佈的顆粒包含由一或多個金屬氧化物層包封的活性藥物成分(ASD顆粒)的非晶固體分散體，該方法包含以下順序步驟：(a)提供包含活性醫藥成分及聚合物的非晶固體分散體的顆粒；(b)執行原子層沉積以將金屬氧化物層施加到包含活性醫藥成分及聚合物的非晶固體分散體的顆粒上，從而製備包含由一或多個金屬氧化物層包封的活性醫藥成分的經塗佈的顆粒；以及(c)處理經塗佈的顆粒以製備醫藥組成物。

在各個實施例中：顆粒係至少50%、60%、65%、70% wt/wt的藥物；顆粒具有基於體積平均值的0.1 μm至200 μm（例如，0.1 μm至10 μm或0.1 μm至5 μm）的D50；顆粒具有基於體積平均值的200 μm至2000 μm的D90；在經塗佈的顆粒中的活性醫藥成分的玻璃轉變溫度高於在所提供的顆粒中的活性醫藥成分的玻璃轉變溫度；聚合物選自由以下組成的群組：羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(PVPVA)、聚乙二醇(PEG)、聚丙烯酸酯及聚甲基丙烯酸酯；步驟(a)包含藉由熱熔擠出來製備ASD顆粒；步驟(a)包含藉由噴霧乾燥製備ASD顆粒；

在各個實施例中：執行原子層沉積的步驟包含： (b1)將包含藥物的顆粒裝載到反應器中； (b2)將蒸汽或氣態金屬前驅物施加到反應器中的顆粒； (b3)使用惰性氣體執行反應器的一或多次泵送淨化循環； (b4)將蒸汽或氣態氧化劑施加到反應器中的顆粒；以及 (b5)使用惰性氣體執行反應器的一或多次泵送淨化循環。

在各個實施例中，在執行步驟(c)之前執行步驟(b2)至(b5)兩次或更多次以增加金屬氧化物層的總厚度；在步驟(a)之前及/或期間，攪拌反應器內容物；在步驟(b1)、步驟(b2)、及/或步驟(b4)之後使反應器壓力穩定化；在步驟(b1)、步驟(b3)、及/或步驟(b5)之前及/或期間，攪拌反應器內容物；在步驟(b3)及/或步驟(b5)之前，泵出蒸汽或氣態內容物的子集；金屬氧化物層具有在0.1 nm至100 nm（例如，0.1 nm至50 nm）的範圍中的厚度；步驟(c)包含將經塗佈的顆粒與一或多種醫藥學上可接受的賦形劑組合；金屬氧化物選自由以下組成的群組：氧化鋅、氧化鋁、氧化矽及氧化鈦；步驟(b)在25℃與50℃之間的溫度下發生；步驟(b)在25℃與100℃之間的溫度下發生。

亦描述了包含經塗佈的顆粒的醫藥組成物，該等經塗佈的顆粒包含由一或多個金屬氧化物層包封的活性醫藥成分的非晶固體分散體，該醫藥組成物藉由包含以下順序步驟的方法製備： (a)提供包含活性醫藥成分及聚合物的非晶固體分散體的顆粒； (b)執行原子層沉積以將金屬氧化物層施加到包含活性醫藥成分及聚合物的非晶固體分散體的顆粒，藉此製備包含由一或多個金屬氧化物層包封的活性醫藥成分的經塗佈的顆粒；以及 (c)處理經塗佈的顆粒以製備醫藥組成物。

在組成物的各個實施例中，執行原子層沉積的步驟包含： (b1)將包含藥物的顆粒裝載到反應器中； (b2)將蒸汽或氣態金屬前驅物施加到反應器中的顆粒； (b3)使用惰性氣體執行反應器的一或多次泵送淨化循環； (b4)將蒸汽或氣態氧化劑施加到反應器中的顆粒；以及 (b5)使用惰性氣體執行反應器的一或多次泵送淨化循環。

在組成物的各個實施例中：顆粒係至少50%、60%、65%、70% wt/wt的藥物；顆粒具有基於體積平均值的0.1 μm至200 μm（例如，0.1 μm至10 μm或0.1 μm至5 μm）的D50；顆粒具有基於體積平均值的200 μm至2000 μm的D90；在經塗佈的顆粒中的活性醫藥成分的玻璃轉變溫度高於在所提供的顆粒中的活性醫藥成分的玻璃轉變溫度；聚合物選自由以下組成的群組：羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、及聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯、聚乙二醇(PEG)、聚丙烯酸酯及聚甲基丙烯酸酯；步驟(a)包含藉由熱熔擠出製備ASD顆粒；步驟(a)包含藉由噴霧乾燥製備ASD顆粒；

在各個實施例中，在執行步驟(c)之前執行步驟(b2)至(b5)兩次或更多次以增加金屬氧化物層的總厚度；在步驟(a)之前及/或期間，攪拌反應器內容物；在步驟(b1)、步驟(b2)、及/或步驟(b4)之後使反應器壓力穩定化；在步驟(b1)、步驟(b3)、及/或步驟(b5)之前及/或期間，攪拌反應器內容物；在步驟(b3)及/或步驟(b5)之前，泵出蒸汽或氣態內容物的子集；金屬氧化物層具有在0.1 nm至100 nm的範圍中的厚度；步驟(c)包含將經塗佈的顆粒與一或多種醫藥學上可接受的賦形劑組合；金屬氧化物選自由以下組成的群組：氧化鋅、氧化鋁、氧化矽及氧化鈦；步驟(b)在25℃與50℃之間的溫度下發生；步驟(b)在25℃與50℃之間的溫度下發生。

在塗佈之前，顆粒可具有基於體積平均值的在0.01 μm與1000 μm之間的中值粒度。

醫藥組成物可從反應器移除並且與一或多種醫藥學上可接受的稀釋劑或載劑混合。

在塗佈之前，顆粒可基本上由API組成。

一或多種氧化物材料包括氧化矽並且各種金屬氧化物，包括：氧化鋁、氧化鈦、氧化鐵、氧化鎵、氧化鎂、氧化鋅、氧化鈮、氧化鉿、氧化鉭、氧化鑭、及/或二氧化鋯。

氧化劑可選自水、臭氧、及有機過氧化物的群組。

除非另外定義，否則本文使用的所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域中的一般技藝人員通常理解的相同的含義。本文描述了用於本發明的方法及材料；亦可以使用本領域中已知的其他適宜方法及材料。材料、方法、及實例僅係說明性並且不意欲為限制性。

本發明的其他特徵及優點將從以下詳細描述及附圖，並且從申請專利範圍顯而易見。

本揭示提供了製備包含用一或多層氧化物（例如，金屬氧化物）塗佈的非晶固體分散體(ASD)的顆粒（「ASD顆粒」）的醫藥組成物的方法。塗佈層係保形的且具有受控的厚度。本文所述的塗佈製程可以提供ASD顆粒，其中API的結晶被顯著抑制。重要的是，塗層可以降低對ASD中的聚合物的高重量百分比的需要。此允許製備具有高藥物裝載的ASD顆粒。例如，ASD顆粒可以具有50%、60%、或70% wt/wt的藥物裝載。顆粒的此高藥物裝載連同氧化物塗層的相對厚度允許製備醫藥組成物。因為塗層相對較薄，可以生產具有高藥物裝載的藥物產品。例如，金屬氧化物層可以具有在0.1 nm至100 nm的範圍中的厚度。此外，氧化物塗層可以改進與藥物產品製造的各個態樣有關的ASD顆粒的特性。例如，與其他相同的未塗佈的ASD顆粒相比，經塗佈的ASD顆粒可以具有改進的流動性及可壓縮性。此外，與其他相同的未塗佈的ASD顆粒相比，經塗佈的ASD顆粒可以具有降低的附聚趨勢。最後，因為多個塗層可以在相同反應器中施加，所以存在關於成本及製造容易性的益處。藥物

術語「藥物」在其最廣義上包括所有小分子（例如，非生物學的）API，特別是作為有機分子的API。藥物可以選自由下列組成的群組：鎮痛劑、麻醉劑、消炎劑、驅蟲劑、抗心律失常劑、抗哮喘劑、抗生素、抗癌劑、抗凝血劑、抗抑鬱藥、抗糖尿病劑、抗癲癇劑、抗組胺劑、鎮咳劑、抗高血壓劑、抗毒蕈鹼劑、抗分枝桿菌劑、抗腫瘤劑、抗氧化劑、退熱劑、免疫抑制劑、免疫刺激劑、抗甲狀腺劑、抗病毒劑、抗焦慮鎮靜劑、催眠藥、精神抑制藥、收斂劑、抑菌劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、血液製品、血液替代物、支氣管擴張劑、緩衝劑、心臟正性肌力劑、化學治療劑、造影劑、皮質類固醇、咳嗽抑制劑、祛痰劑、黏液溶解劑、利尿劑、多巴胺能、抗帕金森劑、自由基清除劑、生長因子、止血劑、免疫劑、脂質調節劑、肌肉鬆弛劑、擬副交感神經劑、甲狀旁腺降鈣素、雙膦酸鹽、前列腺素、放射性藥物、激素、性激素、抗過敏劑、食欲刺激劑、食欲抑制劑、類固醇、擬交感神經劑、甲狀腺劑、疫苗、血管擴張劑及黃嘌呤。

小分子藥物的示例性類型包括但不限於對乙醯胺基酚、克拉黴素、阿奇黴素、布洛芬、丙酸氟替卡松、沙美特羅、鹽酸帕唑帕尼、帕博西尼、及阿莫西林克拉維酸鉀。金屬氧化物材料

術語「金屬氧化物材料」在其最廣義上包括由被認為是金屬或類金屬的元素與基於氧的氧化劑的反應形成的所有材料。示例性金屬氧化物材料包括但不限於氧化鋁、二氧化鈦、氧化鐵、氧化鎵、氧化鎂、氧化鋅、氧化鈮、氧化鉿、氧化鉭、氧化鑭、及二氧化鋯。氧化矽係藉由類金屬與基於氧的氧化劑之間的反應產生的金屬氧化物的實例。示例性氧化物包括但不限於水、臭氧、及無機過氧化物。原子層沉積(ALD)

原子層沉積係薄膜沉積技術，其中元素或化合物的自限制單層的順序添加允許沉積厚度及均勻性控制在原子或分子單層的水平下的膜。自限制意味著一次僅形成單個原子層，並且需要後續處理步驟來再生表面且允許進一步的沉積。反應器系統

術語「反應器系統」在其最廣義上包括可以用於執行ALD的所有系統。示例性反應器系統在第1圖中示出並且在下文進一步描述。

第1圖示出了用於執行用薄膜塗層塗佈顆粒的反應器系統10。反應器系統10可以執行ALD塗佈。反應器系統10允許在較高（高於50℃，例如，50-100℃或更高）或較低處理溫度（例如，低於50℃，例如，處於或低於36℃）下執行ALD塗佈。例如，反應器系統10可以主要在22至35℃（例如，25至35℃、25至30℃、或30至35℃）的溫度下藉由ALD在顆粒上形成薄膜金屬氧化物。通常，顆粒可以保持或維持在此種溫度下。此可以藉由使反應物氣體及/或反應器腔室（例如，下文論述的腔室20及滾筒40）的內表面保持或維持在此種溫度下來實現。

再者，在說明ALD製程的情況下，反應器系統10包括藉由真空管22耦接到真空泵24的固定真空腔室20。真空泵24可為足以建立小於1 Torr（例如，1至100 mTorr，例如，50 mTorr）的壓力的工業真空泵。真空泵24允許將腔室20維持在期望壓力下並且允許移除反應副產物及未反應的處理氣體。

在操作中，反應器10藉由將塗層的氣態前驅物引入腔室20中來執行ALD薄膜塗佈製程。氣態前驅物交替地摻加到反應器中。此允許ALD製程為無溶劑製程。ALD製程的半反應係自限制的，此可以提供沉積的埃級控制。此外，ALD反應可以在低溫條件下執行，諸如低於50℃，例如，低於35℃。

腔室20亦耦接到化學遞送系統30。化學遞送腔室30包括藉由相應的遞送管34a、34b、34c及可控閥36a、36b、36c耦接到真空腔室20的三個或多個氣源32a、32b、32c。化學遞送系統30可以包括限流器、氣流控制器。壓力傳感器、及超聲流量計的組合，以提供到腔室20中的各種氣體的可控流動速率。化學遞送系統30亦可以包括一或多個溫度控制部件，例如，熱交換器、電阻式加熱器、熱燈等，用於在各種氣體流入腔室20中之前加熱或冷卻該等氣體。儘管第1圖示出了與每個氣源的腔室平行延伸的分離的氣體管線，在組合的管線到達腔室20之前，兩個或多個氣體管線可以例如藉由一或多個三通閥聯接。此外，儘管第1圖示出了三個氣源，使用四個氣源可以實現原位形成具有兩種不同金屬氧化物的交替層的層壓結構。

兩個氣源將用於塗佈製程的兩種化學上不同的氣態反應物提供到腔室20。用於ALD方法的適宜反應物包括以下各項的任一者或組合：單體蒸汽、金屬有機物、金屬鹵化物、氧化劑（諸如臭氧或水蒸汽）、及聚合物或奈米顆粒氣溶膠（乾的或濕的）。例如，第一氣源32a可以提供氣態三甲基鋁(TMA)或四氯化鈦(TiCl ₄)，而第二氣源32b可以提供水蒸汽。

氣源之一可以提供淨化氣體。特定而言，第三氣源可以提供對反應物、塗層、及所處理的顆粒化學惰性的氣體。例如，淨化氣體可為N ₂、或惰性氣體，諸如氬氣。

可旋轉塗佈滾筒40固持在腔室20內部。滾筒40可以藉由驅動軸件42連接，驅動軸件42穿過腔室20的側壁中的密封埠延伸到馬達44。馬達44可以1至100 rpm的速度旋轉滾筒。或者，滾筒可以穿過旋轉接頭直接連接到真空源。

待塗佈的顆粒（圖示為顆粒床50）放置在滾筒40的內部體積46中。滾筒40及腔室20可以包括可密封埠（未示出）以允許將顆粒放置到滾筒40中並且從滾筒40移除。

滾筒40的主體由多孔材料、實體金屬、及穿孔金屬中的一或多個提供。穿過滾筒40的圓柱形側壁的孔可以具有10 μm的尺寸。

在操作中，隨著滾筒40旋轉，氣體之一從化學遞送系統30流入腔室20中。塗佈滾筒40中的孔（1至100 μm）、孔洞（0.1至10 mm）、或大的開口的組合用於將顆粒限制在塗佈滾筒40中，同時允許快速遞送前驅物化學物質及泵送副產物或未反應的物質。歸因於滾筒40中的孔，氣體可以在滾筒40的外部（亦即，反應器腔室20）與滾筒40的內部之間流動。此外，滾筒40的旋轉攪拌顆粒以保持其等分離，從而確保顆粒的大表面積保持暴露。此允許顆粒表面與處理氣體的快速、均勻的相互作用。

在一些實施方式中，一或多個溫度控制部件整合到滾筒40中以允許控制滾筒40的溫度。例如，電阻式加熱器、熱電冷卻器、或其他部件可以在滾筒40的側壁中或側壁上。

反應器系統10亦包括耦接到各種可控部件（例如，真空泵24、氣體分配系統30、馬達44、溫度控制系統等）以控制反應器系統10的操作的控制器60。控制器60亦可以耦接到各種感測器，例如，壓力感測器、流量計等，以提供對腔室20中的氣體壓力的閉環控制。

通常，控制器60可以根據「製作方法」操作反應器系統10。製作方法為每個可控元件指定隨時間變化的操作值。例如，製作方法可以指定真空泵24操作的持續時間，每個氣源32a、32b、32c的時間及流動速率，馬達44的旋轉速率等。控制器60可以接收製作方法作為電腦可讀取資料（例如，儲存在非暫時性電腦可讀取媒體上）。

本文描述的系統的控制器60及其他計算裝置可以在數位電子電路系統中、或者在電腦軟體、韌體、或硬體中實施。例如，控制器可以包括處理器，用於執行在電腦程式產品中（例如，在非暫時性機器可讀取儲存媒體中）儲存的電腦程式。此種電腦程式（亦稱為程式、軟體、軟體應用、或代碼）可以任何形式的可程式化語言寫入，包括編譯或解釋語言，並且其可以任何形式部署，包括作為獨立式程式或作為適於在計算環境中使用的模組、部件、子常式、或其他單元。在一些實施方式中，控制器60係通用可程式化電腦。在一些實施方式中，控制器可以使用專用邏輯電路實施，例如，FPGA（現場可程式化閘陣列）或ASIC（特殊應用積體電路）。操作

最初，將顆粒裝載到反應器系統10中的滾筒40中。顆粒可以具有包含藥物（例如，上文論述的藥物之一）的實體芯。一旦密封任何出入埠，控制器60根據製作方法操作反應器系統10，以便在顆粒上形成薄膜金屬氧化物層。

特定而言，兩種反應物氣體交替地供應到腔室20，供應反應物氣體的步驟之後係淨化循環，其中將惰性氣體供應到腔室20以排出在先前步驟中使用的反應物氣體及副產物。此外，一或多種氣體（例如，反應物氣體及/或惰性氣體）可以以脈衝的方式供應，其中腔室20用氣體填充到指定壓力，允許經過延遲時間，並且腔室在下一脈衝開始之前由真空泵24抽空。

特定而言，控制器60可以如下操作反應器系統10。

在第一反應物半循環中，在馬達44旋轉滾筒40以攪拌顆粒50時： i)操作氣體分配系統30以使第一反應物氣體（例如，TMA）從源32a流入腔室20中，直到實現第一指定壓力。指定壓力可為0.1 Torr至反應物氣體的飽和壓力的一半。 ii)暫停第一反應物的流動，並且允許經過指定延遲時間，例如，如藉由控制器中的計時器量測。此允許第一反應物流過滾筒40中的顆粒床並且與滾筒40內部的顆粒50的表面反應。 iii)真空泵50抽空腔室20，例如，抽空到低於1 Torr的壓力，例如，到1至100 mTorr，例如，50 mTorr。

此等步驟(i)至(iii)可以重複由製作方法設定的次數，例如，兩次到十次，例如，六次。

接下來，在第一淨化循環中，在馬達44旋轉滾筒以攪拌顆粒50時： iv)操作氣體分配系統30以使惰性氣體（例如，N ₂）從源32c流入腔室20中，直到實現第二指定壓力。第二指定壓力可為1至100 Torr。 v)暫停惰性氣體的流動，並且允許經過指定延遲時間，例如，如由控制器中的計時器所量測。此允許惰性氣體流過滾筒40中的孔，並且穿過顆粒50擴散以替換反應物氣體及任何蒸汽副產物。 vi)真空泵50抽空腔室20，例如，抽空到低於1 Torr的壓力，例如，到1至500 mTorr，例如，50 mTorr。

此等步驟(iv)至(vi)可以重複由製作方法設定的次數，例如，六次到二十次，例如，十六次。

在第二反應物半循環中，在馬達44旋轉滾筒40以攪拌顆粒50時： vii)操作氣體分配系統30以使第二反應物氣體（例如，H2O）從源32a流入腔室20中，直到實現第三指定壓力。第三壓力可為0.1 Torr至反應物氣體的飽和壓力的一半。 viii)暫停第二反應物的流動，並且允許經過指定延遲時間，例如，如由控制器中的計時器所量測。此允許第二反應物流過滾筒40中的孔並且與滾筒40內部的顆粒50的表面反應。 ix)真空泵50抽空腔室20，例如，抽空到低於1 Torr的壓力，例如，到1至500 mTorr，例如，50 mTorr。

此等步驟(vii)至(ix)可以重複由製作方法設定的次數，例如，兩次至十次，例如，六次。

接下來，執行第二淨化循環。此第二淨化循環可以與第一淨化循環相同，或可以具有不同的步驟(iv)至(vi)的重複次數及/或不同延遲時間及/或不同壓力。

第一反應物半循環、第一淨化循環、第二反應物半循環及第二淨化循環的循環可以重複由製作方法設定的次數，例如，一次到十次。

如上所述，塗佈製程可以在低處理溫度（例如，低於50℃，例如，處於或低於35℃）下執行。特定而言，在上文所述的所有步驟(i)至(ix)期間，顆粒可以保持或維持在此種溫度下。通常，在步驟(i)至(ix)期間，反應器腔室的內部體積的溫度不超過35℃。此可以藉由在相應循環期間在此種溫度下將第一反應物氣體、第二反應物氣體及惰性氣體注入腔室中來實現。此外，若需要，可以例如使用冷卻系統（例如，熱電冷卻器）將腔室的實體部件保持或維持在此種溫度下。用於製備包含由一或多層金屬氧化物封裝的藥物的醫藥組成物的製程

提供了用於包含由一或多種金屬氧化物材料包封的含藥物芯（ASD顆粒）的醫藥組成物的兩種示例性方法。第一示例性方法包括以下順序步驟：(a)將包含藥物的顆粒裝載到反應器中，(b)將蒸汽或氣態金屬前驅物施加到反應器中的基板，(c)使用惰性氣體執行反應器的一或多次泵送淨化循環，(d)將蒸汽或氣態氧化劑施加到反應器中的基板，以及(e)使用惰性氣體執行反應器的一或多次泵送淨化循環。在第一示例性方法的一些實施例中，順序步驟(b)至(e)視情況重複一或多次以增加包封經塗佈的顆粒的實體芯的一或多種金屬氧化物材料的總厚度。在一些實施例中，在步驟(a)、步驟(b)、及/或步驟(d)之後使反應器壓力穩定化。在一些實施例中，在步驟(b)、步驟(c)及/或步驟(e)之前及/或期間攪拌反應器內容物。在一些實施例中，在步驟(c)及/或步驟(e)之前泵出蒸汽或氣態內容物的子集。

第二示例性方法包括（例如，由其組合）以下順序步驟：(a)將包含藥物的顆粒裝載到反應器中，(b)將反應器壓力降低至小於1 Torr，(c)攪拌反應器內容物，直到反應器內容物具有期望的水分含量，(d)藉由添加蒸汽或氣態金屬前驅物來將反應物加壓到至少10 Torr，(e)使穩定反應器壓力穩定化，(f)攪拌反應器內容物，(g)泵出蒸汽或氣態內容物的子集並且基於反應器中的內容物的分析決定何時停止泵送，該內容物包括金屬前驅物及與基板上或顆粒表面上暴露的羥基殘留物反應的金屬前驅物的副產物，(h)使用惰性氣執行反應器的泵送淨化循環的序列，(i)藉由添加蒸汽或氣態氧化劑將反應器加壓到至少10 Torr，(j)使反應器壓力穩定化，(k)攪拌反應器內容物，(I)泵出蒸汽或氣態內容物的子集，並且基於反應器中的內容物的分析決定何時停止泵送，該內容物包括金屬前驅物、與基板上或顆粒表面上暴露的羥基殘留物反應的金屬前驅物的副產物、及未反應的氧化物，以及(m)使用惰性氣體執行反應器的泵送淨化循環的序列。在第二示例性方法的一些實施例中，順序步驟(b)-(m)視情況重複一或多次以增加包封經塗佈的顆粒的實體芯的一或多種金屬氧化物材料的總厚度。

一些實施例提供了製備包含經塗佈的顆粒的醫藥組成物的方法，該等經塗佈的顆粒包含由一或多個金屬氧化物層包封的活性醫藥成分的非晶固體分散體，該方法包含以下順序步驟：(a)提供包含活性醫藥成分(API)及聚合物的非晶固體分散體的未塗佈的顆粒；(b)執行原子層沉積以將金屬氧化物層施加到包含活性醫藥成分及聚合物的非晶固體分散體的未塗佈的顆粒，藉此製備包含由一或多個金屬氧化物層包封的活性醫藥成分的經塗佈的顆粒；以及(c)處理經塗佈的顆粒以製備醫藥組成物。

在一些實施例中，未塗佈的顆粒係至少50% wt/wt的API。在一些實施例中，未塗佈的顆粒係至少70% wt/wt的API。在一些實施例中，經塗佈的顆粒具有基於體積平均值的0.5 μm至200 μm的D50。在一些實施例中，經塗佈的顆粒具有基於體積平均值的200 μm至2000 μm的D90。

在一些實施例中，在經塗佈的顆粒中的活性醫藥成分的玻璃轉變溫度高於在所提供的顆粒中的活性醫藥成分的玻璃轉變溫度。

在一些實施例中，聚合物選自由下列組成的群組：羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯、聚乙二醇(PEG)、聚丙烯酸酯及聚甲基丙烯酸酯。

在一些實施例中，步驟(a)包含熱熔擠出。在一些實施例中，步驟(a)包含噴霧乾燥包含聚合物及活性醫藥成分的組成物。在一些實施例中，在步驟(a)之前及/或期間攪拌聚合物及活性醫藥成分。

在一些實施例中，執行原子層沉積的步驟包含：(b1)將包含藥物的顆粒裝載到反應器中；(b2)將蒸汽或氣態金屬前驅物施加到反應器中的顆粒；(b3)使用惰性氣體執行反應器的一或多次泵送淨化循環；(b4)將蒸汽或氣態氧化劑施加到反應器中的顆粒；以及(b5)使用惰性氣體執行反應器的一或多次泵送淨化循環。在一些實施例中，在執行步驟(c)之前，執行步驟(b2)至(b5)兩次或更多次以增加金屬氧化物層的總厚度。

在一些實施例中，在步驟(b1)、步驟(b2)、及/或步驟(b4)之後使反應器壓力穩定化。在一些實施例中，在步驟(b1)、步驟(b3)、及/或步驟(b5)之前及/或期間，攪拌反應器內容物。在一些實施例中，在步驟(b3)及/或(b5)之前泵出蒸汽或氣態內容物的子集。在一些實施例中，步驟(b)在35℃與50℃之間的溫度下發生。在一些實施例中，步驟(c)包含將經塗佈的顆粒與一或多種醫藥學上可接受的賦形劑組合。

在一些實施例中，金屬氧化物層具有在0.1 nm至100 nm的範圍中的厚度。

在一些實施例中，金屬氧化物選自由下列組成的群組：氧化鋅、氧化鋁、氧化矽及氧化鈦。在一些實施例中，金屬氧化物係氧化鋁。在一些實施例中，金屬氧化物選自由氧化鋁及氧化鈦組成的群組。在一些實施例中，API選自由依澤替米貝、厄洛替尼及硝苯地平組成的群組。在一些實施例中，聚合物選自由HPMCAS、PVPVA及PVP組成的群組。

在一些實施例中，在儲存期間，步驟(b)中的經塗佈的顆粒與步驟(a)中的未塗佈的顆粒相比更不易於附聚。在一些實施例中，在儲存期間，步驟(b)中的經塗佈的顆粒與步驟(a)中的未塗佈的顆粒相比保持非晶達更長的時間。在一些實施例中，步驟(b)中的經塗佈的顆粒與步驟(a)中的未塗佈的顆粒相比吸濕性較小。在一些實施例中，在儲存期間，步驟(b)中的經塗佈的顆粒顯示出與步驟(a)中的未塗佈的顆粒相比較慢的結晶。

一些實施例提供了包含經塗佈的顆粒的醫藥組成物，該等經塗佈的顆粒包含由一或多個金屬氧化物層包封的活性醫藥成分的非晶固體分散體，該醫藥組成物藉由包含以下順序步驟的方法製備：(a)提供包含活性醫藥成分及聚合物的非晶固體分散體的未塗佈的顆粒；(b)執行原子層沉積以將金屬氧化物層施加到包含活性醫藥成分及聚合物的非晶固體分散體的未塗佈的顆粒，藉此製備包含由一或多個金屬氧化物層包封的活性醫藥成分的經塗佈的顆粒；以及(c)處理經塗佈的顆粒以製備醫藥組成物。

在一些實施例中，執行原子層沉積的步驟包含：(b1)將包含藥物的顆粒裝載到反應器中；(b2)將蒸汽或氣態金屬前驅物施加到反應器中的顆粒；(b3)使用惰性氣體執行反應器的一或多次泵送淨化循環；(b4)將蒸汽或氣態氧化劑施加到反應器中的顆粒；以及(b5)使用惰性氣體執行反應器的一或多次泵送淨化循環。

在一些實施例中，在執行步驟(c)之前，執行步驟(b2)至(b5)兩次或更多次以增加金屬氧化物層的總厚度。在一些實施例中，在步驟(a)之前及/或期間攪拌聚合物及活性醫藥成分。在一些實施例中，在步驟(b1)、步驟(b2)、及/或步驟(b4)之後使反應器壓力穩定化。在一些實施例中，在步驟(b1)、步驟(b3)、及/或步驟(b5)之前及/或期間，攪拌反應器內容物。在一些實施例中，在步驟(b3)及/或(b5)之前泵出蒸汽或氣態內容物的子集。在一些實施例中，步驟(b)在35℃與50℃之間的溫度下發生。

在一些實施例中，金屬氧化物層具有在0.1 nm至100 nm的範圍中的厚度。在一些實施例中，未塗佈的顆粒具有基於體積平均值的在0.1 μm與1000 μm之間的中值粒度。

在一些實施例中，包含活性醫藥成分的經塗佈的顆粒進一步包含一或多種醫藥學上可接受的賦形劑。在一些實施例中，未塗佈的顆粒由活性醫藥成分組成。

在一些實施例中，金屬氧化物選自由氧化鋁及氧化鈦組成的群組。在一些實施例中，API選自由依澤替米貝、厄洛替尼及硝苯地平組成的群組。在一些實施例中，聚合物選自由HPMCAS、PVPVA及PVP組成的群組。

在一些實施例中，在儲存期間，步驟(b)中的經塗佈的顆粒與步驟(a)中的未塗佈的顆粒相比更不易於附聚。在一些實施例中，在儲存期間，步驟(b)中的經塗佈的顆粒與步驟(a)中的未塗佈的顆粒相比保持非晶達更長的時間。在一些實施例中，步驟(b)中的經塗佈的顆粒與步驟(a)中的未塗佈的顆粒相比吸濕性較小。在一些實施例中，在儲存期間，步驟(b)中的經塗佈的顆粒顯示出與步驟(a)中的未塗佈的顆粒相比較慢的結晶。醫藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑、及載劑

醫藥學上可接受的賦形劑包括但不限於：(1)表面活性劑及聚合物，包括：聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯醇、交聯聚維酮、聚乙烯基吡咯烷酮-聚乙烯基丙烯酸酯共聚物(PVPVA)、纖維素衍生物、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧基甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚丙烯酸酯及聚甲基丙烯酸酯、尿素、糖、多元醇、增稠劑及其聚合物、乳化劑、糖膠、澱粉、有機酸及其鹽。 (2)黏合劑，諸如纖維素、交聯的聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素； (3)填充劑，諸如乳糖一水合物、無水乳糖、微晶纖維素及各種澱粉； (4)潤滑劑，諸如作用於待壓製的粉末的流動性的試劑，包括膠體二氧化矽、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、矽膠； (5)甜味劑，諸如任何天然或人造的甜味劑，包括蔗糖、木糖醇、糖精鈉、環己胺磺酸鹽、阿斯巴甜及乙醯舒泛K； (6)調味劑； (7)防腐劑，諸如山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其鹽、對羥基苯甲酸的其他酯，諸如對羥基苯甲酸丁酯，醇，諸如乙醇或苯甲醇，酚類化學頻，諸如苯酚，或四元化合物，諸如苯扎氯銨； (8)緩衝劑； (9)稀釋劑，諸如醫藥學上可接受的惰性填充劑，諸如微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、糖類、及/或任何前述的混合物； (10)潤濕劑，諸如小麥澱粉、馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、及改性澱粉、及其混合物； (11)崩解劑，諸如交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、澱粉羥乙酸鈉；以及 (12)泡騰劑，諸如泡騰劑對，諸如有機酸（例如，檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸、琥珀酸、及海藻酸及酸酐及酸式鹽）、或碳酸鹽（例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、甘胺酸碳酸鈉、L-離胺酸碳酸鹽及精胺酸碳酸鹽）或碳酸氫鹽（例如，碳酸氫鈉或碳酸氫鉀）。實例

在實例中使用以下材料及方法。

為了施加氧化鋁塗層，蒸汽或氣態金屬前驅物係三甲基鋁(TMA)，在TMA與顆粒上或經塗佈的顆粒的表面上暴露的羥基反應之後形成副產物氣態甲烷，並且氧化劑為水蒸汽。 ALD塗佈方法

簡而言之，用於產生Al ₂C ₃塗層的方法包含以下順序步驟： (a)將包含藥物的顆粒裝載到反應器中； (b)將反應器壓力降低到小於1 Torr； (c)藉由執行殘留氣體分析(residual gas analysis; RGA)以監控反應器中的水蒸汽的水平，攪拌反應器內容物，直到反應器內容物具有期望的水含量； (d)藉由添加蒸汽或氣態TMA將反應器加壓到至少1 Torr； (e)使反應器壓力穩定化； (f)攪拌反應器內容物； (g)泵出包括氣態甲烷及未反應的TMA的蒸汽或氣態內容物的子集，並且藉由執行RGA以監控反應器中的氣態甲烷及未反應的TMA的水平來決定何時停止泵送； (h)使用氮氣對反應器執行泵送淨化循環的序列； (i)藉由添加水蒸汽將反應器加壓到至少1 Torr； (j)使反應器壓力穩定化； (k)攪拌反應器內容物； (I)泵出包括水蒸汽的蒸汽或氣態內容物的子集，並且藉由執行RGA以監控反應器中的水蒸汽的水平來決定何時停止泵送；以及 (m)使用氮氣對反應器執行泵送淨化循環的序列。

在一些情況下，步驟(b)至(m)重複一次以上以增加包封藥物顆粒芯的金屬氧化物的總厚度。TiO ₂塗層可以藉由使用TiCl ₄的類似製程來施加。實例1：與未塗佈的ASD顆粒相比，金屬氧化物塗佈的ASD顆粒耐受結晶，呈現出較少的附聚並且具有改進的可壓縮性及流動性

藉由噴霧乾燥製備具有50%或70%藥物裝載的依澤替米貝在羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)中的ASD的顆粒。基本上如上文描述，具有50%（B3-140及B3-141）或70%（B3-139A、B3-138B及B3-139B）藥物裝載的顆粒在35℃下藉由ALD用氧化鋁塗佈。ASD顆粒接受大約5 nm厚（B3-140及B3-139A）、大約15至20 nm厚(B3-138B)或大約20-30 nm厚的塗層（B3-141及B3-139B）。各種ASD顆粒的粒度分佈在表1中顯示。

樣品	大小 (μm )
D ₁₀	D ₅₀	D ₉₀
50%未塗佈的	1.5 ± 0.0	11.4 ± 0.5	769.3 ± 69.1
B3-140	1.9 ± 0.0	11.7 ± 0.5	784.7 ± 67.9
B3-141	2.5 ± 0.0	13.6 ± 0.1	864.0 ± 14.4
70%未塗佈的	3.3 ± 0.0	28.2 ± 1.4	663.3 ± 45.2
B3-139A	3.1 ± 0.0	15.8 ± 0.3	603.7 ± 13.8
B3-138B	3.7 ± 0.0	22.5 ± 0.7	509.7 ± 22.8
B3-139B	3.5 ± 0.1	27.8 ± 2.5	744.3 ± 80.5

表1

使用x射線繞射來評估經塗佈及未塗佈的ASD顆粒。如第2圖所示，x射線繞射分析顯示經塗佈及未塗佈的AS顆粒係非晶的。熱分析用於評估經塗佈及未塗佈的ASD顆粒的玻璃轉變溫度(Tg)及熱誘導結晶。如可以在第3圖中看到，經塗佈的ASD顆粒呈現出與未塗佈的ASD顆粒相比具有較高的玻璃轉變溫度(Tg)。如亦可以看到，特別是對於具有70%藥物裝載的ASD顆粒，塗層顯著降低熱誘導結晶。

使用掃描電子顯微鏡來評估經塗佈及未塗佈的ASD顆粒的形態。如可以在第4圖中看到，經塗佈的ASD顆粒與未塗佈的ASD顆粒相比較不附聚。

量測了經塗佈及未塗佈的ASD顆粒的可壓縮性及流動性。如可以在第5圖中看到，塗層改進ASD顆粒的可壓縮性及流動性。

使用等溫吸濕來評估經塗佈及未塗佈的ASD顆粒的吸濕趨勢。如可以在第6圖中看到，經塗佈的ASD顆粒與未塗佈的ASD顆粒相比吸濕性較小。實例2：金屬氧化物塗佈的ASD顆粒在加速穩定性研究條件下耐受結晶

實例1的經塗佈及未塗佈的ASD顆粒經受加速穩定性研究。將經塗佈及未塗佈的ASD顆粒儲存在40℃/75%相對濕度下。在第12、19、26、33、40、47、54及61天，藉由x射線繞射分析經塗佈及未塗佈的ASD顆粒的樣品。如可以在第7圖中看到，未塗佈的ASD顆粒變得逐漸結晶，特別是70%藥物裝載的ASD顆粒，而經塗佈的ASD顆粒保持基本上非晶。第8圖呈現僅未塗佈的ASD顆粒的x射線繞射資料。在此可以更容易看到此等ASF顆粒的增加的結晶度。

熱分析用於評估經受加速穩定性研究的經塗佈及未塗佈的ASD顆粒的熱誘導結晶。如可以在第9圖中看到，經塗佈的ASD樣品似乎具有與未塗佈的ASD樣品相比較高的玻璃轉變溫度(Tg)。如亦可以在第9圖中看到，即使在50%藥物裝載下，未塗佈的ASD顆粒僅在一個月之後呈現熱誘導結晶。即使在2個月之後，經塗佈的ASD顆粒幾乎不呈現熱誘導結晶的改變。

使用掃描電子顯微鏡來評估經塗佈及未塗佈的ASD顆粒的形態。如可以在第10A圖至第10B圖及第11A圖至第11B圖中看到，晶體在第17天在未塗佈的50%藥物裝載的ASD顆粒的表面上及在第12天在未塗佈的70%藥物裝載的ASD顆粒上係可見的。相比之下，在加速穩定性條件下，即使在61之後，晶體在經塗佈的ASD顆粒的表面上不可見。

在開放條件下（在40℃及75%相對濕度下儲存8個月），實例1的經塗佈及未塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/依澤替米貝/HPMCAS）經受加速穩定性研究。如可以在第14圖中看到，與經塗佈的ASD顆粒相比，未塗佈的ASD顆粒（50%及70%藥物裝載）顯示出較暗的顏色（黃色）。此外，未塗佈的ASD（50%及70%藥物裝載）與薄塗佈的ASD (B3-139A)相比顯示出更多附聚。中間經塗佈的ASD (B3-139B)及厚塗佈的ASD（B3-141及B3-139B）不存在附聚。

樣品亦藉由掃描電子顯微鏡(scanning electron microscopy; SEM)評估，以評估在40℃及75%相對濕度下儲存不同時間段（12天、47天、210天、240天及270天）之後的未塗佈及金屬氧化物塗佈的50% DL（藥物裝載）的ASD顆粒（氧化鋁/依澤替米貝/HPMCAS）的顆粒形態。如第15圖所示，儘管結晶在未塗佈的ASD的第47天之前開始，但在9個月的儲存持續時間期間，ALD塗佈的ASD（50% B3-140及50% B3-141）不存在結晶。

樣品亦藉由掃描電子顯微鏡(SEM)來評估，以評估在40℃及75%相對濕度下儲存不同時間段（12天、61天、180天、210天、240天及270天）之後的未塗佈及金屬氧化物塗佈的70% DL ASD顆粒（氧化鋁/依澤替米貝/HPMCAS）的顆粒形態。如第16圖所示，儘管結晶早在未塗佈的ASD的第12天開始，但是對於薄塗佈的ASD 70% B3-139A)，直到7個月（第210天）仍不存在結晶，並且對於厚塗佈的ASD（70% B3-138B及70% B3-139B），在9個月的儲存持續時間期間，不存在結晶。

在40℃及75%相濕度下儲存9個月之後，經塗佈及未塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/依澤替米貝/HPMCAS）的樣品藉由x射線繞射分析。如第17圖所示，對於具有50% API裝載的未塗佈的ASD，存在約25%的結晶度，對於具有70% API裝載的未塗佈的ASD，存在約50%結晶度，並且對於大部分經塗佈的樣品，不存在結晶。

樣品亦藉由掃描電子顯微鏡(SEM)來評估，以評估在40℃及75%相對濕度下儲存一年之後的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/依澤替米貝/HPMCAS）的顆粒形態。如第19圖所示，50%及70%的未塗佈的ASD皆完全結晶。對於50% DL塗佈的樣品，不存在結晶。對於70%塗佈的ASD，觀察到少量結晶。

在40℃及75%相對濕度下儲存一年之後，經塗佈及未塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/依澤替米貝/HPMCAS）的樣品藉由x射線繞射分析。如第20圖所示，對於50%及70%未塗佈的ASD兩者，存在顯著結晶，對於70%薄塗佈的ASD (B3-139A)，存在少量結晶，並且對於大部分其他經塗佈的樣品，存在接近零的結晶。實例3：金屬氧化物塗佈的ASD顆粒抵抗API釋放的劣化

結晶降低了依澤替米貝的溶解度。研究了依澤替米貝從如實例1所描述製備的經塗佈及未塗佈的ASD顆粒的釋放。在每種情況下，溶解條件係37℃，在FaSSSIF (pH 6.5)溶液的50 ml磷酸鹽緩衝液中攪拌200 rpm，並且使用的ASD顆粒的量相當於10 mg的依澤替米貝。因此，在此釋放研究中，依澤替米貝的最大可能濃度係200 μg/ml。在添加相當於10 mg的依澤替米貝的ASD顆粒之後，釋放曲線資料藉由即時原位UV溶解量測來收集。如可以在第12圖中看到，在40℃/75%相對濕度下1個月之後，依澤替米貝從未塗佈的50%藥物裝載的ASD顆粒的釋放速率大大減小。相比之下，從經塗佈的50%藥物裝載的ASD顆粒的釋放速率幾乎沒有改變。如可以在第13圖中看到，在40℃/75%相對濕度下1個月之後，依澤替米貝從未塗佈的70%藥物裝載的ASD顆粒的釋放速率大大減小。相比之下，從經塗佈的70%藥物裝載的ASD顆粒的釋放速率幾乎沒有改變。從未塗佈的顆粒的釋放減少可能係歸因於隨時間推移的結晶度及附聚的增加。如第18圖所示，未塗佈的樣品的C _max（最大血清濃度）在9個月的儲存持續時間期間降低，而對於經塗佈的樣品，C _max係相當穩定的。此外，所有樣品的T _max（觀察到C _max的時間）在儲存一個月之後顯著增加，可能係歸因於附聚或潤濕。如第21A圖及第21B圖所示，ALD塗佈對依澤替米貝的釋放曲線沒有任何負面影響。在儲存一個月或更長之後，經塗佈的ASD顆粒顯示出更好的釋放量，可能係因為經塗佈的ASD顆粒保持了API的非晶狀態。此處，結晶依澤替米貝的溶解度係0.8 +/-0.3 ug/mL，並且非晶依澤替米貝的溶解度係20.2+/-0.4 ug/ml。實例4：具有60%藥物裝載的氧化鋁塗佈的厄洛替尼HPMCAS ASD顆粒（氧化鋁/厄洛替尼/HPMCAS）

藉由噴霧乾燥製備具有60%藥物裝載的厄洛替尼在羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)中的ASD的顆粒。基本上如上文描述，顆粒EH60-5在35℃下藉由ALD用氧化鋁塗佈。EH60-5係具有60%藥物裝載的未塗佈的ASD顆粒（厄洛替尼/HPMCAS）。B3-281B係具有60%藥物裝載的經塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/厄洛替尼/HPMCAS）。

測試具有60%藥物裝載的新鮮製備的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/厄洛替尼/HPMCAS）的粉末流動性。如第23圖所示，基於具有60%藥物裝載的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/厄洛替尼/HPMCAS）的粉末流動性表徵，經塗佈的ASD顆粒顯示出與未塗佈的ASD顆粒相比較高的條件主體密度(conditioned bulk density; CBD)。如第23圖所示，與未塗佈的ASD相比，在經塗佈的ASD中在15 kPa (CPS@ 15kPa)下壓縮之後藉由體積改變百分比量測的可壓縮性較低。如第23圖所示，與未塗佈的ASD相比，在經塗佈的ASD中在3 kPa (FFc @ 3 kPa)下壓縮之後的流動功能係數較高，從而將黏結的ASD粉末改進到易流動的區域。

藉由x射線繞射分析具有60%藥物裝載的新鮮製備的未塗佈及經塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/厄洛替尼/HPMCAS）。如第24圖所示，基於具有60%藥物裝載的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/厄洛替尼/HPMCAS）的x射線繞射分析，在塗佈之後不存在結晶。

亦藉由傅立葉變換紅外光譜來分析具有60%藥物裝載的新鮮製備的未塗佈及經塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/厄洛替尼/HPMCAS）。如第25A圖及第25B圖所示，基於具有60%藥物裝載的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/厄洛替尼/HPMCAS）的FTIR分析，在塗佈之後FTIR光譜不改變。實例5：具有50%藥物裝載的氧化鋁塗佈的厄洛替尼PVPVA ASD顆粒（氧化鋁/厄洛替尼/PVPVA）

藉由具有以下參數的噴霧乾燥來製備具有50%藥物裝載的厄洛替尼在聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯丙烯酸酯共聚物(PVPVA)中的ASD的顆粒：1)輸入/輸出溫度：105℃/68℃；2)噴霧流動速率（設定）：20%；3)抽吸器：100%；以及4)氣體流量：55。EP50-15係具有50%藥物裝載的未塗佈的ASD顆粒（厄洛替尼/PVPVA）。B3-284A係具有50%藥物裝載的薄塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/厄洛替尼/PVPVA）。B3-284B係具有50%藥物裝載的厚塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/厄洛替尼/PVPVA）。

分析新鮮製備的薄塗佈的ASD (B3-284A)及厚塗佈的ASD (B3-284B)以評估塗層厚度及氧化物含量。如第26A圖所示，薄塗佈的ASD (B3-284A)具有約4.4至5.5 nm的塗層厚度，並且厚塗佈的ASD (B3-284B)具有約8.8至9.4 nm的塗層厚度。薄塗佈的ASD (B3-284A)具有約1.6%的氧化物含量，並且厚塗佈的ASD (B3-284B)具有約3.31%的氧化物含量。

等溫吸濕用於評估經塗佈及未塗佈的ASD顆粒的吸濕趨勢。如可以在第27圖中看到，具有50%藥物裝載的未塗佈及經塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/厄洛替尼/PVPVA）具有相當的等溫線。

藉由x射線繞射來分析在40℃及43%相對濕度下在開口瓶中儲存4週的具有50%藥物裝載的未塗佈及經塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/厄洛替尼/PVPVA）的樣品。如第28圖所示，儘管未塗佈的ASD顆粒(EP50-15)在約2至3週內開始結晶，對於經塗佈的ASD顆粒（B3-284A及B3-284B），未觀察到結晶。

亦藉由SEM來分析在40℃及43%相對濕度下在開口瓶中儲存4週的具有50%藥物裝載的未塗佈及經塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/厄洛替尼/PVPVA）的樣品。如第29圖所示，儘管未塗佈的ASD顆粒(EP50-15)在約1至2週內開始結晶，對於經塗佈的ASD顆粒（B3-284A及B3-284B），未觀察到結晶。實例6具有50%及70%藥物裝載的金屬氧化物塗佈的硝苯地平PVP ASD（氧化鋁/硝苯地平/PVP或氧化鈦/硝苯地平/PVP）

根據表2藉由噴霧乾燥製備具有50% (SF20000521)或70% (SF20000611)的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的硝苯地平的ASD的顆粒。基本上如上文描述，顆粒在35℃下藉由ALD用氧化鋁塗佈。

成分	製造商	(50:50) %w/w 批號：SF20000521	(70:30 ) %w/w批號： SF20000611
硝苯地平USP	Sharon bio medicals	8	11.2
PVPK-30	BASF	8	4.8
IPA	Finar	42	25.2
丙酮	Emprove	42	58.8

表2

具有50% (SF20000521)及70% (SF20000611)藥物裝載的各種未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/硝苯地平/PVP）的粒度分佈、主體密度及敲緊密度在表3中顯示。

批號	D10	D50	D90	主體密度(g/ml)	敲緊密度(g/ml)
SF20000521A（未塗佈）	1.275	19.008	62.324	0.2941	0.6060
SF20000521B（經塗佈）	4.940	16.674	50.924	0.3921	0.6667
SF20000611A（未塗佈）	10.834	34.011	92.747	0.2353	0.4878
SF20000611B（經塗佈）	7.026	21.371	57.231	0.400	0.625

表3

分析具有50% (SF20000521)及70% (SF20000611)藥物裝載的新鮮製備的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/硝苯地平/PVP）的硝苯地平含量及水含量。如第30A圖所示，與經塗佈的顆粒（SF20000521B及SF20000611B）相比，未塗佈的顆粒（SF20000521A及SF20000611A）具有較高的硝苯地平含量及較高的水含量。

如第31圖所示，具有50% (SF20000521)及70% (SF20000611)藥物裝載的新鮮製備的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/硝苯地平/PVP）的目視檢查沒有顯示出顯著附聚。

藉由x射線繞射來分析PVP、硝苯地平、具有50% (SF20000521)及70% (SF20000611)藥物裝載的新鮮製備的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/硝苯地平/PVP）。如第32A圖至第32F圖所示，不存在结晶。

在加蓋的琥珀色玻璃瓶中、用感應密封的HDPE瓶加蓋、及無蓋的開口HDPE瓶中儲存各個持續時間之後，具有50%及70%藥物裝載的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/硝苯地平/PVP）經受吸濕分析。如第33A圖至第33B圖所示，對於50%藥物裝載的樣品(SF20000521)，在各種條件下儲存之後，與未塗佈的ASD顆粒相比，經塗佈的ASD顆粒顯示出較少雜質。如第33C圖至第33D圖所示，對於70%藥物裝載的樣品(SF20000611)，對於經塗佈及未塗佈的ASD顆粒存在相當的雜質及水分含量。

在40℃及75%相對濕度下在無蓋的開口HDPE瓶中儲存各個持續時間的具有50% (SF20000521)及70% (SF20000611)藥物裝載的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/硝苯地平/PVP）的樣品經受目視檢查。如第34圖所示，具有50%藥物裝載(SF20000521A)及70%藥物裝載(SF20000611A)的未塗佈的ASD顯示出顯著附聚（結塊形成）及顏色改變。在3個月之後，對於具有50%藥物裝載(SF20000521B)及70%藥物裝載(SF20000611B)的經塗佈的ASD，沒有觀察到附聚。

在用感應密封的HDPE瓶加蓋中儲存各種持續時間的具有50% (SF20000521)及70% (SF20000611)藥物裝載的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/硝苯地平/PVP）的樣品經受目視檢查。如第35圖所示，具有50%藥物裝載(SF20000521A)及70%藥物裝載(SF20000611A)的未塗佈的ASD顯示出顯著附聚（結塊形成）。對於具有50%藥物裝載(SF20000521B)及70%藥物裝載(SF20000611B)的經塗佈的ASD，未觀察到附聚。

在加蓋的琥珀色瓶中儲存各個持續時間的具有50% (SF20000521)及70% (SF20000611)藥物裝載的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/硝苯地平/PVP）的樣品經受目視檢查。如第36圖所示，具有50%藥物裝載(SF20000521A)及70%藥物裝載(SF20000611A)的未塗佈的ASD顯示出顯著附聚（結塊形成）。在三個月之後，對於具有50%藥物裝載(SF20000521B)及70%藥物裝載(SF20000611B)的經塗佈的ASD，未觀察到附聚。

在25℃及60%相對濕度下在加蓋的琥珀色瓶中儲存3個月的具有50% (SF20000521)及70% (SF20000611)藥物裝載的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/硝苯地平/PVP）的樣品經受X射線繞射分析。如第37圖所示，對於經塗佈或未塗佈的樣品，未觀察到結晶。

在40℃及75%相對濕度下在用感應密封的HDPE瓶加蓋中儲存3個月的具有50% (SF20000521)及70% (SF20000611)藥物裝載的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/硝苯地平/PVP）的樣品經受X射線繞射分析。如第38圖所示，對於70%藥物裝載的樣品，在未塗佈的樣品(20000611A)中存在顯著結晶並且在經塗佈的樣品(20000611B)中不存在結晶。

在40℃及75%相對濕度下在無蓋的開口HDPE瓶中儲存3個月的具有50% (SF20000521)及70% (SF20000611)藥物裝載的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/硝苯地平/PVP）的樣品經受X射線繞射分析。如第39圖所示，對於50%及70%藥物裝載的樣品，在未塗佈的樣品（20000521A及20000611A）中存在顯著結晶並且在經塗佈的樣品（20000521B及20000611B）中存在相對較小量的結晶。

亦藉由掃描電子顯微鏡(SEM)來評估樣品，以评估在40℃及75%相對濕度下在無蓋的開口HDPE瓶中儲存3個月之後的具有50% (SF20000521)及70% (SF20000611)藥物裝載的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/硝苯地平/HPMCAS）的顆粒形態。如第40A圖所示，未塗佈的50%及70%藥物裝載的ASD顆粒在開口瓶中儲存3個月之後顯示出顯著結晶（完全膠凝）。實際上，歸因於附聚，在將樣品研磨/壓碎成小片之後拍攝SEM影像。相比之下，如第40B圖至第40C圖所示，經塗佈的50%及70%藥物裝載的ASD顆粒在開口瓶中儲存3個月之後不顯示出結晶或形態改變。

10:反應器系統 20:腔室 22:真空管 24:真空泵 30:化學遞送系統 32a:氣源 32b:氣源 32c:氣源 34a:遞送管 34b:遞送管 34c:遞送管 36a:可控閥 36b:可控閥 36c:可控閥 40:滾筒 42:驅動軸件 44:馬達 46:內部體積 50:顆粒

第1圖係用於顆粒（例如，ASD顆粒）的ALD塗佈的旋轉反應器的示意圖。

第2圖描繪了未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒的x射線繞射分析的結果。

第3圖描繪了未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒的差示掃描熱量測定(differential scanning calorimetry; DSC)分析的結果。

第4圖描繪了未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒的掃描電子顯微鏡影像。

第5圖描繪了未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒的主體及敲緊密度分析的結果。

第6圖描繪了未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒的吸濕分析的結果。

第7圖描繪了在加速穩定性測試下的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒的x射線繞射分析的結果。

第8圖描繪了在加速穩定性測試下的未塗佈的ASD顆粒的x射線繞射分析的結果。

第9圖描繪了在加速穩定性測試下的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒的差示掃描熱量測定(DSC)分析的結果。

第10A圖至第10B圖描繪了在加速穩定性測試下的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒的掃描電子顯微鏡影像。

第11A圖至第11B圖描繪了在加速穩定性測試下的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒的掃描電子顯微鏡影像。

第12圖描繪了在加速穩定性測試下的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒的溶解分析的結果。

第13圖描繪了在加速穩定性測試下的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒的溶解分析的結果。

第14圖描繪了在40℃及75%相對濕度下儲存8個月之後的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/依澤替米貝/HPMCAS）的外觀。

第15圖描繪了在40℃及75%相對濕度下儲存不同時間段（12天、47天、210天、240天及270天）之後的未塗佈及金屬氧化物塗佈的50% DL（藥物裝載的）ASD顆粒（氧化鋁/依澤替米貝/HPMCAS）的掃描電子顯微鏡影像。

第16圖描繪了在40℃及75%相對濕度下儲存不同時間段（12天、61天、180天、210天、240天及270天）之後的未塗佈及金屬氧化物塗佈的70% DL ASD顆粒（氧化鋁/依澤替米貝/HPMCAS）的掃描電子顯微鏡影像。

第17圖描繪了在40℃及75%相對濕度下儲存9個月之後的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/依澤替米貝/HPMCAS）的x射線繞射分析的結果。如第17圖所示，對於具有50% API裝載的未塗佈的ASD，存在約25%的結晶度，對於具有70% API裝載的未塗佈的ASD，存在約50%的結晶度，並且對於大部分經塗佈的樣品不存在結晶。

第18圖描繪了在40℃及75%相對濕度下儲存各個持續時間之後的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/依澤替米貝/HPMCAS）的釋放研究的結果。

第19圖描繪了在40℃及75%相對濕度下儲存一年之後的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/依澤替米貝/HPMCAS）的掃描電子顯微鏡影像。

第20圖描繪了在40℃及75%相對濕度下儲存一年之後的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/依澤替米貝/HPMCAS）的x射線繞射分析的結果。

第21A圖及第21B圖描繪了在40℃及75%相對濕度下儲存各個持續時間之後的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/依澤替米貝/HPMCAS）的溶解分析的結果。第21C圖描繪了在室溫或40℃及75%相對濕度下儲存一年之後的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/依澤替米貝/HPMCAS）的溶解分析的結果。

第22圖描繪了具有60%藥物裝載的金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/厄洛替尼/HPMCAS）的SEM及TEM/FIB橫截面影像。

第23圖描繪了具有60%藥物裝載的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/厄洛替尼/HPMCAS）的粉末流動性表徵。

第24圖描繪了具有60%藥物裝載的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/厄洛替尼/HPMCAS）的x射線繞射分析的結果。

第25A圖及第25B圖描繪了具有60%藥物裝載的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/厄洛替尼/HPMCAS）的FTIR分析的結果。

第26A圖至第26C圖描繪了具有50%藥物裝載的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/厄洛替尼/PVPVA）的塗層厚度、氧化物含量、SEM影像、及TEM影像。第26B圖描繪了未塗佈的ASD(EP50-15)、薄塗佈的ASD(B3-284A)及厚塗佈的ASD(B3-284B)的SEM影像。第26C圖描繪了未塗佈的ASD(EP50-15)的橫截面的TEM影像。

第27圖描繪了在40℃下具有50%藥物裝載的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/厄洛替尼/PVPVA）的吸濕。

第28圖描繪了在40℃及43%相對濕度下在加蓋玻璃瓶中儲存4週的具有50%藥物裝載的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/厄洛替尼/PVPVA）的x射線繞射分析的結果。

第29圖描繪了在40℃及43%相對濕度下在開口瓶中儲存4週的具有50%藥物裝載的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/厄洛替尼/PVPVA）的掃描電子顯微鏡影像。

第30A圖描繪了新鮮製備的具有50% (SF20000521)及70% (SF20000611)藥物裝載的各種未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/硝苯地平/PVP）的硝苯地平及水含量的測定。第30B圖描繪了經塗佈的50%及70%的DL ASD顆粒的橫截面的TEM影像。

第31圖描繪了具有50% (SF20000521)及70% (SF20000611)藥物裝載的新鮮製備的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/硝苯地平/PVP）的外觀。

第32A圖至第32F圖描繪了具有50% (SF20000521)及70% (SF20000611)藥物裝載的PVP、硝苯地平、未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/硝苯地平/PVP）的x射線繞射分析的結果。

第33A圖至第33D圖描繪了在加蓋的琥珀色玻璃瓶中、用感應密封的HDPE瓶加蓋、或無蓋的開口HDPE瓶中儲存的具有50% (SF20000521)及70% (SF20000611)藥物裝載的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/硝苯地平/PVP）的測定、吸濕及雜質分析。

第34圖描繪了在40℃及75%相對濕度下在無蓋的開口HDPE瓶中儲存各個持續時間的具有50% (SF20000521)及70% (SF20000611)藥物裝載的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/硝苯地平/PVP）的外觀。

第35圖描繪了在用感應密封的HDPE瓶加蓋中儲存各個持續時間的具有50% (SF20000521)及70% (SF20000611)藥物裝載的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/硝苯地平/PVP）的外觀。

第36圖描繪了在加蓋的琥珀色瓶中儲存各個持續時間的具有50% (SF20000521)及70% (SF20000611)藥物裝載的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/硝苯地平/PVP）的外觀。

第37圖描繪了在25℃及60%相對濕度下在加蓋的琥珀色瓶中儲存3個月的具有50% (SF20000521)及70% (SF20000611)藥物裝載的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/硝苯地平/PVP）的x射線繞射分析的結果。

第38圖描繪了在40℃及75%相對濕度下在用感應密封的HDPE瓶加蓋中儲存3個月的具有50% (SF20000521)及70% (SF20000611)藥物裝載的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/硝苯地平/PVP）的x射線繞射分析的結果。

第39圖描繪了在40℃及75%相對濕度下在無蓋的開口HDPE瓶中儲存3個月的具有50% (SF20000521)及70% (SF20000611)藥物裝載的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/硝苯地平/PVP）的x射線繞射分析的結果。

第40A圖至第40C圖描繪了在40℃及75%相對濕度下在無蓋的開口HDPE瓶中新鮮製備的、儲存2個月之後、或儲存3個月之後的具有50% (SF20000521)及70% (SF20000611)藥物裝載的未塗佈及金屬氧化物塗佈的ASD顆粒（氧化鋁/硝苯地平/HPMCAS）的掃描電子顯微鏡影像。第40A圖描繪了未塗佈的ASD的影像，觀察到完全膠凝及結晶。第40B圖描繪了具有塗佈的50%藥物裝載的ASD及第40C圖描繪了具有70%藥物裝載的經塗佈的ASD。在40℃及75%相對濕度下儲存3個月之後，對於具有50%或70%藥物裝載的經塗佈的ASD兩者，沒有觀察到結晶。

國內寄存資訊(請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無國外寄存資訊(請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無

Claims

一種製備包含經塗佈的顆粒的一醫藥組成物的方法，該等經塗佈的顆粒包含由一或多個金屬氧化物層包封的一活性醫藥成分的非晶固體分散體，該方法包含以下順序步驟：(a)提供包含一活性醫藥成分(API)及一聚合物的一非晶固體分散體(ASD)的未塗佈的顆粒，其中該等未塗佈的顆粒係至少50% wt/wt API；(b)執行原子層沉積以將一金屬氧化物層施加到包含一活性醫藥成分及一聚合物的一非晶固體分散體的該等未塗佈的顆粒，藉此製備包含由一或多個金屬氧化物層包封的一活性醫藥成分的經塗佈的顆粒，其中該等經塗佈的顆粒的該ASD相較於該等未塗佈的顆粒的該ASD具有較高的一玻璃轉變溫度；以及(c)處理該等經塗佈的顆粒以製備一醫藥組成物，其中該聚合物選自由以下組成的群組：羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(PVPVA)。
如請求項1所述之方法，其中該等未塗佈的顆粒係至少60% wt/wt API。
如請求項2所述之方法，其中該等未塗佈的顆粒係至少70% wt/wt API。
如請求項1所述之方法，其中在該等經塗佈的顆粒中的該活性醫藥成分的該玻璃轉變溫度高於在該等所提供的顆粒中的該活性醫藥成分的該玻璃轉變溫度。
如請求項1所述之方法，其中步驟(a)包含熱熔擠出。
如請求項1所述之方法，其中步驟(a)包含噴霧乾燥包含該聚合物及該活性醫藥成分的一組成物。
如請求項1所述之方法，其中執行原子層沉積的該步驟包含以下步驟：(b1)將包含該藥物的該等顆粒裝載到一反應器中；(b2)將一蒸汽或氣態金屬前驅物施加到該反應器中的該等顆粒；(b3)使用惰性氣體執行該反應器的一或多次泵送淨化循環；(b4)將一蒸汽或氣態氧化劑施加到該反應器中的該等顆粒；以及(b5)使用惰性氣體執行該反應器的一或多次泵送淨化循環。
如請求項7所述之方法，其中在執行步驟(c)之前，執行步驟(b2)至(b5)兩次或更多次以增加該金屬氧化物層的總厚度。
如請求項1所述之方法，其中在步驟(a)之前及/或期間攪拌該聚合物及該活性醫藥成分。
如請求項7所述之方法，其中在步驟(b1)、步驟(b2)、及/或步驟(b4)之後使該反應器壓力穩定化。
如請求項7所述之方法，其中在步驟(b1)、步驟(b3)、及/或步驟(b5)之前及/或期間，攪拌該等反應器內容物。
如請求項7所述之方法，其中在步驟(b3)及/或步驟(b5)之前，泵出蒸汽或氣態內容物的一子集。
如請求項1所述之方法，其中該金屬氧化物層具有在0.1nm至100nm的範圍中的一厚度。
如請求項1所述之方法，其中步驟(c)包含將該等經塗佈的顆粒與一或多種醫藥學上可接受的賦形劑組合。
如請求項1所述之方法，其中該金屬氧化物選自由以下組成的群組：氧化鋅、氧化鋁、氧化矽及氧化鈦。
如請求項15所述之方法，其中該金屬氧化物係氧化鋁。
如請求項1所述之方法，其中步驟(b)在25℃與50℃之間的一溫度下發生。
如請求項1所述之方法，其中該金屬氧化物選自由氧化鋁及氧化鈦組成的群組。
如請求項1所述之方法，其中該等經塗佈的顆粒由以下組成：一活性醫藥成分的一非晶固體分散體及由一金屬氧化物組成的塗層。
如請求項1所述之方法，其中進一步處理該等經塗佈的顆粒以產生一醫藥組成物的該步驟包含以下步驟：用一聚合物塗佈該等經塗佈的顆粒。
如請求項1所述之方法，其中進一步處理該等經塗佈的顆粒以產生一醫藥組成物的該步驟包含以下步驟：將該等經塗佈的顆粒與一或多種醫藥學上可接受的賦形劑組合。
如請求項1所述之方法，其中該API選自由依澤替米貝、厄洛替尼及硝苯地平組成的群組。
一種包含經塗佈的顆粒的醫藥組成物，該等經塗佈的顆粒包含由一或多個金屬氧化物層包封的一活性醫藥成分的非晶固體分散體，該醫藥組成物藉由包含以下順序步驟的一方法製備：(a)提供包含一活性醫藥成分(API)及一聚合物的一非晶固體分散體(ASD)的未塗佈的顆粒，其中該等未塗佈的顆粒係至少50% wt/wt API；(b)執行原子層沉積以將一金屬氧化物層施加到包含一活性醫藥成分及一聚合物的一非晶固體分散體的該等未塗佈的顆粒，從而製備包含由一或多個金屬氧化物層包封的一活性醫藥成分的經塗佈的顆粒，其中該等經塗佈的顆粒的該ASD相較於該等未塗佈的顆粒的該ASD具有較高的一玻璃轉變溫度；以及(c)處理該等經塗佈的顆粒以製備一醫藥組成物，其中該聚合物選自由以下組成的群組：羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(PVPVA)。
如請求項23所述之組成物，其中執行原子層沉積的該步驟包含以下步驟：(b1)將包含該藥物的該等顆粒裝載到一反應器中；(b2)將一蒸汽或氣態金屬前驅物施加到該反應器中的該等顆粒；(b3)使用惰性氣體執行該反應器的一或多次泵送淨化循環；(b4)將一蒸汽或氣態氧化劑施加到該反應器中的該等顆粒；以及(b5)使用惰性氣體執行該反應器的一或多次泵送淨化循環。
如請求項24所述之組成物，其中在執行步驟(c)之前，執行步驟(b2)至(b5)兩次或更多次以增加該金屬氧化物層的總厚度。
如請求項23所述之組成物，其中在步驟(a)之前及/或期間攪拌該聚合物及該活性醫藥成分。
如請求項24所述之組成物，其中在步驟(b1)、步驟(b2)、及/或步驟(b4)之後使該反應器壓力穩定化。
如請求項24所述之組成物，其中在步驟(b1)、步驟(b3)、及/或步驟(b5)之前及/或期間，攪拌該等反應器內容物。
如請求項24所述之組成物，其中在步驟(b3)及/或(b5)之前泵出蒸汽或氣態內容物的一子集。
如請求項23所述之組成物，其中該金屬氧化物層具有在0.1nm至100nm的範圍中的一厚度。
如請求項23所述之組成物，其中包含一活性醫藥成分的該等經塗佈的顆粒進一步包含一或多種醫藥學上可接受的賦形劑。
如請求項23所述之組成物，其中該等未塗佈的顆粒具有在0.1μm與1000μm之間的基於一體積平均值的一中值粒度。
如請求項23所述之組成物，其中該等未塗佈的顆粒由該活性醫藥成分組成。
如請求項23所述之組成物，其中步驟(b)在25℃與50℃之間的一溫度下發生。
如請求項23所述之組成物，其中該金屬氧化物選自由氧化鋁及氧化鈦組成的群組。
如請求項23所述之組成物，其中該API選自由依澤替米貝、厄洛替尼及硝苯地平組成的群組。
如請求項23所述之組成物，其中在儲存期間，步驟(b)中的該等經塗佈的顆粒與步驟(a)中的該等未塗佈的顆粒相比更不易於附聚。
如請求項23所述之組成物，其中在儲存期間，步驟(b)中的該等經塗佈的顆粒與步驟(a)中的該等未塗佈的顆粒相比保持非晶達一更長的時間。
如請求項23所述之組成物，其中在儲存期間，步驟(b)中的該等經塗佈的顆粒顯示出與步驟(a)中的該等未塗佈的顆粒相比較慢的結晶。