[go: up one dir, main page]

TWI856967B - 樹枝狀體配製物 - Google Patents

樹枝狀體配製物 Download PDF

Info

Publication number
TWI856967B
TWI856967B TW108128355A TW108128355A TWI856967B TW I856967 B TWI856967 B TW I856967B TW 108128355 A TW108128355 A TW 108128355A TW 108128355 A TW108128355 A TW 108128355A TW I856967 B TWI856967 B TW I856967B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
formula
patent application
pharmaceutically acceptable
peg
Prior art date
Application number
TW108128355A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202021575A (zh
Inventor
保羅 蓋勒特
凱瑟琳 西爾
理察 史托瑞
Original Assignee
瑞典商阿斯特捷利康公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 瑞典商阿斯特捷利康公司 filed Critical 瑞典商阿斯特捷利康公司
Publication of TW202021575A publication Critical patent/TW202021575A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI856967B publication Critical patent/TWI856967B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/595—Polyamides, e.g. nylon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
    • C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
    • C08G69/10—Alpha-amino-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G83/00—Macromolecular compounds not provided for in groups C08G2/00 - C08G81/00
    • C08G83/002—Dendritic macromolecules
    • C08G83/003—Dendrimers
    • C08G83/004—After treatment of dendrimers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明揭露了藥物組成物，該等藥物組成物包含具有式 (I) 之凍乾的化合物：

Description

樹枝狀體配製物
Bcl- 2和Bcl- XL係BCL- 2蛋白家族的重要抗凋亡成員和細胞存活的主調節劑（Chipuk JE等人, The BCL- 2 family reunion [BCL- 2家族集合],Mol.Cell [分子細胞] 2010年2月12日;37(3):299- 310）。已經在多種癌症類型中觀察到該等關鍵存活因子的基因易位、擴增和/或蛋白質過度表現，並且廣泛參與癌症發展和進展（Yip等人, Bcl- 2 family proteins and cancer [Bcl- 2家族蛋白和癌症],Oncogene [致癌基因] 2008 27, 6398- 6406；和Beroukhim R.等人, The landscape of somatic copy- number alteration across human cancers [人類癌症的體細胞拷貝數變化概覽],Nature [自然] 2010年2月18日; 463 (7283): 899- 905）。在許多惡性腫瘤中，還已經顯示，BCL- 2和/或BCL- XL介導耐藥性和復發，並且與不良預後強烈相關（Robertson LE等人 Bcl- 2 expression in chronic lymphocytic leukemia and its correlation with the induction of apoptosis and clinical outcome [慢性淋巴球性白血病中的Bcl- 2表現以及其與誘導細胞凋亡和臨床結果的關聯],Leukemia [白血病] 1996年3月; 10(3): 456- 459；和Ilievska Poposka B. 等人, Bcl- 2 as a prognostic factor for survival in small- cell lung cancer [Bcl- 2作為倖免於小細胞肺癌的預後因子],Makedonska Akademija na Naukite i Umetnostite Oddelenie Za Bioloshki i Meditsinski Nauki Prilozi [馬其頓科學院和人文生物學和醫學科學處] 2008年12月; 29(2): 281- 293）。
抗凋亡BCL2家族蛋白藉由結合促凋亡蛋白（如BIM、PUMA、BAK和BAX）和中和它們的細胞死亡誘導活性而促進癌細胞存活（Chipuk JE等人, 下文；和Yip等人, 下文）。因此，單獨地或與其他影響BCL- 2蛋白家族軸的療法（例如細胞毒性化療劑、蛋白酶體抑制劑或激酶抑制劑）組合地在治療上靶向BCL- 2和BCL- XL係一引人注目的策略，該策略可以治療癌症並且可以克服許多人類癌症的耐藥性（Delbridge, ARD等人, The BCL- 2 protein family, BH3- mimetics and cancer therapy [BCL- 2蛋白家族、BH3- 模擬物和癌症療法],Cell Death & Differentiation [細胞死亡和分化] 2015 22, 1071- 1080）。
除了細胞效力，為了將候選化合物研發成適當可接受的藥物產品，需要化合物具有並表現出許多另外的特性。該等特性包括適合允許配製成合適的劑型的物理化學特性（例如，溶解度、穩定性、可製造性），合適的生物醫藥特性（例如，滲透性、溶解度、吸收性、生體可用率、生物條件下的穩定性、藥物動力學和藥效動力學行為）和適合提供可接受治療指數的安全性。化合物（例如表現出此類特性中的一些或全部的Bcl- 2和/或Bcl- XL抑制劑）的鑒定具有挑戰性。
美國專利案號9,018,381中揭露了Bcl- 2和/或Bcl- XL的基於特定N- 醯基磺醯胺的抑制劑及其製備方法。美國專利案號9,018,381中還藉由體外結合和細胞測定揭露了結合細胞中Bcl- 2並抑制其功能的化合物的活性和特異性。然而，已經證實，Bcl- 2和/或Bcl- XL的該等基於N- 醯基磺醯胺的抑制劑的遞送係困難的，原因係例如溶解度低和靶相關副作用。申請人已開發了與某種Bcl- 2/XL抑制劑（化合物A，其合成描述於美國專利案號9,018,381中）連接的樹枝狀體，該等樹枝狀體可以克服未軛合的Bcl抑制劑所面臨的遞送挑戰：（化合物A）。
申請人已發現配製包含化合物A的此類樹枝狀體係具有挑戰性的，原因係穩定性問題，例如在配製和儲存期間化合物A從樹枝狀體裂解。因此，申請人已開發了藥物組成物和製備使雜質（包括經裂解的（游離的）化合物A的量）最少化的此類藥物組成物的方法。
本文揭露了藥物組成物，該等藥物組成物包含共價附接（例如，軛合（conjugated）或連接）至Bcl抑制劑的凍乾的樹枝狀體。該等軛合的樹枝狀體相比於未軛合的Bcl抑制劑表現出高溶解度，並且臨床前數據表明，與Bcl抑制劑軛合的樹枝狀體具有改善體內耐受性的潛力，這可以改善治療指數和減少副作用。所揭露的藥物組成物表現出在藥學上可接受的稀釋劑中的良好溶解度，以及在配製和儲存期間生成的最少雜質。
在一些實施方式中，揭露了藥物組成物，該等藥物組成物包含具有式 (I) 之凍乾的樹枝狀體(I) 或其藥學上可接受的鹽，其中： 核心係 * 指示至(BU1)的羰基部分的共價附接； b係2； BU係構建單元； BUx 係世代x的構建單元，其中該具有式 (I) 之樹枝狀體的世代x中的構建單元的總數量等於2(x) ，並且該具有式 (I) 之樹枝狀體中的BU的總數量等於(2x - 1)b；其中BU具有以下結構： # 指示至核心的胺部分或BU的胺基部分的共價附接； + 指示至BU的羰基部分的共價附接或至W或Z的共價附接； W獨立地是(PM)c 或(H)e ； Z獨立地是(L- AA)d 或(H)e ； PM係PEG1800 - 2400 ； L- AA係共價附接至活性劑的接頭；其中L- AA具有下式： 其中： A係- N(CH3 )或- S- ；係至BUx的胺部分的附接點； 條件係 (c+d) ≤ (2x )b，並且d ≥ 1；並且 條件係如果 (c+d) ＜ (2x )b，則剩下的任何W和Z基團都是(H)e ，其中e係[(2x )b ]- (c+d)。
在一些實施方式中，揭露了藥物組成物，該等藥物組成物包含具有式 (II) 之凍乾的樹枝狀體：(II)， 或其藥學上可接受的鹽，其中： b係2； 核心係 * 指示至(BU1)的羰基部分的共價附接； BU係構建單元，並且BU的數量等於62；其中BU具有以下結構： # 指示至核心的胺部分或BU的胺基部分的共價附接，並且+指示至BU的羰基部分的共價附接或至W或Z的共價附接； W獨立地是(PM)c 或(H)e ； Z獨立地是(L- AA)d 或(H)e ； PM係PEG1800 - 2400 ； L- AA係共價附接至活性劑的接頭；其中L- AA具有下式： 其中： A係- N(CH3 )或- S- ；指示至BU5的胺部分的共價附接； 條件係(c+d) ≤ 64，並且d ≥ 1；並且 條件係如果(c+d) ＜ 64，則剩下的任何W和Z基團都是(H)e ，其中e係64- (c+d)。
在一些實施方式中，揭露了藥物組成物，該等藥物組成物包含具有式 (III) 之凍乾的樹枝狀體： D- 核心- D (III) 或其藥學上可接受的鹽，其中： 核心係 D係 AP係至另一個構建單元的附接點； W獨立地是(PM)c 或(H)e ； Z獨立地是(L- AA)d 或(H)e ； PM係PEG1800 - 2400 ； L- AA係共價附接至活性劑的接頭；其中L- AA具有下式： 其中： A係- N(CH3 )、- O- 、- S- 或- CH2 - ； 條件係如果(c+d) ＜ 64，則剩下的任何W和Z基團都是(H)e ，其中e係64- (c+d)；並且d ≥ 1。
在一些實施方式中，揭露了藥物組成物，該等藥物組成物包含具有式 (IV) 之凍乾的樹枝狀體：(IV)， 或其藥學上可接受的鹽，其中Y係PEG1800 - 2400 或H；Q係H或L- AA，其中L- AA具有以下結構：， A係- S- 或- N(CH3 )，條件係如果PEG1800 - 2400 和L- AA的總數小於64，則剩下的Q和Y部分係H，並且條件係至少一個Q係L- AA。
在一些實施方式中，揭露了藥物組成物，該等藥物組成物包含具有式 (V) 之凍乾的樹枝狀體：(V) 或其藥學上可接受的鹽，其中： Y係PEG1800 - 2400 或H； Q係H或L- AA，其中L- AA具有以下結構：， A係- S- 或- N(CH3 )，條件係如果PEG1800 - 2400 和L- AA的總數小於64，則剩下的Q和Y部分係H，並且條件係至少一個Q係L- AA。
在一些實施方式中，揭露了藥物組成物，該等藥物組成物包含具有式 (VI) 之凍乾的樹枝狀體：(VI)， 或其藥學上可接受的鹽，其中： Y1 係-C(=O)CH2 -(OCH2 CH2 )x -OCH3 或H； x係在39與53之間的整數；並且 Q係H或L-AA，其中L-AA具有以下結構：， A係-S-或-N(CH3 )，條件係如果Y1 和L-AA的總數小於64，則剩下的Q和Y1 部分係H，並且條件係至少一個Q係L-AA。在一些實施方式中，揭露了具有式 (VI) 之化合物，其中A係-S-。在一些實施方式中，揭露了具有式 (VI) 之化合物，其中A係-N(CH3 )。
在一些實施方式中，揭露了藥物組成物，該等藥物組成物包含具有式 (VII) 之凍乾的樹枝狀體：(VII) 或其藥學上可接受的鹽，其中： Y2 係-C(=O)CH2 -(OCH2 CH2 )y -OCH3 或H； y係在39與53之間的整數；並且 Q係H或L-AA，其中L-AA具有以下結構：， A係-S-或-N(CH3 )，條件係如果Y2 和L-AA的總數小於64，則剩下的Q和Y2 部分係H，並且條件係至少一個Q係L-AA。在一些實施方式中，揭露了具有式 (VII) 之化合物，其中A係-S-。在一些實施方式中，揭露了具有式 (VII) 之化合物，其中A係-N(CH3 )。
在一些實施方式中，揭露了藥物組成物，該等藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽，該凍乾的樹枝狀體藉由包括以下步驟的方法製備：將具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽溶解於冰乙酸中以形成溶液，將該溶液冷凍乾燥並在減壓下使乙酸昇華。
在一些實施方式中，揭露了治療癌症之方法，該等方法包括向有需要的受試者靜脈內給予藥物組成物，該藥物組成物包含有效量的具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽、和藥學上可接受的稀釋劑或溶劑。
在一些實施方式中，揭露了藥物組成物在治療癌症中之用途，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，揭露了藥物組成物用於在製造用於治療癌症的藥物中使用之用途，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，揭露了成套套組（kit of part），該成套套組包括一個或多個容器以及使用說明書，該一個或多個容器包含藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，揭露了藥物組成物，該等藥物組成物包含具有式 (I) 之凍乾的樹枝狀體(I) 或其藥學上可接受的鹽，其中： 核心係 * 指示至(BU1)的羰基部分的共價附接； b係2； BU係構建單元； BUx 係世代x的構建單元，其中該具有式 (I) 之樹枝狀體的世代x中的構建單元的總數量等於2(x) ，並且該具有式 (I) 之樹枝狀體中的BU的總數量等於(2x - 1)b；其中BU具有以下結構： # 指示至核心的胺部分或BU的胺基部分的共價附接； + 指示至BU的羰基部分的共價附接或至W或Z的共價附接； W獨立地是(PM)c 或(H)e ； Z獨立地是(L- AA)d 或(H)e ； PM係PEG1800 - 2400 ； L- AA係共價附接至活性劑的接頭；其中L- AA具有下式： 其中： A係- N(CH3 )或- S- ；係至BUx的胺部分的附接點； 條件係(c+d) ≤ (2x )b，並且d ≥ 1；並且 條件係如果(c+d) ＜ (2x )b，則剩下的任何W和Z基團都是(H)e ，其中e係[(2x )b ]- (c+d)。
應當理解，樹枝狀體的核心係構建樹枝狀體的中心單元。就這一點而言，核心係第一世代和後續世代的構建單元’增長’的中心單元。在一個實施方式中，具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之樹枝狀體中任一個中的核心係 其中* 指示至樹枝狀體的構建單元的共價附接。在一些實施方式中，具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之樹枝狀體中任一個中的核心係 其中* 指示至樹枝狀體的構建單元的共價附接。
術語「構建單元」或「BU」包括具有至少三個官能基的分子，一個官能基附接至核心或先前世代（或層）的構建單元中的構建單元，並且兩個或更多個官能基附接至下一世代（或層）的構建單元中的構建單元。使用構建單元，藉由添加至核心或先前層的構建單元來構建樹枝狀體層。在一些實施方式中，構建單元有三個官能基。
術語「世代（generation）」包括構成枝狀體或樹枝狀體的構建單元的層的數量。例如，一世代樹枝狀體將有一層附接至核心的構建單元，例如，核心- [[構建單元]b，其中b係附接至核心的枝狀體數量以及核心的化合價。二世代樹枝狀體在每個枝狀體中有兩層附接至核心的構建單元。例如，當構建單元有一個二價分支點時，樹枝狀體可以是：核心[[構建單元][構建單元]2]b，三世代樹枝狀體在每個枝狀體中具有三層附接至核心的構建單元，例如核心- [[構建單元][構建單元]2[構建單元]4]b，五世代樹枝狀體在每個枝狀體中具有五層附接至核心的構建單元，例如，核心- [[構建單元][構建單元]2[構建單元]4[構建單元]8[構建單元]16]b，6世代樹枝狀體具有六層附接至核心的構建單元，例如，核心- [[構建單元][構建單元]2[構建單元]4[構建單元]8[構建單元]16[構建單元]32]b，以此類推。最後世代的構建單元（最外側世代）提供樹枝狀體的表面官能化以及可用於結合藥物動力學修飾基團（PM）和/或接頭和活性劑（L- AA）的表面官能基的數量。
術語「表面官能基」係指在最後世代的構建單元中發現的未反應的官能基。在一些實施方式中，表面官能基的數量等於(2x )b，其中x係樹枝狀體中的世代數，並且b係枝狀體的數量。在一些實施方式中，表面官能基係一級胺基官能基。
具有含3個官能基（例如，一個分支點）的構建單元的樹枝狀體中構建單元的總數量等於(2x - 1)b，其中x等於世代數，並且b等於枝狀體的數量。例如，在具有附接兩個枝狀體的樹枝狀體（b = 2）中，如果每個構建單元具有一個分支點並且具有5個世代，則將具有62個構建單元，並且最外側世代將具有16個構建單元，64個表面官能基。在一些實施方式中，表面官能基係胺基部分，例如，一級胺或二級胺。在一些實施方式中，樹枝狀體係五世代樹枝狀體，具有二價核心、62個構建單元和64個一級胺基官能基。
在一些實施方式中，具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之樹枝狀體中任一個中的構建單元具有以下結構： 其中#指示至核心的胺部分或構建單元的胺基部分的共價附接；並且+指示至構建單元的羰基部分的共價附接，或至藥物動力學修飾基團、附接至活性劑的接頭或氫的共價附接。在一些實施方式中，樹枝狀體具有62個構建單元，64個一級胺基官能基。
在一些實施方式中，具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之樹枝狀體中任一個中的構建單元具有以下結構： 其中#指示至核心的胺部分或構建單元的胺基部分的共價附接；並且+指示至構建單元的羰基部分的共價附接，或至藥物動力學修飾基團、附接至活性劑的接頭或氫的共價附接。
術語「藥物動力學修飾基團」或「PM」包括可以修飾或調節樹枝狀體或所遞送的活性劑的藥物動力學曲線的部分。在一些實施方式中，PM可以調節樹枝狀體或活性劑的分佈、代謝和/或排泄。在一些實施方式中，PM可以藉由化學（例如，水解）或酶降解途徑減慢或增加活性劑從樹枝狀體釋放的速率而影響活性劑的釋放速率。在一些實施方式中，PM可以改變樹枝狀體的溶解度曲線，增加或降低在藥學上可接受的載體中的溶解度。在一些實施方式中，PM可以幫助樹枝狀體將活性劑遞送至特定組織（例如，腫瘤）。
在一些實施方式中，在具有式 (I)、(II)、(III)、(IV) 和 (V) 之樹枝狀體中的任一個中，PM係聚乙二醇（PEG）。在一些實施方式中，PEG具有在約1800與約2400 Da之間的分子量。在一些實施方式中，PEG具有約2150的平均分子量。熟悉該項技術者將容易地理解，術語「PEG1800 - 2400 」包括平均分子量在約1800與約2400 Da之間的PEG。
在一些實施方式中，PEG具有在約1.00與約2.00之間、在約1.00與1.50之間，例如在約1.00與約1.25之間、在約1.00與約1.10之間或在約1.00與約1.10之間的多分散指數（PDI）。在一些實施方式中，PEG的PDI係約1.05。術語「多分散指數」係指分子質量在給定聚合物樣品中的分佈量度。PDI等於重均分子量（Mw ）除以數均分子量（Mn ），並且指示單個分子質量在一批聚合物中的分佈。PDI的值等於或大於1，但當聚合物接近均勻鏈長和平均分子量，PD1將更接近1。
在一些實施方式中，樹枝狀體具有少於(2x )b個PEG基團，其中x係樹枝狀體的世代數，並且b係枝狀體的數量。在一些實施方式中，所有的表面官能基共價附接至PEG基團。在一些實施方式中，當x係5時，樹枝狀體具有在約25與約60個之間的PEG基團。在一些實施方式中，樹枝狀體具有不超過2x 個PEG基團。在一些實施方式中，樹枝狀體具有2x 個PEG基團。例如，當樹枝狀體的構建單元有一個二價分支點時，二世代樹枝狀體將有不超過4個PEG基團，三世代樹枝狀體將有不超過8個PEG基團，四世代樹枝狀體將有不超過16個PEG基團，五世代樹枝狀體將有不超過32個PEG基團。在一些實施方式中，樹枝狀體具有少於2x 個PEG基團。在一些實施方式中，樹枝狀體具有在約25與約64個之間的PEG基團。在一些實施方式中，樹枝狀體具有在約25與約40個之間的PEG基團。在一些實施方式中，樹枝狀體具有不超過32個PEG基團。在一些實施方式中，樹枝狀體具有在約25與約32個之間的PEG基團。在一些實施方式中，樹枝狀體具有約28與約32個之間的PEG基團。在一些實施方式中，樹枝狀體具有29個PEG基團、30個PEG基團、31個PEG基團或32個PEG基團。
所揭露的具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 和 (VII) 之樹枝狀體包括共價附接至活性劑的接頭（L- AA），其中接頭（L）在接頭的一端共價附接至最後世代的構建單元上的表面官能基，並且在接頭的另一端共價附接至活性劑（AA）。在一些實施方式中，具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之樹枝狀體中任一個中的接頭具有以下結構： 其中共價附接至最後世代的構建單元上的胺基官能基，係至活性劑（AA）的共價附接點，並且A係- N(CH3 )或- S- 。在一些實施方式中，A係- S- 。在一些實施方式中，A係- N(CH3 )。
在一些實施方式中，AA係Bcl抑制劑。在一些實施方式中，AA係Bcl- 2和/或Bcl- XL抑制劑。在一些實施方式中，AA係美國專利案號9,018,381中揭露的Bcl- 2和/或Bcl- XL抑制劑。在一些實施方式中，具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之樹枝狀體中任一個中的AA具有以下結構： 其中係至接頭的共價附接點。在一些實施方式中，具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之樹枝狀體中任一個中的AA具有以下結構：。
在一些實施方式中，具有 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之樹枝狀體中任一個中的L- AA的結構係：， 其中共價附接至最後世代的構建單元上的胺基官能基，並且A係- N(CH3 )或- S- 。在一些實施方式中，A係- S- 。在一些實施方式中，A係- N(CH3 )。
在一些實施方式中，具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之樹枝狀體中任一個中的L- AA的結構係：， 其中共價附接至最後世代的構建單元上的胺基官能基，並且A係- N(CH3 )或- S- 。在一些實施方式中，A係- S- 。在一些實施方式中，A係- N(CH3 )。
在一些實施方式中，具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 和 (VII) 中任一個的樹枝狀體具有少於(2x )b個L- AA基團，其中x係樹枝狀體的世代數，並且b係枝狀體的數量。在一些實施方式中，所有的表面官能基共價附接至L- AA基團。在一些實施方式中，當x係5時，樹枝狀體具有在約25與約64個之間的L- AA基團。在一些實施方式中，樹枝狀體具有不超過2x 個L- AA基團。在一些實施方式中，樹枝狀體具有2x 個L- AA基團。例如，當樹枝狀體的構建單元有一個雙官能分支點時，二世代樹枝狀體將有不超過4個L- AA基團，三世代樹枝狀體將有不超過8個L- AA基團，四世代樹枝狀體將有不超過16個L- AA基團，五世代樹枝狀體將有不超過32個L- AA基團。在一些實施方式中，樹枝狀體具有少於2x 個L- AA基團。在一些實施方式中，樹枝狀體具有在約25與約64個之間的L- AA基團。在一些實施方式中，樹枝狀體具有在約25與約40個之間的L- AA基團。在一些實施方式中，樹枝狀體具有不超過32個L- AA基團。在一些實施方式中，樹枝狀體具有在約25與約32個之間的L- AA基團。在一些實施方式中，樹枝狀體具有在約28與約32個之間的L- AA基團。在一些實施方式中，樹枝狀體具有29個L- AA基團、30個L- AA基團、31個L- AA基團或32個L- AA基團。
在一些實施方式中，在具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 和 (VII) 之樹枝狀體中的任一個中，L- AA基團和PEG基團的總數可以等於不超過64。在一些實施方式中，L- AA基團和PEG基團的總數可以小於64，條件係樹枝狀體具有至少一個L- AA基團。在一些實施方式中，L- AA基團和PEG基團的總數可以在約50與約64之間。在L- AA基團和PEG基團的總數小於64的情況下，最後世代的構建單元的未反應表面官能單位仍為一級胺基基團，條件係樹枝狀體具有至少一個L- AA基團。例如，最後世代的構建單元上的一級胺基基團的數量等於64減去L- AA和PEG基團的總數（例如，64- (L- AA + PEG)），條件係樹枝狀體具有至少一個L- AA基團。例如，如果L- AA基團和PEG基團的總數係50，則14個表面官能基將仍為一級胺基部分，如果L- AA基團和PEG基團的總數係51，則13個表面官能基將仍為一級胺基部分，如果L- AA基團和PEG基團的總數係52，則12個表面官能基將仍為一級胺基部分，如果L- AA基團和PEG基團的總數係53，則11個表面官能基將認為一級胺基部分，等等。在一些實施方式中，樹枝狀體上一級胺基部分的數量在約0與約14之間。在一些實施方式中，如果PEG基團的數量和L- AA基團的數量的總數小於(2x )b，其中x係樹枝狀體的世代數，並且b係枝狀體的數量，則剩餘的表面官能基等於64減去PEG基團和L- AA基團的總數，條件係樹枝狀體具有至少一個L- AA基團。
在一些實施方式中，W係(PM)c 或(H)e ；Z係(L- AA)d 或(H)e ；條件係(c+d) ≤ (2x )b，並且條件係d ≥ 1；其中x係世代數並且b係枝狀體的數量；並且條件係如果(c+d) ＜ (2x )b，則剩下的任何W和Z基團都是(H)e ，其中e係[2(x+1) ]- (c+d)。例如，當b係2，並且x係5時，則(c+d) ≤ 64。在一些實施方式中，(c+d) = 64；即(PM)c 和(L- AA)d 的總數等於64。在一些實施方式中，當b係2，並且x係5時，則(c+d) ＜ 64；即(PM)c 和(L- AA)d 的總數小於64，條件係d ≥ 1。在一些實施方式中，(c+d)係在50與64之間的整數。在一些實施方式中，(c+d)係在58與64之間的整數。
在一些實施方式中，(c+d) = (2x )b，在這種情況下，沒有(H)e ，並且e係0。例如，如果b係2，且x係5，且(PM)c 和(L- AA)d 的總數等於64，則樹枝狀體中五世代的構建單元上沒有未取代的表面官能基，並且因此e係0。然而，(c+d) ＜ (2x )b，則(H)e 等於(2x )b- (c+d)。例如，如果b係2，x係5，並且(PM)c 和(L- AA)d 的總數小於64，則五世代的構建塊上的未取代表面官能基的數量等於64減去(PM)c 和(L- AA)d 的總數。在這種情況下，e等於64減去(PM)c 和(L- AA)d 的總數。在一些實施方式中，當(c+d)的總數係在50與64之間的整數時，e係在0與14之間的整數。在一些實施方式中，當(c+d)係在58與64之間的整數時，e係在0與6之間的整數。在一些實施方式中，(c+d)係58，並且e係6。在一些實施方式中，(c+d)係59，並且e係5。在一些實施方式中，(c+d)係60，並且e係4。在一些實施方式中，(c+d)係61，並且e係3。在一些實施方式中，(c+d)係62，並且e係2。在一些實施方式中，(c+d)係63，並且e係1。在一些實施方式中，(c+d)係60，並且e係0。
在一些實施方式中，具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 和 (VII) 之樹枝狀體中的任一個具有約90至約120 KDa的分子量。在一些實施方式中，樹枝狀體具有約100與115 kDa的分子量。在一些實施方式中，樹枝狀體具有約100至約110 kDa的分子量。在一些實施方式中，樹枝狀體具有約100至約105 kDa的分子量。在一些實施方式中，樹枝狀體的分子量係約100 kDa、約101 kDa、約102 kDa、約103KDa、約104 kDa、約105 kDa、約106 KDa、約107 kDa、約108 kDa、約109 kDa或約110 kDa。
在一些實施方式中，當BU係 或時， PEG共價附接至BU的ε- 位置的胺基官能度，並且L- AA共價附接至BU的α- 位置的胺基官能度。
在一些實施方式中，揭露了藥物組成物，該等藥物組成物包含具有式 (II) 之凍乾的樹枝狀體：(II)， 或其藥學上可接受的鹽，其中： b係2； 核心係 * 指示至(BU1)的羰基部分的共價附接； BU係構建單元，並且BU的數量等於62；其中BU具有以下結構： #指示至核心的胺部分或BU的胺基部分的共價附接，並且+指示至BU的羰基部分的共價附接或至W或Z的共價附接； W獨立地是(PM)c 或(H)e ； Z獨立地是(L- AA)d 或(H)e ； PM係PEG1800 - 2400 ； L- AA係共價附接至活性劑的接頭；其中L- AA具有下式： 其中： A係- N(CH3 )或- S- ；指示至BU5的胺部分的共價附接； 條件係(c+d) ≤ 64，並且d ≥ 1；並且 條件係如果(c+d) ＜ 64，則剩下的任何W和Z基團都是(H)e ，其中e係64- (c+d)。
在具有式 (II) 之樹枝狀體的一些實施方式中，A係- N(CH3 )。在具有式 (II) 之樹枝狀體的一些實施方式中，A係- S- 。
在具有式 (II) 之樹枝狀體的一些實施方式中，c係在25與32之間的整數。在具有式 (II) 之樹枝狀體的一些實施方式中，c係在29與32之間的整數。在具有式 (II) 之樹枝狀體的一些實施方式中，c係29。在具有式 (II) 之樹枝狀體的一些實施方式中，c係30。在具有式 (II) 之樹枝狀體的一些實施方式中，c係31。在具有式 (II) 之樹枝狀體的一些實施方式中，c係32。
在具有式 (II) 之樹枝狀體的一些實施方式中，d係在25與32之間的整數。在具有式 (II) 之樹枝狀體的一些實施方式中，d係在29與32之間的整數。在具有式 (II) 之樹枝狀體的一些實施方式中，d係29。在具有式 (II) 之樹枝狀體的一些實施方式中，d係30。在具有式 (II) 之樹枝狀體的一些實施方式中，d係31。在具有式 (II) 之樹枝狀體的一些實施方式中，d係32。
在具有式 (II) 之樹枝狀體的一些實施方式中，e係在0與14之間的整數。在具有式 (II) 之樹枝狀體的一些實施方式中，e係在0與6之間的整數。在具有式 (II) 之樹枝狀體的一些實施方式中，e係0。在具有式 (II) 之樹枝狀體的一些實施方式中，e係1。在具有式 (II) 之樹枝狀體的一些實施方式中，e係2。在具有式 (II) 之樹枝狀體的一些實施方式中，e係3。在具有式 (II) 之樹枝狀體的一些實施方式中，e係4。在具有式 (II) 之樹枝狀體的一些實施方式中，e係5。在具有式 (II) 之樹枝狀體的一些實施方式中，e係6。
在具有式 (II) 之樹枝狀體的一些實施方式中，L- AA係：。 在一些實施方式中，揭露了藥物組成物，該等藥物組成物包含具有式 (III) 之凍乾的樹枝狀體： D- 核心- D (III) 或其藥學上可接受的鹽，其中： 核心係 D係 AP係至另一個構建單元的附接點； W獨立地是(PM)c 或(H)e ； Z獨立地是(L- AA)d 或(H)e ； PM係PEG1800 - 2400 ； L- AA係共價附接至活性劑的接頭；其中L- AA具有下式： 其中： A係- N(CH3 )、- O- 、- S- 或- CH2 - ； 條件係如果(c+d) ＜ 64，則剩下的任何W和Z基團都是(H)e ，其中e係64- (c+d)；並且d ≥ 1。
在具有式 (III) 之樹枝狀體的一些實施方式中，(PM)c A係- N(CH3 )。在具有式 (III) 之樹枝狀體的一些實施方式中，A係- S- 。
在具有式 (III) 之樹枝狀體的一些實施方式中，c係在25與32之間的整數。在具有式 (III) 之樹枝狀體的一些實施方式中，c係在29與32之間的整數。在具有式 (III) 之樹枝狀體的一些實施方式中，c係29。在具有式 (III) 之樹枝狀體的一些實施方式中，c係30。在具有式 (III) 之樹枝狀體的一些實施方式中，c係31。在具有式 (III) 之樹枝狀體的一些實施方式中，c係32。
在具有式 (III) 之樹枝狀體的一些實施方式中，d係在25與32之間的整數。在具有式 (III) 之樹枝狀體的一些實施方式中，d係在29與32之間的整數。在具有式 (III) 之樹枝狀體的一些實施方式中，d係29。在具有式 (III) 之樹枝狀體的一些實施方式中，d係30。在具有式 (III) 之樹枝狀體的一些實施方式中，d係31。在具有式 (III) 之樹枝狀體的一些實施方式中，d係32。
在具有式 (III) 之樹枝狀體的一些實施方式中，e係在0與14之間的整數。在具有式 (III) 之樹枝狀體的一些實施方式中，e係在0與6之間的整數。在具有式 (III) 之樹枝狀體的一些實施方式中，e係0。在具有式 (III) 之樹枝狀體的一些實施方式中，e係1。在具有式 (III) 之樹枝狀體的一些實施方式中，e係2。在具有式 (III) 之樹枝狀體的一些實施方式中，e係3。在具有式 (III) 之樹枝狀體的一些實施方式中，e係4。在具有式 (III) 之樹枝狀體的一些實施方式中，e係5。在具有式 (III) 之樹枝狀體的一些實施方式中，e係6。
在具有式 (III) 之樹枝狀體的一些實施方式中，具有式 (III) 之樹枝狀體的L- AA係：。
在一些實施方式中，揭露了藥物組成物，該等藥物組成物包含具有式 (IV) 之凍乾的樹枝狀體：(IV)， 或其藥學上可接受的鹽，其中Y係PEG1800 - 2400 或H；Q係H或L- AA，其中L- AA具有以下結構：， A係- S- 或- N(CH3 )，條件係如果PEG1800 - 2400 和L- AA的總數小於64，則剩下的Q和Y部分係H，並且條件係至少一個Q係L- AA。
在具有式 (IV) 之樹枝狀體的一些實施方式中，A係- N(CH3 )。在具有式 (IV) 之樹枝狀體的一些實施方式中，A係- S- 。
在一些實施方式中，具有式 (IV) 之樹枝狀體具有在25與32個之間的PEG1800 - 2400 。在一些實施方式中，具有式 (IV) 之樹枝狀體具有在29與32個之間的PEG1800 - 2400 。在一些實施方式中，具有式 (IV) 之樹枝狀體具有29個PEG1800 - 2400 。在一些實施方式中，具有式 (IV) 之樹枝狀體具有30個PEG1800 - 2400 。在一些實施方式中，具有式 (IV) 之樹枝狀體具有31個PEG1800 - 2400 。在一些實施方式中，具有式 (IV) 之樹枝狀體具有32個PEG1800 - 2400 。
在一些實施方式中，具有式 (IV) 之樹枝狀體具有在25與32個之間的L- AA。在一些實施方式中，具有式 (IV) 之樹枝狀體具有在29與32個之間的L- AA。在一些實施方式中，具有式 (IV) 之樹枝狀體具有29個L- AA。在一些實施方式中，具有式 (IV) 之樹枝狀體具有30個L- AA。在一些實施方式中，具有式 (IV) 之樹枝狀體具有31個L- AA。在一些實施方式中，具有式 (IV) 之樹枝狀體具有32個L- AA。
在一些實施方式中，具有式 (IV) 之樹枝狀體在Q和/或Y位置具有在0與14個之間的氫。在一些實施方式中，具有式 (IV) 之樹枝狀體在Q和/或Y位置具有在0與6個之間的氫。在一些實施方式中，具有式 (IV) 之樹枝狀體在Q和/或Y位置具有1個氫。在一些實施方式中，具有式 (IV) 之樹枝狀體在Q和/或Y位置具有2個氫。在一些實施方式中，具有式 (IV) 之樹枝狀體在Q和/或Y位置具有3個氫。在一些實施方式中，具有式 (IV) 之樹枝狀體在Q和/或Y位置具有4個氫。在一些實施方式中，具有式 (IV) 之樹枝狀體在Q和/或Y位置具有5個氫。在一些實施方式中，具有式 (IV) 之樹枝狀體在Q和/或Y位置具有6個氫。
在一些實施方式中，揭露了藥物組成物，該等藥物組成物包含具有式 (V) 之凍乾的樹枝狀體：(V) 或其藥學上可接受的鹽，其中： Y係PEG1800 - 2400 或H； Q係H或L- AA，其中L- AA具有以下結構：， A係- S- 或- N(CH3 )，條件係如果PEG1800 - 2400 和L- AA的總數小於64，則剩下的Q和Y部分係H，並且條件係至少一個Q係L- AA。
在具有式 (V) 之樹枝狀體的一些實施方式中，A係- N(CH3 )（化合物1）。在具有式 (V) 之樹枝狀體的一些實施方式中，A係- S- （化合物2）。
在一些實施方式中，具有式 (V) 之樹枝狀體具有在25與32個之間的PEG1800 - 2400 。在一些實施方式中，具有式 (V) 之樹枝狀體具有在29與32個之間的PEG1800 - 2400 。在一些實施方式中，具有式 (V) 之樹枝狀體具有29個PEG1800 - 2400 。在一些實施方式中，具有式 (V) 之樹枝狀體具有30個PEG1800 - 2400 。在一些實施方式中，具有式 (V) 之樹枝狀體具有31個PEG1800 - 2400 。在一些實施方式中，具有式 (V) 之樹枝狀體具有32個PEG1800 - 2400 。
在一些實施方式中，具有式 (V) 之樹枝狀體具有在25與32個之間的L- AA。在一些實施方式中，具有式 (V) 之樹枝狀體具有在29與32個之間的L- AA。在一些實施方式中，具有式 (V) 之樹枝狀體具有29個L- AA。在一些實施方式中，具有式 (V) 之樹枝狀體具有30個L- AA。在一些實施方式中，具有式 (V) 之樹枝狀體具有31個L- AA。在一些實施方式中，具有式 (V) 之樹枝狀體具有32個L- AA。
在一些實施方式中，具有式 (V) 之樹枝狀體在Q和/或Y位置具有在0與14個之間的氫。在一些實施方式中，具有式 (V) 之樹枝狀體在Q和/或Y位置具有在0與6個之間的氫。在一些實施方式中，具有式 (V) 之樹枝狀體在Q和/或Y位置具有1個氫。在一些實施方式中，具有式 (V) 之樹枝狀體在Q和/或Y位置具有2個氫。在一些實施方式中，具有式 (V) 之樹枝狀體在Q和/或Y位置具有3個氫。在一些實施方式中，具有式 (V) 之樹枝狀體在Q和/或Y位置具有4個氫。在一些實施方式中，具有式 (V) 之樹枝狀體在Q和/或Y位置具有5個氫。在一些實施方式中，具有式 (V) 之樹枝狀體在Q和/或Y位置具有6個氫。
在一些實施方式中，揭露了藥物組成物，該等藥物組成物包含具有式 (VI) 之凍乾的樹枝狀體：(VI)， 或其藥學上可接受的鹽，其中： Y1 係-C(=O)CH2 -(OCH2 CH2 )x -OCH3 或H； x係在39與53之間的整數；並且 Q係H或L-AA，其中L-AA具有以下結構：， A係-S-或-N(CH3 )，條件係如果Y1 和L-AA的總數小於64，則剩下的Q和Y1 部分係H，並且條件係至少一個Q係L-AA。在一些實施方式中，揭露了具有式 (VI) 之化合物，其中A係-S-。在一些實施方式中，揭露了具有式 (VI) 之化合物，其中A係-N(CH3 )。
在一些實施方式中，具有式 (VI) 之樹枝狀體具有在25與32個之間的Y1 部分。在一些實施方式中，具有式 (VI) 之樹枝狀體具有在29與32個之間的Y1 部分。在一些實施方式中，具有式 (VI) 之樹枝狀體具有29個Y1 部分。在一些實施方式中，具有式 (VI) 之樹枝狀體具有30個Y1 部分。在一些實施方式中，具有式 (VI) 之樹枝狀體具有31個Y1 部分。在一些實施方式中，具有式 (VI) 之樹枝狀體具有32個Y1 部分。
在一些實施方式中，具有式 (VI) 之樹枝狀體具有在25與32個之間的L-AA部分。在一些實施方式中，具有式 (VI) 之樹枝狀體具有在29與32個之間的L-AA部分。在一些實施方式中，具有式 (VI) 之樹枝狀體具有29個L-AA部分。在一些實施方式中，具有式 (VI) 之樹枝狀體具有30個L-AA部分。在一些實施方式中，具有式 (VI) 之樹枝狀體具有31個L-AA部分。在一些實施方式中，具有式 (VI) 之樹枝狀體具有32個L-AA部分。
在一些實施方式中，具有式 (VI) 之樹枝狀體在Q和/或Y1 位置具有在0與14個之間的氫。在一些實施方式中，具有式 (VI) 之樹枝狀體在Q和/或Y1 位置具有在0與6個之間的氫。在一些實施方式中，具有式 (VI) 之樹枝狀體在Q和/或Y1 位置具有1個氫。在一些實施方式中，具有式 (VI) 之樹枝狀體在Q和/或Y1 位置具有2個氫。在一些實施方式中，具有式 (VI) 之樹枝狀體在Q和/或Y1 位置具有3個氫。在一些實施方式中，具有式 (VI) 之樹枝狀體在Q和/或Y1 位置具有4個氫。在一些實施方式中，具有式 (VI) 之樹枝狀體在Q和/或Y1 位置具有5個氫。在一些實施方式中，具有式 (VI) 之樹枝狀體在Q和/或Y1 位置具有6個氫。
在一些實施方式中，x係在39與53之間的整數。在一些實施方式中，x係在41與50之間的整數。在一些實施方式中，x係在44與48之間的整數。在一些實施方式中，x係選自45、46或47的整數。在一些實施方式中，x係39。在一些實施方式中，x係40。在一些實施方式中，x係41。在一些實施方式中，x係42。在一些實施方式中，x係43。在一些實施方式中，x係44。在一些實施方式中，x係45。在一些實施方式中，x係46。在一些實施方式中，x係47。在一些實施方式中，x係48。在一些實施方式中，x係49。在一些實施方式中，x係50。在一些實施方式中，x係51。在一些實施方式中，x係52。在一些實施方式中，x係53。
在一些實施方式中，揭露了藥物組成物，該等藥物組成物包含具有式 (VII) 之凍乾的樹枝狀體：(VII) 或其藥學上可接受的鹽，其中： Y2 係-C(=O)CH2 -(OCH2 CH2 )y -OCH3 或H； y係在39與53之間的整數；並且 Q係H或L-AA，其中L-AA具有以下結構：， A係-S-或-N(CH3 )，條件係如果Y2 和L-AA的總數小於64，則剩下的Q和Y2 部分係H，並且條件係至少一個Q係L-AA。在一些實施方式中，揭露了具有式 (VII) 之化合物，其中A係-S-。在一些實施方式中，揭露了具有式 (VII) 之化合物，其中A係-N(CH3 )。
在一些實施方式中，具有式 (VII) 之樹枝狀體具有在25與32個之間的Y2 部分。在一些實施方式中，具有式 (VII) 之樹枝狀體具有在29與32個之間的Y2 部分。在一些實施方式中，具有式 (VII) 之樹枝狀體具有29個Y2 部分。在一些實施方式中，具有式 (VII) 之樹枝狀體具有30個Y2 部分。在一些實施方式中，具有式 (VII) 之樹枝狀體具有31個Y2 部分。在一些實施方式中，具有式 (VII) 之樹枝狀體具有32個Y2 部分。
在一些實施方式中，具有式 (VII) 之樹枝狀體具有在25與32個之間的L-AA部分。在一些實施方式中，具有式 (VII) 之樹枝狀體具有在29與32個之間的L-AA部分。在一些實施方式中，具有式 (VII) 之樹枝狀體具有29個L-AA部分。在一些實施方式中，具有式 (VII) 之樹枝狀體具有30個L-AA部分。在一些實施方式中，具有式 (VII) 之樹枝狀體具有31個L-AA部分。在一些實施方式中，具有式 (VII) 之樹枝狀體具有32個L-AA部分。
在一些實施方式中，具有式 (VII) 之樹枝狀體在Q和/或Y2 位置具有在0與14個之間的氫。在一些實施方式中，具有式 (VII) 之樹枝狀體在Q和/或Y2 位置具有在0與6個之間的氫。在一些實施方式中，具有式 (VII) 之樹枝狀體在Q和/或Y2 位置具有1個氫。在一些實施方式中，具有式 (VII) 之樹枝狀體在Q和/或Y2 位置具有2個氫。在一些實施方式中，具有式 (VII) 之樹枝狀體在Q和/或Y2 位置具有3個氫。在一些實施方式中，具有式 (VII) 之樹枝狀體在Q和/或Y2 位置具有4個氫。在一些實施方式中，具有式 (VII) 之樹枝狀體在Q和/或Y2 位置具有5個氫。在一些實施方式中，具有式 (VII) 之樹枝狀體在Q和/或Y2 位置具有6個氫。
在一些實施方式中，y係在39與53之間的整數。在一些實施方式中，y係在41與50之間的整數。在一些實施方式中，y係在44與48之間的整數。在一些實施方式中，y係選自45、46或47的整數。在一些實施方式中，y係39。在一些實施方式中，y係40。在一些實施方式中，y係41。在一些實施方式中，y係42。在一些實施方式中，y係43。在一些實施方式中，y係44。在一些實施方式中，y係45。在一些實施方式中，y係46。在一些實施方式中，y係47。在一些實施方式中，y係48。在一些實施方式中，y係49。在一些實施方式中，y係50。在一些實施方式中，y係51。在一些實施方式中，y係52。在一些實施方式中，y係53。
表述「藥學上可接受的鹽」包括保留了具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 和 (VII) 之樹枝狀體的生物有效性和特性，並且典型地不是生物學上或其他方面不希望的酸加成鹽或鹼鹽。在許多情況下，由於存在鹼性和/或羧基基團或與其類似的基團，具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 和 (VII) 之樹枝狀體能夠形成酸鹽和/或鹼鹽。
具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 和 (VII) 之樹枝狀體的藥學上可接受的鹽可以藉由常規化學方法從鹼性或酸性部分來合成。通常，此類鹽可以藉由使該等化合物的游離酸形式與化學計算量的適當鹼反應，或藉由使該等化合物的游離鹼形式與化學計算量的適當酸反應來製備。典型地，此類反應在水中或在有機溶劑中、或在這兩者的混合物中進行。通常，在可行的情況下，使用非水性介質如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或乙腈係希望的。另外的合適鹽的列表可以例如見於以下中：「Remington’s Pharmaceutical Sciences [雷明頓藥物科學],」 第20版, Mack Publishing Company [馬克出版公司], Easton [伊斯頓], Pa. [賓夕法尼亞州], (1985)；Berge等人, "J. Pharm. Sci. [藥物科學雜誌], 1977, 66, 1- 19和Stahl和Wermuth的「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use [藥用鹽手冊：特性、選擇和使用]」（Wiley- VCH [威利- VCH出版社], Weinheim [魏因海姆], 德國, 2002）。
本文給出的任何式還可以表示具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 和 (VII) 之樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽的未標記的形式連同同位素標記的形式。除了一個或多個原子由相同元素但具有不同質量數的原子替換之外，同位素標記的化合物具有由本文給出的式所描繪的結構。可摻入到具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 和 (VII) 之樹枝狀體及其鹽中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、15 N、35 S和125 I。具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 和 (VII) 之樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽可以包括不同的同位素標記的化合物，其中存在放射性同位素，例如3 H、11 C、14 C、35 S和36 Cl。具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 和 (VII) 或其藥學上可接受的鹽的同位素標記的樹枝狀體通常可以藉由熟悉該項技術者已知的常規技術或藉由與在附隨的實例中所描述的那些類似的方法使用適當的同位素標記的試劑替代以前採用的非標記的試劑來製備。
具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 和 (VII) 之樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽可以具有不同的異構物形式。表述「光學異構物」或「立體異構物」係指標對給定的具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 和 (VII) 之樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽可能存在的不同立體異構構型中的任一種。具體地，具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 和 (VII) 之樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽具有手性，並且因此可以作為鏡像異構物混合物，以在約0%與 ＞ 98% e.e之間的鏡像異構物過量存在。當化合物係純鏡像異構物時，每個手性中心處的立體化學可藉由R 或S 指定。此類名稱也可以用於富含一種鏡像異構物的混合物。根據在鈉D線波長處旋轉平面偏振光的方向（右旋或左旋），可以將絕對構型未知的拆分化合物指定為（+）或（- ）。本揭露意在包括所有此類可能的異構物，包括外消旋混合物、光學純形式和中間體混合物。光學活性的(R )- 和(S )- 異構物可以使用手性合成子、手性試劑或手性催化劑來製備，或使用本領域熟知的常規技術例如手性HPLC來拆分。
在一些實施方式中，揭露了凍乾的組成物，該等凍乾組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽，該樹枝狀體藉由包括以下步驟的方法製備：將具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽溶解於冰乙酸中以形成溶液，將該溶液冷凍乾燥並在減壓下使乙酸昇華。
表述「藥學上可接受的組成物」包含如熟悉該項技術者所確定的那樣，在合理的醫學判斷範圍內，適合接觸人類和動物的組織使用而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症的化合物、材料、稀釋劑或溶劑、賦形劑、組成物和/或劑型。
所揭露的組成物可以使用本領域熟知的常規藥用賦形劑藉由常規程序獲得，該等藥用賦形劑例如懸浮劑、分散劑或潤濕劑、防腐劑、抗氧化劑、乳化劑、黏合劑、崩散劑、助流劑、潤滑劑或吸附劑。
在一些實施方式中，將所揭露的藥物組成物在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構以在一種或多種水性或非水性無毒腸胃外可接受的緩衝系統、稀釋劑或溶劑、增溶劑、共溶劑或載體中形成無菌可注射溶液。無菌可注射製劑也可以是在非水性稀釋劑或溶劑、載體或共溶劑中的無菌可注射水性或油性懸浮液或懸浮液，其可以根據已知程序使用一種或多種適當的分散劑或潤濕劑和懸浮劑配製。在一些實施方式中，藥學上可接受的稀釋劑或溶劑包括檸檬酸鹽緩衝溶液。在一些實施方式中，檸檬酸鹽緩衝液處於pH 5。在一些實施方式中，檸檬酸鹽緩衝液包含一水合檸檬酸、二水合檸檬酸鈉和無水右旋糖。在一些實施方式中，稀釋劑或溶劑係在5%（w/w）右旋糖中處於pH 5的50 mM檸檬酸鹽緩衝液。在一些實施方式中，稀釋劑或溶劑係用5% w/v葡萄糖以1 : 10稀釋的pH 5檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液。在一些實施方式中，藥學上可接受的稀釋劑或溶劑包括乙酸鹽緩衝溶液。在一些實施方式中，乙酸鹽緩衝溶液處於pH 5。在一些實施方式中，乙酸鹽緩衝溶液包含乙酸、無水乙酸鈉和右旋糖。在一些實施方式中，乙酸鹽緩衝液包含在2.5%（w/w）右旋糖中的100 mM乙酸鹽緩衝液（pH 5）。
可以重構藥物組成物以形成靜脈推注/輸注溶液、用緩衝系統重構的無菌樹枝狀體或用緩衝系統用或不用其他賦形劑重構的凍乾系統（只有樹枝狀體或與賦形劑一起）。凍乾的冷凍乾燥材料可以由非水性溶劑或水性溶劑製備。劑型也可以是進一步稀釋用於後續輸注的濃縮物。
可結合一種或多種賦形劑以產生單一劑型的活性成分的量將必然根據所治療的宿主和特定給予途徑而變化。有關給予途徑和劑量方案的進一步資訊，讀者可參閱Comprehensive Medicinal Chemistry [綜合藥物化學] 第5卷第25.3章（編委會主席Corwin Hansch）, Pergamon Press [培格曼出版社] 1990。
具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 和 (VII) 之樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽可以每天一次、每天兩次、每天三次或在24小時的時間內根據醫學上必需的多次來給予。熟悉該項技術者將容易地能夠基於受試者來確定每個個體劑量的量。在一些實施方式中，具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 和 (VII) 之樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽係以一個劑型給予的。在一些實施方式中，具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 和 (VII) 之樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽係以多個劑型給予的。
在一些實施方式中，藥物組成物的pH係在約4.0與約6.0之間，例如，在約4.8至約5.6之間。
在一些實施方式中，當相對於已知純度的參考標準品測定時，藥物組成物包含在約90%- 110%的具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，如藉由尺寸排阻層析法- UV（SEC- UV）分析所測量，藥物組成物的純度不小於約75%、約80%、約85%、約90%或約95%。在一些實施方式中，如藉由SEC- UV分析所測量，藥物組成物的純度不小於約85%。
在一些實施方式中，藥物組成物包含小於約10% w/w的總雜質，例如約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%或約1%。在一些實施方式中，藥物組成物包含小於在約1%與10% w/w之間的總雜質。在一些實施方式中，藥物組成物包含小於在約1%與5% w/w之間的總雜質。在一些實施方式中，藥物組成物包含小於約3% w/w的總雜質。
在一些實施方式中，藥物組成物包含小於約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%、或約1% w/w的游離化合物A。
在一些實施方式中，藥物組成物包含小於約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%、約1%或約0.5% w/w的任何單一未指定雜質。在一些實施方式中，藥物組成物包含約0.5% w/w的任何單一未指定雜質。
在一些實施方式中，藥物組成物包含小於約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%、或約1% w/w的總游離雜質。
在一些實施方式中，藥物組成物包含不超過約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%、或約1% w/w的乙酸。在一些實施方式中，藥物組成物包含不超過約1.5% w/w的乙酸。
在一些實施方式中，藥物組成物具有藉由動態光散射（DLS）確定的在約15與約25 d.nm之間，例如在約17與約19 d.nm之間的平均粒度。
在一些實施方式中，藥物組成物具有如藉由動態光散射（DLS）確定的在約0.20與約0.30 之間的PDI。
在一些實施方式中，在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構後，藥物組成物每50 mL容器包含不超過約10,000、約9,000、約8,000、約7,000、約6000、約5,000、約4,000、約3,000、約2,000、約1,000或約500個的大於或等於約10 μm的微粒。在一些實施方式中，在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構後，藥物組成物每50 mL容器包含不超過約6,000個的大於或等於約10 μm的微粒。
在一些實施方式中，在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構後，藥物組成物每50 mL容器包含不超過約1,000、約900、約800、約700、約600、約500、約400、約300、約200、約100或約50個的大於或等於約25 μm的微粒。在一些實施方式中，在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構後，藥物組成物每50 mL包含不超過約600個的大於或等於約25 μm的微粒。
在一些實施方式中，在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構後，藥物組成物的滲透壓在約200與約400 mOsmol/kg之間，例如在約250與約350 mOsol/kg之間、在約260與約330 mOsmol/kg之間、或在約270與約328 mOsmol/kg之間。
在一些實施方式中，藥物組成物的具有不超過約0.1、約0.09、約0.08、約0.07、約0.06、約0.05、約0.04、約0.03、約0.02或約0.01 EU/mg的內毒素限值。
在一些實施方式中，乙酸具有低水含量，例如小於約1000 ppm、小於約900 ppm、小於約800 ppm、小於約700 ppm、小於約600 ppm、小於約500 ppm、小於約400 ppm、小於約300 ppm、小於約200 ppm、小於約100 ppm、或小於約50 ppm。在一些實施方式中，乙酸具有小於約10%、小於約5%、小於約4%、小於約3%、小於約2%、小於約1%、小於約0.5%、小於約0.1%、小於約0.09%、小於約0.08%、小於約0.07%、小於約0.06%、小於約0.05%、小於約0.04%、小於約0.03%、小於約0.02%或小於約0.01%的水含量。
在一些實施方式中，揭露了藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽，其中該藥物組成物包含乙酸。在一些實施方式中，揭露了藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽，其中該藥物組成物包含不超過約2%的乙酸。在一些實施方式中，藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽，並且包含不超過約2%的乙酸，並且其中該乙酸包含小於約200 ppm的水。
在一些實施方式中，揭露了治療癌症之方法，該等方法包括向有需要的受試者靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含有效量的具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽。
在一個方面，揭露了藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽，用於在治療癌症中使用。
在一個方面，揭露了藥物組成物在製造用於治療癌症的藥物中之用途，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽。
在一個方面，揭露了藥物組成物，該等藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽，用於在治療癌症中使用。
表述「治療」（「treat」、「treating」和「treatment」）包括減少或抑制受試者中與Bcl- 2和/或Bcl- XL或癌症相關的酶或蛋白活性，改善在受試者中癌症的一種或多種症狀，或減緩或推遲受試者中癌症的進展。表述「治療」（「treat」、「treating」和「treatment」）還包括減少或抑制受試者中腫瘤的生長或癌性細胞的增殖。
術語「癌症」包括但不限於血液惡性腫瘤（例如，淋巴瘤、白血病）和實體惡性腫瘤。術語「癌症」包括例如T細胞白血病、T細胞淋巴瘤、急性成淋巴細胞淋巴瘤（ALL）、急性骨髓性白血病（AML）、慢性淋巴球性白血病（CLL）、小淋巴球性淋巴瘤（SLL）、慢性骨髓性白血病（CML）、急性單核細胞白血病（AML）、多發性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、柏基特淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤和實體瘤，例如，非小細胞肺癌（NSCLC，例如，EGF突變型NSCLC、KRAS突變型NSCLC）、小細胞肺癌（SCLC）、乳癌、成神經細胞瘤、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤（例如，BRAF突變型黑色素瘤、KRAS突變型黑色素瘤）、胰腺癌、子宮癌、子宮內膜癌和結腸癌（例如，KRAS突變型結腸癌、BRAF突變型結腸癌）。
術語「受試者」包括暖血哺乳類動物，例如靈長類、狗、貓、兔、大鼠和小鼠。在一些實施方式中，該受試者係靈長類，例如，人類。在一些實施方式中，該受試者患有癌症或免疫障礙。在一些實施方式中，該受試者需要治療（例如，該受試者將從生物學或醫學治療上收益）。在一些實施方式中，該受試者患有癌症。在一些實施方式中，該受試者患有EGFR- M陽性癌症（例如，非小細胞肺癌）。在一些實施方式中，EGFR- M陽性癌症具有大量的T790M陽性突變。在一些實施方式中，EGFR- M陽性癌症具有大量的T790M陰性突變。在一些實施方式中，該受試者患有血液惡性腫瘤（例如，淋巴瘤、白血病）或實體惡性腫瘤，例如像，急性成淋巴細胞淋巴瘤（ALL）、急性骨髓性白血病（AML）、慢性淋巴球性白血病（CLL）、小淋巴球性淋巴瘤（SLL）、慢性骨髓性白血病（CML）、急性單核細胞白血病（AMoL）、多發性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、柏基特淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤和實體瘤，例如，非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌（SCLC）、乳癌、成神經細胞瘤、前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、子宮癌、子宮內膜癌和結腸癌。
表述「有效量」包括具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽、或第二抗癌劑的如下量，該量將引發受試者中生物或醫學反應，例如，減少或抑制與Bcl- 2和/或Bcl- XL或癌症相關的酶或蛋白活性；改善癌症的症狀；或減緩或推遲癌症的進展。在一些實施方式中，表述「有效量」包括具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽、或第二抗癌劑的如下量，當向受試者給予時，該量對於至少部分地在受試者中減輕、抑制、和/或改善癌症或抑制Bcl- 2和/或Bcl- XL，和/或減少或抑制腫瘤的生長或癌性細胞的增殖係有效。
在一些實施方式中，具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽的有效量可以在約1 mg/kg與約500 mg/kg之間。在一些實施方式中，具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽的有效量可以在約10 mg/kg與約300 mg/kg之間。在一些實施方式中，具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽的有效量可以在約10 mg/kg與約100 mg/kg之間。在一些實施方式中，具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽的有效量可以在約10 mg/kg與約60 mg/kg之間。在一些實施方式中，所揭露的具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽的有效量可以在約10 mg/kg與約30 mg/kg之間。在一些實施方式中，具有 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽的有效量可以是約20 mg/kg至約100 mg/kg。在一些實施方式中，具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽的有效量可以是約10 mg/kg、約30 mg/kg、約40 mg/kg、約50 mg/kg、約60 mg/kg、約70 mg/kg、約80 mg/kg、約90 mg/kg、約100 mg/kg、約300 mg/kg或約145 mg/kg。
在一個實施方式中，揭露了治療受試者的癌症之方法，該方法包括向受試者靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含有效量的具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；以及分開地、順序地或同時地口服給予有效量的阿卡拉布替尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，揭露了治療受試者的淋巴瘤之方法，該方法包括向受試者靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含有效量的具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；以及分開地、順序地或同時地口服給予有效量的阿卡拉布替尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，揭露了治療受試者的非何杰金氏淋巴瘤之方法，該方法包括向受試者靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含有效量的具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；以及分開地、順序地或同時地口服給予有效量的阿卡拉布替尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，揭露了治療受試者的DLBCL之方法，該方法包括向受試者靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含有效量的具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；以及分開地、順序地或同時地口服給予有效量的阿卡拉布替尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，揭露了治療受試者的活化B細胞DLBCL（ABC- DLBCL）之方法，該方法包括向受試者靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含有效量的具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；以及分開地、順序地或同時地口服給予有效量的阿卡拉布替尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，揭露了治療受試者的BTK敏感性和BTK不敏感性DLBCL之方法，該方法包括向受試者靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含有效量的具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；以及分開地、順序地或同時地口服給予有效量的阿卡拉布替尼或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，揭露了治療受試者的OCI- LY10 DLBCL之方法，該方法包括向受試者靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含有效量的具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；以及分開地、順序地或同時地口服給予有效量的阿卡拉布替尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，揭露了治療受試者的MCL之方法，該方法包括向受試者靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含有效量的具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；以及分開地、順序地或同時地口服給予有效量的阿卡拉布替尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，揭露了治療受試者的白血病之方法，該方法包括向受試者靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含有效量的具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽，以及分開地、順序地或同時地口服給予有效量的阿卡拉布替尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，揭露了治療受試者的CLL之方法，該方法包括向受試者靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含有效量的具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；以及分開地、順序地或同時地口服給予有效量的阿卡拉布替尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，揭露了治療受試者的AML之方法，該方法包括向受試者靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含有效量的具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；以及分開地、順序地或同時地口服給予有效量的阿卡拉布替尼或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，揭露了藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的癌症，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽，和 (ii) 口服給予阿卡拉布替尼。在一個實施方式中，揭露了藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的非何杰金氏淋巴瘤，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；和 (ii) 口服給予阿卡拉布替尼。在一個實施方式中，揭露了藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的DLBCL，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；和 (ii) 口服給予阿卡拉布替尼。在一個實施方式中，揭露了藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的活化B細胞DLBCL（ABC- DLBCL），其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物；和 (ii) 口服給予阿卡拉布替尼。在一個實施方式中，揭露了藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的BTK敏感性或BTK不敏感性DLBCL，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物；和 (ii) 口服給予阿卡拉布替尼。在一個實施方式中，揭露了藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的OCI- LY10 DLBCL，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；和 (ii) 口服給予阿卡拉布替尼。在一個實施方式中，揭露了藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的MCL，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；和 (ii) 口服給予阿卡拉布替尼。在一個實施方式中，揭露了藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的白血病，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；和 (ii) 口服給予阿卡拉布替尼。在一個實施方式中，揭露了藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的CLL，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；和 (ii) 口服給予阿卡拉布替尼。在一個實施方式中，揭露了藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的AML，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；和 (ii) 口服給予阿卡拉布替尼。在一個實施方式中，揭露了用於治療受試者的癌症的阿卡拉布替尼，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 口服給予阿卡拉布替尼，和 (ii) 靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，揭露了用於治療受試者的DLBCL的阿卡拉布替尼，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 口服給予阿卡拉布替尼，和 (ii) 靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，揭露了用於治療受試者的活化B細胞DLBCL（ABC- DLBCL）的阿卡拉布替尼，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 口服給予阿卡拉布替尼，和 (ii) 靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，揭露了用於治療受試者的BTK敏感性和BTK不敏感性DLBCL的阿卡拉布替尼，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 口服給予阿卡拉布替尼，和 (ii) 靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，揭露了用於治療受試者的OCI- LY10 DLBCL的阿卡拉布替尼，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 口服給予阿卡拉布替尼，和 (ii) 靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，揭露了用於治療受試者的MCL的阿卡拉布替尼，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 口服給予阿卡拉布替尼，和 (ii) 靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，揭露了用於治療受試者的白血病的阿卡拉布替尼，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 口服給予阿卡拉布替尼，和 (ii) 靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，揭露了用於治療受試者的CLL的阿卡拉布替尼，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 口服給予阿卡拉布替尼，和 (ii) 靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，揭露了用於治療受試者的AML的阿卡拉布替尼，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 口服給予阿卡拉布替尼，和 (ii) 靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，揭露了治療受試者的癌症之方法，該方法包括向受試者靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含有效量的具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；以及分開地、順序地或同時地靜脈內給予有效量的利妥昔單抗或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，揭露了治療受試者的淋巴瘤之方法，該方法包括向受試者靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含有效量的具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；以及分開地、順序地或同時地靜脈內給予有效量的利妥昔單抗或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，揭露了治療受試者的非何杰金氏淋巴瘤之方法，該方法包括向受試者靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含有效量的具有 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；以及分開地、順序地或同時地靜脈內給予有效量的利妥昔單抗或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，揭露了治療受試者的DLBCL之方法，該方法包括向受試者靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含有效量的具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；以及分開地、順序地或同時地靜脈內給予有效量的利妥昔單抗或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，揭露了治療受試者的活化生發中心B細胞DLBCL（GCB- DLBCL）之方法，該方法包括向受試者靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含有效量的具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；以及分開地、順序地或同時地靜脈內給予有效量的利妥昔單抗或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，揭露了治療受試者的白血病之方法，該方法包括向受試者靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含有效量的具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；以及分開地、順序地或同時地靜脈內給予有效量的利妥昔單抗或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，揭露了治療受試者的CLL之方法，該方法包括向受試者靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含有效量的具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；以及分開地、順序地或同時地靜脈內給予有效量的利妥昔單抗或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，揭露了治療受試者的AML之方法，該方法包括向受試者靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含有效量的具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；以及分開地、順序地或同時地靜脈內給予有效量的利妥昔單抗或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，揭露了藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的癌症，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；和 (ii) 靜脈內給予利妥昔單抗。在一個實施方式中，揭露了藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的淋巴瘤，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；和 (ii) 靜脈內給予利妥昔單抗。在一個實施方式中，揭露了藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的非何杰金氏淋巴瘤，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；和 (ii) 靜脈內給予利妥昔單抗。在一個實施方式中，揭露了藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的DLBCL，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地：向所述受試者 (ii) 靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；和 (ii) 靜脈內給予利妥昔單抗。在一個實施方式中，揭露了藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的生發細胞B細胞DLBCL（GCB- DLBCL），其中所述治療包括分開地、順序地或同時地：向所述受試者 (i) 靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；和 (ii) 靜脈內給予利妥昔單抗。在一個實施方式中，揭露了藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的白血病，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；和 (ii) 靜脈內給予利妥昔單抗。在一個實施方式中，揭露了藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的CLL，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；和 (ii) 靜脈內給予利妥昔單抗。在一個實施方式中，揭露了藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的AML，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；和 (ii) 靜脈內給予利妥昔單抗。在一個實施方式中，揭露了用於治療受試者的癌症的利妥昔單抗，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 靜脈內給予利妥昔單抗，和 (ii) 靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，揭露了用於治療受試者的淋巴瘤的利妥昔單抗，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 靜脈內給予利妥昔單抗，和 (ii) 靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，揭露了用於治療受試者的非何杰金氏淋巴瘤的利妥昔單抗，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 靜脈內給予利妥昔單抗，和 (ii) 靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，揭露了用於治療受試者的DLBCL的利妥昔單抗，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 靜脈內給予利妥昔單抗，和 (ii) 靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，揭露了用於治療受試者的生發細胞B細胞DLBCL（GBC- DLBCL）的利妥昔單抗，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 靜脈內給予利妥昔單抗，和 (ii) 靜脈內給予具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，揭露了用於治療受試者的白血病的利妥昔單抗，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 靜脈內給予利妥昔單抗，和 (ii) 在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，揭露了用於治療受試者的CLL的利妥昔單抗，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 靜脈內給予利妥昔單抗，和 (ii) 在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，揭露了用於治療受試者的AML的利妥昔單抗，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 靜脈內給予利妥昔單抗，和 (ii) 在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，揭露了治療受試者的癌症之方法，該等方法包括向受試者靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含有效量的具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；以及分開地、順序地或同時地口服給予有效量的維妥舍替（vistusertib）（AZD2014）或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，揭露了治療受試者的小細胞肺癌之方法，該等方法包括向受試者靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含有效量的具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；以及分開地、順序地或同時地口服給予有效量的維妥舍替（vistusertib）（AZD2014）或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，揭露了藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的癌症，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；和 (ii) 口服給予維妥舍替（AZD2014）。在一個實施方式中，揭露了藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的小細胞肺癌，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽；和 (ii) 口服給予維妥舍替（AZD2014）。在一個實施方式中，揭露了維妥舍替（AZD2014）或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的癌症，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 口服給予維妥舍替（AZD2014）；和 (ii) 靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，揭露了維妥舍替（AZD2014）或其藥學上可接受的鹽，用於治療受試者的小細胞肺癌，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者 (i) 口服給予維妥舍替或其藥學上可接受的鹽，和 (ii) 在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽。
在一個方面中，揭露了用於抑制有需要的受試者中的Bcl- 2和/或Bcl- XL之方法，該等方法包括向受試者靜脈內給予在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構的藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽。
在一個方面，揭露了藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽，用於在抑制Bcl- 2和/或Bcl- XL中使用。
在一個方面，揭露了藥物組成物在製造用於抑制Bcl- 2和/或Bcl- XL的藥物中之用途，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽。
在一個方面，揭露了藥物組成物，該等藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之凍乾的樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽，用於在抑制Bcl- 2和/或Bcl- XL中使用。
術語「Bcl- 2」係指B細胞淋巴瘤2，並且術語「Bcl- XL」係指超大B細胞淋巴瘤，BCL- 2蛋白家族的抗凋亡成員。
在一些實施方式中，揭露了成套套組，該成套套組包含一個或多個容器以及使用說明書，該一個或多個容器包含凍乾的藥物組成物，該凍乾的藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，套組進一步包含藥學上可接受的稀釋劑或溶劑的一個或多個容器。術語「容器」包括適於包封凍乾的藥物組成物和藥學上可接受的稀釋劑或溶劑的任何容器，例如小瓶、IV袋、罐、封套、瓶、注射器等。在一些實施方式中，套組進一步包含給予包含具有式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之樹枝狀體或其藥學上可接受的鹽的凍乾的藥物組成物所需的組件，例如，IV袋、針、注射器、管等。
在一些實施方式中，藥學上可接受的稀釋劑或溶劑包括檸檬酸鹽緩衝溶液。在一些實施方式中，檸檬酸鹽緩衝液處於pH 5。在一些實施方式中，檸檬酸鹽緩衝液包含一水合檸檬酸、二水合檸檬酸鈉和無水右旋糖。在一些實施方式中，稀釋劑或溶劑係在5%（w/w）右旋糖中處於pH 5的50 mM檸檬酸鹽緩衝液。
在一些實施方式中，藥學上可接受的稀釋劑或溶劑包括乙酸鹽緩衝溶液。在一些實施方式中，乙酸鹽緩衝溶液處於pH 5。在一些實施方式中，乙酸鹽緩衝溶液包含乙酸、無水乙酸鈉和右旋糖。在一些實施方式中，乙酸鹽緩衝液包含在2.5%（w/w）右旋糖中的100 mM乙酸鹽緩衝液（pH 5）。實例
本揭露的多個方面可以藉由參考以下非限制性實例進一步定義，該等實例詳細描述了本揭露的某些化合物和中間體的製備以及使用本揭露的化合物之方法。熟悉該項技術者應當清楚的是可以在不偏離本揭露的範圍的情況下對材料和方法進行許多修改。
除非另外說明： (i)    除非另外說明，否則在環境溫度（即在17°C至25°C範圍內）和在如氮氣等的惰性氣體的氣氛下進行合成； (ii)   使用Buchi或Heidolph設備藉由在減壓下旋轉蒸發來進行蒸發； (iii)  使用Labconco FreeZone 6 Plus冷凍乾燥系統或本文所述的其他系統或如由熟悉該項技術者確定的其他適當系統進行凍乾； (iv)  使用裝有Sephadex LH- 20珠粒的柱進行尺寸排阻層析法純化； (v)   使用Waters XBridge BEH C18（5 μM，30 × 150 mm）柱在具有UV觸發收集的Gilson Prep GX- 271系統上進行製備型層析法； (vi)  使用與膜盒連接的Cole- Parmer齒輪泵驅動系統（Merck Millipore Pellicon 3，0.11 m2，10 kDa）進行超濾純化。 (vii) 在具有PDA檢測的Waters Alliance 2695分離模組上進行分析型層析法； (viii) 產率（當存在時）不必是可達到的最大值； (ix)   一般而言，樹枝狀體的終產物的結構藉由NMR光譜法確認；1 H和19 F NMR化學位移值係以δ級測量的[質子磁共振光譜使用Bruker Avance 300（300 MHz）儀確定]；除非另外指明，否則在環境溫度進行測量；1H NMR使用溶劑殘留峰作為內標並且使用以下縮寫：s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；dd，雙二重峰；ddd，雙二重峰的雙重峰；dt，雙三重峰；br s，寬單峰； (x)    一般而言，樹枝狀體終產物也藉由HPLC，使用具有PDA檢測、連接至Waters XBridge C8（3.5 µm，3 × 100 mm）或Phenomenex Aeris C8（3.6 µm，2.1 × 100 mm）柱的Waters Alliance 2695分離模組表徵； (xi)   藉由液相層析法和之後的質譜法（LC- MS）評估中間體純度；使用配有Waters SQ質譜儀的Waters UPLC（柱溫度40°C，UV = 220- 300 nm或190- 400 nm，質譜 = 具有陽性/陰性轉換的ESI）以1 mL/min流速使用97% A + 3% B至3% A + 97% B的溶劑系統進行1.50 min（連同平衡回到起始條件等的總執行時間為1.70 min），其中A = 在水中的0.1%甲酸或0.05%三氟乙酸（用於酸工作）或在水中的0.1%氫氧化銨（用於鹼工作）並且B = 乙腈。對於酸分析使用的柱係Waters Acquity HSS T3（1.8 µm，2.1 × 50 mm），對於鹼分析使用的柱係Waters Acquity BEH C18（1.7 µm，2.1 × 50 mm）。可替代地，如下進行UPLC：使用配有Waters SQ質譜儀的Waters UPLC（柱溫30°C，UV = 210- 400 nm，質譜 = 具有陽性/陰性轉換的ESI）以1 mL/min流速使用2%至98%B的溶劑梯度進行1.5 min（連同平衡回到起始條件的總執行時間為2 min），其中A = 在水中的0.1%甲酸並且B = 在乙腈中的0.1%甲酸（用於酸工作）或A = 在水中的0.1%氫氧化銨並且B = 乙腈（用於鹼工作）。對於酸分析使用的柱係Waters Acquity HSS T3（1.8 µm，2.1 × 30 mm），對於鹼分析使用的柱係Waters Acquity BEH C18（1.7 µm，2.1 × 30 mm）；除非另外指明，否則報告的分子離子對應於[M+H]+；對於具有多個同位素模式的分子（Br、Cl等），除非另外指明，否則報告的值係所獲得的具有最高強度的值。 (xii)  已使用以下縮寫： ACN                       乙腈 BHA                       二苯甲胺 BOC                        三級丁氧羰基 CoA                        分析證書 DGA                       二甘醇酸 DIPEA                    二異丙基乙胺 DMF                       二甲基甲醯胺 DMSO                    二甲亞碸 FBA                        4- 氟苯甲酸 Glu                          戊二酸 HP- β- CD                羥丙基- β- 環糊精 MeOH                     甲醇 MIDA                     甲基亞胺二乙酸 MSA                       甲磺酸 MTBE                     甲基三級丁醚 MW                        分子量 NMM                      N- 甲基𠰌啉 PBS                         磷酸鹽緩衝鹽水 PEG                        聚乙二醇 PTFE                      聚四氟乙烯 PyBOP                    六氟磷酸苯并三唑- 1- 基- 氧基三吡咯啶基鏻 QS/qs                      足量（需要的量） SBE- β- CD              磺丁基醚β- 環糊精（Captisol(r)） TDA                       硫代二乙醇酸 TFA                        三氟乙酸 WFI                        注射用水，WFI
如實例中所使用，術語「BHALys」係指連接至賴胺酸的2,6- 二胺基- N- 二苯甲基己醯胺。BHA具有以下結構： 其中* 指示至賴胺酸構建塊的共價附接。術語「Lys」係指樹枝狀體的構建單元，並且具有以下結構： 其中#指示至BHALys的胺部分或Lys構建單元的胺基部分的共價附接，並且+指示至Lys構建單元的羰基部分的共價附接、或至PEG或附接至活性劑的接頭的共價附接。
為了方便，只有實例的樹枝狀體中表面世代的構建單元被包括在樹枝狀體的名稱中。此外，對應地，名稱中的符號‡係指可用於與PEG軛合的ε- 胺基基團的理論數量，並且名稱中的符號†係指樹枝狀體上可用於與附接至活性劑的接頭軛合的α- 胺基基團的理論數量。例如，名稱「BHALys[Lys]32† [α- TDA- 化合物A]32 [ε- PEG2100, 2200 ]32‡ 」係指五世代樹枝狀體，具有BHALys核心，在表面（第五）層中的Lys構建單元，大約32個以硫代二乙酸接頭與Lys表面構建單元的α- 胺基基團軛合的化合物A，大約32個與Lys表面構建單元的ε- 胺基基團軛合的平均分子量在2100與2200之間的PEG基團。實例 1 ：製備和表徵化合物 1 和 2 1.     製備和表徵BHALys[Lys]32 [α- NH2 TFA]32 [ε- PEG~2000]32‡
注意：32‡涉及可用於被PEG~2000 取代的ε- 胺基基團的理論數量。藉由1 H NMR實驗確定附接至BHALys[Lys]32 的PEG~2000 基團的實際平均數量（參見下文本發明實例中的標題為表徵BHALys[Lys]32 [α- NH2 - TFA]32 [ε- PEG~2000]32‡ 的部分）。(a)    BHALys[Boc]2
在15 min的時間內將固體α,ε- (t- Boc)2- (L)- 賴胺酸對硝基苯酚酯（2.787 kg，5.96 mol）添加至胺基二苯基甲烷（二苯甲胺）（0.99 kg，5.4 mol）在無水乙腈（4.0 L）、DMF（1.0 L）和三乙胺（1.09 kg）中的溶液中。將反應混合物在20°C攪拌過夜。然後將反應混合物溫熱至35°C，並且在30 min內緩慢添加氫氧化鈉水溶液（0.5 N，10 L）。將混合物再攪拌30 min，然後過濾。將固體餅用水洗滌，並且以100%產率乾燥至恒定重量（2.76 kg，5.4 mol）。1 H NMR (CD3 OD) δ 7.3 (m, 10H, Ph計算值10H); 6.2 (s, 1H, CH- Ph2 計算值1H); 4.08 (m, α- CH, 1H), 3.18 (br, ε- CH2 )和2.99 (m, ε- CH2 2H); 1.7- 1.2 (br, β,γ,δ- CH2 )和1.43 (s, tBu) 對於β,γ,δ- CH2 和tBu總計25H 計算值24H。C29 H41 N3 O5 Na的MS (ESI +ve)實測值534.2 [M+Na]+ ，計算值[M+Na]+ 534.7。(b)    BHALys[HCl]2
以使過量起泡最小化的速率分三份將濃HCl（1.5 L）在甲醇（1.5 L）中的溶液緩慢添加至BHALys[Boc]2 （780.5 g，1.52 mol）在甲醇（1.5 L）中的攪拌的懸浮液中。將反應混合物再攪拌30 min，然後在35°C真空下濃縮。將殘餘物吸收在水（3.4 L）中並且在35°C真空下濃縮兩次，然後在真空下儲存過夜。然後添加乙腈（3.4 L），並再次在35°C真空下濃縮殘餘物，以100%產率得到呈白色固體的BHALys[HCl]2 （586 g，1.52 mol）。1 H NMR (D2 O) δ 7.23 (br m, 10H, Ph計算值10H); 5.99 (s, 1H, CH- Ph2 計算值1H); 3.92 (t, J = 6.5 Hz, α- CH, 1H, 計算值1H); 2.71 (t, J = 7.8 Hz, ε- CH2 , 2H, 計算值2H); 1.78 (m, β,γ,δ- CH2 , 2H), 1.47 (m, β,γ,δ- CH2 , 2H)，和1.17 (m, β,γ,δ- CH2 , 2H, 總計6H 計算值6H)。C19 H26 N3 O的MS (ESI +ve)實測值312 [M+H]+，計算值[M+H]+ 312。(c)    BHALys[Lys]2 [Boc]4
向BHALys[HCl]2 （586 g, 1.52 mmol）在無水DMF（3.8 L）中的懸浮液裡緩慢添加三乙胺（1.08 kg）以維持反應溫度低於30°C。分三份緩慢添加固體α,ε- (t- Boc)2 - (L)- 賴胺酸對硝基苯酚酯（1.49 kg）並且在兩次添加之間攪拌2小時。允許攪拌反應過夜。將氫氧化鈉水溶液（0.5 M，17 L）緩慢添加至充分攪拌的混合物中，並持續攪拌，直到固體沈澱物自由流動。藉由過濾收集沈澱物，並先後用水（2 × 4 L）和丙酮/水（1 : 4，2 × 4 L）充分洗滌固體餅。用水再次使固體變成漿液，然後過濾並在真空下乾燥過夜，以100%產率得到BHALys[Lys]2 [Boc]4 （1.51 kg）。1 H NMR (CD3 OD) δ 7.3 (m, 10H, Ph計算值10H); 6.2 (s, 1H, CH- Ph2 計算值1H); 4.21 (m, α- CH), 4.02 (m, α- CH)和3.93 (m, α- CH, 總計3H, 計算值3H); 3.15 (m, ε- CH2 )和3.00 (m, ε- CH2 總計6H, 計算值6H); 1.7- 1.3 (br, β,γ,δ- CH2 )和1.43 (s, tBu) 對於β,γ,δ- CH2 和tBu總計57H, 計算值54H。C51 H81 N7 O11 Na的MS (ESI +ve)實測值868.6 [M- Boc]+ ；990.7 [M+Na]+ ，計算值[M+Na]+ 991.1。(d)    BHALys[Lys]2 [HCl]4
將BHALys[Lys]2 [Boc]4 （1.41 kg，1.46 mol）懸浮於甲醇（1.7 L）中，伴隨35°C下攪拌。將鹽酸（1.7 L）與甲醇（1.7 L）混合，並且分四份將所得溶液添加至樹枝狀體懸浮液中並且攪拌30 min。將溶劑在減壓下除去，並進行兩個連續的水（3.5L）提處理，然後是兩個連續的乙腈（4L）汽提（strip）處理，以102%產率得到BHALys[Lys]2 [HCl]4 （1.05 Kg，1.46 mmol）。1 H NMR (D2 O) δ 7.4 (br m, 10H, Ph計算值10H); 6.14 (s, 1H, CH- Ph2 計算值1H); 4.47 (t, J = 7.5 Hz, α- CH, 1H ), 4.04 (t, J = 6.5 Hz, α- CH, 1H ), 3.91 (t, J = 6.8 Hz, α- CH, 1H, 總計3H, 計算值3H); 3.21 (t, J = 7.4 Hz, ε- CH2 , 2H), 3.01 (t, J = 7.8 Hz, ε- CH2 , 2H)和2.74 (t, J = 7.8 Hz, ε- CH2 , 2H, 總計6H, 計算值6H); 1.88 (m, β,γ,δ- CH2 ), 1.71 (m, β,γ,δ- CH2 ), 1.57 (m, β,γ,δ- CH2 )和1.35 (m, β,γ,δ- CH2 總計19H, 計算值18H)。(e)    BHALys[Lys]4 [Boc]8
將BHALys[Lys]2 [HCl]4 （1.05 Kg，1.47 mol）溶解在DMF（5.6 L）和三乙胺（2.19 L）中。分三份添加α,ε- (t- Boc)2 - (L)- 賴胺酸對硝基苯酚酯（2.35 Kg，5.03 mol）並且將反應在25°C攪拌過夜。添加NaOH（0.5 M，22 L）溶液並且將所得混合物過濾、用水（42 L）洗滌並且然後空氣乾燥。在45°C真空下乾燥固體，以76%產率得到BHALys[Lys]4 [Boc]8 （2.09 kg，1.11 mol）。1 H NMR (CD3 OD) δ 7.3 (m, 10H, Ph計算值10H); 6.2 (s, 1H, CH- Ph2 計算值1H); 4.43 (m, α- CH), 4.34 (m, α- CH), 4.25 (m, α- CH)和3.98 (br, α- CH, 總計7H, 計算值7H); 3.15 (br, ε- CH2 )和3.02 (br, ε- CH2 總計14H, 計算值14H); 1.9- 1.2 (br, β,γ,δ- CH2 )和1.44 (br s, tBu) 對於β,γ,δ- CH2 和tBu總計122H, 計算值144H。(f)     BHALys[Lys]4 [TFA]8
在0°C向BHALys[Lys]4 [Boc]8 （4 g，2.13 mmol）在DCM（18 mL）中的攪拌的懸浮液裡添加TFA（13 mL）。固體溶解，並且將溶液在氬氣氛下攪拌過夜。在真空下除去溶劑，並且藉由用二乙醚（100 mL）研磨來除去殘餘TFA。將產物重新溶解在水中，然後冷凍乾燥，以101%產率得到呈灰白色固體的BHALys[Lys]4 [TFA]8 （4.27 g，2.14 mmol）。1 H NMR (D2 O) δ 7.21 (br m, 10H, Ph計算值10H); 5.91 (s, 1H, CH- Ph2 計算值1H); 4.17 (t, J = 7.4 Hz, α- CH, 1H ), 4.09 (t, J = 7.1 Hz, α- CH, 1H ), 4.02 (t, J = 7.2 Hz, α- CH, 1H, 3.84 (t, J = 6.5 Hz, α- CH, 2H), 3.73 (t, J = 6.7 Hz, α- CH, 1H), 3.67 (t, J = 6.7 Hz, α- CH, 1H, 總計7H, 計算值7H); 3.0 (m, ε- CH2 ), 2.93 (m, ε- CH2 )和2.79 (b, ε- CH2 , 總計15H, 計算值14H); 1.7 (br, β,γ,δ- CH2 ), 1.5 (br, β,γ,δ- CH2), 1.57 (m, β,γ,δ- CH2 )和1.25 (br, β,γ,δ- CH2 總計45H, 計算值42H)。C55 H99 N15 O7 的MS (ESI +ve)實測值541.4 [M+2H]2+ ；計算值[M+2H]2+ 541.2。(g)    BHALys[Lys]8 [Boc]16
將α,ε- (t- Boc)2 - (L)- 賴胺酸對硝基苯酚酯（1.89 g，4.05 mmol）在DMF（25 mL）中的溶液添加至BHALys[Lys]4 [NH2 TFA]8 （644 mg，0.32 mmol）和三乙胺（0.72 mL，5.2 mmol）在DMF（25 mL）中的溶液裡，並且在氬氣氛下攪拌反應過夜。將反應混合物傾倒在冰/水（500 mL）上，然後過濾，並且將收集的固體在真空下乾燥過夜。用乙腈充分洗滌乾燥的固體，以68%產率得到呈灰白色固體的BHALys[Lys]8 [Boc]16 （0.82 g，0.22 mmol）。1 H NMR (CD3 OD) δ 7.3 (m, 10H, Ph計算值10H); 6.2 (br s, 1H, CH- Ph2 計算值1H); 4.48 (br, α- CH), 4.30 (br, α- CH)和4.05 (br, α- CH, 總計16H 計算值15H); 3.18 (br, ε- CH2 )和3.02 (m, ε- CH2 總計31H, 計算值30H); 1.9- 1.4 (br, β,γ,δ- CH2 )和1.47 (br s, tBu) 對於β,γ,δ- CH2 和tBu總計240H, 計算值234H。C173 H306 N31 O43 的MS (ESI +ve)實測值3509 [M+H- (Boc)2 ]+ ，計算值[M+H- (Boc)2 ]+ 3508.5；C168 H298 N31 O41 的MS (ESI +ve)實測值3408 [M+H- (Boc)3 ]+ ，計算值[M+H- (Boc)3 ]+ 3408.4。(h)    BHALys[Lys]8 [TFA]16
將TFA/DCM溶液（1 : 1，19 mL）緩慢添加至BHALys[Lys]8 [Boc]16 （800 mg，0.22 mmol）在DCM（25 mL）中的攪拌的懸浮液裡。固體溶解，並且將溶液在氬氣氛下攪拌過夜。在真空下除去溶劑，並且藉由反復冷凍乾燥殘餘物除去殘餘TFA，以100%產率得到呈灰白色凍乾物的BHALys[Lys]8 [TFA]16 （848 mg，0.22 mmol）。1 H NMR (D2 O) δ 7.3 (br m, 10H, Ph計算值10H); 6.08 (s, 1H, CH- Ph2 計算值1H); 4.3 (m, α- CH), 4.18 (m, α- CH), 4.0 (m, α- CH)和3.89 (m, α- CH, 總計16H, 計算值15H); 3.18 (br, ε- CH2 )和2.94 (m, ε- CH2 總計32H, 計算值30H); 1.9 (m, β,γ,δ- CH2 ), 1.68 (m, β,γ,δ- CH2 )和1.4 (m, β,γ,δ- CH2 總計99H, 計算值90H)。C103 H194 N31 O15 的MS (ESI +ve)實測值2106 [M+H]+ ，計算值[M+H]+ 2106.9。(i)     BHALys[Lys]16 [Boc]32
將α,ε- (t- Boc)2 - (L)- 賴胺酸對硝基苯酚酯（1.89 g，4.05 mmol）在DMF（25 mL）中的溶液添加至BHALys[Lys]8 [TFA]16 （644 mg，0.32 mmol）和三乙胺（0.72 mL，5.2 mmol）在DMF（25 mL）中的溶液裡，並且在氬氣氛下攪拌反應過夜。將反應傾倒在冰/水（500 mL）上，然後過濾，並且將收集的固體在真空下乾燥過夜。用乙腈充分洗滌乾燥的固體，以68%產率得到呈灰白色固體的BHALys[Lys]16 [Boc]32 （0.82 g，0.22 mmol）。1 H NMR (CD3 OD) δ 7.28 (m, 9H, Ph計算值10H); 6.2 (br s, 1H, CH- Ph2 計算值1H); 4.53 (br, α- CH), 4.32 (br, α- CH)和4.05 (br, α- CH, 總計35H, 計算值31H); 3.18 (br, ε- CH2 )和3.04 (m, ε- CH2 總計67H, 計算值62H); 1.9- 1.5 (br, β,γ,δ- CH2 )和1.47 (br s, tBu) 對於β,γ,δ- CH2 和tBu總計474H 計算值474H。C339 H610 N63 O87 的MS (ESI +ve)實測值6963 [M+H- (Boc)4 ]+ ，計算值[M+H- (Boc)4 ]+ 6960.9；C334 H604 N63 O85 的MS (ESI +ve)實測值6862 [M+H- (Boc)5 ]+ ，計算值[M+H- (Boc)5 ]+ 6860.8。( j )     BHALys[Lys]16 [TFA]32
將TFA/DCM溶液（1 : 1，19 mL）緩慢添加至BHALys[Lys]16 [Boc]32 （800 mg，0.11 mmol）在DCM（25 mL）中的攪拌的懸浮液裡。固體溶解，並且將溶液在氬氣氛下攪拌過夜。在真空下除去溶劑，並且藉由反復冷凍乾燥殘餘物除去殘餘TFA，以100%產率得到呈灰白色凍乾物的BHALys[Lys]16 [TFA]32 （847 mg，0.11mmol）。1 H NMR (D2 O) δ 7.3 (br m, 11H, Ph計算值10H); 6.06 (s, 1H, CH- Ph2 計算值1H); 4.3 (m, α- CH), 4.19 (m, α- CH), 4.0 (m, α- CH)和3.88 (m, α- CH, 總計35H, 計算值31H); 3.15 (br, ε- CH2 )和2.98 (m, ε- CH2 總計69H, 計算值62H); 1.88 (m, β,γ,δ- CH2 ), 1.7 (m, β,γ,δ- CH2 )和1.42 (m, β,γ,δ- CH2 總計215H, 計算值186H)。C199 H386 N63 O31 的MS (ESI+ve)實測值4158 [M+H]+ ，計算值[M+H]+ 4157.6(k)    HO-Lys(α-BOC)(ε-PEG2100 )
將DIPEA（0.37 mL，2.10 mmol）添加至NHS- PEG2100 （例如，）（2.29 g，1.05 mmol）和N-α-t-BOC-L-賴胺酸（0.26 g，1.05 mmol）在DMF（20 mL）中的冰冷混合物裡。允許將攪拌的混合物溫熱至室溫過夜，然後過濾掉任何剩餘的固體（0.45 µm PALL acrodisc），然後在真空中除去溶劑。將殘餘物吸收在ACN/H2 O（1 : 3，54 mL）中，並藉由PREP HPLC（Waters XBridge C18，5 µm，19 × 150 mm，25%至32% ACN（5- 15 min），32%至60% ACN（15至20 min），無緩衝液，8 mL/min，RT = 17 min）純化，提供1.41 g（56%）HO- Lys(BOC)(PEG2100 )。1 H NMR (CD3 OD) δ 3.96- 4.09 (m, 1H), 3.34- 3.87 (m, 188H); 3.32 (s, 3H), 3.15 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.28- 1.88 (m, 6H), 1.41 (s, 9H)。(l)     BHALys[Lys]32 [α-BOC]32 [ε-PEG2100]32‡
向BHALys[Lys]16 [TFA]32 （0.19 g，24 µmol）在DMF（20 mL）中的攪拌的混合物裡添加DIPEA（0.86 mL，4.86 mmol）。然後在室溫下將該混合物逐滴添加至PyBOP（0.62 g，1.20 mmol）和Lys(BOC)(PEG2100 )（2.94 g，1.20 mmol）在DMF（20 mL）中的攪拌的混合物裡。攪拌反應混合物過夜，然後用水（200 mL）稀釋。使水性混合物經受centramate過濾（5 k膜，20 L水）。冷凍乾燥滯留物，提供1.27 g（73%）所希望的樹枝狀體。HPLC（C8 XBridge，3 × 100 mm，梯度：5% ACN（0- 1 min），5%- 80% ACN/H2O（1- 7 min），80% ACN（7- 12 min），80%- 5% ACN（12- 13 min），5% ACN（13- 15 min），214 nm，0.1% TFA）Rf (min) = 8.52。1H- nmr (300MHz, D2 O) δ (ppm): 1.10- 2.10 (m, Lys CH2 (β, χ, δ)和BOC, 666H), 3.02- 3.36 (m, Lys CH2 (ε), 110H), 3.40 (s, PEG- OMe, 98H), 3.40- 4.20 (m, PEG- OCH2 , 5750H + Lys CH表面, 32H), 4.20- 4.50 (m, Lys, CH內部 32H), 7.20- 7.54 (m, BHA, 8H)。1 H NMR指示大約29個PEG。(m)   BHALys[Lys]32 [α-TFA]32 [ε-PEG2100 ]32‡
在室溫下在TFA/DCM（1 : 1, 20 mL）中將1.27 g（17.4 µmol）BHALys[Lys]32 [α- BOC]32 [ε- PEG2100 ]32 攪拌過夜。在真空中除去揮發物，然後將殘餘物吸收在水（30 mL）中。然後濃縮混合物。再重複這個過程兩次，然後冷凍乾燥，提供1.35 g（106%）呈黏滯無色油狀物的所希望的產物。HPLC（C8 XBridge，3 × 100 mm，梯度：5% ACN（0- 1 min），5%- 80% ACN/H2 O（1- 7 min），80% ACN（7- 12 min），80%- 5% ACN（12- 13 min），5% ACN（13- 15 min），214 nm，0.1% TFA）Rf (min) = 8.51。1 H- nmr (300MHz, D2 O) δ (ppm): 1.22- 2.08 (Lys CH2 ((β, χ, δ), 378H), 3.00- 3.26 (Lys CH2 (ε), 129H), 3.40 (PEG- OMe, 96H), 3.45- 4.18 (PEG- OCH2 , 5610H + Lys CH表面, 32H), 4.20- 4.46 (Lys, CH內部, 33H), 7.24- 7.48 (8H, BHA)。1 H NMR指示大約29個PEG。(n) 表徵 BHALys[Lys]32 [α-NH2 TFA]32 [ε-PEG~2000 ]32‡
表1說明了下文化合物1和2的合成中使用的不同批次的BHALys[Lys]32 [α- NH2 TFA]32 [ε- PEG~2000 ]32# ，它們有略微不同的PEG長度。樹枝狀體上PEG鏈的實際數量也是藉由質子NMR計算。 [表1].不同批次的 BHALys[Lys]32 [α - NH2 TFA]32 [ε - PEG~2000 ]32‡ * 由質子NMR計算PEG數量。對於批次1：PEG數量 = NMR的PEG區域中的質子數量（積分）（3.4- 4.2 ppm）/每條PEG鏈的質子平均（均值）數量（CoA PEG/44Da × 4H） = 5706H/(2200/44 × 4) = 28.53（大約29個PEG單元）** 藉由加總不同組分的MW估算的分子量。對於批次1： 總MW      = 樹枝狀體的Mw + TFA的Mw + PEG的Mw = BHALys[Lys]32 + 32(TFA) + 29(PEG) = 8,258 + 3,648 + 63800 = 約75.7 kDa
表2中呈現了不同批次的BHALys[Lys]32 [α- NH2 TFA]32 [ε- PEG~2000 ]32‡ 的質子NMR： [表2].不同批次的 BHALys[Lys]32 [α - NH2 TFA]32 [ε - PEG~2000 ]32‡ 的質子 NMR 數據 2.     化合物1的製備：BHALys[Lys]32 [α- MIDA- 化合物A]32† [ε- PEG2100 ]32‡
注意：32†涉及樹枝狀體上可用於被MIDA- 化合物A取代的α- 胺基基團的理論數量。藉由19 F NMR實驗確定附接至BHALys[Lys]32 的MIDA- 化合物A基團的實際平均數量（參見實例2）。32‡涉及樹枝狀體上可用於被PEG2100 取代的ε- 胺基基團的理論數量。藉由1 H NMR實驗確定附接至BHALys[Lys]32 的PEG2100 基團的實際平均數量。(a)    MIDA- 化合物 A 的製備
在室溫下向化合物A（200 mg，0.21 mmol）在DCM（5 mL）中的磁力攪拌的懸浮液裡添加DIPEA（24 µL，0.14 mmol）、NMM（72 µL，0.66 mmol）和4- 甲基𠰌啉- 2,6- 二酮（33 mg，0.26 mmol）。懸浮液迅速溶解，並且將混合物在室溫下攪拌過夜。在隨後的24小時內添加另外的4- 甲基𠰌啉- 2,6- 二酮，直到HPLC判斷反應完成＞ 80%。然後在真空中除去揮發物，並且藉由製備型HPLC（BEH 300 Waters XBridge C18，5 μM，30 × 150 mm，50%- 70% ACN/水（5- 40 min），0.1% TFA，RT = 23 min）純化殘餘物，提供190 mg（84%）呈白色固體的產物。LCMS（C18，梯度：50%- 60% ACN/H2 O（1- 10 min），60% ACN（10- 11 min），60%- 50% ACN（11- 13 min），50% ACN（13- 15 min），0.1%甲酸，0.4 mL/min，Rf (min) = 2.55。C50 H55 ClF3 N5 O10 S3 的ESI (+ve)實測值[M + H]+ = 1074，計算值 = 1073.28 Da。1 H- NMR (300MHz, CD3 OD) δ (ppm): 0.86- 1.07 (m, 1H), 1.08- 1.37 (m, 2H), 1.72- 1.88 (m, 1H), 1.96- 2.09 (m, 1H), 2.10- 2.24 (m, 1H), 2.24- 2.38 (m, 1H), 2.66 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.14- 3.28 (m, 2H), 3.33- 3.43 (m, 2H), 3.47- 3.57 (m, 2H), 3.72 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.03- 4.15 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.54- 4.64 (m, 2H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.09- 7.25 (m, 4H), 7.26- 7.47 (m, 8H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.07 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H)。替代性製備方法
在N2 氣氛下將化合物A（28.00 g，2.96 × 10 - 2 mol）和4- 甲基𠰌啉- 2,6- 二酮（7.24 g，5.33 × 10- 2 mol，1.80當量）裝入配有內部溫度探針和均壓滴液漏斗的3頸反應容器中。引入DCM（250 mL，9體積），並且將隨後的懸浮液冷卻至0°C。在10分鐘時間內逐滴添加在DCM（50 mL，1.8體積）中的TEA（6.25 mL，4.44 × 10 - 2 mol，1.5當量），同時維持溫度處於0°C。每小時取出程序控制中的反應。當藉由峰面積判定化合物A ＜ 10%時（典型地在結束添加4.5 h後），視為反應完全。將反應混合物用DCM（1.40 L，50體積）稀釋，並且用1.6 M Na2 CO3 水溶液（1.60 L，50體積）洗滌兩次。將有機層經MgSO4 （90 g，5% w/v）乾燥，通過燒結玻璃漏斗過濾，並且用DCM（100 mL，5體積）洗滌，在真空（0.2巴，30°C）中濃縮後得到灰白色固體（33.07 g，95%產率，藉由HPLC判斷為90.6%）。(b)    BHALys[Lys]32 [α-MIDA- 化合物 A]32† [ε-PEG2100]32‡ 的製備 小規模製備方法 * = BHALys[Lys]16
在室溫下向化合物A- MIDA（730 mg，0.68 mmol）和PyBOP（353 mg，0.68 mmol）在DMF（10 mL）中的磁力攪拌的混合物裡添加BHALys[Lys]32 [α- NH2 TFA]32 [ε- PEG2100 ]31 （934 mg，12.1 μmol，實例4的批次5）和NMM（255 μL，2.32 mmol）也是在DMF（10 mL）中的混合物。在室溫下16小時後，除去揮發物，並且藉由尺寸排阻層析法（sephadex，LH20，ACN）純化殘餘物。合併並濃縮適當的級分，如藉由HPLC判斷。然後將殘餘物吸收在水中，過濾（0.22 µm）並凍乾，提供1.19 g（92%）呈淺粉色固體的所希望的材料。HPLC（C8 Xbridge，3 × 100 mm，梯度：42%- 50% ACN/H2 O（1- 7 min），50%- 80% ACN（7- 8 min），80% ACN（8- 11 min），80%- 42% ACN（11- 12 min），42% ACN（12- 15 min），214 nm，10 mM甲酸銨）Rf (min) = 10.80。1H- NMR (300MHz, CD3 OD) δ (ppm): 0.45- 1.92 (m, 565H), 2.08- 2.78 (m, 228H), 2.79- 3.00 (m, 96H), 3.01- 3.28 (m, 180H), 3.35 (s, 180H), 3.46- 4.20 (m, 6164H), 4.20- 4.68 (m, 139H), 6.40- 8.52 (m, 680H)。替代性（大規模）製備方法
在N2 氣氛下將DMF（225 mL，16.5體積）添加至BHALys[Lys]32 [α- NH2 TFA]32 [ε- PEG2100 ]29 （13.49 g，1.72 × 10 - 4 mol，實例4的批次6）和化合物A- MIDA（8.50 g，6.87 × 10 - 3 mol，40.2當量）中。引入NMM（3.60 mL，3.30 × 10- 2 mol，192當量），並將反應混合物溫熱至30°C- 35°C以幫助溶解（大約5分鐘）。然後將混合物冷卻回20°C，並且分兩等份引入PyBOP（4.13 g，7.56 × 10 - 3 mol，44當量）。在程序控制中監測顯示反應在2 h後完成。將反應混合物用ACN（225 mL，16.5體積）稀釋，通過燒結漏斗過濾，並經受16倍（恒定）體積倍數（200 mL，ACN）超濾（Merck Millipore Pellicon 3，0.11 m2盒，10 kDa），維持25 PSI的跨膜壓力（TMP）和44 L/m2/小時（LMH）。在減壓下濃縮（40°C，0.2巴；60分鐘），並且在環境溫度下再乾燥16 h，得到23.5 g呈淺橙色漿料的純化材料。將漿料在35°C- 40°C下溶解在THF（235 mL，10體積）中（10分鐘），並通過47 mm，0.45微米PTFE膜（Merck- Millippore Omnipore）過濾。將濾液濃縮至其原始體積的一半（100 mL，4.3體積），並在回到環境溫度時裝入均壓滴液漏斗中。
將MTBE（400 mL，19.5體積）裝入配有內部溫度探針的3頸RBF中，並在N2 氣氛下借助外部冰浴冷卻至0°C。達到0°C時，開始添加樹枝狀體，持續15分鐘（最大內部溫度5°C），同時繼續攪拌45分鐘（在0°C- 5°C下），允許沈澱物成熟。在N2 下將隨後的混合物轉移至Buchner真空過濾器（160 mm直徑）中，在15分鐘內得到第一濕潤餅。用5體積MTBE（100 mL/洗滌）洗滌濾餅兩次，並進行乾燥（在N2 下），總共持續15分鐘。將濾餅轉移到真空烘箱中，在烘箱中在（25°C，0.2巴）下進行乾燥，直到達到恒定質量（48 h），得到18.98 g自由流動的白色粉末（102%產率）。HPLC（C8 Phenomenix Aeris，2.1 × 100 mm，梯度：5% ACN（0- 1 min），5%- 45% ACN/H2 O（1- 2 min），45%- 60% ACN（2- 8 min），60% ACN（8- 10 min），60%- 90% ACN（10- 10.1 min），90% ACN（10.1- 12 min），90%- 5% ACN（12- 15 min），5% ACN（15- 20 min），272 nm，10 mM甲酸銨）Rf (min) = 14.94。1 H- NMR (300MHz, CD3 OD) δ (ppm): 0.31- 2.84 (m, 953H), 2.86- 3.27 (m, 211H), 3.35 (s, 109H), 3.37- 4.23 (m, 5734H), 4.24- 4.64 (m, 95H), 6.26- 8.41 (m, 632H)。19 F- NMR (300MHz, DMSO- d6 ) δ:- 107.1 ppm (3.64 mg，FBA, 設定積分為100),- 79.1 ppm (31.2 mg樹枝狀體, 108.82)。這樣提供8.91 mg化合物A（或28.6%負載量）。 3.     化合物2的製備：BHALys[Lys]32 [α- TDA- 化合物A]32† [ε- PEG2100, 2200 ]32‡
注意：32†涉及樹枝狀體上可用於被TDA- 化合物A取代的α- 胺基基團的理論數量。藉由1 H NMR實驗確定附接至BHALys[Lys]32 的TDA- 化合物A基團的實際平均數量（參見實例2）。32‡涉及樹枝狀體上可用於被PEG2100, 2200 取代的ε- 胺基基團的理論數量。藉由1 H NMR實驗確定附接至BHALys[Lys]32 的PEG2100, 2200 基團的實際平均數量。(a)    TDA- 化合物 A 的製備
在室溫下向化合物A（70 mg，74.1 µmol）在DCM（5 mL）中的磁力攪拌的懸浮液裡添加硫代二乙醇酸酐（TDA，10 mg，74.1 µmol）和DIPEA（33 µL，185 µmol）。懸浮液迅速溶解，並且將混合物在室溫下攪拌過夜。在隨後的24小時內添加另外的硫代二乙醇酸酐，直到藉由HPLC判斷反應完成＞ 80%。然後在真空中除去揮發物，並且藉由製備型HPLC（BEH 300 Waters XBridge C18，5 μM，30 × 150 mm，60%- 80% ACN/水（5- 40 min），0.1% TFA，RT = 22 min）純化殘餘物，提供63 mg（70%）呈白色固體的產物。LCMS（C18，梯度：50%- 60% ACN/H2 O（1- 10 min），60% ACN（10- 11 min），60%- 50% ACN（11- 13 min），50% ACN（13- 15 min），0.1%甲酸，0.4 mL/min，Rf (min) = 7.33。C49 H52 ClF3 N4 O10 S4 的ESI (+ve)實測值[M + H]+ = 1077，計算值 = 1076.22 Da。1 H- NMR (300MHz, CD3 OD) δ (ppm): 0.87- 1.04 (m, 1H), 1.08- 1.36 (m, 3H), 1.71- 1.90 (m, 1H), 1.96- 2.40 (m, 3H), 2.64 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.18- 3.30 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.46- 3.55 (m, 2H), 3.73 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 12.9Hz, 1H), 4.02- 4.15 (m, 1H), 4.40- 4.48 (m, 3H), 6.86 (d, J = 9.3Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.08- 7.46 (m, 13H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.08 (dd, J = 9.3, 2.1Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H)。替代性製備方法
將化合物A（25.50 g，2.70 × 10 - 2 mol）和TDA（4.81 g，3.64 × 10 - 2 mol，1.35當量）裝入配有內部溫度探針和均壓滴液漏斗的3頸反應容器中（在N2 氣氛下）。引入DCM（255 mL，10體積），並且將隨後的懸浮液冷卻至- 10°C。在40分鐘時間內引入在DCM中的0.29 M TEA（100 mL，3.77 × 10 - 2 mol，1.4當量），同時維持溫度處於- 10°C。每小時取出程序控制中（IPC）的反應。當藉由HPLC判斷化合物A ＜ 10%面積時（典型地在結束添加4.5 h後），視為反應完全。將反應混合物用DCM（1.66 L，65體積）稀釋，並且用磷酸鹽緩衝鹽水（PBS）水溶液（1.02 L，40體積）洗滌三次。將合併的有機萃取物經MgSO4 （100 g，5% w/V）乾燥，在真空（0.2巴，25°C）中濃縮過夜後得到淺黃色固體（典型地24.5 g，85%產率，藉由HPLC判斷為86.83%）。(b)    BHALys[Lys]32 [α-TDA- 化合物 A]32† [ε-PEG2100, 2200 ]32‡ 的製備 小規模製備方法 * = BHALys[Lys]16
在室溫下向化合物A- TDA（62 mg，58 μmol）和PyBOP（30 mg，58 μmol）在DMF（1 mL）中的磁力攪拌的混合物中添加BHALys[Lys]32 [α- NH2 TFA]32 [ε- PEG2200 ]29 （97 mg，1.28 μmol，實例4的批次2）和NMM（27 μL，0.24 mmol）也是在DMF（2 mL）中的混合物。在室溫下16小時後，除去揮發物，並且藉由尺寸排阻層析法（sephadex，LH20，MeOH）純化殘餘物。合併並濃縮適當的級分，如藉由HPLC判斷。然後將殘餘物吸收在水中，過濾（0.22 µm）並凍乾，提供98 mg（72%）呈淺粉色固體的所希望的材料。HPLC（C8 Xbridge，3 × 100 mm，梯度：42%- 50% ACN/H2 O（1- 7 min），50%- 80% ACN（7- 8 min），80% ACN（8- 11 min），80%- 42% ACN（11- 12 min），42% ACN（12- 15 min），214 nm，10 mM甲酸銨）Rf (min) = 10.24。1 H- NMR (300MHz, CD3 OD) δ (ppm): 0.62- 2.33 (m, 589H), 2.37- 2.69 (m, 87H), 2.69- 2.92 (m, 98H), 2.94- 3.27 (m, 202H), 3.35 (s, 113H), 3.37- 4.10 (m, 5781H), 4.10- 4.70 (m, 154H), 6.50- 8.45 (m, 661H)。替代性（大規模）製備方法 * = BHALys[Lys]16
在N2 氣氛下將DMF（495 mL，16.5體積）添加至BHALys[Lys]32 [α- NH2 TFA]32 [ε- PEG2100 ]29 （30.6 g，3.82 × 10 - 4 mol，實例4的批次3）和化合物A- TDA（19.01 g，1.53 × 10 - 2 mol，40當量）中。引入NMM（8.06 mL，7.33 × 10 - 2 mol，192當量），並且將反應溫熱至30°C以幫助溶解（大約10 min）。然後將混合物冷卻回20°C，並且分兩等份引入PyBOP（9.20 g，1.68 × 10- 2 mol，44當量）。在程序控制中監測顯示反應在2 h後完成。將反應混合物用ACN（495 mL，16.5體積）稀釋，通過燒結漏斗過濾，並經受10倍恒定體積倍數（600 mL，ACN）超濾（Merck Millipore Pellicon 3，2 × 0.11 m2盒），維持18 PSI的跨膜壓力（TMP）和48 L/m2/小時（LMH）。在減壓下濃縮（45°C，0.2巴；持續30 min），並且在環境下再乾燥16 h，得到45.7 g呈深黃色漿料的純化產物（批次A）。重複這個過程，以產生另外46.8 g材料（批次B）。
將兩個批次（批次A和B）分別吸收在THF（4.7體積）中，並且溫熱至35°C- 40°C，直到完全溶解（10 min）。向配有內部溫度計、均壓滴液漏斗和磁力攪拌棒的獨立3頸圓底容器中添加MTBE（1.8 L，19.5體積）。然後在外部冰浴幫助下將溶劑冷卻至0°C。在達到環境溫度時將批次A和B的合併THF溶液裝入滴液漏斗中，並且逐滴引入到MTBE的攪拌的溶液中，同時維持溫度處於0°C。一看見渾濁，就向反應中加入固體BHALys[Lys]32 [α- TDA- 化合物A]27 [ε- PEG2200 ]29 （0.95 g，相對於輸入的批次A和B 1% w/w）晶種，並且重新開始添加，持續30分鐘。允許結晶成熟60分鐘，然後在N2 下轉移到Buchner真空過濾器（160 mm直徑）中（持續15 min）。用5體積MTBE（300 mL/洗滌）洗滌濾餅兩次，並進行乾燥（在N2 下），總共持續30分鐘。將濾餅轉移到真空烘箱中，在烘箱中在40°C、0.2巴下進行乾燥，直到達到恒定質量（24 h），得到74.8 g自由流動的白色粉末（105%產率）。HPLC（C8 Phenomenix Aeris，2.1 × 100 mm，梯度：5% ACN（0- 1 min），5%- 45% ACN/H2 O（1- 2 min），45%- 60% ACN（2- 8 min），60% ACN（8- 10 min），60%- 90% ACN（10- 10.1 min），90% ACN（10.1- 12 min），90%- 5% ACN（12- 15 min），5% ACN（15- 20 min），272 nm，10 mM甲酸銨）Rf (min) = 14.92。1 H- NMR (300MHz, CD3 OD) δ (ppm): 0.40- 2.30 (m, 589H), 2.31- 2.79 (m, 154H), 2.81- 3.29 (m, 263H), 3.35 (s, 116H), 3.36- 4.10 (m, 5924H), 4.13- 4.62 (m, 151H), 6.28- 8.52 (m, 622H)。19F- NMR (300MHz, DMSO- d6) δ:- 106.9 ppm (3.81 mg，FBA, 設定積分為100),- 79.0 ppm (21.4 mg樹枝狀體, 62.80)。這樣提供5.36 mg化合物A（或25.1%負載量）。實例 2 ：樹枝狀體的化合物 A 藥物負載量
藉由NMR確定上文製備的樹枝狀體中化合物A的藥物負載量。
藉由1 H NMR確定化合物A負載量%：藉由給芳族區域（6.5- 8.5 ppm）積分估算化合物A負載量，該區域代表化合物A，與之相比，PEG區域（3.4- 4.2 ppm）代表樹枝狀體骨架。
藉由19 F NMR確定化合物A負載量%：藉由使用內標（4- 氟苯甲酸，FBA）對軛合物進行19 F NMR計算化合物A負載量。實驗典型地藉由精確稱量已知質量的樹枝狀體和FBA放入單個小瓶中來進行。然後將該物質吸收在DMSO中，超音波處理（2 min），然後藉由NMR（100次掃描，30 s延遲時間）分析。然後對FBA和樹枝狀體峰進行積分，並且使用莫耳比（化合物（3F）與FBA（1F）的莫耳比3 : 1）計算%化合物A。 [表3].Lys 樹枝狀體上化合物 A 的負載量百分比 * 可以使用樹枝狀體骨架的估算MW、MW化合物A- 接頭和來自NMR的%化合物A負載量來估算總分子量，即， 例如：MW = MW樹枝狀體骨架- 32(MW TFA)/(100- 化合物A負載量%((Mr化合物A- 接頭- 水)/Mr化合物A))/100 = 75700- 3648 (100- 28.2((1058- 18)/945))/100 = 72052 (100- 28.2(1.10))/100 = 72052 0.6898 = 約104.5 kDa實例 4 ：大鼠和小鼠功效研究
如下製備用於功效研究的配製物：
製備化合物 1 和 2 PBS 配製物進行給藥 RS4;11 功效研究： 稱量適量的化合物1和2放入容量瓶中。添加10 mL 杜爾貝科（Dulbecc）磷酸鹽緩衝鹽水（PBS），並且然後攪拌配製物，直到化合物完全溶解。
用於 SuDHL-4 功效研究的化合物 1 的配製物： 在用5%葡萄糖以1 : 10稀釋且含有1% w/v Kolliphor HS- 15的pH 5檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液中，以高達105 mg/mL的化合物1的濃度（相當於高達30 mg/mL的化合物A濃度）配製化合物1。
製備100 ml McIlvane檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液pH 5。稱量1.02 g一水合檸檬酸和3.69 g十二水磷酸氫二鈉放入小瓶中，並添加95 mL注射用水。將媒介物進行攪拌（或超音波處理）以溶解。然後測量pH，並視需要用0.1M HCl或NaOH調節為pH 5。用注射用水使媒介物達到合適體積（100 mL）。
使用這個McIlvane緩衝液製備稀釋的緩衝媒介物（用5%葡萄糖以1 : 10稀釋且含有1% w/v Kolliphor HS- 15的pH 5檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液）。將需要量的McIllvanes檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液（相當於待製備的總目標體積的10%）添加至合適容器中。添加可商購的5%葡萄糖溶液至大約90%的目標體積。添加相當於1% w/v的Kolliphor HS- 15，並攪拌媒介物以溶解Kolliphor HS- 15。測量pH並用0.1 M HCl或NaOH（如果需要）調節為pH 5.0 ± 0.05。然後用5%葡萄糖使媒介物達到合適體積。如果有必要，用0.22 μm孔尺寸針筒式過濾器過濾滅菌。
為了製備較高劑量（10 mg/mL化合物A或相當於37 mg/mL的化合物1）的化合物1的配製物，將370 mg實例9（相當於100 mg化合物A）轉移到帶有磁力攪拌棒的合適容器中。磁力攪拌棒還在工作時，添加稀釋的緩衝媒介物（用含有1% w/v Kolliphor HS- 15的5%葡萄糖以1 : 10稀釋的pH 4檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液），以達到95%的目標體積（9.5 mL）。繼續攪拌以幫助溶解，避免產生過量泡沫，直到形成澄清溶液。然後用稀釋的緩衝媒介物使配製物達到合適體積（0.5 mL），並檢查pH。目測評估配製物，以排除存在顆粒。從較高濃度製備2 mg/ml和6 mg/ml。
在室溫下製備化合物1的配製物，並且在製備5分鐘內給藥。
用於 SuDHL-4 功效研究中給藥的化合物 2 的配製物： 在用5%葡萄糖以1 : 10稀釋且含有1% w/v Kolliphor HS- 15的pH 4檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液中，以高達121 mg/mL的化合物2的濃度（相當於高達30 mg/mL的化合物A濃度）配製化合物2。
製備100 ml McIlvane檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液pH 4。稱量1.29 g一水合檸檬酸和2.76 g十二水磷酸氫二鈉放入小瓶中，並添加95 mL注射用水。將媒介物進行攪拌（或超音波處理）以溶解。然後測量pH，並視需要用0.1M HCl或NaOH調節為pH 4。用注射用水使媒介物達到合適體積（100 mL）。
使用這個McIlvane緩衝液製備稀釋的緩衝媒介物（用5%葡萄糖以1 : 10稀釋且含有1% w/v Kolliphor HS- 15的pH 4檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液）。將需要量的McIlvane檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液（相當於待製備的總目標體積的10%）添加至合適容器中。添加可商購的5%葡萄糖溶液至大約90%的目標體積。添加相當於1% w/v的Kolliphor HS- 15，並攪拌媒介物以溶解Kolliphor HS- 15。測量pH並用0.1 M HCl或NaOH（如果需要）調節為pH 4.0 ± 0.05。然後用5%葡萄糖使媒介物達到合適體積。如果有必要，用0.22 μm孔尺寸針筒式過濾器過濾滅菌。
為了製備較高劑量（10 mg/mL化合物A或相當於39 mg/mL的化合物2）的化合物2的配製物，將390 mg化合物2（相當於100 mg化合物A）轉移到帶有磁力攪拌棒的合適容器中。磁力攪拌棒還在工作時，添加稀釋的緩衝媒介物（用含有1% w/v Kolliphor HS- 15的5%葡萄糖以1 : 10稀釋的pH 4檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液），以達到95%的目標體積（9.5 mL）。繼續攪拌配製物以幫助溶解，避免產生過量泡沫，直到形成澄清溶液。然後用稀釋的緩衝媒介物使配製物達到合適體積（0.5 mL），並檢查pH。目測評估配製物，以排除存在顆粒。從較高濃度製備2 mg/ml和6 mg/ml。
在室溫下製備化合物2的配製物，並且在製備5分鐘內給藥。化合物在 30% w/v HP-β-CD 中的配製物
製備30% w/v HP- β- CD媒介物。稱量3 g HP- β- CD（Roquette Kleptose，腸胃外級別）放入10 mL容量瓶中，並且添加8 mL WFI並攪拌（或超音波處理）以溶解。一旦溶解後，用WFI將體積補足至10 mL。
稱量適量的化合物A放入10 mL容量瓶中。然後添加8 mL 30% w/v HP- β- CD媒介物，並攪拌配製物。逐滴添加1M MSA，直到pH降至約2。然後攪拌配製物，直到化合物完全溶解。測量pH，並逐滴用1 M MSA或NaOH調節為pH 4。然後攪拌配製物，以確保獲得澄清溶液（可能有薄霧）。然後用30% w/v HP- β- CD媒介物將體積補足至10 mL並攪拌。測量並記錄最終pH，並在給予前使配製物通過0.22 uM過濾器過濾。藉由用適量的30% w/v HP- β- CD媒介物將化合物A稀釋在30% w/v HP- β- CD中來製備其他配製物強度。
化合物 1 和 2 在 RS4;11 異種移植模型中的功效： 將總體積為100 μL的5 x 106 個RS4;11細胞皮下接種在小鼠右脅。當腫瘤體積達到大約350 mm3 時，將荷瘤小鼠隨機分成4隻動物的小組，並且用對照媒介物（PBS）或療法進行治療。圖 1 顯示，釋放速率不同，樹枝狀體表現出不同功效。單次靜脈內劑量的化合物1（在10 mg/kg化合物A當量下）和化合物2（在30 mg/kg化合物A當量下）示出與化合物A HP- β- CD 10 mg/kg一次靜脈內類似或略微更好的活性（分別為100%、98%和90%消退）。 [表4].化合物 1 和 2 的抑制和消退數據匯總
當RS4;11腫瘤體積達到大約400- 600 mm3 時，將3隻荷瘤小鼠的組用單劑量的媒介物（PBS）或實例2以10 mg/kg和30 mg/kg（靜脈內）治療。在給藥後的不同時間點收集腫瘤，並且處理供分析。結果顯示，接頭誘導與經裂解的半胱天冬酶3所示可比的凋亡反應，反應在給藥後16- 28小時達到峰值（圖 2 ）。30 mg/kg化合物A當量的化合物2（117 mg/kg化合物2）誘導最高CC3反應。
圖 3 顯示，以20 mg/kg化合物A當量給藥的化合物1和化合物2（分別為78 mg/kg和74 mg/kg的化合物1和2）比每週10 mg/kg的HP- β- CD配製物中的化合物A略微更有效。
此外，使用經裂解的PARP測量細胞死亡（凋亡）（圖 4 ）。HP- β- CD中的化合物A（參見實例2）配製物在治療1小時和3小時後立即誘導經裂解的PARP，而化合物1在單次給藥後20小時時引起細胞死亡，最大細胞死亡。
化合物 2 在 Rag2-/- 大鼠的 RS4;11 異種移植模型中的功效： 圖 5 顯示，以30 mg/kg化合物A當量給藥的化合物2（117 mg/kg化合物2）引起RS4;11腫瘤消退。10 mg/kg化合物A當量（39 mg/kg化合物2）的單劑量的化合物2抑制腫瘤生長（停滯）。
化合物 1 和 2 在 SCID 小鼠的 SuDHL-4 異種移植模型中增強利妥昔單抗對腫瘤生長的抑制： 使用SuDHL- 4異種移植模型測試化合物1和2增強利妥昔單抗抑制腫瘤生長的活性的能力。當腫瘤長到大約175- 250 mm3 時，將小鼠隨機分到以下組： (1)   媒介物對照組； (2)   化合物2治療組（50 mg/kg化合物A當量，195 mg/kg化合物2，靜脈內，每週一次，持續5周）； (3)   化合物1治療組（50 mg/kg化合物A當量，185 mg/kg化合物1，靜脈內，每週一次，持續5周）； (4)   利妥昔單抗組（10 mg/kg 腹膜內，每週一次，持續5周）； (5)   化合物2（10 mg/kg化合物A當量，39 mg/kg化合物2）加利妥昔單抗； (6)   化合物2（30 mg/kg化合物A當量，117 mg/kg化合物2）加利妥昔單抗； (7)   化合物2（50 mg/kg化合物A當量，195 mg/kg化合物2）加利妥昔單抗。 (8)   化合物1（10 mg/kg化合物A當量，37 mg/kg化合物1）加利妥昔單抗； (9)   化合物1（30 mg/kg化合物A當量，111 mg/kg化合物1）加利妥昔單抗； (10) 化合物1（50 mg/kg化合物A當量，185 mg/kg化合物1）加利妥昔單抗； 每週測量2次腫瘤尺寸，並如下計算：腫瘤體積 = (A × B2 )/2，其中A和B分別是腫瘤長度和寬度（以mm計）。
結果示於圖 8 中。化合物1和2在50 mg/kg化合物當量下（分別為185和195 mg/kg樹枝狀體）相比於媒介物對照顯著抑制腫瘤生長，其中化合物2作為單一療法比在50 mg/kg化合物A下的化合物1略微更有效。表 5 匯總了計算為抑制%和消退%的腫瘤生長抑制（TIC）值和腫瘤生長延遲（T- C）值。計算係基於每組中RTV的幾何平均數。
在特定的一天，對於每個治療組，藉由以下公式計算抑制值：抑制% = (CG- TG)* 100/(CG- 1)，其中「CG」意指對照組的rtv的幾何平均數，並且「TG」意指治療組的相對腫瘤體積（rtv）的幾何平均數。在計算時，「CG」應該使用治療組的相應對照組。如果抑制＞ 100%，則有必要藉由以下公式計算消退：消退 = 1- TG
50 mg/kg化合物A當量（195 mg/kg化合物2）的TIC值係63.5%，50 mg/kg化合物A當量（185 mg/kg化合物1）的TIC值係40.44%，並且10 mg/kg利妥昔單抗的TIC值係75.27%。因此，以50 mg/kg化合物A當量給藥的化合物1和2在這個模型中活性顯著。更顯著地，化合物1和2在10 mg/kg、30 mg/kg和50 mg/kg化合物A當量下與利妥昔單抗（10 mg/kg）的組合導致腫瘤消退。此外，組合治療導致大多數動物中腫瘤完全消退，而在單藥治療時沒看到。 [表5].化合物 1 和 2 與利妥昔單抗的組合的功效數據匯總 實例 5 ：單個藥劑和組合在人類小細胞肺癌腫瘤模型中的體內抗腫瘤活性
化合物2和AZD2014（維妥舍替，一種下文示出的mTOR抑制劑）在NCI- H1048荷瘤小鼠中誘導單個藥劑和組合的抗腫瘤活性（圖 9 ）。每週（每週一次）以103 mg/kg（相當於30 mg/kg化合物A）靜脈內給予化合物2產生76% TGI的顯著抗腫瘤活性（p ＜ 0.05）。每天（每天一次）以15 mg/kg給予mTOR抑制劑AZD2014產生84% TGI的顯著抗腫瘤活性（p ＜ 0.05）。化合物1與AZD2014的組合產生91%腫瘤消退（p ＜ 0.05，相對於單個藥劑活性）。
在含有4.5% w/v葡萄糖的檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液pH 5.0中配製化合物1，並且以5 ml/kg的體積靜脈內（iv）給藥。在0.5%羥丙甲基纖維素/0.1% Tween 80中配製AZD2014，並且以10 ml/kg的體積口服給藥將5 × 106個NCI- H1048腫瘤細胞以含有50%基質膠的0.1 mL體積皮下注射在C.B.- 17 SCID雌性小鼠的右脅中。使用以下公式計算腫瘤體積（藉由卡尺測量）：長度（mm）× 寬度（mm）2 × 0.52。對於功效研究，基於腫瘤體積將小鼠隨機化，並且藉由比較對照與治療組之間的腫瘤體積的差異來評估生長抑制。當平均腫瘤體積達到大約124 mm3 時開始給藥。（維妥舍替）AZD2014實例 6 ：單個藥劑和組合在人類 DLBCL 模型中的體內抗腫瘤活性
將5 × 106 個OCI- Ly10腫瘤細胞以含有50%基質膠的0.1 mL體積皮下注射在C.B.- 17 SCID雌性小鼠的右脅中。在用含有1% w/v Kolliphor HS15的5%葡萄糖以1 : 10稀釋檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液pH 5.0中配製化合物1，並且以5 mL/kg的體積，以103 mg/kg的劑量（30 mg/kg API）每週靜脈內（iv）給予。在0.5%羥丙甲基纖維素/0.2% Tween 80中配製阿卡拉布替尼，並且以10 mL/kg的體積，以12.5 mg/kg的劑量每天兩次（bid）口服（po）給藥。在研究期間每週兩次記錄腫瘤體積（藉由卡尺測量）、動物體重和腫瘤條件。使用以下公式計算腫瘤體積：長度（mm）× 寬度（mm）2 × 0.52。對於療效研究，藉由比較對照組與治療組的腫瘤體積的差異來評估從治療起始的生長抑制。當平均腫瘤大小達到大約166 mm3時開始給藥。
如圖 10 中所示，組合化合物1與阿卡拉布替尼在OCI- Ly10 DLBCL異種移植模型中產生顯著的體內抗腫瘤活性。每週靜脈內給予103 mg/kg化合物1（30 mg/kg化合物A）與每天兩次口服給予12.5 mg/kg阿卡拉布替尼的組合導致在開始治療後10天8隻荷瘤小鼠中有8隻完全消退。即使在結束治療後完全消退仍持續（3周治療加35天隨訪）。相比之下，單個藥劑化合物1或阿卡拉布替尼顯示出相對最適度的單個藥劑活性，分別達到大約64%和58%腫瘤生長抑制（TGI）。阿卡拉布替尼實例 9 ：凍乾研究
使化合物1和2在水存在下水解以釋放活性部分，並且因此必須採取步驟以藉由使用替代性溶劑、在製造凍乾物（lyophile）期間控制溫度和時間使水分暴露和水解速率最小化。理論上研究了若干種用於在凍乾中使用的非水性溶劑，該等非水性溶劑包括例如，丙酮、乙酸（冰）、乙腈、三級丁醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、異丙醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、1- 戊醇、乙酸甲酯、甲醇、四氯化碳、二甲亞碸、六氟丙酮、氯丁醇、二甲基碸、乙酸、環己烷和冰乙酸。
在初步研究後，發現冰乙酸和三級丁醇可能是合適的候選者。進一步評價這兩種溶劑以確定兩種化合物是否都具有足夠的溶解度以藉由目視觀察達到 ≥ 100 mg/ mL溶液濃度。在該方法中，將大約20 mg化合物添加到200 μL每種溶劑中，並且對樣品進行超音波處理以幫助溶解。
化合物1和2兩者都快速溶解在冰乙酸中，但在長時間的超音波處理之前不溶解在三級丁醇中。長時間的超音波處理導致溫度升高，這可能也有助於兩種化合物在三級丁醇中的溶解。一旦冷卻至室溫，在三級丁醇中的化合物1和2兩者溶液中均看到沈澱物，這指示由於延長的超音波處理導致的最可能的加熱效應產生在室溫下不穩定的過飽和溶液。因此，可以得出結論，化合物1和2兩者在冰乙酸中具有可接受的溶解度，而基於當前的劑量預測，在三級丁醇中的溶解度不足以用於凍乾過程。
還評價了不同溶劑與冰乙酸的組合用於凍乾過程，該等溶劑包括丙酮、苯甲醚、1- 丁醇、2- 丁醇、乙酸丁酯、三級丁基甲基醚、DMSO、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3- 甲基- 1- 丁醇、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、2- 甲基- 1- 丙醇、戊烷、1- 戊醇、1- 丙醇、2- 丙醇、乙酸丙酯。發現該等溶劑都不適合與冰乙酸組合用於冷凍乾燥。因此，僅採用冰乙酸來開發兩種化合物的凍乾過程。
對於凍乾過程評價，將化合物1和2分別以大約100 mg/mL濃度溶解在冰乙酸中，並且填充到10 mL具有凍乾塞的冷凍乾燥I型玻璃小瓶中並冷凍至- 40°C。使用約- 40°C至- 35°C的擱板溫度和大約100毫托的真空壓力將該等樣品凍乾。藉由在6小時內加熱至20°C並在該溫度下在約100毫托下保持1小時來進行二次乾燥。所得凍乾物藉由目視檢查具有良好的外觀，並且進一步測試物理和化學穩定性。
除凍乾過程中凍乾物的化學穩定性外，還在環境和冷凍條件下藉由使用具有UV檢測的反相HPLC以確定配製物中化合物A的濃度，測試化合物1和2兩者溶液在冰乙酸中的化學穩定性按照以下參數（針對化合物1分析示出）：
使用化合物A來量化化合物1的凍乾的配製物中化合物A的游離量。為了製備含有30 μg/mL化合物A的標準溶液，精確稱量大約15 mg化合物A放入50 mL容量瓶中，用二甲基乙醯胺稀釋至適當體積。將5 mL量的所得所有校準溶液添加到50- mL容量瓶中，並且用二甲基乙醯胺稀釋至適當體積。為了製備化合物2的樣品，精確稱量大約20 mg化合物1作為乾粉放入20 mL容量瓶中，然後用二甲基乙醯胺稀釋至適當體積。
游離化合物A%的計算：
將結果與化合物1和2中的化合物A（% w/w）進行比較，如表 6 中所示。 [表6]：藉由 HPLC 判斷的游離化合物 A 百分比
表 6 說明了在化合物1的樣品中，在凍乾過程中存在顯著降解，因為游離化合物A增加至約1.2%。這種增加等同於冷凍溶液，這指示降解主要發生在溶液製備過程中。在環境條件下儲存的在冰乙酸中的化合物1溶液的降解遠高於冷凍條件。然而，化合物2的凍乾物和冷凍溶液沒有顯著降解，而在環境條件下儲存的在冰乙酸中的化合物2溶液也表現出顯著降解。
因此，得出的結論係，在冰乙酸中的化合物1和2兩者溶液在凍乾過程和在冷凍條件（- 20°C）儲存期間係穩定的。
對化合物1和2進行第二次小規模凍乾程序。藉由將134.8 mg化合物1溶解在1.348 mL乙酸中，並且將143.2 mg化合物2溶解在1.432 mL乙酸中來製備化合物1和2的溶液。取200 μL每種溶液用於環境溶液穩定性研究和冷凍溶液穩定性研究。將剩餘的溶液按照以下程序在10 mL透明小瓶中冷凍乾燥： 1.     在2小時內冷卻至- 40°C 2.     在- 40°C下保持30分鐘 3.     在- 40°C下在300毫托下真空1440分鐘（1天） 4.     在1天內將擱板斜坡變化至- 35°C 5.     在一天內加熱至20°C，將壓力降低至100毫托 6.     在100毫托下在20°C下保持2小時。 7.     使用Nz 排氣管回到環境並且在冷凍乾燥器內封閉小瓶。 8.     卸載並密封，儲存在冷凍機。
得出的結論係，在冰乙酸中的化合物1和2兩者溶液在凍乾過程和在冷凍條件（- 20°C）下儲存期間係穩定的。目的
僅將化合物1用於進一步的產品開發。研究範圍包括包含化合物1的本體溶液的配製、關鍵過程參數的控制、材料相容性和凍乾。製造了每批大約160個小瓶/1.77 kg的三個全規模實驗室批次。將化合物1配製為在冰乙酸中的50 mg/mL溶液，並且以10.0 mL的標稱目標體積填充到50 mL I型透明玻璃小瓶中用於冷凍乾燥，以製造在50- mL小瓶中含有500 mg化合物1而不含其他賦形劑的藥物產品。材料
表 7 列出了研究中使用的材料。所有材料均在其指定的有效期內。 [表7]：材料列表 設備
將表 8 中列出的設備用於從開發到完全規模技術批次的研究中。在用氮氣吹掃過以減少空氣中的水分並抑制化合物A從化合物1的水解的隔離器中進行稱重、混合和複合。將化合物容器控制在18°C ± 1°C，以在複合期間使化合物A從乙酸中的化合物1的水解最小化。由於乙酸凍結的風險，該溫度不能設定得太低。在環境溫度下在實驗室工作台上進行過濾和填充。 [表8]：設備清單 容器封閉
將小瓶手動洗滌，用蒸餾水沖洗並且在130°C的烘箱中乾燥6小時。將該等小瓶在環境溫度下平衡，然後進行填充。塞和密封件原樣使用而無需另外處理（表 9 ）。 [表9]：主要容器封閉 最終批次製造過程
根據表10中的主配方，將包含化合物1的配製物以50 mg/mL的濃度在冰乙酸中複合。 計算
從分析證書（CoA）針對純度（98.9%）校正化合物1的最終重量。經校正的重量計算如下： (a)    根據表 10 中的主配方計算批次所需的化合物1重量。 (b)   對於100 mL溶液，化合物1重量 = 100 mL (4.75/100) = 4.75 g (c)    針對純度進行校正，化合物1重量 = 4.75 ÷ (98.9/100) = 4.8028 g。 [表10]：主配方分配 1 配製物密度 = 1.0531 g/mL，於25°C。2 密度 = 1.05 g/mL設備設置
(a)    將所有設備（天平、容器、混合器）都放在隔離器內。將來自氮氣罐的矽膠管連接到隔離器入口。打開氮氣閥並且調節調節器以使氮氣流保持在大約200 SCFH（標準立方英尺/小時）。
(b)   用純氮氣吹掃隔離器不少於10分鐘，且較佳的是至少30分鐘，並且在複合期間維持穩定的氮氣流。
(c)    設置玻璃夾套複合容器並連接到冷卻器單元到容器。
(d)   將冷卻器溫度設定為18°C並且使填料在繼續進行之前達到18°C。複合
(a)    將90%的批次重量的無水冰乙酸的量分配到玻璃容器中。
(b)   開始在200至300 rpm之間的緩慢混合。
(c)    將乙酸溶液冷卻至18°C溫度並且將溶液在該溫度最少維持5分鐘。
(d)   在連續混合下將校正的預稱量的化合物1的量分配到容器中。將該點設定為時間零，並且對於批次的從將化合物1添加至乙酸中到將託盤放置到冷凍乾燥器中的總目標時間多達最多7小時，以最小化釋放的游離化合物A的產生。
(e)    根據需要增加混合速度以實現化合物1的完全溶解。
(f)    將冰乙酸添加至批次重量並且將溶液再混合10 min。
(g)   在此階段，取出時間零樣品（2 × 10 mL）以針對外觀、密度、滲透壓、測定和雜質測試進行分析。按照上述HPLC方法將樣品在二甲基乙醯胺（DMA）中稀釋至1 mg/mL濃度。將所有樣品加塞並且儲存在- 20°C下。過濾
(a)    在製備後立即將溶液過濾。
(b)   將0.25” ID矽膠管從容器以串聯連接連到2個Millipak 20過濾器。將矽膠管引導通過蠕動泵頭並且將管出口連接至（TK8）存放袋或玻璃pyrex瓶。
(c)    將包含化合物1的溶液緩慢過濾泵入接收容器中，棄去初始的10至20 mL體積。
(d)   取出過濾後樣品用於測定和雜質測試。按照上述HPLC方法將樣品在二甲基乙醯胺（DMA）中稀釋至1 mg/mL濃度。將樣品加塞並且儲存在- 20°C下。產品填充
(a)    使用蠕動泵在環境溫度下確定產品填充精度。
(b)   在環境溫度下測量溶液密度，並且基於標稱10 mL/小瓶設定填充重量。
(c)    以目標填充重量填充小瓶。將每個小瓶部分地加塞，並且在託盤裝滿後立即載入到冷凍乾燥器上。
(d)   在填充結束時獲取兩個10 mL樣品小瓶用於測定和雜質。將樣品立即用DMA（1 mg/mL）猝滅並且儲存在- 20°C下。冷凍乾燥
將表11中的最終冷凍乾燥過程應用至三個技術批次。將產品小瓶載入在5°C擱板溫度下。以0.2°C/min的較緩慢斜坡速率進行冷凍。在100毫托真空壓力下的初次乾燥期間，使用在30小時內從- 30°C至- 20°C的斜坡變化使冷凍的乙酸昇華，然後在- 20°C下靜止55小時。在12小時二次乾燥期間，藉由在25°C和20毫托減壓下解吸來除去任何剩餘的溶劑。在700托的真空壓力下將所有小瓶加塞前用氮氣回填，並且儲存在- 20°C的推薦儲存溫度下。將回填壓（700托）維持在接近大氣壓的水平（760托），以保持小瓶內的輕微真空壓力，以確保加塞的小瓶的容器封閉完整性。表 11 中回填之前的真空壓力設定（20毫托）係指回填過程開始之前的運行真空壓力，其對應於20毫托的二次乾燥真空壓力。 [表11]：噴霧乾燥過程
針對外觀、測定、雜質、水含量、殘餘溶劑（乙酸）、重構（時間、外觀、pH、顆粒計數和粒度）對最終凍乾的產品進行分析。結果： 技術批次 1
包含乙酸和化合物1的總批次大小為1.770 kg。將溶液在18°C下保持5小時，然後過濾、填充並載入到凍乾器中以模擬GMP批次大小（約23 kg）的預期處理時間。從開始將化合物1添加至乙酸的總處理時間係6小時38分鐘。在12分鐘內化合物1完全溶解。凍乾餅外觀係光滑的、緻密且灰白色的。表 12 - 17 提供了對技術批次1的表徵。
將技術批次1重構於5%（w/w）右旋糖中的50 mM檸檬酸鹽緩衝液（pH 5）（3.68 mg/mL一水合檸檬酸、9.56 mg/mL二水合檸檬酸鈉和50 mg/mL無水右旋糖）中。替代性稀釋劑或溶劑係在2.5%（w/w）右旋糖中的100 mM乙酸鹽緩衝液（pH 5）（1.76 mg/mL乙酸、5.78無水乙酸鈉、25 mg/mL無水右旋糖）。 [表12]：技術批次 1 重構數據 [表13]：技術批次 1 雜質（面積 % ） [表14]：技術批次 1 中的殘餘水分 [表15]：技術批次 1 中的殘餘溶劑 [表16]：技術批次 1 顆粒計數（ USP ＜788＞ ） 1 1 2個小瓶合併，共40 mL [表17]：在 25°C 下的技術批次 1 粒度（瑪律文公司（ Malvern ） ZetaSizer Nano - ZS90 ） 技術批次 2
使用上文針對技術批次1概述的相同過程和時間安排將1.681 L（1.77 kg）批次的化合物1和乙酸複合、過濾、填充和凍乾。從分配化合物1到開始凍乾的總處理時間係6小時53分鐘。完全溶解化合物1的時間係在15分鐘內。批次的目標填充係10.3 mL/小瓶（10.85 g/小瓶，密度1.0531）。凍乾餅外觀係光滑、緻密、灰白色的並且與技術批次1和規格的外觀係一致的。表 18 匯總了存在於技術批次2中的雜質。 [表18]：技術批次 2 雜質（面積 % ） 技術批次 3
使用上文針對技術批次1和2概述的相同過程和時間安排將1.681 L（1.77 kg）批次大小的化合物1和乙酸複合、過濾、填充和凍乾。從分配化合物1到開始凍乾的總處理時間係6小時47分鐘。完全溶解化合物1的時間係在15分鐘內。批次的目標填充係10.3 mL/小瓶（10.85 g/小瓶，密度1.0531 g/mL）。對於所有樣品的測定，結果接近100%，其中總雜質低於0.5%。技術批次3的凍乾餅外觀係光滑、緻密、灰白色的餅，與技術批次1和2的外觀係一致的。表 19 匯總了技術批次3中的雜質。 [表19]：技術批次 3 雜質（面積 % ）
無
[圖1]展示了針對本發明的不同大分子的使用人類急性淋巴母細胞性白血病細胞（RS4:11）的SCID小鼠中急性淋巴母細胞性白血病（ALL）異種移植模型。示出了媒介物（磷酸鹽緩衝鹽水）、化合物A（在30% HP- β- CD，pH 4中配製）、在PBS中的化合物1（相當於10 mg/kg化合物A）和在PBS中的化合物2（相當於10 mg/kg和30 mg/kg化合物A）的功效評價。
[圖2]展示了在單劑量的媒介物（磷酸鹽緩衝鹽水）或在PBS中的化合物2（相當於10和30 mg/kg化合物A）後不同時間點下的細胞死亡（凋亡）。使用經裂解的半胱天冬酶3（CC3）反應作為細胞死亡的量度，並使用Cell Signaling Pathscan ELISA套組確定。
[圖3]展示了針對不同揭露的樹枝狀體的使用人類急性淋巴母細胞性白血病細胞（RS4:11）的SCID小鼠中急性淋巴母細胞性白血病（ALL）異種移植模型。示出了媒介物（磷酸鹽緩衝鹽水，PBS）、化合物A在30% HP- β- CD中的配製物、在PBS中的化合物1（相當於20 mg/kg化合物A）和在PBS中的化合物2（相當於20 mg/kg化合物A）的功效評價。
[圖4]展示了在單劑量的媒介物（磷酸鹽緩衝鹽水）、化合物A在30% HP- β- CD中的配製物（在5 mg/kg和10 mg/kg下）和在PBS中的化合物1的樹枝狀體（在10 mg/kg化合物A當量下）後不同時間點下的細胞死亡（凋亡）。使用經裂解的聚ADP核糖聚合酶（PARP）反應作為細胞死亡的量度。
[圖5]展示了針對化合物2和媒介物的使用人類急性淋巴母細胞性白血病細胞（RS4:11）的Rag2- /- 大鼠中急性淋巴母細胞性白血病（ALL）異種移植模型。示出了媒介物（磷酸鹽緩衝鹽水，PBS）和在PBS中的化合物2（相當於10 mg/kg和30 mg/kg化合物A）的功效評價。
[圖6]展示了具有式 (IV) 之樹枝狀體。
[圖7]展示了具有式 (V) 之樹枝狀體。
[圖8]展示了針對媒介物（磷酸鹽緩衝鹽水，PBS）、在PBS中的化合物2（相當於50 mg/kg化合物A）、在PBS中的化合物1（相當於50 mg/kg化合物A）、利妥昔單抗（rituximab）（10 mg/kg）、化合物2（10 mg/kg、30 mg/kg和50 mg/kg化合物A當量）與利妥昔單抗（10 mg/kg）的組合以及化合物1（10 mg/kg、30 mg/kg和50 mg/kg化合物A當量）與利妥昔單抗（10 mg/kg）的組合的SCID小鼠中SuDHL- 4異種移植模型。參見實例18。
[圖9]說明了人類小細胞肺癌腫瘤模型中由化合物1與mTOR抑制劑AZD2014之組合所表現出的體內抗腫瘤活性。
[圖10]說明了人類DLBCL腫瘤模型中由化合物1與阿卡拉布替尼（acalabrutinib）之組合所表現出的體內抗腫瘤活性。
無

Claims (60)

  1. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含具有式(II)之凍乾的樹枝狀體：
    Figure 108128355-A0305-02-0113-1
     或其藥學上可接受的鹽，其中：b係2；核心係
    Figure 108128355-A0305-02-0113-3
     *指示至(BU1)的羰基部分的共價附接；BU係構建單元，並且BU的數量等於62；其中BU具有以下結構：
    Figure 108128355-A0305-02-0113-4
     #指示至核心的胺部分或BU的胺基部分的共價附接，並且+指示至BU的羰基部分的共價附接或至W或Z的共價附接；W獨立地是(PM)c或(H)e；Z獨立地是(L-AA)d或(H)e；PM係PEG1800-2400；L-AA係共價附接至活性劑的接頭；其中L-AA具有下式：
    Figure 108128355-A0305-02-0114-5
     其中：A係-N(CH3)-或-S-；
    Figure 108128355-A0305-02-0114-26
    指示至BU5的胺部分的共價附接；條件係(c+d)
    Figure 108128355-A0305-02-0114-18
    64，並且d
    Figure 108128355-A0305-02-0114-19
    1；並且條件係如果(c+d)<64，則剩下的任何W和Z基團都是(H)e，其中e係64-(c+d)。
  2. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含具有式(III)之凍乾的樹枝狀體：D-核心-D (III)或其藥學上可接受的鹽，其中：核心係
    Figure 108128355-A0305-02-0114-6
     D係
    Figure 108128355-A0305-02-0115-7
     AP係至另一個構建單元的附接點；W獨立地是(PM)c或(H)e；Z獨立地是(L-AA)d或(H)e；PM係PEG1800-2400；L-AA係共價附接至活性劑的接頭；其中L-AA具有下式：
    Figure 108128355-A0305-02-0115-8
     其中：A係-N(CH3)-、-O-、-S-或-CH2-；條件係如果(c+d)<64，則剩下的任何W和Z基團都是(H)e，其中e係64-(c+d)；並且d
    Figure 108128355-A0305-02-0115-20
    1。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之藥物組成物，其中：A係-O-。
  4. 如申請專利範圍第1或2項所述之藥物組成物，其中：A係-S-。
  5. 如申請專利範圍第1或2項所述之藥物組成物，其中A係-N(CH3)-。
  6. 如申請專利範圍第1或2項所述之藥物組成物，其中：該PEG具有在2000與2200Da之間的平均分子量。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之藥物組成物，其中：該PEG具有2150Da的平均分子量。
  8. 如申請專利範圍第1或2項所述之藥物組成物，其中：c係在25與32之間的整數。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之藥物組成物，其中：c係在29與32之間的整數。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之藥物組成物，其中：c係29或30。
  11. 如申請專利範圍第1或2項所述之藥物組成物，其中：d係在25與32之間的整數。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之藥物組成物，其中：d係在29與32之間的整數。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之藥物組成物，其中：d係32。
  14. 如申請專利範圍第1或2項所述之藥物組成物，其中：(c+d)等於在50與64之間的整數。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之藥物組成物，其中：(c+d)等於在58與64之間的整數。
  16. 如申請專利範圍第1或2項所述之藥物組成物，其中：e係在0與14之間的整數。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之藥物組成物，其中：e係在0與6之間的整數。
  18. 如申請專利範圍第1或2項所述之藥物組成物，其中：L-AA係
    Figure 108128355-A0305-02-0117-9
  19. 如申請專利範圍第1或2項所述之藥物組成物，其中：BU係
    Figure 108128355-A0305-02-0117-10
  20. 如申請專利範圍第1或2項所述之藥物組成物，其中：核心係
    Figure 108128355-A0305-02-0117-11
  21. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含具有式(IV)之凍乾的樹枝狀體：
    Figure 108128355-A0305-02-0118-12
     或其藥學上可接受的鹽，其中Y係PEG1800-2400或H；Q係H或L-AA，其中L-AA具有以下結構：
    Figure 108128355-A0305-02-0118-14
     A係-S-或-N(CH3)-，條件係如果PEG1800-2400和L-AA的總數小於64，則剩下的Q和Y部分係H，並且條件係至少一個Q係L-AA。
  22. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含具有式(V)之凍乾的樹枝狀體：
    Figure 108128355-A0305-02-0119-15
     或其藥學上可接受的鹽，其中：Y係PEG1800-2400或H；Q係H或L-AA，其中L-AA具有以下結構：
    Figure 108128355-A0305-02-0120-16
     A係-S-或-N(CH3)-，條件係如果PEG1800-2400和L-AA的總數小於64，則剩下的Q和Y部分係H，並且條件係至少一個Q係L-AA。
  23. 如申請專利範圍第21或22項所述之藥物組成物，其中：A係-S-。
  24. 如申請專利範圍第21或22項所述之藥物組成物，其中：A係-N(CH3)。
  25. 如申請專利範圍第21或22項所述之藥物組成物，其中：PEG1800-2400和L-AA的總數係在50與64之間的整數。
  26. 如申請專利範圍第25項所述之藥物組成物，其中：PEG1800-2400和L-AA的總數係在58與64之間的整數。
  27. 如申請專利範圍第21或22項所述之藥物組成物，其中：該樹枝狀體具有在25與32個之間的PEG1800-2400。
  28. 如申請專利範圍第27項所述之藥物組成物，其中：該樹枝狀體具有在29與32個之間的PEG1800-2400。
  29. 如申請專利範圍第21或22項所述之藥物組成物，其中：該樹枝狀體具有在25與32個之間的L-AA。
  30. 如申請專利範圍第29項所述之藥物組成物，其中：該樹枝狀體具有在29與32個之間的L-AA。
  31. 如申請專利範圍第21或22項所述之藥物組成物，其中：該樹枝狀體在Q和/或Y位置具有在0與14個之間的氫。
  32. 如申請專利範圍第31項所述之藥物組成物，其中：該樹枝狀體在Q和/或Y位置具有在0與6個之間的氫。
  33. 如申請專利範圍第21或22項所述之藥物組成物，其中：該PEG具有在2000與2200Da之間的平均分子量。
  34. 如申請專利範圍第1、2、21及22項中任一項所述之藥物組成物，其中：該PEG具有在1.00與1.10之間的PDI。
  35. 如申請專利範圍第34項所述之藥物組成物，其中：該PEG具有1.05的PDI。
  36. 如申請專利範圍第1、2、21及22項中任一項所述之藥物組成物，其中：該樹枝狀體具有在90與120kDa之間的分子量。
  37. 如申請專利範圍第36項所述之藥物組成物，其中：該樹枝狀體具有在103與107kDa之間的分子量。
  38. 如申請專利範圍第1或2項所述之藥物組成物，其中：AA係化合物A：
    Figure 108128355-A0305-02-0122-17
  39. 如申請專利範圍第1、2、21及22項中任一項所述之藥物組成物，其中：該藥物組成物的pH在4.0與6.0之間。
  40. 如申請專利範圍第39項所述之藥物組成物，其中：該藥物組成物的pH在4.8至5.6之間。
  41. 如申請專利範圍第1、2、21及22項中任一項所述之藥物組成物，其中：當相對於已知純度的參考標準品測定時，該藥物組成物包含在90%-110%的如申請專利範圍第1、2、21及22項中任一項所述之樹枝狀體。
  42. 如申請專利範圍第1、2、21及22項中任一項所述之藥物組成物，其中：如藉由SEC-UV所測量，該藥物組成物的純度不小於85%。
  43. 如申請專利範圍第1、2、21及22項中任一項所述之藥物組成物，其中：該藥物組成物包含小於3% w/w的總雜質。
  44. 如申請專利範圍第43項所述之藥物組成物，其中：該藥物組成物包含
    Figure 108128355-A0305-02-0122-21
    1.0% w/w的游離化合物A。
  45. 如申請專利範圍第43項所述之藥物組成物，其中：該藥物組成物包含
    Figure 108128355-A0305-02-0122-22
    0.5% w/w的任何單一未指定雜質。
  46. 如申請專利範圍第43項所述之藥物組成物，其中：該藥物組成物包含
    Figure 108128355-A0305-02-0122-23
    1.2% w/w的總游離雜質。
  47. 如申請專利範圍第1、2、21及22項中任一項所述之藥物組成物，其中：該藥物組成物包含不超過1.5% w/w的乙酸。
  48. 如申請專利範圍第1、2、21及22項中任一項所述之藥物組成物，其中：該藥物組成物具有藉由DLS確定的在15與25d.nm之間的平均粒度。
  49. 如申請專利範圍第1、2、21及22項中任一項所述之藥物組成物，其中：該藥物組成物具有如藉由DLS確定的在0.20與0.30之間的PDI。
  50. 如申請專利範圍第1、2、21及22項中任一項所述之藥物組成物，其中：在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構後，該藥物組成物包含每50mL容器不超過6000個大於或等於10μm的微粒。
  51. 如申請專利範圍第1、2、21及22項中任一項所述之藥物組成物，其中：在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構後，該藥物組成物包含每50mL容器不超過600個大於或等於25μm的微粒。
  52. 如申請專利範圍第1、2、21及22項中任一項所述之藥物組成物，其中：在藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中重構後，該藥物組成物的滲透壓在200與400mOsmol/kg之間。
  53. 如申請專利範圍第1、2、21及22項中任一項所述之藥物組成物，其中：該藥物組成物包含不超過0.06EU/mg。
  54. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如申請專利範圍第1、2、21及22項中任一項所述之凍乾的樹枝狀體，該凍乾的樹枝狀體藉由包括以下步驟的方法製備：將具有式(II)、(III)、(IV)或(V)之樹枝狀體溶解於冰乙酸中以形成溶液，將該溶液冷凍乾燥並在減壓下使乙酸昇華。
  55. 如申請專利範圍第1、2、21及22項中任一項所述之藥物組成物，其中：該藥物組成物包含不超過5%的乙酸。
  56. 如申請專利範圍第55項所述之藥物組成物，其中：該乙酸包含小於200ppm的水。
  57. 一種如申請專利範圍第1-56項中任一項所述之藥物組成物之用途，其係用於製備用於治療癌症的藥物。
  58. 一種成套套組，其包含含有如申請專利範圍第1-56項中任一項中所述之凍乾藥物組成物的一個或多個容器以及藥學上可接受之稀釋劑或溶劑的一個或多個容器。
  59. 如申請專利範圍第58項所述之套組，其中該稀釋劑或溶劑包括檸檬酸鹽緩衝溶液。
  60. 如申請專利範圍第58項所述之套組，其中該稀釋劑或溶劑包括乙酸鹽緩衝溶液。
TW108128355A 2018-08-17 2019-08-08 樹枝狀體配製物 TWI856967B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862719319P 2018-08-17 2018-08-17
US62/719,319 2018-08-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202021575A TW202021575A (zh) 2020-06-16
TWI856967B true TWI856967B (zh) 2024-10-01

Family

ID=68084891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108128355A TWI856967B (zh) 2018-08-17 2019-08-08 樹枝狀體配製物

Country Status (22)

Country Link
US (1) US12115174B2 (zh)
EP (1) EP3837017A1 (zh)
JP (1) JP7506660B2 (zh)
KR (1) KR20210046704A (zh)
CN (1) CN112543664A (zh)
AR (1) AR115983A1 (zh)
AU (1) AU2019322205C1 (zh)
BR (1) BR112021002586A2 (zh)
CA (1) CA3108648A1 (zh)
CL (1) CL2021000389A1 (zh)
CO (1) CO2021002980A2 (zh)
CR (1) CR20210086A (zh)
DO (1) DOP2021000028A (zh)
EA (1) EA202190458A1 (zh)
IL (1) IL280829B2 (zh)
MX (1) MX2021001831A (zh)
PE (1) PE20210861A1 (zh)
PH (1) PH12021550323A1 (zh)
SG (1) SG11202101394YA (zh)
TW (1) TWI856967B (zh)
UY (1) UY38337A (zh)
WO (1) WO2020035815A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20190191A1 (ar) * 2017-02-22 2019-08-08 Astrazeneca Ab وحدات شجرية علاجية

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012017251A1 (en) * 2010-08-06 2012-02-09 Astrazeneca Ab N-acylsulfonamide apoptosis promoters

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104524596B (zh) * 2006-01-20 2018-10-09 星药股份有限公司 经修饰的大分子
ES2834992T3 (es) 2011-06-06 2021-06-21 Starpharma Pty Ltd Macromoléculas
US20160220689A1 (en) * 2013-09-10 2016-08-04 Starpharma Pty Ltd. Macromolecules of dendrimer-platinum conjugates
JOP20190191A1 (ar) * 2017-02-22 2019-08-08 Astrazeneca Ab وحدات شجرية علاجية
TWI831817B (zh) * 2018-08-17 2024-02-11 瑞典商阿斯特捷利康公司 治療癌症之方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012017251A1 (en) * 2010-08-06 2012-02-09 Astrazeneca Ab N-acylsulfonamide apoptosis promoters

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
期刊 Kaminskas et al., "Doxorubicin-Conjugated PEGylated Dendrimers Show Similar Tumoricidal Activity but Lower Systemic Toxicity When Compared to PEGylated Liposome and Solution Formulations in Mouse and Rat Tumor Models", Molecular Pharmaceutics, 2012, 9(3), pp 422-432. *

Also Published As

Publication number Publication date
EA202190458A1 (ru) 2021-09-28
AU2019322205A1 (en) 2021-04-08
US12115174B2 (en) 2024-10-15
CL2021000389A1 (es) 2022-02-25
PH12021550323A1 (en) 2021-10-04
MX2021001831A (es) 2021-04-28
JP2021534172A (ja) 2021-12-09
IL280829B1 (en) 2024-02-01
SG11202101394YA (en) 2021-03-30
AU2019322205B2 (en) 2023-03-16
KR20210046704A (ko) 2021-04-28
BR112021002586A2 (pt) 2021-05-04
DOP2021000028A (es) 2021-03-15
JP7506660B2 (ja) 2024-06-26
IL280829B2 (en) 2024-06-01
US20220273677A1 (en) 2022-09-01
CA3108648A1 (en) 2020-02-20
EP3837017A1 (en) 2021-06-23
IL280829A (en) 2021-04-29
CO2021002980A2 (es) 2021-03-19
WO2020035815A1 (en) 2020-02-20
AU2019322205C1 (en) 2023-09-07
UY38337A (es) 2020-02-28
CN112543664A (zh) 2021-03-23
TW202021575A (zh) 2020-06-16
PE20210861A1 (es) 2021-05-18
AR115983A1 (es) 2021-03-17
CR20210086A (es) 2021-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI773730B (zh) 治療性樹枝狀聚合物
TWI831817B (zh) 治療癌症之方法
CN113056469B (zh) 治疗性树状聚体
JP6229865B2 (ja) エピルビシン複合化ブロック共重合体と、抗癌剤とを含むミセル、及び当該ミセルを含む癌又は耐性癌、転移癌の治療に適用可能な医薬組成物
TWI856967B (zh) 樹枝狀體配製物
JP6580030B2 (ja) カンプトテシン誘導体とｈｓｐ９０阻害剤の結合した高分子化合物及びその用途
HK40048538A (zh) 树枝状体配制品
HK40050834A (zh) 用於治疗癌症的方法的缀合物
JP2015028011A (ja) ボロン酸化合物の新規製剤
HK40013356A (zh) 治疗性树枝状体