[go: up one dir, main page]

TWI863667B - 用於治療疾病之磷酸肌醇3-激酶(pi3k)異位色烯酮抑制劑 - Google Patents

用於治療疾病之磷酸肌醇3-激酶(pi3k)異位色烯酮抑制劑 Download PDF

Info

Publication number
TWI863667B
TWI863667B TW112141871A TW112141871A TWI863667B TW I863667 B TWI863667 B TW I863667B TW 112141871 A TW112141871 A TW 112141871A TW 112141871 A TW112141871 A TW 112141871A TW I863667 B TWI863667 B TW I863667B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
compound
clause
salt
Prior art date
Application number
TW112141871A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202432102A (zh
Inventor
蘇菲 寇李斯
大衛 安德魯 寇堤斯
蜜雪兒 蘇珊妮 道雷斯
安德魯 李 法柏
鞏學千
羅里 瑞奎爾 席爾登
吉斯 安克 克里沛爾
吉斯蘭 庫曼克
布里居特 路易斯 摩斯
瑞茲 馬里亞 吉瑟斯 歐提茲
佛瑞洛 卡蒙 馬里亞 佩瑞茲
羅瑞達納 普卡
里里安 馬利 史密斯
Original Assignee
美商佩特拉製藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商佩特拉製藥公司 filed Critical 美商佩特拉製藥公司
Publication of TW202432102A publication Critical patent/TW202432102A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI863667B publication Critical patent/TWI863667B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本發明係關於化合物A、其醫藥學上可接受之鹽、其製造方法及其視情況與一或多種額外治療劑組合用於治療疾病之用途。

Description

用於治療疾病之磷酸肌醇3-激酶(PI3K)異位色烯酮抑制劑
本發明係針對2-[[(1R)-1-(3,6-二甲基-4-側氧基-2-苯基-色烯-8-基)乙基]胺基]苯甲酸(「化合物A」)、其醫藥學上可接受之鹽及其視情況與一或多種額外治療劑組合用於治療疾病之用途。
編碼磷酸肌醇3-激酶(PI3K)催化同功異型物p110α之PIK3CA基因係實體腫瘤中最常突變之基因且亦係PI3K路徑內最常發生基因改變之位點。PIK3CA突變最常見於子宮內膜癌、乳癌及頭頸癌中。大約40% HR+/HER2乳癌患者在PIK3CA中具有活化突變，此活化p110α及PI3K/AKT/mTOR信號傳導網路。H1047R係PIK3CA中最常見之誤義突變。
PIK3CA中之活化突變引起對內分泌療法之抗性及疾病進展。PIK3CA中新驅動突變之出現亦可能為對CDK4/6抑制劑療法之抗性的機制。臨床前模型中對太平洋紫杉醇(paclitaxel)之抗性亦與PI3K/mTOR路徑活化相關。
已在乳癌患者中測試了若干PI3K靶向藥劑。在隨機3期研究(SOLAR-1；NCT02437318)中，PI3Kα特異性抑制劑阿培利司(alpelisib)與氟維司群(fulvestrant)之組合將無進展存活期延長至11.0個月，而單獨使用氟維司群只延長至5.7個月，因此FDA批准阿培利司與氟維司群之組合用於治療HR+/HER2-PIK3CA突變型晚期或轉移性乳癌患者。雖然此批准代表了PIK3CA突變型乳癌之重大治療進展，但阿培利司以及其他臨床研究性PI3Kα抑制劑對野生型(WT)及突變型PI3Kα之抑制效力大致相同。因此，該等抑制劑之功效可能受靶上WT PI3Kα介導之毒性(包括劑量限制性高血糖症以及皮膚及GI毒性)限制，該毒性某種程度上限制PI3Kα抑制劑之廣泛臨床效用。例如，在SOLAR-1試驗中，在阿培利司/氟維司群或安慰劑/氟維司群組之至少35%參與者中出現的不良事件分別包括高血糖症(63.7%對比9.8%)、腹瀉(57.7%對比15.7%)、噁心(44.7%對比22.3%)、食慾減退(35.6%對比10.5%)及皮疹(35.6%對比5.9%) (André F, Ciruelos E, Rubovszky G等人, SOLAR-1 Study Group. Alpelisib for PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2019年5月16日; 380(20):1929-1940)。此外，高血糖症及皮疹為導致阿培利司中止之最頻繁AE。歸因於AE而中止阿培利司及安慰劑之參與者百分比分別為25.0%及4.2% (Andre等人2019)。
需要具有改良之治療指數之PI3Kα抑制劑，及包括此類PI3Kα抑制劑之組合療法，用於治療與突變PI3K相關之疾病，包括PIK3CA突變型癌症。亦需要克服對經批准之療法之抗性的PI3Kα抑制劑及組合療法。亦需要劑量及給藥方案以達成有效疾病治療，使患者順應性、便利性及耐受性最大化，同時限制劑量中斷及中止，且使不良事件(諸如高血糖症、腹瀉、噁心、食慾減退及皮疹)之風險最小化。亦需要具有有利的物理穩定性、化學穩定性、溶解性或藥物動力學特性的PI3Kα抑制劑之固體形式。
在一個態樣中，提供化合物A之固體形式。
在另一態樣中，提供化合物A之醫藥學上可接受之鹽及其固體形式。
在另一態樣中，提供包括化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之療法，用於治療諸如PIK3CA突變癌症之疾病。
在另一態樣中，提供包括化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之劑量及給藥方案，用於治療諸如PIK3CA突變癌症之疾病。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張以下各案之優先權：於2022年11月2日申請之美國臨時申請案63/421,716 (代理人案號30461_US_PRI)；於2022年11月9日申請之美國臨時申請案63/382,999 (代理人案號30461A_US_PRI)；於2022年11月10日申請之美國臨時申請案63/383,206 (代理人案號30461B_US_PRI)；及於2023年3月7日申請之美國臨時申請案63/488,875 (代理人案號30461C_US_PRI)；該等案中之各者之內容以全文引用之方式併入本文中。
化合物2-[[(1R)-1-(3,6-二甲基-4-側氧基-2-苯基-色烯-8-基)乙基]胺基]苯甲酸(「化合物A」)係強效及突變選擇性PI3Kα H1047R抑制劑。 化合物A
在一個態樣中，本文提供化合物A之固體形式。 化合物 A 形式 A   
在一個態樣中，提供結晶2-[[(1R)-1-(3,6-二甲基-4-側氧基-2-苯基-色烯-8-基)乙基]胺基]苯甲酸形式A，亦稱為化合物A形式A。在一個實施例中，化合物A形式A之特徵在於，使用CuKa輻射在選自以下之繞射角2-θ處具有至少一個峰的X射線粉末繞射圖：7.8° ± 0.2°、12.1° ± 0.2°、13.7° ± 0.2°、14.1° ± 0.2°、16.8° ± 0.2°、17.5° ± 0.2°、18.2° ± 0.2°、18.9° ± 0.2°、19.5° ± 0.2°、20.7° ± 0.2°、21.2° ± 0.2°及24.1° ± 0.2°。在另一實施例中，化合物A形式A之特徵在於，使用CuKa輻射在12.1° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自14.1° ± 0.2°、16.8° ± 0.2°、18.9° ± 0.2°及20.7° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少一個峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，化合物A形式A之特徵在於，使用CuKa輻射在12.1° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自14.1° ± 0.2°、16.8° ± 0.2°、18.9° ± 0.2°及20.7° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少兩個峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，化合物A形式A之特徵在於，使用CuKa輻射在12.1° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自14.1° ± 0.2°、16.8° ± 0.2°、18.9° ± 0.2°及20.7° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少三個峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，化合物A形式A之特徵在於，使用CuKa輻射在12.1° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在14.1° ± 0.2°、16.8° ± 0.2°、18.9° ± 0.2°及20.7° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，化合物A形式A之特徵在於，使用CuKa輻射在7.8° ± 0.2°、12.1° ± 0.2°、13.7° ± 0.2°、14.1° ± 0.2°、16.8° ± 0.2°、17.5° ± 0.2°、18.2° ± 0.2°、18.9° ± 0.2°、19.5° ± 0.2°、20.7° ± 0.2°、21.2° ± 0.2°及24.1° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰的X射線粉末繞射圖。 化合物 A 形式 B   
在另一態樣中，提供結晶2-[[(1R)-1-(3,6-二甲基-4-側氧基-2-苯基-色烯-8-基)乙基]胺基]苯甲酸形式B，亦稱為化合物A形式B。在一個實施例中，化合物A形式B之特徵在於，使用CuKa輻射在選自以下之繞射角2-θ處具有至少一個峰的X射線粉末繞射圖：7.0° ± 0.2°、9.7° ± 0.2°、11.9° ± 0.2°、14.9° ± 0.2°及17.4° ± 0.2°。在另一實施例中，化合物A形式B之特徵在於，使用CuKa輻射在9.7° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自14.9° ± 0.2°、11.9° ± 0.2°、17.4° ± 0.2°及7.0° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少一個峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，化合物A形式B之特徵在於，使用CuKa輻射在9.7° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自14.9° ± 0.2°、11.9° ± 0.2°、17.4° ± 0.2°及7.0° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少兩個峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，化合物A形式B之特徵在於，使用CuKa輻射在9.7° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自14.9° ± 0.2°、11.9° ± 0.2°、17.4° ± 0.2°及7.0° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少三個峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，化合物A形式B之特徵在於，使用CuKa輻射在7.0° ± 0.2°、9.7° ± 0.2°、11.9° ± 0.2°、14.9° ± 0.2°及17.4° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰的X射線粉末繞射圖。 化合物 A 形式 C   
在另一態樣中，提供結晶2-[[(1R)-1-(3,6-二甲基-4-側氧基-2-苯基-色烯-8-基)乙基]胺基]苯甲酸形式C，亦稱為化合物A形式C。在一個實施例中，化合物A形式C之特徵在於，使用CuKa輻射在選自以下之繞射角2-θ處具有至少一個峰的X射線粉末繞射圖：7.4° ± 0.2°、8.5° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.4° ± 0.2°及15.7° ± 0.2°。在另一實施例中，化合物A形式C之特徵在於，使用CuKa輻射在13.4° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自8.5° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°及7.4° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少一個峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，化合物A形式C之特徵在於，使用CuKa輻射在13.4° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自8.5° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°及7.4° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少兩個峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，化合物A形式C之特徵在於，使用CuKa輻射在13.4° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自8.5° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°及7.4° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少三個峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，化合物A形式C之特徵在於，使用CuKa輻射在7.4° ± 0.2°、8.5° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.4° ± 0.2°及15.7° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰的X射線粉末繞射圖。
在另一態樣中，本文提供2-[[(1R)-1-(3,6-二甲基-4-側氧基-2-苯基-色烯-8-基)乙基]胺基]苯甲酸之緩血酸胺鹽。化合物A之某些緩血酸胺鹽可具有有利的物理穩定性、化學穩定性、溶解性或藥物動力學特性。化合物A之某些緩血酸胺鹽可具有可加工性或其他製造優點。化合物A之某些緩血酸胺鹽在緩血酸胺鹽結晶後可增強化合物A之對掌性。 化合物 A 緩血酸胺鹽形式 A
在另一態樣中，提供2-[[(1R)-1-(3,6-二甲基-4-側氧基-2-苯基-色烯-8-基)乙基]胺基]苯甲酸之結晶緩血酸胺鹽，稱為化合物A緩血酸胺鹽形式A。在一個實施例中，化合物A緩血酸胺鹽形式A之特徵在於，使用CuKa輻射在選自以下之繞射角2-θ處具有至少一個峰的X射線粉末繞射圖：6.4° ± 0.2°、8.4° ± 0.2°、10.9° ± 0.2°、11.8° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°、16.5° ± 0.2°、16.9° ± 0.2°、22.1° ± 0.2°、23.0° ± 0.2°及24.9° ± 0.2°。在另一實施例中，化合物A緩血酸胺鹽形式A之特徵在於，使用CuKa輻射在6.4° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自8.4° ± 0.2°、10.9° ± 0.2°、16.9° ± 0.2°及22.1° ± 0.2°繞射角2-θ處具有至少一個峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，化合物A緩血酸胺鹽形式A之特徵在於，使用CuKa輻射在6.4° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自8.4° ± 0.2°、10.9° ± 0.2°、16.9° ± 0.2°及22.1° ± 0.2°繞射角2-θ處具有至少兩個峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，化合物A緩血酸胺鹽形式A之特徵在於，使用CuKa輻射在6.4° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自8.4° ± 0.2°、10.9° ± 0.2°、16.9° ± 0.2°及22.1° ± 0.2°繞射角2-θ處具有至少三個峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，化合物A緩血酸胺鹽形式A之特徵在於，使用CuKa輻射在6.4° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在8.4° ± 0.2°、10.9° ± 0.2°、16.9° ± 0.2°及22.1° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，化合物A緩血酸胺鹽形式A之特徵在於，使用CuKa輻射在6.4° ± 0.2°、8.4° ± 0.2°、10.9° ± 0.2°、11.8° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°、16.5° ± 0.2°、16.9° ± 0.2°、22.1° ± 0.2°、23.0° ± 0.2°及24.9° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰的X射線粉末繞射圖。
在另一實施例中，化合物A緩血酸胺鹽形式A之特徵在於，包含至少一個選自以下的以甘胺酸為參考(176.5 ppm處之外部參考)之峰的 13C固態NMR (100.6 MHz)光譜：179.0、158.7、151.7、149.7、136.3、134.7、132.9、129.3、127.4、125.2、121.7、117.0、115.5、115.2、110.4、64.1、63.2、45.3、22.6、20.3及11.6 ppm (分別± 0.2 ppm)。在另一實施例中，化合物A緩血酸胺鹽形式A之特徵在於，包含至少一個選自以下的以甘胺酸為參考(176.5 ppm處之外部參考)之峰的 13C固態NMR (100.6 MHz)光譜：179.0、129.3、63.2、20.3及11.6 ppm (分別± 0.2 ppm)。在另一實施例中，化合物A緩血酸胺鹽形式A之特徵在於，包含在以下處的以甘胺酸為參考(176.5 ppm處之外部參考)之峰的 13C固態NMR (100.6 MHz)光譜：179.0、158.7、151.7、149.7、136.3、134.7、132.9、129.3、127.4、125.2、121.7、117.0、115.5、115.2、110.4、64.1、63.2、45.3、22.6、20.3及11.6 ppm (分別± 0.2 ppm)。 化合物 A 緩血酸胺鹽形式 C
在另一態樣中，提供2-[[(1R)-1-(3,6-二甲基-4-側氧基-2-苯基-色烯-8-基)乙基]胺基]苯甲酸之結晶緩血酸胺鹽，稱為化合物A緩血酸胺鹽形式C。在一個實施例中，化合物A緩血酸胺鹽形式C之特徵在於，使用CuKa輻射在選自以下之繞射角2-θ處具有至少一個峰的X射線粉末繞射圖：10.6° ± 0.2°、13.2° ± 0.2°、14.5° ± 0.2°、15.9° ± 0.2°及17.4° ± 0.2°。在另一實施例中，化合物A緩血酸胺鹽形式C之特徵在於，使用CuKa輻射在15.9° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自10.6° ± 0.2°、17.4° ± 0.2°、13.2° ± 0.2°及14.5° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少一個峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，化合物A緩血酸胺鹽形式C之特徵在於，使用CuKa輻射在15.9° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自10.6° ± 0.2°、17.4° ± 0.2°、13.2° ± 0.2°及14.5° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少兩個峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，化合物A緩血酸胺鹽形式C之特徵在於，使用CuKa輻射在15.9° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自10.6° ± 0.2°、17.4° ± 0.2°、13.2° ± 0.2°及14.5° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少三個峰的X射線粉末繞射圖。在一個實施例中，化合物A緩血酸胺鹽形式C之特徵在於，使用CuKa輻射在10.6° ± 0.2°、13.2° ± 0.2°、14.5° ± 0.2°、15.9° ± 0.2°及17.4° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰的X射線粉末繞射圖。 化合物 A 緩血酸胺鹽形式 D
在另一態樣中，提供2-[[(1R)-1-(3,6-二甲基-4-側氧基-2-苯基-色烯-8-基)乙基]胺基]苯甲酸之結晶緩血酸胺鹽，稱為化合物A緩血酸胺鹽形式D。在一個實施例中，化合物A緩血酸胺鹽形式D之特徵在於，使用CuKa輻射在選自以下之繞射角2-θ處具有至少一個峰的X射線粉末繞射圖：6.3° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°、12.6° ± 0.2°、17.1° ± 0.2°及18.9° ± 0.2°。在另一實施例中，化合物A緩血酸胺鹽形式D之特徵在於，使用CuKa輻射在11.1° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自12.6° ± 0.2°、17.1° ± 0.2°、6.3° ± 0.2°及18.9° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少一個峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，化合物A緩血酸胺鹽形式D之特徵在於，使用CuKa輻射在11.1° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自12.6° ± 0.2°、17.1° ± 0.2°、6.3° ± 0.2°及18.9° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少兩個峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，化合物A緩血酸胺鹽形式D之特徵在於，使用CuKa輻射在11.1° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自12.6° ± 0.2°、17.1° ± 0.2°、6.3° ± 0.2°及18.9° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少三個峰的X射線粉末繞射圖。在一個實施例中，化合物A緩血酸胺鹽形式D之特徵在於，使用CuKa輻射在6.3° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°、12.6° ± 0.2°、17.1° ± 0.2°及18.9° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰的X射線粉末繞射圖。
在另一態樣中，本文提供2-[[(1R)-1-(3,6-二甲基-4-側氧基-2-苯基-色烯-8-基)乙基]胺基]苯甲酸之特丁胺鹽。化合物A之某些特丁胺鹽可具有有利的物理穩定性、化學穩定性、溶解性或藥物動力學特性。化合物A之某些特丁胺鹽可具有可加工性或其他製造優點。 化合物 A 特丁胺鹽形式 A
在另一態樣中，提供2-[[(1R)-1-(3,6-二甲基-4-側氧基-2-苯基-色烯-8-基)乙基]胺基]苯甲酸之結晶特丁胺鹽，稱為化合物A特丁胺鹽形式A。在一個實施例中，化合物A特丁胺鹽形式A之特徵在於，使用CuKa輻射在選自以下之繞射角2-θ處具有至少一個峰的X射線粉末繞射圖：6.5° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°、15.2° ± 0.2°、15.9° ± 0.2°、17.6° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、19.3° ± 0.2°、21.5° ± 0.2°、22.2° ± 0.2°、22.7° ± 0.2°及26.3° ± 0.2°。在另一實施例中，化合物A特丁胺鹽形式A之特徵在於，使用CuKa輻射在11.1° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自10.5° ± 0.2°、15.2° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°及19.3° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少一個峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，化合物A特丁胺鹽形式A之特徵在於，使用CuKa輻射在11.1° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自10.5° ± 0.2°、15.2° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°及19.3° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少兩個峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，化合物A特丁胺鹽形式A之特徵在於，使用CuKa輻射在11.1° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自10.5° ± 0.2°、15.2° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°及19.3° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少三個峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，化合物A特丁胺鹽形式A之特徵在於，使用CuKa輻射在11.1° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在10.5° ± 0.2°、15.2° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°及19.3° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰的X射線粉末繞射圖。在一個實施例中，化合物A特丁胺鹽形式A之特徵在於，使用CuKa輻射在66.5° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°、15.2° ± 0.2°、15.9° ± 0.2°、17.6° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、19.3° ± 0.2°、21.5° ± 0.2°、22.2° ± 0.2°、22.7° ± 0.2°及26.3° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰的X射線粉末繞射圖。
在另一實施例中，化合物A特丁胺鹽形式A之特徵在於，包含至少一個選自以下的以甘胺酸為參考(176.5 ppm處之外部參考)之峰的 13C固態NMR (100.6 MHz)光譜：177.4、174.8、159.8、151.7、149.5、134.0、132.6、130.7、130.3、129.0、128.1、123.1、122.4、119.4、116.8、115.9、112.3、53.0、47.5、27.4、23.3、21.3及11.3 ppm (分別± 0.2 ppm)。在另一實施例中，化合物A特丁胺鹽形式A之特徵在於，包含至少一個選自以下的以甘胺酸為參考(176.5 ppm處之外部參考)之峰的 13C固態NMR (100.6 MHz)光譜：177.4、132.6、27.4、21.3及11.3 ppm (分別± 0.2 ppm)。在另一實施例中，化合物A特丁胺鹽形式A之特徵在於包含在以下處的以甘胺酸為參考(176.5 ppm處之外部參考)之峰的 13C固態NMR (100.6 MHz)光譜：177.4、174.8、159.8、151.7、149.5、134.0、132.6、130.7、130.3、129.0、128.1、123.1、122.4、119.4、116.8、115.9、112.3、53.0、47.5、27.4、23.3、21.3及11.3 ppm (分別± 0.2 ppm)。 治療用途
本文亦提供包括化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的療法，其用於治療患有疾病之患者，該疾病包括PIK3CA突變癌症(諸如PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌)或具有PIK3CA突變之其他實體腫瘤。化合物A或其醫藥學上可接受之鹽可以單藥療法使用或與一或多種額外治療劑組合使用。該等療法可為患者提供新的治療選項，且在一些患者中可提供優於已知療法之增強及/或出人意料的有益治療效果。
癌症治療之功效可藉由常用於評估癌症治療之各種終點量測，包括(但不限於)腫瘤消退、腫瘤重量或尺寸縮小、進展時間、總存活期、無進展存活期、總反應率、反應持續時間、最佳總體反應、疾病控制率、臨床效益率、反應時間及生活品質。治療劑可在原發性腫瘤不縮小之情況下抑制轉移性擴散、可誘導原發性腫瘤縮小或可簡單地發揮腫瘤穩定作用。可視情況採用新穎方法以測定本發明之任何特定單藥療法或組合療法之功效，該等新穎方法包括例如量測血管生成及/或細胞週期活性之血漿或尿液標記物、血管生成及/或細胞週期活性之基於組織之生物標記物，及經由放射學成像量測反應。
在一個態樣中，提供一種治療患有與突變型磷酸肌醇3-激酶(PI3K)相關之疾病之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變乳癌之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌之先前用內分泌療法治療之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之一或多種治療劑。在一些實施例中，有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽與有效量之一或多種治療劑的組合可在PIK3CA突變癌症之治療中提供累加或協同作用。在一些實施例中，組合療法中治療劑中之一或多者(例如紫杉烷(taxane)，諸如太平洋紫杉醇)之有效量可少於化合物A或其醫藥學上可接受之鹽不與一或多種藥劑組合投與的情況下藥劑治療PIK3CA突變癌症之有效量。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之：CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；SERD或其醫藥學上可接受之鹽；芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽；mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；鉑劑；蒽環黴素(anthracycline)或其醫藥學上可接受之鹽；免疫檢查點抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；抗雄激素或其醫藥學上可接受之鹽；抗HER2單株抗體；抗HER2抗體-藥物結合物；KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；MEK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；拓樸異構酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；SERM或其醫藥學上可接受之鹽；或PARP抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；或其組合。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變乳癌之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之SERD或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之SERD或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變乳癌之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之SERD或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之SERD或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之氟維司群。
在另一態樣中，提供一種治療患有激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌之先前用內分泌療法治療之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之氟維司群。
在另一態樣中，提供一種治療患有激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之伊魯司群(imlunestrant)。
在另一態樣中，提供一種治療患有激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌之先前用內分泌療法治療之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之伊魯司群。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及(i)有效量之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)有效量之SERD或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及(i)有效量之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)有效量之SERD或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變乳癌之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及(i)有效量之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)有效量之SERD或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及(i)有效量之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)有效量之SERD或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及(i)有效量之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)有效量之芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及(i)有效量之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)有效量之芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變乳癌之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及(i)有效量之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)有效量之芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及(i)有效量之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)有效量之芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變乳癌之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之鉑劑。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之鉑劑。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之蒽環黴素或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之蒽環黴素或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之免疫檢查點抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之免疫檢查點抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之抗雄激素或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之抗雄激素或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之抗HER2單株抗體或抗HER2抗體-藥物結合物。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之抗HER2單株抗體或抗HER2抗體-藥物結合物。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之MEK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之MEK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及(i)有效量之SERD或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)有效量之mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及(i)有效量之SERD或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)有效量之mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及(i)有效量之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)有效量之免疫檢查點抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及(i)有效量之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)有效量之免疫檢查點抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之拓樸異構酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之拓樸異構酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之SERM或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之SERM或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之PARP抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之PARP抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及(i)有效量之鉑劑；及(ii)有效量之拓樸異構酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及(i)有效量之鉑劑；及(ii)有效量之拓樸異構酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種治療患有CLOVES症候群(先天性脂瘤性過度生長、血管畸形、表皮痣、脊柱側凸/骨骼及脊髓症候群)或PIK3CA相關之過度生長症候群(PROS)之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療與突變型磷酸肌醇3-激酶(PI3K)相關之疾病。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療PIK3CA突變癌症。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療PIK3CA突變乳癌。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療先前用內分泌療法治療之激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與以下同時、分開或依序組合使用：CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；SERD或其醫藥學上可接受之鹽；芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽；mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；鉑劑；蒽環黴素或其醫藥學上可接受之鹽；免疫檢查點抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；抗雄激素或其醫藥學上可接受之鹽；抗HER2單株抗體；抗HER2抗體-藥物結合物；KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；MEK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；拓樸異構酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；SERM或其醫藥學上可接受之鹽；或PARP抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；或其組合；用於治療PIK3CA突變癌症。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變癌症。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變乳癌。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與SERD或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變癌症。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與SERD或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與SERD或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變乳癌。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與SERD或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與氟維司群同時、分開或依序組合使用，用於治療激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與氟維司群同時、分開或依序組合使用，用於治療先前用內分泌療法治療之激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與伊魯司群同時、分開或依序組合使用，用於治療激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與伊魯司群同時、分開或依序組合使用，用於治療先前用內分泌療法治療之激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與以下同時、分開或依序組合使用：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii) SERD或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療PIK3CA突變癌症。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與以下同時、分開或依序組合使用：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii) SERD或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與以下同時、分開或依序組合使用：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii) SERD或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療PIK3CA突變乳癌。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與以下同時、分開或依序組合使用：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii) SERD或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與以下同時、分開或依序組合使用：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療PIK3CA突變癌症。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與以下同時、分開或依序組合使用：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與以下同時、分開或依序組合使用：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療PIK3CA突變乳癌。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與以下同時、分開或依序組合使用：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變癌症。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變乳癌。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變癌症。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變癌症。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與鉑劑同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變癌症。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與鉑劑同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與蒽環黴素或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變癌症。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與蒽環黴素或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與免疫檢查點抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變癌症。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與免疫檢查點抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與抗HER2單株抗體或抗HER2抗體-藥物結合物同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變癌症。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與抗HER2單株抗體或抗HER2抗體-藥物結合物同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變癌症。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與MEK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變癌症。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與MEK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變癌症。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與以下同時、分開或依序組合使用：(i) SERD或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii) mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療PIK3CA突變癌症。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與以下同時、分開或依序組合使用：(i) SERD或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii) mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與以下同時、分開或依序組合使用：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)免疫檢查點抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療PIK3CA突變癌症。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與以下同時、分開或依序組合使用：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)免疫檢查點抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與拓樸異構酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變癌症。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與拓樸異構酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與SERM或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變癌症。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與SERM或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與PARP抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變癌症。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與PARP抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與以下同時、分開或依序組合使用：(i)鉑劑，及(ii)拓樸異構酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療PIK3CA突變癌症。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與以下同時、分開或依序組合使用：(i)鉑劑，及(ii)拓樸異構酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變癌症。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療CLOVES症候群(先天性脂瘤性過度生長、血管畸形、表皮痣、脊柱側凸/骨骼及脊髓症候群)或PIK3CA相關之過度生長症候群(PROS)。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療與突變型磷酸肌醇3-激酶(PI3K)相關之疾病用的藥劑。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療PIK3CA突變癌症用的藥劑。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療PIK3CA突變實體腫瘤用的藥劑。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療PIK3CA突變乳癌用的藥劑。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌用的藥劑。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌用的藥劑。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療先前用內分泌療法治療之激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌用的藥劑。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變癌症用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與；SERD或其醫藥學上可接受之鹽；芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽；mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；鉑劑；蒽環黴素或其醫藥學上可接受之鹽；免疫檢查點抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；抗雄激素或其醫藥學上可接受之鹽；抗HER2單株抗體；抗HER2抗體-藥物結合物；KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；MEK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；拓樸異構酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；SERM或其醫藥學上可接受之鹽；或PARP抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；或其組合。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變癌症用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變實體腫瘤用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變乳癌用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變癌症用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與SERD或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變實體腫瘤用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與SERD或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變乳癌用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與SERD或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與SERD或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與氟維司群同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療先前用內分泌療法治療之激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與氟維司群同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與伊魯司群同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療先前用內分泌療法治療之激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與伊魯司群同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變癌症用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與以下同時、分開或依序組合投與：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii) SERD或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變實體腫瘤用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與以下同時、分開或依序組合投與：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii) SERD或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變乳癌用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與以下同時、分開或依序組合投與：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii) SERD或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與以下同時、分開或依序組合投與：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii) SERD或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變癌症用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與以下同時、分開或依序組合投與：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變實體腫瘤用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與以下同時、分開或依序組合投與：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變乳癌用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與以下同時、分開或依序組合投與：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與以下同時、分開或依序組合投與：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變癌症用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變實體腫瘤用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變乳癌用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變癌症用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變實體腫瘤用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變癌症用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變實體腫瘤用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變癌症用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與鉑劑同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變實體腫瘤用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與鉑劑同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變癌症用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與蒽環黴素或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變實體腫瘤用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與蒽環黴素或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變癌症用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與免疫檢查點抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變實體腫瘤用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與免疫檢查點抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變癌症用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與抗HER2單株抗體或抗HER2抗體-藥物結合物同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變實體腫瘤用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與抗HER2單株抗體或抗HER2抗體-藥物結合物同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變癌症用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變實體腫瘤用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變癌症用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與MEK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變實體腫瘤用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與MEK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變癌症用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變實體腫瘤用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變癌症用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與以下同時、分開或依序組合投與：(i) SERD或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii) mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變實體腫瘤用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與以下同時、分開或依序組合投與：(i) SERD或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii) mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變癌症用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與以下同時、分開或依序組合投與：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)免疫檢查點抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變實體腫瘤用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與以下同時、分開或依序組合投與：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)免疫檢查點抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變癌症用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與拓樸異構酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變實體腫瘤用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與拓樸異構酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變癌症用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與SERM或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變實體腫瘤用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與SERM或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變癌症用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與PARP抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變實體腫瘤用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與PARP抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變癌症用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與以下同時、分開或依序組合投與：(i)鉑劑，及(ii)拓樸異構酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變實體腫瘤用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與以下同時、分開或依序組合投與：(i)鉑劑，及(ii)拓樸異構酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變癌症用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其藥用鹽之用途，其用於製造供治療PIK3CA突變實體腫瘤用的藥劑，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽將與芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
在另一態樣中，提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療CLOVES症候群(先天性脂瘤性過度生長、血管畸形、表皮痣、脊柱側凸/骨骼及脊髓症候群)或PIK3CA相關之過度生長症候群(PROS)用的藥劑。
在一個實施例中，PIK3CA突變癌症係選自急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、腎上腺皮質癌、愛滋病(aids)相關癌症、愛滋病相關淋巴瘤、肛門癌、星形細胞瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、腦瘤、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、類癌瘤、原發灶不明癌、心(心臟)腫瘤、非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤、原發CNS淋巴瘤、子宮頸癌、膽管癌瘤、脊索瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、大腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、蕈樣黴菌病、塞紮里症候群(Sézary syndrome)、乳腺管原位癌(DCIS)、胚胎腫瘤、神經管胚細胞瘤、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、輸卵管癌、膽囊癌、胃癌、胃腸類癌瘤、惡性胃腸道基質腫瘤(GIST)、生殖細胞腫瘤、妊娠期滋養細胞疾病、毛細胞白血病、頭頸癌、肝細胞癌、蘭格漢氏細胞(Langerhans cell)組織細胞增多症、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、胰島細胞瘤、胰臟神經內分泌腫瘤、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、腎臟癌、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、雄性乳癌、眼內黑色素瘤、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、惡性間皮瘤、轉移癌、轉移性鱗狀頸癌、nut基因變化的中線束癌、口腔癌、多發性內分泌瘤症候群、多發性骨髓瘤/漿細胞贅瘤、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良贅瘤、骨髓增生性腫瘤、慢性骨髓增生性腫瘤、鼻腔及鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌、口腔癌、唇及口腔癌、口咽癌、骨惡性纖維組織細胞瘤、卵巢癌、胰臟癌、胰臟神經內分泌腫瘤(胰島細胞瘤)、乳頭狀瘤症、副神經節瘤、副鼻竇及鼻腔癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、腦垂體腫瘤、漿細胞贅瘤、多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、原發中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、原發腹膜癌、前列腺癌、直腸癌、復發癌、腎細胞(腎臟)癌症、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、幼年期血管腫瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、皮膚鱗狀細胞癌、睪丸癌、口咽癌、下咽癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲狀腺癌、氣管支氣管腫瘤、腎盂及輸尿管之移行細胞癌、尿道癌、子宮肉瘤、陰道癌、血管腫瘤、外陰癌及威爾姆斯腫瘤(Wilms tumor)。
在一個實施例中，PIK3CA突變癌症為子宮內膜癌、乳癌、食道鱗狀細胞癌、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸腺癌、大腸直腸腺癌、膀胱尿道上皮癌、神經膠質母細胞瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、食道胃癌、神經鞘腫瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、黑色素瘤、食道胃腺癌、軟組織肉瘤、前列腺癌、纖維板層癌瘤、肝細胞癌、瀰漫性神經膠質瘤、大腸直腸癌、胰臟癌、膽管癌瘤、B細胞淋巴瘤、間皮瘤、腎上腺皮質癌、腎非透明細胞癌、腎透明細胞癌、生殖細胞癌、胸腺腫瘤、嗜鉻細胞瘤、混雜型神經上皮腫瘤、甲狀腺癌、白血病或包封型神經膠質瘤。
在一個實施例中，PIK3CA突變癌症係乳癌、腦癌、前列腺癌、子宮內膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、大腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌或頭頸癌。
在一個實施例中，PIK3CA突變癌症係乳癌、前列腺癌或腦癌。在一個實施例中，PIK3CA突變癌症為乳癌。在一個實施例中，PIK3CA突變癌症為前列腺癌。在一個實施例中，PIK3CA突變癌症為腦癌。
在一個實施例中，PIK3CA突變癌症係乳房贅瘤、甲狀腺贅瘤、卵巢贅瘤、非小細胞肺癌、子宮內膜贅瘤或胰臟贅瘤。在一個實施例中，PIK3CA突變癌症係乳房贅瘤。在一個實施例中，PIK3CA突變癌症係甲狀腺贅瘤。在一個實施例中，PIK3CA突變癌症係卵巢贅瘤。在一個實施例中，PIK3CA突變癌症係非小細胞肺癌。在一個實施例中，PIK3CA突變癌症係子宮內膜贅瘤。在一個實施例中，PIK3CA突變癌症係胰臟贅瘤。
在一個實施例中，PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌係PIK3CA H1047突變型晚期或轉移性乳癌。在一個實施例中，PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌係激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌。在一個實施例中，PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌係雌激素受體陽性(ER+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌。在一個實施例中，PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌係激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變型晚期或轉移性乳癌。在一個實施例中，PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌係雌激素受體陽性(ER+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變型晚期或轉移性乳癌。
在一個實施例中，PIK3CA突變實體腫瘤係PIK3CA突變晚期實體腫瘤。在一個實施例中，PIK3CA突變晚期實體腫瘤係選自婦科癌症、頭頸癌及三陰性乳癌。在一個實施例中，PIK3CA突變晚期實體腫瘤為婦科癌症。在一個實施例中，PIK3CA突變晚期實體腫瘤係頭頸癌。在一個實施例中，PIK3CA突變晚期實體腫瘤係三陰性乳癌。
在一個實施例中，患者為雌性。
在一個實施例中，患者為停經後女性。
在一個實施例中，患者患有I型糖尿病。在一個實施例中，患者患有II型糖尿病。
在一個實施例中，患者先前未接受過PI3K/AKT/mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽治療。
在一個實施例中，患者先前接受過PI3K/AKT/mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽治療。
在一個實施例中，患者先前未接受過CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽治療。
在一個實施例中，患者先前接受過CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽治療。
在一個實施例中，患者已在進行單獨或與CDK4/6抑制劑組合之內分泌療法時或之後進展或復發。 劑量
化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種額外治療劑及其各別醫藥學上可接受之鹽一般在寬劑量範圍內有效。應理解，實際上投與之化合物的量將由醫師根據相關情況，包括所治療之病況、所選投藥途徑、實際投與之一或多種化合物、個別患者之年齡、體重及反應，以及患者症狀之嚴重程度來確定。
應理解，化合物A可以非鹽游離酸形式或其醫藥學上可接受之鹽形式投與；然而除非另外指示，否則化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之投與量在本文中基於化合物A之非鹽游離酸形式之重量表示。
在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以200 mg至2400 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以400 mg至2000 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以600 mg至1200 mg之總日劑量投與。
在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以200 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以300 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以400 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以500 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以600 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以700 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以800 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以900 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以1000 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以1100 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以1200 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以1300 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以1400 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以1500 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以1600 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以1700 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以1800 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以1900 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以2000 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以2100 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以2200 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以2300 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以2400 mg之總日劑量投與。
在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以200 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以300 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以400 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以500 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以600 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以700 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以800 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以900 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以1000 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以1100 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以1200 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以1300 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以1400 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以1500 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以1600 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以1700 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以1800 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以1900 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以2000 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以2100 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以2200 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以2300 mg之總日劑量投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以2400 mg之總日劑量投與在28天週期內。
在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以100 mg至1200 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以200 mg至1000 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以300 mg至600 mg之劑量一天兩次投與。
在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以100 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以150 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以200 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以250 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以300 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以350 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以400 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以450 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以500 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以550 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以600 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以650 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以700 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以750 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以800 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以850 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以900 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以950 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以1000 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以1050 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以1100 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以1150 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽以1200 mg之劑量一天兩次投與。
在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以100 mg至1200 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以200 mg至1000 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以100 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以200 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以150 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以200 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以250 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以300 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以350 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以400 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以450 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以500 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以550 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以600 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以650 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以700 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以750 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以800 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以850 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以900 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以950 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以1000 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以1050 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以1100 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以1150 mg之劑量一天兩次投與。在一個實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以1200 mg之劑量一天兩次投與在28天週期內。
在一較佳實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以200 mg之劑量一天兩次投與。在另一較佳實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以400 mg之劑量一天兩次投與。在另一較佳實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以600 mg之劑量一天兩次投與。在另一較佳實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以800 mg之劑量一天兩次投與。在另一較佳實施例中，化合物A或其藥用鹽在28天週期內以1000 mg之劑量一天兩次投與。
在一較佳實施例中，化合物A或其藥用鹽以200 mg至800 mg，更佳地300 mg至600 mg之總日劑量投與。在另一較佳實施例中，化合物A或其藥用鹽以300 mg一天兩次、300 mg一天一次或600 mg一天一次之劑量投與。在另一較佳實施例中，化合物A或其藥用鹽以300 mg之劑量一天兩次投與。在另一較佳實施例中，化合物A或其藥用鹽以300 mg之劑量一天一次投與。在另一較佳實施例中，化合物A或其藥用鹽以600 mg之劑量一天一次投與。 醫藥組合物
化合物A或其藥用鹽可以諸如錠劑、膠囊(其各者包括持續釋放或定時釋放調配物)、丸劑、散劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿及乳液之形式調配用於經口投與。化合物A或其藥用鹽亦可調配用於靜脈內(推注或輸注)、腹膜內、局部、皮下、肌肉內或經皮(例如貼片)投與，均使用醫藥領域中一般技術者所熟知之形式。
化合物A或其藥用鹽或其醫藥組合物可藉由任何方便的投藥途徑，無論全身性/周邊亦或局部(亦即，在所需作用之部位處)向個體投與。
投與途徑包括(但不限於)經口(例如，藉由攝取)；經頰；舌下；經皮(包括例如藉由貼片、膏藥等)；經黏膜(包括例如藉由貼片、膏藥等)；鼻內(例如，藉由經鼻噴霧)；經眼(例如，藉由滴眼劑)；經肺(例如，藉由使用，例如經由氣霧劑，例如經由口腔或鼻之吸入或吹入療法)；經直腸(例如，藉由栓劑或灌腸)；經陰道(例如，藉由子宮托)；非經腸，例如藉由注射，包括皮下、皮內、肌肉內、靜脈內、動脈內、心內、鞘內、脊柱內、囊內、囊下、眶內、腹膜內、氣管內、表皮下、關節內、蛛膜下及胸骨內；藉由例如皮下或肌肉內植入儲槽或儲集囊。 合成方法
化合物A可使用下文所描述之方法以及有機合成化學技術中已知之合成方法或熟習此項技術者所瞭解之其變化形式合成。較佳方法包括但不限於以下所描述之彼等方法。化合物A可根據通用流程1及2中所概述之步驟合成。起始材料係可商購的或藉由所報導文獻中之已知程序或如下文所說明來製得。 流程1
流程1描繪化合物A之例示性製備。經取代之酚(1)進行醯化，可得到酯(2)。酯(2)可在路易斯酸(Lewis acid) (例如AlCl 3)或布朗斯特酸(Brønsted acid) (例如三氟甲磺酸)條件下經歷重排，得到羥基芳基酮(3)。芳基醛與羥基芳基酮(3)進行酸性縮合，可得到酮-烯烴(4)，其可環化得到2-經取代之色烯-4-酮(5)。或者，在鹼(例如吡啶或雙(三甲基矽烷基)胺基鋰)存在下用芳基鹵化物將羥基芳基酮(3)烷化，接著在酸性條件(例如HCl)下環化，得到2-經取代之色烯-4-酮(5)。
可經由鈀催化將苯基溴化物(5)醯化，產生醯基色烯-4-酮(6)。例示性鈀催化條件包括苯基溴化物(5)、約5-10莫耳% PdCl 2(Ph 3) 2及約1.2莫耳%三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷，於約30-35當量二㗁烷中在95℃下持續約16小時；或苯基溴化物(5)、約1莫耳% Pd(OAc) 2、約2莫耳% 1,3-雙(二苯基膦基)丙烷、約5當量丁基乙烯基醚、約3當量三乙胺及約10體積乙二醇，在約100℃下持續約16小時。使用路易斯酸性脫水劑，諸如烷醇鈦(IV)將酮(6)與三級丁烷亞磺醯胺縮合，可得到酮亞胺(7)。可藉由硼氫化物試劑在過渡金屬催化劑(諸如氯化鈰(III))存在下實現亞磺醯亞胺(7)之不對稱還原，得到對掌性增濃之亞磺醯胺(8)。在酸性條件下移除亞磺醯基可用於將亞磺醯胺(8)轉化為苯甲胺(9)，該苯甲胺可在芬科斯坦(Finkelstein)或烏爾曼(Ullmann)類型條件下用芳基鹵化物(10)進行烷化，得到化合物A。 流程2
流程2描繪化合物A之另一例示性製備。酮(6)可用諸如野依(Noyori)催化劑之對掌性催化劑還原成羥基化合物(11)。可用甲烷磺酸酐或甲烷磺醯氯將羥基轉化成離去基，得到甲磺酸鹽(12)。甲磺酸鹽(12)可用於使芳胺(13)烷化，得到化合物A。或者，可用諸如野依催化劑之對掌性催化劑將酮(6)還原成羥基化合物(14)。可藉由諸如2,4,6-三氯-1,3,5-三𠯤之氯化劑將羥基轉化為氯化物(15)。接著氯化物(15)可用於使芳胺(13)烷化，得到化合物A。 定義
「CDK4及6抑制劑」或替代地「CDK4/6抑制劑」係指抑制D型週期蛋白(例如，週期蛋白D3)及週期蛋白依賴型激酶(CDK4及6)蛋白複合物(例如，週期蛋白D:CDK4及6複合物)之活性的分子，且通常用以經由抑制激酶活性來阻斷細胞週期自G1至S期之過渡。在一些實施例中，CDK4及6抑制劑為哌柏西利(palbociclib)、瑞博西利(ribociclib)或阿貝西利(abemaciclib)，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CDK4及6抑制劑為哌柏西利或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CDK4及6抑制劑為瑞博西利或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CDK4及6抑制劑為阿貝西利或其醫藥學上可接受之鹽。在一較佳實施例中，CDK4及6抑制劑為阿貝西利。
哌柏西利[6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-{[5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基]胺基}吡啶并[2,3,- d]嘧啶-7(8 H)-酮]經指示用於治療HR+、HER2-之晚期或轉移性乳癌：(i)與芳香酶抑制劑組合作為基於內分泌之初始療法用於停經後女性中或男性中，或(ii)與氟維司群組合用於在內分泌療法之後具有疾病進展之患者。
哌柏西利係經口服用且可作為膠囊(125 mg、100 mg及75 mg)使用，推薦起始劑量的為125 mg，每天一次持續21天，隨後停藥治療7天。哌柏西利可製備為游離鹼或醫藥學上可接受之鹽，包括單酸及二酸加成鹽，諸如單羥乙磺酸鹽、羥乙磺酸鹽之多晶型形式或鹽酸鹽(參見例如WO 2003/062236、WO 2005/005426、WO 2008/032157、美國專利第6,936,612號；第7,208,489號；第7,345,171號；第7,456,168號；第7,781,583號；及第7,863,278號)。呈游離鹼形式之哌柏西利可為無水的或可含有不同量之水或一或多種溶劑(參見例如美國專利第10,723,730號)。
瑞博西利[7-環戊基- N, N-二甲基-2-{[5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-6-甲醯胺]經指示用於治療HR+、HER2-之晚期或轉移性乳癌：(i)與芳香酶抑制劑組合作為基於內分泌之初始療法用於停經前/圍停經期或停經後女性中，或(ii)與氟維司群組合作為基於內分泌之初始療法或在進行內分泌療法後疾病進展之後用於絕經後女性中。
瑞博西利係經口服用且可作為錠劑(200 mg，等效於254.40 mg丁二酸瑞博西利)使用，推薦起始劑量為600 mg (3×200 mg錠劑)，每日一次持續服用21天，隨後停藥治療7天。瑞博西利可製備為游離鹼或醫藥學上可接受之鹽，諸如丁二酸瑞博西利(參見例如美國專利第9,868,739號；第9,193,732號)。
阿貝西利[5-(4-乙基-哌𠯤-l-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-異丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺，其鹽形式，包括鹽酸鹽及甲磺酸鹽，以及製備及使用該化合物之方法(包括用於治療癌症，尤其乳癌)係揭示於WO2010/075074中。
阿貝西利經批准用於治療若干種乳癌適應症，包括(i)與內分泌療法(他莫昔芬(tamoxifen)或芳香酶抑制劑)組合，用於輔助治療具有高復發風險之患有HR+、HER2-淋巴結陽性之早期乳癌之成年患者；(ii)與芳香酶抑制劑組合作為基於內分泌之初始療法，用於治療患有HR+、HER2-之晚期或轉移性乳癌之停經後女性及男性；(iii)與氟維司群組合，用於治療在內分泌療法之後具有疾病進展的患有HR+、HER2-之晚期或轉移性乳癌之成年患者；以及(iv)作為單藥療法，用於在轉移性情形中治療在內分泌療法及先前化學療法之後具有疾病進展的患有HR+、HER2-之晚期或轉移性乳癌之成年患者。較佳地，如批准標籤上所描述投與阿貝西利。在一些較佳實施例中，阿貝西利或其醫藥學上可接受之鹽以50 mg至200 mg之劑量一天兩次投與。亦較佳地，阿貝西利或其醫藥學上可接受之鹽以100 mg至150 mg之劑量一天兩次投與。亦較佳地，阿貝西利或其醫藥學上可接受之鹽以150 mg之劑量一天兩次投與。亦較佳地，阿貝西利或其醫藥學上可接受之鹽在28天週期內以150 mg之劑量一天兩次投與。較佳地，阿貝西利係經口投與。較佳地，阿貝西利係藉由膠囊投與。亦較佳地，阿貝西利係藉由錠劑投與。
選擇性雌激素受體降解劑(「SERD」)係指結合於雌激素受體(ER)且下調ER介導之轉錄活性的分子。在一些實施例中，SERD為氟維司群、伊魯司群、吉雷司群(giredestrant)、安森司群(amcenestrant)、瑞妥司群(rintodestrant)、AZD9833或LSZ102或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，SERD為氟維司群或伊魯司群或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，SERD為氟維司群。在一些實施例中，SERD為伊魯司群。
氟維司群係經批准，作為單藥療法或作為與經批准之CDK4/6抑制劑之組合療法用於治療HR+轉移性乳癌的SERD。氟維司群亦經批准與特異性針對PIK3CA突變HR+HER2-晚期乳癌之阿培利司(alpelisib)組合。氟維司群調配為可注射劑(靜脈內(IV)或肌肉內(IM))。較佳地，如批准標籤上所描述投與氟維司群，例如，建議劑量為500 mg，在第1天、第15天、第29天呈兩個5 mL注射液經肌肉內緩慢(每次注射1-2分鐘)投與至臀部中，各臀一個，且此後每月一次。
伊魯司群(5R)-5-[4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-5H-色烯并[4,3-c]喹啉-2-醇係一種研究性口服SERD。使用WO20/014435或US10,654,866中描述之合成步驟，此化合物可製備為游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在1期研究中，伊魯司群單藥療法在患有經大量預處理之ER+ HER2-晚期乳癌之患者中具有良好的安全概況且展示令人鼓舞的抗腫瘤活性。伊魯司群仍然在伊魯司群之1b期劑量擴增中進行評估(作為單藥療法且與依維莫司(everolimus)、阿貝西利、阿培利司(alpelisib)或曲妥珠單抗(trastuzumab)組合)。另外，伊魯司群之關鍵3期研究正在進行中。較佳地，伊魯司群以之劑量投與200 mg至400 mg一天一次，更佳地伊魯司群以400 mg之劑量一天一次投與。較佳地，伊魯司群在28天週期內以200 mg至400 mg之劑量一天一次投與，更佳地伊魯司群在28天週期內以400 mg之劑量一天一次投與。較佳地，伊魯司群係經口投與。較佳地，伊魯司群係藉由膠囊投與。亦較佳地，伊魯司群係藉由錠劑投與。
「芳香酶抑制劑」係指抑制引起雄激素(女性在腎上腺中產生)轉化成雌激素之芳香酶的分子。在一些實施例中，芳香酶抑制劑為阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)或依西美坦(exemestane)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，芳香酶抑制劑為阿那曲唑。較佳地，阿那曲唑以1 mg口服劑量每天一次投與。在一些實施例中，芳香酶抑制劑為來曲唑。較佳地，來曲唑以2.5 mg口服劑量每天一次投與，或對於患有肝硬化或嚴重肝損傷之患者，以2.5 mg口服劑量每隔一天一次投與。在一些實施例中，芳香酶抑制劑為依西美坦。較佳地，依西美坦以25 mg口服劑量每天一次投與。
「紫杉烷」係指藉由使參與細胞分裂之微管蛋白穩定而發揮抗癌作用的二萜類分子。在一些實施例中，紫杉烷為太平洋紫杉醇或多西紫杉醇(docetaxel)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，紫杉烷為太平洋紫杉醇。太平洋紫杉醇為遏制微管動力學之紫杉烷，且經批准用於治療轉移性乳癌。太平洋紫杉醇調配成可注射劑(靜脈內(IV))。較佳地，如批准標籤上所描述投與太平洋紫杉醇，例如在第一個劑量週期之第8天、第15天及第22天注射80 mg/m 2，且接著在所有後續劑量週期之第1天、第8天、第15天及第22天注射。在第一個劑量週期以外，可視情況選用第22天劑量。
「免疫檢查點抑制劑」係指抑制免疫檢查點蛋白質之功能之分子。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑。在一些實施例中，CTLA-4抑制劑為伊匹單抗(ipilimumab)或曲美單抗(tremelimumab)。在一些實施例中，PD-1抑制劑為帕博利珠單抗(pembrolizumab)、納武利尤單抗(nivolumab)、信迪利單抗(sintilimab)、西米普利單抗(cemiplimab)或替雷利珠單抗(tislelizumab)。在一些實施例中，PD-L1抑制劑為阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)或度伐魯單抗(durvalumab)。
「mTOR抑制劑」係指抑制哺乳動物雷帕黴素目標蛋白之分子。在一些實施例中，mTOR抑制劑為西羅莫司(sirolimus)、坦羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)或RMC-5552。在一些實施例中，mTOR抑制劑為西羅莫司。在一些實施例中，mTOR抑制劑為坦羅莫司。在一些實施例中，mTOR抑制劑為依維莫司。在一些實施例中，mTOR抑制劑為RMC-5552。
「酪胺酸激酶抑制劑」係指抑制酪胺酸激酶之分子。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑為來那替尼(neratinib)或阿法替尼(afatinib)。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑為來那替尼。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑為阿法替尼。
「鉑劑」係指順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)或奧沙利鉑(oxaliplatin)。在一些實施例中，鉑劑為順鉑。在一些實施例中，鉑劑為卡鉑。在一些實施例中，鉑劑為奧沙利鉑。
「抗雄激素」係指抑制雄激素或雄激素調控之分子的分子。在一些實施例中，抗雄激素為阿比特龍(abiraterone)、恩雜魯胺(enzalutamide)、尼魯米特(nilutamide)或氟他胺(flutamide)。在一些實施例中，抗雄激素為阿比特龍。在一些實施例中，抗雄激素為恩雜魯胺。在一些實施例中，抗雄激素為尼魯米特。在一些實施例中，抗雄激素為氟他胺。
「抗HER2單株抗體」係指用於治療HER2陽性癌症之重組人類化抗HER2單株抗體。在一些實施例中，抗HER2單株抗體為曲妥珠單抗、馬戈妥昔單抗(margetuximab)或帕妥珠單抗(pertuzumab)。在一些實施例中，抗HER2單株抗體為曲妥珠單抗。在一些實施例中，抗HER2單株抗體為馬戈妥昔單抗。在一些實施例中，抗HER2單株抗體為帕妥珠單抗。
「抗HER2抗體-藥物結合物」係指連接至生物活性有效負載或藥物之重組人類化HER2單株抗體，其中抗HER2抗體-藥物結合物用於治療HER2陽性癌症。在一些實施例中，抗HER2抗體-藥物結合物為德曲妥珠單抗(trastuzumab deruxtecan)。在一些實施例中，抗HER2抗體-藥物結合物為恩美曲妥珠單抗(trastuzumab emtansine)。
「蒽環黴素」一般係指來自某些類型鏈黴菌屬細菌之一種類型抗贅生性抗生素。在一些實施例中，蒽環黴素為多柔比星(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)或艾達黴素(idarubicin)。在一些實施例中，蒽環黴素為多柔比星。在一些實施例中，蒽環黴素為道諾黴素。在一些實施例中，蒽環黴素為表柔比星。在一些實施例中，蒽環黴素為艾達黴素。
「KRAS抑制劑」係指抑制「基爾斯滕大鼠肉瘤(Kirsten Rat Sarcoma)」蛋白之分子。在一些實施例中，KRAS抑制劑為索托拉西布(sotorasib)或阿達格拉西布(adagrasib) 在一些實施例中，KRAS抑制劑為索托拉西布。在一些實施例中，KRAS抑制劑為阿達格拉西布。
「MEK抑制劑」係指抑制促分裂原活化蛋白激酶之分子。在一些實施例中，MEK抑制劑為曲美替尼(trametinib)。
「ERK抑制劑」係指抑制胞外信號調控激酶之分子。
「拓樸異構酶抑制劑」係指抑制拓樸異構酶、諸如I型拓樸異構酶或II型拓樸異構酶之分子。在一些實施例中，拓樸異構酶抑制劑為依託泊苷。
「SERM」係指阻斷雌激素附接至激素受體之選擇性雌激素受體調節劑。在一些實施例中，SERM為他莫昔芬或托瑞米芬(toremifene)。在一些實施例中，SERM為他莫昔芬。在一些實施例中，SERM為托瑞米芬。
「PARP抑制劑」係指抑制聚ADP核糖聚合酶之分子。在一些實施例中，PARP抑制劑為奧拉帕尼(olaparib)或他拉唑帕尼(talazoparib)。在一些實施例中，PARP抑制劑為奧拉帕尼。在一些實施例中，PARP抑制劑為他拉唑帕尼。
如本文所使用，術語「治療(treating)」、「治療(to treat)」或「治療(treatment)」係指抑制、減緩、阻止、減輕、縮小、維持疾病穩定，或逆轉現有症狀、病症、病況或疾病之進展或嚴重性。
如本文所使用，術語「患者」係指哺乳動物，較佳為人類。
如本文所使用，術語「癌症」及「癌性」係指或描述患者中通常特徵為不受調控之細胞增殖之生理病況。此定義中包括良性及惡性癌症。
如本文所使用，術語「晚期」或「轉移性」意謂已擴散至身體之一或多個部分的癌症，該等部分並非原始癌組織部位。
如本文所使用，術語「有效量」係指視情況與一或多種額外藥劑或其醫藥學上可接受之鹽組合，治療劑或其醫藥學上可接受之鹽(例如化合物A或其醫藥學上可接受之鹽)在接受診斷或治療之患者中提供有效反應的量或劑量。
如本文所使用，患者之「有效反應」或患者對使用治療劑或其醫藥學上可接受之鹽治療的「反應」係指在治療劑或其醫藥學上可接受之鹽視情況與一或多種額外藥劑或其醫藥學上可接受之鹽組合投與後賦予患者的臨床或治療效益。
如本文所使用，術語「與……組合」係指單獨、同時或以任何次序依序，諸如在單個週期或超過一個週期之標準療程期間以重複時間間隔投與治療劑或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種額外治療劑或其醫藥學上可接受之鹽，使得一種藥劑可在其他藥劑或其任何組合投與之前、同時或之後投與。
如本文所使用，「先前療法」係指先前投與或用於致力於治療癌症之治療(例如用治療癌症之藥物、手術或放射線預先治療)。在一些實施例中，患者先前已用內分泌療法治療癌症。
如本文所使用，術語「緩血酸胺」可另外稱為參(羥基甲基)胺基甲烷或tris。
如本文所使用，術語「特丁胺」可另外稱為三級丁胺。
如本文所使用，術語「內分泌療法」係指用於治療癌症之激素療法。例示性內分泌療法包括他莫昔芬或其醫藥學上可接受之鹽及芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑或依西美坦)。 例示性態樣
在以下編號條項中闡述本發明之各種態樣。
條款1. 一種化合物，其為2-[[(1R)-1-(3,6-二甲基-4-側氧基-2-苯基-色烯-8-基)乙基]胺基]苯甲酸；或其醫藥學上可接受之鹽。
條款2. 一種化合物，其為2-[[(1R)-1-(3,6-二甲基-4-側氧基-2-苯基-色烯-8-基)乙基]胺基]苯甲酸。
條款3. 一種化合物，其為結晶2-[[(1R)-1-(3,6-二甲基-4-側氧基-2-苯基-色烯-8-基)乙基]胺基]苯甲酸。
條款4. 條款1-3中任一項之化合物，其特徵在於，使用CuKa輻射在選自以下之繞射角2-θ處具有至少一個峰的X射線粉末繞射圖：7.8° ± 0.2°、12.1° ± 0.2°、13.7° ± 0.2°、14.1° ± 0.2°、16.8° ± 0.2°、17.5° ± 0.2°、18.2° ± 0.2°、18.9° ± 0.2°、19.5° ± 0.2°、20.7° ± 0.2°、21.2° ± 0.2°及24.1° ± 0.2°。
條款5. 條款1-3中任一項之化合物，其特徵在於，使用CuKa輻射在12.1° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自14.1° ± 0.2°、16.8° ± 0.2°、18.9° ± 0.2°及20.7° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少一個峰的X射線粉末繞射圖。
條款6. 條款1-3中任一項之化合物，其特徵在於，使用CuKa輻射在12.1° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自14.1° ± 0.2°、16.8° ± 0.2°、18.9° ± 0.2°及20.7° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少兩個峰的X射線粉末繞射圖。
條款7. 條款1-3中任一項之化合物，其特徵在於，使用CuKa輻射在12.1° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自14.1° ± 0.2°、16.8° ± 0.2°、18.9° ± 0.2°及20.7° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少三個峰的X射線粉末繞射圖。
條款8. 條款1-3中任一項之化合物，其特徵在於，使用CuKa輻射在12.1° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在14.1° ± 0.2°、16.8° ± 0.2°、18.9° ± 0.2°及20.7° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰的X射線粉末繞射圖。
條款9. 條款1-3中任一項之化合物，其特徵在於，使用CuKa輻射在7.8° ± 0.2°、12.1° ± 0.2°、13.7° ± 0.2°、14.1° ± 0.2°、16.8° ± 0.2°、17.5° ± 0.2°、18.2° ± 0.2°、18.9° ± 0.2°、19.5° ± 0.2°、20.7° ± 0.2°、21.2° ± 0.2°及24.1° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰的X射線粉末繞射圖。
條款10. 條款1-3中任一項之化合物，其具有實質上如圖1中所示之X射線粉末繞射圖。
條款11. 條款1-3中任一項之化合物，其特徵在於，使用CuKa輻射在選自以下之繞射角2-θ處具有至少一個峰的X射線粉末繞射圖：7.0° ± 0.2°、9.7° ± 0.2°、11.9° ± 0.2°、14.9° ± 0.2°及17.4° ± 0.2°。
條款12. 條款1-3中任一項之化合物，其特徵在於，使用CuKa輻射在9.7° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自14.9° ± 0.2°、11.9° ± 0.2°、17.4° ± 0.2°及7.0° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少一個峰的X射線粉末繞射圖。
條款13. 條款1-3中任一項之化合物，其特徵在於，使用CuKa輻射在9.7° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自14.9° ± 0.2°、11.9° ± 0.2°、17.4° ± 0.2°及7.0° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少兩個峰的X射線粉末繞射圖。
條款14. 條款1-3中任一項之化合物，其特徵在於，使用CuKa輻射在9.7° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自14.9° ± 0.2°、11.9° ± 0.2°、17.4° ± 0.2°及7.0° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少三個峰的X射線粉末繞射圖。
條款15. 條款1-3中任一項之化合物，其特徵在於，使用CuKa輻射在7.0° ± 0.2°、9.7° ± 0.2°、11.9° ± 0.2°、14.9° ± 0.2°及17.4° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰的X射線粉末繞射圖。
條款16. 條款1-3中任一項之化合物，其具有實質上如圖2中所示之X射線粉末繞射圖。
條款17. 條款1-3中任一項之化合物，其特徵在於，使用CuKa輻射在選自以下之繞射角2-θ處具有至少一個峰的X射線粉末繞射圖：7.4° ± 0.2°、8.5° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.4° ± 0.2°及15.7° ± 0.2°。
條款18. 條款1-3中任一項之化合物，其特徵在於，使用CuKa輻射在13.4° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自8.5° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°及7.4° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少一個峰的X射線粉末繞射圖。
條款19. 條款1-3中任一項之化合物，其特徵在於，使用CuKa輻射在13.4° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自8.5° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°及7.4° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少兩個峰的X射線粉末繞射圖。
條款20. 條款1-3中任一項之化合物，其特徵在於，使用CuKa輻射在13.4° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自8.5° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°及7.4° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少三個峰的X射線粉末繞射圖。
條款21. 條款1-3中任一項之化合物，其特徵在於，使用CuKa輻射在7.4° ± 0.2°、8.5° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.4° ± 0.2°及15.7° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰的X射線粉末繞射圖。
條款22. 條款1-3中任一項之化合物，其具有實質上如圖3中所示之X射線粉末繞射圖。
條款23. 一種2-[[(1R)-1-(3,6-二甲基-4-側氧基-2-苯基-色烯-8-基)乙基]胺基]苯甲酸之緩血酸胺鹽。
條款24. 條款23之緩血酸胺鹽，其為結晶。
條款25. 條款23或條款24之緩血酸胺鹽，其特徵在於，使用CuKa輻射在選自以下之繞射角2-θ處具有至少一個峰的X射線粉末繞射圖：6.4° ± 0.2°、8.4° ± 0.2°、10.9° ± 0.2°、11.8° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°、16.5° ± 0.2°、16.9° ± 0.2°、22.1° ± 0.2°、23.0° ± 0.2°及24.9° ± 0.2°。
條款26. 條款23或條款24之緩血酸胺鹽，其特徵在於，使用CuKa輻射在6.4° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自8.4° ± 0.2°、10.9° ± 0.2°、16.9° ± 0.2°及22.1° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少一個峰的X射線粉末繞射圖。
條款27. 條款23或條款24之緩血酸胺鹽，其特徵在於，使用CuKa輻射在6.4° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自8.4° ± 0.2°、10.9° ± 0.2°、16.9° ± 0.2°及22.1° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少兩個峰的X射線粉末繞射圖。
條款28. 條款23或條款24之緩血酸胺鹽，其特徵在於，使用CuKa輻射在6.4° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自8.4° ± 0.2°、10.9° ± 0.2°、16.9° ± 0.2°及22.1° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少三個峰的X射線粉末繞射圖。
條款29. 條款23或條款24之緩血酸胺鹽，其特徵在於，使用CuKa輻射在6.4° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在8.4° ± 0.2°、10.9° ± 0.2°、16.9° ± 0.2°及22.1° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰的X射線粉末繞射圖。
條款30. 條款23或條款24之緩血酸胺鹽，其特徵在於，使用CuKa輻射在6.4° ± 0.2°、8.4° ± 0.2°、10.9° ± 0.2°、11.8° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°、16.5° ± 0.2°、16.9° ± 0.2°、22.1° ± 0.2°、23.0° ± 0.2°及24.9° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰的X射線粉末繞射圖。
條款31. 條款23或條款24之緩血酸胺鹽，其具有實質上如圖4中所示之X射線粉末繞射圖。
條款32. 條款23-31中任一項之緩血酸胺鹽，其特徵在於，包含至少一個選自以下的以甘胺酸為參考(176.5 ppm處之外部參考)之峰的 13C固態NMR (100.6 MHz)光譜：179.0、158.7、151.7、149.7、136.3、134.7、132.9、129.3、127.4、125.2、121.7、117.0、115.5、115.2、110.4、64.1、63.2、45.3、22.6、20.3及11.6 ppm (分別± 0.2 ppm)。
條款33. 條款23-31中任一項之緩血酸胺鹽，其特徵在於，包含至少一個選自以下的以甘胺酸為參考(176.5 ppm處之外部參考)之峰的 13C固態NMR (100.6 MHz)光譜：179.0、129.3、63.2、20.3及11.6 ppm (分別± 0.2 ppm)。
條款34. 條款23-31中任一項之緩血酸胺鹽，其特徵在於，包含在以下處的以甘胺酸為參考(176.5 ppm處之外部參考)之峰的 13C固態NMR (100.6 MHz)光譜：179.0、129.3、63.2、20.3及11.6 ppm (分別± 0.2 ppm)。
條款35. 條款23-31中任一項之緩血酸胺鹽，其特徵在於，包含在以下處的以甘胺酸為參考(176.5 ppm處之外部參考)之峰的 13C固態NMR (100.6 MHz)光譜：179.0、158.7、151.7、149.7、136.3、134.7、132.9、129.3、127.4、125.2、121.7、117.0、115.5、115.2、110.4、64.1、63.2、45.3、22.6、20.3及11.6 ppm (分別± 0.2 ppm)。
條款36. 條款23或條款24之緩血酸胺鹽，其特徵在於，使用CuKa輻射在選自以下之繞射角2-θ處具有至少一個峰的X射線粉末繞射圖：10.6° ± 0.2°、13.2° ± 0.2°、14.5° ± 0.2°、15.9° ± 0.2°及17.4° ± 0.2°。
條款37. 條款23或條款24之緩血酸胺鹽，其特徵在於，使用CuKa輻射在15.9° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自10.6° ± 0.2°、17.4° ± 0.2°、13.2° ± 0.2°及14.5° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少一個峰的X射線粉末繞射圖。
條款38. 條款23或條款24之緩血酸胺鹽，其特徵在於，使用CuKa輻射在15.9° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自10.6° ± 0.2°、17.4° ± 0.2°、13.2° ± 0.2°及14.5° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少兩個峰的X射線粉末繞射圖。
條款39. 條款23或條款24之緩血酸胺鹽，其特徵在於，使用CuKa輻射在15.9° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自10.6° ± 0.2°、17.4° ± 0.2°、13.2° ± 0.2°及14.5° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少三個峰的X射線粉末繞射圖。
條款40. 條款23或條款24之緩血酸胺鹽，其特徵在於，使用CuKa輻射在10.6° ± 0.2°、13.2° ± 0.2°、14.5° ± 0.2°、15.9° ± 0.2°及17.4° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰的X射線粉末繞射圖。
條款41. 條款23或條款24之緩血酸胺鹽，其具有實質上如圖5中所示之X射線粉末繞射圖。
條款42. 條款23或條款24之緩血酸胺鹽，其特徵在於，使用CuKa輻射在選自以下之繞射角2-θ處具有至少一個峰的X射線粉末繞射圖：6.3° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°、12.6° ± 0.2°、17.1° ± 0.2°及18.9° ± 0.2°。
條款43. 條款23或條款24之緩血酸胺鹽，其特徵在於，使用CuKa輻射在11.1° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自12.6° ± 0.2°、17.1° ± 0.2°、6.3° ± 0.2°及18.9° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少一個峰的X射線粉末繞射圖。
條款44. 條款23或條款24之緩血酸胺鹽，其特徵在於，使用CuKa輻射在11.1° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自12.6° ± 0.2°、17.1° ± 0.2°、6.3° ± 0.2°及18.9° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少兩個峰的X射線粉末繞射圖。
條款45. 條款23或條款24之緩血酸胺鹽，其特徵在於，使用CuKa輻射在11.1° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自12.6° ± 0.2°、17.1° ± 0.2°、6.3° ± 0.2°及18.9° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少三個峰的X射線粉末繞射圖。
條款46. 條款23或條款24之緩血酸胺鹽，其特徵在於，使用CuKa輻射在6.3° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°、12.6° ± 0.2°、17.1° ± 0.2°及18.9° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰的X射線粉末繞射圖。
條款47. 條款23或條款24之緩血酸胺鹽，其具有實質上如圖6中所示之X射線粉末繞射圖。
條款48. 一種2-[[(1R)-1-(3,6-二甲基-4-側氧基-2-苯基-色烯-8-基)乙基]胺基]苯甲酸之特丁胺鹽。
條款49. 條款48之特丁胺鹽，其為結晶。
條款50. 條款48或條款49之特丁胺鹽，其特徵在於，使用CuKa輻射在選自以下之繞射角2-θ處具有至少一個峰的X射線粉末繞射圖：6.5° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°、15.2° ± 0.2°、15.9° ± 0.2°、17.6° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、19.3° ± 0.2°、21.5° ± 0.2°、22.2° ± 0.2°、22.7° ± 0.2°及26.3° ± 0.2°。
條款51. 條款48或條款49之特丁胺鹽，其特徵在於，使用CuKa輻射在11.1 ° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自10.5° ± 0.2°、15.2° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°及19.3° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少一個峰的X射線粉末繞射圖。
條款52. 條款48或條款49之特丁胺鹽，其特徵在於，使用CuKa輻射在11.1 ° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自10.5° ± 0.2°、15.2° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°及19.3° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少兩個峰的X射線粉末繞射圖。
條款53. 條款48或條款49之特丁胺鹽，其特徵在於，使用CuKa輻射在11.1 ° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自10.5° ± 0.2°、15.2° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°及19.3° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有至少三個峰的X射線粉末繞射圖。
條款54. 條款48或條款49之特丁胺鹽，其特徵在於，使用CuKa輻射在11.1 ° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在10.5° ± 0.2°、15.2° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°及19.3° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰的X射線粉末繞射圖。
條款55. 條款48或條款49之特丁胺鹽，其特徵在於，使用CuKa輻射在66.5° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°、15.2° ± 0.2°、15.9° ± 0.2°、17.6° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、19.3° ± 0.2°、21.5° ± 0.2°、22.2° ± 0.2°、22.7° ± 0.2°及26.3° ± 0.2°之繞射角2-θ處具有峰的X射線粉末繞射圖。
條款56. 條款48或條款49之特丁胺鹽，其具有實質上如圖7中所示之X射線粉末繞射圖。
條款57. 條款48-56中任一項之特丁胺鹽，其特徵在於，包含至少一個選自以下的以甘胺酸為參考(176.5 ppm處之外部參考)之峰的 13C固態NMR (100.6 MHz)光譜：177.4、174.8、159.8、151.7、149.5、134.0、132.6、130.7、130.3、129.0、128.1、123.1、122.4、119.4、116.8、115.9、112.3、53.0、47.5、27.4、23.3、21.3及11.3  ppm (分別± 0.2 ppm)。
條款58. 條款48-56中任一項之特丁胺鹽，其特徵在於，包含至少一個選自以下的以甘胺酸為參考(176.5 ppm處之外部參考)之峰的 13C固態NMR (100.6 MHz)光譜：177.4、132.6、27.4、21.3及11.3 ppm (分別± 0.2 ppm)。
條款59. 條款48-56中任一項之特丁胺鹽，其特徵在於，包含在以下處的以甘胺酸為參考(176.5 ppm處之外部參考)之峰的 13C固態NMR (100.6 MHz)光譜：177.4、132.6、27.4、21.3及11.3 ppm (分別± 0.2 ppm)。
條款60. 條款48-56中任一項之特丁胺鹽，其特徵在於，包含在以下處的以甘胺酸為參考(176.5 ppm處之外部參考)之峰的 13C固態NMR (100.6 MHz)光譜：177.4、174.8、159.8、151.7、149.5、134.0、132.6、130.7、130.3、129.0、128.1、123.1、122.4、119.4、116.8、115.9、112.3、53.0、47.5、27.4、23.3、21.3及11.3  ppm (分別± 0.2 ppm)。
條款61. 一種醫藥組合物，其包含條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽或條款48-60中任一項之特丁胺鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
條款62. 一種抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物。
條款63. 一種治療患有與突變型磷酸肌醇3-激酶(PI3K)相關之疾病之患者的方法，其包含向該患者投與治療有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物。
條款64. 條款62或條款63之方法，其中該PI3K為PI3Kα。
條款65. 條款62-64中任一項之方法，其中該PI3K具有H1047R突變。
條款66. 條款63-65中任一項之方法，其中該疾病為癌症。
條款67. 條款66之方法，其中該癌症為子宮內膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、大腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌、頭頸癌、乳癌、腦癌或前列腺癌。
條款68. 條款66之方法，其中該癌症為乳癌。
條款69. 條款66之方法，其中該癌症為激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)晚期或轉移性乳癌。
條款70. 條款63-65中任一項之方法，其中該疾病為CLOVES症候群(先天性脂瘤性過度生長、血管畸形、表皮痣、脊柱側凸/骨骼及脊髓症候群)或PIK3CA相關之過度生長症候群(PROS)。
條款71. 一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物。
條款72. 一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物。
條款73. 一種治療患有PIK3CA突變乳癌之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物。
條款74. 一種治療患有PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物。
條款75. 一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之：CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；SERD或其醫藥學上可接受之鹽；芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽；mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；鉑劑；蒽環黴素或其醫藥學上可接受之鹽；免疫檢查點抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；抗雄激素或其醫藥學上可接受之鹽；抗HER2單株抗體；抗HER2抗體-藥物結合物；KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；MEK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；拓樸異構酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；SERM或其醫藥學上可接受之鹽；或PARP抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；或其任何組合。
條款76. 一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款77. 一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款78. 一種治療患有PIK3CA突變乳癌之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款79. 一種治療患有PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款80. 一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之SERD或其醫藥學上可接受之鹽。
條款81. 一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之SERD或其醫藥學上可接受之鹽。
條款82. 一種治療患有PIK3CA突變乳癌之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之SERD或其醫藥學上可接受之鹽。
條款83. 一種治療患有PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之SERD或其醫藥學上可接受之鹽。
條款84. 一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及(i)有效量之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)有效量之SERD或其醫藥學上可接受之鹽。
條款85. 一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及(i)有效量之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)有效量之SERD或其醫藥學上可接受之鹽。
條款86. 一種治療患有PIK3CA突變乳癌之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及(i)有效量之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)有效量之SERD或其醫藥學上可接受之鹽。
條款87. 一種治療患有PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及(i)有效量之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)有效量之SERD或其醫藥學上可接受之鹽。
條款88. 一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及(i)有效量之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)有效量之芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款89. 一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及(i)有效量之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)有效量之芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款90. 一種治療患有PIK3CA突變乳癌之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及(i)有效量之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)有效量之芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款91. 一種治療患有PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及(i)有效量之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)有效量之芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款92. 一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽。
條款93. 一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽。
條款94. 一種治療患有PIK3CA突變乳癌之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽。
條款95. 一種治療患有PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽。
條款96. 一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款97. 一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款98. 一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款99. 一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款100. 一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之鉑劑。
條款101. 一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之鉑劑。
條款102. 一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之免疫檢查點抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款103. 一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之免疫檢查點抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款104. 一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之抗雄激素或其醫藥學上可接受之鹽。
條款105. 一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之抗雄激素或其醫藥學上可接受之鹽。
條款106. 一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之抗HER2單株抗體或抗HER2抗體-藥物結合物。
條款107. 一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之抗HER2單株抗體或抗HER2抗體-藥物結合物。
條款108. 一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之蒽環黴素或其醫藥學上可接受之鹽。
條款109. 一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之蒽環黴素或其醫藥學上可接受之鹽。
條款110. 一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款111. 一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款112. 一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之MEK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款113. 一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之MEK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款114. 一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款115. 一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款116. 一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及(i)有效量之SERD或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)有效量之mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款117. 一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及(i)有效量之SERD或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)有效量之mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款118. 一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及(i)有效量之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)有效量之免疫檢查點抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款119. 一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及(i)有效量之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)有效量之免疫檢查點抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款120. 一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之拓樸異構酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款121. 一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之拓樸異構酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款122. 一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之SERM或其醫藥學上可接受之鹽。
條款123. 一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之SERM或其醫藥學上可接受之鹽。
條款124. 一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之PARP抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款125. 一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之PARP抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款126. 一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及(i)有效量之鉑劑；及(ii)有效量之拓樸異構酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款127. 一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及(i)有效量之鉑劑；及(ii)有效量之拓樸異構酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款128. 一種治療患有PIK3CA突變癌症之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款129. 一種治療患有PIK3CA突變實體腫瘤之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款130. 一種治療患有PIK3CA突變乳癌之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款131. 一種治療患有PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，以及有效量之芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款132. 條款71、條款75、條款76、條款80、條款84、條款88、條款92、條款96、條款98、條款100、條款102、條款104、條款106、條款108、條款110、條款112、條款114、條款116、條款118、條款120、條款122、條款124、條款126或條款128之方法，其中該PIK3CA突變癌症為PIK3CA H1047R突變型癌症。
條款133. 條款71、條款75、條款76、條款80、條款84、條款88、條款92、條款96、條款98、條款100、條款102、條款104、條款106、條款108、條款110、條款112、條款114、條款116、條款118、條款120、條款122、條款124、條款126、條款128或條款132之方法，其中該PIK3CA突變癌症為子宮內膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、大腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌、頭頸癌、乳癌、腦癌或前列腺癌。
條款134. 條款133之方法，其中該PIK3CA突變癌症為子宮內膜癌。
條款135. 條款133之方法，其中該PIK3CA突變癌症為胃癌。
條款136. 條款133之方法，其中該PIK3CA突變癌症為白血病。
條款137. 條款133之方法，其中該PIK3CA突變癌症為淋巴瘤。
條款138. 條款133之方法，其中該PIK3CA突變癌症為肉瘤。
條款139. 條款133之方法，其中該PIK3CA突變癌症為大腸直腸癌。
條款140. 條款133之方法，其中該PIK3CA突變癌症為肺癌。
條款141. 條款133之方法，其中該PIK3CA突變癌症為卵巢癌。
條款142. 條款133之方法，其中該PIK3CA突變癌症為皮膚癌。
條款143. 條款133之方法，其中該PIK3CA突變癌症為頭頸癌。
條款144. 條款133之方法，其中該PIK3CA突變癌症為乳癌。
條款145. 條款133之方法，其中該PIK3CA突變癌症為腦癌。
條款146. 條款133之方法，其中該PIK3CA突變癌症為前列腺癌。
條款147. 條款72、條款77、條款81、條款85、條款89、條款93、條款97、條款99、條款101、條款103、條款105、條款107、條款109、條款111、條款113、條款115、條款117、條款119、條款121、條款123、條款125、條款127或條款129之方法，其中該PIK3CA突變實體腫瘤為PIK3CA H1047R突變型實體腫瘤。
條款148. 條款72、條款77、條款81、條款85、條款89、條款93、條款97、條款99、條款101、條款103、條款105、條款107、條款109、條款111、條款113、條款115、條款117、條款119、條款121、條款123、條款125、條款127、條款129或條款147之方法，其中該PIK3CA突變實體腫瘤係選自婦科癌症、頭頸癌及三陰性乳癌。
條款149. 條款148之方法，其中該PIK3CA突變實體腫瘤為婦科癌症。
條款150. 條款148之方法，其中該PIK3CA突變實體腫瘤為頭頸癌。
條款151. 條款148之方法，其中該PIK3CA突變實體腫瘤為三陰性乳癌。
條款152. 根據條款73、條款78、條款82、條款86、條款90、條款94或條款130之方法，其中該PIK3CA突變乳癌為PIK3CA H1047R突變型乳癌。
條款153. 根據條款74、條款79、條款83、條款87、條款91、條款95或條款131之方法，其中該PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌為PIK3CA H1047R突變型晚期或轉移性乳癌。
條款154. 根據條款74、條款79、條款83、條款87、條款91、條款95或條款131之方法，其中該PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌為激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌，較佳為雌激素受體陽性(ER+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌。
條款155. 根據條款74、條款79、條款83、條款87、條款91、條款95或條款131之方法，其中該PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌為激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變型晚期或轉移性乳癌，較佳為雌激素受體陽性(ER+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變型晚期或轉移性乳癌。
條款156. 根據條款62-155中任一項之方法，其中該患者為停經後女性。
條款157. 根據條款62-156中任一項之方法，其中該患者患有I型糖尿病。
條款158. 根據條款62-156中任一項之方法，其中該患者患有II型糖尿病。
條款159. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以200 mg至2400 mg之總日劑量投與。
條款160. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以400 mg至2000 mg之總日劑量投與。
條款161. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以600 mg至1200 mg之總日劑量投與。
條款162. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以400 mg之總日劑量投與。
條款163. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以450 mg之總日劑量投與。
條款164. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以500 mg之總日劑量投與。
條款165. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以550 mg之總日劑量投與。
條款166. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以600 mg之總日劑量投與。
條款167. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以650 mg之總日劑量投與。
條款168. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以700 mg之總日劑量投與。
條款169. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以750 mg之總日劑量投與。
條款170. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以800 mg之總日劑量投與。
條款171. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以850 mg之總日劑量投與。
條款172. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以900 mg之總日劑量投與。
條款173. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以950 mg之總日劑量投與。
條款174. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1000 mg之總日劑量投與。
條款175. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1050 mg之總日劑量投與。
條款176. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1100 mg之總日劑量投與。
條款177. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1150 mg之總日劑量投與。
條款178. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1200 mg之總日劑量投與。
條款179. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1250 mg之總日劑量投與。
條款180. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1300 mg之總日劑量投與。
條款181. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1350 mg之總日劑量投與。
條款182. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1400 mg之總日劑量投與。
條款183. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1450 mg之總日劑量投與。
條款184. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1500 mg之總日劑量投與。
條款185. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1550 mg之總日劑量投與。
條款186. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1600 mg之總日劑量投與。
條款187. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1650 mg之總日劑量投與。
條款188. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1700 mg之總日劑量投與。
條款189. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1750 mg之總日劑量投與。
條款190. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1800 mg之總日劑量投與。
條款191. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1850 mg之總日劑量投與。
條款192. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1900 mg之總日劑量投與。
條款193. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1950 mg之總日劑量投與。
條款194. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以2000 mg之總日劑量投與。
條款195. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以2050 mg之總日劑量投與。
條款196. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以2100 mg之總日劑量投與。
條款197. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以2150 mg之總日劑量投與。
條款198. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以2200 mg之總日劑量投與。
條款199. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以2250 mg之總日劑量投與。
條款200. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以2300 mg之總日劑量投與。
條款201. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以2350 mg之總日劑量投與。
條款202. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以2400 mg之總日劑量投與。
條款203. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以200 mg至2400 mg之劑量一天一次投與。
條款204. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以400 mg至2000 mg之劑量一天一次投與。
條款205. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以600 mg至1200 mg之劑量一天一次投與。
條款206. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以200 mg之劑量一天一次投與。
條款207. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以250 mg之劑量一天一次投與。
條款208. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以300 mg之劑量一天一次投與。
條款209. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以350 mg之劑量一天一次投與。
條款210. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以400 mg之劑量一天一次投與。
條款211. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以450 mg之劑量一天一次投與。
條款212. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以500 mg之劑量一天一次投與。
條款213. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以550 mg之劑量一天一次投與。
條款214. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以600 mg之劑量一天一次投與。
條款215. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以650 mg之劑量一天一次投與。
條款216. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以700 mg之劑量一天一次投與。
條款217. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以750 mg之劑量一天一次投與。
條款218. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以800 mg之劑量一天一次投與。
條款219. 根據條款62-158中任一項之方法, 該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以850 mg之劑量一天一次投與。
條款220. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以900 mg之劑量一天一次投與。
條款221. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以950 mg之劑量一天一次投與。
條款222. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1000 mg之劑量一天一次投與。
條款223. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1050 mg之劑量一天一次投與。
條款224. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1100 mg之劑量一天一次投與。
條款225. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1150 mg之劑量一天一次投與。
條款226. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1200 mg之劑量一天一次投與。
條款227. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1250 mg之劑量一天一次投與。
條款228. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1300 mg之劑量一天一次投與。
條款229. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1350 mg之劑量一天一次投與。
條款230. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1400 mg之劑量一天一次投與。
條款231. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1450 mg之劑量一天一次投與。
條款232. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1500 mg之劑量一天一次投與。
條款233. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1550 mg之劑量一天一次投與。
條款234. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1600 mg之劑量一天一次投與。
條款235. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1650 mg之劑量一天一次投與。
條款236. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1700 mg之劑量一天一次投與。
條款237. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1750 mg之劑量一天一次投與。
條款238. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1800 mg之劑量一天一次投與。
條款239. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1850 mg之劑量一天一次投與。
條款240. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1900 mg之劑量一天一次投與。
條款241. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1950 mg之劑量一天一次投與。
條款242. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以2000 mg之劑量一天一次投與。
條款243. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以2050 mg之劑量一天一次投與。
條款244. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以2100 mg之劑量一天一次投與。
條款245. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以2150 mg之劑量一天一次投與。
條款246. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以2200 mg之劑量一天一次投與。
條款247. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以2250 mg之劑量一天一次投與。
條款248. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以2300 mg之劑量一天一次投與。
條款249. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以2350 mg之劑量一天一次投與。
條款250. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以2400 mg之劑量一天一次投與。
條款251. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以100 mg至1200 mg之劑量一天兩次投與。
條款252. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以200 mg至1000 mg之劑量一天兩次投與。
條款253. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以300 mg至600 mg之劑量一天兩次投與。
條款254. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以100 mg之劑量一天兩次投與。
條款255. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以150 mg之劑量一天兩次投與。
條款256. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以200 mg之劑量一天兩次投與。
條款257. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以250 mg之劑量一天兩次投與。
條款258. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以300 mg之劑量一天兩次投與。
條款259. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以350 mg之劑量一天兩次投與。
條款260. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以400 mg之劑量一天兩次投與。
條款261. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以450 mg之劑量一天兩次投與。
條款262. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以500 mg之劑量一天兩次投與。
條款263. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以550 mg之劑量一天兩次投與。
條款264. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以600 mg之劑量一天兩次投與。
條款265. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以650 mg之劑量一天兩次投與。
條款266. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以700 mg之劑量一天兩次投與。
條款267. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以750 mg之劑量一天兩次投與。
條款268. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以800 mg之劑量一天兩次投與。
條款269. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以850 mg之劑量一天兩次投與。
條款270. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以900 mg之劑量一天兩次投與。
條款271. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以950 mg之劑量一天兩次投與。
條款272. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1000 mg之劑量一天兩次投與。
條款273. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1050 mg之劑量一天兩次投與。
條款274. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1100 mg之劑量一天兩次投與。
條款275. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1150 mg之劑量一天兩次投與。
條款276. 根據條款62-158中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1200 mg之劑量一天兩次投與。
條款277. 根據條款62-276中任一項之方法，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽經由口服劑型投與。
條款278. 根據條款277之方法，其中該口服劑型為錠劑。
條款279. 根據條款75-79、84-91、118、119或132-278中任一項之方法，其中該CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為哌柏西利、瑞博西利或阿貝西利或其醫藥學上可接受之鹽。
條款280. 根據條款75-79、84-91、118、119或132-278中任一項之方法，其中該CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為阿貝西利。
條款281. 根據條款280之方法，其中阿貝西利以50-200 mg口服劑量一天兩次投與。
條款282. 根據條款280之方法，其中阿貝西利以50 mg口服劑量一天兩次投與。
條款283. 根據條款280之方法，其中阿貝西利以100 mg口服劑量一天兩次投與。
條款284. 根據條款280之方法，其中阿貝西利以150 mg口服劑量一天兩次投與。
條款285. 根據條款280之方法，其中阿貝西利以200 mg口服劑量一天兩次投與。
條款286. 根據條款75、80-87、116、117或132-285中任一項之方法，其中該SERD或其醫藥學上可接受之鹽為氟維司群、伊魯司群、吉雷司群、安森司群、瑞妥司群、AZD9833或LSZ102。
條款287. 根據條款75、80-87、116、117或132-285中任一項之方法，其中該SERD或其醫藥學上可接受之鹽為氟維司群。
條款288. 根據條款287之方法，其中氟維司群在第一個28天週期(週期1)之第1天及第15天，及在第二個及任何後續28天週期(週期2及後續週期)之第1天以500 mg肌肉內劑量投與。
條款289. 根據條款75、80-87、116、117或132-285中任一項之方法，其中該SERD或其醫藥學上可接受之鹽為伊魯司群。
條款290. 根據條款289之方法，其中伊魯司群以400 mg口服劑量每天一次投與。
條款291. 根據條款75、88-91或128-285中任一項之方法，其中該芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為阿那曲唑、來曲唑或依西美坦。
條款292. 根據條款291之方法，其中該芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為阿那曲唑。
條款293. 根據條款292之方法，其中阿那曲唑以1 mg口服劑量每天一次投與。
條款294. 根據條款291之方法，其中該芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為來曲唑。
條款295. 根據條款294之方法，其中來曲唑以2.5 mg口服劑量每天一次投與，或對於患有肝硬化或嚴重肝損傷之患者，以2.5 mg口服劑量每隔一天一次投與。
條款296. 根據條款291之方法，其中該芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為依西美坦。
條款297. 根據條款296之方法，其中依西美坦以25 mg口服劑量每天一次投與。
條款298. 根據條款75、92-95或132-278中任一項之方法，其中該紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽為太平洋紫杉醇或多西紫杉醇。
條款299. 根據條款75、92-95或132-278中任一項之方法，其中該紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽為太平洋紫杉醇。
條款300. 根據條款299之方法，其中太平洋紫杉醇在第一個劑量週期之第8天、第15天及第22天，且接著在所有後續劑量週期之第1天、第8天、第15天及第22天以80 mg/m2注射投與。
條款301. 根據條款75、96、97、116、117、132-278或286-290中任一項之方法，其中該mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為西羅莫司、坦羅莫司、依維莫司或RMC-5552。
條款302. 根據條款301之方法，其中該mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為依維莫司。
條款303. 根據條款302之方法，其中該依維莫司以10 mg口服劑量每天一次投與。
條款304. 根據條款301之方法，其中該mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為RMC-5552。
條款305. 根據條款75、98、99或132-278中任一項之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為來那替尼或阿法替尼。
條款306. 根據條款305之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為來那替尼。
條款307. 根據條款306之方法，其中該來那替尼以240 mg口服劑量每天一次投與。
條款308. 根據條款305之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為阿法替尼。
條款309. 根據條款308之方法，其中該阿法替尼以40 mg口服劑量每天一次投與，或在患有嚴重腎損傷之患者中以30 mg口服劑量每天一次投與。
條款310. 根據條款75、100、101、126、127或132-278中任一項之方法，其中該鉑劑為順鉑、卡鉑或奧沙利鉑。
條款311. 根據條款310之方法，其中該鉑劑為順鉑。
條款312. 根據條款75、108、109或132-278中任一項之方法，其中該蒽環黴素或其醫藥學上可接受之鹽為多柔比星、道諾黴素、表柔比星或艾達黴素。
條款313.  根據條款75、102、103、118、119或132-285中任一項之方法，其中該免疫檢查點抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑。
條款314. 根據條款313之方法，其中該免疫檢查點抑制劑為CTLA-4抑制劑。
條款315. 根據條款314之方法，其中該CTLA-4抑制劑為伊匹單抗或曲美單抗。
條款316. 根據條款313之方法，其中該免疫檢查點抑制劑為PD-1抑制劑。
條款317. 根據條款316之方法，其中該PD-1抑制劑為帕博利珠單抗、納武利尤單抗、信迪利單抗、西米普利單抗，或替雷利珠單抗。
條款318. 根據條款313之方法，其中該免疫檢查點抑制劑為PD-L1抑制劑。
條款319. 根據條款318之方法，其中該PD-L1抑制劑為阿特珠單抗、阿維魯單抗，或度伐魯單抗。
條款320. 根據條款75、104、105或132-278中任一項之方法，其中該抗雄激素或其醫藥學上可接受之鹽為阿比特龍、恩雜魯胺、尼魯米特、氟他胺或達洛魯胺(darolutamide)，較佳為阿比特龍、恩雜魯胺、尼魯米特或氟他胺。
條款321. 根據條款320之方法，其中該抗雄激素或其醫藥學上可接受之鹽為恩雜魯胺。
條款322. 根據條款321之方法，其中該恩雜魯胺以160 mg口服劑量每天一次投與。
條款323. 根據條款75、106、107或132-278中任一項之方法，其中該抗HER2單株抗體為曲妥珠單抗、馬戈妥昔單抗或帕妥珠單抗。
條款324. 根據條款323之方法，其中該抗HER2單株抗體為曲妥珠單抗。
條款325. 根據條款75、106、107或132-278中任一項之方法，其中該抗HER2抗體-藥物結合物為德曲妥珠單抗或恩美曲妥珠單抗。
條款326. 根據條款325之方法，其中該抗HER2抗體-藥物結合物為德曲妥珠單抗。
條款327. 根據條款75、110、111或132-278中任一項之方法，其中該KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為索托拉西布或阿達格拉西布。
條款328. 根據條款75、112、113或132-278中任一項之方法，其中該MEK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為曲美替尼。
條款329. 根據條款75、120、121、126、127、132-278、310或311中任一項之方法，其中該拓樸異構酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為依託泊苷。
條款330. 根據條款75、122、123或132-278中任一項之方法，其中該SERM或其醫藥學上可接受之鹽為他莫昔芬或托瑞米芬。
條款331. 根據條款75、124、125或132-278中任一項之方法，其中該PARP抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為奧拉帕尼或他拉唑帕尼。
條款332. 根據條款62-331中任一項之方法，其中患者先前未接受過PI3K/AKT/mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽治療。
條款333. 根據條款62-331中任一項之方法，其中該患者先前接受過PI3K/AKT/mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽治療。
條款334. 根據條款333之方法，其中該PI3K/AKT/mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為阿培利司或伊納沃利西布(inavolisib)。
條款335. 根據條款334之方法，其中該PI3K/AKT/mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為阿培利司。
條款336. 根據條款62-335中任一項之方法，其中患者先前未接受過CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽治療。
條款337. 根據條款62-335中任一項之方法，其中該患者先前接受過CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽治療。
條款338. 根據條款62-335中任一項之方法，其中該患者先前接受過CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽治療，以及內分泌療法。
條款339. 根據條款62-338中任一項之方法，其中患者先前未接受過SERD或其醫藥學上可接受之鹽治療。
條款340. 根據條款62-338中任一項之方法，其中該患者先前接受過SERD或其醫藥學上可接受之鹽治療。
條款341. 根據條款62-340中任一項之方法，其中患者先前未接受過芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽治療。
條款342. 根據條款62-340中任一項之方法，其中該患者先前接受過芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽治療。
條款343. 根據條款62-342中任一項之方法，其中患者先前未接受過紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽治療。
條款344. 根據條款62-342中任一項之方法，其中該患者先前接受過紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽治療。
條款345. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其用於療法中。
條款346. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其用於治療與突變型磷酸肌醇3-激酶(PI3K)相關之疾病。
條款347. 根據條款346之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該PI3K為PI3Kα。
條款348. 根據條款346或347之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該PI3K具有H1047R突變。
條款349. 根據條款346-348中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該疾病為癌症。
條款350. 根據條款349之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該癌症為子宮內膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、大腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌、頭頸癌、乳癌、腦癌或前列腺癌。
條款351. 根據條款349之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該癌症為乳癌。
條款352. 根據條款349之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該癌症為激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)晚期或轉移性乳癌。
條款353. 根據條款346-348中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該疾病為CLOVES症候群(先天性脂瘤性過度生長、血管畸形、表皮痣、脊柱側凸/骨骼及脊髓症候群)或PIK3CA相關之過度生長症候群(PROS)。
條款354. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其用於治療PIK3CA突變癌症。
條款355. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
條款356. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其用於治療PIK3CA突變乳癌。
條款357. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其用於治療PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌。
條款358. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與以下同時、分開或依序組合使用：CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；SERD或其醫藥學上可接受之鹽；芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽；mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；鉑劑；蒽環黴素或其醫藥學上可接受之鹽；免疫檢查點抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；抗雄激素或其醫藥學上可接受之鹽；抗HER2單株抗體；抗HER2抗體-藥物結合物；KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；MEK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；拓樸異構酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；SERM或其醫藥學上可接受之鹽；或PARP抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；或其組合；用於治療PIK3CA突變癌症。
條款359. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變癌症。
條款360. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
條款361. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變乳癌。
條款362. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌。
條款363. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與SERD或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變癌症。
條款364. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與SERD或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
條款365. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與SERD或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變乳癌。
條款366. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與SERD或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌。
條款367. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與以下同時、分開或依序組合使用：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii) SERD或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療PIK3CA突變癌症。
條款368. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與以下同時、分開或依序組合使用：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii) SERD或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
條款369. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與以下同時、分開或依序組合使用：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii) SERD或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療PIK3CA突變乳癌。
條款370. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與以下同時、分開或依序組合使用：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii) SERD或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌。
條款371. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與以下同時、分開或依序組合使用：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療PIK3CA突變癌症。
條款372. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與以下同時、分開或依序組合使用：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
條款373. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與以下同時、分開或依序組合使用：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療PIK3CA突變乳癌。
條款374. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與以下同時、分開或依序組合使用：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌。
條款375. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變癌症。
條款376. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
條款377. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變乳癌。
條款378. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌。
條款379. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變癌症。
條款380. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
條款381. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變癌症。
條款382. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
條款383. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與鉑劑同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變癌症。
條款384. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與鉑劑同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
條款385. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與免疫檢查點抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變癌症。
條款386. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與免疫檢查點抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
條款387. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與抗雄激素或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變癌症。
條款388. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與抗雄激素或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
條款389. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與抗HER2單株抗體或抗HER2抗體-藥物結合物同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變癌症。
條款390. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與抗HER2單株抗體或抗HER2抗體-藥物結合物同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
條款391. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與蒽環黴素或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變癌症。
條款392. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與蒽環黴素或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
條款393. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變癌症。
條款394. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
條款395. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與MEK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變癌症。
條款396. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與MEK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
條款397. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變癌症。
條款398. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
條款399. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與以下同時、分開或依序組合使用：(i) SERD或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii) mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療PIK3CA突變癌症。
條款400. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與以下同時、分開或依序組合使用：(i) SERD或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii) mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
條款401. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與以下同時、分開或依序組合使用：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)免疫檢查點抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療PIK3CA突變癌症。
條款402. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與以下同時、分開或依序組合使用：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)免疫檢查點抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
條款403. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與拓樸異構酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變癌症。
條款404. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與拓樸異構酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
條款405. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與SERM或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變癌症。
條款406. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與SERM或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
條款407. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與PARP抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變癌症。
條款408. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與PARP抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
條款409. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與以下同時、分開或依序組合使用：(i)鉑劑，及(ii)拓樸異構酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療PIK3CA突變癌症。
條款410. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與以下同時、分開或依序組合使用：(i)鉑劑，及(ii)拓樸異構酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
條款411. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變癌症。
條款412. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變實體腫瘤。
條款413. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變乳癌。
條款414. 條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物，其與芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用，用於治療PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌。
條款415. 根據條款354、條款358、條款359、條款363、條款367、條款371、條款375、條款379、條款381、條款383、條款385、條款387、條款389、條款391、條款393、條款395、條款397、條款399、條款401、條款403、條款405、條款407、條款409或條款411之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該PIK3CA突變癌症為PIK3CA H1047R突變型癌症。
條款416. 根據條款354、條款358、條款359、條款363、條款367、條款371、條款375、條款379、條款381、條款383、條款385、條款387、條款389、條款391、條款393、條款395、條款397、條款399、條款401、條款403、條款405、條款407、條款409、條款411或條款415之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該PIK3CA突變癌症為子宮內膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、大腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌、頭頸癌、乳癌、腦癌或前列腺癌。
條款417. 根據條款416之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該PIK3CA突變癌症為子宮內膜癌。
條款418. 根據條款416之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該PIK3CA突變癌症為胃癌。
條款419. 根據條款416之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該PIK3CA突變癌症為白血病。
條款420. 根據條款416之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該PIK3CA突變癌症為淋巴瘤。
條款421. 根據條款416之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該PIK3CA突變癌症為肉瘤。
條款422. 根據條款416之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該PIK3CA突變癌症為大腸直腸癌。
條款423. 根據條款416之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該PIK3CA突變癌症為肺癌。
條款424. 根據條款416之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該PIK3CA突變癌症為卵巢癌。
條款425. 根據條款416之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該PIK3CA突變癌症為皮膚癌。
條款426. 根據條款416之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該PIK3CA突變癌症為頭頸癌。
條款427. 根據條款416之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該PIK3CA突變癌症為乳癌。
條款428. 根據條款416之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該PIK3CA突變癌症為腦癌。
條款429. 根據條款416之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該PIK3CA突變癌症為前列腺癌。
條款430. 根據條款355、條款360、條款364、條款368、條款372、條款376、條款380、條款382、條款384、條款386、條款388、條款390、條款392、條款394、條款396、條款398、條款400、條款402、條款404、條款406、條款408、條款410或條款412之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該PIK3CA突變實體腫瘤為PIK3CA H1047R突變型實體腫瘤。
條款431. 根據條款355、條款360、條款364、條款368、條款372、條款376、條款380、條款382、條款384、條款386、條款388、條款390、條款392、條款394、條款396、條款398、條款400、條款402、條款404、條款406、條款408、條款410、條款412或條款430之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該PIK3CA突變實體腫瘤係選自婦科癌症、頭頸癌及三陰性乳癌。
條款432. 根據條款431之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該PIK3CA突變實體腫瘤為婦科癌症。
條款433. 根據條款431之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該PIK3CA突變實體腫瘤為頭頸癌。
條款434. 根據條款431之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該PIK3CA突變實體腫瘤為三陰性乳癌。
條款435. 根據條款356、條款361、條款365、條款369、條款373、條款377或條款413之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該PIK3CA突變乳癌為PIK3CA H1047R突變型乳癌。
條款436. 根據條款357、條款362、條款366、條款370、條款374、條款378或條款414之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌為PIK3CA H1047R突變型晚期或轉移性乳癌。
條款437. 根據條款357、條款362、條款366、條款370、條款374、條款378或條款414之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌為激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌，較佳為雌激素受體陽性(ER+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌。
條款438. 根據條款357、條款362、條款366、條款370、條款374、條款378或條款414之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌為激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變型晚期或轉移性乳癌，較佳為雌激素受體陽性(ER+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變型晚期或轉移性乳癌。
條款439. 根據條款345-438中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該患者為停經後女性。
條款440. 根據條款345-439中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該患者患有I型糖尿病。
條款441. 根據條款345-439中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該患者患有II型糖尿病。
條款442. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以200 mg至2400 mg之總日劑量投與。
條款443. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以400 mg至2000 mg之總日劑量投與。
條款444. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以600 mg至1200 mg之總日劑量投與。
條款445. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以400 mg之總日劑量投與。
條款446. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以450 mg之總日劑量投與。
條款447. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以500 mg之總日劑量投與。
條款448. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以550 mg之總日劑量投與。
條款449. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以600 mg之總日劑量投與。
條款450. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以650 mg之總日劑量投與。
條款451. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以700 mg之總日劑量投與。
條款452. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以750 mg之總日劑量投與。
條款453. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以800 mg之總日劑量投與。
條款454. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以850 mg之總日劑量投與。
條款455. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以900 mg之總日劑量投與。
條款456. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以950 mg之總日劑量投與。
條款457. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1000 mg之總日劑量投與。
條款458. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1050 mg之總日劑量投與。
條款459. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1100 mg之總日劑量投與。
條款460. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1150 mg之總日劑量投與。
條款461. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1200 mg之總日劑量投與。
條款462. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1250 mg之總日劑量投與。
條款463. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1300 mg之總日劑量投與。
條款464. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1350 mg之總日劑量投與。
條款465. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1400 mg之總日劑量投與。
條款466. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1450 mg之總日劑量投與。
條款467. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1500 mg之總日劑量投與。
條款468. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1550 mg之總日劑量投與。
條款469. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1600 mg之總日劑量投與。
條款470. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1650 mg之總日劑量投與。
條款471. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1700 mg之總日劑量投與。
條款472. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1750 mg之總日劑量投與。
條款473. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1800 mg之總日劑量投與。
條款474. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1850 mg之總日劑量投與。
條款475. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1900 mg之總日劑量投與。
條款476. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1950 mg之總日劑量投與。
條款477. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以2000 mg之總日劑量投與。
條款478. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以2050 mg之總日劑量投與。
條款479. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以2100 mg之總日劑量投與。
條款480. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以2150 mg之總日劑量投與。
條款481. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以2200 mg之總日劑量投與。
條款482. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以2250 mg之總日劑量投與。
條款483. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以2300 mg之總日劑量投與。
條款484. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以2350 mg之總日劑量投與。
條款485. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以2400 mg之總日劑量投與。
條款486. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以200 mg至2400 mg之劑量一天一次投與。
條款487. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以400 mg至2000 mg之劑量一天一次投與。
條款488. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以600 mg至1200 mg之劑量一天一次投與。
條款489. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以200 mg之劑量一天一次投與。
條款490. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以250 mg之劑量一天一次投與。
條款491. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以300 mg之劑量一天一次投與。
條款492. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以350 mg之劑量一天一次投與。
條款493. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以400 mg之劑量一天一次投與。
條款494. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以450 mg之劑量一天一次投與。
條款495. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以500 mg之劑量一天一次投與。
條款496. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以550 mg之劑量一天一次投與。
條款497. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以600 mg之劑量一天一次投與。
條款498. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以650 mg之劑量一天一次投與。
條款499. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以700 mg之劑量一天一次投與。
條款500. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以750 mg之劑量一天一次投與。
條款501. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以800 mg之劑量一天一次投與。
條款502. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物, 該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以850 mg之劑量一天一次投與。
條款503. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以900 mg之劑量一天一次投與。
條款504. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以950 mg之劑量一天一次投與。
條款505. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1000 mg之劑量一天一次投與。
條款506. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1050 mg之劑量一天一次投與。
條款507. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1100 mg之劑量一天一次投與。
條款508. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1150 mg之劑量一天一次投與。
條款509. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1200 mg之劑量一天一次投與。
條款510. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1250 mg之劑量一天一次投與。
條款511. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1300 mg之劑量一天一次投與。
條款512. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1350 mg之劑量一天一次投與。
條款513. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1400 mg之劑量一天一次投與。
條款514. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1450 mg之劑量一天一次投與。
條款515. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1500 mg之劑量一天一次投與。
條款516. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1550 mg之劑量一天一次投與。
條款517. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1600 mg之劑量一天一次投與。
條款518. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1650 mg之劑量一天一次投與。
條款519. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1700 mg之劑量一天一次投與。
條款520. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1750 mg之劑量一天一次投與。
條款521. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1800 mg之劑量一天一次投與。
條款522. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1850 mg之劑量一天一次投與。
條款523. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1900 mg之劑量一天一次投與。
條款524. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1950 mg之劑量一天一次投與。
條款525. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以2000 mg之劑量一天一次投與。
條款526. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以2050 mg之劑量一天一次投與。
條款527. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以2100 mg之劑量一天一次投與。
條款528. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以2150 mg之劑量一天一次投與。
條款529. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以2200 mg之劑量一天一次投與。
條款530. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以2250 mg之劑量一天一次投與。
條款531. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以2300 mg之劑量一天一次投與。
條款532. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以2350 mg之劑量一天一次投與。
條款533. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以2400 mg之劑量一天一次投與。
條款534. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以100 mg至1200 mg之劑量一天兩次投與。
條款535. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以200 mg至1000 mg之劑量一天兩次投與。
條款536. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以300 mg至600 mg之劑量一天兩次投與。
條款537. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以100 mg之劑量一天兩次投與。
條款538. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以150 mg之劑量一天兩次投與。
條款539. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以200 mg之劑量一天兩次投與。
條款540. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以250 mg之劑量一天兩次投與。
條款541. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以300 mg之劑量一天兩次投與。
條款542. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以350 mg之劑量一天兩次投與。
條款543. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以400 mg之劑量一天兩次投與。
條款544. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以450 mg之劑量一天兩次投與。
條款545. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以500 mg之劑量一天兩次投與。
條款546. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以550 mg之劑量一天兩次投與。
條款547. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以600 mg之劑量一天兩次投與。
條款548. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以650 mg之劑量一天兩次投與。
條款549. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以700 mg之劑量一天兩次投與。
條款550. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以750 mg之劑量一天兩次投與。
條款551. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以800 mg之劑量一天兩次投與。
條款552. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以850 mg之劑量一天兩次投與。
條款553. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以900 mg之劑量一天兩次投與。
條款554. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以950 mg之劑量一天兩次投與。
條款555. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1000 mg之劑量一天兩次投與。
條款556. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1050 mg之劑量一天兩次投與。
條款557. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1100 mg之劑量一天兩次投與。
條款558. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1150 mg之劑量一天兩次投與。
條款559. 根據條款345-441中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽以1200 mg之劑量一天兩次投與。
條款560. 根據條款345-559中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該化合物、該緩血酸胺鹽或該特丁胺鹽經由口服劑型投與。
條款561. 根據條款560之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該口服劑型為錠劑。
條款562. 根據條款358-362、367-374、401、402或415-561中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為哌柏西利、瑞博西利或阿貝西利或其醫藥學上可接受之鹽。
條款563. 根據條款358-362、367-374、401、402或415-561中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為阿貝西利。
條款564. 根據條款563之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中阿貝西利以50-200 mg口服劑量一天兩次投與。
條款565. 根據條款563之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中阿貝西利以50 mg口服劑量一天兩次投與。
條款566. 根據條款563之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中阿貝西利以100 mg口服劑量一天兩次投與。
條款567. 根據條款563之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中阿貝西利以150 mg口服劑量一天兩次投與。
條款568. 根據條款563之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中阿貝西利以200 mg口服劑量一天兩次投與。
條款569. 根據條款358、363-370、399、400或415-568中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該SERD或其醫藥學上可接受之鹽為氟維司群、伊魯司群、吉雷司群、安森司群、瑞妥司群、AZD9833或LSZ102。
條款570. 根據條款358、363-370、399、400或415-568中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該SERD或其醫藥學上可接受之鹽為氟維司群。
條款571. 根據條款570之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中氟維司群在第一個28天週期(週期1)之第1天及第15天，及在第二個及任何後續28天週期(週期2及後續週期)之第1天以500 mg肌肉內劑量投與。
條款572. 根據條款358、363-370、399、400或415-568中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該SERD或其醫藥學上可接受之鹽為伊魯司群。
條款573. 根據條款572之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中伊魯司群以400 mg口服劑量每天一次投與。
條款574. 根據條款358、371-374或411-568中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為阿那曲唑、來曲唑或依西美坦。
條款575. 根據條款574之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為阿那曲唑。
條款576. 根據條款575之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中阿那曲唑以1 mg口服劑量每天一次投與。
條款577. 根據條款574之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為來曲唑。
條款578. 根據條款577之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中來曲唑以2.5 mg口服劑量每天一次投與，或對於患有肝硬化或嚴重肝損傷之患者，以2.5 mg口服劑量每隔一天一次投與。
條款579. 根據條款574之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為依西美坦。
條款580. 根據條款579之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中依西美坦以25 mg口服劑量每天一次投與。
條款581. 根據條款358、375-378或415-561中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽為太平洋紫杉醇或多西紫杉醇。
條款582. 根據條款358、375-378或415-561中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽為太平洋紫杉醇。
條款583. 根據條款582之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中太平洋紫杉醇在第一個劑量週期之第8天、第15天及第22天，且接著在所有後續劑量週期之第1天、第8天、第15天及第22天以80 mg/m2注射投與。
條款584. 根據條款358、379、380、399、400、415-561或569-573中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為西羅莫司、坦羅莫司、依維莫司或RMC-5552。
條款585. 根據條款584之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為依維莫司。
條款586. 根據條款585之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該依維莫司以10 mg口服劑量每天一次投與。
條款587. 根據條款584之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為RMC-5552。
條款588. 根據條款358、381、382或415-561中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為來那替尼或阿法替尼。
條款589. 根據條款588之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為來那替尼。
條款590. 根據條款589之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該來那替尼以240 mg口服劑量每天一次投與。
條款591. 根據條款588之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為阿法替尼。
條款592. 根據條款591之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該阿法替尼以40 mg口服劑量每天一次投與，或在患有嚴重腎損傷之患者中，以30 mg口服劑量每天一次投與。
條款593. 根據條款358、383、384、409、410或415-561中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該鉑劑為順鉑、卡鉑或奧沙利鉑。
條款594. 根據條款593之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該鉑劑為順鉑。
條款595. 根據條款358、391、392或415-561中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該蒽環黴素或其醫藥學上可接受之鹽為多柔比星、道諾黴素、表柔比星或艾達黴素。
條款596. 根據條款358、385、386、401、402或415-568中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該免疫檢查點抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑。
條款597. 根據條款596之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該免疫檢查點抑制劑為CTLA-4抑制劑。
條款598. 根據條款597之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該CTLA-4抑制劑為伊匹單抗或曲美單抗。
條款599. 根據條款596之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該免疫檢查點抑制劑為PD-1抑制劑。
條款600. 根據條款599之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該PD-1抑制劑為帕博利珠單抗、納武利尤單抗、信迪利單抗、西米普利單抗或替雷利珠單抗。
條款601. 根據條款596之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該免疫檢查點抑制劑為PD-L1抑制劑。
條款602. 根據條款601之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該PD-L1抑制劑為阿特珠單抗、阿維魯單抗或度伐魯單抗。
條款603. 根據條款358、387、388或415-561中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該抗雄激素或其醫藥學上可接受之鹽為阿比特龍、恩雜魯胺、尼魯米特、氟他胺或達洛魯胺，較佳為阿比特龍、恩雜魯胺、尼魯米特或氟他胺。
條款604. 根據條款603之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該抗雄激素或其醫藥學上可接受之鹽為恩雜魯胺。
條款605. 根據條款604之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該恩雜魯胺以160 mg口服劑量每天一次投與。
條款606. 根據條款358、389、390或415-561中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該抗HER2單株抗體為曲妥珠單抗、馬戈妥昔單抗或帕妥珠單抗。
條款607. 根據條款606之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該抗HER2單株抗體為曲妥珠單抗。
條款608. 根據條款358、389、390或415-561中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該抗HER2抗體-藥物結合物為德曲妥珠單抗或恩美曲妥珠單抗。
條款609. 根據條款608之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該抗HER2抗體-藥物結合物為德曲妥珠單抗。
條款610. 根據條款358、393、394或415-561中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為索托拉西布或阿達格拉西布。
條款611. 根據條款358、395、396或415-561中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該MEK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為曲美替尼。
條款612. 根據條款358、403、404、409、410、414-561、593或594中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該拓樸異構酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為依託泊苷。
條款613. 根據條款358、405、406或415-561中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該SERM或其醫藥學上可接受之鹽為他莫昔芬或托瑞米芬。
條款614. 根據條款358、407、408或415-561中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該PARP抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為奧拉帕尼或他拉唑帕尼。
條款615. 根據條款345-614中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中患者先前未接受過PI3K/AKT/mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽治療。
條款616. 根據條款345-614中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該患者先前接受過PI3K/AKT/mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽治療。
條款617. 根據條款616之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該PI3K/AKT/mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為阿培利司或伊納沃利西布。
條款618. 根據條款617之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該PI3K/AKT/mTOR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為阿培利司。
條款619. 根據條款345-618中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中患者先前未接受過CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽治療。
條款620. 根據條款345-618中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該患者先前接受過CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽治療。
條款621. 根據條款345-618中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該患者先前接受過CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽治療，以及內分泌療法。
條款622. 根據條款345-621中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中患者先前未接受過SERD或其醫藥學上可接受之鹽治療。
條款623. 根據條款345-621中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該患者先前接受過SERD或其醫藥學上可接受之鹽治療。
條款624. 根據條款345-623中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中患者先前未接受過芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽治療。
條款625. 根據條款345-623中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該患者先前接受過芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽治療。
條款626. 根據條款345-625中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中患者先前未接受過紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽治療。
條款627. 根據條款345-625中任一項之供使用之化合物、緩血酸胺鹽、特丁胺鹽或醫藥組合物，其中該患者先前接受過紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽治療。
條款628. 一種條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療PIK3CA突變癌症用的藥劑。
條款629. 一種條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療PIK3CA突變實體腫瘤用的藥劑。
條款630. 一種條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療PIK3CA突變乳癌用的藥劑。
條款631. 一種條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌用的藥劑。
條款632. 一種條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療PIK3CA突變癌症用的藥劑，其中該化合物、該緩血酸胺鹽、該特丁胺鹽或該醫藥組合物將與CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
條款633. 一種條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療PIK3CA突變實體腫瘤用的藥劑，其中該化合物、該緩血酸胺鹽、該特丁胺鹽或該醫藥組合物將與CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
條款634. 一種條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療PIK3CA突變乳癌用的藥劑，其中該化合物、該緩血酸胺鹽、該特丁胺鹽或該醫藥組合物將與CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
條款635. 一種條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌用的藥劑，其中該化合物、該緩血酸胺鹽、該特丁胺鹽或該醫藥組合物將與CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
條款636. 一種條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療PIK3CA突變癌症用的藥劑，其中該化合物、該緩血酸胺鹽、該特丁胺鹽或該醫藥組合物將與SERD或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
條款637. 一種條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療PIK3CA突變實體腫瘤用的藥劑，其中該化合物、該緩血酸胺鹽、該特丁胺鹽或該醫藥組合物將與SERD或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
條款638. 一種條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療PIK3CA突變乳癌用的藥劑，其中該化合物、該緩血酸胺鹽、該特丁胺鹽或該醫藥組合物將與SERD或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
條款639. 一種條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌用的藥劑，其中該化合物、該緩血酸胺鹽、該特丁胺鹽或該醫藥組合物將與SERD或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
條款640. 一種條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療PIK3CA突變癌症用的藥劑，其中該化合物、該緩血酸胺鹽、該特丁胺鹽或該醫藥組合物將與以下同時、分開或依序組合投與：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii) SERD或其醫藥學上可接受之鹽。
條款641. 一種條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療PIK3CA突變實體腫瘤用的藥劑，其中該化合物、該緩血酸胺鹽、該特丁胺鹽或該醫藥組合物將與以下同時、分開或依序組合投與：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii) SERD或其醫藥學上可接受之鹽。
條款642. 一種條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療PIK3CA突變乳癌用的藥劑，其中該化合物、該緩血酸胺鹽、該特丁胺鹽或該醫藥組合物將與以下同時、分開或依序組合投與：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii) SERD或其醫藥學上可接受之鹽。
條款643. 一種條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌用的藥劑，其中該化合物、該緩血酸胺鹽、該特丁胺鹽或該醫藥組合物將與以下同時、分開或依序組合投與：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii) SERD或其醫藥學上可接受之鹽。
條款644. 一種條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療PIK3CA突變癌症用的藥劑，其中該化合物、該緩血酸胺鹽、該特丁胺鹽或該醫藥組合物將與以下同時、分開或依序組合投與：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款645. 一種條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療PIK3CA突變實體腫瘤用的藥劑，其中該化合物、該緩血酸胺鹽、該特丁胺鹽或該醫藥組合物將與以下同時、分開或依序組合投與：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款646. 一種條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療PIK3CA突變乳癌用的藥劑，其中該化合物、該緩血酸胺鹽、該特丁胺鹽或該醫藥組合物將與以下同時、分開或依序組合投與：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款647. 一種條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌用的藥劑，其中該化合物、該緩血酸胺鹽、該特丁胺鹽或該醫藥組合物將與以下同時、分開或依序組合投與：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
條款648. 一種條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療PIK3CA突變癌症用的藥劑，其中該化合物、該緩血酸胺鹽、該特丁胺鹽或該醫藥組合物將與紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
條款649. 一種條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療PIK3CA突變實體腫瘤用的藥劑，其中該化合物、該緩血酸胺鹽、該特丁胺鹽或該醫藥組合物將與紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
條款650. 一種條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療PIK3CA突變乳癌用的藥劑，其中該化合物、該緩血酸胺鹽、該特丁胺鹽或該醫藥組合物將與紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
條款651. 一種條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌用的藥劑，其中該化合物、該緩血酸胺鹽、該特丁胺鹽或該醫藥組合物將與紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
條款652. 一種條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療PIK3CA突變癌症用的藥劑，其中該化合物、該緩血酸胺鹽、該特丁胺鹽或該醫藥組合物將與芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
條款653. 一種條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療PIK3CA突變實體腫瘤用的藥劑，其中該化合物、該緩血酸胺鹽、該特丁胺鹽或該醫藥組合物將與芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
條款654. 一種條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療PIK3CA突變乳癌用的藥劑，其中該化合物、該緩血酸胺鹽、該特丁胺鹽或該醫藥組合物將與芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
條款655. 一種條款1-22中任一項之化合物、條款23-47中任一項之緩血酸胺鹽、條款48-60中任一項之特丁胺鹽或條款61之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌用的藥劑，其中該化合物、該緩血酸胺鹽、該特丁胺鹽或該醫藥組合物將與芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
條款656. 一種治療患有激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之氟維司群。
條款657. 一種治療患有激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌之患者的方法，其包含向該患者投與200 mg至800 mg、較佳300 mg至600 mg總日劑量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之氟維司群。
條款658. 一種治療患有激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌之患者的方法，其包含一天一次向該患者投與300 mg劑量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之氟維司群。
條款659. 一種治療患有激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌之患者的方法，其包含一天一次向該患者投與600 mg劑量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之氟維司群。
條款660. 一種治療患有激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌之患者的方法，其包含一天兩次向該患者投與300 mg劑量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之氟維司群。
條款661. 一種治療患有激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌之先前用內分泌療法治療之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之氟維司群。
條款662. 一種治療患有激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌之先前用內分泌療法治療之患者的方法，其包含向該患者投與200 mg至800 mg、較佳300 mg至600 mg總日劑量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之氟維司群。
條款663. 一種治療患有激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌之先前用內分泌療法治療之患者的方法，其包含一天一次向該患者投與300 mg劑量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之氟維司群。
條款664. 一種治療患有激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌之先前用內分泌療法治療之患者的方法，其包含一天一次向該患者投與600 mg劑量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之氟維司群。
條款665. 一種治療患有激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌之先前用內分泌療法治療之患者的方法，其包含一天兩次向該患者投與300 mg劑量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之氟維司群。
條款666. 條款656-665中任一項之方法，其中氟維司群在第1天、第15天及第29天以及此後每個月一次以500 mg肌肉內劑量投與。
條款667. 一種治療患有激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之伊魯司群。
條款668. 一種治療患有激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌之患者的方法，其包含向該患者投與200 mg至800 mg、較佳300 mg至600 mg總日劑量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之伊魯司群。
條款669. 一種治療患有激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌之患者的方法，其包含一天一次向該患者投與300 mg劑量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之伊魯司群。
條款670. 一種治療患有激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌之患者的方法，其包含一天一次向該患者投與600 mg劑量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之伊魯司群。
條款671. 一種治療患有激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌之患者的方法，其包含一天兩次向該患者投與300 mg劑量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之伊魯司群。
條款672. 一種治療患有激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌之先前用內分泌療法治療之患者的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之伊魯司群。
條款673. 一種治療患有激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌之先前用內分泌療法治療之患者的方法，其包含向該患者投與200 mg至800 mg、較佳300 mg至600 mg總日劑量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之伊魯司群。
條款674. 一種治療患有激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌之先前用內分泌療法治療之患者的方法，其包含一天一次向該患者投與300 mg劑量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之伊魯司群。
條款675. 一種治療患有激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌之先前用內分泌療法治療之患者的方法，其包含一天一次向該患者投與600 mg劑量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之伊魯司群。
條款676. 一種治療患有激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌之先前用內分泌療法治療之患者的方法，其包含一天兩次向該患者投與300 mg劑量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之伊魯司群。
條款677. 條款667-676中任一項之方法，其中伊魯司群以400 mg之劑量一天一次投與。
條款678. 條款656-677中任一項之方法，其中該患者已在進行單獨或與CDK4/6抑制劑組合之內分泌療法時或之後進展或復發。
條款679. 化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與氟維司群同時、分開或依序組合使用，用於治療激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌。
條款680. 化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與氟維司群同時、分開或依序組合使用，用於治療激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽以200 mg至800 mg，較佳300 mg至600 mg之總日劑量投與患者。
條款681. 化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與氟維司群同時、分開或依序組合使用，用於治療激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌，其中300 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽一天一次投與患者。
條款682. 化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與氟維司群同時、分開或依序組合使用，用於治療激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌，其中600 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽一天一次投與患者。
條款683. 化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與氟維司群同時、分開或依序組合使用，用於治療激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌，其中300 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽一天兩次投與患者。
條款684. 化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與氟維司群同時、分開或依序組合使用，用於治療先前用內分泌療法治療之激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌。
條款685. 化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與氟維司群同時、分開或依序組合使用，用於治療先前用內分泌療法治療之激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽以200 mg至800 mg，較佳300 mg至600 mg之總日劑量投與患者。
條款686. 化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與氟維司群同時、分開或依序組合使用，用於治療先前用內分泌療法治療之激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌，其中300 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽一天一次投與患者。
條款687. 化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與氟維司群同時、分開或依序組合使用，用於治療先前用內分泌療法治療之激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌，其中600 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽一天一次投與患者。
條款688. 化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與氟維司群同時、分開或依序組合使用，用於治療先前用內分泌療法治療之激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌，其中300 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽一天兩次投與患者。
條款689. 供條款679-688中任一項使用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中氟維司群在第1天、第15天及第29天以及此後每個月一次以500 mg肌肉內劑量投與該患者。
條款690. 化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與伊魯司群同時、分開或依序組合使用，用於治療激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌。
條款691. 化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與伊魯司群同時、分開或依序組合使用，用於治療激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽以200 mg至800 mg，較佳300 mg至600 mg之總日劑量投與患者。
條款692. 化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與伊魯司群同時、分開或依序組合使用，用於治療激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌，其中300 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽一天一次投與患者。
條款693. 化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與伊魯司群同時、分開或依序組合使用，用於治療激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌，其中600 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽一天一次投與患者。
條款694. 化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與伊魯司群同時、分開或依序組合使用，用於治療激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌，其中300 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽一天兩次投與患者。
條款695. 化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與伊魯司群同時、分開或依序組合使用，用於治療先前用內分泌療法治療之激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌。
條款696. 化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與伊魯司群同時、分開或依序組合使用，用於治療先前用內分泌療法治療之激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽以200 mg至800 mg，較佳300 mg至600 mg之總日劑量投與患者。
條款697. 化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與伊魯司群同時、分開或依序組合使用，用於治療先前用內分泌療法治療之激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌，其中300 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽一天一次投與患者。
條款698. 化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與伊魯司群同時、分開或依序組合使用，用於治療先前用內分泌療法治療之激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌，其中600 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽一天一次投與患者。
條款699. 化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其與伊魯司群同時、分開或依序組合使用，用於治療先前用內分泌療法治療之激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變晚期或轉移性乳癌，其中300 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽一天兩次投與患者。
條款700. 供條款690-699中任一項使用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中伊魯司群以400 mg之劑量一天一次投與。
條款701. 供條款679-700中任一項使用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該患者已在進行單獨或與CDK4/6抑制劑組合之內分泌療法時或之後進展或復發。 實例
除非另外說明，否則如所陳述在400 MHz或300 MHz下且在300.3 K下記錄核磁共振(NMR)光譜；以百萬分率(ppm)為單位報導化學位移(δ)。使用Bruker或Varian儀器進行8、16或32次掃描以記錄光譜。
使用諸如Luna-C18 2.0×30 mm或Xbridge Shield RPC18 2.1×50 mm之C-18管柱，使用Agilent 1200或Shimadzu LC-20 AD&MS 2020儀器記錄LC-MS層析圖及光譜。注射體積為0.7-8.0 μl，且流速典型地為0.8或1.2 ml/min。偵測方法為二極體陣列(DAD)及蒸發光散射(ELSD)以及正離子電噴霧電離。MS範圍為100-1000 Da。溶劑為水與乙腈之梯度，其均含有改質劑(通常為0.01-0.04%)，諸如三氟乙酸或碳酸銨。
在配備有CuKα (1.5418Å)源及Linxeye偵測器，在40 kV及40 mA下操作之Bruker D8 Endeavor X射線粉末繞射儀上獲得結晶固體之XRPD圖。在4與42 2θ°之間掃描樣品，其中步長為0.009 2θ°且掃描速率為0.5秒/步，且使用0.3°主要狹縫開口及3.9° PSD開口；或在4與30 2θ°之間掃描樣品，其中步長為0.009 2θ°且掃描速率為0.25秒/步，且使用0.3°主要狹縫開口及3.9° PSD開口。將乾粉裝填於石英樣品固持器上且使用玻璃載片獲得平滑表面。在環境溫度及相對濕度下收集晶形繞射圖。在基於在8.853及26.774 2θ°處具有峰之內部NIST 675標準品進行整個圖移動之後，在MDI-Jade中確定晶體峰位置。結晶學技術中已熟知，對於任何既定晶形，由於由諸如晶體結構及習性之因素所產生之較佳取向，繞射峰之相對強度可能變化。在存在較佳取向之影響的情況下，峰強度改變，但多晶型物之特徵峰位置不變。參見例如The United States Pharmacopeia #23, National Formulary #18, 第1843-1844頁, 1995。此外，結晶學技術中亦熟知，對於任何既定晶形，角峰位置可略微變化。舉例而言，峰位置可能由於分析樣品時之溫度變化、樣品移位或存在或不存在內標而偏移。在本發明之情況下，假定± 0.2 2θ°之峰位置變化以考慮此等潛在變化而不妨礙明確鑑別指定晶形。可基於區分峰之任何獨特組合進行晶形之確認。
單晶X射線繞射。在配備有銅陽極微聚焦密封X射線管(Cu Kα λ = 1.54184 Å)及Dectris Pilatus3 R 200K混合像素陣列偵測器之Rigaku SuperNova繞射儀上進行初步檢驗及資料收集。使用CRYSALISPRO (CrysAlisPro 1.171.38.41r (Rigaku Oxford Diffraction，2015))實現細胞優化及資料簡化。在室溫下收集資料，直至151.16°或151.992°之最大繞射角(2θ)。使用SHELXT藉由直接方法解析結構(Sheldrick, G.M. Acta Cryst.2015, A71, 3-8)。使用SHELXL-2014精修結構(Sheldrick, G.M. Acta Cryst. 2008, A64, 112-122)。存在於氮上之氫原子經獨立精修。所有其他氫原子包括在精修中，但限於騎在其鍵結之原子上。以全矩陣最小平方精修結構。在MERCURY晶體建模軟體中使用單晶結構之單位晶胞參數及原子座標產生模擬XRPD圖。
使用由TA Thermal Advantage軟體v5.2.6操作之TA Q2000 DSC進行差示掃描熱量測定(DSC)分析，且藉由Universal Analysis 2000 v4.5a分析資料。使樣品在卷邊鋁盤中在25℃下平衡，接著刺穿，接著以10℃/min加熱至300℃且以50 mL/min之氮氣吹掃。溫度及熱流針對銦熔融校準。
使用TA Instruments Q5000 TGA (藉由TA Thermal Advantage軟體v5.2.6操作)收集熱解重量分析，且藉由Universal Analysis 2000 v4.5a分析資料。以10℃/min之速率將樣品(3-10 mg)自環境溫度(大約25℃)加熱至200℃。N 2為載氣(10 mL/min)及吹掃(50 mL/min)氣體。藉由使用鎳及阿留麥爾鎳合金標準品之居里溫度(Curie temperature)測定來校準溫度。用製造商供應之標準品進行重量校準。
固態NMR (ssNMR)在Agilent DD2-400 NMR光譜儀上獲得且用VnmrJ v3.2A處理。資料以176.5 ppm處之甘胺酸為外部參考。 ssNMR參數
探針4mm_NBT3-2
環境溫度
脈衝序列：tancpx
弛豫延遲：10.000秒
脈衝寬度：2.6微秒
採集時間：0.030秒
光譜寬度：44642.9 Hz (443.991 ppm)
1600次掃描
2次虛設掃描
採集點數：2678
觀測核：C13 (100.5489521 MHz)
去耦核：H1 (399.8166525 MHz)
SPINAL-64去耦
交叉極化
H1上之線性RAMP-CP
接觸時間：5.0 ms
旋轉速率：12.0 kHz
資料處理
後向線性預測：3個點
譜線加寬：10.0 Hz
FT大小：65536
縮寫： ACN             乙腈 AcOH           乙酸 ADP             二磷酸腺苷 ATP             三磷酸腺苷 CDCl 3氯仿- dDCM            二氯甲烷 DMF             N,N-二甲基甲醯胺 DMSO          二甲亞碸 DMSO- d 6 六氘化二甲亞碸 DSC             差示掃描熱量測定 eq                當量 EtOAc          乙酸乙酯 EtOH            乙醇 h                  小時 1H NMR        質子核磁共振光譜學 IPA              異丙醇 Kg                公斤 L                  公升 LC-MS          液相層析-質譜分析 MeOH           甲醇 MPa              兆帕斯卡 2-MeTHF      2-甲基四氫呋喃 min              分鐘 MS ES          質譜分析電噴霧 ppm              百萬分率 rt                 室溫 SFC              超臨界流體層析 THF             四氫呋喃 TGA             熱解重量分析 XRD             X射線繞射 XRPD           X射線粉末繞射 實例 1 2-[[(1R)-1-(3,6- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 苯基 - 色烯 -8- 基 ) 乙基 ] 胺基 ] 苯甲酸 ( 「 化合物 A 」 )中間物1：丙酸(2-溴-4-甲基-苯基)酯
在0℃用丙醯氯(5.44 g，58.8 mmol)處理2-溴-4-甲基-苯酚(10.0 g，53.5 mmol)及吡啶(6.34 g，80.2 mmol)於DCM (100 mL)中之混合物且在25℃攪拌16小時。用水(100 mL)稀釋混合物，用HCl (2 M)將pH調節至5，且用DCM (2×100 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(2×150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈油狀之產物(13 g，粗產物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.62 (q, J=7.6 Hz, 2H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H)。 中間物2：1-(3-溴-2-羥基-5-甲基-苯基)丙-1-酮
途徑1：在140℃下將丙酸(2-溴-4-甲基-苯基)酯(12.5 g，51.4 mmol)與AlCl 3(24.0 g，180 mmol)之混合物攪拌1小時。當冷卻至室溫時，滴加水(80 mL)淬滅混合物且攪拌30分鐘。用EtOAc (3×100 mL)萃取混合物。將合併之有機萃取物用鹽水(2×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。濃縮濾液且用石油醚(20 mL)濕磨，得到呈固體狀之產物(9.82 g，79%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.15 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.77-7.83 (m, 1H), 12.66 (s, 1H)。
途徑2：將丙酸(2-溴-4-甲基-苯基)酯(120 g，496 mmol)轉移至反應器，冷卻至-20℃，且用三氟甲磺酸(216 mL)處理。在添加完成之後，在60℃下攪拌反應1小時。使反應物冷卻至室溫且倒入冰水(600 mL)中。藉由過濾移除呈黃色固體狀之產物(114 g，95%)。MS ES- m/z241, 243 [M-H] -。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.26 (t, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.06 (q, 2H), 7.55 (m, 2H), 12.87 (s, 1H)。 中間物3：(E)-1-(3-溴-2-羥基-5-甲基-苯基)-2-甲基-3-苯基-丙-2-烯-1-酮
在70℃下攪拌1-(3-溴-2-羥基-5-甲基-苯基)丙-1-酮(200 g，822.72 mmol)、苯甲醛(96.04 g，904.99 mmol)、AcOH (105.23 g，1.75 mol)及哌啶(172.33 g，2.02 mol)於EtOH (1600 mL)中之混合物16小時。將所得深色溶液倒入水(3 L)中，過濾，且將固體溶解於6 L DCM中。有機溶液經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈深色膠狀之產物。MS ES+ m/z331, 333 [M+H] +。 中間物4：8-溴-3,6-二甲基-2-苯基-色烯-4-酮
途徑1：在140℃下攪拌(E)-1-(3-溴-2-羥基-5-甲基-苯基)-2-甲基-3-苯基-丙-2-烯-1-酮(284 g，857.48 mmol)與碘(21.76 g，85.75 mmol，17.27 mL，0.1 eq)於DMSO (1200 mL)中之混合物2小時，得到深褐色溶液。冷卻至室溫，將反應物倒入3 L水中，過濾，將固體產物溶解於DCM (4 L)中，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮，得到殘餘物。用石油醚/EtOAc (1:1，1 L)濕磨殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之產物(195 g，69%)。MS ES+ m/z329, 331 [M+H] +。
途徑2：使1-(3-溴-2-羥基-5-甲基-苯基)丙-1-酮(50.0 g，205.7 mmol)於THF (100 mL)中之溶液冷卻至-80℃且用雙(三甲基矽基)胺基鋰(1 M於THF中，617 mmol)處理。在-80℃下攪拌1小時後，使混合物升溫至0℃且攪拌1小時。將混合物冷卻至-80℃且滴加苯甲醯氯(37.6 g，267.4 mmol)處理。在添加完成之後，在25℃下攪拌反應16小時。使反應冷卻至-20℃且用50%乙酸水溶液將pH調節至4。真空移除THF且藉由過濾移除沉澱物。將固體溶解於乙酸與HCl水溶液(250 mL/10 mL)中且在100℃下攪拌所得溶液1小時。將混合物冷卻至20℃且用水(100 mL)稀釋。藉由過濾移除固體且用水(50 mL)洗滌且在室溫下用200 mL EtOAc濕磨30分鐘。藉由過濾收集呈灰白色固體狀之產物(170.7 g，83%)。MS ES+ m/z329, 331 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 2.24 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 7.55-7.57 (m, 3H), 7.75-7.78 (m, 3H), 8.00 (s, 1H)。 中間物5：8-乙醯基-3,6-二甲基-2-苯基-色烯-4-酮
途徑1：在N 2下在95℃下攪拌8-溴-3,6-二甲基-2-苯基-色烯-4-酮(195 g，592.37 mmol)、二氯化雙(三苯膦)鈀(II) (20.79 g，29.62 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(256.72 g，710.84 mmol，239.92 mL)於二㗁烷(1600 mL)中之混合物16小時，得到黑褐色溶液。冷卻至室溫後，用1M HCl水溶液(100 mL)處理反應物且在20℃下攪拌30分鐘。將混合物用KF飽和水溶液(2000 mL)淬滅，攪拌30分鐘，且過濾。用含10% MeOH之DCM (5×5000 mL)洗滌濾餅。合併之萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。用石油醚/EtOAc (5/1，1000 mL)濕磨殘餘物，得到粗產物，用DCM/MeOH (10/1，500 mL)濕磨粗產物，得到呈淡黃色固體狀之產物(180 g，96%，92%純度)。MS ES+ m/z293 [M+H] +。
途徑2：在氮氣氛圍下在100℃下攪拌8-溴-3,6-二甲基-2-苯基-色烯-4-酮(50.0 g，151.9 mmol)、乙酸鈀(0.34 g，1.52 mmol)、1,3-雙(二苯膦基)丙烷(1.25 g，3.04 mmol)、三乙胺(46.17 g，455.7 mmol)、正丁基乙烯醚(76 g，759.5 mmol)及乙二醇(400 mL)之混合物7小時。使反應物冷卻至30℃且用3 g活性碳處理且攪拌。懸浮液經矽藻土過濾且用HCl將濾液之pH調至3-4且在60℃下攪拌12小時。使反應冷卻至40℃且藉由過濾移除固體。將固體在250 mL THF中漿化且在60℃下攪拌5小時。使反應物冷卻至30℃且藉由過濾移除產物(40 g，90%)且在50℃下乾燥，得到灰白色固體。MS ES+ m/z293 [M+H] +。1H NMR (400 mHz, CDCl 3) δ ppm 2.21 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 7.55-7.58 (m, 3H), 7.67-7.70 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.26-8.27 (m, 1H)。 中間物6：(NE,R)-N-[1-(3,6-二甲基-4-側氧基-2-苯基-色烯-8-基)亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺
向8-乙醯基-3,6-二甲基-2-苯基-色烯-4-酮(180 g，615.75 mmol)與(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(149.26 g，1.23 mol)於THF (1500 mL)中之混合物中添加四異丙氧基鈦(700.01 g，2.46 mol，726.90 mL)。在80℃下攪拌混合物56小時，得到黑褐色溶液。冷卻至室溫後，用鹽水(2000 mL)淬滅反應且攪拌30分鐘及過濾。用EtOAc (4000 mL)洗滌濾餅。在分離有機層之後，用EtOAc (1000 mL)萃取水層。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。用石油醚/EtOAc (1/1，600 mL)濕磨殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(186 g，76%)。MS ES+ m/z396 [M+H] +. 中間物7：(R)-N-[(1R)-1-(3,6-二甲基-4-側氧基-2-苯基-色烯-8-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺
在15℃下向(NE,R)-N-[1-(3,6-二甲基-4-側氧基-2-苯基-色烯-8-基)亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(186 g，470.27 mmol)與CeCl 3 .7H 2O (87.61 g，235.14 mmol，22.35 mL)於MeOH (1600 mL)中之混合物中添加NaBH 4(26.69 g，705.41 mmol)。在15℃下攪拌混合物1小時，得到深色懸浮液。在15℃下用NH 4Cl飽和水溶液(1500 mL)淬滅反應。用DCM (2×1500 mL)萃取，用鹽水(1500 mL)洗滌合併之有機相，有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之產物(180 g，96%)。MS ES+ m/z398 [M+H] +。 中間物8：8-[(1R)-1-胺基乙基]-3,6-二甲基-2-苯基-色烯-4-酮
用HCl/MeOH (4 M，300 mL)處理(R)-N-[(1R)-1-(3,6-二甲基-4-側氧基-2-苯基-色烯-8-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(180 g，452.80 mmol)於MeOH (1500 mL)中之混合物且在15℃下攪拌混合物1小時，得到白色懸浮液。濃縮反應物，將殘餘物倒入水(1000 mL)及DCM (2000 mL)中，用含NH 3之H 2O (25%)將pH調至12，且用DCM (2×1000 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(1000 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。用DCM (200 mL)濕磨殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(122 g，89%)。MS ES+ m/z294 [M+H] +. 中間物9：8-[(1S)-1-羥基乙基]-3,6-二甲基-2-苯基-色烯-4-酮
向配備有塔頂攪拌及溫度探針之燒瓶中裝入8-乙醯基-3,6-二甲基-2-苯基-色烯-4-酮(11.0 g，37.25 mmol)及氯仿(200 mL)。用甲酸(5.14 g，111.76 mmol)處理攪拌漿液且在冰浴中冷卻至約10℃。用1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(17.01 g，111.76 mmol)緩慢處理冷溶液，保持溫度低於25℃。自冷卻浴移除反應物且用RuCl(對異丙基甲苯)[(S,S)-Ts-DPEN] (CAS 192139-90-5，0.66 g，1.12 mmol)處理。在45℃下攪拌反應16小時。將反應物轉移至分液漏斗，且用2M HCl水溶液(2×50 mL)洗滌。在45-50℃下有機層真空濃縮至50-100 mL。用ACN (150 mL)稀釋且在45-50℃下真空濃縮至50 mL。再次進行溶劑交換直至溶劑量為50 mL。使物質在1-2小時內冷卻至室溫且使漿液老化4小時。藉由過濾收集產物(10.10 g，92%)，用ACN (25 mL)洗滌，用庚烷(50 mL)洗滌，且在45℃下真空乾燥。 中間物10：甲烷磺酸[(1S)-1-(3,6-二甲基-4-側氧基-2-苯基-色烯-8-基)乙基]酯
向燒瓶中裝入8-[(1S)-1-羥基乙基]-3,6-二甲基-2-苯基-色烯-4-酮(2.0 g，6.79 mmol)、甲磺酸酐(1.42 g，8.15 mmol)及DCM (20 mL)。溶液在冰浴中冷卻至＜10℃。經5分鐘用三乙胺(1.38 g，13.59 mmol)緩慢處理反應物。自冰浴移出且在室溫下攪拌1小時。按原樣使用此反應混合物。 中間物11：8-[(1R)-1-羥基乙基]-3,6-二甲基-2-苯基-色烯-4-酮
向配備有塔頂攪拌、冷凝器及溫度探針之燒瓶中裝入8-乙醯基-3,6-二甲基-2-苯基-色烯-4-酮(10 g，34.2 mmol)及RuCl(對異丙基甲苯)[(R,R)-TsDPEN] (CAS 192139-92-7，0.65 g，1.03 mmol) 添加50 mL甲醇且開始攪拌。使反應物冷卻至10℃且用1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(15.62 g，102.62 mmol)緩慢處理，保持溫度低於25℃。添加完成後，使反應物冷卻回至10℃，且用甲酸(4.72 g，102.62 mmol)逐份處理反應物，維持溫度低於15℃。在添加後，在55℃下攪拌反應物約3小時。將反應物冷卻至20℃且經1小時用4 M HCl水溶液(50 mL)處理，且在室溫下攪拌所得漿液隔夜。藉由過濾分離產物(9.35 g，95%)，用水洗滌且在45℃下真空乾燥。 中間物11之替代性合成：8-[(1R)-1-羥基乙基]-3,6-二甲基-2-苯基-色烯-4-酮
向反應器中裝入THF (3 L/kg，360 L)、8-乙醯基-3,6-二甲基-2-苯基-色烯-4-酮(120 kg，410 mol)及甲醇鈉(2.2 kg，41 mol，0.10 eq)。抽空反應器且用氮氣再填充三次。向反應器中裝入(S)-RUCY-XylBINAP [CAS號1312713-89-5] (364 g，0.31 mol，0.00075 eq)且用THF (2 L/kg，240 L)洗滌反應器。抽空且用氮氣再填充三次。將反應器加壓至1 MPa氫氣且在40℃下攪拌反應物18小時。冷卻至25℃後，抽取樣品用於分析。若反應不完全，則用1 MPa氫氣再填充反應器且在40℃下再攪拌6小時。
反應完成後，向反應器中裝入2-MeTHF (5 L/kg，600 L)及純化水(5 L/kg，600 L)且在25℃下攪拌30分鐘。過濾反應物且用2-MeTHF (1 L/kg，120 L)洗滌固體。靜置30分鐘。移除水層且將有機層之溶劑更換成ACN (4 L/kg，480 L)。經10小時冷卻至5℃，且在5℃下攪拌混合物6小時。過濾混合物，用ACN (1.52 L/kg，182 L)及正庚烷(5.0 L/kg，600 L)洗滌固體，且在45℃下真空乾燥12小時，得到標題化合物(102.7 kg，85%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 2.03 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 5.24 (dq, 1H, J = 4.2, 6.5 Hz), 5.38 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 7.58 (m, 3H), 7.73 (m, 4H)。 中間物12：8-[(1S)-1-氯乙基]-3,6-二甲基-2-苯基-色烯-4-酮
向配備有塔頂攪拌之燒瓶中裝入8-[(1R)-1-羥基乙基]-3,6-二甲基-2-苯基-色烯-4-酮(20.0 g，68.0 mmol)及環戊基甲基醚(200 ml)。添加2,4,6-三氯[1,3,5]三𠯤(12.5 g，23.8 mmol)，接著添加DMF (7.9 mL，102 mmol)且在室溫下攪拌隔夜。用2 M NaOH水溶液(100 mL)緩慢處理反應物且攪拌10分鐘。將反應物轉移至分液漏斗中且移除有機層。用水(100 mL)及NaHCO 3飽和水溶液(100 mL)稀釋有機層。在移除水層之後，用5% LiCl水溶液洗滌有機層。將有機層轉移至燒瓶中，且藉由向燒瓶中裝入200 mL IPA且濃縮至100 mL三次來用IPA交換溶劑。接著使漿液升溫至45℃且在該溫度下攪拌2小時且使其冷卻至室溫。經4小時經由注射泵用80 mL水處理物質且使反應物老化隔夜。藉由過濾收集產物(18.4 g，87%)，用40 mL之1:1 IPA/水洗滌且在45℃下乾燥。 中間物12之替代性合成：8-[(1S)-1-氯乙基]-3,6-二甲基-2-苯基-色烯-4-酮
向反應器中裝入2-MeTHF (5 L/kg，480 L)及8-[(1R)-1-羥基乙基]-3,6-二甲基-2-苯基-色烯-4-酮(96 kg，326.5 mol)且冷卻至10℃。向反應器中裝入1-甲醯基吡咯啶(32.4 kg，326.5 mol，1 eq)，且接著經2小時添加苯甲醯氯(91.8 kg，653 mol，2 eq)。使反應物升溫至25℃且攪拌18小時。反應完成後，用2-MeTHF (5 L/kg，480 L)稀釋反應物且冷卻至15℃。緩慢添加3M NaOH水溶液(5 L/kg，480 L)，使混合物升溫至25℃，且攪拌混合物45分鐘。在靜置30分鐘之後，移除水層。向反應器中裝入水(5 L/kg，480 L)且攪拌15分鐘。在靜置30分鐘之後，移除水層且過濾所得有機層。使濾液靜置30分鐘且再次移除水層。將所得有機溶液之溶劑更換成異丙醇(5 L/kg，480 L)且不經進一步純化即用於下一步驟中。 中間物13：2-[[(1R)-1-(3,6-二甲基-4-側氧基-2-苯基-色烯-8-基)乙基]胺基]苯甲酸；(1S)-1-苯基乙胺
滴加鄰胺基苯甲酸(2.79 g，20.38 mmol)及三乙胺(1.38 g，13.59 mmol)處理甲烷磺酸[(1S)-1-(3,6-二甲基-4-側氧基-2-苯基-色烯-8-基)乙基]酯之DCM溶液(20 mL)。將反應物在室溫下攪拌隔夜。用1M HCl水溶液(3×10 mL)及鹽水洗滌反應物。收集有機層，經MgSO 4乾燥，且濃縮至10 mL。裝入20 mL 2-甲基四氫呋喃且濃縮至10 mL。再次用2-甲基四氫呋喃進行溶劑交換，濃縮至70至80 mL且加熱至45-50℃。經3小時添加(S)-α-甲基苯甲胺(0.91 g，7.48 mmol)。冷卻至室溫且老化隔夜。藉由過濾收集標題化合物(2.13 g，59%)，用2-甲基四氫呋喃(2×10 mL)洗滌，且在45℃下真空乾燥。 化合物A：2-[[(1R)-1-(3,6-二甲基-4-側氧基-2-苯基-色烯-8-基)乙基]胺基]苯甲酸
途徑1：將8-[(1R)-1-胺基乙基]-3,6-二甲基-2-苯基-色烯-4-酮(30 g，102.3 mmol)、2-碘苯甲酸(25.36 g，102.26 mmol)、銅(13.00 g，204.5 mmol)及碳酸鉀(21.20 g，153.4 mmol)之混合物懸浮於DMF (300 mL)中且在100℃下攪拌3小時。將反應物與相同量之另一反應物合併，用2 M HCl水溶液將pH值調至pH 3，用1000 mL DCM及500 mL水稀釋，過濾且分離各層。就有機層用3×1000 mL鹽水洗滌，收集，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠層析用5%乙酸乙酯/石油醚至50% EtOAc/石油醚溶離來純化殘餘物。用300 mL EtOAc濕磨所得固體且藉由過濾收集。將所得固體懸浮於500 mL沸騰乙腈中且藉由過濾收集，得到呈白色固體狀之產物(33 g；39%)。MS ES+ m/z414 [M+H] +。
途徑2：將2-[[(1R)-1-(3,6-二甲基-4-側氧基-2-苯基-色烯-8-基)乙基]胺基]苯甲酸；(1S)-1-苯基乙胺(15 g)與DCM (150 mL)混合。添加1M HCl水溶液(75 mL)且攪拌混合物5分鐘。添加1M HCl水溶液(75 mL)且再次攪拌混合物5分鐘。將反應物濃縮至約45 mL。添加DCM (30 mL)及ACN (150 mL)且將混合物濃縮至約75 mL。添加ACN (150 mL)且將混合物濃縮至約120 mL。在短時間內加熱至80℃。冷卻至65℃且攪拌2小時。經4小時冷卻至25℃且再攪拌4小時。藉由過濾收集產物(7.50 g，65%)且用5 mL ACN洗滌，用75 mL庚烷洗滌，且在真空烘箱中在45℃下乾燥。MS ES+ m/z414 [M+H] +。
途徑3：向燒瓶中裝入8-[(1S)-1-氯乙基]-3,6-二甲基-2-苯基-色烯-4-酮(5.0 g，16.0 mmol)及IPA (50 mL)。接著用鄰胺基苯甲酸(6.58 g，48.0 mmol)處理反應物且滴加三乙胺(6.7 mL，48.0 mmol)處理。在60℃下攪拌反應隔夜。將反應物冷卻至室溫且添加50 mL 2-甲基四氫呋喃，且將反應物濃縮至約50 mL。用25 mL 2-甲基四氫呋喃再交換此溶劑3次。添加25 mL 2M HCl水溶液且攪拌。轉移至分液漏斗中且移除水層。將剩餘有機層用2 M HCl水溶液(2×25 mL)洗滌，且接著用50 mL ACN稀釋且三次濃縮至約50 mL，留下黏稠漿液。使漿液歷時1小時升溫至80℃，且接著在65℃下持續2小時。反應物經約5小時冷卻至室溫且攪拌隔夜。藉由過濾收集產物(5.19 g，79%)且用5 mL ACN洗滌，用25 mL庚烷洗滌，且在真空烘箱中在45℃下乾燥。
途徑4：根據中間物12之替代性合成製備的8-[(1S)-1-氯乙基]-3,6-二甲基-2-苯基-色烯-4-酮於異丙醇中之溶液裝入反應器且添加鄰胺基苯甲酸(111.9 kg，816.3 mol，2.5 eq)及碳酸氫鈉(41.1 kg，489.4 mol，1.5 eq)。添加異丙醇(2 L/kg，192 L)且在65℃下攪拌反應24小時。完成後，將反應溶劑更換成2-MeTHF (15 L/kg，1400 L)。在20℃下，添加4 M HCl水溶液(5 L/kg，480 L)且攪拌30分鐘。在靜置30分鐘之後，移除水層。將2-MeTHF (2 L/kg，192 L)及2M HCl水溶液(3 L/kg，288 L)添加至有機層且在20℃下攪拌30分鐘。在靜置30分鐘之後，移除水層。添加2-MeTHF (3 L/Kg，288 L)及水(5 L/kg，480 L)且攪拌30分鐘。在靜置30分鐘之後，移除水層。所得溶液未經純化即用於下一步驟中。[注意：量係相對於8-[(1R)-1-羥基乙基]-3,6-二甲基-2-苯基-色烯-4-酮而言。] 中間物13之替代性合成：2-[[(1R)-1-(3,6-二甲基-4-側氧基-2-苯基-色烯-8-基)乙基]胺基]苯甲酸；(1S)-1-苯基乙胺
根據以上途徑4步驟，將2-[[(1R)-1-(3,6-二甲基-4-側氧基-2-苯基-色烯-8-基)乙基]胺基]苯甲酸於2-MeTHF中之溶液裝入反應器中且濃縮至10 L/kg (960 L)。將混合物加熱至50℃且經1小時添加(S)-甲基苯甲胺(6.72 kg，55.5 mol，0.17 eq)。在50℃下攪拌所得漿液45分鐘，且經2小時再添加(S)-甲基苯甲胺(303.6 mol，0.93當量) 在65℃下攪拌漿液2小時之後經12小時冷卻至20℃。在20℃下攪拌4小時之後，過濾漿液且用1:1 2-MeTHF/正庚烷(3 L/kg，288 L)及正庚烷(3 L/kg，288 L)洗滌濕濾餅，且接著在45℃下真空乾燥16小時，得到標題化合物，3個步驟產率為77%。 實例 2 2-[[(1R)-1-(3,6- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 苯基 - 色烯 -8- 基 ) 乙基 ] 胺基 ] 苯甲酸形式 A ( 「化合物 A 形式 A 」 )
根據實例1之程序獲得化合物A形式A。
圖1中所示之化合物A形式A之XRPD圖已成功地索引化，確認該實驗圖案表示單一結晶相，且單位晶胞體積與無水晶形一致 XRPD
所製備的形式A之樣品的特徵在於，使用CuKα輻射具有如下表1中所描述之繞射峰(2-θ值)，且尤其在12.1°處具有峰以及在選自由14.1°、16.8°、18.9°及20.7°組成之群的2-θ處具有一或多個峰的XRD圖；繞射角之公差為0.2°。 表1. XRPD峰
峰 角(°2-θ) +/- 0.2° 相對強度(最強峰之%)
1 7.8 34.7%
2 12.1 100%
3 13.7 10.2%
4 14.1 54.8%
5 16.8 14.2%
6 17.5 40.1%
7 18.2 9.8%
8 18.9 11.9%
9 19.5 20.2%
10 20.7 59.1%
11 21.2 14.1%
12 24.1 37.4%
熱分析
根據自25℃加熱至200℃時未偵測到質量損失，確認形式A係無水的。在185℃處之尖銳吸熱峰係由形式A熔融所致。在192℃處觀測到放熱轉變，接著在211℃處觀測到吸熱事件，分別與形式C結晶及熔融一致。 實例 3 2-[[(1R)-1-(3,6- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 苯基 - 色烯 -8- 基 ) 乙基 ] 胺基 ] 苯甲酸形式 B ( 「化合物 A 形式 B 」 )
藉由在環境溫度下緩慢蒸發2-[[(1R)-1-(3,6-二甲基-4-側氧基-2-苯基-色烯-8-基)乙基]胺基]苯甲酸於THF中之飽和溶液來製備THF溶劑合物。圖2中所示的THF溶劑合物濾液之XRPD圖已成功地索引化，確認物質為單一結晶相，稱為形式B。單位晶胞體積與單THF溶劑合物一致。 XRPD
所製備的形式B之樣品的特徵在於，使用CuKα輻射具有如下表2中所描述之繞射峰(2-θ值)，且尤其在9.7°處具有峰以及在選自由14.9°、11.9°、17.4°及7.0°組成之群的2-θ處具有一或多個峰的XRD圖；繞射角之公差為0.2°。 表2. XRPD峰
角(°2-θ) +/- 0.2° 相對強度(最強峰之%)
7.0 6.9%
9.7 57.6%
11.9 20.4%
14.9 46.0%
17.4 30.4%
熱分析
在以10℃ /min之速率加熱時，低溫吸熱事件係由去溶劑化所致，接著有可能化合物A形式C在213℃下熔融。在TGA上，加熱時所觀測到之質量損失與0.8莫耳當量之THF一致。 實例 4 2-[[(1R)-1-(3,6- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 苯基 - 色烯 -8- 基 ) 乙基 ] 胺基 ] 苯甲酸形式 C ( 「化合物 A 形式 C 」 )
藉由在194℃下使化合物A形式A退火30分鐘產生形式C。根據XRPD索引(圖3)，確認形式C之相位純度，且單位晶胞體積與無水物質一致。 XRPD
所製備的形式C之樣品的特徵在於，使用CuKα輻射具有如下表3中所描述之繞射峰(2-θ值)，且尤其在13.4°處具有峰以及在選自由8.5°、15.7°、10.6°及7.4°組成之群的2-θ處具有一或多個峰的XRD圖；繞射角之公差為0.2°。 表3. XRPD峰
角(°2-θ) +/- 0.2° 相對強度(最強峰之%)
7.4 3.8%
8.5 100%
10.6 2.9%
13.4 7.1%
15.7 29.0%
熱分析
經分離之化合物A形式C之DSC展示由於熔融而在209℃下發生之吸熱事件。 實例 5 2-[[(1R)-1-(3,6- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 苯基 - 色烯 -8- 基 ) 乙基 ] 胺基 ] 苯甲酸緩血酸胺鹽形式 A ( 「化合物 A 緩血酸胺鹽形式 A 」 )
藉由將2-[[(1R)-1-(3,6-二甲基-4-側氧基-2-苯基-色烯-8-基)乙基]胺基]苯甲酸(2.4 g，5.80 mmol)及參(羥基甲基)胺基甲烷(714.5 mg，5.90 mmol)溶解於4:1 THF:MeOH (15.9 mL)中，同時在60℃下以850 rpm攪拌來製備化合物A緩血酸胺鹽形式A。在攪拌的同時，在60℃下經12小時添加庚烷(15.8 mL)。使漿液經4小時冷卻至10℃，接著在10℃下攪拌隔夜。在真空下在惠特曼紙(Whatman paper)上分離固體產物，得到標題化合物(1.72 g，88%產率)。 對掌性增強
化合物A緩血酸胺鹽形式A之產生及分離使得(R)-鏡像異構物相對於游離酸(R)-鏡像異構物含量之對掌性增強。游離酸起始物質之HPLC顯示96.6%之(R)-鏡像異構物及3.4%之(S)-鏡像異構物。結晶緩血酸胺鹽之HPLC顯示＞99.9%之(R)-鏡像異構物。 XRPD
所製備的結晶緩血酸胺鹽之樣品的特徵在於，使用CuKα輻射具有如下表4中所描述之繞射峰(2-θ值)，且尤其在6.4°處具有峰以及在選自由8.4°、10.9°、16.9°及22.1°組成之群的2-θ處具有一或多個峰的XRD圖(圖4)；繞射角之公差為0.2°。 表4. XRPD峰
峰 角(°2-θ) +/- 0.2° 相對強度(最強峰之%)
1 6.4 100%
2 8.4 15.3%
3 10.9 23.7%
4 11.8 8.6%
5 13.0 8.2%
6 16.5 9.4%
7 16.9 13.2%
8 22.1 22.4%
9 23.0 11.3%
10 24.9 11.2%
熱分析
根據加熱至200℃時偵測到可忽略的質量損失，確認化合物A緩血酸胺鹽形式A係無水的。DSC分析顯示由於形式A轉化成形式D而在68℃ (起點)處發生之小型吸熱事件。藉由連續加熱，在203℃ (起點)處觀測到吸熱事件，其與形式D之熔融一致。 單晶結構分析
選擇適合之單晶且藉由單晶X射線繞射測定法分析。測定化合物A緩血酸胺鹽形式A之單晶結構以確認分子結構及絕對組態。經測定，結構為由一個化合物A陰離子及一個緩血酸胺陽離子在不對稱單元中構成的無水晶形。根據晶體結構測定絕對結構且發現分子以R組態鍵結。 固態NMR
藉由固態NMR來表徵所製備的化合物A緩血酸胺鹽形式A之樣品。 13C固態NMR (100.6 MHz) δ 179.0, 158.7, 151.7, 149.7, 136.3, 134.7, 132.9, 129.3, 127.4, 125.2, 121.7, 117.0, 115.5, 115.2, 110.4, 64.1, 63.2, 45.3, 22.6, 20.3, 11.6 ppm。 替代實例 5 2-[[(1R)-1-(3,6- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 苯基 - 色烯 -8- 基 ) 乙基 ] 胺基 ] 苯甲酸緩血酸胺鹽形式 A ( 「化合物 A 緩血酸胺鹽形式 A 」 )
在25℃下，向反應器中裝入2-MeTHF (10 L/kg)、2-[[(1R)-1-(3,6-二甲基-4-側氧基-2-苯基-色烯-8-基)乙基]胺基]苯甲酸；(1S)-1-苯基乙胺及2N HCl水溶液(4 L/kg)。攪拌所得雙相混合物30分鐘，使其靜置30分鐘，且接著移除水層。將2N HCl水溶液(4 L/kg)添加至有機層中，攪拌30分鐘，且接著使其靜置30分鐘。移除水層且將水(4 L/kg)添加至有機層中。在攪拌30分鐘之後，使混合物靜置30分鐘且移除水層。將所得有機層之溶劑更換成THF (1.93 L/kg)。添加MeOH (1.93 L/kg)，接著添加胺基參(羥基甲基)甲烷(0.95當量)。將溶液加熱至40℃，精緻過濾(0.22 μm過濾器)，且老化30分鐘，添加正庚烷(1.29 L/kg)且將結晶體種晶(2.5 wt%)且老化30分鐘。在40℃下，經8小時添加正庚烷(3.24 L/kg)。經4小時再添加正庚烷(3.24 L/kg)。所得漿液經5小時冷卻至10℃且在10℃下攪拌4小時。過濾漿液且相繼用1:2 (1:1 THF/MeOH):正庚烷(3.8 L/kg)及正庚烷(3.8 L/kg)洗滌濕濾餅。在50℃下真空乾燥濕濾餅，得到標題化合物，87%產率。在Hosokawa Alpine 160 UPZ針磨機中針磨固體，獲得粒徑小於20微米之材料。關於4批2-[[(1R)-1-(3,6-二甲基-4-側氧基-2-苯基-色烯-8-基)乙基]胺基]苯甲酸緩血酸胺鹽形式A之粒徑分析記錄，參見表8。 表8. D90量測
材料批次 D90量測(微米)
A 18
B 19
C 19
D 22
實例 6 2-[[(1R)-1-(3,6- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 苯基 - 色烯 -8- 基 ) 乙基 ] 胺基 ] 苯甲酸緩血酸胺鹽形式 C ( 「化合物 A 緩血酸胺鹽形式 C 」 )
藉由將參(羥基甲基)胺基甲烷(＞1 eq)溶解於水(0.5-1.7 mL)及丙酮(0.1-0.2 mL)或約3:1之水:丙酮(0.6 mL)中，接著添加化合物A形式A (30-100 mg)來製備晶種材料。若所得漿液難以攪動，則添加額外丙酮。在室溫下攪拌樣品數小時或隔夜。將懸浮液在室溫下離心5分鐘且在室溫下乾燥隔夜，得到與呈單水合物形式之化合物A緩血酸胺鹽形式C一致的固體。
藉由將約3:1之丙酮:水(16.5 mL)與化合物A緩血酸胺鹽形式A (4.93 g，經研磨)組合來製備化合物A緩血酸胺鹽形式C。在室溫下攪拌(750 rpm)混合物5分鐘。將晶種材料(單水合物化合物A緩血酸胺鹽形式C，45 mg)添加至懸浮液中，在室溫下攪拌(750 rpm)混合物隔夜且在相同先前條件下攪拌樣品隔夜。將懸浮液在室溫下離心5分鐘，得到與呈單水合物形式之化合物A緩血酸胺鹽形式C一致的固體。 XRPD
所製備的化合物A緩血酸胺鹽形式C之樣品的特徵在於，使用CuKα輻射具有如下表5中所描述之繞射峰(2-θ值)，且尤其在15.9°處具有峰以及在選自由10.6°、17.4°、13.2°及14.5°組成之群的2-θ處具有一或多個峰的XRD圖(圖5)；繞射角之公差為0.2°。 表5. XRPD峰
角(°2-θ) +/- 0.2° 相對強度(最強峰之%)
10.6 98.2%
13.2 29.6%
14.5 41.8%
15.9 29.6%
17.4 50.0%
熱分析
在熱分析時，形式C去溶劑化係由3.1%之重量損失指示，此與單水合物形式之理論值3.4%一致。 實例 7 2-[[(1R)-1-(3,6- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 苯基 - 色烯 -8- 基 ) 乙基 ] 胺基 ] 苯甲酸緩血酸胺鹽形式 D ( 「化合物 A 緩血酸胺鹽形式 D 」 )
藉由將化合物A緩血酸胺鹽形式A分配至平板XRPD樣品固持器上且加熱至150℃來製備化合物A緩血酸胺鹽形式D。在加熱期間發生形式A至形式D之轉化。 XRPD
僅原位觀測到形式D(VT-XRPD)。經由XRPD發現，嘗試經由高溫退火產生形式D引起形式A產生，表明向形式A之轉化在室溫下在數分鐘內發生。
在VT-XRPD上在150℃下收集之形式D之XRPD圖(圖6)已成功地索引化，確認實驗圖案表示單一結晶相之實驗圖案。化合物A緩血酸胺鹽形式D的特徵在於，使用CuKα輻射具有如下表6中所描述之繞射峰(2-θ值)，且尤其在11.1°處具有峰以及在選自由12.6°、17.1°、6.3°及18.9°組成之群的2-θ處具有一或多個峰的XRD圖；繞射角之公差為0.2°。 表6. XRPD峰
角(°2-θ) +/- 0.2° 相對強度(最強峰之%)
6.3 100%
11.1 43.3%
12.6 13.1%
17.1 39.6%
18.9 6.1%
實例 8 2-[[(1R)-1-(3,6- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 苯基 - 色烯 -8- 基 ) 乙基 ] 胺基 ] 苯甲酸特丁胺鹽形式 A ( 「化合物 A 特丁胺鹽形式 A 」 )
使2-[[(1R)-1-(3,6-二甲基-4-側氧基-2-苯基-色烯-8-基)乙基]胺基]苯甲酸(0.752 g，1.82 mmol)懸浮於丙酮(30 mL)中，同時在55℃下以500 rpm攪拌。添加三級丁胺(0.220 mL，2.09 mmol)。添加丙酮(5 mL)以稀釋所得漿液。在55℃下以450 rpm攪拌漿液45分鐘，冷卻至室溫，且在真空下在惠特曼紙上分離，得到標題化合物(0.849 g，96%產率)。 XRPD
所製備的結晶特丁胺鹽之樣品的特徵在於，使用CuKα輻射具有如下表7中所描述之繞射峰(2-θ值)，且尤其在11.1處具有峰以及在選自由10.5、15.2、18.0及19.3組成之群的2-θ處具有一或多個峰的XRD圖(圖7)；繞射角之公差為0.2°。 表7. XRPD峰
峰 角(°2-θ) +/- 0.2° 相對強度(最強峰之%)
1 6.5 6.9%
2 10.5 39.9%
3 11.1 100%
4 15.2 14.4%
5 15.9 61.8%
6 17.6 15.8%
7 18.0 33.1%
8 19.3 19.5%
9 21.5 28.0%
10 22.2 11.2%
11 22.7 22.5%
12 26.3 19.7%
固態NMR
藉由固態NMR來表徵所製備的化合物A特丁胺鹽形式A之樣品。 13C固態NMR (100.6 MHz) δ 177.4, 174.8, 159.8, 151.7, 149.5, 134.0, 132.6, 130.7, 130.3, 129.0, 128.1, 123.1, 122.4, 119.4, 116.8, 115.9, 112.3, 53.0, 47.5, 27.4, 23.3, 21.3, 11.3 ppm。 實例 9 基於活體外細胞之 PI3K- α 激酶 (PIK3CA) 活性之分析
為量測化合物A對活體外癌細胞中PI3Kα H1047R信號傳導之抑制作用，向未添加血清之MDA-MB-453細胞給與濃度增加之抑制劑。處理3小時之後，細胞溶解且使用SureFire® Ultra®分析儀(PerkinElmer，目錄號ALSUR-PAKT-B50K)監測磷酸化-AKT Ser473。
MDA-MB-453 (ATCC-HTB-131)細胞株係獲自美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection) (Manassas，VA)。將細胞保持在杜氏改良型伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle Media，DMEM；Gibco 11965-092)中，該培養基補充有10%熱不活化胎牛血清(FBS HI, Gibco 10082-147)、1X非必需胺基酸(NEAA, Gibco 11140-050)及1 mM丙酮酸鈉(Gibco 11360-070)。培養物維持於含濕氣培育箱中37℃下5% CO 2/95%空氣下。
為在0% FBS中測試化合物，將MDA-MB-453細胞於20 µl具有1X NEAA、1 mM丙酮酸鈉及1 µg/mL人類胰島素(Sigma I9278)之最小必需培養基(MEM)分析培養基中以1.5×10 4個細胞/孔之密度接種於白色384孔盤中。將在DMSO中溶解成10 mM儲備溶液之化合物在DMSO中以1:3連續稀釋，以產生10點稀釋系列，且使用聲學液體處置器系統(Echo 550系列液體處置器，Labcyte)塗鋪。隨後在具有1X NEAA及1 mM丙酮酸鈉之MEM中製備5X中間化合物稀釋盤(1.5% DMSO中150 µM起始化合物濃度)。將5 µl之中間連續稀釋物化合物添加至細胞盤中直至於0.3% DMSO中之最終濃度範圍為30 mM至0.0015 mM。單獨的0.3% DMSO用於建立最大(MAX)信號，且使用最終濃度為1 µM之GDC-0032作為最小(MIN)信號的參考化合物。在處理3小時之後，移出培養基，且使細胞在室溫下藉由震盪10分鐘在10 µL之1X SureFire溶解緩衝液中溶解。藉由在合併之反應緩衝液1及反應緩衝液2中將活化緩衝液稀釋25倍來製備受體混合物(反應緩衝液1 + 反應緩衝液2 + 活化緩衝液 + SureFire Ultra受體珠粒)。將受體珠粒在合併之反應緩衝液中稀釋50倍。將5 µL之受體混合物添加至各孔中，將盤密封且用箔片覆蓋且在室溫下培育1小時。藉由在稀釋緩衝液中將供體珠粒稀釋50倍來製備供體混合物(稀釋緩衝液+ SureFire Ultra供體珠粒)。將5 µL之供體混合物添加至各孔中，且將盤密封且用箔片覆蓋且在室溫下於暗處培育1小時。使用標準AlphaLisa設定，在來自Biotek之Neo2盤式讀取器儀器上讀取各盤。
一式兩份地測試化合物且使用各化合物濃度下之平均抑制%來產生單一劑量反應曲線。使用Genedata-Screener工具處理資料。相對IC 50值係使用發光單位，藉由計算相對於盤內(in-plate)「MIN」(GDC-0032參考對照)及「MAX」(DMSO)對照的抑制百分比來測定。使用4參數非線性邏輯斯蒂方程式(logistic equation) (四參數邏輯斯蒂濃度-反應曲線)分析資料： Y = 底部 + [(頂部 - 底部)/1+(X / IC50)斜率] 其中Y =抑制%，X =抑制劑之濃度，底部 =曲線-擬合達到之y最小值，頂部 =曲線-擬合達到之y最大值，且斜率 = IC 50處之曲線斜度。 抑制% = [(X處之信號-中值Min)/ (中值Max-中值Min)]×100 IC 50：使既定反應(配位體結合、酶反應)降低50%之化合物的濃度。相對IC 50：提供化合物之最大反應之一半的濃度。
經測定，化合物A之IC 50值為6.83奈莫耳濃度。 單一藥劑研究 實例 10 在植入小鼠中之 SUM185PE 、 PI3Ka H1047R +/+ 三陰性乳癌 (TNBC) 異種移植模型中的活體內腫瘤生長抑制研究
以下異種移植腫瘤抑制分析之目的係量測回應於作為單一藥劑投與之化合物A的腫瘤體積減小。
SUM185PE人類乳癌細胞株係獲自Asterand Bioscience (BioIVT, PaloAlto, CA)。SUM185PE細胞維持在補充有5%胎牛血清、10 mM HEPES、1 μg/ml氫化可體松、5 μg/ml人類胰島素(Thermo Fisher Scientific, Waltham MA)之HAM's F-12中37℃下含5% CO 2之空氣氛圍中。收穫在指數生長期中生長之細胞，且計數以用於腫瘤接種。各小鼠(雌性NOD SCID Gamma)在右側腹皮下接種5×10 6/200 μl在與等體積基質膠混合之漢克氏平衡鹽溶液(Hank's Balanced Salt Solution，HBSS)中的存活率超過95%之單細胞懸浮液。當平均腫瘤體積達到約260 mm 3時開始分組及處理。基於腫瘤體積，將小鼠分配至各別組以使得各處理組之平均起始腫瘤尺寸及體重相同。研究組及每組動物數目展示於表8中。 表8.研究組之概述
組 處理 劑量 單位 途徑 頻率 媒劑
組1 媒劑 0 mg/kg PO QD×14 去離子水 + 1莫耳當量1N NaOH
組2 化合物A 75 mg/kg PO BID×14 去離子水 + 1莫耳當量1N NaOH
組3 化合物A 150 mg/kg PO BID×14 去離子水 + 1莫耳當量1N NaOH
組4 化合物A 225 mg/kg PO BID×14 去離子水 + 1莫耳當量1N NaOH
在適當媒劑(去離子H 2O + 1莫耳當量1N NaOH)中製備化合物A且藉由經口管飼投與14天，BID (一天兩次)。
藉由在處理期間一週兩次進行腫瘤體積量測來測定腫瘤反應，且每當量測腫瘤體積時，將體重評估用作毒性之一般量度。
發現化合物A具有如表9中所提供之ΔT/C%值。此等結果指示，化合物A展現小鼠中之口服生體可用率及SUM185PE (TNBC)人類乳癌異種移植模型中之抗腫瘤活性及腫瘤消退。 表9. SUM185PE異種移植模型中化合物A對腫瘤生長及體重之作用的概述
處理 劑量及時程 途徑 腫瘤體積 (Δ T/C%) 腫瘤體積 (消退%) p值 體重 (平均值，g) p值
媒劑 0 mg/kg PO NA NA NA 24.7 NA
化合物A 75 mg/kg，BID PO 2.4 NA ＜0.001 24.0 0.575
化合物A 150 mg/kg，BID PO NA 46% ＜0.001 22.4 0.064
化合物A 225 mg/kg，BID PO NA 73% ＜0.001 20.9 0.003
對腫瘤體積之分析係基於Log10及SpatialPower共變異數結構，且p值係基於指定組與對照組之間的比較。對處理第14天資料進行統計分析。
相較於媒劑對照，p≤0.05被視為統計顯著差異。
當處理組中之終點腫瘤體積處於或高於基線腫瘤體積時計算ΔT/C% (dT/C%)。式為100×(T-BL)/(C-BL)，其中T及C分別為處理組或對照組中之平均終點腫瘤體積。基線(BL)為所有組在基線(隨機化)日之腫瘤體積之總平均值。在終點體積低於基線時計算消退百分比(消退%)。式為100×(T-BL)/BL。 實例 11 在植入小鼠中之 ER+ 、 HER2- 、 PI3Ka H1047R+/- 乳癌 PDX 腫瘤模型中的活體內腫瘤生長抑制研究
以下異種移植腫瘤抑制分析之目的係量測PIK3CA H1047R+/-乳癌患者來源之異種移植物(PDX)模型中回應於化合物A投與的腫瘤體積減小。
向無胸腺裸小鼠之左側腹皮下植入來自模型CTG-3401之腫瘤片段。在腫瘤達到約200-350 mm³之後，以表10中定義之劑量用測試化合物經口處理小鼠(n=6/組)。在適當媒劑(去離子H 2O + 1莫耳當量1N NaOH)中製備化合物A且藉由經口管飼投與60天，BID。
藉由在處理期間一週兩次進行腫瘤體積量測來測定腫瘤反應，且每當量測腫瘤體積時，將體重評估用作毒性之一般量度。
發現化合物A具有如表10中所提供之ΔT/C%值。此等結果指示，化合物A展現小鼠中之口服生體可用率及ER+、HER2-人類乳癌PDX模型中之抗腫瘤活性及腫瘤消退。 表10.化合物A對PI3Kα H1047R PDX模型中之腫瘤生長之作用
組 處理 劑量 小鼠數目 給藥頻率及持續時間 平均腫瘤體積(mm 3) 平均腫瘤體積 p值* 腫瘤體積Δ T/C%) 消退%
1 媒劑對照 0 mg/kg 6 BID×60 天 689.62 n/a n/a n/a
2 Cmpd A 75 mg/kg 6 BID×60 天 121.67 ＜0.001 n/a -53.6
3 Cmpd A 150 mg/kg 6 BID×60 天 76.35 ＜0.001 n/a -70.9
對腫瘤體積之分析係基於Log10及空間功率共變異數結構，且p值係基於指定組與對照組之間的比較。 *相較於媒劑對照，p≤0.05被視為統計顯著差異。SEM，平均值之標準誤差；n/a，不適用。 Cmpd A=化合物A
當處理組中之終點腫瘤體積處於或高於基線腫瘤體積時計算ΔT/C% (dT/C%)。式為100×(T-BL)/(C-BL)，其中T及C分別為處理組或對照組中之平均終點腫瘤體積。基線(BL)為所有組在基線(隨機化)日之腫瘤體積之總平均值。在終點體積低於基線時計算消退百分比(消退%)。式為100×(T-BL)/BL。 實例 12 T47D 、 T47D ESR1 突變型、 T47D 阿貝西利抗性及 T47D 阿貝西利加氟維司群抗性細胞株中之單一藥劑活性的活體外細胞增殖分析
以下活體外抗增殖分析之目的係量測來源於ER+ HER2-乳癌細胞株T47D之四個不同細胞株中回應於測試化合物A、CDK4/6抑制劑阿貝西利、雌激素受體降解劑(SERD)氟維司群及伊魯司群之細胞生長減少。
為量測化合物A對活體外T47D親本、ESR1突變型、阿貝西利抗性及阿貝西利加氟維司群抗性癌細胞之抗增殖效應，將細胞與增加濃度之抑制劑一起培育2次細胞倍增時間。在處理4或5天之後，固定細胞且藉由在Cell Insight CX7 (Thermo Scientific)上成像對細胞數目進行計數。T47D親本細胞株(ATCC-HTB-133)係獲自美國典型培養物保藏中心(Manassas，VA)。藉由特定ESR1突變對偶基因之CrispR基因嵌入對T47D ESR1突變細胞株(非靶向對照、Y537N+/+、D538G+/+、D538G-/+)進行工程改造。藉由隨時間推移在生長之細胞株中增加化合物之濃度製得T47D阿貝西利抗性及阿貝西利+氟維司群抗性細胞株。藉由向生長培養基中添加1 μM阿貝西利或1 μM阿貝西利加1 μM氟維司群維持抗性細胞株。所有細胞維持在補充有10%胎牛血清(Hyclone #SH30071.03)之RPMI 1640 (gibco #A10491) 中。培養物維持於含濕氣培育箱中37℃下5% CO 2/95%空氣下。
對於化合物測試，在測試之前使抗性細胞株在無化合物下生長48小時。所有細胞株於150 μl生長培養基中以3,000個細胞/孔之密度接種於黑色透明底96孔盤中。在37℃及5% CO 2下培育盤且在接種後24小時用測試化合物處理。將化合物以10 mM儲備溶液溶解於DMSO中且用聲學液體處置器系統(Tecan D300e)添加至細胞培養盤中，產生1:3稀釋之10點稀釋系列。在整個培養盤中以DMSO進行正規化。當添加化合物時，將第1行固定在PREFER (Anatech Ltd.)中，且培養基替換為PBS。將細胞培養盤返回至培育箱且生長2次細胞倍增時間。將細胞培養盤固定在3.7%甲醛中，細胞用0.1% Triton X-100滲透，且細胞核用2 mg/ml Hoechst 33342染料於PBS中之1:5000稀釋液染色。藉由在Cell Insight CX7上成像來評估細胞增殖且藉由TargetActivation V.4 Bioapplication (Thermo Scientific)分析。使用下式以平均細胞/視野計算抑制%，其中DMSO為DMSO對照孔之平均細胞計數，測試為所關注化合物之細胞計數，且第0天為來自第1行之細胞計數： 抑制% = ((DMSO-測試)/(DMSO-第0天))×100 絕對IC 50值係使用GraphPad Prism 7 (GraphPad Software, Inc)自log(抑制劑)對比反應--可變斜率(四參數)之內插X平均值計算。
表11展示IC 50值在0.7 nM至3.1 nM範圍內之化合物A抗增殖活性。 表11. T47D、T47D ESR1突變型、T47D阿貝西利抗性及T47D阿貝西利及氟維司群抗性細胞株中細胞增殖分析之絕對IC50的概述
細胞株 化合物A* 阿貝西利 氟維司群 伊魯司群
T47D親本 1.68 7.2 0.02 0.16
T47D ESR1 D538 +/+ 0.7 6.8 0.08 0.46
T47D ESR1 E538 +/- 1.96 8.8 0.03 0.4
阿貝西利抗性 1.89 ＞2000 19.44 31.02
阿貝西利/氟維司群抗性 3.12 ＞2000 32.07 31.24
值經FBS調整 化合物A FU：0.035，阿貝西利FU：0.40，氟維司群FU：0.01，伊魯司群FU：0.02 各組n=4 組合研究
由於腫瘤異質性及對內分泌療法之獲得性抗性，組合療法已在ER陽性晚期/轉移性乳癌中變得必不可少。此外，三陰性乳癌(TNBC)之有效且持久治療的缺乏鑑別臨床未滿足之需求的區域。本文提供之組合療法可提供改善之反應持續時間及耐受性。本文提供之組合療法可使用減少劑量的與歸因於毒性之狹窄治療窗相關之經批准療法。
在活體外及活體內T47D (ER+HER2-細胞株)、T47D ESR1突變型、T47D阿貝西利抗性細胞株中評估化合物A與CDK4/6抑制劑阿貝西利在有/無雌激素受體降解劑(SERD)氟維司群或伊魯司群下的組合，且在活體外及活體內三陰性乳癌(TNBC)細胞株(CAL-148)中評估化合物A與微管穩定劑太平洋紫杉醇之組合。亦在活體外T47D (ER+ HER2-)、T47D ESR1突變型、T47D阿貝西利抗性中評估化合物A與mTORC1/2抑制劑依維莫司，且在活體內T47D (ER+ HER2)中評估化合物A與臨床等效及較低劑量之mTORC1/2抑制劑依維莫司在有或無雌激素受體降解劑(SERD)氟維司群下的作用。在HER2陽性乳癌模型(HCC-1954)中測試化合物A與RTK抑制劑阿法替尼及來那替尼，在肺腺癌(NCI-H1048)中測試化合物A與DNA破壞劑順鉑，且在活體外卵巢(SKOV-3)模型中測試化合物A與微管穩定劑太平洋紫杉醇。在針對PIK3CA H1047R突變、MCF7-H1047R及EFM19-H1047R進行工程改造之ER+ HER2-乳癌細胞模型中進一步測試化合物A與氟維司群的組合。 實例 13 用於組合研究之活體外細胞增殖分析
細胞於20 μL體積培養基中以適當密度接種至透明底384孔細胞培養盤中；如表12中所指示，在96孔盤中100 μl培養基中分析所選細胞株。各細胞株之接種密度及培養基細節描述於表12中。接著在37℃及5% CO 2下培育盤且在接種後24小時用測試化合物處理。 表12.細胞增殖分析細胞株資訊
細胞株 接種密度/384孔 商業參考 培養基 讀取時間 (小時)
T-47D 1000 (以及2000/96孔) ATCC-HTB-133 RPMI 1640培養基(Gibco A1049101)、10% h.i. FBS、8 µg/mL牛胰島素及1%青黴素-鏈黴素 96
T-47D ESR1 D538G +/- 1000 RPMI 1640培養基(Gibco A1049101)、10% h.i. FBS及1%青黴素-鏈黴素 96
T-47D阿貝西利抗性 1000 RPMI 1640培養基(Gibco A1049101)、10% h.i. FBS及1%青黴素-鏈黴素 96
CAL-148 1000 ACC 460 杜氏MEM + 20% h.i. FBS + 2 mM L-麩醯胺酸+ 1%青黴素-鏈黴素 96
SKOV-3 1000 HTB-77 McCoy's 5a培養基改良+ 10% FBS、1% NaPyr及1%青黴素-鏈黴素 72
NCI-H1048 1000 CRL-5853 RPMI 1640培養基(Gibco A1049101)、10% FBS及1%青黴素-鏈黴素 96
HCC-1954 1000 ATCC CRL-2338 RPMI 1640培養基(Gibco A1049101)、10% FBS及1%青黴素-鏈黴素 96
MCF-7 H1047R+/+ 2000/96孔 自親本MCF-7工程改造 ：ATCC HTB-22 DMEM培養基(ATCC 30-2002) 10% h.i. FBS及1%青黴素-鏈黴素 120
EFM-19 H1047R+/+ 2000/96孔 自親本EFM-19工程改造 ：DSMZ ACC 231 RPMI 1640培養基(Gibco A1049101)、10% h.i. FBS及1%青黴素-鏈黴素 144
將化合物製備為10 mM DMSO儲備溶液且用於劑量-反應研究。對於組合療法，兩種化合物一起以固定比率在以下最高起始濃度下測試：化合物A及伊魯司群/氟維司群為10 μM:1 μM；化合物A及阿貝西利為10 μM:10 μM；在CAL-148中化合物A及太平洋紫杉醇為10 μM:0.1 μM；在SKOV-3中化合物A及太平洋紫杉醇為1 μM:0.1 μM；化合物A及依維莫司為10 μM:1 μM；在NCI-H1048中化合物A及順鉑為1 μM:10 μM；且在HCC-1954中化合物A及來那替尼或阿法替尼為10 μM:1 μM；而對於單藥治療，起始濃度為20 μM。對於單一及組合治療兩者，藉由使用聲學液體處置器系統(Echo 550 series instrument, Labcyte)，在10點濃度反應曲線(CRC)中製備1:3連續稀釋液。在將化合物添加至細胞之前，在培養基中產生5X中間化合物盤。用5 μL連續稀釋之化合物處理細胞，得到0.2%之最終DMSO濃度。將星形孢菌素(Staurosporine) 2 µM用作最小信號之參考化合物且將DMSO 0.2%用作最大信號之參考化合物。在37℃及5% CO 2下培育細胞盤。在與化合物一起培育兩次細胞倍增時間後，自培育箱移除培養盤且將65 μL冰冷EtOH 96%添加至各孔中，得到最終EtOH 70%。30分鐘後，移除培養基且每孔添加20 μL含有RNA酶(50 μg/mL)及碘化丙錠(1 μg/mL)之PBS。將培養盤密封且在室溫下培育1小時(避光保存)，且隨後用ACUMEN EXPLORER™ [由TTP LABTECH LTD製造之雷射掃描螢光微孔盤式細胞儀]掃描。對於以聚集物形式生長之此等細胞株，使用總面積群體或總PI強度來評估總細胞數目，否則將對象數目用作標準讀出。對於經工程改造之MCF-7 H1047R及EFM-19 H1047R細胞株中的組合療法，兩種化合物一起以棋盤矩陣格式測試，對應地，化合物A自500 nM起始(經7.5 nM FBS結合調整)且氟維司群自25 nM起始(經250 pM FBS結合調整)。
如表13中所示，活體外組合資料表明化合物A與阿貝西利、伊魯司群、氟維司群及依維莫司組合時在ER陽性乳癌細胞株中之協同作用或相加作用(如下所定義)；化合物A與太平洋紫杉醇之組合在TNBC細胞株中之相加作用；化合物A與太平洋紫杉醇之組合在卵巢癌細胞株中之相加作用；化合物A與順鉑之組合在肺癌細胞株中之相加作用；及化合物A與阿法替尼或來那替尼之組合在乳腺癌細胞株中之協同作用。 表13. 細胞增殖分析之組合結果
細胞株 處理1 處理2 組合指數 50、60及70 (CI50、CI60、CI70) 平均生物學 解釋 遺傳背景
T47D 化合物A 阿貝西利 0.61、0.57、0.47 相加作用 ER+、HER2- (PIK3CA H1047R)
伊魯司群 0.43、0.46、0.49 協同作用
氟維司群 0.28、0.29、0.30 協同作用
依維莫司 0.29、0.29、0.34 協同作用
T47D ESR1 D538G+/- 化合物A 阿貝西利 0.66、0.58、0.49 相加作用 ER+、HER2- (PIK3CA H1047R)
伊魯司群 0.91、0.87、0.83 相加作用
氟維司群 0.43、0.35、0.32 協同作用
依維莫司 0.39、0.26、0.17 協同作用
T47D Abema抗性 化合物A 阿貝西利 1.12、1.28、1.45 相加作用 ER+、HER2- (PIK3CA H1047R)
伊魯司群 1.17、1.38、1.61 相加作用
氟維司群 0.97、1.19、1.46 相加作用
依維莫司 0.42、0.61、0.90 相加作用
CAL-148 化合物A 太平洋紫杉醇 0.87、0.88、0.92 相加作用 TNBC (PIK3CA H1047R/D350N)
SKOV-3 化合物A 太平洋紫杉醇 0.76、0.82、0.86 相加作用 卵巢癌、HER2+ PIK3CA、H1047R -/+
NCI-H1048 化合物A 順鉑 1.12、1.14、1.10 相加作用 肺癌、PIK3CA H1047R -/+
HCC-1954 化合物A 來那替尼 0.11、0.11、0.11 協同作用 乳腺癌、ER-HER2+、PIK3CA H1047R -/+
阿法替尼 0.05、0.05、0.05 協同作用
T47D (矩陣分析) 化合物A 氟維司群 0.47、0.37、0.46 協同作用 ER+、HER2-、PIK3CA H1047R+/-
MCF-7 H1047R +/+(矩陣分析) 化合物A 氟維司群 0.64 (CI50) 0.45 (CI60) 0.37 (CI70) 相加作用 協同作用 協同作用 ER+、HER2-、PIK3CA H1047R+/+
EFM-19 H1047R +/+(矩陣分析) 化合物A 氟維司群 0.76 (CI50) 0.38 (CI60) 0.37 (CI70) 相加作用 協同作用 協同作用 ER+、HER2- PIK3CA H1047R+/+
(化合物A與氟維司群/伊魯司群/依維莫司/來那替尼/阿法替尼之比率分別為10:1) (對於CAL-148，化合物A與太平洋紫杉醇之比率為10:0.1，且SKOV3為1:0.1) (化合物A與阿貝西利之比率為1:1) (化合物A與順鉑之比率為1:10) (對於矩陣分析，化合物A給藥自500 nM起始(經7.5 nM FBS結合調整)且氟維司群自25 nM起始(經250 pM FBS結合調整)) 資料分析及組合作用之解釋
使用洛維方法(Loewe method)來計算活體外組合作用(L. Zhao等人, Front Biosci, 2010, 2:241-249及L. Zhao等人, Clin Cancer Res, 2004, 10(23):7994-8004)。為鑑別兩種藥物之間的協同或拮抗相互作用，使用定製之Genedata模組按照洛維模型進行曲線移位分析。使用4參數邏輯斯蒂回歸來調整單一藥劑之曲線。用於擬合之準則及限制為(i)將底部＜ (-20)固定為0及(ii)頂部＞120固定為100。若所有觀測結果小於由使用者設定之臨限值，則執行與希爾=0之常數擬合且IC 50視為高於所包括之最大濃度。一旦獲得各單一藥劑之絕對IC 50，則計算單一及組合藥劑在50%活性下之當量濃度。使用此等當量濃度以及所量測之活性重新計算絕對IC 50，在等於1之當量濃度之值下，單一藥劑之曲線將達到50%活性，而協同組合在較低值下將達至50%，從而導致向左移位，且拮抗組合將展示向右移位。等效濃度亦用於計算CI 50(在50%活性下之組合指數)，其中CI 50等於組合曲線之絕對IC 50。可計算CI 50以及不同活性百分比下之其他CI (組合指數) (CI10、CI20、CI30、CI40、CI60、CI70、CI80、CI90)。為計算CInn，計算在不同活性百分比下之等效濃度。對於各活動百分比，計算誤差邊際，其為95%之信賴區間且使用此信賴區間，將上限計算為誤差邊際與CI相加且下限計算為誤差邊際與CI相減。上限=CI+95%信賴區間且下限=CI-95%信賴區間。此等界限值隨後用於解釋結果。 各活性百分比下之統計解釋如下：
下限 ＜1及上限 ＞ 1 相加
上限 ＜1 協同
下限 ＞1 拮抗
各活性百分比下之生物學解釋如下：
CInn ＜ 0.5 協同作用
CInn ＞ 0.5及CInn ＜ 2 相加
CInn ＞ 2 拮抗
實例 14 植入小鼠中之 ER 陽性、 PI3Ka H1047R -/+ 乳癌異種移植腫瘤模型中的活體內組合研究
以下異種移植腫瘤抑制分析之目的係量測回應於單獨化合物A投與，及化合物A與CDK4/6抑制劑阿貝西利、雌激素受體降解劑(SERD)氟維司群或伊魯司群組合、及化合物A、阿貝西利及氟維司群或伊魯司群之三重組合的腫瘤體積減小及組合作用。
T-47D (ATCC #HTB-133)在培養物中擴增，收穫且在雌性NOD scid gamma (NSG)小鼠(The Jackson Laboratory, Inc)之右後側腹皮下注射於1:1 HBSS+MATRIGEL™溶液(200 μL)中之5×10e 6個細胞。在細胞植入前的二十四小時，皮下植入雌激素丸粒(每丸粒0.72 mg，17β雌二醇，釋放90天，Innovative Research)。在植入之後第七天開始每週量測腫瘤生長及體重兩次。當腫瘤尺寸達到250至300 mm 3時，將動物隨機分為5隻動物之組。在適當媒劑(1莫耳當量於去離子水中之1 N NaOH)中製備化合物A且藉由經口管飼投與28天，BID。在適當媒劑(含1% HEC之25 mM磷酸鹽緩衝液，pH 2)中製備CDK4/6抑制劑阿貝西利且藉由經口管飼投與28天，QD。Q7D投與雌激素受體降解劑氟維司群(由供應商調配) 28天。在適當媒劑(1% HEC/0.25% Tween 80/0.05%消泡劑)中製備伊魯司群，且藉由經口管飼投與28天，QD。組及處理示於表14中。在處理期間藉由一週進行兩次腫瘤體積量測來測定腫瘤反應。每當量測腫瘤體積時，將體重量測視為毒性之一般量度。
發現在ER陽性人類乳癌異種移植模型T47D中化合物A與阿貝西利、伊魯司群及/或氟維司群組合時具有改善之腫瘤療效，如表15中所提供。在小鼠之ER陽性人類乳癌異種移植模型中化合物A與阿貝西利、伊魯司群或氟維司群之組合及化合物A與阿貝西利加伊魯司群或加氟維司群之三重組合的統計分析(如由布利斯獨立性(Bliss Independence)方法所定義)表明，化合物A在組合時展示相加作用，如表16中所示。 表14.活體內功效研究：化合物及給藥資訊
組 # 藥物 N 劑量(mg/kg) 途徑 頻率 持續時間
1 媒劑 5 - p.o. BID 28天
2 化合物A 5 37.5mg/kg p.o. BID 28天
3 阿貝西利 5 50mg/kg p.o. QD 28天
4 氟維司群 5 5mg/動物 iv Q7D 28天
5 伊魯司群 5 5mg/kg po QD 28天
6 化合物A + 阿貝西利 5 37.5mg/kg p.o. BID 28天
50mg/kg p.o. QD 28天
7 化合物A + 伊魯司群 5 37.5mg/kg 5mg/kg p.o p.o BID QD 28天
8 化合物A + 氟維司群 5 37.5mg/kg 5mg/動物 p.o i.v. BID Q7D 28天
9 阿貝西利+ 伊魯司群 5 50mg/kg 5mg/kg p.o p.o QD QD 28天
10 阿貝西利+ 氟維司群 5 50mg/kg 5mg/動物 p.o i.v. QD Q7D 28天
11 化合物A + 阿貝西利+ 伊魯司群 5 37.5mg/kg 50mg/kg 5mg/kg p.o p.o p.o      BID QD QD 28天
12 化合物A + 阿貝西利+ 氟維司群 5 37.5mg/kg 50mg/kg 5mg/動物 p.o p.o p.o      BID QD Q7D 28天
表15.活體內功效研究：平均腫瘤體積及反應百分比
平均腫瘤體積(mm 3) 觀測值-EAR (mm 3) 反應百分比(D[T/C]%或 消退%)
組 Veh Cmp1 Cmp2 Cmp3 Cmb EAR Cmp1 Cmp2 Cmp3 Cmb
化合物A，37.5 mg/kg + 阿貝西利，50 mg/kg 744.4 412.0 442.1 . 264.3 244.7 19.5 27.3 33.9 . -7.9
化合物A，37.5 mg/kg + 伊魯司群，5 mg/kg 744.4 412.0 370.9 . 201.1 205.3 -4.3 26.3 17.2 . -31.4
化合物A，37.5 mg/kg + 氟維司群，5 mg/動物 744.9 412.0 413.3 . 232.0 228.6 3.4 26.3 26.6 . -20.9
阿貝西利，50 mg/kg + 伊魯司群，5 mg/kg 743.7 442.1 370.9 . 264.9 220.5 44.4 34.8 19.5 . -5.7
阿貝西利，50 mg/kg + 氟維司群，5 mg/動物 742.9 442.1 413.3 . 300.3 246.0 54.4 34.2 27.9 . 3.2
化合物A，37.5 mg/kg + 阿貝西利，50 mg/kg + 伊魯司群，5 mg/kg 744.8 412.0 442.1 370.9 148.5 121.8 26.6 26.8 33.4 17.7 -48.9
化合物A，37.5 mg/kg + 阿貝西利，50 mg/kg + 氟維司群，5 mg/動物 744.8 412.0 442.1 413.3 160.3 135.7 24.6 26.8 33.4 27.1 -44.7
Cmb = 組合；Veh = 媒劑；Cmp1 = 化合物1；Cmp2 = 化合物2；Cmp3 = 化合物3
對腫瘤體積之分析係基於Log 10及SpatialPower共變異數結構。
當處理組中之終點腫瘤體積處於或高於基線腫瘤體積時計算ΔT/C%。式為100×(T-T 0)/(C-C 0)，其中T及C分別為處理組或對照組中之平均終點腫瘤體積。T 0及C 0為彼等組中之平均基線腫瘤體積。當終點體積低於基線時，計算消退%。式為100×(T-T 0)/T 0，其中T 0為處理組之平均基線腫瘤體積。使用所有小組相對於基線(隨機化)之總平均值來計算T/C之變化%。EAR為預期相加反應腫瘤體積。
28天之處理後量測腫瘤體積。 表16.活體內功效研究：成對比較及布利斯獨立性作用
成對比較p值 BEE (log 10) BE SE (log 10) BE p值 組合作用結果
組 Veh對比Cmb Cmp1對比Cmb Cmp2對比Cmb Cmp3對比Cmb
化合物A，37.5 mg/kg + 阿貝西利，50 mg/kg ＜ 0.001* ＜ 0.001* ＜ 0.001* . 0.017 0.039 0.6669 相加
化合物A，37.5 mg/kg + 伊魯司群，5 mg/kg ＜ 0.001* ＜ 0.001* ＜ 0.001* . -0.005 0.039 0.9072 相加
化合物A，37.5 mg/kg + 氟維司群，5 mg/動物 ＜ 0.001* ＜ 0.001* ＜ 0.001* . 0.003 0.039 0.9342 相加
阿貝西利，50 mg/kg + 伊魯司群，5 mg/kg ＜ 0.001* ＜ 0.001* 0.0048* . 0.04 0.037 0.2830 相加
阿貝西利，50 mg/kg + 氟維司群，5 mg/動物 ＜ 0.001* 0.0011* 0.0066* . 0.043 0.036 0.2353 相加
化合物A，37.5 mg/kg + 阿貝西利，50 mg/kg + 伊魯司群，5 mg/kg ＜ 0.001* ＜ 0.001* ＜ 0.001* ＜ 0.001* 0.086 0.117 0.4642 相加
化合物A，37.5 mg/kg + 阿貝西利，50 mg/kg + 氟維司群，5 mg/動物 ＜ 0.001* ＜ 0.001* ＜ 0.001* ＜ 0.001* 0.069 0.125 0.5818 相加
Cmb = 組合；Veh = 媒劑；Cmp1 = 化合物1；Cmp2 = 化合物2；Cmp3 = 化合物3 BE=布利斯作用；BEE=布利斯作用估計值 *：顯著性(p＜0.05) 實例 15 在植入小鼠中之 ER +HER2 - 、 ESR1 D538G+/- 、 PI3Ka H1047R/D350G+/- 乳癌 PDX 腫瘤模型中的活體內腫瘤生長抑制研究
以下異種移植腫瘤抑制分析之目的係量測PIK3CA H1047R/D350G+/-ESR1 D538G+/-乳癌患者來源之異種移植(PDX)模型中回應於化合物A作為單一藥劑投與，及化合物A與CDK4/6抑制劑阿貝西利、雌激素受體降解劑(SERD)氟維司群及伊魯司群組合、及化合物A、阿貝西利及氟維司群或伊魯司群之三重組合的腫瘤體積減小及組合作用。
向無胸腺裸小鼠之左側腹皮下植入來自模型CTG-1260之腫瘤片段。在腫瘤達到約150-300 mm 3之後，如表17中所定義處理小鼠(n=6/組)。
在適當媒劑(1莫耳當量於去離子水中之1 N NaOH)中製備化合物A且藉由經口管飼投與56天，BID。在適當媒劑(含1% HEC之25 mM磷酸鹽緩衝液，pH 2)中製備CDK4/6抑制劑阿貝西利且藉由經口管飼投與56天，QD。QD投與雌激素受體降解劑氟維司群(由供應商調配) 56天。在適當媒劑(1% HEC/0.25% Tween 80/0.05%消泡劑)中製備伊魯司群，且藉由經口管飼投與56天，QD。藉由在處理期間一週兩次進行腫瘤體積量測來測定腫瘤反應，且每當量測腫瘤體積時，將體重評估用作毒性之一般量度。
發現在ER陽性人類乳癌患者來源之異種移植模型中化合物A與阿貝西利、伊魯司群或氟維司群組合時具有改善之腫瘤療效，如表18中所提供。在小鼠之ER陽性人類乳癌患者來源之異種移植模型中化合物A與阿貝西利、伊魯司群或氟維司群之組合及化合物A與阿貝西利加伊魯司群或加氟維司群之三重組合的統計分析(如由布利斯獨立性方法所定義)表明，化合物A在組合時展示相加作用，如表19中所示。 表17.活體內功效研究：化合物及給藥資訊
組 # 藥物 N 劑量(mg/kg) 途徑 頻率 持續時間
1 媒劑 6 - p.o. BID 56天
2 化合物A 6 75mg/kg p.o. BID 56天
3 阿貝西利 6 50mg/kg p.o. QD 56天
4 氟維司群 6 5mg/動物 iv Q7D 56天
5 伊魯司群 6 5mg/kg po QD 56天
6 化合物A + 阿貝西利 6 75mg/kg p.o. BID 56天
50mg/kg p.o. QD 56天
7 化合物A + 伊魯司群 6 75mg/kg 5mg/kg p.o. p.o BID QD 56天
8 化合物A + 氟維司群 6 75mg/kg 5mg/動物 p.o. i.v. BID Q7D 56天
9 阿貝西利+ 伊魯司群 6 50mg/kg 5mg/kg p.o. p.o QD QD 56天
10 阿貝西利+ 氟維司群 6 50mg/kg 5mg/動物 p.o. i.v. QD Q7D 56天
11 化合物A + 阿貝西利+ 伊魯司群 6 75mg/kg 50mg/kg 5mg/kg p.o. p.o p.o      BID QD QD 56天
12 化合物A + 阿貝西利+ 氟維司群 6 75mg/kg 50mg/kg 5mg/動物 p.o. p.o p.o      BID QD Q7D 56天
對腫瘤體積之分析係基於Log 10及SpatialPower共變異數結構。
當處理組中之終點腫瘤體積處於或高於基線腫瘤體積時計算ΔT/C%。式為100×(T-T 0)/(C-C 0)，其中T及C分別為處理組或對照組中之平均終點腫瘤體積。T 0及C 0為彼等組中之平均基線腫瘤體積。當終點體積低於基線時，計算消退%。式為100×(T-T 0)/T 0，其中T 0為處理組之平均基線腫瘤體積。
使用所有小組相對於基線(隨機化)之總平均值來計算T/C之變化%。EAR為預期相加反應腫瘤體積。
56天處理後量測腫瘤體積。 表18.活體內功效研究：平均腫瘤體積及反應百分比
平均腫瘤體積(mm 3) 觀測值-EAR (mm 3) 反應百分比(D[T/C]%或消退%)
組 Veh Cmp1 Cmp2 Cmp3 Cmb EAR Cmp1 Cmp2 Cmp3 Cmb
Cmpd A，75 mg/kg + Abema，50 mg/kg 1370.7 240.6 360.9 . 128.3 63.3 65.0 -1.4 10.4 . -47.4
Cmpd A，75 mg/kg + Imlu，5 mg/kg 1394.3 240.6 384.8 . 161.2 66.4 94.8 0.1 12.6 . -32.7
Cmpd A，75 mg/kg + Fulv，5 mg/動物 1379.1 240.6 671.0 . 132.4 117.1 15.3 -0.4 37.8 . -45.2
Abema，50 mg/kg + Fulv，5 mg/動物 1429.9 360.9 671.0 . 308.8 169.4 139.4 9.9 36.1 . 5.5
Abema，50 mg/kg + Imlu，5 mg/kg 1458.1 360.9 384.8 . 144.7 95.2 49.5 9.8 11.8 . -40.0
Cmpd A，75 mg/kg + Abema，50 mg/kg + Fulv，5 mg/動物 1355.8 240.6 360.9 671.0 120.3 31.7 88.7 -1.2 10.6 38.4 -50.6
Cmpd A，75 mg/kg + Abema，50 mg/kg + Imlu，5 mg/kg 1355.8 240.6 360.9 384.8 89.1 18.2 70.9 -0.3 10.7 12.9 -63.1
Cmb = 組合；Veh = 媒劑；Cmp1 = 化合物1；Cmp2 = 化合物2；Cmp3 = 化合物3 Cmpd A = 化合物A；Abema = 阿貝西利；Fulv = 氟維司群；Imlu = 伊魯司群 表19.活體內功效研究：成對比較及布利斯獨立性作用
成對比較p值 BEE (log 10) BE SE (log 10) BE p值 組合作用結果
組 Veh對比Cmb Cmp1對比Cmb Cmp2對比Cmb Cmp3對比Cmb
Cmpd A，75 mg/kg + Abema，50 mg/kg ＜ 0.001* 0.0132* ＜ 0.001* . 0.153 0.078 0.0519 相加
Cmpd A，75 mg/kg + Imlu，5 mg/kg ＜ 0.001* 0.0845 ＜ 0.001* . 0.193 0.074 0.0107* 小於相加
Cmpd A，75 mg/kg + Fulv，5 mg/動物 ＜ 0.001* 0.01* ＜ 0.001* . 0.027 0.073 0.7140 相加
Abema，50 mg/kg + Fulv，5 mg/動物 ＜ 0.001* 0.5908 0.0093* . 0.13 0.084 0.1245 無作用
Abema，50 mg/kg + Imlu，5 mg/kg ＜ 0.001* ＜ 0.001* ＜ 0.001* . 0.091 0.076 0.2393 相加
Cmpd A，75 mg/kg + Abema，50 mg/kg + Fulv，5 mg/動物 ＜ 0.001* 0.0023* ＜ 0.001* ＜ 0.001* 0.592 0.209 0.0057* 小於相加
Cmpd A，75 mg/kg + Abema，50 mg/kg + Imlu，5 mg/kg ＜ 0.001* ＜ 0.001* ＜ 0.001* ＜ 0.001* 0.690 0.210 0.0014* 小於相加
Cmb = 組合；Veh = 媒劑；Cmp1 = 化合物1；Cmp2 = 化合物2；Cmp3 = 化合物3 Cmpd A = 化合物A；Abema = 阿貝西利；Fulv = 氟維司群；Imlu = 伊魯司群 BE=布利斯作用；BEE=布利斯作用估計值 *：顯著性(p＜0.05) 實例 16 在植入小鼠中之 CAL148 、 PI3Ka H1047R 及 D350N +/- 三陰性乳癌 (TNBC) 移植模型中的活體內組合研究
以下異種移植腫瘤抑制分析之目的係量測回應於化合物A作為單一藥劑及與太平洋紫杉醇組合投與的腫瘤體積減小。
CAL-148腫瘤細胞株活體外呈單層培養物維持在DMEM + 20% FBS + 0.01 μg/mL EGF中37℃下含5% CO 2之空氣氛圍中。收穫在指數生長期中生長之細胞，且計數以用於腫瘤接種。各小鼠(雌性NOD SCID)在右側腹皮下接種0.1 ml DMEM + 20% FBS + 0.01 μg/mL EGF及基質膠混合物(1:1比率)中之CAL-148腫瘤細胞(1 × 10 7)，用於發展腫瘤。
當平均腫瘤體積達到約150-200 mm 3時開始分組及處理。基於腫瘤體積，將小鼠分配至各別組以使得各處理組之平均起始腫瘤尺寸及體重相同。研究組及每組動物數目展示於表20中。在適當媒劑(去離子水 + 1莫耳當量NaOH)中製備化合物A且藉由經口管飼投與14天，BID。太平洋紫杉醇預調配購得(Beijing SL Pharmaceutical CO., LTD)且藉由靜脈內每週投與(QW)。
藉由在處理期間一週兩次進行腫瘤體積量測來測定腫瘤反應，且每當量測腫瘤體積時，將體重評估用作毒性之一般量度。
發現化合物A在與太平洋紫杉醇組合時具有改善之腫瘤功效，如表21中所提供。如表22中所示，此等結果表明，在小鼠中在三陰性乳癌模型中化合物A具有抗腫瘤活性且在與太平洋紫杉醇組合時展示相加作用。 表20.活體內功效研究：化合物及給藥資訊
組 # 藥物 N 劑量(mg/kg) 途徑 頻率 持續時間
1 媒劑 6 - p.o. BID 14天
2 化合物A 6 75mg/kg p.o. BID 14天
3 化合物A 6 125mg/kg p.o. BID 14天
4 太平洋紫杉醇 6 10mg/kg i.v. QW×3 14天
5 太平洋紫杉醇 6 15mg/kg i.v. QW×3 14天
6 太平洋紫杉醇 6 20mg/kg i.v. QW×3 14天
7 化合物A + 太平洋紫杉醇 6 75mg/kg p.o. BID 14天
10mg/kg i.v. QW×3 14天
8 化合物A + 太平洋紫杉醇 6 75mg/kg p.o. BID 14天
太平洋紫杉醇 6 15mg/kg i.v. QW×3 14天
9 化合物A + 太平洋紫杉醇 6 75mg/kg p.o. BID 14天
太平洋紫杉醇 6 20mg/kg i.v. QW×3 14天
10 化合物A + 太平洋紫杉醇 6 125mg/kg p.o. BID 14天
太平洋紫杉醇 6 10mg/kg i.v. QW×3 14天
11 化合物A + 太平洋紫杉醇 6 125mg/kg p.o. BID 14天
太平洋紫杉醇 6 15mg/kg i.v. QW×3 14天
12 化合物A + 太平洋紫杉醇 6 125mg/kg p.o. BID 14天
太平洋紫杉醇 20mg/kg i.v. QW×3 14天
表21. 平均腫瘤體積量測及反應百分比
平均腫瘤體積(mm 3) 觀測值-EAR (mm 3) 反應百分比(D[T/C]%或消退%)
組 Veh Cmp1 Cmp2 Cmb EAR Cmp1 Cmp2 Cmb
Cmpd A，75 mg/kg + 太平洋紫杉醇，10 mg/kg 2650.4 413.2 1847.9 153.5 288.1 -134.6 9.7 67.6 -11.3
Cmpd A，75 mg/kg + 太平洋紫杉醇，15 mg/kg 2650.4 413.2 1187.8 182.8 185.2 -2.4 9.7 41 0.3
Cmpd A，75 mg/kg + 太平洋紫杉醇，20 mg/kg 2650.4 413.2 1119.0 128.2 174.4 -46.3 9.7 38.2 -26.5
Cmpd A，125 mg/kg + 太平洋紫杉醇，10 mg/kg 2650.4 101.5 1847.9 32.8 70.8 -38.0 -41.7 67.6 -81.1
Cmpd A，125 mg/kg + 太平洋紫杉醇，15 mg/kg 2650.4 101.5 1187.8 23.9 45.5 -21.6 -41.7 41 -86.2
Cmpd A，125 mg/kg + 太平洋紫杉醇，20 mg/kg 2650.4 101.5 1119.0 35.2 42.8 -7.7 -41.7 38.2 -79.9
Cmb = 組合；Veh = 媒劑；Cmp1 = 化合物1；Cmp2 = 化合物2；Cmpd A = 化合物A
對腫瘤體積之分析係基於Log 10及SpatialPower共變異數結構。
當處理組中之終點腫瘤體積處於或高於基線腫瘤體積時計算ΔT/C%。式為100×(T-T 0)/(C-C 0)，其中T及C分別為處理組或對照組中之平均終點腫瘤體積。T 0及C 0為彼等組中之平均基線腫瘤體積。當終點體積低於基線時，計算消退%。式為100×(T-T 0)/T 0，其中T 0為處理組之平均基線腫瘤體積。使用所有小組相對於基線(隨機化)之總平均值來計算T/C之變化%。14天處理後量測腫瘤體積。 表22.活體內功效研究：成對比較及布利斯獨立性作用
成對比較p值 BEE (log 10) BE SE (log 10) BE p值 組合作用結果
組 Veh對比Cmb Cmp1對比Cmb Cm2對比Cmb
Cmpd A，75 mg/kg + 太平洋紫杉醇，10 mg/kg ＜ 0.001* ＜ 0.001* ＜ 0.001* -0.137 0.071 0.0639 相加
Cmpd A，75 mg/kg + 太平洋紫杉醇，15 mg/kg ＜ 0.001* ＜ 0.001* ＜ 0.001* -0.003 0.054 0.9583 相加
Cmpd A，75 mg/kg + 太平洋紫杉醇，20 mg/kg ＜ 0.001* ＜ 0.001* ＜ 0.001* -0.067 0.072 0.3591 相加
Cmpd A，125 mg/kg + 太平洋紫杉醇，10 mg/kg ＜ 0.001* ＜ 0.001* ＜ 0.001* -0.167 0.082 0.0509 相加
Cmpd A，125 mg/kg + 太平洋紫杉醇，15 mg/kg ＜ 0.001* ＜ 0.001* ＜ 0.001* -0.14 0.08 0.0906 相加
Cmpd A，125 mg/kg + 太平洋紫杉醇，20 mg/kg ＜ 0.001* ＜ 0.001* ＜ 0.001* -0.043 0.074 0.5647 相加
*：顯著性(p＜0.05) Cmb = 組合；Veh = 媒劑；Cmp1 = 化合物1；Cmp2 = 化合物2；Cmpd A = 化合物A BE=布利斯作用；BEE=布利斯作用估計值 實例 17 植入小鼠中之 ER 陽性、 PI3Ka H1047R -/+ 乳癌異種移植腫瘤模型中的活體內組合研究
以下異種移植腫瘤抑制分析之目的係量測回應於測試化合物化合物A單獨投與及與雌激素受體降解劑(SERD)氟維司群及mTORC1/2抑制劑依維莫司組合的腫瘤體積減小及組合作用。
T-47D (ATCC #HTB-133)在培養物中擴增，收穫且在雌性NOD scid gamma (NSG)小鼠(The Jackson Laboratory, Inc)之右後側腹皮下注射於1:1 HBSS+MATRIGEL™溶液(200 μL)中之5×10e 6個細胞。在細胞植入前的二十四小時，皮下植入雌激素丸粒(每丸粒0.72 mg，17β雌二醇，釋放90天，Innovative Research)。在植入之後第七天開始每週量測腫瘤生長及體重兩次。當腫瘤尺寸達到250至300 mm 3時，將動物隨機分為5隻動物之組。在適當媒劑(1莫耳當量於去離子水中之1 N NaOH)中製備測試化合物化合物A且藉由經口管飼投與28天，BID。在適當媒劑(含15%右旋糖之無菌水劑)中製備依維莫司，且藉由經口管飼投與28天，QD。Q7D投與雌激素受體降解劑氟維司群(由供應商調配) 28天。組及治療展示於表23中。在處理期間藉由一週進行兩次腫瘤體積量測來測定腫瘤反應。每當量測腫瘤體積時，將體重量測視為毒性之一般量度。
發現在ER陽性人類乳癌異種移植模型T47D中化合物A與依維莫司在有或無氟維司群下組合時具有改善之腫瘤療效，如以下表24中所提供。在小鼠之ER陽性人類乳癌異種移植模型中化合物A化合物與依維莫司或氟維司群之組合及化合物A之化合物與依維莫司加氟維司群之三重組合的統計分析(如由布利斯獨立性方法所定義)表明，化合物A在組合時展示相加作用，如表25中所示。 表23.活體內功效研究：化合物及給藥資訊
組 # 藥物 N 劑量(mg/kg) 途徑 頻率 持續時間
1 媒劑 5 - p.o. BID 28天
2 化合物A 5 37.5mg/kg p.o. BID 28天
3 依維莫司 5 5mg/kg p.o. QD 28天
4 氟維司群 5 5mg/動物 i.v Q7D 28天
5 化合物A + 氟維司群 5 37.5mg/kg 5mg/動物 p.o. i.v BID Q7D 28天
6 化合物A + 依維莫司 5 37.5mg/kg p.o. BID 28天
5mg/kg p.o. QD 28天
7 依維莫司+ 氟維司群 5 5mg/kg 5mg/動物 p.o. i.v. BID Q7D 28天
8 化合物A+ 依維莫司+ 氟維司群 5 37.5mg/kg 6.25mg/kg 5mg/動物 p.o. p.o. i.v. BID QD Q7D 28天
表24.活體內功效研究：平均腫瘤體積及反應百分比
平均腫瘤體積(mm 3) 觀測值-EAR (mm 3) 反應百分比(D[T/C]%或消退%)
組合 Veh Cmp1 Cmp2 Cmp3 Cmb EAR Cmp1 Cmp2 Cmp3 Cmb
CmpA 37.5 mg/kg + Fulv 5 mg/動物 837.2 312.2 411.8 . 140.0 153.6 -13.6 5.0 23.1 . -50.8
CmpA 37.5 mg/kg + Evero 5 mg/kg 837.2 315.6 408.0 . 153.1 153.8 -0.7 5.5 22.3 . -46.3
Evero 5 mg/kg + Fulv 5 mg/動物 837.2 408.0 411.8 . 229.0 200.7 28.3 22.6 23.3 . -19.0
CmpA 37.5 mg/kg + Evero 5 mg/kg + Fulv 5 mg/動物 837.2 315.2 408.0 411.8 101.9 75.6 26.3 5.7 22.5 23.2 -64.1
Cmb = 組合；Veh = 媒劑；Cmp1 = 化合物1；Cmp2 = 化合物2；Cmp3 = 化合物3 CmpA = 化合物A；Evero = 依維莫司；Fulv = 氟維司群
對腫瘤體積之分析係基於Log 10及SpatialPower共變異數結構。
當處理組中之終點腫瘤體積處於或高於基線腫瘤體積時計算ΔT/C%。式為100×(T-T 0)/(C-C 0)，其中T及C分別為處理組或對照組中之平均終點腫瘤體積。T 0及C 0為彼等組中之平均基線腫瘤體積。當終點體積低於基線時，計算消退%。式為100×(T-T 0)/T 0，其中T 0為處理組之平均基線腫瘤體積。使用所有小組相對於基線(隨機化)之總平均值來計算T/C之變化%。EAR為預期相加反應腫瘤體積 28天處理後量測腫瘤體積。 表25.活體內功效研究：成對比較及布利斯獨立性作用
成對比較p值 BEE (log 10) BE SE (log 10) BE p值 組合作用結果
組合 Veh對比Cmb Cmp1對比Cmb Cmp2對比Cmb Cmp3對比Cmb
化合物A 37.5 mg/kg + Fulv 5 mg/動物 ＜ 0.001* ＜ 0.001* ＜ 0.001* . -0.020 0.036 0.5818 相加
化合物A 37.5 mg/kg + Evero 5 mg/kg ＜ 0.001* ＜ 0.001* ＜ 0.001* . -0.001 0.037 0.9799 相加
Evero 5 mg/kg + Fulv 5 mg/動物 ＜ 0.001* ＜ 0.001* ＜ 0.001* . 0.029 0.036 0.4326 相加
化合物A 37.5 mg/kg + Evero 5 mg/kg + Fulv 5 mg/動物 ＜ 0.001* ＜ 0.001* ＜ 0.001* ＜ 0.001* 0.130 0.095 0.1726 相加
Cmb = 組合；Veh = 媒劑；Cmp1 = 化合物1；Cmp2 = 化合物2；CmpA = 化合物A Evero = 依維莫司；Fulv = 氟維司群；BE=布利斯作用；BEE=布利斯作用估計值 *：顯著性(p＜0.05) 用於活體內研究之組合分析方法(布利斯獨立性)
布利斯獨立性方法係用於估計腫瘤體積組合治療作用。使用先前已描述之RM ANOVA模型且添加以下形式之雙因子相互作用對比來分析對照組、單一藥劑1組、單一藥劑2組以及單一藥劑1及2之組合之組的log 10轉化腫瘤體積資料，以估計布利斯作用： 其中 • 為治療 t之平均腫瘤體積
假定腫瘤體積理論上或實際上可達到零(完全消退)，當在對數標度上分析腫瘤體積時，此方法在數學上等效於布利斯獨立性方法。
若組合作用精確地為相加的，則根據布利斯獨立性之定義，雙因子相互作用對比估計值等於零。若對比估計值在統計上不同於零 ，則在所觀測到之組合平均體積分別小於或大於預期相加反應腫瘤體積( )之情況下，組合作用大於(協同)或小於(拮抗)相加。
使用以下等式來估計 ：
若對照與各單一藥劑處理組相對於組合處理組之間的相互作用對比測試及所有成對比較皆在統計上顯著(p ≤ 0.05)，且觀測到之組合平均體積小於EAR體積，則宣告組合作用大於相加(協同)。
若相互作用對比測試在統計上顯著(p ≤ 0.05)且觀測到之組合平均體積大於EAR體積，則不管成對比較結果如何，均宣告組合作用小於相加(拮抗)。
若相互作用測試在統計上並不顯著(p ≥ 0.05)，但相對於組合組之所有成對比較皆顯著(p ≤ 0.05)，則宣告組合作用為相加，否則組合作用不確定(無作用)。
用於組合分析及報導輸出之LS平均值係自RM ANOVA模型估計，該模型僅由與各組合相關之4個組(亦即，對照、單一藥劑1、單一藥劑2及組合)組成，而並非如腫瘤生長抑制分析所進行的那樣藉由分別擬合各組來估計。雖然估計值類似，但其可能並不精確匹配。 三重組合分析
腫瘤生長抑制布利斯獨立性三重組合分析遵循與先前Zeus組合分析之文件中所描述相同的通用方法。使用先前已描述於Zeus腫瘤生長抑制分析之文件中的RM ANOVA模型來分析 對照、 單一藥劑 1、 單一藥劑 2、 單一藥劑 3及三種單一藥劑之 三重組合的log 10轉化腫瘤體積資料。藉由以下形式之對比表述來估計布利斯作用： 其中 • 為治療 t之平均腫瘤體積
假定腫瘤體積理論上或實際上可達到零(完全消退)，當在對數標度上分析腫瘤體積時，此方法在數學上等效於布利斯獨立性方法。
若組合作用精確地為相加的，則根據布利斯獨立性之定義，對比估計值等於零。若對比估計值在統計上不同於零 ，則在所觀測到之組合平均體積分別小於或大於預期相加反應腫瘤體積( )之情況下，組合作用 大於 ( 協同 )或 小於 ( 拮抗 ) 相加。使用以下等式計算三重組合 ：
若對照與各單一藥劑處理組相對於組合處理組之間的對比在統計上不同於零 且所有成對比較皆為統計顯著 ，且觀測到之組合平均體積小於 ，則宣告組合作用 大於相加 ( 協同 )。
若對比在統計上不同於零 且觀測到之組合平均體積大於EAR體積，則不管成對比較結果如何，均宣告組合作用 小於相加 ( 拮抗 )。
若相互作用測試並非統計上顯著 而相對於組合組之所有成對比較皆顯著 ，則宣告組合作用為 相加。否則，組合作用不確定(無作用)。用於組合分析及報導輸出之LS平均值係自RM ANOVA模型估計，該模型僅由與各組合相關之5個組(亦即， 對照、單一藥劑 1 、單一藥劑 2 、 單一藥劑 3及 三重組合)組成，而並非如腫瘤生長抑制分析所進行的那樣藉由分別擬合各組來估計。雖然估計值類似，但其可能並不精確匹配。 實例 18 化合物 A 緩血酸胺錠劑調配物
例示性化合物A緩血酸胺鹽形式A錠劑定量調配物列於表26中。化合物A緩血酸胺鹽形式A錠劑(50 mg及200 mg)之例示性批料配方提供於表27中。例示性製造步驟如下：1)分配化合物A緩血酸胺鹽原料藥、微晶纖維素、甘露糖醇、交聯羧甲基纖維素鈉、膠態二氧化矽、滑石及硬脂醯反丁烯二酸鈉。2)用適當篩網篩選微晶纖維素及膠態二氧化矽之顆粒內部分，且與化合物A緩血酸胺鹽原料藥在合適尺寸摻合器中摻合。3)將微晶纖維素、甘露糖醇、交聯羧甲基纖維素鈉及滑石與步驟2材料在適合尺寸摻合器中摻合。4)使用適合篩網研磨來自步驟3之摻合物。5)在適合尺寸摻合器中摻合來自步驟4之經研磨材料。6)使用適當篩網篩選硬脂醯反丁烯二酸鈉，且使用合適摻合器與步驟5材料摻合。7)滾筒壓實步驟6顆粒內摻合物。8)用適當篩網篩選微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及膠態二氧化矽之顆粒外部分且使用合適尺寸之摻合器與步驟7顆粒摻合。9)使用適當篩網篩選硬脂醯反丁烯二酸鈉，且使用合適摻合器與步驟8材料摻合。10)使用等效於50 mg及200 mg物質之適合尺寸之工具將來自步驟9之最終摻合物壓製成錠劑。11)使用適合尺寸鍋包衣機用Opadry QX 321A120059 Yellow包衣步驟10核心錠劑。12)將成品封裝至具有乾燥劑之HDPE瓶中。 表26. 化合物A緩血酸胺鹽形式A錠劑成分
成分 理論數量 (mg/錠劑) 功能 參考標準
50 mg 200 mg
化合物A緩血酸胺鹽 64.7 258.7 活性劑 內部
微晶纖維素 72.1 288.4 填充劑 USP/NF/EP/JP
甘露糖醇 13.5 54.1 填充劑 USP/NF/EP/JP
交聯羧甲基纖維素鈉 13.5 54.0 崩解劑 NF/EP/JP
膠態二氧化矽 2.7 10.8 助流劑 USP/NF/EP/JP
硬脂醯反丁烯二酸鈉 4.5 18.0 潤滑劑 USP/NF/EP/JP
滑石 9.0 36.0 抗黏劑 USP/NF/EP/JP
Opadry QX 321A120059 YELLOW 5.4 21.6 包衣 專用
總錠劑重量(約，以mg為單位) 185.4 741.6 - -
1.2937 mg化合物A緩血酸胺等效於1 mg化合物A游離酸。
表27.化合物A緩血酸胺鹽形式A錠劑之批料配方
組分，品質標準 功能 %w/w 每10,000錠劑批料之 理論量(Kg)
50 mg 200 mg
顆粒內
化合物A緩血酸胺鹽 活性劑 35.94 0.647 2.587
微晶纖維素USP/NF/EP/JP 填充劑 30.05 0.541 2.164
甘露糖醇USP/BP/ EP/JP/E 421 填充劑 7.51 0.135 0.541
滑石USP/NF/EP/JP 抗黏劑 5.00 0.09 0.36
交聯羧甲基纖維素鈉USP/NF/EP/JP 崩解劑 5.00 0.09 0.36
膠態二氧化矽NF/EP/JP/E 551 助流劑 1.00 0.018 0.072
硬脂醯反丁烯二酸鈉NF/EP/JPE 潤滑劑 1.00 0.018 0.072
顆粒內總量 85.50 1.539 6.156
顆粒外
微晶纖維素USP/NF/EP/JP 填充劑 10.00 0.18 0.72
交聯羧甲基纖維素鈉USP/NF/EP/JP 崩解劑 2.50 0.045 0.18
膠態二氧化矽NF/EP/JP/E 551 助流劑 0.50 0.009 0.036
硬脂醯反丁烯二酸鈉NF/EP/JPE 潤滑劑 1.50 0.027 0.108
顆粒外總量 14.50 0.261 1.044
核心錠劑總量 100.0 1.8 7.2
Opadry QX 321A120059 Yellow 包衣系統 3.00
Macrogol (Peg)聚乙烯醇接枝共聚物(NF、PhEur、JPE) --- N/A 0.0216 0.0864
滑石(USP、FCC、PhEur、JP、ChP、JECFA) --- N/A 0.01485 0.0594
二氧化鈦(USP、PhEur、JP、JSFA、FCC、ChP、GB) --- N/A 0.013338 0.053352
GMDCC NF、GMCC 1型PhEur、單酸/二酸甘油酯FCC、FA JSFA之丙三醇 --- N/A 0.00216 0.00864
聚乙烯醇-部分水解(USP、FCC、PhEur、JPE、ChP、GB) --- N/A 0.00189 0.00756
氧化鐵黃色(NF、JPE、JECFA、ChP) --- N/A 0.000162 0.000648
純化水 包衣助劑 N/A Q.S. Q.S.
核心錠劑總量 103.0 1.854 7.416
實例 19 化合物 A 或其醫藥學上可接受之鹽作為單藥療法及與抗癌療法組合投與患有晚期乳癌及具有 PIK3CA H1047R 突變之其他實體腫瘤的患者的研究
首次在人類中進行的1a/1b期臨床試驗(NCT05307705)旨在評估作為單藥療法及與抗癌療法組合投與患有晚期乳癌及具有PIK3CA H1047R突變之其他實體腫瘤的患者的化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。主要目標係鑑別在有或無其他抗癌療法下化合物A之最大耐受劑量(MTD)/推薦2期劑量(RP2D)。
在此1a/1b期研究中招收之患者將接受化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，作為單藥療法與多種抗癌劑組合，如下表中所示。所有標準護理藥劑將根據其標記劑量投與。 表28. 1a期給藥及投與模式
研究藥物 (投與途徑) 劑量 劑量 (頻率)
化合物A單藥療法(PO) 1 200 mg (BID)
2 400 mg (BID)
3 600 mg (BID)
中間劑量/時程 300 mg (QD)
400 mg (QD)
500 mg (QD)
300 mg (BID)
600 mg (QD)
BID =每天兩次；QD = 每天；PO = 經口 表29. 1b期給藥及投與模式
部分 隊列 藥物 (投與途徑) 劑量(mg)
部分A：ER+/HER2- mBC A1 化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(PO) 200-600 mg (BID) 1或300-600 mg QD 2
氟維司群(IM) 根據標籤劑量及時程
A2 化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(PO) 200-600 mg (BID) 1或300-600 mg QD 2
伊魯司群(PO) 400 mg (QD)
A3 化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(PO)
Physician's Choice AI (阿那曲唑、依西美坦或來曲唑) (PO) 根據標籤劑量及時程
部分B：ER+/HER2- mBC B1 化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(PO) 200-600 mg (BID) 1或300-600 mg QD 2
Physician's Choice AI (阿那曲唑、依西美坦或來曲唑) (PO) 根據標籤劑量及時程
阿貝西利(PO) 150 mg (BID)
B2 化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(PO) 200-600 mg (BID) 1或300-600 mg QD 2
氟維司群(IM) 根據標籤劑量及時程
阿貝西利(PO) 150 mg (BID)
B3 化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(PO) 200-600 mg (BID) 1或300-600 mg QD 2
伊魯司群(PO) 400 mg (QD)
阿貝西利(PO) 150 mg (BID)
部分C：ER+/HER2- mBC與2型糖尿病 C1 化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(PO) 200-600 mg (BID) 1或300-600 mg QD 2
氟維司群(IM) 根據標籤劑量及時程
部分D：mBC D1 化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(PO) 200-600 mg (BID) 1或300-600 mg QD 2
太平洋紫杉醇(IV) 80 mg/m 2(第1、8、15及22天)
部分E：其他實體腫瘤(大腸直腸癌除外) E1 化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(PO) 200-600 mg (BID) 1或300-600 mg QD 2
部分F：ER+/HER2- mBC F1、F2等 化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(PO) 200-600 mg (BID) 1或300-600 mg QD 2
氟維司群(IM) 根據標籤劑量及時程
AI = 芳香酶抑制劑；BID = 每天兩次；D = 天；ER = 雌激素受體；HER2 = 人類表皮生長因子受體2；IM = 肌肉內；IV = 靜脈內；mBC = 晚期或轉移性乳癌；PO = 經口；QD = 每天； 1例示性BID劑量包括200 mg、300 mg、400 mg或600 mg； 2例示性QD劑量包括300 mg、400 mg、500 mg或600 mg。
各1b期部分B隊列(隊列B1、B2及B3)中之患者將接受阿貝西利+芳香酶抑制劑(AI) (隊列B1)、單獨阿貝西利(隊列B2)或阿貝西利 + 伊魯司群(隊列B3)之7天治療引入(C1D -7至C1D -1)。在此引入之最後一天(C1D -1)，患者將進行PK取樣。在C1D1時，患者將開始各隊列之完全方案。
在開始與太平洋紫杉醇之組合療法(在C1D8)之前，1b期部分D中之患者將接受化合物A單藥療法之7天治療引入(C1D1至C1D7)以評估化合物A暴露。
太平洋紫杉醇將在C1D8、C1D15、C1D22給出，且隨後在所有後續週期之D1、D8、D15及D22給出。除C1以外，在研究者判斷下D22為視情況選用的。
部分F中之患者將在與批准劑量之氟維司群組合的化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的多個劑量隊列(開放標記)中1:1隨機化。 合格準則： 納入準則 各患者必須符合以下所有納入準則，才有資格參與該研究： 年齡及性別1)在篩選時必須≥18歲或若根據地方法規更高，則為成年。 2)患者可為男性或女性。 患者類型及疾病特徵3)藉由在腫瘤或血液樣品中偵測之分子測試測定，存在PIK3CA H1047R突變(或除H1047R突變外，其他經贊助者及SRC批准之活化PIK3CA突變)。 4)具有分配至以下研究部分中之一者所需的診斷及先前治療史： a) 1a 期： i) 劑量遞增及回填患者 ：(1)晚期實體腫瘤，其中標準治癒性或姑息性措施不再有效或在研究人員看來認為不適當或安全。 (2)患者可能先前已針對晚期疾病進行多達5種方案。 b) 1b 期： i) 部分 A ：(1) ER+/HER2-晚期乳癌 (2)患者可能先前已針對晚期疾病進行多達5種方案。 (a)需要先前週期蛋白依賴性激酶(CDK) 4/6抑制劑療法。 ii) 部分 B ：(1) ER+/HER2-晚期乳癌 (2)患者可能先前已針對晚期疾病進行多達2種方案。 iii) 部分 C ：(1) ER+/HER2-晚期乳癌 (2)患者可能先前已針對晚期疾病進行多達5種方案。 (a)需要先前CDK4/6抑制劑療法。 (3)診斷出2型糖尿病，且 (a)已進行穩定糖尿病治療方案，且在研究治療之第一次給藥之前3個月期間未進行胰島素治療 (b)在進入研究時血紅素A1c (HbA1c) ≤ 8% iv) 部分 D ：(1)晚期乳癌 (2)患者可能先前已針對晚期疾病進行多達5種方案。 v) 部分 E ：(1)晚期實體腫瘤 (2)患者可能先前已針對晚期疾病進行多達3種方案。 vi) 部分 F ：(1) ER+/HER2-晚期乳癌 (2)患者可能先前已針對晚期疾病進行多達5種方案。 (a)需要先前CDK4/6抑制劑療法。 c) 藥效學生物標記物子研究患者： i)ER+/HER2-晚期乳癌 ii)患者必須具有可接近之軟組織(非中樞神經系統及非骨)腫瘤病變，其允許安全重複生檢。 5)對於乳癌患者，在呈現復發性或轉移性疾病時，自所取之最近組織切片評估ER及HER2狀態。 a)為滿足地方測試對ER+疾病之要求，根據相關American Society of Clinical Oncology (ASCO)/CAP指南中所定義，藉由免疫組織化學，乳癌必須表現ER(Allison KH, Hammond EH, Dowsett M等人, Estrogen and progesterone receptor testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline update [2020年1月13日線上公開]. Arch Pathol Lab Med.)。 b)為滿足HER2-疾病之要求，根據相關ASCO/CAP指南中所定義，在初始診斷時或在後續生檢時，藉由免疫組織化學(IHC)或原位雜交，乳癌不可展現HER2之過表現(Wolff AC, Hammond MEH, Allison KH等人, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update. Arch Pathol Lab Med. 2018年11月;142(11):1364-1382)。儘管不需要作為方案程序，但若臨床上指示，則在進入研究之前，應儘可能藉由生檢再次評估HER2狀態，考慮患有新轉移性病灶之患者。 6)對於患有ER+乳癌診斷之患者： a)若為女性，則必須為停經後： i)若女性及停經後狀態歸因於卵巢功能之天然停止、手術或治療輻射，則患者必須符合以下準則中之至少1者以證明停經後狀態： (1)先前兩側卵巢切除，或 (2)年齡≥60歲，或 (3)年齡＜60歲，閉經至少12個月(在無化學療法、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢遏制存在下)，及促卵泡激素(FSH)及雌二醇含量在停經後範圍內。 ii)若女性及停經後狀態歸因於使用促性腺激素釋放激素(GnRH)促效劑，諸如戈舍瑞林(goserelin)或亮丙立德(leuprolide) (每月接受且在第1週期第1天之前至少28天開始)進行卵巢功能遏制(OFS)，則患者必須在基線處(在治療之前14天內)具有陰性血清妊娠測試，且同意使用高度有效、經醫學批准之防護措施以防止在研究期間及在最後一次劑量研究治療之後6個月內懷孕。 b)若為男性，必須同意使用以下： i)使用促性腺激素釋放激素促效劑，諸如戈舍瑞林或亮丙立德進行激素遏制(每月接受且在第1週期第1天之前至少28天開始)。 c)若研究人員認為具有足夠激素遏制，則將允許患者建立不太頻繁(亦即3個月或6個月) GnRH促效劑投與時程。 7)病灶之可量測性： a)根據實體腫瘤反應評價準則(RECIST) v1.1所定義，患者必須具有以下中之一者(Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J等人, New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (版本1.1). Eur J Cancer. 2009年1月;45(2):228-47)： i)可量測疾病 (1)患有非乳房腫瘤類型之患者必須具有至少1個使用RECIST v1.1之標準技術可評定之可量測病灶(Eisenhauer等人 2009)。 ii)僅乳癌患者中不可量測之骨骼疾病(至少一個骨骼病灶)其可以包括以下： (1)母細胞性骨骼病灶 (2)無可量測軟組織組分之溶解性骨骼病灶 (3)無可量測軟組織組分之混合溶解性-母細胞性骨骼病灶。 8)可獲得足夠歸檔腫瘤組織樣品，或若腫瘤樣品不可獲得，則經贊助者批准入選。較佳地，若組織用於鑑別PIK3CA H1047R (或其他限定)突變，則在可獲得情況下應提供對應於同一集合之樣品。若腫瘤組織不可獲得或腫瘤組織不用於PIK3CA測試，則應提供最近獲得之生檢(非骨樣品)。若無法提供足夠數量或品質之組織，則在根據活動時程開始治療之前，患者應在醫學上可行的情況下進行新的腫瘤生檢。在入選之前，無法安全地進行新腫瘤生檢之不可獲得腫瘤樣品的患者須與贊助者討論。 a)藥效學生物標記物子研究患者必須能夠且願意安全地進行軟組織(非中樞神經系統及非骨)腫瘤病灶之強制性成對研究生檢(治療前及治療前)。將在確定合格性之後且在開始研究治療之前收集預處理生檢。 9)根據美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)量表具有0或1之體能狀態(Oken MM, Creech RH, Tormey DC等人 Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol. 1982年12月;5(6):649-55)。 10)估計預期壽命≥12週。 11)須具有足夠的器官功能，如下文所定義： 表30.納入準則之實驗室值
系統 實驗室值(在篩檢期期間及C1D1給藥前)
足夠骨髓功能
ANC ≥ 1.5 ×109/L
血小板 ≥ 100 × 109/L
血紅素 ≥ 8 g/dL
備註：在研究藥物之第一次給藥之前14天內不允許進行用於增加患者之血紅素/血小板含量之輸血及/或開始用於符合入選準則之紅血球生成素或G-CSF療法。
足夠肝功能
總膽紅素 ≤ 1.5×ULN
若間接(未結合)膽紅素＜3.0×ULN且直接膽紅素在正常限度內，則可招收患有吉伯特氏症候群(Gilbert's Syndrome)或溶血之患者
ALT及AST ≤ 3×ULN
足夠腎功能
血清肌酐 使用驗證方法，諸如經由柯克勞夫/高爾特(Cockcroft/Gault)、CKD-EPI或MDRD方程式估計，或肌酐清除之直接量測，計算肌酐清除≥50毫升/分鐘。
其他研究
HbA1c ＜ 7%*
FSG ≤ 140 mg/dL*
ALT = 丙胺酸轉胺酶；ANC = 絕對嗜中性球計數；AST = 天冬胺酸轉胺酶；C1D1 = 第1週期第1天；CKD-EPI = 慢性腎病流行病學合作；CrCl = 肌酐清除；FSG = 空腹血清葡萄糖，G-CSF = 顆粒球群落刺激因子；HbA1c = 血紅素A1c；MDRD = 腎病中飲食調整；ULN = 正常上限。 *不適用於1b期部分C：須具有HbA1c≤8% (但不具有FSG要求) 12)要求患者已中斷所有先前癌症療法，在計劃之第1週期第1天(C1D1)之前具有以下特定清除期。另外，除禿髮及周邊神經病變外，先前治療相關AE必須已恢復至≤1級。 i)在篩選期間新腫瘤組織生檢日期之前至少14天，藥效學生物標記物子研究中之患者必須已中斷所有先前癌症療法 a. 靶向藥劑、研究性藥劑、治療性單株抗體或細胞毒性化學療法：5個半衰期或2週，以較短者為準 b. 寬視野放射線(≥30%之骨髓或全腦放射療法)：14天 c. 姑息劑限制視野放射線：7天 避孕13)具有生育潛力之女性(WOCBP)及其伴侶在治療期間及在研究治療之最後一次給藥之後6個月或據地方標籤或地方指導規定更長時間內願意觀測高度有效之生育控制方法。WOCBP定義為在初潮之後且未處於停經後(或非療法誘發之閉經已2年或不以手術方式絕育)之彼等女性。WOCBP必須利用高度有效之避孕方法。另外，男性患者與WOCBP伴侶必須使用障壁方法(保險套)且其伴侶亦必須在治療期間及在研究治療之最後一次給藥之後6個月使用高度有效形式之避孕。應考慮有效生育控制，諸如2種生育控制方法。在乳癌患者中不允許激素避孕。 14) WOCBP必須在開始治療之前7天內證實陰性血清妊娠測試，且若在C1D1之前超過1天獲得血清妊娠測試，則在C1D1時獲得陰性尿妊娠測試。WOCBP必須亦在每個週期之第1天具有陰性尿妊娠測試。 知情同意書15)患者必須能夠證實瞭解參與研究之性質、重要性及含義且能夠給出經簽名之知情同意書，其包括遵守ICF及此方案中所列之要求及限制。 其他準則16)須能夠吞咽口服藥物。 17)在進入研究時，在參與研究之持續時間內，無已知的關於遵守門診治療、實驗室監測及所需臨床問診之障礙。 排除準則 將排除符合以下準則中之任一者的任何患者參與研究： 醫學病況1)大腸直腸癌 2)已知在PI3K/AKT/mTOR路徑及/或RAS/RAF路徑中具有同時致癌改變之子宮內膜癌。 3)已知活動性或疑似病史： a) 1型糖尿病 b)需要抗糖尿病藥物之2型糖尿病(1a期及1b期之所有部分，部分C除外)。 i) 1b期，部分C(參見以上納入準則)：控制不佳之2型糖尿病(例如在入選之前3個月已改變糖尿病藥物或需要胰島素之患者)不符合條件。 c)間質性肺部疾病(ILD)/肺炎 d)休息時重度呼吸困難或需要氧氣療法 e)涉及胃或小腸之重大手術切除史，或預先存在之作克羅恩氏病(Crohn's disease)或潰瘍性結腸炎或預先存在之導致臨床上顯著腹瀉之慢性病況 f)具有重度皮膚反應病史之患者，包括史蒂芬斯-強森症候群(Stevens-Johnson syndrome)、多形性紅斑及中毒性表皮壞死溶解 g)乳癌患者之內臟危象(內臟危象並非僅僅存在內臟癌轉移，而是意味根據症狀及徵象、實驗室研究及疾病之快速進展所評估，嚴重器官功能異常) h)發炎性乳癌 i)急性及/或慢性胰臟炎 j)電解質不平衡，包括低鉀血症、低鎂血症及/或低鈣血症。 k)當前接受等效劑量＞10 mg普賴松(prednisone)之皮質類固醇之患者。先前經贊助者批准，接受低劑量皮質類固醇之穩定方案(≤10 mg普賴松之等效物)的患者可符合研究條件。關於已用類固醇治療腦轉移瘤之患者，請參見下文。允許1b期部分D中之患者接受皮質類固醇作為太平洋紫杉醇之術前用藥且針對歸因於太平洋紫杉醇之過敏性反應。 l)在篩選之前的3年內診斷出及/或治療在研究人員及贊助者之判斷中可能影響結果之解釋的額外惡性病，其中治癒性治療之皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌及/或原位治療性切除之子宮頸及/或乳癌除外。 m)在研究人員看來將損害患者遵守方案之能力的嚴重伴隨性全身病症(例如，活動性感染；引起臨床上顯著之症狀，諸如噁心、嘔吐或腹瀉之胃腸道病症；嚴重免疫抑制；或活動性第二惡性病)。 4)已知或疑似的未治療或不受控中樞神經系統(CNS)受累病史。 a)備註：若患有經治療之腦癌轉移的患者在研究治療之第一次給藥之前≥28天完成先前療法(包括放射線及/或手術)，在研究治療之第一次給藥之前至少14天未接受抗驚厥劑，且疾病無症狀且在同意書之前至少28天藉由重複成像在放射照相上穩定(重複成像應在研究篩選期間進行)，則其符合此研究之條件。先前經贊助者批准，接受低劑量皮質類固醇之穩定方案(≤10 mg普賴松之等效物)用於治療腦癌轉移的患者可符合研究條件。 5)在開始研究治療時，除禿髮及周邊神經病變外，來自先前療法之任何未消退毒性(例如預先存在之噁心、嘔吐或腹瀉)超過National Cancer Institute (NCI)通用不良事件術語準則(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE) (版本5.0) 1級。 6)顯著心血管疾病，定義為以下中之任一者： a)研究治療計劃開始之前3個月內之不穩定心絞痛、急性冠狀動脈症候群或心肌梗塞病史 b)若可獲得，則在研究治療計劃開始之前12個月中獲得的最近研究中藉由任何方法證實左心室射出分率≤40% c) ≥3級的New York Heart Association不受控制之心臟衰竭之功能分類 d)中度或重度或認為臨床上顯著之瓣膜病 e)有症狀或需要治療之心律不整(不包括患有速率控制之心房震顫之患者) f)心搏過緩(＜50次心跳/分鐘) g)最後3個月內發生腦血管意外(中風) h)50歲之前心因性猝死家族病史 7)在篩選期間使用一式三份心電圖(ECG)，男性中使用弗里德里恰氏式(Fridericia formula) (QTcF)之平均經校正QT間期延長≥450 ms，且女性中≥470 ms。使用弗里德里恰氏式計算QTcF：QTcF = QT/(RR0.33)。 • 備註：在研究人員判斷下可嘗試校正疑似藥物誘發之QTcF延長，且僅在臨床上安全時如此進行，中斷違禁藥物或換成已知不與QTcF延長相關之另一藥物。 • 允許針對下伏束枝阻滯(BBB)之校正。 8)不受控制之活動性全身細菌、病毒、真菌或寄生蟲感染(除真菌指甲感染外)，或在研究人員及贊助者看來使患者不宜參與研究之其他臨床上顯著之活動性疾病過程。不需要針對慢性病況進行篩選。 9)在篩選期間證實B型肝炎或C型肝炎感染且定義如下： a) B型肝炎病毒(HBV)：陽性B型肝炎表面抗原(HBsAg)或抗HBc抗體。若抗HBc抗體為陽性且HBsAg為陰性，則患者將需要在開始研究療法之前具有B型肝炎DNA之陰性結果。將排除抗HBc抗體陽性及肝炎聚合酶鏈反應(PCR)陽性患者。 b) C型肝炎病毒(HCV)：陽性C型肝炎抗體。若為陽性C型肝炎抗體結果，則患者將需要在開始研究療法之前具有C型肝炎RNA之陰性結果。將排除C型肝炎RNA陽性患者。 10)人類免疫缺乏病毒(HIV)陽性患者(HIV1及/或2；不需要篩選) 11)臨床上顯著之活動性吸收障礙症候群或可能影響經口投與之研究治療之胃腸道吸收的其他病況。 先前 / 伴隨療法12)先前暴露於PI3K/AKT/mTOR抑制劑，除先前贊助者批准之外，先前PI3K/AKT/mTOR抑制劑療法僅將在1a期中各劑量之最初3-6位患者中允許(劑量遞增狹槽患者)。在回填狹槽中將不允許具有先前PI3K/AKT/mTOR抑制劑療法之患者。藥效學生物標記物子研究中之患者可能先前未接受過PI3K/AKT/mTOR抑制劑治療。在贊助者批准下，先前對PI3K/AKT/mTOR抑制劑療法不耐受之患者可能符合條件。 13)在英國進行之研究的最近3個月內經研究性藥劑治療。 14)當前用強CYP3A4抑制劑或誘導劑治療。 15)在研究藥物之第一次給藥之前＜7天開始雙膦酸鹽或經批准之RANK配位體(RANK-L)靶向藥劑(例如德諾單抗(denosumab))。 16)在開始治療之前28天內進行過重大手術以允許手術傷口及部位之手術後癒合。 其他準則17)在試驗之預計持續時間內(自篩選訪視開始直至研究藥物之最後一次給藥之後180天)懷孕、哺乳或預期懷孕或生育。可招收已停止哺乳之患者。 18)具有以下過敏之患者： a)已知對研究治療組分之任何組分或賦形劑過敏。對於1b期劑量擴增，適當時諮詢組合療法藥劑之批准標籤。
圖1為結晶化合物A形式A之XRPD圖。
圖2為結晶化合物A形式B之XRPD圖。
圖3為結晶化合物A形式C之圖。
圖4為結晶化合物A緩血酸胺鹽(tromethamine salt)形式A之XRPD圖。
圖5為結晶化合物A緩血酸胺鹽形式C之XRPD圖。
圖6為結晶化合物A緩血酸胺鹽形式D之XRPD圖。
圖7為結晶化合物A特丁胺鹽(erbumine salt)之XRPD圖。

Claims (32)

  1. 一種化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的用途，
    Figure 112141871-A0305-02-0235-1
     其用於製造供治療PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌的藥劑，其中該化合物A或其醫藥學上可接受之鹽與CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
  2. 一種化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的用途，
    Figure 112141871-A0305-02-0235-2
     其用於製造供治療PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌的藥劑，其中該化合物A或其醫藥學上可接受之鹽與SERD或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
  3. 一種化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的用途，
    Figure 112141871-A0305-02-0236-3
     其用於製造供治療PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌的藥劑，其中該化合物A或其醫藥學上可接受之鹽與以下同時、分開或依序組合投與：(i)CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)SERD或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 一種化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的用途，
    Figure 112141871-A0305-02-0236-4
     其用於製造供治療PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌的藥劑，其中該化合物A或其醫藥學上可接受之鹽與以下同時、分開或依序組合投與：(i)CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 一種化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的用途，
    Figure 112141871-A0305-02-0237-5
     其用於製造供治療PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌的藥劑，其中該化合物A或其醫藥學上可接受之鹽與紫杉烷(taxane)或其醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
  6. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌為PIK3CA H1047R突變型晚期或轉移性乳癌。
  7. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌為雌激素受體陽性(ER+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌。
  8. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該PIK3CA突變晚期或轉移性乳癌為雌激素受體陽性(ER+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、PIK3CA H1047R突變型晚期或轉移性乳癌。
  9. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該患者為停經後女性。
  10. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該患者患有II型糖尿病。
  11. 如請求項1至5中任一項之用途，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽以300mg至600mg之總日劑量投與。
  12. 如請求項1、3或4之用途，其中該CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為阿貝西利(abemaciclib)。
  13. 如請求項12之用途，其中阿貝西利以50-200mg口服劑量每天兩次投與。
  14. 如請求項13之用途，其中阿貝西利以150mg口服劑量每天兩次投與。
  15. 如請求項2或3之用途，其中該SERD或其醫藥學上可接受之鹽為氟維司群(fulvestrant)。
  16. 如請求項15之用途，其中氟維司群在第一個28天週期(週期1)之第1天及第15天，及在第二個及任何後續28天週期(週期2及後續週期)之第1天以500mg肌肉內劑量投與。
  17. 如請求項2或3之用途，其中該SERD或其醫藥學上可接受之鹽為伊魯司群(imlunestrant)。
  18. 如請求項17之用途，其中伊魯司群以400mg口服劑量每天一次投 與。
  19. 如請求項4之用途，其中該芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)或依西美坦(exemestane)。
  20. 如請求項19之用途，其中該芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為阿那曲唑。
  21. 如請求項20之用途，其中阿那曲唑以1mg口服劑量每天一次投與。
  22. 如請求項19之用途，其中該芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為來曲唑。
  23. 如請求項22之用途，其中來曲唑以2.5mg口服劑量每天一次投與，或對於患有肝硬化或嚴重肝損傷之患者，以2.5mg口服劑量每隔一天一次投與。
  24. 如請求項19之用途，其中該芳香酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為依西美坦。
  25. 如請求項24之用途，其中依西美坦以25mg口服劑量每天一次投與。
  26. 如請求項5之用途，其中該紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽為太平洋 紫杉醇(paclitaxel)。
  27. 如請求項26之用途，其中太平洋紫杉醇在第一個劑量週期之第8天、第15天及第22天，且接著在所有後續劑量週期之第1天、第8天、第15天及第22天以80mg/m2注射投與。
  28. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該化合物A或其醫藥學上可接受之鹽為化合物A之緩血酸胺鹽。
  29. 如請求項28之用途，其中該化合物A之緩血酸胺鹽之特徵在於，使用CuKa輻射在選自以下之繞射角2-θ處具有至少一個峰的X射線粉末繞射圖：6.4°±0.2°、8.4°±0.2°、10.9°±0.2°、11.8°±0.2°、13.0°±0.2°、16.5°±0.2°、16.9°±0.2°、22.1°±0.2°、23.0°±0.2°及24.9°±0.2°。
  30. 如請求項28之用途，其中該化合物A之緩血酸胺鹽之特徵在於，使用CuKa輻射在6.4°±0.2°之繞射角2-θ處具有峰以及在選自8.4°±0.2°、10.9°±0.2°、16.9°±0.2°及22.1°±0.2°之繞射角2-θ處具有至少一個峰的X射線粉末繞射圖。
  31. 如請求項28之用途，其中該化合物A之緩血酸胺鹽之特徵在於，包含至少一個選自以下的以甘胺酸為參考(176.5ppm處之外部參考)之峰的13C固態NMR(100.6MHz)光譜：179.0、158.7、151.7、149.7、136.3、134.7、132.9、129.3、127.4、125.2、121.7、117.0、115.5、115.2、 110.4、64.1、63.2、45.3、22.6、20.3及11.6ppm(分別±0.2ppm)。
  32. 如請求項28之用途，其中該化合物A之緩血酸胺鹽之特徵在於，包含在以下處的以甘胺酸為參考(176.5ppm處之外部參考)之峰的13C固態NMR(100.6MHz)光譜：179.0、129.3、63.2、20.3及11.6ppm(分別±0.2ppm)。
TW112141871A 2022-11-02 2023-10-31 用於治療疾病之磷酸肌醇3-激酶(pi3k)異位色烯酮抑制劑 TWI863667B (zh)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202263421716P 2022-11-02 2022-11-02
US63/421,716 2022-11-02
US202263382999P 2022-11-09 2022-11-09
US63/382,999 2022-11-09
US202263383206P 2022-11-10 2022-11-10
US63/383,206 2022-11-10
US202363488875P 2023-03-07 2023-03-07
US63/488,875 2023-03-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202432102A TW202432102A (zh) 2024-08-16
TWI863667B true TWI863667B (zh) 2024-11-21

Family

ID=88978230

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW112141871A TWI863667B (zh) 2022-11-02 2023-10-31 用於治療疾病之磷酸肌醇3-激酶(pi3k)異位色烯酮抑制劑

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP4611739A1 (zh)
JP (1) JP2024067010A (zh)
KR (1) KR20250105413A (zh)
CN (1) CN120456897A (zh)
AU (1) AU2023373671A1 (zh)
MX (1) MX2025005021A (zh)
TW (1) TWI863667B (zh)
WO (1) WO2024097206A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN119874676A (zh) * 2023-10-25 2025-04-25 海创药业股份有限公司 一种pi3k抑制剂及其制备方法和用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL218692B1 (pl) 2002-01-22 2015-01-30 Warner Lambert Co Podstawiony 2-(pirydyn-2-yloamino)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on oraz jego zastosowanie do leczenia zaburzenia lub stanu spowodowanego nieprawidłową proliferacją komórek
AU2004255934B2 (en) 2003-07-11 2010-02-25 Warner-Lambert Company Llc Isethionate salt of a selective CDK4 inhibitor
EP2069344A2 (en) 2006-09-08 2009-06-17 Pfizer Products Inc. Synthesis of 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
JO2885B1 (en) 2008-12-22 2015-03-15 ايلي ليلي اند كومباني Protein kinase inhibitors
AR083797A1 (es) 2010-11-10 2013-03-20 Novartis Ag Succinato de dimetil-amida del acido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-il-amino)-7h-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-6-carboxilico, proceso para prepararla, intermediarios de dicha sintesis y proceso de preparacion de los mismos
EP3431475B1 (en) 2013-02-21 2021-04-07 Pfizer Inc Solid forms of a selective cdk4/6 inhibitor
TWI702219B (zh) 2018-07-12 2020-08-21 美商美國禮來大藥廠 選擇性雌激素受體降解劑
MX2023013080A (es) * 2021-05-03 2023-11-16 Petra Pharma Corp Inhibidores alostericos de cromenona del fosfoinositido 3-quinasa (pi3k) para el tratamiento de enfermedades.
CN119301106A (zh) * 2022-04-29 2025-01-10 佩特拉制药公司 用于治疗疾病的磷酸肌醇3-激酶(pi3k)的变构苯并吡喃酮抑制剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
期刊 Vitale et al. PI3K inhibition in breast cancer: Identifying and overcoming different flavors of resistance Critical Reviews in Oncology / Hematology 162 2021 103334

Also Published As

Publication number Publication date
KR20250105413A (ko) 2025-07-08
JP2024067010A (ja) 2024-05-16
CN120456897A (zh) 2025-08-08
TW202432102A (zh) 2024-08-16
EP4611739A1 (en) 2025-09-10
WO2024097206A1 (en) 2024-05-10
MX2025005021A (es) 2025-08-01
AU2023373671A1 (en) 2025-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103874689B (zh) Akt抑制剂化合物和威罗菲尼的组合及使用方法
TWI335919B (en) Novel pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
JP2024543967A (ja) ガン処置のための環化２－アミノ－３－シアノチオフェン及び誘導体
CN118574836A (zh) 用于治疗癌症的环状2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物
JP2021523118A (ja) Ｆｇｆｒ阻害剤の塩
US12410189B2 (en) Polymorphs and solid forms of (S)-2-2((2-((S)-4-(difluoromethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9- yl)amino)propanamide, and methods of production
JP2024543983A (ja) がんの処置のための縮環２－アミノ－３－シアノチオフェン及び誘導体
KR20210083286A (ko) 종양 전이를 억제하기 위한 g12c 돌연변이 kras 단백질의 억제제로서 2-(2-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-6-(1h-인다졸-4-일)-벤조니트릴 유도체 및 관련 화합물
KR20210097715A (ko) 암 치료용 화합물 및 이의 사용 방법
TW202534076A (zh) 四氫-吡啶并[3,4-b]吲哚雌激素受體調節劑及其用途
KR20210003780A (ko) Axl 키나제 억제제 및 그의 용도
TW201527300A (zh) 關於１－乙基－７－（２－甲基－６－（１Ｈ－１，２，４－三唑－３－基）吡啶－３－基）－３，４－二氫吡并［２，３－ｂ］吡－２（１Ｈ）－酮之醫藥調配物、方法、固態型式及使用方法
TWI702205B (zh) 表皮生長因子受體抑制劑
JP2022539840A (ja) Ｍａｐキナーゼ相互作用セリン／スレオニン－プロテインキナーゼ１（ｍｎｋ１）及びｍａｐキナーゼ相互作用セリン／スレオニン－プロテインキナーゼ２（ｍｎｋ２）の阻害剤、癌治療及び治療的組合せ
TWI863667B (zh) 用於治療疾病之磷酸肌醇3-激酶(pi3k)異位色烯酮抑制劑
EP3788035B1 (en) Solid forms of cerdulatinib
JP6586463B2 (ja) ＰＩ３Ｋβ阻害剤としての複素環連結イミダゾピリダジン誘導体
CN114728875A (zh) 金属盐及其用途
CN118251217A (zh) PI3Kα抑制剂及其使用方法
TW202246256A (zh) 週期素依賴型激酶抑制劑之結晶形式
HK40124018A (zh) (s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-9-基)氨基)丙酰胺的多晶型物和固体形式及其制备方法
KR20240019233A (ko) Chk-1 억제제의 약학적 염
AU2021359826A1 (en) Dosing regimens for cyclin‑dependent kinase 7 (cdk7) inhibitors
HK40077267A (zh) 金属盐及其用途
KR20140077911A (ko) 암의 치료를 위한 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 저해제