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TWI860334B - 芳香族衍生物、包括其之藥物組合物與試劑盒及其用途 - Google Patents

芳香族衍生物、包括其之藥物組合物與試劑盒及其用途 Download PDF

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TWI860334B
TWI860334B TW109107205A TW109107205A TWI860334B TW I860334 B TWI860334 B TW I860334B TW 109107205 A TW109107205 A TW 109107205A TW 109107205 A TW109107205 A TW 109107205A TW I860334 B TWI860334 B TW I860334B
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王丁
袁宏斌
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中國商保仕健生物科技（上海）有限公司
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Abstract

本公開總體上涉及作為FGFR4抑制劑並且可用於治療與FGFR4相關的疾病或病症的芳香族衍生物。本申請還提供了包含本公開的化合物的組合物。

Description

芳香族衍生物、包括其之藥物組合物與試劑 盒及其用途
本申請要求於2019年3月5日提交的國際專利申請號PCT/CN2019/076926的優先權，其內容通過引用整體併入本文。
本公開大體涉及作為FGFR4抑制劑並且可用於治療與FGFR4相關的疾病或病症的芳香族衍生物。本申請還提供了包含本公開的化合物的組合物。
成纖維細胞生長因子受體(FGFR)是結合到成纖維細胞生長因子(FGF)配體的受體酪氨酸激酶。有四種能夠與配體結合的FGFR蛋白(FGFR1-4)，並且它們參與許多生理過程(包括組織發育、血管生成、傷口癒合和代謝調節)的調節。配體結合後，該受體進行二聚化和磷酸化，從而刺激蛋白激酶活性並募集許多細胞內對接蛋白。這些相互作用促進了對細胞生長、增殖和存活至關重要的一系列細胞內信號傳導通路(包括Ras-MAPK、AKT-PI3K和磷脂 酶C)的活化(Eswarakumar等人Cytokine & Growth Factor Reviews,2005；16：139-49)。
在肝細胞癌(HCC)進展過程中，FGFR4調節增殖、存活和甲型胎兒蛋白分泌；因此，FGFR4抑制劑是有望滿足這一尚未滿足的醫學需求的潛在治療劑(Ho等人,Journal of Hepatology, 2009,50：118-27)。每年，全球超過55萬人感染HCC，並且其是具有最差1年生存率的任何癌症類型之一的癌症。FGFR4和HCC之間的聯繫的進一步證據通過FGF 19(成纖維細胞生長因子(FGF)家族的成員)的參與得以顯示，其由調節葡萄糖、脂質和能量穩態的激素組成。在FGF 19轉基因小鼠中已經觀察到肝細胞增殖增加和肝腫瘤形成。FGF 19活化FGFR4(它是肝臟中的主要受體)，並且據信FGFR4的活化是FGF 19可以增加肝細胞增殖並誘導肝細胞癌形成的機制(Wu等人,J Biol Chem(2010)285(8)：5165-5170)。FGF 19也已被其他人鑒定為HCC的驅動基因(Sawey等人,Cancer Cell(2011)19：347-358)。因此，據信本文公開的化合物(其是有效的和選擇性的FGFR4抑制劑)可用於治療HCC和其他肝癌。
致癌基因組篩選已在人乳腺癌細胞株MDA-MB-453中鑒定出活化的成纖維細胞生長因子受體4(FGFR4)Y367C突變。該突變已被證明能引起組成型磷酸化，導致促分裂原活化蛋白激酶級聯反應的活化。因此，已經提出FGFR4可能是乳腺癌中腫瘤生長的驅動因素(Roidl等人,Oncogene(2010)29(10)：1543-1552)。因此，據信本文公開的化合物是有效的和選擇性的 FGFR4抑制劑，其可用於治療FGFR4調節的乳腺癌。
FGFR4上游基因的分子變化(例如易位)可導致FGFR4的活化/過表達。例如，PAX3-FKHR易位/基因融合可導致FGFR4過表達。由於這種機制導致的FGFR4的過表達與橫紋肌肉瘤(RMS)有關(Cao等人,Cancer Res(2010)70(16)：6497-6508)。
FGFR4本身的突變(例如激酶結構域突變)可導致蛋白質的過度活化；該機制與RMS的亞群有關(Taylor等人,J Clin Invest(2009)119：3395-3407)。因此，據信本文公開的化合物(其是FGFR4的有效和選擇性抑制劑)可用於治療FGFR4調節的RMS和其他肉瘤。
其他疾病與FGFR4上游基因的變化或與FGFR4本身的突變有關。例如，FGFR4激酶結構域的突變導致過度活化，這與肺腺癌有關(Ding等人,Nature(2008)455(7216)：1069-1075)。FGFR4的擴增與諸如腎細胞癌的病症相關(TCGA臨時數據)。此外，使FGFR4沉默和抑制配體-受體結合可顯著降低卵巢腫瘤的生長，這表明FGFR4的抑制劑可用於治療卵巢癌(Zaid等人,Clin.Cancer Res.(2013)809)。
膽汁酸水平的致病性升高與FGF19水平的變化有關(Vergnes等人,Cell Metabolism(2013)17,916-28)。因此，降低FGF19的水平可能有利於促進膽汁酸的合成，從而有助於治療高脂血症。
仍然需要新的FGFR4抑制劑。在這方面，本文提供的化合物滿足了該需求。
在一方面，本文提供了式(I)化合物，或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽：
Figure 109107205-A0305-02-0006-3
 其中
Figure 109107205-A0305-02-0006-136
、X、L1、L2、A、m、R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如本文所述。
在另一方面，本文提供了一種組合物，其包含式(I)或任何相關式的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
在另一方面，本文提供了一種試劑盒，其包含式(I)或任何相關式的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽。
在另一方面，本文提供了一種在有此需要的個體中治療由FGFR4介導的疾病的方法，該方法包括向該個體給藥治療有效量的式(I)或任何相關式的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接 受的鹽。在一些實施方案中，該化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽通過口服給藥。在一些實施方案中，所述疾病是癌症。在一些實施方案中，所述疾病是肝癌，例如肝細胞癌、乳腺癌、橫紋肌肉瘤或卵巢癌。在一些實施方案中，所述疾病是高脂血症。
在另一方面，本文提供了抑制FGFR4的方法，該方法包括使FGFR4與式(I)或任何相關式的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽接觸。
在另一個方面，本文提供了式(I)或任何相關式的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其用於製備用於治療的藥物。
本文描述了可以抑制FGFR4的化合物，包括治療劑。這些化合物可用於預防和/或治療本文所述的病理狀況。
定義
對於在本文中使用，術語“一個”(“a”、“an”)等是指一個或多個。
本文中以“約”限定的值或參數包括(並描述)針對該值或參數本身的實施方案。例如，提及“大約X”的描述包括“X”的描述。
除非另有說明，否則本文所用的“烷基”是指並包括具有指定碳原 子數的飽和直鏈(即無支鏈)或支鏈的單價烴鏈或其組合(即C1-10表示1至10個碳原子)。具體的烷基是具有1至20個碳原子(“C1-20烷基”)，具有1至10個碳原子(“C1-10烷基”)，具有6至10個碳原子(“C6-10烷基”)，具有1至6個碳原子(“C1-6烷基”)，具有2至6個碳原子(“C2-6烷基”)或具有1至4個碳原子(“C1-4烷基”)的那些烷基。烷基的實例包括但不限於例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等的基團。
如本文所用的“伸烷基”是指與烷基相同的殘基，但具有雙價。具體的伸烷基是具有1至20個碳原子(“C1-20伸烷基”)、具有1至10個碳原子(“C1-10伸烷基”)、具有6至10個碳原子(“C6-10伸烷基”)、具有1至6個碳原子(“C1-6伸烷基”)、具有1至5個碳原子(“C1-5伸烷基”)、具有1至4個碳原子(“C1-4伸烷基”)或具有1至3個碳原子(“C1-3伸烷基”)的那些伸烷基。伸烷基的實例包括但不限於例如伸甲基(-CH2-)、伸乙基(-CH2CH2-)、伸丙基(-CH2CH2CH2-)、伸異丙基(-CH2CH(CH3)-)、伸丁基(-CH2(CH2)2CH2-)、伸異丁基(-CH2CH(CH3)CH2-)、伸戊基(-CH2(CH2)3CH2-)、伸己基(-CH2(CH2)4CH2-)、伸庚基(-CH2(CH2)5CH2-)、伸辛基(-CH2(CH2)6CH2-)等的基團。
除非另有說明，否則本文所用的“烯基”是指並包括具有至少一個烯烴不飽和位點(即具有至少一個式C=C的部分)和具有指定碳原子數(即C2-10表示2至10個碳原子)的不飽和直鏈(即無支鏈)或支鏈的單價烴鏈或其組合。烯基可以具有“順式”或“反式”構型，或者具有“E”或“Z”構型。具體的烯基是具有2至20個碳原子(“C2-20烯基”)、具有6至10個碳原子(“C6-10烯基”)、具有2至8個碳原子(“C2-8烯基”)、具有2至6個碳原子(“C2-6烯基”)或具有2至4個碳原子(“C2-4 烯基”)的那些烯基。烯基的實例包括但不限於例如乙烯基(ethenyl)(或乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基等的基團。
如本文所用的“伸烯基”是指與烯基相同的殘基，但具有雙價。具體的伸烯基是具有2至20個碳原子(“C2-20伸烯基”)、具有2至10個碳原子(“C2-10伸烯基”)、具有6至10個碳原子(“C6-10伸烯基”)、具有2至6個碳原子(“C2-6伸烯基”)、具有2至4個碳原子(“C2-4伸烯基”)或具有2至3個碳原子(“C2-3伸烯基”)的那些伸烯基。伸烯基的實例包括但不限於例如伸乙烯基(ethenylene)(或伸乙烯基(vinylene))(-CH=CH-)、伸丙烯基(-CH=CHCH2-)、1,4-丁-1-伸烯基(-CH=CH-CH2CH2-)、1,4-丁-2-伸烯基(-CH2CH=CHCH2-)、1,6-己-1-伸烯基(-CH=CH-(CH2)3CH2-)等的基團。
除非另有說明，否則本文所用的“炔基”是指並包括具有至少一個炔烴不飽和位點(即具有至少一個式C≡C的部分)和具有指定碳原子數(即C2-10表示2至10個碳原子)的不飽和直鏈(即無支鏈)或支鏈的單價烴鏈或其組合。特定的炔基是具有2至20個碳原子(“C2-20炔基”)、具有6至10個碳原子(“C6-10炔基”)、具有2至8個碳原子(“C2-8炔基”)、具有2至6個碳原子(“C2-6炔基”)或具有2至4個碳原子(“C2-4炔基”)的那些炔基。炔基的實例包括但不限於例如乙炔基(ethynyl)(或乙炔基(acetylenyl))、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基等的基團。
如本文所用的“伸炔基”是指與炔基相同的殘基，但具有雙價。具體的伸炔基是具有2至20個碳原子(“C2-20伸炔基”)、具有2至10個碳原子(“C2-10伸 炔基”)、具有6至10個碳原子(“C6-10伸炔基”)、具有2至6個碳原子(“C2-6伸炔基”)、具有2至4個碳原子(“C2-4伸炔基”)或具有2至3個碳原子(“C2-3伸炔基”)的那些伸炔基。伸炔基的實例包括但不限於例如伸乙炔基(ethynylene)(或伸乙炔基(acetylenylene))(-C≡C-)、伸丙炔基(-C≡CCH2-)等的基團。
除非另有說明，否則本文所用的“環烷基”是指並包括具有指定碳原子數(即C3-10表示3至10個碳原子)的環狀單價非芳烴結構，其可能是完全飽和的、單不飽和或多不飽和的，但其是非芳香族的。環烷基可以由一個環構成(例如環己基)或由多個環構成(例如金剛烷基)。包含多於一個環的環烷基可以是稠合的、螺環的或橋連的，或其組合。特定的環烷基是具有3至12個環碳原子的那些。優選的環烷基是具有3至8個環碳原子(“C3-8環烷基”)、具有3至6個環碳原子(“C3-6環烷基”)或具有3至4個環碳原子(“C3-4環烷基”)的環狀烴。環烷基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、降冰片基等。環烷基可以與芳基、雜芳基、或雜環基稠合。在一個變型中，具有多於一個環(其中至少一個環為芳基、雜芳基或雜環基)的環烷基在非芳族烴環基團的原子上與母體結構相連。
如本文所用的“伸環烷基”是指與環烷基相同的殘基，但具有雙價。伸環烷基可由一個環或多個環構成，其可為稠合的、螺環的或橋連的，或其組合。具體的伸環烷基是具有3至12個環碳原子的那些。優選的伸環烷基是具有3至8個環碳原子(“C3-8伸環烷基”)、具有3至6個環碳原子(“C3-6伸環烷基”)或具有3至4個環碳原子(“C3-4伸環烷基”)的環狀烴。伸環烷基的實例包括但不限於伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環己基、伸環庚基、伸降冰片基等。伸環烷基可以通過相同的環碳原子或不同的環碳原子連接至其餘的結構。當伸環烷基 通過兩個不同的環碳原子連接至其餘結構時，該連接鍵可以彼此為順式或反式。
如本文所用，“芳基”或“Ar”是指具有單環(例如苯基)或多個稠合環(例如萘基或蒽基)的不飽和芳族碳環基，所述稠合環可以是或可以不是芳族的。具體的芳基是具有6至14個環碳原子(“C6-14芳基”)的那些。芳基可與雜芳基、環烷基或雜環基稠合。在一個變型中，具有多於一個環(其中至少一個環為雜芳基、環烷基或雜環基)的芳基在芳族碳環基團的原子上與母體結構相連。
如本文所用的“伸芳基”是指與芳基相同的殘基，但具有雙價。具體的伸芳基是具有6至14個環碳原子(“C6-14伸芳基”)的那些。
如本文所用，“雜芳基”是指具有1至14個環碳原子和至少一個環雜原子(包括但不限於諸如氮、氧和硫的雜原子)的不飽和芳香環基團。雜芳基可具有單環(例如吡啶基、呋喃基)或多個稠合環(例如吲嗪基、苯並噻吩基)，所述稠合環可以是或可以不是芳族的。具體的雜芳基是具有1至12個環碳原子和1至6個獨立地選自氮、氧和硫的環雜原子的5至14-員環，具有1至8個環碳原子和1至4個獨立地選自氮、氧和硫的環雜原子的5至10-員環，或具有1至5個環碳原子和1至4個獨立地選自氮、氧和硫的環雜原子的5、6或7-員環。在一個變型中，具體的雜芳基是具有1至6個環碳原子和1至4個獨立地選自氮、氧和硫的環雜原子的單環芳族5-、6-或7-員環。在另一個變型中，具體的雜芳基是具有1至12個環碳原子和1至6個獨立地選自氮、氧和硫的環雜原子的多環芳環。雜芳基可與芳基、環烷基或雜環基稠合。在一個變型中，具有一個以上環的雜芳基(其中至少一個環是芳基、環烷基或雜環基)在具有至少一個環雜原子的芳香環基團的原子上與母體結構相連。雜芳基可以在環碳原子或環雜原子處連接至母體結構。
如本文所用的“伸雜芳基”是指與雜芳基相同的殘基，但具有雙 價。
如本文所用，“雜環”、“雜環的”或“雜環基”是指具有單環或多個稠環、並且具有1至14個環碳原子和1至6個環雜原子(例如氮、硫或氧等)的飽和或不飽和的非芳香環基團。在某些實施方案中，雜環基的一個或多個氮和/或硫原子任選地被氧化以提供N-氧化物、-S(O)-或-SO2-部分。包含多於一個環的雜環可以是稠合的、橋連的或螺環的，或其任何組合，但不包括雜芳基。該雜環基可任選地獨立地被一個或多個本文所述的取代基所取代。具體的雜環基是具有1至13個環碳原子和1至6個獨立地選自氮、氧和硫的環雜原子的3至14-員環，具有1至11個環碳原子和1至6個獨立地選自氮、氧和硫的環雜原子的3至12-員環，具有1至9個環碳原子和1至4個獨立地選自氮、氧和硫的環雜原子的3至10-員環，具有1至7個環碳原子和1至4個獨立地選自氮、氧和硫的環雜原子的3至8-員環，或具有1至5個環碳原子和1至4個獨立地選自氮、氧和硫的環雜原子的3至6-員環。在一個變型中，雜環基包括具有1至2個、1至3個、1至4個、1至5個或1至6個環碳原子和1至2個、1至3個或1至4個獨立地選自氮、氧和硫的環雜原子的單環3-、4-、5-、6-或7-員環。在另一個變型中，雜環基包括具有1至12個環碳原子和1至6個獨立地選自氮、氧和硫的環雜原子的多環非芳香環。雜環基可與芳基、環烷基或雜芳基稠合。在一個變型中，具有一個以上環的雜環基(其中至少一個環是芳基、環烷基或雜芳基)在具有至少一個環雜原子的非芳香環基團的原子上與母體結構相連。
如本文所用，“伸雜環基”是指與雜環基相同的殘基，但具有雙價。
“鹵代”或“鹵素”是指原子數為9至85的第17族的元素。優選的鹵素基團包括氟、氯、溴和碘的基團。鹵代烷基是被一個或多個鹵素取代的烷基。當殘基 被一個以上的鹵素取代時，它可以通過使用與所連接的鹵素基團的數目相對應的前綴來表示，例如二鹵代芳基、二鹵代烷基、三鹵代芳基等是指被兩個(“二”)或三個(“三”)鹵素基團取代的芳基和烷基，它們可以是但不一定是相同的鹵素；因此4-氯-3-氟苯基在二鹵代芳基的範圍內。
“羰基”是指基團C=O。
“醯基”是指-C(=O)R，其中R為脂族基團，優選C1-6部分。術語“脂肪族的”是指飽和和不飽和的直鏈、支鏈或環狀烴。脂肪族基團的說明性實例包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6環烷基。
“氧代”是指基團=O。
除非另有說明，否則“任選地取代的”是指基團可以未被取代或被一個或多個(例如1、2、3、4或5個)針對該基團列出的取代基所取代，其中該取代基可以相同或不同。在一個實施方案中，任選地取代的基團具有一個取代基。 在另一個實施方案中，任選地取代的基團具有兩個取代基。在另一個實施方案中，任選地取代的基團具有三個取代基。在另一個實施方案中，任選地取代的基團具有四個取代基。在一些實施方案中，任選地取代的基團具有1至2個、1至3個、1至4個、1至5個、2至3個、2至4個或2至5個取代基。在一個實施方案中，任選地取代的基團是未取代的。
除非另有明確說明，否則本文所用的“個體”是指哺乳動物，包括但不限於靈長類、人類、牛、馬、貓、犬或齧齒動物。在一個變型中，該個體是人類。
如本文所用，“治療”是用於獲得有益或期望的結果包括臨床結果的方法。為了本公開的目的，有益或期望的結果包括但不限於以下一個或多個：減少由疾病引起的一種或多種症狀、降低疾病的程度、穩定該疾病(例如預防或 延緩疾病的惡化)、預防或延緩疾病的傳播、延緩疾病的發生或復發、延緩或減緩疾病的進展、改善疾病狀況、提供疾病的緩解(無論是部分還是全部)、減少治療疾病所需的一種或多種其他藥物的劑量、增強另一種藥物的作用、延緩疾病的發展、提高生活質量和/或延長生存期。本公開的方法預期治療的這些方面中的任何一個或多個。
如本文所用，術語“有效量”意指在給定治療形式中應有效的本文所述化合物的量。如本領域中所理解的，有效量可以是一個或多個劑量，即可能需要單劑量或多劑量才能達到期望的治療終點。可以在給藥一種或多種治療劑(例如化合物或其藥學上可接受的鹽)的情況下考慮有效量，並且如果與一種或多種其他藥物聯用，可能或已經達到了預期或有益的結果，則可以認為單一藥物以有效量給藥。由於化合物的聯合作用(例如加和或協同作用)，可以任選地降低任何共同給藥的化合物中任一種的合適劑量。
“治療有效量”是指足以產生期望的治療結果的量。
如本文所用，“單位劑型”是指物理上離散的單位，適合作為單位劑量，每個單位包含經計算以產生所需的治療效果的預定量的活性成分以及所需的藥物載體。單位劑型可以包含單一療法或聯合療法。
如本文所用，“藥學上可接受的”或“藥理學上可接受的”是指不是生物學上或其他方面不期望的物質，例如該物質可以摻入給藥於患者的藥物組合物中而不會引起任何明顯的不良生物學效應或以有害的方式與其中所含組合物的任何其他成分相互作用。藥學上可接受的載體或賦形劑優選滿足毒理學和生產測試的要求標準，和/或包括在美國食品藥品監督管理局編寫的《非活性成分指南》中。
“藥學上可接受的鹽”是保留了游離(非鹽)化合物的至少一些生物活性並且可以作為藥物或藥品給藥於個體的那些鹽。例如，這些鹽包括：(1)與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成鹽；或與有機酸如乙酸、草酸、丙酸、琥珀酸、馬來酸、酒石酸等形成的酸加成鹽；(2)當母體化合物中存在的酸性質子被金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)取代或與有機鹼配位時形成的鹽。可接受的有機鹼包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。可接受的無機鹼包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉等。藥學上可接受的鹽可以在製備過程中原位製備，或通過使本發明的游離酸或鹼形式的純化化合物分別與合適的有機或無機鹼或酸單獨反應，並在隨後的純化過程中分離由此形成的鹽來製備。
如本文所用，術語“賦形劑”是指可以在藥物或藥品(例如含有本發明化合物作為活性成分的片劑)的製備中使用的惰性或非活性物質。術語賦形劑可以包括各種物質，包括但不限於用作黏合劑、崩解劑、包衣劑、壓縮/封裝助劑、乳膏或洗劑、潤滑劑、腸胃外給藥的溶液劑、咀嚼片劑用材料、甜味劑或調味劑、助懸劑/膠凝劑或濕法製粒劑的任何物質。黏合劑包括例如卡波姆、聚維酮、黃原膠等；包衣包括例如乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、結冷膠(gellan gum)、麥芽糊精、腸溶包衣等；壓縮/封裝助劑包括例如碳酸鈣、右旋糖、果糖dc(dc=“直接可壓縮的”)、蜂蜜dc、乳糖(無水合物或一水合物；任選地與阿斯帕坦、纖維素或微晶纖維素組合)、澱粉dc、蔗糖等；崩解劑包括例如交聯羧甲纖維素鈉、結冷膠、澱粉羥乙酸鈉等；乳膏劑或洗劑包括例如麥芽糊精、角叉菜膠等；潤滑劑包括例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂醯醇富馬酸鈉等；咀嚼片劑用材料包括例如右旋糖、果糖dc、乳糖(一水合物，其任選地與阿斯帕 坦或纖維素組合)等；助懸劑/膠凝劑包括例如角叉菜膠、澱粉羥乙酸鈉、黃原膠等；甜味劑包括例如阿斯帕坦、右旋糖、果糖dc、山梨糖醇、蔗糖dc等；和濕法製粒劑包括例如碳酸鈣、麥芽糊精、微晶纖維素等。
當基團表示為被“至少一個”’取代基取代時，這也包括公開了恰好一個取代基。
化合物
在一方面，提供了式(I)化合物，或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽：
Figure 109107205-A0305-02-0016-4
 其中：
Figure 109107205-A0305-02-0016-137
為單鍵或雙鍵；X為CH或C；L1為-CR'R"-、-O-或-NR'''-，其中R'和R"各自獨立地為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、或鹵素，並且R'''為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、或醯基；L2為鍵或-CH2-；A為C6-14伸芳基、5-至10-員伸雜芳基、C3-8伸環烷基或3-至10-員伸雜環基，條件是當L1為-CH2-且L2為鍵時，則A為5-至10-員伸雜芳基、C3-8伸環烷基或3-至10-員伸雜環基； R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為H、鹵素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、-OR13或-NR11R12，或者R1和X與它們所連接的碳一起形成4-至8-員雜環基；m為0、1或2；每個R7獨立地為鹵素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、-OR13或-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨立地為H或C1-6烷基，其中R7的C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基和-OR13以及Ra和Rb的C1-6烷基各自獨立地任選被-NRcRd所取代，其中Rc和Rd各自獨立地為H或C1-6烷基；R8為-C(O)R9或-S(O)2R9；R9為C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8環烷基或3-至10-員雜環基，其各自任選被C1-6烷基、鹵素、-CN、或-C(O)OR9a所取代，其中R9a為C1-6烷基；和R11、R12和R13各自獨立地為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6雜烷基、C6-14芳基、5-至10-員雜芳基、C3-8環烷基或3-至10-員雜環基。
在一些實施方案中，提供了式(I)化合物，或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽：
Figure 109107205-A0305-02-0017-7
 其中：
Figure 109107205-A0305-02-0018-138
為單鍵或雙鍵；X為CH或C；L1為-CR'R"-、-O-或-NR'''-，其中R'和R"各自獨立地為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、或鹵素，並且R'''為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、或醯基；L2為鍵或-CH2-；A為C6-14伸芳基、5-至10-員伸雜芳基、C3-8伸環烷基或3-至10-員伸雜環基，條件是當L1為-CH2-且L2為鍵時，則A為5-至10-員伸雜芳基、C3-8伸環烷基或3-至10-員伸雜環基；R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為H、鹵素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、-OR13或-NR11R12，或者R1和X與它們所連接的碳一起形成4-至8-員雜環基；m為0、1或2；每個R7獨立地為鹵素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、-OR13或-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨立地為H或任選被-NRcRd所取代的C1-6烷基，其中Rc和Rd各自獨立地為H或C1-6烷基；R8為-C(O)R9或-S(O)2R9；R9為C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8環烷基或3-至10-員雜環基，其各自任選被C1-6烷基、鹵素、-CN、或-C(O)OR9a所取代，其中R9a為C1-6烷基；和R11、R12和R13各自獨立地為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6雜烷基、C6-14芳基、5-至10-員雜芳基、C3-8環烷基或3-至10-員雜環基。
在一些實施方案中，該式(I)化合物不是選自表1X的化合物、或 前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽。
Figure 109107205-A0305-02-0019-8
在式(I)化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽的一些實施方案中，
Figure 109107205-A0305-02-0019-139
為單鍵。在一些實施方案中，
Figure 109107205-A0305-02-0019-140
為雙鍵。
在式(I)化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽的一些實施方案中，X為CH。在一些實施方案中，X為C。在一些實施方案中，
Figure 109107205-A0305-02-0019-141
為單鍵且X為CH。在一些實施方案中，
Figure 109107205-A0305-02-0019-142
為單鍵且X為C。在一些實施方案中，
Figure 109107205-A0305-02-0019-143
為雙鍵且X為C。
在式(I)化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽的一些實施方案中，L2為鍵。在一些實施方案中，L2為-CH2-。
在式(I)化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽的一些實施方案中，
Figure 109107205-A0305-02-0020-144
為單鍵；X為CH；且L2為鍵。在一些實施方案中，
Figure 109107205-A0305-02-0020-145
為單鍵；X為CH；且L2為-CH2-。在一些實施方案中，
Figure 109107205-A0305-02-0020-146
為雙鍵；X為C；且L2為鍵。在一些實施方案中，
Figure 109107205-A0305-02-0020-147
為雙鍵；X為C；且L2為-CH2-。在一些實施方案中，
Figure 109107205-A0305-02-0020-148
為單鍵；X為C；且L2為-CH2-。在一些實施方案中，
Figure 109107205-A0305-02-0020-149
為單鍵；X為C；且L2為鍵。
在一些實施方案中，所述式(I)化合物為式(II)化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，
Figure 109107205-A0305-02-0020-9
 其中L1、A、m、R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如本文對於式(I)化合物的任何實施方案所定義。
在一些實施方案中，所述式(I)化合物為式(III)化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，
Figure 109107205-A0305-02-0020-10
 其中L1、A、m、R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如本文對於式(I)化合物的任何實施方案所定義。
在式(I)或任何相關式(例如式(II)或(III))的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽的一些實施方案中，L1為-CR'R"-。在一些實施方案中，L1為-O-。在一些實施方案中，L1為-NR'''-。在一些實施方案中，L1為-O-或-NR'''-。在一些實施方案中，L1為-CR'R"-或-O-。
在一些實施方案中，所述式(II)化合物為式(II-a)化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，
Figure 109107205-A0305-02-0021-12
 其中A、m、R'、R"、R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如本文對於式(I)化合物的任何實施方案所定義。
在一些實施方案中，所述式(II)化合物為式(II-b)化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，
Figure 109107205-A0305-02-0021-13
 其中A、m、R'''、R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如本文對於式(I)化合物的任何實施方案所定義。
在一些實施方案中，所述式(II)化合物為式(II-c)化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，
Figure 109107205-A0305-02-0022-14
 其中A、m、R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如本文對於式(I)化合物的任何實施方案所定義。
在一些實施方案中，所述式(III)化合物為式(III-a)化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，
Figure 109107205-A0305-02-0022-15
 其中A、m、R'、R"、R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如本文對於式(I)化合物的任何實施方案所定義。
在一些實施方案中，所述式(III)化合物為式(III-b)化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，
Figure 109107205-A0305-02-0023-17
 其中A、m、R'、R"、R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如本文對於式(I)化合物的任何實施方案所定義。
在一些實施方案中，所述式(III)化合物為式(III-c)化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，
Figure 109107205-A0305-02-0023-18
 其中A、m、R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如本文對於式(I)化合物的任何實施方案所定義。
在一些實施方案中，所述式(III)化合物為式(III-d)化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，
Figure 109107205-A0305-02-0023-19
 其中A、m、R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如本文對於式(I)化合 物的任何實施方案所定義。
在一些實施方案中，所述式(III)化合物為式(III-e)化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，
Figure 109107205-A0305-02-0024-20
 其中A、m、R'''、R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如本文對於式(I)化合物的任何實施方案所定義。
在一些實施方案中，所述式(III)化合物為式(III-f)化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，
Figure 109107205-A0305-02-0024-21
 其中A、m、R'''、R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如本文對於式(I)化合物的任何實施方案所定義。
在式(I)或任何相關式(例如式(II)或(III))的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽的一些實施方案中，R'為H。在一些實施方案中，R'為C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。在一些實施方案中，R'為甲基。在一些實施方案中，R'為C1-6鹵代烷基。在一些實 施方案中，R'為鹵素例如氟、氯或溴。在一些實施方案中，R'為H或C1-6烷基。
在式(I)或任何相關式(例如式(II)或(III))的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽的一些實施方案中，R"為H。在一些實施方案中，R"為C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。在一些實施方案中，R"為甲基。在一些實施方案中，R"為C1-6鹵代烷基。在一些實施方案中，R"為鹵素例如氟、氯或溴。在一些實施方案中，R"為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或鹵素。在一些實施方案中，R"為H或C1-6烷基。
在式(I)或任何相關式(例如式(II)或(III))的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽的一些實施方案中，R'為H且R"為H。在一些實施方案中，R'為C1-6烷基且R"為H。在一些實施方案中，R'為C1-6烷基且R"為C1-6烷基。在一些實施方案中，R'為C1-6烷基且R"為鹵素。在一些實施方案中，R'為鹵素且R"為H。在一些實施方案中，R'為鹵素且R"為鹵素。 在一些實施方案中，R'為甲基且R"為H。在一些實施方案中，R'為H或C1-6烷基；且R"為H。
在式(I)或任何相關式(例如式(II)或(III))的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽的一些實施方案中，R'''為H。在一些實施方案中，R'''為C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。在一些實施方案中，R'''為C1-6鹵代烷基。在一些實施方案中，R'''為醯基。在一些實施方案中，R'''為-C(=O)R，其中R為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6環烷基。 在一些實施方案中，R'''為-C(=O)R，其中R為C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在式(I)或任何相關式(例如式(II)或(III))的化合物、或前述任一化 合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽的一些實施方案中，R1為H或鹵素。在一些實施方案中，R1為H。在一些實施方案中，R1為C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。在一些實施方案中，R1為鹵素。在一些實施方案中，R1為氟或氯。在一些實施方案中，R1為氟。在一些實施方案中，R1為-OR13且R13為C1-6烷基或C1-6鹵代烷基。在一些實施方案中，R1為-OR13且R13為C1-6烷基。在一些實施方案中，R1為氯。在一些實施方案中，R1和X與它們所連接的碳一起形成4-至8-員雜環基。在一些實施方案中，R1和X與它們所連接的碳一起形成5-員雜環基。在一些實施方案中，所述式(I)化合物為式(I-1)-(I-4)、(II-1)-(II-4)和(III-1)-(III-4)中任一項的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，
Figure 109107205-A0305-02-0026-22
Figure 109107205-A0305-02-0027-23
其中L1、L2、A、m、R2、R3、R4、R5、R7和R8如本文對於式(I)化合物的任何實施方案所定義。
在式(I)或任何相關式(例如式(II)或(III))的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽的一些實施方案中，R2為H。在一些實施方案中，R2為C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。在一些實施方案中，R2為鹵素。在一些實施方案中，R2為-OR13且R13為C1-6烷基或C1-6鹵代烷基。在一些實施方案中，R2為-OR13且R13為C1-6烷基。在一些實施方案中，R2為-OCH3或-OCD3。
在式(I)或任何相關式(例如式(II)或(III))的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽的一些實施方案中，R3為H。在一些實施方案中，R3為C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。在一些實施方案中，R3為鹵素。
在式(I)或任何相關式(例如式(II)或(III))的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽的一些實施方案中，R4為H。在一些實施方案中，R4為C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。在一些實施方案中，R4為鹵素。在一些實施方案中，R4為-OR13且R13為C1-6烷基或C1-6鹵代烷基。在一些實施方案中，R4為-OR13且R13為C1-6烷基。在一些實施方案中，R4為-OCH3或-OCD3。
在式(I)或任何相關式(例如式(II)或(III))的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽的一些實施方案中，R5為H或鹵素。在一些實施方案中，R5為H。在一些實施方案中，R5為C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。在一些實施方案中，R5為鹵素。在一些實施方案中，R5為氟或氯。在一些實施方案中，R5為氟。在一些實施方案中，R5為氯。在一些實施方案中，R5為-OR13且R13為C1-6烷基或C1-6鹵代烷基。在一些實施方案 中，R4為-OR13且R13為C1-6烷基。
在式(I)或任何相關式(例如式(II)或(III))的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽的一些實施方案中，R1為H或鹵素；R2為-OR13，其中R13為C1-6烷基；R3為H；R4為-OR13，其中R13為C1-6烷基；且R5為H或鹵素。在一些實施方案中，R1和X與它們所連接的碳一起形成5-員雜環基；R2為-OR13，其中R13為C1-6烷基；R3為H；R4為-OR13，其中R13為C1-6烷基；且R5為H或鹵素。在一些實施方案中，R1為H、氯或氟；R2為-OCH3或-OCD3；R3為H；R4為-OCH3或-OCD3；且R5為H、氯或氟。
在式(I)或任何相關式(例如式(II)或(III))的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽的一些實施方案中，環A為C6-14伸芳基。在一些實施方案中，環A為C6伸芳基。在一些實施方案中，環A為1,3-伸苯基。在一些實施方案中，環A為1,2-伸苯基。在一些實施方案中，環A為1,4-伸苯基。
在式(I)或任何相關式(例如式(II)或(III))的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽的一些實施方案中，環A為5-至10-員伸雜芳基。在一些實施方案中，環A為5-至6-員伸雜芳基。在一些實施方案中，環A為6-員伸雜芳基。在一些實施方案中，環A為吡啶-2,3-二基、吡啶-2,4-二基、吡啶-2,5-二基、吡啶-2,6-二基、吡啶-3,4-二基、吡啶-3,5-二基、吡嗪-2,3-二基、吡嗪-2,5-二基、吡嗪-2,6-二基、噠嗪-3,4-基、噠嗪-3,5-基、噠嗪-3,6-基、噠嗪-4,5-基、噠嗪-4,6-基、嘧啶-2,4-二基、嘧啶-2,5-二基、嘧啶-4,5-二基、嘧啶-4,6-二基、三嗪-二基、1,3,5-三嗪-2,4-二基、1,2,3-三嗪-4,5-二基、1,2,3-三嗪-4,6-二基、1,2,3-三嗪-5,6-二基、1,2,4-三嗪-3,5-二基、1,2,4-三嗪-3,6-二基或 1,2,4-三嗪-5,6-二基。在一些實施方案中，環A為5-員伸雜芳基。在一些實施方案中，環A為吡咯-2,5-二基、吡咯-1,2-二基、吡咯-3,4-二基、吡咯-2,3-二基、吡咯-1,3-二基、吡咯-1,4-二基、吡唑-1,3-二基、吡唑-1,4-二基、吡唑-1,5-二基、吡唑-3,4-二基、吡唑-4,5-二基、吡唑-3,5-二基、咪唑-1,2-二基、咪唑-1,4-二基、咪唑-1,5-二基、咪唑-2,4-二基、咪唑-2,5-二基、三唑-二基、四唑-二基、噁唑-2,5-二基、噁唑-2,4-二基、噻吩-2,3-二基、噻吩-2,4-二基、噻吩-2,5-二基、噻唑-2,4-二基、噻唑-2,5-二基、異噁唑-3,4-二基、異噁唑-3,5-二基、異噻唑-3,4-基、異噻唑-3,5-二基、呋喃-2,3-二基、呋喃-2,4-二基或呋喃-2,5-二基。
在式(I)或任何相關式(例如式(II)或(III))的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽的一些實施方案中，環A為C3-8伸環烷基。在一些實施方案中，環A為C5-6伸環烷基。在一些實施方案中，環A為環丙-1,2-二基、環丁-1,2-二基、環丁-1,3-二基、環戊-1,2-二基、環戊-1,3-二基、環己-1,2-二基、環己-1,3-二基、環己-1,4-二基、環庚-1,2-二基、環庚-1,3-二基、環庚-1,4-二基、環辛-1,2-二基、環辛-1,3-二基、環辛-1,4-二基或環辛-1,5-二基。
在式(I)或任何相關式(例如式(II)或(III))的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽的一些實施方案中，環A為3-至10-員伸雜環基。在一些實施方案中，環A為5-至6-員伸雜環基。在一些實施方案中，環A為5-員伸雜環基。在一些實施方案中，環A為四氫呋喃-2,3-二基、四氫呋喃-2,4-二基、四氫呋喃-2,5-二基、吡咯烷-2,5-二基、吡咯烷-1,2-二基、吡咯烷-3,4-二基、吡咯烷-2,3-二基、吡咯烷-1,3-二基、吡咯烷-1,4-二基。在一些實施方案中，環A為6-員伸雜環基。在一些實施方案中，環A為四氫-2H-吡喃-2,3- 二基、四氫-2H-吡喃-2,4-二基、四氫-2H-吡喃-2,5-二基、四氫-2H-吡喃-2,6-二基、四氫-2H-吡喃-3,4-二基、四氫-2H-吡喃-3,5-二基、四氫-2H-吡喃-3,6-二基、呱啶-1,2-二基、呱啶-1,3-二基、呱啶-1,4-二基、呱啶-2,3-二基、呱啶-2,4-二基、呱啶-2,5-二基或呱啶-3,4-二基。
在式(I)或任何相關式(例如式(II)或(III))的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽的一些實施方案中，環A為C6伸芳基、5-至6-員伸雜芳基、C5-6伸環烷基或5-至6-員伸雜環基。在一些實施方案中，環A為C6伸芳基、5-至6-員伸雜芳基或5-至6-員伸雜環基。在一些實施方案中，環A為5-至6-員伸雜芳基或5-至6-員伸雜環基。在一些實施方案中，環A為
Figure 109107205-A0305-02-0031-24
、或
Figure 109107205-A0305-02-0031-25
。在一些實施方 案中，環A為
Figure 109107205-A0305-02-0031-26
、或
Figure 109107205-A0305-02-0031-27
。在一些實施 方案中，環A為
Figure 109107205-A0305-02-0031-29
。在一些實施方案中，環A為
Figure 109107205-A0305-02-0031-31
。在一些實施方案 中，環A為
Figure 109107205-A0305-02-0031-32
。在一些實施方案中，環A為
Figure 109107205-A0305-02-0031-33
。在一些實施方案中，環 A為
Figure 109107205-A0305-02-0031-36
。在一些實施方案中，環A為
Figure 109107205-A0305-02-0031-34
。
在式(I)或任何相關式(例如式(II)或(III))的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽的一些實施方案中，m為0。在一些實施方案中，m為1。在一些實施方案中，m為2。在一些實施方案中，m 為0或1。
在式(I)或任何相關式(例如式(II)或(III))的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽的一些實施方案中，每個R7獨立地為C1-6烷基或C1-6鹵代烷基。在一些實施方案中，每個R7獨立地為C1-6烷基。在一些實施方案中，每個R7獨立地為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD3或-CH2CF3。在一些實施方案中，每個R7獨立地為C1-6鹵代烷基。在一些實施方案中，每個R7獨立地為-CF3或-CH2CF3。在一些實施方案中，m為1且R7為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD3或-CH2CF3。在一些實施方案中，每個R7獨立地為C1-6烷基或C1-6鹵代烷基，其中R7的C1-6烷基和C1-6鹵代烷基各自獨立地任選被-NRcRd所取代。在一些實施方案中，每個R7獨立地為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD3、-CH2CH2N(CH3)2或-CH2CF3。
在式(I)或任何相關式(例如式(II)或(III))的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽的一些實施方案中，R8為-C(O)R9。在一些實施方案中，R8為-S(O)2R9。在一些實施方案中，R9為任選地被C1-6烷基、鹵素、-CN、或-C(O)OR9a所取代的C1-6烷基。在一些實施方案中，R9為任選地被C1-6烷基、鹵素、-CN、或-C(O)OR9a所取代的C2-6烯基。在一些實施方案中，R9為任選地被C1-6烷基、鹵素、-CN、或-C(O)OR9a所取代的C3-8環烷基。在一些實施方案中，R9為未被取代的C3-8環烷基。在一些實施方案中，R9為任選地被C1-6烷基、鹵素、-CN、或-C(O)OR9a所取代的3-至10-員雜環基。在一些實施方案中，R9為未被取代的3-至10-員雜環基。在一些實施方案中，R9為C1-6烷基或C2-6烯基，其各自任選地被鹵素所取代。在一些實施方案中，R9為任選地被鹵素所取代的C1-6烷基。在一些實施方案中，R9為未被取代的C1-6烷基。在一些實 施方案中，R9為甲基。在一些實施方案中，R9為任選地被鹵素所取代的C2-6烯基。 在一些實施方案中，R9為未被取代的C2-6烯基。在一些實施方案中，R9為C1-6烷基、C2-6烯基或3-至10-員雜環基，其各自任選地被鹵素或-C(O)OR9a所取代，其 中R9a為C1-6烷基。在一些實施方案中，R9為-CH3、-CH2CH3、
Figure 109107205-A0305-02-0033-159
Figure 109107205-A0305-02-0033-133
在本文的描述中，應當理解，針對一個部分(moiety)的每種描述、變型、實施方案或方面可以與針對其他部分(moiety)的每種描述、變型、實施方案或方面組合，就如同描述的每個組合都被具體和單獨列出一樣。例如，本文中關於式(I)的R1提供的每種描述、變型、實施方案或方面可以與
Figure 109107205-A0305-02-0033-150
、X、L1、L2、A、m、R2、R3、R4、R5、R7和R8的每種描述、變型、實施方案或方面組合，如同每個組合都被具體且單獨列出一樣。還應理解，在適用的情況下，式(I)的所有描述、變型、實施方案或方面均等同地適用於本文所詳述的其他式，並且被等同地描述，如同針對所有式的每種描述、變型、實施方案或方面都被分別且單獨列出一樣。例如，在適用的情況下，式(I)的所有描述、變型、實施方案或方面均等同地適用於本文所詳述的任何式，例如式(II)、(III)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)、(III-f)、(I-1)-(I-4)、(II-1)-(II-4)和(III-1)-(III-4)，並且被等同地描述，如同針對所有式的每個描述、變型、實施方案或方面都被分別且單獨列出一樣。例如，在一些適用的式(I)或任何相關式的化合物的實施方案中，L1為-CR'R"-或-O-；R'為H或C1-6烷基；R"為H；R1為H或鹵素，或者R1和X與它們所連接的碳一起形成5-員雜環基；R2為-OR13，其中R13為C1-6烷基；R3為H；R4為-OR13，其中R13為C1-6烷基；R5為H或鹵素；環A為5- 至6-員伸雜芳基或5-至6-員伸雜環基；m為0或1；每個R7獨立地為C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R8為-C(O)R9；且R9為C1-6烷基、C2-6烯基或3-至10-員雜環基，其各自任選地被鹵素或-C(O)OR9a所取代，其中R9a為C1-6烷基。作為另一個實例，在一些適用的式(I)或任何相關式的化合物的實施方案中，L1為-CR'R"-或-O-；R'為H或C1-6烷基；R"為H；R1為H或鹵素；R2為-OR13，其中R13為C1-6烷基；R3為H；
Figure 109107205-A0305-02-0034-38
R4為-OR13，其中R13為C1-6烷基；R5為H或鹵素；環A為
Figure 109107205-A0305-02-0034-40
、或
Figure 109107205-A0305-02-0034-41
；m為0或1；每個R7獨立地為C1-6烷基或C1-6鹵代 烷基；R8為-C(O)R9；和R9為C1-6烷基、C2-6烯基或3-至10-員雜環基，其各自任選地被鹵素或-C(O)OR9a所取代，其中R9a為C1-6烷基。
在一些實施方案中，提供了選自表1中的化合物、或其立體異構物、互變異構物、溶劑化物、前藥或鹽。在一些實施方案中，提供了化合物，其選自表1中的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽。儘管表1中描述的某些化合物以具體的立體異構物和/或以非立體化學形式存在，但應理解本文描述了表1的任何化合物的任何或所有立體化學形式(包括任何鏡相異構物或非鏡相異構物形式)，以及任何互變異構物或其他形式。
Figure 109107205-A0305-02-0034-39
Figure 109107205-A0305-02-0035-161
Figure 109107205-A0305-02-0036-162
Figure 109107205-A0305-02-0037-163
Figure 109107205-A0305-02-0038-164
Figure 109107205-A0305-02-0039-165
還提供了本文所指的化合物的鹽，例如藥學上可接受的鹽。本公開還包括所述化合物的任何或所有的立體化學形式(包括任何鏡相異構物或非鏡相異構物形式)，以及任何互變異構物或其他形式。因此，如果描述了給定化合物的特定立體化學形式(例如具體的鏡相異構物形式或非鏡相異構物形式)，則應理解本文描述了任何相同化合物的任何或所有的立體化學形式(包括任何鏡相異構物或非鏡相異構物形式)，以及任何互變異構物或其他形式。在本文所述的任何化合物可以存在互變異構物形式的情況下，儘管只有一個或一些互變異構物形式被明確地描述，但每個互變異構物形式都是預期的。該具體描述的互變異構物形式可為也可不為溶液中或根據本文所述方法使用時的主要形式。
本公開內容還旨在本文所述的化合物的同位素標記和/或同位素富集形式。本文的化合物可在構成該化合物的一個或多個原子上包含非天然比例的原子同位素。在一些實施方案中，所述化合物是同位素標記的(例如同位素標記的本文所述的式(I)化合物或其變體)，其中一個或多個原子的一部分被相同 元素的同位素取代。可摻入本文所述化合物的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C13N、15O、17O、32P、35S、18F、36Cl。一些同位素標記的化合物(例如3H和14C)可用於化合物或受質組織分佈研究。摻入較重的同位素例如氘(2H)可以提供某些治療優勢，這是由於更高的代謝穩定性(例如，體內半衰期延長或劑量需求減少)，因此在某些情況下可為優選的。同位素標記的本文所述化合物通常可以通過本領域技術人員已知的標準方法和技術或通過與所附實施例中所述那些類似的方法，用合適的同位素標記的試劑取代相應的非同位素標記的試劑來製備。
本公開內容還包括任何所述化合物的任何或所有代謝物。代謝物可以包括通過任何所述化合物的生物轉化生成的任何化學形式，例如化合物的代謝的中間體和產物，例如在給藥於人後體內產生的那些。
還考慮了本文提供的化合物或其鹽的溶劑化物和/或多晶型物。溶劑化物包含化學計量或非化學計量的溶劑，並且通常在結晶過程中形成。當溶劑是水時形成水合物，或者當溶劑是醇時形成醇化物。多晶型物包括化合物的相同元素組成的不同晶體堆積排列。多晶型物通常具有不同的X-射線衍射圖、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學和電學性質、穩定性和/或溶解度。各種因素例如再結晶溶劑、結晶速率和儲存溫度可能導致單晶形式占主導地位。
在一個方面，本文詳述的化合物可以是純化形式，並且在本文中詳述了包含純化形式的化合物的組合物。提供了包含本文詳述的化合物或其鹽的組合物，例如基本上純的化合物的組合物。在一些實施方案中，包含本文詳述的化合物或其鹽的組合物是基本上純的形式。除非另有說明，否則“基本 上純的”是指包含不超過35%的雜質的組合物，其中雜質是指除構成大部分組合物的化合物以外的化合物或其鹽。在一些實施方案中，提供了基本上純的化合物或其鹽的組合物，其中該組合物包含不超過25%、20%、15%、10%或5%的雜質。在一些實施方案中，提供了基本上純的化合物或其鹽的組合物，其中該組合物含有或不超過3%、2%、1%或0.5%的雜質。
提供了在合適的容器中包含本文描述的化合物或其鹽或溶劑化物的製品。該容器可以是藥瓶、廣口瓶、安瓿、預裝注射器、靜脈輸液袋等。
在一些實施方案中，本文詳述的化合物是口服生物可利用的。然而，這些化合物也可以經配製用於腸胃外(例如靜脈內)給藥。
通過將作為活性成分的一種或多種化合物與藥學上可接受的載體混合，可以將本文所述的一種或幾種化合物用於藥物的製備中，這是本領域已知的。取決於藥物的治療形式，該載體可以是各種形式。在一個變型中，藥物的製備用於本文公開的任何方法中，例如用於癌症的治療。
藥物組合物和製劑
本公開內容涵蓋本文詳述的任何化合物的藥物組合物。因此，本公開包括藥物組合物，其含有如本文詳述的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。一方面，該藥學上可接受的鹽是酸加成鹽，例如與無機或有機酸形成的鹽。藥物組合物可採取適合於口服、含服、腸胃外、經鼻、局部或直腸給藥的形式或適於通過吸入給藥的形式。
在一方面，本文詳述的化合物可以是純化形式，並且在本文中詳述了包含純化形式的化合物的組合物。提供了包含本文詳述的化合物或其鹽 的組合物，例如基本上純的化合物的組合物。在一些實施方案中，包含本文詳述的化合物或其鹽的組合物是基本上純的形式。
在一個變型中，本文的化合物是經製備用於向個體給藥的合成化合物。在另一個變型中，提供了包含基本上純的形式的化合物的組合物。在另一個變型中，本公開包括含有本文詳述的化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。在另一個變型中，提供了給藥化合物的方法。純化的形式、藥物組合物和給藥該化合物的方法適用於本文詳述的任何化合物或其形式。
本文詳述的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽可以配製為任何可用的遞送途徑，包括口服、黏膜(例如鼻、舌下、陰道、含服或直腸)、腸胃外(例如肌內、皮下或靜脈內)、局部或透皮遞送形式。化合物或其鹽可以與合適的載體一起配製、以提供以下遞送形式，所述遞送形式包括但不限於片劑、囊片、膠囊(例如硬明膠膠囊或軟彈性明膠膠囊)、扁囊劑、糖錠、錠劑、口香糖、分散劑、栓劑、軟膏劑、泥敷劑(膏藥)、糊劑、粉劑、敷料、乳膏、溶液、貼劑、氣溶膠(例如鼻腔噴霧或氣霧吸入器)、凝膠、懸浮液(例如水性或非水性液體懸浮液、水包油乳液或油包水液體乳液)、溶液和酏劑。
通過將作為活性成分的一種或多種化合物或其鹽與藥學上可接受的載體混合，可以將本文中詳述的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽用於製備製劑(例如藥物製劑)。取決於系統的治療形式(例如，透皮貼劑相比口服片劑)，該載體可以是各種形式。另外，藥物製劑可以包含防腐劑、增溶劑、穩定劑、再濕潤劑、乳化劑、甜味劑、染料、調節劑和用於調節滲透壓的鹽、緩衝劑、包衣劑或抗氧化劑。包含該化合物的製 劑還可以包含具有有價值的治療特性的其他物質。藥物製劑可以通過已知的製藥方法製備。合適的製劑可以在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Philadelphia,PA,第20版本，(2000)中找到，其通過引用併入本文。
本文中詳述的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽可以以通常接受的口服組合物的形式(例如片劑、包衣片劑和硬或軟殼中的凝膠膠囊、乳劑或混懸劑)給藥於個體。可用於製備該組合物的載體的實例是乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸鹽或其鹽等。 具有軟殼的凝膠膠囊的可接受載體例如是植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。另外，藥物製劑可以包含防腐劑、增溶劑、穩定劑、再濕潤劑、乳化劑、甜味劑、染料、調節劑和用於調節滲透壓的鹽、緩衝劑、包衣劑或抗氧化劑。
可以將本文所述的任何化合物以所述的任何劑型配製成片劑，例如可以將本文所述的化合物或其鹽配製成10mg片劑。
還描述了包含本文提供的化合物的組合物。在一個變型中，該組合物包含化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。在另一個變型中，提供了基本上純的化合物的組合物。在一些實施方案中，該組合物用作人或獸用藥物。在一些實施方案中，該組合物用於本文所述的方法。在一些實施方案中，該組合物用於治療本文所述的疾病或病症。
使用方法
本文詳述的化合物和組合物(例如包含本文提供的任何式的化合 物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物)可用於本文提供的給藥和治療方法中。該化合物和組合物還可用於體外方法，例如將化合物或組合物施用於細胞用於篩選目的和/或進行質量控制測定的體外方法。
本文提供了一種在有此需要的個體中治療疾病或病症的方法，所述方法包括給藥本文所述的化合物或其任何實施方案、變型或方面或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，將該化合物、其藥學上可接受的鹽或組合物根據本文所述的劑量和/或給藥方法給藥於該個體。
本文詳述的化合物和組合物可以抑制FGFR4的活性。例如，通過將抑制量的本發明化合物給藥於細胞、個體或患者，本發明化合物可用於在細胞中或在需要抑制該酶的個體或患者中抑制FGFR4活性。在一些實施方案中，相比於FGFR1、FGFR2和/或FGFR3中的一種或多種，本公開的化合物對FGFR4具有更高的選擇性。在一些實施方案中，相比於FGFR1、FGFR2和FGFR3，本文詳述的化合物和組合物對FGFR4具有更高的選擇性。在一些實施方案中，該選擇性為2倍或更高、3倍或更高、5倍或更高、10倍或更高、25倍或更高、50倍或更高或100倍或更高。
本文詳述的化合物和組合物可用於治療癌症。癌症的實例包括膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、結直腸癌、小腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、子宮內膜癌、胃癌、頭頸癌(例如喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌)、腎癌、肝癌(例如肝細胞癌、膽管細胞癌)、肺癌(例如腺癌、小細胞肺癌和非小細胞性肺癌、小細胞和非小細胞癌、支氣管瘤、支氣管腺瘤、胸膜肺母細胞瘤)、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、子宮癌、食管癌、膽囊癌、胰腺癌(例如外分泌胰 腺癌)、胃癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、皮膚癌(例如鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤、默克爾細胞皮膚癌)和腦癌(例如星形細胞瘤、髓母細胞瘤、室管膜瘤、神經外胚層腫瘤、松果體瘤)。癌症的其他實例包括造血系統惡性腫瘤例如白血病或淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病、B細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤、骨髓增生性腫瘤(例如真性紅細胞增多症、特發性血小板增多症和原發性骨髓纖維化)、瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglubulinemia)、毛細胞淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤、急性淋巴母細胞性淋巴瘤、愛滋病相關淋巴瘤和伯基特淋巴瘤。用本文詳述的化合物和組合物可治療的其他癌症包括眼腫瘤、膠質母細胞瘤、黑素瘤、橫紋肌肉瘤、淋巴肉瘤和骨肉瘤。本文詳述的化合物和組合物也可用於抑制腫瘤轉移。
組合
在某些方面，將本文所述的化合物或組合物與一種或多種可治療疾病的其他藥劑組合給藥於個體以治療該疾病。例如，在一些實施方案中，將有效量的該化合物與一種或多種其他抗癌藥組合給藥於個體以治療癌症。
一種或多種其他藥劑或治療方法，例如抗病毒藥、化學治療藥或其他抗癌藥、免疫增強劑、免疫抑制劑、放射線、抗腫瘤和抗病毒疫苗、細胞因子治療(例如IL2、GM-CSF等)和/或酪氨酸激酶抑制劑可與式(I)化合物或本文所述的化合物組合用於治療與FGFR相關的疾病、病症或病狀。所述藥劑可與本發明化合物組合在單一劑型中，或者所述藥劑可以作為單獨的劑型同時或依次給藥。
預期與本公開的化合物組合使用的合適的抗病毒劑可包括核苷 和核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑和其他抗病毒藥。
合適的NRTI的實例包括齊多夫定(AZT)；地達諾辛(ddl)；紮西他濱(ddC)；司他夫定(d4T)；拉米夫定(3TC)；阿巴卡韋(1592U89)；阿德福韋二匹伏酯[雙(POM)-PMEA]；洛布卡韋(BMS-180194)；BCH-10652；恩曲他濱[(-)-FTC]；β-L-FD4(也稱為β-L-D4C，並命名為βL-2',3'-二脫氧-5-氟-胞苷)；DAPD((-)-β-D-2,6,-二氨基-嘌呤二氧環戊烷)；和洛德腺苷(FddA)。典型的合適NNRTI包括奈韋拉平(BI-RG-587)；地拉拉定(BHAP、U-90152)；依法韋侖(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)；和(+)-calanolide A(NSC-675451)和B。 典型的合適的蛋白酶抑制劑包括沙奎那韋(Ro 31-8959)；利托納韋(ABT-538)；英地綱韋(MK-639)；奈非那韋(AG-1343)；氨普那韋(141W94)；拉西那韋(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；和AG-1 549。其他抗病毒藥包括經基脲、利巴韋林、IL-2、IL-12、噴他夫西和Yissum項目編號11607。
與本文所述的化合物或組合物組合用於治療癌症的合適的試劑包括化學治療劑、靶向的癌症療法、免疫療法或放射療法。本文所述的化合物或組合物可與抗激素藥組合用於有效地治療乳腺癌和其他腫瘤。合適的實例是抗雌激素藥，包括但不限於他莫昔芬和托瑞米芬；芳香酶抑制劑，包括但不限於來曲唑、阿那曲唑和依西美坦、腎上腺皮質類固醇(例如強體松)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))和雌激素受體拮抗劑(例如氟維司群)。用於治療前列腺癌和其他癌症的合適的抗激素藥也可以與本文所述的化合物或組合物組合。這些包括抗雄激素藥，包括但不限於氟他胺、比卡魯胺和尼魯米特、促 黃體素釋放素(LHRH)類似物包括亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林和組氨瑞林、LHRH拮抗劑(例如地加瑞克)、雄激素受體阻滯劑(例如安紮魯胺)和抑制雄激素產生的藥物(例如阿比特龍)。
本文所述的化合物或組合物可以與抗膜受體激酶的其他藥物組合或按順序使用，特別是對於已針對靶向療法產生原發性或獲得性耐藥性的患者。這些治療劑包括抗EGFR、Her2、VEGFR、c-Met、Ret、IGFR1或Flt-3以及抗癌症相關的融合蛋白激酶(例如Bcr-Abl和EML4-Alk)的抑制劑或抗體。抗EGFR的抑制劑包括吉非替尼和厄洛替尼，並且抗EGFR/Her2的抑制劑包括但不限於達科替尼、阿法替尼、拉帕替尼和奈拉替尼。抗EGFR的抗體包括但不限於西妥昔單抗、帕尼單抗和耐昔妥珠單抗(necitumumab)。c-Met抑制劑可與FGFR抑制劑組合使用。這些包括奧納珠單抗(onartumzumab)、提萬替尼(tivantnib)和INC-280。抗Abl(或Bcr-Abl)的藥物包括伊馬替尼、達沙替尼、尼洛替尼和帕納替尼，以及抗Alk(或EML4-ALK)的那些藥物包括克唑替尼。
血管生成抑制劑與FGFR抑制劑組合可能在某些腫瘤中有效。這些包括抗VEGF或VEGFR的抗體或VEGFR的激酶抑制劑。抗VEGF的抗體或其他治療性蛋白質包括貝伐單抗和阿柏西普。VEGFR激酶的抑制劑和其他抗血管生成抑制劑包括但不限於舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼、西地尼布、帕唑帕尼、瑞戈非尼、布立尼布(brivanib)和凡他尼布。
細胞內信號通路的活化在癌症中很常見，並且靶向這些通路成分的藥物已經與受體靶向劑組合以增強功效並降低耐藥性。可以與本文所述的化合物或組合物組合的藥物的實例包括PI3K-AKT-mTOR通路的抑制劑、Raf-MAPK通路的抑制劑、JAK-STAT通路的抑制劑以及蛋白伴侶和細胞週期進 程的抑制劑。
抗PI3激酶的藥物包括但不限於吡拉西西布(pilaralisib)、依達拉西布(idelalisib)、布帕西布(buparlisib)。可以將mTOR抑制劑(例如雷帕黴素、西羅莫司、坦羅莫司和依維莫司)與FGFR抑制劑組合。其他合適的實例包括但不限於維羅非尼(vemurafenib)和達拉非尼(Raf抑制劑)和曲美替尼、司美替尼和GDC-0973(MEK抑制劑)。一種或多種JAK的抑制劑(例如魯索替尼、巴瑞替尼、托法替尼)、Hsp90(例如坦螺旋黴素)、細胞週期蛋白依賴性激酶(例如帕博西尼)、HDAC(例如帕比司他)、PARP(例如奧拉帕利)和蛋白酶體(例如硼替佐米、卡非佐米)也可以與本文所述的化合物或組合物組合。在一些實施方案中，與JAK2和JAK3相比，所述JAK抑制劑對JAK1具有選擇性。
與本文所述的化合物或組合物組合使用的其他合適的藥劑包括化學療法組合，例如用於肺癌和其他實體瘤的含鉑的兩藥聯合化療(順鉑或卡鉑聯合吉西他濱；順鉑或卡鉑聯合多西他賽；順鉑或卡鉑聯合紫杉醇；順鉑或卡鉑聯合培美曲塞)或吉西他濱聯合紫杉醇結合顆粒(Abraxane®)。
合適的化學治療劑或其他抗癌藥包括，例如烷化劑(包括但不限於氮芥、伸乙亞胺衍生物、烷基磺酸酯、亞硝基脲和三氮烯)例如烏拉莫司汀、氮芥、環磷醯胺(CytoxanTM)、異環磷醯胺、美法侖、苯丁酸氮芥、呱泊溴烷、三伸乙基-三聚氰胺(triethylene-melamine)、三伸乙基硫代磷胺(triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲菌素、達卡巴嗪和替莫唑胺。
與本文所述的化合物或組合物組合使用的其他合適的試劑包括：達卡巴嗪(DTIC)，任選地與其他化療藥物例如卡莫司汀(BCNU)和順鉑一 起；由DTIC、BCNU、順鉑和他莫昔芬構成的“Dartmouth療法”；順鉑、長春鹼和DTIC的組合；或替莫唑胺。本文所述的化合物或組合物還可與免疫療法藥物組合，包括細胞因子，例如干擾素α和白介素2。
合適的化學治療劑或其他抗癌藥包括，例如抗代謝藥(包括但不限於葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物和腺苷脫氨酶抑制劑)例如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、噴司他丁和吉西他濱。
合適的化學治療劑或其他抗癌藥還包括例如某些天然產物及其衍生物(例如長春花生物鹼、抗腫瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素)例如長春鹼、長春新鹼、長春地辛、博來黴素、更生黴素、柔紅黴素、多柔比星、表柔比星、伊達比星、阿糖胞苷(ara-C)、紫杉醇(TAXOLTM)、光輝黴素、脫氧助間型黴素(deoxycoformycin)、絲裂黴素-C、L-天冬醯胺酶、干擾素類(特別是IFN-α)、依託泊甙和替尼泊甙。
其他細胞毒性劑包括諾維本(navelbene)、CPT-11、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、雷洛沙芬、環磷醯胺、異環磷醯胺和屈洛昔芬(droloxafine)。
還合適的是細胞毒性劑，例如表鬼臼毒素；抗腫瘤酶；拓撲異構酶抑制劑；丙卡巴肼；米托蒽醌；鉑配位洛合物例如順鉑和卡鉑；生物反應調節劑；生長抑制劑；抗激素治療藥；亞葉酸鈣(leucovorin)；替加氟；和造血生長因子。
其他抗癌藥包括抗體治療藥物，例如曲妥珠單抗(赫賽汀)、共刺激分子的抗體例如CTLA-4、4-1BB和PD-1，或細胞因子抗體(IL-10、TGF-β等)。
其他抗癌藥還包括阻斷免疫細胞遷移的那些抗癌藥，例如趨化 因子受體(包括CCR2和CCR4)的拮抗劑。
其他抗癌藥還包括增強免疫系統的那些抗癌藥，例如佐劑或過繼性T細胞轉移。
抗癌疫苗包括樹突細胞、合成肽、DNA疫苗和重組病毒。
劑量和給藥方法
給藥於個體(例如人)的本文所述化合物、或其立體異構物、互變異構物、溶劑化物、前藥或鹽的劑量可以隨特定化合物或其鹽、給藥方法以及所治療的特定疾病(例如癌症的類型和階段)而變化。在一些實施方案中，該化合物、或其立體異構物、互變異構物、溶劑化物、前藥或鹽的量為治療有效量。
一方面，化合物的有效量可以是約0.01至約100mg/kg的劑量。 考慮到常規因素(例如給藥或藥物遞送的方式或途徑、藥物的藥代動力學、所治療疾病的嚴重程度和病程、受試者的健康狀況、病況和體重)，可以通過常規方法(例如建模、劑量遞增或臨床試驗)，來確定本發明化合物的有效量或劑量。示例性的劑量為每天約0.7mg至7g，或每天約7mg至350mg，或每天約350mg至1.75g，或每天約1.75至7g。
在一個方面，本文提供的任何方法可包括向個體給藥包含有效量的本文提供的化合物、或其立體異構物、互變異構物、溶劑化物、前藥或鹽，以及藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。
可以根據有效的給藥方案將本文提供的化合物或組合物給藥於個體一段期望的時間或持續時間，例如至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約6個月或至少約12個月或更長，在某些情況下可能會持續個體的一生。在一個變型中，該化合物按每日給藥或間歇給藥。該化合物可以在一段時 間內連續(例如每天至少一次)給藥於個體。給藥頻率也可以小於每天一次，例如約每週給藥一次。給藥頻率可以每天一次以上，例如每天兩次或三次。給藥頻率也可以是間歇性的，包括“休藥期”(例如每天一次，給藥7天，然後連續7天不給藥，在例如約2個月、約4個月、約6個月或更長時間內，按任何14天的時間段重複。任何給藥頻率可以採用本文所述的任何化合物以及本文所述的任何劑量。
製品和試劑盒
本公開進一步提供了在合適的包裝中包含本文所述的化合物或其鹽、本文所述的組合物或本文所述的一種或多種單位劑量的製品。在某些實施方案中，該製品用於本文所述的任何方法中。合適的包裝在本領域中是已知的，並且包括例如藥瓶、容器、安瓿、瓶、廣口瓶、軟包裝等。
本公開進一步提供了用於實施本公開的方法的試劑盒，其包含一種或多種本文所述的化合物或包含本文所述的化合物的組合物。該試劑盒可使用本文公開的任何化合物。在一個變型中，該試劑盒使用本文所述的化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑化物、前藥或鹽。該試劑盒可用於本文所述的任何一種或多種用途，因此可包含用於治療本文所述的任何疾病(例如用於治療癌症)的說明書。
試劑盒通常包括合適的包裝。該試劑盒可包含一個或多個裝有本文所述的任何化合物的容器。每種組分(如果存在多於一種組分)可以包裝在單獨的容器中，或者某些組分可以在一個交叉反應和保質期允許的容器中組合在一起。
該試劑盒可以是單位劑型、散裝包裝(例如多劑量包裝)或亞單位 劑量。例如，可以提供試劑盒，其包含足夠劑量的本文公開的化合物和/或可用於本文詳述的疾病的另外的藥物活性化合物，以在較長的一段時間內(例如1周、2周、3周、4周、6周、8周、3個月、4個月、5個月、7個月、8個月、9個月或更長時間)對個體提供有效治療。試劑盒還可以包含多個單位劑量的化合物和使用說明，並以足以在藥房(例如醫院藥房和複合藥房)儲存和使用的數量包裝。
該試劑盒可以任選地包括一套與本公開方法的組分的使用有關的說明書，通常為書面說明書，但包含說明書的電子儲存媒介(例如磁盤或光盤)也是可接受的。試劑盒隨附的說明書通常包括有關組分以及將它們給藥於個體的信息。
下面提供了某些代表性的實施方案。
實施方案1.式(I)化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽：
Figure 109107205-A0305-02-0052-47
 其中：
Figure 109107205-A0305-02-0052-151
為單鍵或雙鍵；X為CH或C； L1為-CR'R"-、-O-或-NR'''-，其中R'和R"各自獨立地為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、或鹵素，並且R'''為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、或醯基；L2為鍵或-CH2-； A為C6-14伸芳基、5-至10-員伸雜芳基、C3-8伸環烷基或3-至10-員伸雜環基，條件是當L1為-CH2-且L2為鍵時，則A為5-至10-員伸雜芳基、C3-8伸環烷基或3-至10-員伸雜環基；R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為H、鹵素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、-OR13或-NR11R12，或者R1和X與它們所連接的碳一起形成4-至8-員雜環基；m為0、1或2；每個R7獨立地為鹵素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、-OR13或-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨立地為H或任選被-NRcRd所取代的C1-6烷基，其中Rc和Rd各自獨立地為H或C1-6烷基；R8為-C(O)R9或-S(O)2R9；R9為C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8環烷基或3-至10-員雜環基，其各自任選被C1-6烷基、鹵素、-CN、或-C(O)OR9a所取代，其中R9a為C1-6烷基；和R11、R12和R13各自獨立地為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6雜烷基、C6-14芳基、5-至10-員雜芳基、C3-8環烷基或3-至10-員雜環基；條件是該化合物不是選自下列的化合物：N-(3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺、N-(3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺、N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3- 基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺、N-(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺、N-(5-(6-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺、N-(5-(6-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺、N-(5-(6-(3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺、和N-(5-(6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺，或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽。
實施方案2.實施方案1的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中該化合物是式(II)的化合物：
Figure 109107205-A0305-02-0054-48
實施方案3.實施方案1或2的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中該化合物是式(II-a)的化合物：
Figure 109107205-A0305-02-0055-49
實施方案4.實施方案1的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中該化合物是式(III)的化合物：
Figure 109107205-A0305-02-0055-50
實施方案5.實施方案1或4的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中該化合物是式(III-a)的化合物：
Figure 109107205-A0305-02-0055-51
實施方案6.實施方案1或4的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中該化合物是式(III-b)的化合物：
Figure 109107205-A0305-02-0056-52
實施方案7.實施方案1或4的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中該化合物是式(III-c)的化合物：
Figure 109107205-A0305-02-0056-53
實施方案8.實施方案1或4的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中
Figure 109107205-A0305-02-0056-152
為單鍵。
實施方案9.實施方案1或4的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中
Figure 109107205-A0305-02-0056-153
為雙鍵。
實施方案10.實施方案1的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中L1為-CR'R"-。
實施方案11.實施方案1的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中L1為-O-或-NR'''-。
實施方案12.實施方案1的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中L2為鍵。
實施方案13.實施方案1的化合物、或前述任一化合物的立體異 構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中L2為-CH2-。
實施方案14.實施方案1-6和8-13中任一項的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R'為H。
實施方案15.實施方案1-6和8-13中任一項的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R'為C1-6烷基。
實施方案16.實施方案1-6和8-13中任一項的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R'為甲基。
實施方案17.實施方案1-6和8-13中任一項的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R"為H。
實施方案18.實施方案1-6和8-13中任一項的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R"為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、或鹵素。
實施方案19.實施方案1-18中任一項的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R2為-OR13且R13為C1-6烷基。
實施方案20.實施方案1-18中任一項的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R2為-OCH3或-OCD3。
實施方案21.實施方案1-20中任一項的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R3為H。
實施方案22.實施方案1-21中任一項的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R4為-OR13且R13為C1-6烷基。
實施方案23.實施方案1-21中任一項的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R4為-OCH3或-OCD3。
實施方案24.實施方案1-23中任一項的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R5為H。
實施方案25.實施方案1-23中任一項的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R5為鹵素。
實施方案26.實施方案1-25中任一項的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R1為H。
實施方案27.施方案1-25中任一項的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R1為鹵素。
實施方案28.實施方案1-25中任一項的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R1和X與它們所連接的碳一起形成4-至8-員雜環基。
實施方案29.實施方案1-28中任一項的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中A為C6伸芳基、5-至6-員伸雜芳基、C5-6伸環烷基或5-至6-員伸雜環基。
實施方案30.實施方案1-29中任一項的化合物、或前述任一化 合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中A為
Figure 109107205-A0305-02-0058-54
Figure 109107205-A0305-02-0058-55
實施方案31.實施方案1-30中任一項的化合物、或前述任一化 合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中m為0。
實施方案32.實施方案1-30中任一項的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中m為1。
實施方案33.實施方案1-30和32中任一項的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中每個R7獨立地為C1-6烷基或C1-6鹵代烷基.
實施方案34.實施方案1-30和32中任一項的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中每個R7獨立地為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD3或-CH2CF3。
實施方案35.實施方案1-34中任一項的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R8為-C(O)R9。
實施方案36.實施方案1-34中任一項的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R8為-S(O)2R9。
實施方案37.實施方案1-36中任一項的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R9為C1-6烷基、C2-6烯基或3-至10-員雜環基，其各自任選被鹵素或-C(O)OR9a所取代，其中R9a為C1-6烷基。
實施方案38.實施方案1-37中任一項的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R9為-CH3、-CH2CH3、
Figure 109107205-A0305-02-0059-56
實施方案39.選自表1中的化合物編號1-37的化合物、或前述 任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽。
實施方案40.藥物組合物，其包含至少一個根據實施方案1-39中任一項的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
實施方案41.試劑盒，其包含至少一個根據實施方案1-39中任一項的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽。
實施方案42.一種在有此需要的個體中治療由FGFR4介導的疾病的方法，該方法包括向該個體給藥治療有效量的根據實施方案1-39中任一項的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽。
實施方案43.實施方案42的方法，其中所述化合物通過口服給藥。
實施方案44.實施方案42的方法，其中所述疾病是癌症。
實施方案45.抑制FGFR4的方法，該方法包括使FGFR4與根據實施方案1-39中任一項的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽接觸。
實施方案46.根據實施方案1-39中任一項的化合物、或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽在製備用於治療的藥物中的用途。
一般合成方法
本公開的化合物可以通過如下文一般描述的許多方法製備，更具體地在下文的實施例(例如以下實施例中提供的方案)中描述。在下面的過程描 述中，當將符號用於所描繪的式中時，應理解為代表以上關於本文式所描述的那些基團。
當需要獲得化合物的特定鏡相異構物時，可以使用任何合適的常規方法分離或拆分鏡相異構物，從相應的鏡相異構物混合物中完成。因此，例如非鏡相異構物衍生物可以通過使鏡相異構物的混合物(例如外消旋物)與合適的掌性化合物反應來製備。然後該非鏡相異構物可以通過任何方便的方法(例如通過結晶，並回收所需的鏡相異構物)進行分離。在另一種拆分方法中，可以使用掌性高效液相色譜法分離外消旋物。或者，如果需要可以通過在所述方法之一中使用適當的掌性中間體來獲得具體的鏡相異構物。
在需要獲得化合物的特定異構物或以其他方式純化反應產物的情況下，也可以對中間體或最終產物使用色譜、再結晶和其他常規分離方法。
還考慮了本文提供的化合物或其鹽的溶劑化物和/或多晶型物。 溶劑化物包含化學計量或非化學計量的溶劑，並通常在結晶過程中形成。當溶劑是水時形成水合物，或者當溶劑是醇時形成醇化物。多晶型物包括化合物的相同元素組成的不同晶體堆積排列。多晶型物通常具有不同的X-射線衍射圖、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學和電學性質、穩定性和/或溶解度。各種因素(例如再結晶溶劑、結晶速率和儲存溫度)可能導致單晶形式占主導地位。
在需要獲得化合物的特定異構物或以其他方式純化反應產物的情況下，也可以對中間體或最終產物使用色譜、再結晶和其他常規分離方法。
實施例
應當理解，本公開僅通過示例的方式進行，並且本領域的技術 人員可以在不脫離由申請專利範圍所限定的本發明的精神和範圍的情況下對部分的組合和安排進行多種改變。
可以容易地對所述實施例中的化學反應進行調整以製備本文公開的許多其他化合物，並且用於製備本公開的化合物的替代方法被認為在本公開的範圍內。例如，通過本領域技術人員顯而易見的修飾(例如通過適當地保護干擾基團、通過利用本領域已知的除所述那些試劑以外的其他合適試劑、或通過對反應條件、試劑和起始原料進行常規修飾)可以成功地合成本發明的非示例性化合物。另外，本文公開的或本領域已知的其他反應被認為可用於製備本公開的其他化合物。以下實施例旨在說明而非限制本公開。
在此可以使用以下縮寫：
Figure 109107205-A0305-02-0062-57
Figure 109107205-A0305-02-0063-58
Figure 109107205-A0305-02-0064-59
Figure 109107205-A0305-02-0065-60
實施例S1 N-(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的合成
Figure 109107205-A0305-02-0065-62
步驟A：在圓底燒瓶中放入1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸(10g,0.06mol)、100mL SOCl2和2滴DMF。將混合物在76℃加熱回流1小時。將溶劑蒸發，得到褐色漿狀物(10.5g,95%)，其不需進一步純化而用於下一步驟。
步驟B：在-78℃下，向3-(3,5-二甲氧基苯基)環己-1-酮(13.0g,0.05mol)的THF(200mL)溶液中加入LDA(180mL)，並將混合物在-40℃下攪拌1小時。在-78℃下，將1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲醯氯(10.5g,0.05mol)溶液滴加到上述溶液中，然後將混合物溫熱至室溫。LCMS表明該反應完成。向該混合物中加入飽和的NH4Cl水溶液。將有機層用水(300mL)稀釋，並將水層進一步用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取，將合併的有機層用H2O(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並將濾液濃縮。將粗產物(19.0g,0.04mol)無需進一步純化而用於下一步驟。MS m/z(ESI)：387.7[M+H+]。
步驟C：將5-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-羰基)環己-1-酮(19.0g,0.04mol)和水合肼(5.1g,0.1mol)加入到AcOH和EtOH的混合物(20mL AcOH,180mL EtOH)中。將該混合物在50℃下攪拌0.5小時。通過減壓蒸發除去大部分溶劑，並將殘餘物用EtOAc(40mL)稀釋，並用H2O(3 x 50mL)洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，並將濾液濃縮。將粗產物通過矽膠色譜法(沖提液：PE/EtOAc,5：1至1：1梯度沖提)純化，得到6-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑，其為黃色固體(8g,42%)。MS(ESI)m/z：384.1[M+H+]。
步驟D：將6-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(8g,0.02mol)的CH3CN(400mL)溶液使用冰浴冷卻至0℃。分幾批加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽) (“Selectfluor”,14.5g,0.04mol)。將生成的溶液在室溫下攪拌2小時。然後將該反應混合物用NaHCO3水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將粗產物通過矽膠色譜法和SFC(色譜柱：Chiralpak-AD(Daicel Corporation)；流動相：CO2-EtOH(DEA))純化，得到6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(400mg,5%)，為白色固體。MS(ESI)m/z：420.0[M+H+]。
步驟E：在H2氣氛下，將6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(50mg,0.13mmol)、Pd/C(10mg)在EtOAc(25mL)中的懸浮液於50℃攪拌5小時。濾出Pd/C，並將濾液濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法純化，得到5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺，為褐色固體(240mg,65%)。MS(ESI)m/z：390.0[M+H+]。
步驟F：在-40℃下，向5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(240mg,0.57mmol)和DIPEA(200mg,0.12mmol)的DCM(20mL)溶液中逐滴添加丙烯醯氯(52.6mg,0.57mmol)，攪拌15分鐘。將該混合物濃縮，通過反相HPLC(H2O(0.05% NH3.H2O)-ACN(0.05% NH3.H2O),ACN由10%至100%，經8分鐘)和SFC(色譜柱：Chiralpak-AD(Daicel Corporation)；流動相：CO2-ETOH(DEA))純化，得到標題化合物的單一鏡相異構物(P1=25mg；P2=25mg)，為白色固體。
P1：1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 12.92(s,1H),9.42(s,1H),7.84(s,1H),6.93(t,J=8.3Hz,1H),6.53(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),6.19(dd,J=17.0,2.1Hz,1H),5.66(dd,J=10.2,2.1Hz,1H),3.86(s,6H),3.76(s,3H),3.43-3.36(m,1H),2.98-2.92(m,2H),2.47-2.38(m,1H),2.13-2.05(m,1H),1.90(d,J=12.4Hz, 1H)。MS(ESI)m/z：443.8[M+H+]。P2：1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 12.92(s,1H),9.42(s,1H),7.84(s,1H),6.93(t,J=8.3Hz,1H),6.53(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),6.19(dd,J=17.0,2.1Hz,1H),5.66(dd,J=10.2,2.1Hz,1H),3.86(s,6H),3.76(s,3H),3.43-3.36(m,1H),2.98-2.92(m,2H),2.47-2.38(m,1H),2.13-2.05(m,1H),1.90(d,J=12.4Hz,1H).MS(ESI)m/z：443.8[M+H+]。
實施例S2 N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基丙烯醯胺的合成
Figure 109107205-A0305-02-0068-63
步驟A：向6-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(500mg,1.11mol)的AcOH(15mL)溶液中分幾批加入NCS(296mg,2.22mol)。將生成的溶液在50℃下攪拌2小時。蒸發溶劑，將殘餘物通過矽膠色譜法(PE：EA,5：1至1：1梯度沖提)純化，得到6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑，為白色固體(200mg,35%)。MS(ESI)m/z：451.9(M+1).
步驟B：在H2氣氛下，將6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(200mg,0.44mmol)和Pd/C(200mg)在乙酸乙酯(40mL)中的懸浮液在50℃下攪拌12小時。濾出Pd/C，並將濾液濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法純化，得到5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺，為褐色固體(90mg,52%)。 MS(ESI)m/z：422.1(M+1).
步驟C：在-40℃下，向5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(90mg,0.21mmol)和DIPEA(90mg,0.63mmol)的DCM(20mL)溶液中逐滴添加甲基丙烯醯氯(21.8mg,0.21mmol)，然後將該混合物攪拌15分鐘。將該混合物濃縮，通過反相HPLC(H2O(0.05% NH3.H2O)-ACN(0.05% NH3的H2O溶液),ACN由10%至100%，經8分鐘)和SFC(色譜柱：Chiralpak-AD(Daicel Corporation)；流動相：CO2-ETOH(DEA))純化，得到標題化合物的單一鏡相異構物(P1=13.4mg；P2=6.4mg)。
P1：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.93(s,1H),9.23(s,1H),7.67(s,1H),6.88(s,1H),5.74(s,1H),5.44(s,1H),4.00(d,J=4.6Hz,1H),3.93(s,3H),3.92(s,3H),3.83(s,2H),3.46-3.33(m,2H),2.75(d,J=10.7Hz,1H),2.59(d,J=6.2Hz,2H),1.91(s,3H),1.75(d,J=10.1Hz,1H).MS(ESI)m/z：490.1(M+1).
P2：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.93(s,1H),9.23(s,1H),7.67(s,1H),6.88(s,1H),5.74(s,1H),5.44(s,1H),4.00(d,J=4.6Hz,1H),3.93(s,3H),3.92(s,3H),3.83(s,2H),3.46-3.33(m,2H),2.75(d,J=10.7Hz,1H),2.59(d,J=6.2Hz,2H),1.91(s,3H),1.75(d,J=10.1Hz,1H).MS(ESI)m/z：490.1(M+1).
實施例S3 N-(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙烯醯胺的合成
Figure 109107205-A0305-02-0070-65
步驟A：將5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-咪唑(11g,0.068mol)溶於150ml含有乾燥的KI(1.1g,6.6mmol)的乾燥DMF中，並置於磁力攪拌器上的裝有溫度計的2-頸燒瓶中。然後乾燥，並加入粉碎的氰化鉀(6g,0.092mol)，將該反應混合物溫熱至40℃，並於該溫度下攪拌3小時，必要時偶爾在冷水浴中冷卻。然後將該混合物溫熱至50℃，在該溫度下保持4小時並持續攪拌。濾出無機殘餘物後，將該溶液減壓蒸發，並將該粗化合物用冷水洗滌並濾出。用水再結晶，得到1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-甲腈(3.7g,36%)。MS(ESI)m/z：153.1(M+1).
步驟B：將1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-甲腈(3.7g,24mmol)溶於30ml的98%硫酸中，並在沸水浴中加熱攪拌2小時。冷卻後，將該反應混合物倒入到160g的冰中，並在室溫下保持直到冰融化，得到1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-甲醯胺，其不需進一步純化而用於下一步驟。MS(ESI)m/z：171.1(M+1).
步驟C：在不斷攪拌下，用1小時的時間將5g(0.073mol)的NaNO2分幾小部分加入到粗制的1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-甲醯胺中。將該反應混合物放置過夜，濾出沉澱物，用水洗滌並乾燥。將生成的粗產物通過溶解在70ml的5%碳酸鈉溶液中進行純化，濾出不溶物，並將濾液用10% HCl水溶液酸化至pH ~2。過濾後，將生成的沉澱用水洗滌並乾燥，得到1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-甲酸(3g,81%)，其通過LCMS確認。MS(ESI)m/z：172.1(M+1).
步驟D：在圓底燒瓶中放入1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-甲酸(3g,17mmol)、SOCl2(30mL)和2滴DMF。該燒瓶裝有回流冷凝器，並將該混合物於76℃加熱回流1小時。蒸發SOCl2，得到1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-甲醯氯(2.5g,71%)，為褐色漿狀物，其不需進一步純化而用於下一步驟。MS(ESI)m/z：387.0(M+CH3OH).
步驟E：在-78℃下，向3-(3,5-二甲氧基苯基)環己-1-酮(3.14g,13mmol)的THF(20mL)溶液中加入LDA(8mL,16mmol)，然後於-40℃攪拌1小時。在-78℃下，將1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-甲醯氯(2.5g,13mmol)溶液逐滴添加到上述溶液中後，於室溫攪拌2小時。通過LCMS監測後表明該反應已完成，加入飽和的NH4Cl水溶液，將THF層用水(30mL)稀釋，並將水層進一步用EtOAc(3 X 50mL)萃取。將合併的有機層用H2O(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並將濾液濃縮。將粗產物通過矽膠色譜法純化，用PE/EtOAc(5：1至2：1梯度沖提)沖提，得到5-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-羰基)環己-1-酮(2.5g,62%)，為淡黃色液體。MS(ESI)m/z：388.0(M+1)。
步驟F：將5-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-羰基)環己-1-酮(2.5g,6mmol)和水合肼(1.5ml)加入到AcOH和EtOH(18mL AcOH：2mL EtOH)的混合物中。將該混合物於50℃攪拌0.5小時。將該溶液蒸發，並將殘餘物用EtOAc稀釋，然後用NaHCO3水溶液洗滌，並將有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，並將濾液濃縮。將粗產物通過矽膠色譜法(PE：EA,由5：1至1：1梯度沖提)純化，得到6-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5- 基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑，為黃色固體(1.8g,71%)。MS(ESI)m/z：384.1(M+1)。
步驟G：將6-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(1g,2.6mmol)在CH3CN中的懸浮液通過冰浴冷卻至0℃。依次加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(“Selectfluor”,1.8g,5.2mol)。將生成的溶液在室溫下攪拌2小時。然後將該反應混合物用NaHCO3水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液濃縮。將粗產物通過矽膠色譜法純化，得到6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(320mg,29%)，為白色固體。MS(ESI)m/z：420.0(M+1)。
步驟H：在H2氣氛下，在50℃下，將6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(300mg,0.7mmol)、Pd/C(100mg)在EtOAc(25mL)中的懸浮液攪拌5小時。過濾Pd/C，並將濾液濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法純化，得到5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-胺(160mg,58%)，為褐色固體。MS(ESI)m/z：390.1(M+1)。
步驟I：在-40℃下，向5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-胺(160mg,0.4mmol)和DIPEA(103mg,0.08mol)的DCM(20mL)溶液中加入丙烯醯氯(52mg,0.4mmol)，將生成的溶液在室溫下攪拌2小時。然後將該反應混合物用NaHCO3洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法和SFC(色譜柱：Chiralpak-AD(Daicel Corporation)；流動相：CO2-EtOH(DEA))純化，得到標題化合物的單一鏡相異構物，為白色固體。(P1=2.6mg；P2=2.8mg)。
P1：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.64(s,1H),9.62(s,1H),7.61(s,1H),6.92(t,J=8.3Hz,1H),6.37(d,J=10.2Hz,1H),6.12(dd,J=17.1,1.8Hz,1H),5.66(d,J=10.5Hz,1H),3.86(s,6H),3.62(s,3H),3.28(d,J=9.5Hz,1H),2.87(d,J=9.7Hz,2H),2.37(dd,J=28.9,7.1Hz,2H),1.94(d,J=53.4Hz,2H).MS(ESI)m/z：444.0(M+1).
P2：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.64(s,1H),9.62(s,1H),7.61(s,1H),6.92(t,J=8.3Hz,1H),6.37(d,J=10.2Hz,1H),6.12(dd,J=17.1,1.8Hz,1H),5.66(d,J=10.5Hz,1H),3.86(s,6H),3.62(s,3H),3.28(d,J=9.5Hz,1H),2.87(d,J=9.7Hz,2H),2.37(dd,J=28.9,7.1Hz,2H),1.94(d,J=53.4Hz,2H).MS(ESI)m/z：444.0(M+1).
實施例S4 N-(5-(7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的合成
Figure 109107205-A0305-02-0073-66
步驟A：在氮氣氛下，向攪拌下的(3,5-二甲氧基苯基)硼酸(9.09g,50mmol)、乙酸鈉(7.47g,90.8mmol)、三氯化銻(1.04g,4.54mmol)和乙酸鈀(1.02g,4.54mmol)在AcOH(150mL)中的懸浮液中加入環庚-2-烯-1-酮(5g,45.4mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌10小時。將該混合物用水(500mL)稀釋，並用EtOAc(200mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL)洗滌，經Na2SO4 乾燥，過濾，並將濾液濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法純化，用PE/EtOAc(50：1至8：1梯度沖提)沖提，得到3-(3,5-二甲氧基苯基)環庚-1-酮(5.2g,46%)，為無色油狀物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.36-6.34(m,2H),6.34-6.30(m,1H),3.80(s,6H),2.97-2.80(m,2H),2.70-2.55(m,3H),2.16-1.95(m,3H),1.82-1.63(m,2H),1.60-1.42(m,1H).MS(ESI)m/z：248.9[M+H]+.
步驟B：通過類似於實施例S1中所述的方法，用上述步驟A中獲得的3-(3,5-二甲氧基苯基)環庚-1-酮代替步驟B中的3-(3,5-二甲氧基苯基)環己-1-酮，製備N-(5-(7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的單一鏡相異構物。
P1：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.89(s,1H),9.40(s,1H),7.83(s,1H),6.90(t,J=7.4Hz,1H),6.52-6.45(m,1H),6.18(d,J=16.9Hz,1H),5.65(d,J=10.1Hz,1H),3.86(s,6H),3.71(s,3H),3.27-3.10(m,2H),2.87(d,J=13.9Hz,1H),2.39-2.28(m,2H),2.18-1.98(m,2H),1.91-1.81(m,1H),1.55-1.38(m,1H).MS(ESI)m/z：457.5[M+H+]；HPLC：97.65%(214nm),97.35%(254nm).掌性的HPLC：100% ee.
P2：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.89(s,1H),9.38(s,1H),7.81(s,1H),6.90(t,J=7.8Hz,1H),6.48(dd,J=16.9,10.2Hz,1H),6.18(dd,J=17.0,1.9Hz,1H),5.65(d,J=10.2Hz,1H),3.89(s,6H),3.72(s,3H),3.28-3.13(m,2H),2.88(d,J=13.6Hz,1H),2.38-2.30(m,2H),2.20-1.98(m,2H),1.92-1.79(m,1H),1.54-1.39(m,1H).MS(ESI)m/z：457.5[M+H]+；HPLC：95.14%(214nm),95.50%(254nm).掌性的HPLC：100% ee.
實施例S5 N-(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5-二氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺和N-(5-(6-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5-二氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的合成
Figure 109107205-A0305-02-0075-67
步驟A：將磁力攪拌下的、保持在0℃下的三苯基膦(26g,99mmol)在乾燥乙腈(250mL)中的溶液通過加料漏斗逐滴添加溴(16g,100mmol)的乾燥乙腈(100mL)溶液來處理。然後將生成的混合物溫熱至22℃，並在0.5小時後，將其用三乙胺(10g,100mmol)、然後用環己烷-1,3-二酮(10g,100mmol)處理，隨後於22℃攪拌16小時，然後減壓濃縮。將由此獲得的殘餘物與乙醚(300mL)一起劇烈攪拌，並傾析出上清液。將該過程再重複兩次，然後將合併的有機相用40-60石油醚(50mL)稀釋，以沉澱出三苯基膦氧化物。將隨後得到的混合物通過頂部裝有Celite®(J.T.Baker,Phillipsberg,NJ,矽藻土)的TLC-級矽膠塞過濾，並將濾液減壓濃縮，得到3-溴環己-2-烯-1-酮(10.5g,67%)，為淡黃色油狀物。
步驟B：將(3,5-二甲氧基苯基)硼酸(12.6g,69mmol)、3-溴環己-2-烯-1-酮(10g,57mmol)、Pd(dppf)Cl2(1g,1.37mmol)和Na2CO3(12g,113mmol)的二噁烷(100ml)溶液在氬氣下於100℃攪拌12小時。冷卻至室溫後，將該溶液 減壓蒸發，並將粗產物通過矽膠色譜法純化，用PE/EtOAc(5：1至2：1梯度沖提)沖提，得到3',5'-二甲氧基-5,6-二氫-[1,1'-聯苯]-3(4H)-酮，為黃色液體化合物(5.3g,41%)。MS(ESI)m/z：233.1(M+1).
步驟C：在-78℃下，向3',5'-二甲氧基-5,6-二氫-[1,1'-聯苯]-3(4H)-酮(3.14g,13.5mmol)的THF(20mL)溶液中加入LDA(8mL,16mmol)，然後於-40℃攪拌1小時。在-78℃下，將1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲醯氯(2.5g,13mmol)溶液逐滴添加到上述溶液後，在室溫下繼續攪拌2小時。LCMS表明該反應已完成。加入飽和的NH4Cl水溶液，並將THF層用水(30mL)稀釋。將水層進一步用EtOAc(3*50mL)萃取。將合併的有機層用H2O(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並將濾液濃縮，然後將其不需進一步純化而用於下一步驟。MS(ESI)m/z：386.1(M+1).
步驟D：將3',5'-二甲氧基-4-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-羰基)-5,6-二氫-[1,1'-聯苯]-3(4H)-酮(2.17g,5.6mmol)和肼(3ml)加入到AcOH/EtOH溶液(20mL,AcOH：EtOH=1：10)中。將該混合物於50℃攪拌0.5小時。將該溶液蒸發，並將殘餘物用EtOAc稀釋，然後用NaHCO3水溶液洗滌，並將有機層經無水Na2SO4乾燥，濃縮，並將殘餘物通過矽膠色譜法純化，並用PE/EtOAc(5：1至1：1梯度沖提)沖提，得到6-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫-1H-吲唑(1.2g,30%)，為淡黃色固體。MS(ESI)m/z：381.8(M+1).
步驟E：將6-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(2.5g,6mmol)在CH3CN中的懸浮液用冰浴冷卻至0℃。加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(“Selectfluor”,3.5g,12mmol)。將生成的溶液在室溫下攪拌2小時。然後將該反應混合物用 NaHCO3水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並將濾液濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法純化，得到6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-1,4,6,7-四氫吡喃並[4,3-c]吡唑，質譜(ESI)m/z=421.7(M+1)和6-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫-1H-吲唑，MS(ESI)m/z：403.7(M+1)，為白色固體(600mg,15%)。
步驟F：在H2氣氛下，將6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-1,4,6,7-四氫吡喃並[4,3-c]吡唑和6-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫-1H-吲唑(600mg,1.4mmol)、Pd/C(600mg)在乙酸乙酯(25mL)中的懸浮液於50℃攪拌5小時。濾出Pd/C，並將濾液濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法純化，得到5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺,質譜(ESI)m/z=388.1(M+1)和5-(6-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5-二氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺的混合物。MS(ESI)m/z：370.1(M+1)(350mg,65%)，為褐色固體。
步驟G：在-40℃下，向5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺和5-(6-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5-二氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(200mg,0.52mmol)和DIPEA(130mg,1mmol)的DCM(20mL)溶液中逐滴添加丙烯醯氯(46mg)，然後攪拌15分鐘。將該混合物濃縮，並通過反相HPLC和SFC(色譜柱：Chiralpak-AD(Daicel Corporation)；流動相：CO2-ETOH(DEA))純化，得到白色固體的標題化合物(P1=8.3mg,P2=11.7mg)。
N-(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5-二氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺(P1)：1H NMR(400MHz,DMSO)13.24(s,1H),9.53 (d,J=45.0Hz,1H),7.86(d,J=37.5Hz,1H),6.99(s,1H),6.69(d,J=10.1Hz,1H),6.48(s,1H),6.22(s,1H),5.67(d,J=10.1Hz,1H),3.96-3.67(m,9H),2.65-2.53(m,4H).MS(ESI)m/z：442.1(M+1).
N-(5-(6-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5-二氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺(P2)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.19(s,1H),9.56(s,1H),7.88(s,1H),6.80(s,1H),6.69(dd,J=6.7,2.7Hz,1H),6.57-6.40(m,2H),6.19(dd,J=17.0,2.0Hz,1H),5.72-5.62(m,1H),4.01-3.57(m,9H),2.67(d,J=7.5Hz,2H),2.59(dd,J=12.2,4.7Hz,2H).MS(ESI)m/z：424.1(M+1).
實施例S6 N-(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,6,7-四氫吡喃並[4,3-c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的合成
Figure 109107205-A0305-02-0078-68
步驟A：在圓底燒瓶中放入3,5-二甲氧基苯甲醛(25g,150.6mmol)、丁-3-烯-1-醇(22g,301.2mmol)和磷鉬酸水合物(136g,75mmol)的水溶液。該燒瓶裝有回流冷凝器，並將該混合物於90℃加熱回流過夜。將水層用 EtOAc(3*50mL)萃取，並將合併的有機層乾燥，並濃縮。將粗品通過矽膠色譜法純化，得到2-(3,5-二甲氧基苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇(10g,35%)。MS(ESI)m/z：239.0(M+1).
步驟B：在室溫下，向2-(3,5-二甲氧基苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇(10g,0.04mol)的DCM(200mL)溶液中加入PCC(20g,0.09)，然後攪拌2小時，將有機層用H2O(3*50mL)萃取，將合併的有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。將粗產物通過矽膠色譜法純化，並用PE和EtOAc(5：1至2：1梯度沖提)沖提，得到2-(3,5-二甲氧基苯基)四氫-4H-吡喃-4-酮(5.5g,55%)，為淡黃色固體。MS(ESI)m/z：237.0(M+1).
步驟C：在-78℃下，向2-(3,5-二甲氧基苯基)四氫-4H-吡喃-4-酮(5.5g,0.02mol)的THF(200mL)溶液中加入LiHMDS(18mL)，然後將該混合物於-40℃攪拌1小時。然後在-78℃下，將1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲醯氯(4.75g,0.024mol)在20mL THF中的溶液逐滴添加到上述溶液中，並將該混合物在室溫下攪拌2小時。一旦LCMS表明該反應已完成，將其用飽和的NH4Cl水溶液淬滅。將THF層用水(300mL)稀釋，並將水層進一步用EtOAc(3 X 50mL)萃取。將合併的有機層濃縮，得到油狀的2-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-羰基)四氫-4H-吡喃-4-酮(5.2g,粗品)，其不需進一步純化而用於下一步驟。MS(ESI)m/z：390.0(M+1).
步驟D：將2-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-羰基)四氫-4H-吡喃-4-酮(5.2g,粗品)和水合肼(1.38g,13mmol)加入到AcOH和EtOH的混合物(2mL AcOH,18mL EtOH)中。將該混合物在50℃下攪拌0.5小時。將該反應溶液蒸發，並用EtOAc稀釋，用NaHCO3水溶液洗滌，並將有機層經無 水Na2SO4乾燥並濃縮。將粗產物通過矽膠色譜法(PE：EA=5：1至1：1)純化，得到6-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(2.5g,71%)，為黃色固體化合物。MS(ESI)m/z：387.0(M+1).
步驟E：將6-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(2.5g,6mmol)在CH3CN中的懸浮液使用冰浴冷卻至0℃。依次加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(“Selectfluor”,3.5g,12mmol)。將生成的溶液在室溫下攪拌2小時。然後將該反應混合物用NaHCO3水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，並將有機溶劑減壓除去。將殘餘物通過矽膠色譜法和SFC純化，得到6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-1,4,6,7-四氫吡喃並[4,3-c]吡唑，為白色固體(600mg,15%)。MS(ESI)m/z：421.7(M+1).
步驟F：在H2氣氛下，將6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-1,4,6,7-四氫吡喃並[4,3-c]吡唑(600mg,1.4mmol)、Pd/C(600mg)在乙酸乙酯(25mL)中的懸浮液於50℃攪拌5小時。過濾Pd/C，並將濾液濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法純化，得到5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺，為褐色固體(350mg,65%)。MS(ESI)m/z：391.8(M+1).
步驟G：在-40℃下，向5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(350mg,0.89mmol)和DIPEA(200mg,1.78mmol)的DCM(20mL)溶液中逐滴添加丙烯醯氯(80.1mg,0.89mmol)，然後將該混合物攪拌15分鐘。將該溶劑濃縮，通過反相HPLC(H2O(0.05% NH3.H2O)-ACN(0.05% NH3H2O),ACN由10%至100%，經8分鐘)和SFC(色譜柱： Chiralpak-AD(Daicel Corporation)；流動相：CO2-ETOH(DEA))純化，得到N-(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,6,7-四氫吡喃並[4,3-c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的單一鏡相異構物(P1=4.94mg；P2=13.4mg)，為白色固體。
P1(3.0min)：1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.92(s,1H),6.92(t,J=8.1Hz,1H),6.40(qd,J=17.0,5.9Hz,2H),5.77(dd,J=9.9,2.0Hz,1H),5.14(dd,J=11.2,3.5Hz,1H),4.86-4.56(m,2H),3.90(s,6H),3.86(s,3H),3.45-3.35(m,1H),2.96(dd,J=15.8,2.9Hz,1H).MS(ESI)m/z：446.1[M+H+]。
P2(4.7min)：1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.90(s,1H),6.92(t,J=8.1Hz,1H),6.40(qd,J=17.0,5.9Hz,2H),5.77(dd,J=9.9,2.0Hz,1H),5.14(dd,J=11.2,3.5Hz,1H),4.86-4.56(m,2H),3.90(s,6H),3.86(s,3H),3.45-3.35(m,1H),2.96(dd,J=15.8,2.9Hz,1H).MS(ESI)m/z：446.1[M+H+]。
實施例S7 N-(3-((S)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)四氫-2H-吡喃-4-基)丙F烯醯胺的合成
Figure 109107205-A0305-02-0081-69
步驟A：在圓底燒瓶中放入氫化鈉(100g,1mol)和THF(1000ml)。將該燒瓶用乾冰/乙醇冷卻至-20℃，將四氫-4H-吡喃-4-酮(100g,2.5mol) 和碳酸二甲酯(225g,2.5mol)的THF(300ml)溶液緩慢地逐滴添加到該系統中，並將該混合物緩慢溫熱至40℃。然後將該混合物用飽和的NH4Cl水溶液(300ml)淬滅，並用乙酸乙酯(3 X 150ml)萃取。將合併的有機層濃縮，得到粗產物，將其通過矽膠柱色譜法純化，得到4-氧代四氫-2H-吡喃-3-甲酸甲酯(65g,48%)，為淡黃色油狀物。MS(ESI)m/z：157.0(M+1).
步驟B：在密封管中放入4-氧代四氫-2H-吡喃-3-甲酸甲酯(20g,0.127mol)、鈦酸四異丙酯(72g,0.254mol)、氨水(7M的甲醇溶液,60ml)和甲醇(100ml)。將該混合物於50℃加熱3小時。然後在0℃下，用10分鐘的時間將該混合物逐滴添加到氰基硼氫化鈉的MeOH溶液。蒸發MeOH，並將粗品通過矽膠色譜法(用PE/EtOAc沖提,30：1至20：1梯度沖提)純化，得到4-氨基四氫-2H-吡喃-3-甲酸甲酯(12g,60%)，為黃色油狀物。MS(ESI)m/z：160.0(M+1).
步驟C：在圓底燒瓶中放入4-氨基四氫-2H-吡喃-3-甲酸甲酯(12g,0.075mol)和DIPEA(14.5g,0.11mol)，在冰水浴的幫助下將該燒瓶冷卻至0℃，並逐滴加入氯甲酸苄基酯(15.3g,0.09mol)。將該混合物於0℃攪拌2小時。向該混合物中加入飽和的NaHCO3水溶液(60ml)，分離DCM層，將水層進一步用乙酸乙酯(3*30mL)萃取，將合併的有機層經Na2SO4乾燥，濃縮，並純化，得到4-(((苄氧基)羰基)氨基)四氫-2H-吡喃-3-甲酸甲酯(13.5g,61%)，為白色油狀物。MS(ESI)m/z：294(M+1).
步驟D：在圓底燒瓶中放入4-(((苄氧基)羰基)氨基)四氫-2H-吡喃-3-甲酸甲酯(13.5g,0.046mol)、LiOH(2.9g,0.069mol)和THF/MeOH/H2O(30：30：10ml)。將該混合物在室溫下攪拌2小時。將該溶液蒸發，並將殘餘物調節至pH=3，用乙酸乙酯萃取，並將有機溶劑蒸發，得到4-(((苄氧基)羰基)氨基) 四氫-2H-吡喃-3-甲酸(11.1g,粗品)，其不需進一步純化而用於下一步驟。MS(ESI)m/z：280(M+1).
步驟E：在圓底燒瓶中放入4-(((苄氧基)羰基)氨基)四氫-2H-吡喃-3-甲酸(2g,0.072mol)和DCM(50ml)。在0℃下，將草醯氯(1.1g,0.086mol)逐滴添加到該混合物中，然後加入2滴DMF，並繼續攪拌2小時。蒸發DCM，得到(3-(氯羰基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸苄基酯，為黃色漿狀物(2g,粗品)，其不需進一步純化而用於下一步驟。MS(ESI)m/z：294(M+1).
步驟F：在-78℃下，向3-(3,5-二甲氧基苯基)環己-1-酮(1.3g,0.006mol)的THF(30mL)溶液中加入LDA(3.5mL)，然後於-40℃攪拌1小時。然後在-78℃下將(3-(氯羰基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸苄酯(2g,0.007mol)溶液逐滴添加到上述溶液中，隨後將其溫熱至室溫。LCMS表明該反應已完成。向該混合物中加入飽和的NH4Cl水溶液，將THF層用水(30mL)稀釋，並將水層進一步用乙酸乙酯(3*10mL)萃取，將合併的有機層用H2O(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。將粗制的(3-((4S)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代環己烷-1-羰基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸苄酯(3.0g)不需進一步純化而用於下一步驟。MS(ESI)m/z：496(M+1).
步驟G：將(3-((4S)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代環己烷-1-羰基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸苄酯(3g,0.06mol)和水合肼(0.76g,0.015mol)加入到AcOH/EtOH(20mL,AcOH/EtOH=1：10)溶液中。將該混合物於50℃攪拌0.5小時。將該反應溶液蒸發，用鹽水稀釋，並用EtOAc(20mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並將濾液濃縮，得到(3-((S)-6-(3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸苄酯(0.9g,30%)，為黃色固體。 MS(ESI)m/z：492(M+1).
步驟H：將(3-((S)-6-(3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸苄酯(0.45g,0.91mmol)在CH3CN(30ml)中的懸浮液使用乾冰/乙醇浴冷卻至-40℃。緩慢加入氯磺醯氯(0.22g,1.638mmol)。將生成的溶液於-40℃攪拌2小時。然後將該反應混合物用NaHCO3水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，得到(3-((S)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸苄酯(380mg,50%)，為黃色固體。MS(ESI)m/z：561(M+1).
步驟I：在圓底燒瓶中，將(3-((S)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸苄酯(380mg,0.38mmol)、三甲基甲矽烷基碘(410mg,2.04mmol)和DCM(40mL)在0℃下混合。1小時後，將該混合物蒸發，得到3-((S)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)四氫-2H-吡喃-4-胺(280mg,87%)，其不需進一步純化而用於下一步驟。MS(ESI)m/z：427(M+1).
步驟J：在-40℃下，向3-((S)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)四氫-2H-吡喃-4-胺(280mg,0.6mmol)和DIPEA(350mg,2.72mmol)的DCM(20mL)溶液中加入丙烯醯氯(50mg,0.6mmol)，然後攪拌15分鐘。將該混合物濃縮，將殘餘物通過反相HPLC(H2O(0.05%TFA)-ACN(0.05%TFA)ACN由10%至100%，保持超過1分鐘)和SFC(色譜柱：Chiralpak-AD(Daicel Corporation)；流動相：CO2-ETOH(DEA))純化，得到N-(3-((S)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)四氫-2H-吡喃-4-基)丙烯醯胺的單一鏡相異構物(P1=14mg；P2=30mg)，為白色固體。
P1：1H NMR(300MHz,DMSO)δ 12.03(s,1H),7.95(s,1H),6.83(s,1H),6.16-5.90(m,2H),5.49(d,J=8.7Hz,1H),4.20(d,J=9.1Hz,1H),3.89(s,7H),3.78(d,J=11.3Hz,2H),3.51-3.38(m,2H),3.23(s,1H),2.98-2.66(m,2H),2.56(s,2H),2.41(s,1H),1.85(d,J=10.8Hz,1H),1.71(d,J=10.2Hz,1H),1.51(s,1H).MS(ESI)m/z：481(M+1).
P2：1H NMR(300MHz,DMSO)δ 12.03(s,1H),7.96(s,1H),6.83(s,1H),6.05(dt,J=35.0,13.3Hz,2H),5.50(d,J=9.3Hz,1H),4.15(s,1H),3.89(s,7H),3.85-3.73(m,2H),3.52-3.41(m,2H),3.30-3.16(m,1H),2.92-2.61(m,2H),2.56(s,2H),2.41(s,1H),1.77(dd,J=32.6,10.7Hz,2H),1.53(d,J=9.2Hz,1H).MS(ESI)m/z：481(M+1).
實施例S8 N-(5-(6-(2,6-二氟-3,5-雙(甲氧基-d 3 )苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺和N-(5-(6-(2-氟-3,5-雙(甲氧基-d3)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的合成
Figure 109107205-A0305-02-0085-70
步驟A：在0℃下，向6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑和6-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑和6-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-(1- 甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(3.2g,7.6mmol)在DMF(20mL)中的混合物中加入NaH(458mg,11mmol)，然後於0℃攪拌0.5小時，在將1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.79g,11mmol)溶液加入到上述溶液中後，並於室溫攪拌12小時。LCMS表明該反應已完成。向該混合物中加入飽和的NH4Cl水溶液(10ml)，並將DMF層用水(30mL)稀釋，並將水層進一步用EtOAc(3*50mL)萃取。將合併的有機層用H2O(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並將濾液濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法純化，用PE/EtOAc(5：1至2：1梯度沖提)沖提，得到6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑，MS(ESI)m/z：540.1(M+1)和6-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑,MS(ESI)m/z：522.1(M+1)的混合物(3.6g,88%)，為黃色液體。
步驟B：含有磁性攪拌棒的250毫升三頸圓底燒瓶裝有低溫溫度計。在氮氣下，將6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑和6-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(3.5g,7mmol)在DCM(50ml)中的混合物冷卻至0℃，然後在10分鐘內將BBr3(10ml)逐滴添加到該溶液中。將該混合物攪拌1小時，然後溫熱至室溫。將該反應用CH3OH淬滅並濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜法(PE/EA=5：1,v/v)純化，得到4,6-二氟-5-(1-(4-羥基苄基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-6-基)苯-1,3-二醇，質譜(ESI)m/z=498.0(M+1)和4-氟-5-(1-(4-羥基苄基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-6-基)苯-1,3-二醇的混合物，為黃色固體(1.5g,47%)。MS(ESI)m/z：480.1(M+1).
步驟C：密封管中裝有4,6-二氟-5-(1-(4-羥基苄基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-6-基)苯-1,3-二醇和4-氟-5-(1-(4-羥基苄基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-6-基)苯-1,3-二醇(1.3g,2.6mmol)、CD3I(1.3g,9mmol)、K2CO3(1.5g,11mmol)和ACN(50ml)。 將該反應混合物於50℃攪拌12小時，然後冷卻至室溫。將該混合物通過Celite®(J.T.Baker,Phillipsberg,NJ,矽藻土)過濾，並將濾液濃縮，得到粗產物。將產物通過矽膠色譜法純化，得到6-(2,6-二氟-3,5-雙(甲氧基-d3)苯基)-1-(4-(甲氧基-d3)苄基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑,質譜(ESI)m/z=549.2(M+1)和6-(2-氟-3,5-雙(甲氧基-d3)苯基)-1-(4-(甲氧基-d3)苄基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑，為白色固體(1.1g,77%)。MS(ESI)m/z：531.2(M+1).
步驟D：圓底燒瓶中裝有6-(2,6-二氟-3,5-雙(甲氧基-d3)苯基)-1-(4-(甲氧基-d3)苄基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑和6-(2-氟-3,5-雙(甲氧基-d3)苯基)-1-(4-(甲氧基-d3)苄基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(900mg,1.6mmol)和三氟乙酸(10ml)的混合物，將該反應混合物加熱回流過夜。將該反應用飽和的NaHCO3水溶液淬滅。然後將該混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。將合併的萃取液用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。通過矽膠柱色譜法(PE/EA=2：1,v/v)純化，得到6-(2,6-二氟-3,5-雙(甲氧基-d3)苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑,MS(ESI)m/z：425.8(M+1)和6-(2-氟-3,5-雙(甲氧基-d3)苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑的混合物(700mg,99%)，為白色固體。MS(ESI)m/z：408.2(M+1).
步驟E：在H2氣氛下，將6-(2,6-二氟-3,5-雙(甲氧基-d3)苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑和6-(2-氟-3,5-雙(甲氧基-d3)苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(650mg,1.53mmol)、Pd/C(300mg)在EtOAc(25mL)中的懸浮液於50℃攪拌5小時。濾出Pd/C，並將濾液濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法純化，得到5-(6-(2,6-二氟-3,5-雙(甲氧基-d3)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺,MS(ESI)m/z：396.1(M+1)和5-(6-(2-氟-3,5-雙(甲氧基-d3)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺的混合物(350mg,58%)，為褐色固體。MS(ESI)m/z：378.1(M+1).
步驟F：在-40℃下，向5-(6-(2,6-二氟-3,5-雙(甲氧基-d3)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(300mg,0.76mmol)和DIPEA(196mg,1.52mmol)的DCM(20mL)溶液中滴加丙烯醯氯(68mg,0.75mmol)。將該混合物攪拌15分鐘，然後濃縮，並通過反相HPLC和SFC(色譜柱：Chiralpak-AD(Daicel Corporation)；流動相：CO2-ETOH(DEA))純化，得到N-(5-(6-(2,6-二氟-3,5-雙(甲氧基-d3)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的單一鏡相異構物(P1=7mg；P2=9.2mg)。
P1：1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.96(s,1H),6.81(s,1H),6.39(dd,J=24.6,6.0Hz,2H),5.75(dd,J=10.0,2.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.55(t,J=22.6Hz,1H),3.11(dd,J=25.4,9.5Hz,1H),2.96(dd,J=16.0,5.4Hz,1H),2.54(s,2H),2.23(dd,J=19.3,11.9Hz,1H),2.00(dd,J=27.8,15.6Hz,1H).MS(ESI)m/z：450.1(M+1).
P2：1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.96(s,1H),6.81(s,1H),6.39(dd,J=24.6,6.0Hz,2H),5.75(dd,J=10.0,2.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.55(t,J=22.6 Hz,1H),3.11(dd,J=25.4,9.5Hz,1H),2.96(dd,J=16.0,5.4Hz,1H),2.54(s,2H),2.23(dd,J=19.3,11.9Hz,1H),2.00(dd,J=27.8,15.6Hz,1H).MS(ESI)m/z：450.1(M+1).
進一步沖提，得到N-(5-(6-(2-氟-3,5-雙(甲氧基-d3)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的單一鏡相異構物(P3=7.9mg；P4=6.1mg)。
P3：1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.94(s,1H),6.56(dd,J=6.9,2.9Hz,1H),6.47-6.38(m,2H),6.35(d,J=2.0Hz,1H),5.74(dd,J=9.9,2.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.45-3.35(m,1H),3.03(dd,J=16.0,5.3Hz,1H),2.84(dd,J=16.0,11.1Hz,1H),2.54(d,J=15.7Hz,2H),2.03(s,2H).MS(ESI)m/z：432.1[M+1]。
P4：1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.94(s,1H),6.56(dd,J=6.9,2.9Hz,1H),6.47-6.38(m,2H),6.35(d,J=2.0Hz,1H),5.74(dd,J=9.9,2.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.45-3.35(m,1H),3.03(dd,J=16.0,5.3Hz,1H),2.84(dd,J=16.0,11.1Hz,1H),2.54(d,J=15.7Hz,2H),2.03(s,2H).MS(ESI)m/z：432.1[M+1]。
實施例S9 N-(5-(7'-氟-4',6'-二甲氧基-1,4,5,7-四氫-3'H-螺[吲唑-6,1'-異苯並呋喃]-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的合成
Figure 109107205-A0305-02-0089-71
步驟A：在0℃下，向1-溴-3,5-二甲氧基苯(10.0g,46.1mmol)的 DMF溶液中加入POCl3(21.2g,138.3mmol)。將該反應混合物於0℃攪拌1小時，然後溫熱至90℃再保持2小時。將該反應混合物倒入到冰水(150mL)中，並用乙酸乙酯(200mL x 4)萃取。將合併的有機層用鹽水(300mL x 2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並然後過濾。將濾液濃縮，得到白色固體的2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛(8.0g,32.64mmol,70.8%)，其無需進一步純化即可直接用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.31(s,1H),6.78(s,1H),6.44(s,1H),3.89(s,3H),3.87(s,3H).MS(ESI)m/z：245.0[M+H]+.
步驟B：向1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(65.05g,183.6mmol)的CH3CN(300mL)和水(30mL)溶液中加入2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛(30g,122.4mmol)。將該反應混合物於50℃攪拌16小時。將該反應用水(500mL)淬滅，並用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。將合併的有機相用鹽水(500mL x 3)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並然後過濾。將濾液減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法(PE/EtOAc=3：1)純化，得到2-溴-3-氟-4,6-二甲氧基苯甲醛(11.9g,1.52mmol,36.95%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.31(s,1H),6.55-6.49(m,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H).19F NMR(400MHz,CDCl3)δ 135.30.MS(ESI)m/z：263.0[M+H]+.
步驟C：向2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛(12g,45.6mmol)的THF(150mL)溶液中加入硼氫化鈉(3.45g,91.2mmol)。將該反應混合物於25℃攪拌16小時。將該反應用水(300mL)淬滅，並用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL x 3)洗滌，經無水Na2SO4乾燥並過濾。將濾液減壓濃縮，得到(2-溴-4,6-二甲氧基苯基)甲醇(9.85g,37.16mmol,81.49%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.52(d,J=8.0Hz,1H),4.82(s,2H),3.92(s,3H),3.87(s,3H). MS(ESI)m/z：247.0[M-17+H]+.
步驟D：在0℃下，向(2-溴-3-氟-4,6-二甲氧基苯基)甲醇(9.85g,37.1mmol)和1H-咪唑(3.6g,51.94mmol)的DMF(150mL)溶液中加入叔丁基(氯)二甲基甲矽烷(7.8g,51.94mmol)。將該反應混合物於25℃攪拌16小時。將該反應用水(500mL)淬滅，並然後用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(500mL x 3)洗滌，經無水Na2SO4乾燥並過濾。將濾液減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法(PE/EtOAc=20：1)純化，得到[(2-溴-3-氟-4,6-二甲氧基苯基)甲氧基](叔丁基)二甲基甲矽烷(11.4g,30.05mmol,81%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.51(s,1H),4.79(s,2H),3.81(s,3H),3.74(s,3H),0.82(s,9H),0.10(s,6H).
步驟E：在-78℃下，向[(2-溴-3-氟-4,6-二甲氧基苯基)甲氧基](叔丁基)二甲基甲矽烷(1.0g,2.64mmol)的THF(10mL)溶液中加入正丁基鋰(2.4M的THF溶液)(1.2mL,2.9mmol)。將該反應混合物於-78℃攪拌30分鐘，並然後加入1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-酮(453mg,2.9mmol)。將該混合物於-78℃再攪拌2.5小時。將該反應用NH4Cl水溶液(20mL)淬滅，並用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL x 3)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並過濾。將濾液減壓濃縮。將殘餘物通過製備型TLC(PE/EtOAc=2：1)純化，得到7-(2-{[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]甲基}-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-醇(110mg,9%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.44(s,1H),5.17(m,2H),4.06-3.89(m,4H),3.85(s,3H),3.78(s,3H),2.53-2.50(m,1H),2.20(m,1H),2.09(m,1H),2.01(m,1H),1.89-1.69(m,3H),1.48-1.39(m,1H),0.85(s,9H),-0.01(s,6H).
步驟F：向7-(2-{[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]甲基}-6-氟-3,5- 二甲氧基苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-醇(800mg,1.75mmol)的DCM(10mL)溶液中加入三氟乙酸(998mg,8.8mmol)。將該反應混合物於25℃攪拌3小時。將該反應用NaHCO3水溶液(20mL)淬滅，並用DCM(20mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL x 3)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並然後過濾。將濾液減壓濃縮。 將殘餘物通過製備型TLC(PE/EtOAc=2：1)純化，得到7-氟-4,6-二甲氧基-3H-螺[2-苯並呋喃-1,1'-環己烷]-5'-酮(110mg,22.3%)，為無色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.45(s,1H),4.98(m,2H),3.91(s,3H),3.82(s,3H),2.99-2.96(m,1H),2.58(m,1H),2.46(m,1H),2.44-2.36(m,1H),2.29(m,1H),2.23-2.08(m,1H),2.04-1.93(m,2H).MS(ESI)m/z：281.2[M+H]+.
步驟G：在-78℃下，向7-氟-4,6-二甲氧基-3H-螺[2-苯並呋喃-1,1'-環己烷]-(110mg,0.393mmol)的THF(3mL)溶液中加入二異丙基氨基鋰(diisopropyl(lithio)amine)(51mg,0.4716mmol)。將該反應混合物於-78℃攪拌0.5小時。向上述混合物中加入2-甲基-4-硝基吡唑-3-甲醯氯(90mg,0.47mmol)的THF(1mL)溶液。將該混合物於-78℃再攪拌2.5小時。將該反應用NH4Cl水溶液(10mL)淬滅，並用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL x 3)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並過濾。將濾液減壓濃縮。將殘餘物通過製備型TLC(PE/EtOAc=2：1)純化，得到7'-氟-4',6'-二甲氧基-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-1,4,5,7-四氫-3'H-螺[吲唑-6,1'-異苯並呋喃](47mg,產率：27.9%)，為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08(s,1H),6.46(s,1H),5.00(m,2H),3.91(s,3H),3.90(s,3H),3.81(s,3H),3.16(m,1H),2.53(m,3H),2.27-2.08(m,2H),1.92(m,1H).MS(ESI)m/z：433.2[M+H]+.
步驟H：向7-氟-4,6-二甲氧基-4'-[(2-甲基-4-硝基吡唑-3-基)羰 基]-3H-螺[2-苯並呋喃-1,1'-環己烷]-5'-酮(80mg,0.1849mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入水合肼(90mg,1.85mmol)。將該反應混合物於85℃攪拌16小時。將該反應用H2O(10mL)淬滅，並用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL x 3)洗滌，經無水Na2SO4乾燥並過濾。將濾液減壓濃縮。將殘餘物通過製備型TLC(PE/EtOAc=1：1)純化，得到7'-氟-4',6'-二甲氧基-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-1,4,5,7-四氫-3'H-螺[吲唑-6,1'-異苯並呋喃](15mg,16%)，為白色固體。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20(s,1H),6.48(s,1H),5.05(m,2H),3.93(s,3H),3.88(s,3H),3.83(s,3H),3.35(d,J=16.5Hz,1H),3.03(d,J=16.5Hz,1H),2.83-2.68(m,1H),2.48(m,1H),2.29(m,1H),2.06(m,1H).MS(ESI)m/z：430.2[M+H]+.
步驟I：向7-氟-4,6-二甲氧基-3'-(2-甲基-4-硝基吡唑-3-基)-1',4',5',7'-四氫-3H-螺[2-苯並呋喃-1,6'-吲唑](15mg,0.034mmol)的AcOH(2mL)溶液中加入Zn粉(11.4mg,0.17mmol)。將該反應混合物於50℃攪拌6小時。 將該反應用NaHCO3水溶液(20mL)淬滅，並然後用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL x 3)洗滌，經無水Na2SO4乾燥並過濾。將濾液濃縮，得到白色固體的5-(7'-氟-4',6'-二甲氧基-1,4,5,7-四氫-3'H-螺[吲唑-6,1'-異苯並呋喃]-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(9mg,59%)，其無需進一步純化即可直接用於下一步驟。MS(ESI)m/z：400.2[M+H]+.
步驟J：向5-{7-氟-4,6-二甲氧基-1',4',5',7'-四氫-3H-螺[2-苯並呋喃-1,6'-吲唑]-3'-基}-1-甲基吡唑-4-胺(9mg,0.023mmol)和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(5.95mg,0.046mmol)的DCM(2mL)溶液中加入丙-2-烯醯氯(2.5mg,0.0276mmol)。將該反應混合物於25℃攪拌3小時。將該反應用H2O(5mL)淬滅，並然 後用乙酸乙酯(5mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(5mL x 3)洗滌，經無水Na2SO4乾燥並過濾。將濾液減壓濃縮。將殘餘物通過製備型HPLC(色譜柱：Kromasil-C18,100 x 21.2mm,5um,流動相：CH3CN--H2O(0.1% FA)梯度：35-45%，6分鐘；流速：25mL/min)純化，得到N-(5-(7'-氟-4',6'-二甲氧基-1,4,5,7-四氫-3'H-螺[吲唑-6,1'-異苯並呋喃]-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺(1.1mg,10.5%產率)，為白色固體。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.50(s,1H),7.99(s,1H),6.70-6.69(m,1H),6.44(m,1H),6.32(m,1H),5.72(m,1H),5.01(s,2H),3.91(s,3H),3.85(s,3H),3.80(s,3H),3.25(s,1H),3.02-2.99(m,1H),2.79-2.63(m,1H),2.48(m,1H),2.27(m,1H),2.13-2.00(m,1H).MS(ESI)m/z：454.2[M+H]+.
實施例S10 N-(4-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)四氫呋喃-3-基)丙烯醯胺的合成
Figure 109107205-A0305-02-0094-72
步驟A：在0℃下，向3-(3,5-二甲氧基苯基)環己-1-酮(7g,30mmol)的THF(70ml)溶液中加入氫化鈉(2.2g,33mmol)。攪拌1小時後，加入甲酸乙酯(4.4g,60mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌另外16小時，然後將該混 合物用飽和的NH4Cl水溶液(100ml)淬滅，用DCM(3*70ml)萃取，並將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並將濾液濃縮，得到4-(3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代環己烷-1-甲醛(8g,粗品)，為淡黃色油狀物。MS(ESI)m/z：263.2(M+1).
步驟B：將4-(3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代環己烷-1-甲醛(8g,粗品)、肼(1.9g,90mmol)在乙醇(80ml)和乙酸(8ml)中的混合物於65℃攪拌3小時。將該混合物蒸發，並用飽和的NaHCO3水溶液中和。用DCM(3*100ml)萃取後，將有機層濃縮，並通過矽膠色譜法(用PE/EtOAc沖提,40：1至1：1梯度沖提)純化，得到6-(3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(5.6g,73%，兩步)，為黃色油狀物。MS(ESI)m/z：259.1[M+H+]。
步驟C：將6-(3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(5.6g,21mmol)、3,4-二氫-2H-吡喃(3.2g,42mmol)和對甲苯磺酸(800mg,5mmol)在THF(60ml)中的混合物於70℃攪拌16小時。將該混合物減壓濃縮，通過矽膠色譜法(用PE/EtOAc沖提,40：1至4：1梯度沖提)純化，得到6-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(4.1g,55%)，為黃色油狀物。MS(ESI)m/z：343.2[M+H+]。
步驟D：在-90℃下，在N2下，向6-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(3.1g,8.8mmol)的THF(40mL)溶液中加入BuLi(5.5mL,13.1mmol)。將該混合物於-90℃攪拌45分鐘，然後加入BF3‧Et2O(1.5g,10mmol)。將該混合物於-90℃繼續攪拌15分鐘，然後加入3,6-二氧雜雙環[3.1.0]己烷(1.5g,17.6mmol)。將該反應混合物於-50℃攪拌另外4小時。將該反應通過加入飽和的NH4Cl水溶液和水(30mL)來淬滅。分離各層，並將水層進一步用DCM(3*100mL)萃取。將合併的有機層用H2O(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並 將濾液減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法(用PE/EtOAc沖提,10：1至1：1梯度沖提)純化，得到(3R,4S)-4-(6-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)四氫呋喃-3-醇(1.7g,45%)，為黃色固體。MS(ESI)m/z：429.2[M+H+]。
步驟E：在圓底燒瓶中放入(3R,4S)-4-(6-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)四氫呋喃-3-醇(1.5g,3.5mmol)和DCM(20ml)。在0℃下，將甲磺醯氯(1.2g,1.5mmol)滴加到該反應混合物中，並繼續攪拌5小時。蒸發DCM，得到甲磺酸(3R,4S)-4-(6-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(1.5g,粗品)，為黃色油狀物，其不需進一步純化而用於下一步驟。MS(ESI)m/z：507.1[M+H+]。
步驟F：將甲磺酸(3R,4S)-4-(6-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(1.5g,3mmol)、疊氮化鈉(780mg,12mmol)在DMF(15mL)中的混合物於90℃攪拌36小時。將該混合物用水(30mL)稀釋，並將水層進一步用DCM(3*50mL)萃取。將合併的有機層用H2O(4*20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥。將有機層減壓濃縮，通過矽膠色譜法(用PE/EtOAc沖提,10：1至1：1梯度沖提)純化，得到3-((3S,4S)-4-疊氮基四氫呋喃-3-基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(770mg,49%，兩步)，為黃色固體。MS(ESI)m/z：454.2[M+H+]。
步驟G：在-40℃下，向3-((3S,4S)-4-疊氮基四氫呋喃-3-基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(770mg,1.7mmol)的MeCN(10ml)溶液中加入SO2Cl2(620mg,4.6mmol)。將該混合物在室溫下攪拌0.5小時。將該混合物用DCM(20ml)稀釋，並用飽和的NaHCO3水溶 液中和。在用DCM(3*20ml)萃取後，將有機層濃縮，並通過矽膠色譜法(用PE/EtOAc沖提,20：1至2：1梯度沖提)純化，得到(3S,4S)-4-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)四氫呋喃-3-胺(460mg,38.8%)，為黃色油狀物。MS(ESI)m/z：521.6[M+1]。
步驟H：在70℃下，向LiAlH4(360mg,9.5mmol)的THF(40ml)溶液中加入(3S,4S)-4-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)四氫呋喃-3-胺(360mg,0.7mmol)。將該混合物於70℃攪拌5分鐘。在0℃下，將該反應用水(0.4ml)淬滅，並在減壓下濃縮。將粗產物通過矽膠色譜法(用DCM/甲醇沖提，10：0至40：1梯度沖提)純化，得到(3S,4S)-4-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)四氫呋喃-3-胺(220g,62%)，為黃色固體。MS(ESI)m/z：495.8[M+1]。
步驟I：將(3S,4S)-4-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)四氫呋喃-3-胺(220mg,0.44mmol)在HCl/二噁烷(6ml)中的混合物在室溫下攪拌16小時。將該混合物蒸發，得到N-((3S,4S)-4-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)四氫呋喃-3-基)丙烯醯胺(160mg,粗品)，其不需進一步純化而用於下一步驟。MS(ESI)m/z：412.0[M+1]。
步驟J：在-40℃下，向N-((3S,4S)-4-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)四氫呋喃-3-基)丙烯醯胺(160mg,0.38mmol)和DIPEA(223mg,1.72mmol)的DCM(20mL)溶液中加入丙烯醯氯(15mg,0.19mmol)，然後繼續攪拌15分鐘。將該混合物濃縮，並將殘餘物通過反相HPLC(H2O(0.05%TFA)-ACN(0.05%TFA)ACN由10%至100%，保持超過1分鐘)和SFC(色譜柱：Chiralpak-AD(Daicel Corporation)；流動相：CO2-ETOH(DEA))純化，得 到N-((3R,4R)-4-((R)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)四氫呋喃-3-基)丙烯醯胺(P1,6.8mg)、N-((3S,4S)-4-((R)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)四氫呋喃-3-基)丙烯醯胺(P2,3.4mg)、N-((3S,4S)-4-((S)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)四氫呋喃-3-基)丙烯醯胺(P3,4.4mg)和N-((3R,4R)-4-((S)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)四氫呋喃-3-基)丙烯醯胺(P4,6.8mg)。
P1：1H NMR(400MHz,MeOD)δ 6.76(s,1H),6.16-6.10(m,2H),5.60(dd,J=7.9,4.2Hz,1H),4.90-4.83(m,1H),4.24-4.13(m,3H),4.06-4.01(m,1H),3.94-3.93(m,6H),3.86-3.71(m,2H),3.46-3.39(m,1H),2.81-2.61(m,3H),2.50-2.46(m,1H),1.86-1.74(m,1H).MS(ESI)m/z：465.8[M+1]。
P2：1H NMR(400MHz,MeOD)δ 6.74(s,1H),6.16-6.07(m,2H),5.58(dd,J=8.1,3.9Hz,1H),4.87-4.78(m,1H),4.31-4.08(m,3H),4.06-3.96(m,1H),3.92-3.90(m,6H),3.82-3.70(m,2H),3.47-3.35(m,1H),2.75-2.58(m,3H),2.52-2.43(m,1H),1.80-1.77(m,1H).MS(ESI)m/z：465.8[M+1]
P3：1H NMR(400MHz,MeOD)δ 6.74(s,1H),6.20-6.03(m,2H),5.58(dd,J=8.1,3.9Hz,1H),4.88-4.79(m,1H),4.30-4.07(m,3H),4.07-3.96(m,1H),3.92-3.91(m,6H),3.85-3.70(m,2H),3.51-3.36(m,1H),2.79-2.56(m,3H),2.51-2.44(m,1H),1.80-1.77(m,1H).MS(ESI)m/z：465.7[M+1]。
P4：1H NMR(400MHz,MeOD)δ 6.74(s,1H),6.15-6.03(m,2H),5.58(dd,J=7.9,4.2Hz,1H),4.86-4.78(m,2H),4.28-4.09(m,3H),4.06-3.98(m,1H),3.92-3.91(m,6H),3.81-3.70(m,2H),3.46-3.34(m,1H),2.77-2.58(m,3H),2.47-2.44(m,1H),1.84-1.73(m,1H).MS(ESI)m/z：465.6[M+1]。
實施例S11 N-(5-(7-(2,6-二氧-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺和N-(5-(7-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的合成
Figure 109107205-A0305-02-0099-73
步驟A：在圓底燒瓶中放入4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸(10g,0.064mol)、SOCl2(100mL)和2滴DMF。該燒瓶裝有回流冷凝器，將該混合物於76℃加熱回流1小時。蒸發SOCl2，得到褐色漿狀物的4-硝基-1H-吡唑-5-甲醯氯(9.1g,82%)，將其無需進一步純化而用於下一步驟。MS(ESI)m/z：172.0(M+CH3O-).
步驟B：在-78℃下，向3-(3,5-二甲氧基苯基)環庚-1-酮(7.2g,0.029mol)的THF(200mL)溶液中加入LDA(16.8mL)，並將該混合物於-40℃攪拌1小時。然後在-78℃下將4-硝基-1H-吡唑-5-甲醯氯(5.04g,0.029mol)的THF(20mL)溶液逐滴添加到上述溶液中，並在室溫下繼續攪拌2小時。當LCMS表明該反應已完成時，加入飽和的NH4Cl水溶液，分離各層，並將水層進一步用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層用H2O(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並將濾液濃縮。將粗產物通過矽膠色譜法(PE：EA,5：1至2：1梯度沖提)純化，得到6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-羰基)環庚-1-酮(4.0g,35%)，為黃色液體，其不需進一步純化而用於下一步驟。MS(ESI)m/z：388.0(M+1).
步驟C：將6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-羰基)環庚-1-酮(4.0g,0.01mol)和水合肼(2.0g,0.04mol)加入到AcOH/EtOH溶液(20mL,AcOH：EtOH=1：10)中。將該混合物於50℃攪拌0.5小時。將該溶液蒸發，並將殘餘物用EtOAc稀釋，然後用NaHCO3水溶液洗滌，並將有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，並將濾液濃縮。將粗產物通過矽膠柱色譜法純化，用PE和EtOAc(5：1至1：1梯度沖提)沖提，得到7-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-硝基-1H-吡唑-5-基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑(2g,50%)，為黃色固體。MS(ESI)m/z：384.1(M+1).
步驟D：將7-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-硝基-1H-吡唑-5-基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑(1.9g,0.02mol)在CH3CN(20ml)中的懸浮液使用冰浴冷卻至0℃。逐滴添加1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(“Selectfluor”,14.5g,0.04mol)。將生成的溶液在室溫下攪拌2小時。然後將該反應混合物用NaHCO3水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液濃縮。 將殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，得到7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-硝基-1H-吡唑-5-基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑,質譜(ESI)m/z=420.0(M+1)和7-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-硝基-1H-吡唑-5-基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑(0.7g,35%)。MS(ESI)m/z：402.0(M+1).
步驟E：在H2氣氛下，將7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-硝基-1H-吡唑-5-基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑和7-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-硝基-1H-吡唑-5-基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑(600mg,1.54mmol)和Pd/C(300mg)在乙酸乙酯(25mL)中的混合物於50℃攪拌5小時。濾出Pd/C，並將濾液濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，得到5-(7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧 基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-4-胺,MS(ESI)m/z：390.2(M+1)和5-(7-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-4-胺的混合物(400mg,72%)，為固體。MS(ESI)m/z：372.2(M+1).
步驟F：在-40℃下，向5-(7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-4-胺和5-(7-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-4-胺(300mg,0.77mmol)和DIPEA(300mg,2.3mmol)在DCM(20mL)中的溶液中逐滴添加丙烯醯氯(68mg,0.76mmol)，然後將該混合物攪拌15分鐘。將該混合物濃縮，並將殘餘物通過SFC(色譜柱：Chiralpak-AD(Daicel Corporation)；流動相：CO2-EtOH(DEA))純化，得到N-(5-(7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺，為單一鏡相異構物(P1,7.36min,13.5mg)；(P2,10.0min,18.4mg)。
P1：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.71(s,2H),10.07(s,1H),8.20(s,1H),6.91(t,J=8.2Hz,1H),6.41(d,J=11.1Hz,1H),6.20(d,J=17.0Hz,1H),5.74(d,J=10.0Hz,1H),3.86(s,6H),3.64(d,J=29.8Hz,1H),3.19(dt,J=22.8,11.6Hz,2H),2.87(d,J=14.7Hz,1H),2.33-1.78(m,4H),1.45(d,J=12.3Hz,1H).MS(ESI)m/z：444.1[M+H+]。
P2：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.71(s,2H),10.07(s,1H),8.20(s,1H),6.91(t,J=8.2Hz,1H),6.41(d,J=11.1Hz,1H),6.20(d,J=17.0Hz,1H),5.74(d,J=10.0Hz,1H),3.86(s,6H),3.64(d,J=29.8Hz,1H),3.19(dt,J=22.8,11.6Hz,2H),2.87(d,J=14.7Hz,1H),2.33-1.78(m,4H),1.45(d,J=12.3Hz,1H).MS(ESI)m/z：444.1[M+H+]。
進一步沖提，得到N-(5-(7-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的單一鏡相異構物(P3,8.8min,4mg)；(P4,12.7min,4.9mg)。
P3：1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.26(s,1H),6.53(d,J=6.4Hz,1H),6.44(t,J=13.3Hz,2H),6.34(d,J=16.8Hz,1H),5.78(d,J=9.7Hz,1H),3.87(d,J=10.0Hz,3H),3.79(s,3H),3.48(t,J=45.0Hz,1H),3.11(d,J=9.6Hz,2H),3.00(t,J=10.2Hz,1H),2.61(s,1H),2.23-1.94(m,3H),1.58(d,J=12.2Hz,1H).MS(ESI)m/z：426.1[M+H+]。
P4：1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.26(s,1H),6.53(d,J=6.4Hz,1H),6.44(t,J=13.3Hz,2H),6.34(d,J=16.8Hz,1H),5.78(d,J=9.7Hz,1H),3.87(d,J=10.0Hz,3H),3.79(s,3H),3.48(t,J=45.0Hz,1H),3.11(d,J=9.6Hz,2H),3.00(t,J=10.2Hz,1H),2.61(s,1H),2.23-1.94(m,3H),1.58(d,J=12.2Hz,1H).MS(ESI)m/z：426.1[M+H+]。
實施例S12 N-(3-(7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺和N-(3-(7-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的合成
Figure 109107205-A0305-02-0102-74
步驟A：將1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(10g,0.05mol)和 LiOH(2.4g,0.1mol)在THF(90ml)/CH3OH(10ml)中的混合物在室溫下攪拌1小時。將該溶液蒸發，並將殘餘物用H2O稀釋，用2N鹽酸水溶液調節至pH=3，用乙酸乙酯(3*20ml)萃取，並將有機層蒸發，得到1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(8g,87%)，其不需進一步純化而用於下一步驟。MS(ESI)m/z：172.0(M+1)
步驟B：在圓底燒瓶中放入1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(4g,0.02mol)、SOCl2(80mL)和2滴DMF。將該溶液於76℃加熱回流1小時。將該溶液蒸發，得到1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲醯氯，為褐色漿狀物(10.5g,95%),其不需進一步純化而用於下一步驟。
步驟C：在-78℃下，向3-(3,5-二甲氧基苯基)環庚-1-酮(4.0g,16mmol)的THF(200mL)溶液中加入LDA(8mL,16mmol,2M)，然後將該混合物於-40℃攪拌1小時。隨後在-78℃下將1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲醯氯(3g,15mmol)的THF溶液逐滴添加到上述溶液中，然後溫熱至室溫。當LCMS表明該反應已完成時，將其通過加入飽和的NH4Cl水溶液來淬滅。加入水(300mL)，分離各層，並將水層進一步用乙酸乙酯(3*50mL)萃取。將合併的有機層用H2O(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並將濾液濃縮。將粗制的6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-羰基)環庚-1-酮(4.0g,粗品)不需進一步純化而用於下一步驟。MS(ESI)m/z：402.1[M+H+]。
步驟D：將6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-羰基)環庚-1-酮(4.0g,9mmol)和水合肼(0.9g,1.8mmol)在AcOH和EtOH的混合物(5mL,AcOH,45mL EtOH)中混合。將該混合物於50℃攪拌0.5小時。將該溶液蒸發，將殘餘物用EtOAc稀釋，並用H2O洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，並將濾液濃縮。將粗產物通過矽膠色譜法純化，用PE：EtOAc(5：1至1：1梯度 沖提)沖提，得到7-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑(2g,55%)，為黃色固體。MS(ESI)m/z：397.9[M+H+]。
步驟E：將7-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑(2g,5mmol)的CH3CN(400mL)溶液使用冰浴冷卻至0℃。分幾批加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(“Selectfluor”,2.5g,10mmol)。將生成的溶液在室溫下攪拌2小時。然後將該反應混合物用NaHCO3水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液蒸發。將殘餘物通過矽膠色譜法純化，得到7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑,MS(ESI)m/z：434.1(M+1)和7-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑,MS(ESI)m/z：416.1(M+1)的混合物，為白色固體(900mg,30%)。
步驟F：在H2氣氛下，在室溫下，將7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑和7-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑(900mg,2mmol)和Pd/C(900mg)在乙酸乙酯(40mL)中的混合物攪拌8小時。濾出Pd/C，並將濾液濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法純化，得到3-(7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺,MS(ESI)m/z：403.9(M+1)和3-(7-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺,MS(ESI)m/z：385.9(M+1)，為固體(500mg,65%)。
步驟G：在-40℃下，向3-(7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯 基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺和3-(7-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(200mg,0.49mmol)和DIPEA(190mg,1.47mmol)在DCM(20mL)中的混合物中加入丙烯醯氯(40.0mg,0.44mmol)，並將該混合物攪拌15分鐘。除去溶劑，並將殘餘物通過反相HPLC純化，隨後通過SFC(色譜柱：Chiralpak-AD(Daicel Corporation)；流動相：CO2-ETOH(DEA))進一步純化，得到N-(3-(7-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的單一鏡相異構物(P3,6.6min,3.5mg)；(P4,8.6min,4.8mg)。
P3：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.70(s,1H),10.10(s,1H),8.22(s,1H),6.59(d,J=5.8Hz,1H),6.50(s,1H),6.37(d,J=10.1Hz,1H),6.20(d,J=16.9Hz,1H),5.75(d,J=9.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.82(s,3H),3.75(s,3H),3.59(d,J=15.3Hz,1H),3.07(d,J=13.4Hz,1H),2.99(d,J=10.0Hz,1H),2.86(d,J=14.2Hz,1H),2.19-1.82(m,4H),1.44(d,J=12.0Hz,1H).MS(ESI)m/z：439.9(M+1).
P4：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.71(s,1H),10.10(s,1H),8.22(s,1H),6.59(d,J=5.8Hz,1H),6.50(s,1H),6.37(d,J=10.1Hz,1H),6.20(d,J=16.9Hz,1H),5.75(d,J=9.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.82(s,3H),3.75(s,3H),3.59(d,J=15.3Hz,1H),3.07(d,J=13.4Hz,1H),2.99(d,J=10.0Hz,1H),2.86(d,J=14.2Hz,1H),2.19-1.82(m,4H),1.44(d,J=12.0Hz,1H).MS(ESI)m/z：439.9(M+1).
進一步沖提，得到N-(3-(7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺，為單一鏡相異構物(P1,9.43min,4.6mg)；(P2,12.95分鐘，4.7mg)。
P1：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.70(s,1H),10.08(s,1H),8.22 (s,1H),6.91(s,1H),6.50-6.29(m,1H),6.20(d,J=17.1Hz,1H),5.75(d,J=9.2Hz,1H),3.86(s,6H),3.59(d,J=14.8Hz,1H),3.33(s,3H),3.23(d,J=14.2Hz,1H),3.11(s,1H),2.89(s,1H),2.52(s,1H),2.16(d,J=11.8Hz,1H),2.04(s,2H),1.44(d,J=12.1Hz,1H).MS(ESI)m/z：457.8[M+H+]。
P2：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.70(s,1H),10.08(s,1H),8.22(s,1H),6.91(s,1H),6.47-6.34(m,1H),6.20(d,J=16.8Hz,1H),5.75(d,J=8.8Hz,1H),3.86(s,9H),3.74(s,1H),3.58(s,1H),3.23(d,J=13.4Hz,1H),3.11(t,J=10.9Hz,1H),2.87(d,J=15.3Hz,1H),2.16(d,J=10.9Hz,1H),2.12-1.84(m,3H),1.44(d,J=12.1Hz,1H).MS(ESI)m/z：457.8[M+H+]。
實施例S13 N-((3R,4R)-4-((S)-6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)四氫呋喃-3-基)丙烯醯胺,N-((3S,4S)-4-((S)-6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)四氫呋喃-3-基)丙烯醯胺,N-((3R,4R)-4-((S)-6-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)四氫呋喃-3-基)丙烯醯胺和N-((3S,4S)-4-((S)-6-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)四氫呋喃-3-基)丙烯醯胺的合成
Figure 109107205-A0305-02-0106-75
步驟A：將(6S)-3-(4-疊氮基四氫呋喃-3-基)-6-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(1.5g,3.3mmol)溶於MeCN(15mL)中，並冷卻至0℃。將1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸 鹽)(“Selectfluor”,2.3g,6.6mmol)溶於MeCN(10mL)中，並滴加到第一溶液中。 將該混合物於室溫攪拌過夜，並然後減壓濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯(35mL)，並加入水(45mL)。將該混合物用乙酸乙酯(25mLx2)萃取，並將合併的有機物經無水Na2SO4乾燥，過濾並將濾液減壓濃縮。將粗產物通過矽膠柱色譜法(PE：EA,10：1-4：1梯度沖提)純化，得到(6S)-3-(4-疊氮基四氫呋喃-3-基)-6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑和(6S)-3-(4-疊氮基四氫呋喃-3-基)-6-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑的混合物，為淡黃色固體(660mg,混合物)。MS(ESI)m/z：489.9,471.8[M+1]。
步驟B：將(6S)-3-(4-疊氮基四氫呋喃-3-基)-6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑和(6S)-3-(4-疊氮基四氫呋喃-3-基)-6-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(660mg,粗品)的混合物溶於MeOH(15ml)中。加入Pd/C(150mg)和濃HCl水溶液(0.1ml)。將該混合物在H2下在室溫下攪拌12小時，並然後通過Celite®(J.T.Baker,Phillipsberg,NJ,矽藻土)過濾。將濾液真空濃縮，得到粗產物，將其通過製備型TLC(DCM：MeOH=20：1)純化，得到4-((S)-6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)四氫呋喃-3-胺和4-((S)-6-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)四氫呋喃-3-胺的混合物(70mg,粗品)，為黃色固體。MS(ESI)m/z：362.2,380.2[M+1]。
步驟C：在-40℃下，向4-((S)-6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)四氫呋喃-3-胺和4-((S)-6-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)四氫呋喃-3-胺(70mg,粗品)和TEA(46mg,0.46 mmol)的DCM(10mL)溶液中加入丙烯醯氯(11mg,0.12mmol)，然後攪拌15分鐘。將該混合物濃縮，將殘餘物通過反相HPLC(H2O(0.05%TFA)-ACN(0.05%TFA)ACN由10%至100%，保持超過1分鐘)和SFC(色譜柱：Chiralpak-AD(Daicel Corporation)；流動相：CO2-ETOH(DEA))純化，得到N-((3R,4R)-4-((S)-6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)四氫呋喃-3-基)丙烯醯胺(P1,6.4mg),N-((3S,4S)-4-((S)-6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)四氫呋喃-3-基)丙烯醯胺(P2,11.8mg),N-((3R,4R)-4-((S)-6-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)四氫呋喃-3-基)丙烯醯胺(P3,1.8mg)和N-((3S,4S)-4-((S)-6-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)四氫呋喃-3-基)丙烯醯胺(P4,5.3mg)，為白色固體。
P1：1H NMR(400MHz,MeOD)δ 6.79-6.74(m,1H),6.17-6.10(m,2H),5.60-5.57(m,1H),4.84-4.73(m,1H),4.23-4.11(m,3H),3.86(s,6H),3.81-3.68(m,2H),3.41-3.34(m,1H),3.00-2.85(m,1H),2.81-2.60(m,2H),2.60-2.47(m,1H),2.27-2.06(m,1H),1.99-1.90(m,1H).MS(ESI)m/z：434.1[M+1]。
P2：1H NMR(400MHz,MeOD)δ 6.79-6.74(m,1H),6.17-6.05(m,2H),5.59(dd,J=7.9,4.2Hz,1H),4.84-4.77(m,1H),4.27-4.10(m,3H),3.89-3.69(m,8H),3.41-3.31(m,1H),2.98-2.87(m,1H),2.81-2.62(m,2H),2.58-2.43(m,1H),2.23-2.09(m,1H),2.00-2.85(m,1H).MS(ESI)m/z：434.2[M+1]。
P3：1H NMR(400MHz,MeOD)δ 6.53-6.50(m,1H),6.36-6.35(m,1H),6.16-6.10(m,2H),5.60-5.57(m,1H),4.86-4.74(m,1H),4.27-4.10(m,3H),3.85-3.68(m,8H),3.30-3.14(m,1H),2.87-2.81(m,1H),2.76-2.48(m,3H), 2.06-1.83(m,2H).MS(ESI)m/z：415.9[M+1]。
P4：1H NMR(400MHz,MeOD)δ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ 6.53-6.50(m,1H),6.39-6.31(m,1H),6.18-6.06(m,2H),5.58(dd,J=7.9,4.1Hz,1H),4.85-4.76(m,1H),4.26-4.09(m,3H),3.92-3.66(m,8H),3.86-3.70(m,1H),2.88-2.83(m,1H),2.71-2.64(m,2H),2.58-2.46(m,1H),2.03-1.83(m,2H).MS(ESI)m/z：416.1[M+1]。
實施例S14 (R)-N-(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺,(S)-N-(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺和(R)-N-(1-乙基-5-(6-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的合成
Figure 109107205-A0305-02-0109-76
步驟A：將4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(15g,87.7mmol)、碘乙烷(16406mg,105.19mmol)和碳酸鉀(24.6g,175.32mmol)在丙酮(150ml)中的混合物於50℃攪拌4小時。在室溫下攪拌過夜後，將該混合物過濾，並將濾液減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜法(PE：EtOAc=20：1-5：1)純化，得到2-乙基-4-硝基吡唑-3-甲酸甲酯(5900mg,33.8%)，為淡黃色油狀物。MS(ESI)m/z：200.1 [M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(s,1H),4.32(d,J=7.3Hz,2H),4.03(s,3H),1.50(t,J=7.3Hz,3H).
步驟B：向攪拌下的2-乙基-4-硝基吡唑-3-甲酸甲酯(5900mg,29.62mmol)的MeOH(136ml)溶液中加入氫氧化鋰(3546.7mg,148.1mmol)在34ml水中的溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。將該反應混合物減壓濃縮，然後用2N鹽酸水溶液調節至pH~4-5。將該混合物在室溫下攪拌15分鐘，然後真空濃縮，得到白色固體。加入EtOAc(100ml)，將懸浮液超聲處理15分鐘，過濾，將濾餅用EtOAc洗滌。將濾液真空濃縮，得到2-乙基-4-硝基吡唑-3-甲酸(5200mg,94.83%)，為白色固體。MS(ESI)m/z：186.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.97(s,1H),4.06(d,J=7.2Hz,2H),1.31(t,J=7.2Hz,3H).
步驟C：將2-乙基-4-硝基吡唑-3-甲酸(5200mg,28.09mmol)溶於SOCl2(30mL)中，然後溶於DMF(1mL)中。將生成的混合物回流攪拌3小時。將該混合物真空濃縮，得到2-乙基-4-硝基吡唑-3-甲醯氯(5800mg)，為白色油狀物。MS(ESI)m/z：200.2(甲酯)[M+H]+.
步驟D：在-70℃下，在N2保護下，將LDA(24mL,2M的THF溶液)滴加到3-(3,5-二甲氧基苯基)環己-1-酮(5600mg,23.6mmol)的THF(30mL)溶液中。將該混合物於-70℃攪拌1.5小時，然後溫熱至-40℃。在-40℃下逐滴添加2-乙基-4-硝基吡唑-3-甲醯氯(5400mg,26.3mmol)的THF(30mL)溶液，然後將生成的混合物溫熱至室溫。將該反應混合物於室溫攪拌過夜，並然後用飽和的NH4Cl水溶液淬滅，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，得到粗制的5-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(1-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-羰基)環己-1-酮 (8300mg)，為褐色油狀物。MS(ESI)m/z：402.2[M+H]+.
步驟E：向5-(3,5-二甲氧基苯基)-2-[(2-乙基-4-硝基吡唑-3-基)羰基]環己-1-酮(8300mg,粗品)的EtOH：AcOH=44：4.4(mL)溶液中加入水合肼(10mL,80%)，將該混合物於65℃攪拌3小時，然後將該混合物冷卻至室溫，並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法純化，用PE：EtOAc=10：1-2：1沖提，得到6-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(2-乙基-4-硝基吡唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(3000mg)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20(s,1H),6.40(dd,J=17.6,2.1Hz,3H),4.14(dd,J=14.2,7.1Hz,2H),3.80(d,J=4.2Hz,6H),3.07(d,J=14.6Hz,2H),2.88-2.81(m,1H),2.48(t,J=14.0Hz,2H),2.12(d,J=13.2Hz,1H),1.91(s,1H),1.40(t,J=7.1Hz,3H).MS(ESI)m/z：398.2[M+H]+.
步驟F：將6-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(2-乙基-4-硝基吡唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(3000mg,7.55mmol)溶於MeCN(30mL)中，並將該溶液冷卻至0℃。將1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(“Selectfluor”,5350mg,15.1mmol)溶於MeCN(150mL)中，並滴加到第一溶液中。將該混合物於室溫攪拌過夜，並然後減壓濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯(35mL)。將水(45mL)加入到該溶液中。將該混合物用乙酸乙酯(25mLx2)萃取，將合併的有機物經無水Na2SO4乾燥，過濾並將濾液減壓濃縮。將粗產物通過矽膠柱色譜法(PE：EtOAc=10：1-2：1)純化，得到6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑,MS(ESI)m/z：434.2[M+H]+,和3-(1-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-6-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑的混合物，為淡黃色固體(840mg,混合物)。MS(ESI)m/z：416.2[M+H]+.
步驟G：將6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑和3-(1-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-6-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(840mg,粗品)的混合物溶於MeOH(15ml)中。加入Pd/C(90mg)。將該混合物在H2氣氛下在室溫下攪拌24小時，並然後通過Celite®(J.T.Baker,Phillipsberg,NJ,矽藻土)過濾。將濾液減壓濃縮，得到粗產物，將其通過製備型TLC(DCM：MeOH=15：1)純化，得到1-乙基-5-(6-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1H-吡唑-4-胺和5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-4-胺的混合物(400mg,粗品)，為褐色固體。MS(ESI)m/z：404.2,386.3[M+H]+.
步驟H：向5-[6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基]-1-乙基吡唑-4-胺(400mg,0.99mmol)的DCM(10mL)溶液中加入DIPEA(383.85mg,2.97mmol)。將該反應混合物冷卻至-40℃，然後逐滴添加丙烯醯氯(89.6mg,0.99mmol)的DCM(2mL)溶液。將該反應混合物於-40℃攪拌30分鐘。 將水(15mL)和DCM(30mL)加入到該反應混合物中。將該有機物用鹽水(15mL)洗滌，並在減壓下濃縮。將獲得的殘餘物通過製備型TLC(DCM：MeOH=20：1)純化，得到外消旋的產物(310mg,粗品)，為褐色固體，將其通過SFC分離，得到(R)-N-(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺(P1,64.5mg,白色固體)和(S)-N-(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺(P2,72.4mg,白色固體)以及(R)-N-(1-乙基-5-(6-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺(P3,29.6mg,白色固體)。
P1：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06(s,2H),6.57(t,J=8.0Hz, 1H),6.41(d,J=16.5Hz,1H),6.33-6.24(m,1H),5.72(d,J=9.8Hz,1H),4.05(d,J=6.6Hz,2H),3.89(s,6H),3.52(s,1H),3.17-3.08(m,1H),2.97(d,J=11.9Hz,1H),2.57(d,J=4.6Hz,2H),2.25(s,1H),2.09-2.05(m,1H),1.37(t,J=7.0Hz,3H).MS(ESI)m/z：458.2[M+H+]。
P2：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09(s,1H),7.93(s,1H),6.56(d,J=8.0Hz,1H),6.41(d,J=16.9Hz,1H),6.26(d,J=6.6Hz,1H),5.72(d,J=10.0Hz,1H),4.08(d,J=4.7Hz,2H),3.89(s,6H),3.53(s,1H),3.12(d,J=12.1Hz,1H),3.01-2.95(m,1H),2.58(d,J=4.8Hz,2H),2.25(s,1H),2.05(d,J=12.7Hz,1H),1.39(t,J=7.2Hz,3H).MS(ESI)m/z：458.2[M+H+]。
P3：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11(s,1H),7.89(s,1H),6.47-6.37(m,2H),6.32-6.21(m,2H),5.72(d,J=10.1Hz,1H),4.07(d,J=7.1Hz,2H),3.89(s,3H),3.77(s,3H),3.42(s,1H),3.08(s,1H),2.81(d,J=16.1Hz,1H),2.58(s,2H),2.10(s,1H),1.95(s,1H),1.38(t,J=7.2Hz,3H).MS(ESI)m/z：440.2[M+H]+.
實施例S15 N-(3-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺和N-(3-(6-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的合成
Figure 109107205-A0305-02-0113-77
通過類似於實施例S14中所述的方法，省略步驟A並使用步驟B中的4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯，製備N-(3-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯 基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺和N-(3-(6-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺。
N-(3-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的鏡相異構物1(P1)：1H NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.26(s,1H),6.81(t,J=7.8Hz,1H),6.43(dt,J=39.9,13.6Hz,2H),5.81(d,J=10.0Hz,1H),3.89(s,6H),3.50(s,1H),3.16-3.02(m,2H),2.91(d,J=11.9Hz,1H),2.78(s,1H),2.29(d,J=12.3Hz,1H),2.05(d,J=11.4Hz,1H).MS(ESI)m/z：430[M+1]。
N-(3-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的鏡相異構物2(P2)：1H NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.26(s,1H),6.81(t,J=7.8Hz,1H),6.47(dd,J=16.7,10.1Hz,1H),6.35(d,J=17.2Hz,1H),5.81(d,J=10.1Hz,1H),3.89(s,6H),3.50(s,1H),3.17-3.02(m,2H),2.92(d,J=13.7Hz,1H),2.78(s,1H),2.29(d,J=10.8Hz,1H),2.05(d,J=10.3Hz,1H).MS(ESI)m/z：430[M+1]。
N-(3-(6-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的鏡相異構物1(P3)：1H NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.26(s,1H),6.56(dd,J=6.9,2.8Hz,1H),6.50-6.42(m,2H),6.35(dd,J=17.0,1.6Hz,1H),5.81(d,J=10.1Hz,1H),3.87(s,3H),3.78(s,3H),3.36(s,1H),3.00(dd,J=15.8,4.9Hz,2H),2.83(dd,J=15.5,10.7Hz,2H),2.04(dd,J=14.0,8.9Hz,2H).MS(ESI)m/z：412[M+1]。
N-(3-(6-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的鏡相異構物2(P4)：1H NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.24(s,0H),6.56(dd,J=6.9,2.8Hz,0H),6.50-6.42(m,1H),6.37(d,J=1.6Hz,0H), 5.81(dd,J=10.1,1.6Hz,0H),3.87(s,1H),3.78(s,3H),3.35(s,0H),3.00(dd,J=15.9,4.9Hz,1H),2.85(d,J=11.3Hz,1H),2.10-2.00(m,1H).MS(ESI)m/z：412[M+1]。
實施例S16 N-(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺和N-(5-(6-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的合成
Figure 109107205-A0305-02-0115-78
通過類似於實施例S14中所述的方法，用碘甲烷-d3代替步驟A中的碘乙烷，製備N-(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺和N-(5-(6-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺。
N-(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的鏡相異構物1(P1)：1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 12.92(s,1H),9.44(s,1H),7.85(s,1H),6.93(t,J=8.2Hz,1H),6.52(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),6.19(dd,J=17.0,2.0Hz,1H),5.66(dd,J=10.2,1.9Hz,1H),3.86(s,6H),3.39(s,1H),2.93(d,J=10.9Hz,2H),2.40(s,2H),2.11(d,J=9.7Hz,1H),1.91(s,1H).MS(ESI)m/z：447[M+H+]。
N-(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的鏡相異構物2(P2)：1H NMR(400MHz, DMSO)：δ 12.93(d,J=5.0Hz,1H),9.42(d,J=4.1Hz,1H),7.84(d,J=0.9Hz,1H),6.93(dd,J=12.3,4.1Hz,1H),6.57-6.48(m,1H),6.23-6.15(m,1H),5.65(t,J=7.9Hz,1H),3.91-3.82(m,6H),3.40(d,J=8.4Hz,1H),2.98-2.88(m,2H),2.42-2.32(m,2H),2.07(d,J=5.8Hz,1H),1.91(d,J=3.4Hz,1H).MS(ESI)m/z：447[M+H+]。
N-(5-(6-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的鏡相異構物1(P3)：1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 12.90(s,1H),9.43(s,1H),7.82(s,1H),6.61(dd,J=7.0,2.8Hz,1H),6.55-6.46(m,2H),6.18(dd,J=17.0,2.1Hz,1H),5.66(dd,J=10.2,2.1Hz,1H),3.82(s,3H),3.74(s,3H),3.27(d,J=5.3Hz,1H),2.90(dd,J=15.7,5.2Hz,1H),2.84-2.73(m,1H),2.36(d,J=19.3Hz,2H),1.89(s,2H).MS(ESI)m/z：429[M+H+]。
N-(5-(6-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的鏡相異構物2(P4)：1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 12.90(s,1H),9.43(s,1H),7.82(s,1H),6.61(dd,J=7.0,2.8Hz,1H),6.55-6.46(m,2H),6.18(dd,J=17.0,2.1Hz,1H),5.66(dd,J=10.2,2.1Hz,1H),3.82(s,3H),3.74(s,3H),3.27(d,J=5.3Hz,1H),2.90(dd,J=15.7,5.2Hz,1H),2.84-2.73(m,1H),2.36(d,J=19.3Hz,2H),1.89(s,2H).MS(ESI)m/z：429[M+H+]。
實施例S17 N-(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的合成
Figure 109107205-A0305-02-0116-79
通過類似於實施例S14中所述的方法，用2-碘丙烷代替步驟A中的碘乙烷，製備N-(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺。
N-(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的鏡相異構物1(P1)：1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.04(s,1H),6.82(s,1H),6.42(d,J=10.0Hz,1H),6.35(d,J=1.9Hz,1H),5.73(dd,J=10.0,1.9Hz,1H),4.57(s,1H),3.89(s,6H),3.60-3.48(m,1H),3.19-3.05(m,1H),2.96(dd,J=15.9,5.5Hz,1H),2.52(s,2H),2.32-2.18(m,1H),2.02(t,J=13.1Hz,1H),1.48(d,J=6.7Hz,3H),1.40(d,J=6.6Hz,3H).MS(ESI)m/z：472[M+H+]。
N-(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的鏡相異構物2(P2)：1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.04(s,1H),6.82(s,1H),6.42(d,J=10.0Hz,1H),6.35(d,J=1.9Hz,1H),5.73(dd,J=10.0,1.9Hz,1H),4.57(s,1H),3.89(s,6H),3.60-3.48(m,1H),3.19-3.05(m,1H),2.96(dd,J=15.9,5.5Hz,1H),2.52(s,2H),2.32-2.18(m,1H),2.02(t,J=13.1Hz,1H),1.48(d,J=6.7Hz,3H),1.40(d,J=6.6Hz,3H).MS(ESI)m/z：472[M+H+]。
實施例S18 N-(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的合成
Figure 109107205-A0305-02-0118-80
通過類似於實施例S14中所述的方法，用三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯代替步驟A中的碘乙烷，製備N-(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺。
N-(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的鏡相異構物1(P1)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.02(s,1H),9.60(s,1H),8.01(s,1H),6.93(t,J=7.9Hz,1H),6.56-6.49(m,1H),6.22(d,J=16.7Hz,1H),5.69(d,J=10.1Hz,1H),5.20-5.50(m,2H),3.86(s,6H),3.42-3.35(m,1H),2.96-2.85(m,2H),2.45-2.37(m,1H),2.35-2.28(m,1H),2.15-2.03(m,1H),1.95-1.85(m,1H).MS(ESI)m/z：511.6[M+H+]。
N-(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的鏡相異構物2(P2)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.02(s,1H),9.60(s,1H),8.01(s,1H),6.93(t,J=8.1Hz,1H),6.56-6.46(m,1H),6.25-6.15(m,1H),5.69(d,J=10.1Hz,1H),5.25-5.20(m,2H),3.86(s,6H),3.45-3.35(m,1H),2.96-2.85(m,2H),2.45-2.37(m,1H),2.11-2.05(m,1H),1.93-1.85(m,1H).MS(ESI)m/z：511.6[M+H+]。
實施例S19 N-(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯胺的合成
Figure 109107205-A0305-02-0119-81
通過類似於實施例S1中所述的方法，用乙醯氯代替步驟F中的丙烯醯氯，製備N-(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯胺。
N-(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯胺的鏡相異構物1(P1)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ：12.87(s,1H),9.16(s,1H),7.72(s,1H),6.93(t,J=8.3Hz,1H),3.86(s,6H),3.73(s,3H),3.41(dd,J=17.3,10.6Hz,1H),3.33(s,4H),2.99-2.83(m,1H),2.41(d,J=12.1Hz,1H),2.18-2.04(m,1H),1.96(s,4H).MS(ESI)m/z：432.1[M+1]。
N-(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯胺的鏡相異構物2(P2)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ：12.88(s,1H),9.17(s,1H),7.72(s,1H),6.93(t,J=8.3Hz,1H),3.86(s,6H),3.73(s,3H),3.41(dd,J=17.4,10.7Hz,1H),3.47-3.25(m,1H),2.92(d,J=10.7Hz,2H),2.41(d,J=12.4Hz,1H),2.10(t,J=8.7Hz,1H),1.97(s,4H).MS(ESI)m/z：432.1[M+1]。
實施例S20 N-(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酰胺的合成
Figure 109107205-A0305-02-0120-82
通過類似於實施例S1中所述的方法，用丙醯氯代替步驟F中的丙烯醯氯，製備N-(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙醯胺。
N-(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙醯胺的鏡相異構物1(P1)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.88(s,1H),9.09(s,1H),7.72(s,1H),6.93(t,J=8.3Hz,1H),3.86(s,6H),3.74(s,3H),3.40(dd,J=18.0,11.4Hz,1H),2.92(d,J=10.5Hz,2H),2.52(s,1H),2.41(d,J=12.3Hz,1H),2.26(q,J=7.5Hz,2H),2.11(d,J=10.9Hz,1H),1.92(d,J=12.4Hz,1H),1.02(t,J=7.6Hz,3H).MS(ESI)m/z：445.8[M+H+]。
N-(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙醯胺的鏡相異構物2(P2)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.88(s,1H),9.09(s,1H),7.72(s,1H),6.93(t,J=8.3Hz,1H),3.86(s,6H),3.74(s,3H),3.40(dd,J=18.0,11.4Hz,1H),2.92(d,J=10.5Hz,2H),2.52(s,1H),2.41(d,J=12.3Hz,1H),2.26(q,J=7.5Hz,2H),2.11(d,J=10.9Hz,1H),1.92(d,J=12.4Hz,1H),1.02(t,J=7.6Hz,3H).MS(ESI)m/z：445.8[M+H+]。
實施例S21 N-(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氟丙烯醯胺
Figure 109107205-A0305-02-0121-83
通過類似於實施例S1中所述的方法，用2-氟丙烯醯氯代替步驟F中的丙烯醯氯，製備(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氟丙烯醯胺。
(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氟丙烯醯胺的鏡相異構物1(P1)：1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 12.98(s,1H),9.73(s,1H),7.70(s,1H),6.94(d,J=8.2Hz,1H),5.64(d,J=44.6Hz,1H),5.39-5.34(m,1H),3.86(s,6H),3.83(s,3H),3.36(s,1H),2.93(d,J=8.4Hz,2H),2.49-2.46(m,2H),2.08(s,1H),1.92(d,J=11.9Hz,1H).MS(ESI)m/z：462.4[M+H+]。
(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氟丙烯醯胺的鏡相異構物2(P2)：1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 12.98(s,1H),9.74(s,1H),7.71(s,1H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),5.71-5.58(m,1H),5.39-5.34(m,1H),3.86(s,6H),3.82(s,3H),3.39(s,1H),2.93(d,J=8.7Hz,2H),2.49-2.46(m,2H),2.08(s,1H),1.92(d,J=10.3Hz,1H).MS(ESI)m/z：462.4[M+H+]。
實施例S22 (S,E)-4-((5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-氧代丁-2-烯酸甲酯的合成
Figure 109107205-A0305-02-0122-84
通過類似於實施例S1中所述的方法，用(E)-4-甲氧基-4-氧代丁-2-烯酸代替步驟F中的丙烯醯氯，製備(S,E)-4-((5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-氧代丁-2-烯酸甲酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.44(s,1H),8.23(s,1H),6.98(dd,J=44.4,15.3Hz,2H),6.60(t,J=8.0Hz,1H),3.95-3.87(m,9H),3.83(s,3H),3.58(s,1H),3.15(d,J=11.8Hz,1H),3.00(dd,J=16.0,5.3Hz,1H),2.66(s,2H),2.25(d,J=36.4Hz,1H),2.17-2.03(m,1H).MS(ESI)m/z：503.1[M+H+]。
實施例S23 (S,E)-4-((5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-氧代丁-2-烯酸異丙基酯的合成
Figure 109107205-A0305-02-0122-85
通過類似於實施例S1中所述的方法，用(E)-4-異丙氧基-4-氧代丁-2-烯酸代替步驟F中的丙烯醯氯，製備(S,E)-4-((5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-氧代丁-2-烯酸異丙基酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33(s,1H),8.25(s,1H),6.99(d,J=15.3Hz,1H),6.88(d,J=15.3Hz,1H),6.60(t,J=8.0Hz,1H),5.31-5.03(m,1H),3.91(s,9H),3.58(s,1H),3.15(d,J=11.9Hz,1H),3.01(d,J=5.2Hz,1H),2.66(s,2H),2.28(s,1H),2.10(s,1H),1.31(d,J=6.2Hz,6H).MS(ESI)m/z：530.1[M+H+]。
實施例S24 N-(5-((S)-6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)環氧乙烷-2-甲醯胺的合成
Figure 109107205-A0305-02-0123-87
通過類似於實施例S1中所述的方法，用環氧乙烷-2-甲酸代替步驟F中的丙烯醯氯，製備N-(5-((S)-6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)環氧乙烷-2-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29(d,J=35.1Hz,1H),8.11(d,J=1.0Hz,1H),6.60(t,J=8.0Hz,1H),3.92(s,6H),3.89(d,J=0.7Hz,3H),3.63-3.53(m,2H),3.21-3.10(m,1H),3.06(d,J=7.4Hz,1H),3.02-2.84(m,2H),2.68-2.60(m,2H),2.30(s,1H),2.12-2.02(m,1H).MS(ESI)m/z：460.0[M+H+]。
實施例S25 (R)-N-(3-(7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的合成
Figure 109107205-A0305-02-0124-89
步驟A：將1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(100g,0.5mol)、LiOH(24g,1.0mol)在THF(900ml)/CH3OH(100ml)中的混合物在室溫下攪拌1小時。將該溶液蒸發，並將殘餘物用H2O稀釋，調節至pH=3，用乙酸乙酯(3*200ml)萃取併合並，將有機層蒸發，得到1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(80g,87%)，其不需進一步純化而用於下一步驟。MS(ESI)m/z：172.0[M+H]+
步驟B：在圓底燒瓶中放入1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(50g,3.18mol)、200mL SOCl2和0.5mlDMF。該燒瓶裝有回流冷凝器，並將該混合物於76℃回流1小時。蒸發SOCl2，並將殘餘物用DCM洗滌，得到1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲醯氯，為淡黃色固體(50g,90%)，其不需進一步純化而用於下一步驟。
步驟C：在室溫下，將Et3N(4.24g,42mmol,1.2eq)逐滴添加到攪拌下的1H-1,2,3-苯並三唑(5.0g,42mmol,1.2eq)的無水CH2Cl2(120mL)溶液中，隨後緩慢加入(經10分鐘)1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲醯氯(9.34g,49.28mmol,1.4eq)(氬氣氣氛)。然後將該溶液溫熱至40℃並攪拌3小時，然後蒸發，得到(1H-苯並[d][1,2,3]三唑-1-基)(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)甲酮，為淡黃色粉末(無需純化即可用於下一步)。MS(ESI)m/z：272.9[M+H]+
步驟D：向(3,5-二甲氧基苯基)硼酸(125g,1.13mol)的二噁烷(1800ml)溶液中加入Rh(nbd)2BF4(6.35g,0.017mol)和(R)-BINAP(12.7g,0.020mol)。將該混合物在室溫下攪拌5小時。然後將Et3N(114.6g,1.13mol)、環庚-2-烯-1-酮(268.5g,1.47mol)和60ml水加入到該混合物中。將燒瓶抽空並用氮氣吹掃。將該混合物在30℃下攪拌12小時。一旦LCMS表明該反應已完成，將該混合物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，將該溶液蒸發，並將殘餘物通過矽膠色譜法(PE/EA,梯度沖提，5：1至2：1)純化，得到(R)-3-(3,5-二甲氧基苯基)環庚-1-酮，為淡黃色油狀物(250g,89%)。MS(ESI)m/z：249.0[M+H]+
步驟E：將(1H-苯並[d][1,2,3]三唑-1-基)(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)甲酮溶於CH2Cl2(750mL)中，並將該混合物使用乾冰/乙醇浴冷卻至-78℃。將MgBr2．OEt2(113.5g,0.44mol,2.5eq)加入到該溶液中，隨後加入(R)-3-(3,5-二甲氧基苯基)環庚-1-酮(43.6g,0.176mol,1.0eq)的250mL CH2Cl2溶液，然後將該混合物於-78℃攪拌30分鐘。將DIEA(68.2g,0.528mol,3.0eq)逐滴添加到該溶液中。將該混合物再攪拌3小時，同時將其溫熱至室溫。然後加入飽和的NH4Cl水溶液(200mL)，並繼續攪拌5分鐘。將水層用CH2Cl2(5 x 500mL)萃取。將合併的萃取液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並減壓除去該溶劑，得到粗產物(70g,粗品)，其不需進一步純化而用於下一步驟。MS(ESI)m/z：402.1[M+H]+
步驟F：將(6R)-6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-羰基)-環庚-1-酮(70g,0.17mol)和水合肼(21.5g,0.43mmol)加入到EtOH(550mL)和AcOH(55mL)的混合物中。將該混合物於60℃攪拌0.5小時。當LCMS顯示該反應已完成後，將該反應混合物在70℃下蒸發。將粗產物通過矽膠柱色譜法(DCM,0-2.5% MeOH)純化，得到(R)-7-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-硝基 -1H-吡唑-3-基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑(55g,75%，經兩步)，為黃色固體。MS(ESI)m/z：397.9[M+H]+
步驟G：將7-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑(20g,0.05mmol)的CH3CN(4L)溶液使用冰浴冷卻至0℃。分幾批加入Selectfluor(25g,0.10mol)。將生成的溶液在室溫下攪拌2小時。然後將該反應混合物用NaHCO3水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法(DCM,0-2.5% MeOH)純化，得到(R)-7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑,MS(ESI)m/z：434.1[M+H]+和(R)-7-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑,MS(ESI)m/z：416.1[M+H]+的混合物，為白色固體(9g,30%)。
步驟H：在H2氣氛下，將(R)-7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑(5g,10.4mmol,為與(R)-7-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑的混合物)、Pd/C(1.5g)在MeOH/乙酸乙酯(50/5ml)中的懸浮液於40℃攪拌過夜。濾出Pd/C，並將濾液濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法(DCM,0-3% MeOH)純化，得到(R)-3-(7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-4-胺(1.9g,為與(R)-3-(7-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-4-胺的混合物)，為褐色固體。MS(ESI)m/z：390[M+H]+
步驟I：在-40℃下，向(R)-3-(7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-4-胺(1.9g,含有(R)-3-(7-(2-氟 -3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-4-胺的混合物,4.65mmol)和DIPEA(1.8g,14.0mmol)在DCM(200mL)中的混合物中加入丙烯醯氯(380mg,4.2mmol)，並將該混合物攪拌15分鐘。除去溶劑，並將殘餘物通過反相HPLC純化，隨後通過SFC(色譜柱：Chiralpak-AD(Daicel Corporation)；流動相：CO2-ETOH(DEA))進一步純化，得到(R)-N-(3-(7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺(43mg)，為白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.70(s,1H),10.08(s,1H),8.22(s,1H),6.91(s,1H),6.47-6.34(m,1H),6.20(d,J=16.8Hz,1H),5.75(d,J=8.8Hz,1H),3.86(s,9H),3.74(s,1H),3.58(s,1H),3.23(d,J=13.4Hz,1H),3.11(t,J=10.9Hz,1H),2.87(d,J=15.3Hz,1H),2.16(d,J=10.9Hz,1H),2.12-1.84(m,3H),1.44(d,J=12.1Hz,1H).MS(ESI)m/z：457.8[M+H]+
實施例S26 (S)-N-(3-(7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的合成
Figure 109107205-A0305-02-0127-92
通過實施例S12中所述的外消旋法製備(S)-N-(3-(7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺。將產物通過反相HPLC純化，隨後通過SFC進一步純化。
P1：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.70(s,1H),10.08(s,1H),8.22(s,1H),6.91(s,1H),6.50-6.29(m,1H),6.20(d,J=17.1Hz,1H),5.75(d,J=9.2Hz,1H),3.86(s,6H),3.59(d,J=14.8Hz,1H),3.33(s,3H),3.23(d,J=14.2Hz,1H),3.11(s,1H),2.89(s,1H),2.52(s,1H),2.16(d,J=11.8Hz,1H),2.04(s,2H),1.44(d,J=12.1Hz,1H).MS(ESI)m/z：457.8[M+H]+
實施例S27 (R)-N-(5-(7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的合成
Figure 109107205-A0305-02-0128-94
通過實施例S4中所述的外消旋法製備(R)-N-(5-(7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺。將產物通過反相HPLC純化，隨後通過SFC進一步純化。
P1：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.89(s,1H),9.40(s,1H),7.83(s,1H),6.90(t,J=7.4Hz,1H),6.52-6.45(m,1H),6.18(d,J=16.9Hz,1H),5.65(d,J=10.1Hz,1H),3.86(s,6H),3.71(s,3H),3.27-3.10(m,2H),2.87(d,J=13.9Hz,1H),2.39-2.28(m,2H),2.18-1.98(m,2H),1.91-1.81(m,1H),1.55-1.38(m,1H).MS(ESI)m/z：457.5[M+H+]
實施例S28 (S)-N-(5-(7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的合成
Figure 109107205-A0305-02-0129-95
步驟A：向(3,5-二甲氧基苯基)硼酸(125g,1.13mol)的二噁烷(1800ml)溶液中加入Rh(nbd)2BF4(6.35g,0.017mol)和(S)-BINAP(12.7g,0.020mol)。將該混合物在室溫下攪拌5小時。然後加入Et3N(114.6g,1.13mol)、環庚-2-烯-1-酮(268.5g,1.47mol)和60ml水。將燒瓶抽空並用氮氣吹掃。將該混合物在30℃下攪拌12小時。一旦LCMS表明該反應已完成，將該混合物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液濃縮，並通過矽膠色譜法純化，得到(S)-3-(3,5-二甲氧基苯基)環庚-1-酮，為淡黃色油狀物(250g,89%)。MS(ESI)m/z：249.0[M+H]+
步驟B：在-78℃下，向(S)-3-(3,5-二甲氧基苯基)環庚-1-酮(51.4g,0.21mol,1.0eq)的THF(1.0L)溶液中加入LHMDS(0.22L,1.1eq)在液氮-乙酸乙酯浴中的溶液(添加持續50分鐘)，然後將該混合物緩慢溫熱至-40℃，並攪拌1小時。在-78℃下，將1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲醯氯(43.6g,0.23mol,1.1eq)單獨加入到上述溶液中(添加過程持續30分鐘)，將該混合物再攪拌30分鐘，然後緩慢溫熱至室溫(保持在液氮-乙酸乙酯浴中)，在室溫下繼續攪拌另外2小時後，將該混合物通過加入飽和的NH4Cl水溶液來淬滅。分離THF層，並將水層進一步用乙酸乙酯(2*500mL)萃取。將合併的萃取液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥， 過濾並將濾液減壓濃縮，得到固體(60g,粗品)，其不需進一步純化而用於下一步驟。MS(ESI)m/z：402.1[M+H]+
步驟C：將(6S)-6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(4-硝基-1H-吡唑-3-羰基)環庚-1-酮(60g,0.15mol,1.0eq)和水合肼(22.5g,0.45mol,3.0eq)加入到乙酸和EtOH的混合物(1200mL,乙酸/EtOH=1：10)中。將該混合物於50℃攪拌3小時。 將該反應溶液蒸發，並用飽和的NaCl水溶液稀釋，用EA(400mL)萃取，並將有機層經無水Na2SO4乾燥，並濃縮，得到(S)-7-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑(33g,40%，經步驟B和C的兩步)，為淡黃色固體。MS(ESI)m/z：397.9[M+H]+
步驟D-F：通過類似於針對(R)-N-(3-(7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺所述的方法，製備(S)-N-(5-(7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺。將產物通過反相HPLC純化，隨後通過SFC進一步純化。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.89(s,1H),9.38(s,1H),7.81(s,1H),6.90(t,J=7.8Hz,1H),6.48(dd,J=16.9,10.2Hz,1H),6.18(dd,J=17.0,1.9Hz,1H),5.65(d,J=10.2Hz,1H),3.89(s,6H),3.72(s,3H),3.28-3.13(m,2H),2.88(d,J=13.6Hz,1H),2.38-2.30(m,2H),2.20-1.98(m,2H),1.92-1.79(m,1H),1.54-1.39(m,1H).MS(ESI)m/z：457.5[M+H]+
實施例S29 (R)-N-(5-(7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的合成
Figure 109107205-A0305-02-0131-96
通過實施例S11中所述的方法，製備(R)-N-(5-(7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺。將產物通過反相HPLC純化，隨後通過SFC進一步純化。
P2：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.71(s,2H),10.07(s,1H),8.20(s,1H),6.91(t,J=8.2Hz,1H),6.41(d,J=11.1Hz,1H),6.20(d,J=17.0Hz,1H),5.74(d,J=10.0Hz,1H),3.86(s,6H),3.64(d,J=29.8Hz,1H),3.19(dt,J=22.8,11.6Hz,2H),2.87(d,J=14.7Hz,1H),2.33-1.78(m,4H),1.45(d,J=12.3Hz,1H).MS(ESI)m/z：444.1[M+H]+
實施例S30 (S)-N-(5-(7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的合成
Figure 109107205-A0305-02-0132-97
步驟A：在圓底燒瓶中放入4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸(500g,3.18mol)、2000mL SOCl2和5ml DMF。該燒瓶裝有回流冷凝器，並將該混合物於76℃回流1小時。蒸發SOCl2，並將殘餘物用DCM洗滌，得到淡黃色固體(500g,90%)，其不需進一步純化而用於下一步驟。
步驟B：在室溫下，將吡啶(21.5mL,0.27mol,0.95eq)通過注射器逐滴添加到攪拌下的1H-1,2,3-苯並三唑(31.8g,0.27mol,0.95eq)的無水CH2Cl2(1.0L)溶液中，隨後緩慢地加入4-硝基-1H-吡唑-3-甲醯氯(50.7g,0.29mol,1.0eq)(氬氣氣氛)。添加過程經30分鐘完成。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後溫熱至40℃，並攪拌過夜，然後將溶劑蒸發，得到(1H-苯並[d][1,2,3]三唑-1-基)(4-硝基-1H-吡唑-3-基)甲酮，為白色粉末(其不需進一步純化而用於下一步驟)。MS(ESI)m/z：258.8[M+H]+
步驟C：向(3,5-二甲氧基苯基)硼酸(125g,1.13mol)的二噁烷(1800ml)溶液中加入Rh(nbd)2BF4(6.35g,0.017mol)和(S)-BINAP(12.7g,0.020mol)。將該混合物在室溫下攪拌5小時。然後將Et3N(114.6g,1.13mol)、環庚-2-烯-1-酮(268.5g,1.47mol)和60ml水加入到該混合物中。將燒瓶抽空並用氮氣吹 掃。將該混合物於30℃攪拌12小時。當LCMS分析表明該反應已完成時，將該混合物用鹽水洗滌，將有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法(PE/EA=5：1-2：1)純化，得到油狀的(S)-3-(3,5-二甲氧基苯基)環庚-1-酮(250g,89%)。MS(ESI)m/z：249[M+H]+
步驟D：在-78℃下，使用液氮-乙酸乙酯浴，向(S)-3-(3,5-二甲氧基苯基)環庚-1-酮(51.4g,0.21mol,1.0eq)的THF(1.0L)溶液中加入LHMDS(0.62L,3.0eq)(添加持續50分鐘)，然後將該混合物緩慢溫熱至-40℃，並攪拌1小時。然後在-78℃下，將(1H-苯並[d][1,2,3]三唑-1-基)(4-硝基-1H-吡唑-3-基)甲酮單獨加入到上述溶液中(添加過程持續30分鐘)，將該混合物再攪拌30分鐘，然後緩慢溫熱至室溫(保持在液氮-乙酸乙酯浴中)。在室溫下繼續攪拌另外2小時。 將該混合物用飽和的NH4Cl水溶液淬滅。將有機層分離，並將水層進一步用EA(2*500mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並將濾液減壓濃縮，得到固體(60g,粗品)，其不需進一步純化而用於下一步驟。MS(ESI)m/z：387.8[M+H]+
步驟E：將(6S)-6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(4-硝基-1H-吡唑-3-羰基)環庚-1-酮(60g,0.15mol,1.0eq)和水合肼(22.5g,0.45mol,3.0eq)溶於乙酸/EtOH的混合物(1200mL,乙酸/EtOH=1：10)中。將該混合物於50℃攪拌3小時。將該反應溶液蒸發，並用飽和的NaCl水溶液稀釋，用EA(400mL)萃取，並將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並濃縮，得到(S)-7-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1,4,5,6,7,8-六氫-環庚並[c]吡唑(53g,70%，步驟D和E的兩步)，為淡黃色固體。MS(ESI)m/z：383.9[M+H]+
步驟F：將(S)-7-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-硝基-1H-吡唑-3- 基)-1,4,5,6,7,8-六氫-環庚並[c]吡唑(40g,104.3mmol)在CH3CN(3000ml)中的懸浮液使用冰浴冷卻至4℃。加入Selectfluor(73.8g,208.6mmol)。將生成的溶液於4℃攪拌2小時。將該反應混合物用NaHCO3水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液濃縮，得到標題化合物(50g,粗品)，為黃色固體。MS(ESI)m/z：420[M+H]+
步驟G：在H2氣氛下，將(S)-7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑(50g,104.3mmol)、Pd/C(15g)在MeOH/乙酸乙酯(500/50ml)中的懸浮液於40℃攪拌過夜。通過Celite®填料(J.T.Baker,Phillipsberg,NJ,矽藻土)濾出Pd/C，並將濾液濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法(DCM,0-2.5% MeOH)純化，得到(S)-3-(7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-4-胺(19g,為與(S)-3-(7-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-4-胺的混合物)，為褐色固體。MS(ESI)m/z：390[M+H]+
步驟H：在-40℃下，向(S)-3-(7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-4-胺(19g,48.8mmol)和DIPEA(12.3g,122mmol)的DCM(100mL)溶液中逐滴添加丙烯醯氯(3.9g,43.92mmol)。將生成的混合物攪拌15分鐘。將該混合物濃縮，通過反相HPLC和SFC純化，得到白色固體的(S)-N-(3-(7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺(P=2.4g)。
P：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.71(s,2H),10.07(s,1H),8.20(s,1H),6.91(t,J=8.2Hz,1H),6.41(d,J=11.1Hz,1H),6.20(d,J=17.0Hz,1H),5.74(d,J=10.0Hz,1H),3.86(s,6H),3.64(d,J=29.8Hz,1H),3.19(dt,J=22.8,11.6 Hz,2H),2.87(d,J=14.7Hz,1H),2.33-1.78(m,4H),1.45(d,J=12.3Hz,1H).MS(ESI)m/z：444.1[M+H]+
實施例S31 (S)-N-(3-(7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3- 基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的合成
Figure 109107205-A0305-02-0135-98
步驟A：向4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(140g,0.82mol,1.0eq)的1000mL DMF溶液中加入2-氯-N,N-二甲基乙-1-胺(92g,0.9mol,1.1eq)和K2CO3(226g,1.64mol,2.0eq)。將該反應於60℃攪拌14小時。然後將該混合物減壓濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯(1L)，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。將濾液濃縮，並將殘餘物通過矽膠柱色譜法(PE/EtOAc=20：1-1：1)純化，得到1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(77g,35%)，為淡黃色油狀物。MS(ESI)m/z：242.9[M+H]+.
步驟B：將1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(77g,0.32mol)、LiOH(26.7g,0.64mol)在THF(250ml)/CH3OH(250ml)/H2O(100ml)中的混合物在室溫下攪拌2小時。將該溶液蒸發，並將殘餘物用H2O稀釋，調節至pH=6，濃縮，並過濾，得到1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑 -3-甲酸(55g,72%)，其不需進一步純化而用於下一步驟。MS(ESI)m/z：172.0[M+H]+
步驟C：在圓底燒瓶中放入1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(71g,0.29mol)、300mL SOCl2和5ml DMF。該燒瓶裝有回流冷凝器，並將該混合物於76℃回流2小時。蒸發SOCl2，並將殘餘物用DCM洗滌，得到淡黃色固體的1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲醯氯(90g,89%)，其不需進一步純化而用於下一步驟。
步驟D：在室溫下，將三乙胺(15.1mL,0.27mol,0.95eq)通過注射器逐滴添加到攪拌下的1H-1,2,3-苯並三唑(31.8g,0.19mol,0.95eq)的無水CH2Cl2(1.0L)溶液中，隨後用30分鐘的時間緩慢地加入1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲醯氯(50g,0.20mol,1.0eq)。將該溶液在室溫下攪拌30分鐘，然後溫熱至40℃，並攪拌6小時，然後蒸發，得到(1H-苯並[d][1,2,3]三唑-1-基)(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3-基)甲酮，為白色粉末(無需純化即可用於下一步)。MS(ESI)m/z：329.8[M+H]+
步驟E-I：通過類似於實施例S30用於製備(S)-N-(3-(7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺中所述的方法，用上述步驟D中獲得的(1H-苯並[d][1,2,3]三唑-1-基)(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3-基)甲酮代替步驟E中的(1H-苯並[d][1,2,3]三唑-1-基)(4-硝基-1H-吡唑-3-基)甲酮，製備(S)-N-(3-(7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺。將產物通過反相HPLC純化，隨後通過SFC進一步純化。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.67(s,1H),10.02(s,1H),8.25(s, 1H),7.74-7.64(m,1H),6.91(t,J=8.3Hz,1H),6.41(dd,J=16.7,9.9Hz,1H),6.19(dd,J=17.0,1.7Hz,1H),5.74(d,J=11.0Hz,1H),4.22(td,J=6.4,3.6Hz,2H),3.86(s,6H),3.28-3.08(m,3H),2.86(d,J=14.6Hz,1H),2.66(t,J=6.4Hz,2H),2.18(s,6H),2.02(dd,J=18.1,12.6Hz,2H),1.50-1.34(m,2H).MS(ESI)m/z：514.7[M+H]+
實施例S32 (R)-N-(3-(7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3- 基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺的合成
Figure 109107205-A0305-02-0137-99
還通過類似於實施例S31中所述的方法，用(R)-3-(3,5-二甲氧基苯基)環庚-1-酮代替步驟E中的(S)-3-(3,5-二甲氧基苯基)環庚-1-酮，製備(R)-N-(3-(7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚並[c]吡唑-3-基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺。將產物通過反相HPLC純化，隨後通過SFC進一步純化。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.69(s,1H),10.05(s,1H),8.27(s,1H),6.91(t,J=8.3Hz,1H),6.45-6.35(m,1H),6.20(dd,J=17.0,1.7Hz,1H),5.75(d,J=11.3Hz,1H),4.22(t,J=6.4Hz,2H),3.86(s,6H),3.56(d,J=14.9Hz,1H), 3.23(d,J=13.6Hz,1H),3.13(s,1H),2.87(d,J=14.5Hz,1H),2.66(t,J=6.4Hz,2H),2.18(s,6H),2.07(dd,J=34.1,21.1Hz,4H),1.52-1.39(m,1H).MS(ESI)m/z：514.7[M+H]+
生物實施例
多種測定方法可用於評估化合物對成纖維細胞生長因子受體4(FGFR4野生型)的抑制作用。
在以下測定中，本發明的化合物顯示出對FGFR4的抑制。
實施例B1.FGFR4酶檢測
根據製造商的方案，使用市售的HTRF® KinEASETM-TK試劑盒(CISBIO,Cat # 62TKOPEC)，確定化合物抑制人FGFR4酪氨酸激酶活性的能力。 具有N-末端的GST標簽的野生型人FGFR4胞漿結構域(460-802)購自Carna Biosciences(Carna,Cat # 08-136)，並用於激酶酶檢測。此測定以384孔板形式進行，這是使用一種受質和通用檢測系統測量酪氨酸激酶活性的通用方法。它涉及兩個步驟：(1)酶促步驟：將生物素標記的TK受質與激酶一起孵育，然後添加ATP以開始酶促反應；在此步驟中，FGFR4將磷酸化TK受質-生物素。(2)檢測步驟：用Eu3+-穴狀化合物(Cryptate)標記的TK-抗體可識別被磷酸化的TK受質-生物素。當抗生蛋白鏈菌素-XL665綴合物結合生物素時，將檢測到FRET信號。簡而言之，將酶緩衝溶液(250mM HEPES,pH7.0,0.1% NaN3,0.05% BSA,0.5mM正釩酸鹽)中的人FGFR4(0.25μg/ml)與各種濃度的測試化合物(溶於100% DMSO)混合。將這些溶液在25℃下孵育60分鐘，隨後添加受質肽和ATP的混合 物，最終肽和ATP的濃度分別為0.3μM和200μM。酶-受質-ATP-化合物的最終反應混合物在37℃下孵育40分鐘。同時，製備了含有在檢測緩衝液(50mM HEPES,pH7.0,含添加劑)中稀釋的TK-抗體和抗生蛋白鏈菌素-XL665的檢測混合物，並分別以25nM和18.5nM的終濃度加入到該反應混合物中。在25℃下孵育60分鐘後，在TECAN Spark 10M儀器(TECAN)上在665nm和612nm發射下測量最終溶液的FRET信號。相對於每個測定板所含的最大和最小對照孔中的FRET信號，計算化合物每種濃度下的抑制百分比(%)。含有酶和受質的最大對照孔的抑制率為0%，僅含有受質不含酶的最小對照孔的抑制率為100%。繪製測試化合物的濃度和抑制百分比值，並用四參數對數劑量應答方程確定達到50%抑制所需的化合物濃度(IC50)。使用Prism(GraphPad軟件,La Jolla,CA,US)生成劑量-應答曲線以計算每種測試化合物的IC50值。下表2中示出一些實施例。
Figure 109107205-A0305-02-0139-100
Figure 109107205-A0305-02-0140-101
在該表中，“A”表示IC50<10nM，“B”表示IC50為10-100nM和“C”表示IC50>100nM。
實施例B2.Hep3B細胞培養
將肝細胞癌細胞株Hep3B(ATCC,Cat # HB-8064)在補充有10% 胎牛血清；1%青黴素-鏈黴素的ATCC-配製的伊格爾氏最低必需培養基中，在37℃,5% CO2下培養。
實施例B3.基於細胞的FGFR4增殖檢測
細胞株：肝細胞癌細胞株Hep3B(ATCC,Cat # HB-8064)。
在此檢測中，將Hep3B細胞接種在384孔微孔板中，並在暴露於實驗化合物兩天后，使用CellTiter-Glo®發光細胞活力測定試劑盒(Promega,Cat # G7572)，根據存在的ATP的定量來確定培養物中活細胞的數量，所述試劑盒發出信號表明存在代謝活性細胞。發光信號與存在的ATP的量成正比。ATP的量與培養物中存在的細胞數成正比，從而可以測定藥物誘導的對細胞增殖的作用。
將Hep3B細胞以4×104/ml細胞的密度接種在384孔黑色/透明微孔板中，每孔含有20μL補充有10%胎牛血清；1%青黴素-鏈黴素的MEM培養基(Gibco Cat. # 11095-080)，並在37℃,5% CO2下培養過夜。將各種濃度的測試化合物(溶於100% DMSO)添加到細胞板的孔中。將細胞與測試化合物在37℃,5% CO2下一起培養3天。將5μL的CellTiter-Glo®試劑添加到細胞板的每個孔中。將細胞板在25℃下在平板振盪器(IKA MTS 2/4)上以300rpm培養5分鐘。在TECAN Spark 10M儀器(TECAN)上讀取發光信號。化合物的抑制百分比(%)根據下式計算： %抑制=100-100*(發光值-最小)/(最大-最小)
其中最大對照是沒有測試化合物的孔；最小對照是沒有Hep3B細胞的孔。繪製測試化合物的濃度和抑制百分比值，並用四參數對數劑量應答方程確定達到50%抑制所需的化合物濃度(IC50)。使用Prism(GraphPad軟件,La Jolla,CA,US)生成劑量-應答曲線以計算每種測試化合物的IC50值。下表3中示出 一些實施例。
Figure 109107205-A0305-02-0142-102
在該表中，“A”表示IC50<10nM,“B”表示IC50為10-100nM和“C”表示IC50>100nM。
實施 例B4.FGFR4 pMAPK AlphaLISA SureFire Ultra檢測
細胞株：肝細胞癌細胞株Hep3B(ATCC,Cat # HB-8064)。
在正常肝臟中，循環FGF19促進肝細胞增殖並調節膽汁酸的產生。然而，肝臟中FGF19的異常表達促進HCC腫瘤發生，在FGF19擴增的惡性肝細胞中上調MAPK磷酸化。AlphaScreen SureFire技術允許以高度靈敏的定量分析檢測細胞裂解物中的磷酸化蛋白。在這些檢測中，僅在分析物存在下形成的夾心抗體複合物被AlphaScreen供體和受體珠捕獲，使它們緊密靠近。供體珠的激發引起單線態氧分子的釋放，從而觸發受體珠中的能量傳遞的級聯，導致在520-620nm處發光。
將Hep3B細胞以1×104/ml細胞的密度接種在96-孔板(Corning #3599)中，每孔含有100μL補充有10%胎牛血清；1%青黴素-鏈黴素的MEM培養基(Gibco Cat # 11095-080)，並在37℃,5% CO2下培養過夜。使補充有0.2% BSA的無血清培養基(SFM)中的Hep3B細胞饑餓，並將細胞在37℃,5% CO2下再次培養過夜。將各種濃度的測試化合物(以2x SFM製備)添加到細胞板的孔中，並然後在37℃,5% CO2下培養1小時。將50μL FGF19的SFM溶液添加到細胞板的每個孔中，其中FGF19的最終濃度為100ng/ml，並將用FGF19處理的細胞在37℃,5% CO2下刺激4小時。將5μL新鮮製備的供體混合物和受體混合物依次加入到細胞板中，隨後將每個在25℃,5% CO2下培養1小時。使用標準AlphaLISA裝置，在兼容Alpha Technology的酶標儀上在570nm AlphaScreen處讀取細胞板。
抑制百分比(%)=((ZPE-Alpha-Signal)/(ZPE-HPE))*100%其中HPE和ZPE的含義如下。
HPE：百分之一百的效力，不含FGF19也不含化合物的陰性對照孔。DMSO的最終濃度為0.1%。
ZPE：零百分比的效力，不含化合物的陽性對照孔。FGF19的最 終濃度為100ng/mL，DMSO為0.1%。
繪製測試化合物的濃度和抑制百分比值，並用四參數對數劑量應答方程確定達到50%抑制所需的化合物濃度(IC50)。使用Prism(GraphPad軟件,La Jolla,CA,US)生成劑量-應答曲線以計算每種測試化合物的IC50值。下表4中示出一些實施例。
Figure 109107205-A0305-02-0144-103
在該表中，“A”表示IC50<10nM,“B”表示IC50為10-100nM和“C” 表示IC50>100nM。
全文中的所有參考文獻例如出版物、專利、專利申請和公開的專利申請，通過引用整體併入本文。
Figure 109107205-A0305-02-0002-158

Claims (59)

  1. 一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽：
    Figure 109107205-A0305-02-0146-104
     其中：
    Figure 109107205-A0305-02-0146-154
    為單鍵或雙鍵；X為CH或C；L1為-CR'R"-或-O-，其中R'和R"各自獨立地為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或鹵素；L2為鍵或-CH2-； A為
    Figure 109107205-A0305-02-0146-107
    或
    Figure 109107205-A0305-02-0146-108
    R1、R3和R5各自獨立地為H、鹵素或-OR13， 或者R1和X與它們所連接的碳一起形成
    Figure 109107205-A0305-02-0146-105
    R2和R4各自獨立地為H、鹵素、-OCD3或-OR13；m為0、1或2；每個R7獨立地為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或-CD3，其中C1-6烷基任選地被-NRcRd所取代，其中Rc和Rd各自獨立地為H或C1-6烷基；R8為-C(O)R9或-S(O)2R9； R9為C1-6烷基、C2-6烯基或
    Figure 109107205-A0305-02-0147-109
    ，其各自任選地被C1-6烷基、鹵素、或- C(O)OR9a所取代，其中R9a為C1-6烷基；和每個R13獨立地為H或C1-6烷基；條件是該化合物不是選自下列的化合物：N-(3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺,N-(3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺,N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺,N-(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺,N-(5-(6-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺,N-(5-(6-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺,N-(5-(6-(3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺,和N-(5-(6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺,或前述任一化合物的立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽。
  2. 一種式(II)化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽：
    Figure 109107205-A0305-02-0148-110
     其中：
    Figure 109107205-A0305-02-0148-155
    為單鍵或雙鍵；L1為-CR'R"-或-O-，其中R'和R"各自獨立地為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或鹵素； A為
    Figure 109107205-A0305-02-0148-112
    或
    Figure 109107205-A0305-02-0148-114
    ；R1、R3和R5各自獨立 地為H、鹵素或-OR13，R2和R4各自獨立地為H、鹵素、-OCD3或-OR13；m為0、1或2；每個R7獨立地為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或-CD3，其中C1-6烷基任選地被-NRcRd所取代，其中Rc和Rd各自獨立地為H或C1-6烷基；R8為-C(O)R9或-S(O)2R9； R9為C1-6烷基、C2-6烯基或
    Figure 109107205-A0305-02-0148-111
    ，其各自任選地被C1-6烷基、鹵素、或- C(O)OR9a所取代，其中R9a為C1-6烷基；和每個R13獨立地為H或C1-6烷基。
  3. 如請求項1或2所述的化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中該化合物是式(II-a)的化合物：
    Figure 109107205-A0305-02-0149-115
  4. 如請求項1所述的化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中該化合物是式(III)的化合物：
    Figure 109107205-A0305-02-0149-116
  5. 如請求項1或4所述的化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中該化合物是式(III-a)的化合物：
    Figure 109107205-A0305-02-0149-117
  6. 如請求項1或4所述的化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中該化合物是式(III-b)的化合物：
    Figure 109107205-A0305-02-0150-118
  7. 如請求項1或4所述的化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中該化合物是式(III-c)的化合物：
    Figure 109107205-A0305-02-0150-119
  8. 如請求項1或4所述的化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中
    Figure 109107205-A0305-02-0150-156
    為單鍵。
  9. 如請求項1或4所述的化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中
    Figure 109107205-A0305-02-0150-157
    為雙鍵。
  10. 如請求項1所述的化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中L1為-CR'R"-。
  11. 如請求項1所述的化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中L1為-O-。
  12. 如請求項1所述的化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中L2為鍵。
  13. 如請求項1所述的化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學 上可接受的鹽，其中L2為-CH2-。
  14. 如請求項1、2、4、10、12和13中任一項所述的化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R'為H。
  15. 如請求項1、2、4、10、12和13中任一項所述的化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R'為C1-6烷基。
  16. 如請求項1、2、4、10、12和13中任一項所述的化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R'為甲基。
  17. 如請求項1、2、4、10、12和13中任一項所述的化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R"為H。
  18. 如請求項1、2、4、10、12和13中任一項所述的化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R"為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、或鹵素。
  19. 如請求項1、2、4和10-13中任一項所述的化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R2為-OR13且R13為C1-6烷基。
  20. 如請求項1、2、4和10-13中任一項所述的化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R2為-OCH3或-OCD3。
  21. 如請求項1、2、4和10-13中任一項所述的化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R3為H。
  22. 如請求項1、2、4和10-13中任一項所述的化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R4為-OR13且R13為C1-6烷基。
  23. 如請求項1、2、4和10-13中任一項所述的化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R4為-OCH3或-OCD3。
  24. 如請求項1、2、4和10-13中任一項所述的化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R5為H。
  25. 如請求項1、2、4和10-13中任一項所述的化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R5為鹵素。
  26. 如請求項1、2、4和10-13中任一項所述的化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R1為H。
  27. 如請求項1、2、4和10-13中任一項所述的化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R1為鹵素。
  28. 如請求項1和10-13中任一項所述的化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R1和X與它們所連接的碳一起形成
    Figure 109107205-A0305-02-0152-134
  29. 如請求項1、2、4和10-13中任一項所述的化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中m為0。
  30. 如請求項1、2、4和10-13中任一項所述的化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中m為1。
  31. 如請求項1、2、4和10-13中任一項所述的化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中每個R7獨立地為C1-6烷基或C1-6鹵代烷基。
  32. 如請求項1、2、4和10-13中任一項所述的化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中每個R7獨立地為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD3或-CH2CF3。
  33. 如請求項1、2、4和10-13中任一項所述的化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R8為-C(O)R9。
  34. 如請求項1、2、4和10-13中任一項所述的化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R8為-S(O)2R9。
  35. 如請求項1、2、4和10-13中任一項所述的化合物或其立體異 構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R9為C1-6烷基、C2-6烯基或
    Figure 109107205-A0305-02-0153-123
    其各自任選地被鹵素或-C(O)OR9a所取代，其中R9a為C1-6烷基。
  36. 如請求項1、2、4和10-13中任一項所述的化合物或其立體異 構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其中R9為-CH3、-CH2CH3、
    Figure 109107205-A0305-02-0153-124
    Figure 109107205-A0305-02-0153-125
  37. 一種化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，其為選自表1中的該化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽：
    Figure 109107205-A0305-02-0153-120
    Figure 109107205-A0305-02-0154-126
    Figure 109107205-A0305-02-0155-127
    Figure 109107205-A0305-02-0156-128
    Figure 109107205-A0305-02-0157-129
    Figure 109107205-A0305-02-0158-130
     。
  38. 一種藥物組合物，其包含至少一個如請求項1-37中任一項所述的化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
  39. 一種試劑盒，其包含至少一個如請求項1-37中任一項所述的化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽。
  40. 一種如請求項1-37中任一項的化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽在製備用於治療由FGFR4介導的疾病的藥物的用途。
  41. 如請求項40所述的用途，其中該藥物通過口服給藥。
  42. 如請求項40所述的用途，其該疾病是癌症。
  43. 如請求項42所述的用途，其中該癌症選自由膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、結直腸癌、小腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、子宮內膜癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、子宮癌、食管癌、膽囊癌、胰腺癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、皮膚癌及腦癌所組成的群組。
  44. 如請求項42所述的用途，其中該癌症為造血系統惡性腫瘤。
  45. 如請求項44所述的用途，其中該造血系統惡性腫瘤選自白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤及骨髓增生性腫瘤所組成的群組。
  46. 如請求項40所述的用途，其中該疾病是選自眼腫瘤、膠質母細胞瘤、黑素瘤、橫紋肌肉瘤、淋巴肉瘤及骨肉瘤所組成的群組。
  47. 如請求項40所述的用途，其中前述任一該化合物或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽用於與一種或多種其他藥劑組合。
  48. 如請求項47所述的用途，其中該一種或多種其他藥劑組合是選自抗病毒藥、化學治療藥或其他抗癌藥、免疫增強劑、免疫抑制劑、放射線、抗腫瘤和抗病毒疫苗、細胞因子治療及酪氨酸激酶抑制劑所組成的群組。
  49. 如請求項43所述的用途，其中該頭頸癌是選自喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌及口腔癌所組成的群組。
  50. 如請求項43所述的用途，其中該肝癌為肝細胞癌或膽管細胞癌。
  51. 如請求項43所述的用途，其中該肺癌是選自腺癌、小細胞肺癌和非小細胞性肺癌、小細胞和非小細胞癌、支氣管瘤、支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
  52. 如請求項43所述的用途，其中該胰腺癌為外分泌胰腺癌。
  53. 如請求項43所述的用途，其中該皮膚癌是選自鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤及默克爾細胞皮膚癌所組成的群組。
  54. 如請求項43所述的用途，其中該腦癌是選自星形細胞瘤、髓母細胞瘤、室管膜瘤、神經外胚層腫瘤及松果體瘤所組成的群組。
  55. 如請求項45所述的用途，其中該骨髓增生性腫瘤是選自真性紅細胞增多症、特發性血小板增多症及原發性骨髓纖維化所組成的群組。
  56. 如請求項48所述的用途，其中該細胞因子治療為IL2或 GM-CSF。
  57. 如請求項45所述的用途，其中該白血病是選自成人T細胞白血病、急性骨髓性白血病及瓦登斯特隆巨球蛋白血症所組成的群組。
  58. 如請求項45所述的用途，其中淋巴瘤是選自慢性淋巴細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤、急性淋巴母細胞性淋巴瘤、愛滋病相關淋巴瘤及伯基特淋巴瘤所組成的群組。
  59. 一種如請求項1-37中任一項的化合物或其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽在製備用於抑制FGFR4的藥物的用途。
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