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TWI853014B - 使用2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-嗎啉基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苄基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮治療非霍奇金氏淋巴瘤的方法 - Google Patents

使用2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-嗎啉基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苄基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮治療非霍奇金氏淋巴瘤的方法 Download PDF

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TWI853014B TW109112033A TW109112033A TWI853014B TW I853014 B TWI853014 B TW I853014B TW 109112033 A TW109112033 A TW 109112033A TW 109112033 A TW109112033 A TW 109112033A TW I853014 B TWI853014 B TW I853014B
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塔尼亞 Ｊ 巴克霍爾茲
吉羅那 安東尼亞 羅培茲
拉瑪 克里斯娜 娜拉
麥可 普德耐
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美商西建公司
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Abstract

本文提供使用2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-嗎啉基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苄基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體(isotopolog)或醫藥學上可接受之鹽單獨或與利妥昔單抗(rituximab)組合用於治療、預防或管理非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)之方法。

Description

使用2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-嗎啉基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苄基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮治療非霍奇金氏淋巴瘤的方法
本文提供使用2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-嗎啉基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苄基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體(isotopolog)或醫藥學上可接受之鹽單獨或與利妥昔單抗(rituximab)組合用於治療、預防或管理非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)之方法。
癌症之特徵主要在於源自給定正常組織之異常細胞之數目的增加、此等異常細胞對相鄰組織之侵入或惡性細胞向局部淋巴結之淋巴性或血源性擴散及轉移。臨床資料及分子生物學研究指示，癌症為始於可在某些條件下進展為瘤形成的微小瘤前變化的多步過程。贅生性病變可無性地演化且尤其在贅生性細胞逃脫宿主之免疫監視的條件下顯現出侵入、生長、轉移及異質之能力增加。當前癌症療法可涉及手術、化學療法、激素療法及/或放射治療，以根除患者之贅生性細胞。藉由Rajkumar等人在NatureReviews Clinical Oncology 11, 628-630 (2014)中論述了癌症療法之最新進展。
對患者而言，所有最新癌症療法方法具有大量的缺點。舉例而言，手術由於患者健康狀況而可為禁忌的，或可為對患者而言不可接受的。另外，手術可並未完全移除贅生性組織。放射療法僅在贅生性組織對輻射展現出比正常組織更高的敏感性時有效。放射療法亦可常常誘發嚴重的副作用。很少提供激素療法作為單一藥劑。儘管激素療法可為有效的，但其常常用於在其他治療已移除大部分癌細胞之後預防或延遲癌症復發。
就化學療法而言，存在可用於治療癌症之多種化學治療劑。大部分之癌症化學治療劑藉由抑制DNA合成(直接或間接地抑制三磷酸去氧核糖核苷酸前驅體之生物合成)以防止DNA複製及伴隨的細胞分裂來起作用。Gilman等人，Goodman及Gilman's:The Pharmacological Basis of Therapeutics ，第十版(McGraw Hill, New York)。
儘管多種化學治療劑可供使用，但化學療法具有許多缺點。Stockdale,Medicine , 第3卷, Rubenstein及Federman編, 第12章, 第10節, 1998。幾乎所有化學治療劑係有毒的，且化學療法引起顯著且通常危險的副作用，包括嚴重噁心、骨髓抑制及免疫抑制。另外，即使投與化學治療劑之組合，許多腫瘤細胞對化學治療劑具有耐藥性或產生耐藥性。實際上，對治療方案中使用的特定化學治療劑具有耐藥性之彼等細胞常常被證明對其他藥物具有耐藥性，即使彼等藥劑藉由與特定治療中使用的藥物之機制不同的機制來起作用亦如此。此現象稱為多效性藥物或多藥耐藥性。由於耐藥性，許多癌症被證實或變得難以標準化學治療性治療方案治療。
非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma；NHL)(亦稱為非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma))為美國男性及女性之第五大最常見癌症。全球估計385,700名患者在2012年經診斷患有NHL且大約199,700名患者由於疾病而死亡。Torre, L.A.等人, Global cancer statistics, 2012；CA Cancer J. Clin . 65, 87-108 (2015)。NHL為包含不同B細胞及T細胞淋巴瘤亞型之異質疾病，其在美國(U.S.)之所有新癌症病例中總共佔大約4%且佔癌症相關死亡之3%。大部分NHL (80%至90%)屬於B細胞源且其餘絕大部分為T細胞淋巴瘤。NHL之常見亞型包括瀰漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma；DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma；FL)、套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma；MCL)及原發性中樞神經系統淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma；PCNSL)。
瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)為最常見之NHL亞型，其佔新診斷病例之至多30%，且在臨床上歸類為侵襲性淋巴瘤。隨著利妥昔單抗加化學療法組合方案之引入，超過50%之患有DLBCL的患者被治癒。然而，超過30%之處於緩解期之患者將最終復發。對於復發之患者，二線DLBCL之治療方法不太明確的定義且常常在實現長期疾病控制方面無效。在已接受2種或更多種療法路線且為復發性及/或難治性的且由於高齡或不良表現狀態而不為潛在治癒療法之候選者的患者中，臨床試驗指示DLBCL仍為不可治癒之疾病。仍需要新的治療方法。
對於濾泡性淋巴瘤(FL)，自2011-2012年美國之年齡調整發病率為每100,000人中3.4人。對於復發性或難治性(R/R) FL患者，不存在標準治療。儘管前線治療中作出努力且取得進展，患有FL之患者繼續經歷重複復發且需要進一步治療。亦在二線療法中考慮一線系統性抗癌治療；最近，二線或後續療法選項可包括正研發之「無化學療法」方案且可在不久的將來成為標準照護療法。在三線中，對含利妥昔單抗之方案無法作出反應且已復發或難以額外療法治療的患者具有有限的治療選項及不良預後。對於對標準療法無法作出反應且其疾病緩解治療選項已耗盡的FL患者，存在研發新穎治療之高度未滿足醫學需求。
每年所有新淋巴瘤病例之大約6%為套細胞淋巴瘤(MCL)。自2011-2012年，美國套細胞淋巴瘤(MCL)之年齡調整發病率為每100,000人中0.8人。儘管MCL之若干可用前線療法具有長期反應，但MCL仍為不可治癒的B細胞惡性病。患有MCL之患者常常用利妥昔單抗-化學療法組合治療，伴隨或不伴隨幹細胞移植合併。復發為典型的，且隨時間推移，MCL變得對療法愈來愈具有耐藥性。
自2011-2012年，美國原發性中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)之年齡調整發病率為每100,000人中0.3人。儘管基於初始高劑量甲胺喋呤(HD-MTX)之方案具有高反應率，但超過一半的反應者復發。一旦PCNSL復發，預後仍不良。迫切需要具有CNS穿透、更佳功效及可耐受毒性概況的新穎治療劑。
仍大量地需要治療、預防及管理NHL，尤其難以諸如手術、放射療法、化學療法及激素療法之標準治療治療的NHL，同時減少或避免與習知療法相關之毒性及/或副作用的安全及有效方法。
本申請案之此部分中對任何參考文獻之引用或標識不應理解為承認該參考文獻為本申請案之先前技術。
本文提供使用2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-嗎啉基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苄基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽單獨或與利妥昔單抗組合用於治療、預防或管理NHL之方法。
在某些實施例中，本文提供一種治療NHL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之下式之化合物1：， 或其互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，本文提供一種治療NHL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之下式之化合物2：， 或其互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，本文提供一種治療NHL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之下式之化合物3：， 或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，該NHL不為瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
在某些實施例中，該NHL為瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、套細胞淋巴瘤(MCL)及原發性中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)。
在某些實施例中，本文所提供之方法進一步包含向該個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
參考實施方式及實例可更全面理解本實施例，該等實施方式及實例意欲例示非限制性實施例。
本申請案主張2019年4月12日申請之美國臨時申請案第62/833,432號的優先權，其全部內容以引用之方式併入本文中。 定義
除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習此項技術者通常所理解相同的含義。所有專利、申請案、公開申請案及其他公開案以全文引用之方式併入。除非另外陳述，否則在本文術語存在複數種定義之情況下，以此章節中之彼等定義為準。
如本文及本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，除非上下文另外明確指示，否則不定冠詞「一(a/an)」及定冠詞「該(the)」包括複數個以及單個指示物。
如本文所使用，術語「包含(comprising)」及「包括(including)」可互換使用。術語「包含」及「包括」應解釋為指定所提及之所述特徵或組分之存在，但不排除一或多個特徵或組分或其群之存在或添加。另外，術語「包含」及「包括」意欲包括由術語「由...組成」所涵蓋之實例。因此術語「由...組成」可用於代替術語「包含」及「包括」，以提供本發明之更特定實施例。
術語「由…組成」意謂主題具有至少90%、95%、97%、98%或99%之所述特徵或由其組成之組分。在另一實施例中，除對將實現的技術效果而言並非必不可少之特徵或組分之外，術語「由...組成」自任何隨後列舉之範疇中排除任何其他特徵或組分。
如本文所使用，術語「或」應解釋為包括性的「或」意謂任一者或任何組合。因此，「A、B或C」意謂以下中之任一者：「A；B；C；A及B；A及C；B及C；A、B及C」。此定義之例外將僅在元素、功能、步驟或行動之組合以一些方式固有地相互排斥時發生。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由醫藥學上可接受之無毒酸或鹼(包括無機酸及鹼以及有機酸及鹼)製備之鹽。本文所提供之化合物的適合醫藥學上可接受之鹼加成鹽包括(但不限於)由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅製成之金屬鹽或由離胺酸、N,N'-二苄基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基-葡糖胺)及普魯卡因(procaine)製成之有機鹽。適合的無毒性酸包括(但不限於)無機及有機酸，諸如乙酸、褐藻酸、鄰胺基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏液酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、對胺基苯磺酸、硫酸、酒石酸及對甲苯磺酸。其他為此項技術中熟知的，參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences , 第18版, Mack Publishing, Easton PA (1990)或Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 第19版, Mack Publishing, Easton PA (1995)。
如本文所使用且除非另外指示，否則術語「立體異構體」或「立體異構純」意謂化合物之一種立體異構體，其實質上不含彼化合物之其他立體異構體。舉例而言，具有一個對掌性中心之立體異構純化合物將實質上不含化合物之相反對映異構體。具有兩個對掌性中心之立體異構純化合物將實質上不含化合物之其他非對映異構體。典型立體異構純化合物包含大於約80重量%的化合物之一種立體異構體及小於約20重量%的化合物之其他立體異構體、大於約90重量%的化合物之一種立體異構體及小於約10重量%的化合物之其他立體異構體、大於約95重量%的化合物之一種立體異構體及小於約5重量%的化合物之其他立體異構體或大於約97重量%的化合物之一種立體異構體及小於約3重量%的化合物之其他立體異構體。化合物可具有對掌性中心且可以外消旋體、個別對映異構體或非對映異構體及其混合物形式存在。所有此等異構體形式均包括在本文所提供之實施例內，包括其混合物。
本文所提供之實施例涵蓋此等化合物之立體異構純形式之用途以及彼等形式之混合物之用途。舉例而言，包含等量或不等量特定化合物之對映異構體的混合物可用於本文所提供之方法及組合物中。此等異構體可經不對稱合成或使用標準技術(諸如對掌性管柱或對掌性解析劑)解析。參見例如Jacques, J.等人,Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981)；Wilen, S. H.等人,Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel, E. L.,Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；Wilen, S. H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, 第268頁(E.L. Eliel編, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)；Todd, M.,Separation Of Enantiomers: Synthetic Methods (Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2014)；Toda, F.,Enantiomer Separation: Fundamentals and Practical Methods (Springer Science & Business Media, 2007)；Subramanian, G.Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (John Wiley & Sons, 2008)；Ahuja, S.,Chiral Separation Methods for Pharmaceutical and Biotechnological Products (John Wiley & Sons, 2011)。
應理解，本文所提供之化合物可含有對掌性中心。此等對掌性中心可具有(R )或(S )構型，或可為其混合物。應理解，本文所提供之化合物之對掌性中心可經歷活體內差向異構化反應。因此，熟習此項技術者將認識到，對於經歷活體內差向異構化反應之化合物，化合物以其(R )形式投藥等效於化合物以其(S)形式投藥。
光學活性(+)及(-)、(R )-及(S )-、或(D)-及(L)-異構體可使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備，或使用習知技術(諸如經對掌性固定相層析)來解析。
「互變異構體」係指彼此平衡的化合物之異構體形式。異構體形式之濃度將視化合物所存在之環境而定，且可視例如化合物是否為固體或呈有機或水溶液形式而不同。舉例而言，在水溶液中，吡唑可展現以下異構體形式，其稱為彼此之互變異構體：。
如熟習此項技術者容易理解，廣泛多種官能基及其他結構可展現互變異構且化合物之所有互變異構體均在如本文所提供之化合物之範疇內。
亦應注意，本文所提供之化合物在一或多個原子處可含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可經放射性同位素放射性標記，該等放射性同位素諸如氚(3 H)、碘-125 (125 I)、硫-35 (35 S)或碳-14 (14 C)，或可經同位素富集，諸如經氘(2 H)、碳-13 (13 C)或氮-15 (15 N)富集。如本文所使用，「同位素體」為經同位素富集之化合物。術語「經同位素富集」係指原子具有除彼原子之天然同位素組成以外之同位素組成。「經同位素富集」亦可係指化合物含有至少一種具有除彼原子之天然同位素組成以外之同位素組成的原子。術語「同位素組成」係指給定原子所存在的各同位素之量。經放射性標記及經同位素富集之化合物適用作治療劑，例如癌症治療劑；研究試劑，例如結合分析試劑；及診斷劑，例如活體內顯影劑。化合物之所有同位素變體(不論是否為放射性的)意欲涵蓋在本文所提供之化合物之範疇內。在一些實施例中，本文提供化合物之同位素體，例如同位素體為富含氘、碳-13 (13 C)及/或氮-15 (15 N)之化合物。如本文所使用，「氘化」意謂其中至少一個氫(H)已經氘(由D或2 H表示)置換之化合物，亦即化合物在至少一個位置中富含氘。
應理解，無關立體異構或同位素組成，本文所提供之各化合物可以本文所提供的醫藥學上可接受之鹽中之任一者之形式提供。同樣，應理解，同位素組成可獨立於本文所提供之各化合物之立體異構組成而改變。此外，同位素組成雖然受限於各別化合物或其鹽中所存在之彼等元素，但可以其他方式獨立於各別化合物之醫藥學上可接受之鹽之選擇而改變。
應注意，若經描繪之結構與彼結構之名稱之間存在不一致，則更多考慮經描繪之結構。
如本文所使用且除非另外指示，否則術語「治療」意謂病症、疾病或病況或與病症、疾病或病況相關之一或多種症狀的完全或部分緩解，或減緩或阻止彼等症狀之進一步進展或惡化，或緩解或根除病症、疾病或病況本身之病因。
如本文所使用且除非另外指示，否則術語「預防」意謂以下之方法：延緩及/或阻止病症、疾病或病況之完全或部分發作、復發或傳播；防止個體罹患病症、疾病或病況；或降低個體罹患病症、疾病或病況之風險。
如本文所使用且除非另外指示，否則術語「管理」涵蓋防止罹患特定疾病或病症之患者之該特定疾病或病症的復發、延長罹患疾病或病症之患者保持緩解之時間、降低患者之死亡率及/或維持與所管理之疾病或病況相關之症狀的嚴重程度減輕或避免。
如本文所使用且除非另外指示，否則與化合物相關之術語「有效量」意謂能夠治療、預防或管理病症、疾病或病況或其症狀之量。
如本文所使用且除非另外指示，否則術語「個體」包括動物，包括(但不限於)諸如牛、猴、馬、羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔或天竺鼠之動物，在一個實施例中為哺乳動物，在另一個實施例中為人類。
如本文所使用且除非另外指示，否則術語「復發性」係指對治療作出反應(例如，實現完全反應)，接著具有進展的病症、疾病或病況。治療可包括一或多種療法路線。
在一個實施例中，「復發性」DLBCL可係指先前已用一或多種療法路線治療之DLBCL。在一個實施例中，復發性DLBCL為先前已用一種、兩種、三種或四種療法路線治療之DLBCL。在一個實施例中，復發性DLBCL為先前已用兩種或更多種治療路線治療之DLBCL。
在一個實施例中，「復發性」FL可係指先前已用一或多種療法路線治療之FL。在一個實施例中，復發性FL為先前已用一種、兩種、三種或四種療法路線治療之FL。在一個實施例中，復發性FL為先前已用兩種或更多種治療路線治療之FL。
如本文所使用且除非另外指示，否則術語「難治性」係指不對可包括一或多種療法路線之先前治療作出反應的病症、疾病或病況。在一個實施例中，病症、疾病或病況先前已用一種、兩種、三種或四種療法路線治療。在一個實施例中，病症、疾病或病況先前已用兩種或更多種治療路線治療且對含有最新系統性療法之方案沒有完全反應(CR)。
在癌症之情形下，可藉由抑制疾病進展、抑制腫瘤生長、減少原發腫瘤、緩解腫瘤相關症狀、抑制腫瘤分泌因子、延遲原發性或繼發性腫瘤之出現、減緩原發性或繼發性腫瘤之發展、減少原發性或繼發性腫瘤之出現、減緩或降低疾病副作用之嚴重程度、使腫瘤生長停滯及使腫瘤消退、增加進展時間(Time To Progression；TTP)、增加無進展存活期(Progression Free Survival；PFS)、增加總存活期(Overall Survival；OS)以及其他來評估抑制。如本文所使用之OS意謂自治療開始直至由任何原因所致之死亡的時間。如本文所使用之TTP意謂自治療開始直至腫瘤進展的時間；TTP不包括死亡。在一個實施例中，PFS意謂自治療開始直至腫瘤進展或死亡的時間。在一個實施例中，PFS意謂自第一劑化合物至疾病進展或由任何原因所致之死亡之首次出現的時間。在一個實施例中，使用卡普蘭-邁耶估計(Kaplan-Meier estimates)來計算PFS速率。無事件存活期(Event-free survival；EFS)意謂自治療開始直至任何治療失敗(包括疾病進展、出於任何原因之治療停止或死亡)的時間。在一個實施例中，總反應率(overall response rate；ORR)意謂實現反應的患者之百分比。在一個實施例中，ORR意謂實現完全及部分反應的患者之百分比之總和。在一個實施例中，ORR意謂最佳反應≥部分反應(PR)的患者之百分比。在一個實施例中，反應持續時間(DoR)為自實現反應直至復發或疾病進展的時間。在一個實施例中，DoR為自實現反應≥部分反應(PR)直至復發或疾病進展的時間。在一個實施例中，DoR為自第一次記錄反應直至第一次記錄進展性疾病或死亡的時間。在一個實施例中，DoR為自第一次記錄反應≥部分反應(PR)直至第一次記錄進展性疾病或死亡的時間。在一個實施例中，反應時間(time to response；TTR)意謂自第一劑化合物至第一次記錄反應的時間。在一個實施例中，TTR意謂自第一劑化合物至第一次記錄反應≥部分反應(PR)的時間。在極端情況下，完全抑制在本文中稱為預防或化學預防。在此上下文中，術語「預防」包括完全預防臨床上明顯癌症之發作或預防癌症之臨床前明顯階段之發作。此定義亦意欲涵蓋預防惡化前細胞轉化成惡性細胞或使惡化前細胞向惡性細胞之進展停滯或轉向。此包括對處於罹患癌症風險下之彼等之預防性治療。
在某些實施例中，可藉由惡性淋巴瘤之國際研討會準則(International Workshop Criteria for Malignant Lymphoma) (參見Cheson等人,J. Clin. Oncol.. 2014, 32(27):3059-3068)及氟去氧葡萄糖-正電子發射斷層攝影法(fluorodeoxyglucose-positron emission tomography；FDG-PET)掃描解釋之杜維爾準則(Deauville Criteria) (Itti等人,Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging , 2013, 40(9):1312-20；Meignan等人,Leuk Lymphoma , 2014, 55(1):31-37) (「盧加諾準則(Lugano criteria)」)使用展示於表1-3中之反應及終點定義來評定NHL之治療。表 1. 部位侵犯之準則。
組織部位 臨床 FDG親合力 測試 正面研究結果
淋巴結 可觸知 FDG親合性組織學 PET/CT 增加FDG攝取
非親合性疾病 CT 無法解釋的結腫大
脾臟 可觸知 FDG親合性組織學 PET/CT 瀰散性攝取、孤立性腫塊、栗粒狀病變、節結
非親合性疾病 CT 豎直長度＞ 13 cm，腫塊，節結
肝臟 可觸知 FDG親合性組織學 PET/CT 瀰漫性攝取，腫塊
非親合性疾病 CT 節結
CNS 病徵、症狀 N/A CT 腫塊病變
MRI 軟腦膜浸潤，腫塊病變
CSF評定 細胞學，流式細胞量測術
其他(例如，皮膚、肺、GI道、骨骼、骨髓) 部位依賴性 N/A PET/CTa ，活組織檢查 淋巴瘤侵犯
CNS =中樞神經系統；CSF =腦脊髓液；CT =電腦斷層攝影；FDG =氟去氧葡萄糖；GI =胃腸；MRI =磁共振成像；PET =正電子發射斷層攝影法；N/A =不適用。a PET/CT足以用於確定骨髓侵犯且可視為高度暗示其他淋巴外部位之侵犯。必要時可考慮對彼等部位進行活組織檢查確認。表 2. 非霍奇金氏淋巴瘤之盧加諾反應準則。
反應 部位 PET/CT ( 代謝反應 ) CT ( 放射性反應 )
完全反應 淋巴結及淋巴外部位 在5-PS上，在具有或不具有殘餘腫塊之情況下，得分為1、2、3 (表3) 以下所有者： 目標結/結節腫塊必須消退至LDi ≤ 1.5 cm 淋巴外部位無疾病
未量測之病變 N/A 缺失
器官腫大 N/A 消退至正常
新病變 無 無
骨髓 骨髓中無FDG親合性疾病之跡象 依據形態學，正常；若不確定，則為IHC陰性a
部分反應 淋巴結及淋巴外部位 在5-PS上得分為4或5，其中與基線相比攝取減少及殘餘腫塊為任何大小 在中期，此等發現表明疾病有反應 在治療結束時，此等發現可指示殘餘疾病 以下所有者： 至多6個目標可量測的節及節結外部位之SPD減少≥ 50% 當病變太小而無法在CT上量測時，將5 mm × 5 mm指定為預設值 當不再可見時，為0 mm × 0 mm 對於節＞ 5 mm × 5 mm但小於正常時，使用實際量測值計算
未量測之病變 N/A 缺失/正常，消退，但不增加
器官腫大 N/A 脾臟長度必須消退＞50%，超過正常值
新病變 無 無
骨髓 殘餘攝取高於正常骨髓中之攝取，但與基線相比減少。若在結節反應之情形下在骨髓中有持續的病灶改變，則考慮MRI或活組織檢查或間隔掃描 N/A
穩定的疾病 目標結/結節腫塊，結節外病變 在5-PS上得分為4或5，其中FDG攝取相對於基線無顯著變化 至多6個主要的可量測的節及結節外部位的相對於基線減少＜50% 不符合進展性疾病之準則
未量測之病變 N/A 無與進展一致之增加
器官腫大 N/A 無與進展一致之增加
新病變 無 無
骨髓 相對於基線無變化 N/A
進展性疾病 淋巴結及淋巴外部位 與基線相比，隨著攝取強度之增加，在5-PS上得分為4或5 及/或 新FDG親合性病灶與淋巴瘤一致 以下中之至少一者： PPD進展： 個別結/病變在以下方面必須為異常的： LDi ＞ 1.5 cm及 相對於PPD最低點增加≥50%，及 相對於最低點LDi或SDi增加 對於病變≤2 cm，為0.5 cm 對於病變＞ 2 cm，為1.0 cm 在脾腫大之情況下，脾臟長度必須比高於基線的其先前增加之程度增加＞50% (例如，15 cm脾臟必須增加至＞16 cm)。若無脾腫大，則相對於基線必須增加至少2 cm， 新的或復發的脾腫大
未量測之病變 無 預先存在之未量測之病變出現新進展或明確進展
新病變 新FDG親合性病灶與淋巴瘤而非另一種病因一致(例如，感染、炎症)。若病因不明確，則考慮活組織檢查或間隔掃描 先前解決之病變之再生 在任一軸中，新的節＞ 1.5 cm 在任一軸中，新結節外位點＞1.0 cm；若在任一軸中＜1.0 cm，則其存在必須為明確的且必須可歸因於淋巴瘤 任何大小之可評定疾病明確地可歸因於淋巴瘤
骨髓 新的或復發的FDG親合性病灶 新的或復發的侵犯
CMR =完全代謝反應；LDi =病變之最長橫向直徑；PPD = LDi及垂直直徑之交叉乘積；SDi =垂直於LDi之最短軸線；SPD =多個病變之垂直直徑之乘積之總和；N/A =不適用。a 若在基線處骨髓侵犯，則需要CRb 在具有高生理學攝取或在脾臟或骨髓內活化之瓦爾德耶氏環(Waldeyer's ring)或結節外部位中；(例如，使用化學療法或骨髓群落刺激因子)，攝取可大於正常縱隔及/或肝臟。在此情況下，若在初始侵犯部位處之攝取不大於周圍正常組織，則可推斷CMR。c FDG親合性淋巴瘤應藉由PET-CT評定反應。一些疾病通常可僅用CT追蹤(亦即，邊緣區淋巴瘤)。d PET應藉由增強對比度之診斷性CT進行且可同時或在單獨程序下進行。表 3.PET 五點量表 (5-PS) 。
1 背景上無攝取
2 攝取≤縱隔
3 攝取＞縱隔，但≤肝臟
4 中度攝取＞肝臟
5 攝取明顯高於肝臟及/或新病變
X 攝取之新區域不大可能與淋巴瘤有關
a 杜維爾五點量表(5PS)為國際上推薦用於臨床慣例及臨床試驗之量表，其在霍奇金氏淋巴瘤(HL)及某些類型之非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)之初始分期及治療反應評定中使用FDG-PET/CT。
在某些實施例中，可藉由此項技術中已知之方法(諸如患者症狀之評價、身體檢查、已成像之腫瘤之觀測)例如使用氟去氧葡萄糖正電子發射斷層攝影法(FDG-PET)、正電子發射斷層攝影法/電腦斷層攝影(PET/CT)掃描、磁共振成像(MRI)大腦/脊柱、腦脊髓液(CSF)、眼科檢查、玻璃體液體取樣、視網膜照片、骨髓評價及其他通常公認的評價模式來確定穩定的疾病或其缺乏。
如本文所使用且除非另外指示，否則術語「共同投與」及「組合」包括在無特定時間限制之情況下同時、並行或連續投與一或多種治療劑(例如，本文所提供之化合物及另一抗NHL藥劑、癌症藥劑或支持性護理劑)。在一個實施例中，藥劑同時存在於細胞中或患者體內或同時發揮其生物或治療效應。在一個實施例中，治療劑在同一組合物或單位劑型中。在另一實施例中，治療劑在單獨的組合物或單位劑型中。
術語「支持性護理劑」係指治療、預防或管理來自用另一治療劑治療之副作用的任何物質。
除非另外指示，否則如本文所使用之術語「約」係指高於或低於由該術語所修飾的值不超過10%的值。舉例而言，術語「約10 mg/m2 」意謂9 mg/m2 至11 mg/m2 之範圍。化合物
亦提供用於本文所提供之方法中的化合物(S)-2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-嗎啉基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苄基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮，稱為「化合物1」：， 或其互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。
亦提供用於本文所提供之方法中的化合物(R)-2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-嗎啉基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苄基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮，稱為「化合物2」：， 或其互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。
提供用於本文所提供之方法中的化合物2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-嗎啉基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苄基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮，稱為「化合物3」：， 或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，化合物1用於本文所提供之方法中。在一個實施例中，化合物1之互變異構體用於本文所提供之方法中。在一個實施例中，化合物1之同位素體用於本文所提供之方法中。在一個實施例中，化合物1之醫藥學上可接受之鹽用於本文所提供之方法中。
在一個實施例中，化合物2用於本文所提供之方法中。在一個實施例中，化合物2之互變異構體用於本文所提供之方法中。在一個實施例中，化合物2之同位素體用於本文所提供之方法中。在一個實施例中，化合物2之醫藥學上可接受之鹽用於本文所提供之方法中。
在一個實施例中，化合物3用於本文所提供之方法中。在一個實施例中，化合物3之對映異構體用於本文所提供之方法中。在一個實施例中，化合物3之對映異構體之混合物用於本文所提供之方法中。在一個實施例中，化合物3之互變異構體用於本文所提供之方法中。在一個實施例中，化合物3之同位素體用於本文所提供之方法中。在一個實施例中，化合物3之醫藥學上可接受之鹽用於本文所提供之方法中。 治療及預防方法
在一個實施例中，本文提供使用2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-嗎啉基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苄基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽單獨或與利妥昔單抗組合用於治療、預防或管理非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)之方法。
在一個實施例中，本文提供一種治療NHL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之下式之化合物1：， 或其互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，本文提供一種治療非瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之NHL的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物1或其互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本文提供一種治療NHL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之下式之化合物2：， 或其互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，本文提供一種治療不為DLBCL之NHL的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物2或其互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本文提供一種治療NHL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之下式之化合物3：， 或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，本文提供一種治療不為DLBCL之NHL的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物3或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本文提供一種預防NHL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物1或其互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，本文提供一種預防NHL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物2或其互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，本文提供一種預防NHL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物3或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，本文提供一種預防不為DLBCL之NHL的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物1或其互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，本文提供一種預防不為DLBCL之NHL的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物2或其互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，本文提供一種預防不為DLBCL之NHL的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物3或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本文提供一種管理NHL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物1或其互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，本文提供一種管理NHL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物2或其互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，本文提供一種管理NHL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物3或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，本文提供一種管理不為DLBCL之NHL的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物1或其互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，本文提供一種管理不為DLBCL之NHL的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物2或其互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，本文提供一種管理不為DLBCL之NHL的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物3或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，NHL不為瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
在某些實施例中，NHL為DLBCL。在一個實施例中，DLBCL為原發性DLBCL。在一個實施例中，DLBCL為經活化B細胞樣DLBCL (ABC-DLBCL)。在一個實施例中，DLBCL為生發中心B細胞樣DLBCL (GCB-DLBCL)。在一個實施例中，DLBCL為未分類之DLBCL。在一個實施例中，DLBCL為原發性縱隔B細胞型DLBCL (PMBL DLBCL)。在一個實施例中，DLBCL為雙重打擊DLBCL (DHIT DLBCL)，亦稱為cMyc/Bcl-2突變DLBCL。在一個實施例中，DLBCL為雙重打擊DLBCL (THIT DLBCL)，亦稱為cMyc/Bcl2/Bcl6重排DLBCL。
在某些實施例中，NHL為濾泡淋巴瘤(FL)。
在其他實施例中，NHL為套細胞淋巴瘤(MCL)。
在又其他實施例中，NHL為原發性中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)。
在某些實施例中，NHL為復發性或難治性NHL。在一個實施例中，NHL為復發性NHL。在一個實施例中，NHL為難治性NHL。在一個實施例中，復發性或難治性NHL不為復發性或難治性DLBCL。
在某些實施例中，NHL個體在實現完全反應(CR)之後具有進展之放射學跡象。在某些實施例中，NHL個體對含有最近系統性療法之方案沒有實現CR，且在小於或等於12個月之先前幹細胞移植(stem cell transplantation；SCT)中具有活動性疾病或疾病進展或復發之放射學跡象。
在某些實施例中，NHL個體之一或多種療法路線已失敗且不為其他療法之候選者。在某些實施例中，個體已接受至少一種先前療法且不適合除本文所描述之治療方法以外的任何療法。在某些實施例中，個體在標準抗癌療法之後復發或在標準抗癌療法方面取得進展。
在某些實施例中，個體之至少一種先前療法已失敗。在某些實施例中，個體之至少兩種先前療法已失敗。
在一個實施例中，NHL為復發性或難治性DLBCL。在一個實施例中，DLBCL為復發性DLBCL。在一個實施例中，DLBCL為難治性DLBCL。在一個實施例中，DLBCL難以阿黴素(doxorubicin)治療。在一個實施例中，DLBCL對阿黴素具有耐藥性。
在一個實施例中，用兩種或更多種先前治療路線來治療DLBCL。
在一個實施例中，DLBCL為經轉化淋巴瘤。在另一實施例中，DLBCL不為另外指定之(NOS) DLBCL。
在一個實施例中，NHL為復發性或難治性FL。在一個實施例中，FL為復發性FL。在一個實施例中，FL為難治性FL。
在一個實施例中，用一或多種先前治療路線來治療FL。在一個實施例中，用兩種或更多種先前治療路線來治療FL。
在一個實施例中，NHL為復發性或難治性MCL。在一個實施例中，MCL為復發性MCL。在一個實施例中，MCL為難治性MCL。
在一個實施例中，用一或多種先前治療路線來治療MCL。在一個實施例中，用兩種或更多種先前治療路線來治療MCL。
在一個實施例中，NHL為復發性或難治性PCNSL。在一個實施例中，PCNSL為復發性PCNSL。在一個實施例中，PCNSL為難治性PCNSL。
在某些實施例中，NHL為新診斷之NHL。在某些實施例中，NHL為新診斷之NHL，其不為瀰漫性大B細胞淋巴瘤。在某些實施例中，NHL為新診斷之瀰漫性大B細胞淋巴瘤。在某些實施例中，NHL為新診斷之濾泡性淋巴瘤。在某些實施例中，NHL為新診斷之套細胞淋巴瘤。在某些實施例中，NHL為新診斷之原發性中樞神經系統淋巴瘤。
在某些實施例中，本文所提供之方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在一個實施例中，在向個體投與第二療法(例如，利妥昔單抗)之前(例如，在5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之前)投與本文提供之第一療法(例如，預防劑或治療劑，諸如化合物1、化合物2或化合物3，或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽)。
在一個實施例中，在向個體投與第二療法(例如，利妥昔單抗)之同時投與本文提供之第一療法(例如，預防劑或治療劑，諸如化合物1、化合物2或化合物3，或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽)。
在一個實施例中，在向個體投與第二療法(例如，利妥昔單抗)之後(例如，在5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之後)投與本文提供之第一療法(例如，預防劑或治療劑，諸如化合物1、化合物2或化合物3，或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽)。
在某些實施例中，根據當地批准之標籤或用於製備、投與及儲存資訊之藥學手冊來投與利妥昔單抗。在某些實施例中，靜脈內投與利妥昔單抗。在某些實施例中，皮下投與利妥昔單抗。在某些實施例中，經由IV注射或IV輸注投與利妥昔單抗。在某些實施例中，經由IV輸注投與利妥昔單抗。
在一個實施例中，以每天約0.1 mg至約1.6 mg之劑量投與本文所描述之化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3，或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，以每天約0.1 mg至約1.2 mg之劑量投與化合物。在一個實施例中，以每天約0.1 mg至約0.8 mg之劑量投與化合物。在一個實施例中，以每天約0.1 mg至約0.6 mg之劑量投與化合物。在一個實施例中，以每天約0.1 mg至約0.4 mg之劑量投與化合物。在一個實施例中，以每天約0.1 mg至約0.2 mg之劑量投與化合物。在一個實施例中，以每天約0.2 mg至約1.6 mg之劑量投與化合物。在一個實施例中，以每天約0.2 mg至約1.2 mg之劑量投與化合物。在一個實施例中，以每天約0.2 mg至約0.8 mg之劑量投與化合物。在一個實施例中，以每天約0.2 mg至約0.6 mg之劑量投與化合物。在一個實施例中，以每天約0.2 mg至約0.4 mg之劑量投與化合物。在一個實施例中，以每天約0.4 mg至約1.6 mg之劑量投與化合物。在一個實施例中，以每天約0.4 mg至約1.2 mg之劑量投與化合物。在一個實施例中，以每天約0.4 mg至約0.8 mg之劑量投與化合物。在一個實施例中，以每天約0.4 mg至約0.6 mg之劑量投與化合物。在一個實施例中，以每天約0.6 mg至約1.6 mg之劑量投與化合物。在一個實施例中，以每天約0.6 mg至約1.2 mg之劑量投與化合物。在一個實施例中，以每天約0.6 mg至約0.8 mg之劑量投與化合物。在一個實施例中，以每天約0.8 mg至約1.6 mg之劑量投與化合物。在一個實施例中，以每天約0.8 mg至約1.2 mg之劑量投與化合物。在一個實施例中，以每天約1.2 mg至約1.6 mg之劑量投與化合物。
在某些實施例中，以每天約0.1 mg、約0.2 mg、約0.4 mg、約0.6 mg、約0.8 mg、約1.2 mg或約1.6 mg之劑量投與本文所描述之化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3，或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，以每天約0.1 mg之劑量投與化合物。在某些實施例中，以每天約0.2 mg之劑量投與化合物。在某些實施例中，以每天約0.4 mg之劑量投與化合物。在某些實施例中，以每天約0.6 mg之劑量投與化合物。在某些實施例中，以每天約0.8 mg之劑量投與化合物。在某些實施例中，以每天約1.2 mg之劑量投與化合物。在某些實施例中，以每天約1.6 mg之劑量投與化合物。
在某些實施例中，以根據醫師決策之量投與利妥昔單抗。在某些實施例中，每天一次或兩次投與利妥昔單抗。在某些實施例中，以約50至約1000 mg/m2 、約100至約750 mg/m2 、約250至約500 mg/m2 或約300至約400 mg/m2 之量投與利妥昔單抗。在某些實施例中，以每天375 mg/m2 之量投與利妥昔單抗。
在一個實施例中，本文提供一種治療DLBCL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物1或其互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在一個實施例中，本文提供一種治療DLBCL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物2或其互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在一個實施例中，本文提供一種治療DLBCL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物3或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在一個實施例中，本文提供一種預防DLBCL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本文所提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3，或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在另一實施例中，本文提供一種管理DLBCL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本文所提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3，或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在一個實施例中，本文提供一種治療FL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物1或其互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在一個實施例中，本文提供一種治療FL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物2或其互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在一個實施例中，本文提供一種治療FL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物3或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在一個實施例中，本文提供一種預防FL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本文所提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3，或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在另一實施例中，本文提供一種管理FL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本文所提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3，或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在一個實施例中，本文提供一種治療MCL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物1或其互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在一個實施例中，本文提供一種治療MCL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物2或其互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在一個實施例中，本文提供一種治療MCL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物3或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在一個實施例中，本文提供一種預防MCL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本文所提供之化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3，或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在另一實施例中，本文提供一種管理MCL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本文所提供之化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3，或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在一個實施例中，本文提供一種治療PCNSL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物1或其互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在一個實施例中，本文提供一種治療PCNSL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物2或其互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在一個實施例中，本文提供一種治療PCNSL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物3或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在一個實施例中，本文提供一種預防PCNSL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本文所提供之化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3，或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在另一實施例中，本文提供一種管理PCNSL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本文所提供之化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3，或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在一個實施例中，本文提供一種治療復發性或難治性DLBCL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物1或其互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在一個實施例中，本文提供一種治療復發性或難治性DLBCL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物2或其互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在一個實施例中，本文提供一種治療復發性或難治性DLBCL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物3或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在一個實施例中，本文提供一種預防復發性或難治性DLBCL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本文所提供之化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3，或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在另一實施例中，本文提供一種管理復發性或難治性DLBCL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本文所提供之化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3，或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在一個實施例中，本文提供一種治療復發性或難治性FL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物1或其互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在一個實施例中，本文提供一種治療復發性或難治性FL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物2或其互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在一個實施例中，本文提供一種治療復發性或難治性FL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物3或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在一個實施例中，本文提供一種預防復發性或難治性FL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本文所提供之化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3，或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在另一實施例中，本文提供一種管理復發性或難治性FL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本文所提供之化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3，或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在一個實施例中，本文提供一種治療復發性或難治性MCL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物1或其互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在一個實施例中，本文提供一種治療復發性或難治性MCL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物2或其互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在一個實施例中，本文提供一種治療復發性或難治性MCL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物3或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在一個實施例中，本文提供一種預防復發性或難治性MCL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本文所提供之化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3，或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在另一實施例中，本文提供一種管理復發性或難治性MCL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本文所提供之化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3，或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在一個實施例中，本文提供一種治療復發性或難治性PCNSL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物1或其互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在一個實施例中，本文提供一種治療復發性或難治性PCNSL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物2或其互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在一個實施例中，本文提供一種治療復發性或難治性PCNSL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物3或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在一個實施例中，本文提供一種預防復發性或難治性PCNSL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本文所提供之化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3，或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在另一實施例中，本文提供一種管理復發性或難治性PCNSL之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本文所提供之化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3，或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。
在另一實施例中，本文提供用於實現如藉由患者之盧加諾反應準則所確定的完全反應、部分反應或穩定疾病之方法，其包含向患有NHL之患者投與有效量之本文所描述之化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3，或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，本文提供用於實現患者之總存活期、無進展存活期、無事件存活期、進展時間或無病存活期之增加的方法，其包含向患有NHL之患者投與有效量之本文所描述之化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3，或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，本文提供用於實現患者之總存活期之增加的方法，其包含向患有NHL之患者投與有效量之本文所描述之化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3，或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，本文提供用於實現患者之無進展存活期之增加的方法，其包含向患有NHL之患者投與有效量之本文所描述之化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3，或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，本文提供用於實現患者之無事件存活期之增加的方法，其包含向患有NHL之患者投與有效量之本文所描述之化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3，或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，本文提供用於實現患者之進展時間之增加的方法，其包含向患有NHL之患者投與有效量之本文所描述之化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3，或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，本文提供用於實現患者之無病存活期之增加的方法，其包含向患有NHL之患者投與有效量之本文所描述之化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3，或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與治療有效量之利妥昔單抗。 醫藥組合物及投藥途徑
本文所提供之化合物可以習知製劑之形式經口、經體表或非經腸投與至個體，諸如膠囊、微囊、錠劑、顆粒、散劑、糖衣錠、丸劑、栓劑、注射劑、懸浮液、糖漿、貼片、乳膏、洗劑、軟膏、凝膠、噴霧、溶液及乳液。適合調配物可藉由常用方法使用諸如以下之習知有機或無機添加劑來製備：賦形劑(例如，蔗糖、澱粉、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纖維素、滑石、磷酸鈣或碳酸鈣)、黏合劑(例如，纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、聚丙基吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、阿拉伯膠、聚乙二醇、蔗糖或澱粉)、崩解劑(例如，澱粉、羧甲基纖維素、羥丙基澱粉、經低取代之羥丙基纖維素、碳酸氫鈉、磷酸鈣或檸檬酸鈣)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、輕質無水矽酸、滑石或月桂基硫酸鈉)、調味劑(例如，檸檬酸、薄荷腦、甘胺酸或橙粉)、防腐劑(例如，苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯)、穩定劑(例如，檸檬酸、檸檬酸鈉或乙酸)、懸浮劑(例如，甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮或硬脂酸鋁)、分散劑(例如，羥丙基甲基纖維素)、稀釋劑(例如，水)及底蠟(例如，可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。醫藥組合物中化合物之有效量可呈將實行所要效應之含量；以經口及非經腸投藥兩者之單位劑型為單位，約0.001 mg/kg之個體體重至約1 mg/kg之個體體重。
本文提供之化合物可經口投藥。在一個實施例中，當經口投藥時，本文提供之化合物係與食物及水一起投藥。在另一實施例中，本文提供之化合物分散於水或果汁(例如，蘋果汁或橙汁)中且以溶液或懸浮液形式經口投藥。
本文提供之化合物亦可皮內、肌肉內、腹膜內、經皮、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、舌下、顱內、陰道內、透皮、經直腸、經黏膜、藉由吸入或局部投與至耳朵、鼻子、眼睛或皮膚。投藥模式由健康照護從業者之判斷決定，且部分可視醫學病況之部位而定。
在一個實施例中，本文提供含有本文所提供之化合物而不含額外載劑、賦形劑或媒劑之膠囊。在另一實施例中，本文提供包含有效量之本文所提供之化合物及醫藥學上可接受之載劑或媒劑的組合物，其中醫藥學上可接受之載劑或媒劑可包含賦形劑、稀釋劑或其混合物。在一個實施例中，組合物為醫藥組合物。
組合物可呈錠劑、咀嚼錠、膠囊、溶液、非經腸溶液、糖衣錠、栓劑及懸浮液及其類似形式。組合物可經調配以在劑量單位中含有日劑量或適宜分數之日劑量，該劑量單位可為單一錠劑或膠囊或適宜體積之液體。在一個實施例中，由水溶性鹽製備溶液。一般而言，所有組合物均根據醫藥化學中之已知方法製備。可藉由將本文所提供之化合物與適合載劑或稀釋劑混合且將適當量混合物填充於膠囊中來製備膠囊。常見載劑及稀釋劑包括(但不限於)惰性粉末狀物質，諸如許多不同種類之澱粉；粉末狀纖維素，尤其結晶及微晶纖維素；糖，諸如果糖、甘露醇及蔗糖；穀物粉及類似可食用粉末。
可藉由直接壓錠、濕式造粒或乾式造粒來製備錠劑。其調配物通常併入稀釋劑、黏合劑、潤滑劑及崩解劑以及化合物。典型稀釋劑包括例如各種類型之澱粉、乳糖、甘露醇、高嶺土、磷酸鈣或硫酸鈣、無機鹽(諸如氯化鈉)及粉末狀糖。粉末狀纖維素衍生物亦適用。典型錠劑黏合劑為諸如以下物質：澱粉、明膠及糖，諸如乳糖、果糖、葡萄糖及類似者。天然及合成膠亦適宜，包括阿拉伯膠、褐藻酸鹽、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮及類似者。聚乙二醇、乙基纖維素及蠟亦可充當黏合劑。
潤滑劑可為錠劑調配物所必需的，以防止錠劑及衝頭黏在模具中。潤滑劑可選自諸如滑石、硬脂酸鎂及硬脂酸鈣之滑溜固體、硬脂酸及氫化植物油。錠劑崩解劑為在潤濕時膨脹以使錠劑破碎且釋放化合物之物質。其包括澱粉、黏土、纖維素、褐藻素及膠。更特定言之，可使用例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、木纖維素、粉末狀天然海綿、陽離子交換樹脂、褐藻酸、瓜爾膠、柑桔渣及羧甲基纖維素以及月桂基硫酸鈉。錠劑可塗佈有作為調味劑及密封劑之糖或塗佈有成膜保護劑以改變錠劑之溶解特性。組合物亦可例如藉由在調配中使用諸如甘露醇之物質調配成咀嚼錠。
當需要以栓劑形式投與本文所提供之化合物時，可使用典型基質。可可脂為傳統栓劑基質，其可藉由添加蠟以略微升高其熔點而得以改質。廣泛使用尤其包含具有各種分子量之聚乙二醇的水可混溶性栓劑基質。
本文所提供之化合物之效應可藉由適當調配物來延遲或延長。舉例而言，可製備本文所提供之化合物之緩慢可溶性丸粒且將其併入錠劑或膠囊中或作為緩釋可植入裝置。該技術亦包括製造若干不同溶解速率之丸粒且用丸粒之混合物填充膠囊。錠劑或膠囊可塗佈有抗溶解持續可預測之時段的膜。甚至可藉由將本文所提供之化合物溶解或懸浮於允許其緩慢分散於血清中之油性或乳化媒劑中來使非經腸製劑長效。
本文所提供之方法涵蓋治療患者，而無論患者年齡如何。在一些實施例中，個體為18歲或更年長者。在其他實施例中，個體大於18、25、35、40、45、50、55、60、65或70歲。在其他實施例中，個體小於65歲。在其他實施例中，個體大於65歲。
視待治療之疾病狀態及個體病況而定，本文所提供之化合物1、化合物2或化合物3或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽可藉由經口、非經腸(例如，肌肉內、腹膜內、靜脈內、CIV、腦池內注射或輸注、皮下注射或植入)、吸入、經鼻、經陰道、經直腸、舌下或局部(例如，經皮或局部)投藥途徑進行投藥。本文所提供之化合物1、化合物2或化合物3或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽可單獨或與醫藥學上可接受之賦形劑、載劑、佐劑及媒劑一起調配成適合於各投藥途徑的適合劑量單位。
在一個實施例中，本文所提供之化合物1、化合物2或化合物3或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽係經口投藥。在另一實施例中，本文所提供之化合物1、化合物2或化合物3之化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽係非經腸投藥。在又一實施例中，本文所提供之化合物1、化合物2或化合物3之化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽係經靜脈內投藥。
本文所提供之化合物1、化合物2或化合物3或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽可作為單一劑量遞送，諸如例如單次快速注射，或口服膠囊、錠劑或丸劑；或隨時間推移遞送，諸如例如隨時間推移連續輸注或隨時間推移分次推注給藥。如本文所描述之化合物可在必要時重複投藥，例如直至患者經歷疾病穩定或消退為止或直至患者經歷疾病進展或不可接受的毒性為止。
本文所提供之化合物1、化合物2或化合物3或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽可每天一次(QD)或分成多個日劑量(諸如每天兩次(BID)、每天三次(TID)及每天四次(QID))投藥。另外，投藥可為連續性的(亦即，連續幾天每天投藥或每天投藥)、間歇性的，例如以週期形式(亦即，包括停藥休息數日、數週或數月)。如本文所使用，術語「每天」意欲意謂治療性化合物(諸如本文所提供之化合物1、化合物2或化合物3或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽)係每天投藥一次或超過一次，例如持續一段時間。術語「連續性」意欲意謂治療性化合物(諸如本文所提供之化合物1、化合物2或化合物3或對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或其醫藥學上可接受之鹽)係每天投藥持續至少7天至52週之不間斷時段。如本文所使用之術語「間歇性」或「間歇地」意欲意謂以規則或不規則時間間隔停止及起始。舉例而言，本文所提供之化合物1、化合物2或化合物3或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽之間斷性投藥為每週投藥一至六天、以週期形式投藥(例如，每天投藥持續兩至八週，接著為至多一週不投藥之停藥期)或隔天投藥。如本文所使用之術語「週期」意欲意謂治療性化合物(諸如本文所提供之化合物1、化合物2或化合物3或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽)係每天或連續地投藥，但具有停藥期。
在一些實施例中，投藥頻率在約日劑量至約月劑量之範圍內。在某些實施例中，投藥為一天一次、一天兩次、一天三次、一天四次、隔日一次、一週兩次、每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次。在一個實施例中，本文所提供之化合物1、化合物2或化合物3或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽係一天投藥一次。在另一實施例中，本文所提供之化合物1、化合物2或化合物3或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽係一天投藥兩次。在又一實施例中，本文所提供之化合物1、化合物2或化合物3或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽係一天投藥三次。在再一實施例中，本文所提供之化合物1、化合物2或化合物3或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽係一天投藥四次。
在某些實施例中，本文所提供之方法包括在一或多個7天治療週期中投與治療有效量之化合物1、化合物2或化合物3。在另一實施例中，本文所提供之方法包括在7天週期之第1至5天投與治療有效量之化合物1、化合物2或化合物3。
在某些實施例中，本文所提供之方法包括在一或多個14天治療週期中投與治療有效量之化合物1、化合物2或化合物3。在另一實施例中，本文所提供之方法包括在14天週期之第1至5天投與治療有效量之化合物1、化合物2或化合物3。在另一實施例中，本文所提供之方法包括在14天週期之第1至7天投與治療有效量之化合物1、化合物2或化合物3。在另一實施例中，本文所提供之方法包括在14天週期之第1至10天投與治療有效量之化合物1、化合物2或化合物3。
在一個實施例中，本文所提供之方法包括在一或多個28天治療週期中投與治療有效量之化合物1、化合物2或化合物3。在另一實施例中，本文所提供之方法包括在28天週期之第1至14天投與治療有效量之化合物1、化合物2或化合物3。在另一實施例中，本文所提供之方法包括在28天週期之第1至21天投與治療有效量之化合物1、化合物2或化合物3。在另一實施例中，本文所提供之方法包括在28天週期之第1至5天、第8至12天、第15至19天及第22至26天投與治療有效量之化合物1、化合物2或化合物3。在另一實施例中，本文所提供之方法包括在28天週期之第1至5天及第15至19天投與治療有效量之化合物1、化合物2或化合物3。在另一實施例中，本文所提供之方法包括在28天週期之第1至7天及第15至21天投與治療有效量之化合物1、化合物2或化合物3。在另一實施例中，本文所提供之方法包括在28天週期之第1至10天及第15至24天投與治療有效量之化合物1、化合物2或化合物3。
在一個實施例中，化合物1、化合物2或化合物3係每天投藥一次持續5天，隨後休息2天。在一個實施例中，化合物1、化合物2或化合物3係每天投藥一次持續5天，隨後休息9天。在一個實施例中，化合物1、化合物2或化合物3係每天投藥一次持續7天，隨後休息7天。在一個實施例中，化合物1、化合物2或化合物3係每天投藥一次持續10天，隨後休息4天。在一個實施例中，化合物1、化合物2或化合物3係每天投藥一次持續14天，隨後休息14天。在一個實施例中，化合物1、化合物2或化合物3係每天投藥一次持續21天，隨後休息7天。
在某些實施例中，治療包括在一或多個治療週期中投與治療有效量之利妥昔單抗。在一個實施例中，利妥昔單抗係每7天投藥一次。在一個實施例中，利妥昔單抗係每4週投藥一次。在一個實施例中，利妥昔單抗係每8週投藥一次。在一個實施例中，利妥昔單抗在第一個28天週期之第1、8、15及22天投藥，在第二個至第六個28天週期之第1天投藥，且接著每8週投藥一次。
在一個實施例中，本文所提供之方法包含(i)在第一個28天週期(「第1週期」)之第1、8、15及22天、在第二個至第六個28天週期之第1天，且接著每8週一次投與利妥昔單抗；及(ii)在第1週期之第1天開始，以每天一次持續5天，隨後休息2天之週期投與化合物1。
在一個實施例中，本文所提供之方法包含(i)在第一個28天週期(「第1週期」)之第1、8、15及22天、在第二個至第六個28天週期之第1天，且接著每8週一次投與利妥昔單抗；及(ii)在第1週期之第1天開始，以每天一次持續5天，隨後休息9天之週期投與化合物1。
在一個實施例中，本文所提供之方法包含(i)在第一個28天週期(「第1週期」)之第1、8、15及22天、在第二個至第六個28天週期之第1天，且接著每8週一次投與利妥昔單抗；及(ii)在第1週期之第1天開始，以每天一次持續7天，隨後休息7天之週期投與化合物1。
在一個實施例中，本文所提供之方法包含(i)在第一個28天週期(「第1週期」)之第1、8、15及22天、在第二個至第六個28天週期之第1天，且接著每8週一次投與利妥昔單抗；及(ii)在第1週期之第1天開始，以每天一次持續10天，隨後休息4天之週期投與化合物1。
在一個實施例中，本文所提供之方法包含(i)在第一個28天週期(「第1週期」)之第1、8、15及22天、在第二個至第六個28天週期之第1天，且接著每8週一次投與利妥昔單抗；及(ii)在第1週期之第1天開始，以每天一次持續14天，隨後休息14天之週期投與化合物1。
在一個實施例中，本文所提供之方法包含(i)在第一個28天週期(「第1週期」)之第1、8、15及22天、在第二個至第六個28天週期之第1天，且接著每8週一次投與利妥昔單抗；及(ii)在第1週之第1天開始，以每天一次持續21天，隨後休息7天之週期投與化合物1。
本文所描述之任何治療週期可重複至少1、2、3、4、5、6、7、8或更多個週期。在某些情況下，如本文所描述之治療週期包括1至約24個週期、約2至約16個週期或約2至約4個週期。在某些情況下，如本文所描述之治療週期包括1至約4個週期。在一些實施例中，治療有效量之化合物1、化合物2或化合物3及/或利妥昔單抗係投藥1至13個28天之週期(例如，約1年)。在某些情況下，週期療法不限於週期之數目，且療法繼續直至疾病進展。在某些情況下，週期可包括改變本文所描述之投藥週期及/或停藥期之持續時間。 實例
以下實例以說明而非限制之方式呈現。使用ChemBiodraw Ultra (Cambridgesoft)提供之自動名稱產生工具命名化合物，該工具在用於立體化學之Cahn-Ingold-Prelog規則的支持下產生化學結構之系統名稱。熟習此項技術者可修改說明性實例中所闡述之程序以獲得所需產物。 所用縮寫：
DCM 二氯甲烷
DIEA N,N-二異丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
ESI 電噴霧電離
EtOAc 乙酸乙酯
LCMS 液相層析質譜
MeOH 甲醇
MS 質譜
NMP N-甲基吡咯啶酮
NMR 核磁共振
THF 四氫呋喃
實例 1 ： 合成 (S)-2-(2,6- 二氧六氫吡啶 -3- 基 )-4-((2- 氟 -4-((3- 嗎啉基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 ) 苄 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ( 化合物 1)
(S)-2-(2,6- 二氧六氫吡啶 -3- 基 )-4-((2- 氟 -4-( 羥甲基 ) 苄 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ：將(S)-4-胺基-2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(5.00 g，18.3 mmol)及2-氟-4-(羥甲基)苯甲醛(2.82 g，18.30 mmol)於2:1二噁烷-MeOH (75 mL)中之懸浮液冷卻至0℃且歷經5分鐘以小份添加B10 H14 (4.92 g，40.3 mmol)。使反應燒瓶裝配有隔膜及針孔(壓力)且劇烈攪拌10分鐘。使混合物達至環境溫度且攪拌3小時。將混合物濃縮且將殘餘物藉由矽膠層析(0-10% MeOH-DCM)純化，以得到呈黃色固體狀之(S)-2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-4-((2-氟-4-(羥甲基)苄基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮(4.23 g，56%)。LCMS (ESI)m/z 411.8 [M+H]+ 。
(S)-4-((4-( 氯甲基 )-2- 氟 苄 基 ) 胺基 )-2-(2,6- 二氧六氫吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ：將(S)-2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-4-((2-氟-4-(羥甲基)苄基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮(0.727 g，1.77 mmol)於無水NMP (6 mL)中之溶液冷卻至0℃且依次添加甲磺醯氯(0.275 mL，3.35 mmol)及DIEA (0.617 mL，3.53 mmol)。使反應混合物達至環境溫度且攪拌18小時。將反應混合物緩慢添加至H2 O (60 mL)中，在劇烈混合之情況下冷卻至0℃。過濾所得懸浮液且用H2 O及Et2 O洗滌所收集之固體。將固體溶解於EtOAc中且將溶液經MgSO4 乾燥、過濾且濃縮，以得到呈黃色固體狀之(S)-4-((4-(氯甲基)-2-氟苄基)胺基)-2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(0.600 g，79%)。LCMS (ESI)m/z 430.0 [M+H]+ 。
(S)-2-(2,6- 二氧六氫吡啶 -3- 基 )-4-((2- 氟 -4-((3- 嗎啉基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 ) 苄 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ： 向(S)-4-((4-(氯甲基)-2-氟苄基)胺基)-2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(300 mg，0.698 mmol)於無水DMSO (1.0 mL)中之溶液中添加4-(氮雜環丁烷-3-基)嗎啉鹽酸鹽(125 mg，0.698 mmol)及DIEA (0.122 mL，0.698 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌18小時且用DMSO (1 mL)稀釋。將溶液藉由對掌性反相層析純化，以得到(S)-2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-嗎啉基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苄基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮(89 mg，24%，97% ee)。LCMS (ESI)m/z 536.2 [M+H]+ 。實例 2 ： 合成 (R)-2-(2,6- 二氧六氫吡啶 -3- 基 )-4-((2- 氟 -4-((3- 嗎啉基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 ) 苄 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ( 化合物 2)
描述於實例1中之對掌性反相層析另外提供(R)-2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-嗎啉基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苄基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮(16 mg，97% ee)。LCMS (ESI)m/z 535.6 [M+H]+ 。實例 3 ：合成 2-(2,6- 二氧六氫吡啶 -3- 基 )-4-((2- 氟 -4-((3- 嗎啉基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 ) 苄 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ( 化合物 3)
(4- 溴 -3- 氟 - 苯基 ) 甲醇 ：將4-溴-3-氟-苯甲酸(15.0 g，68.5 mmol)於THF (150 mL)中之溶液冷卻至0℃且在氮氣氛圍下逐滴添加甲硼烷-二甲硫複合物(13.7 mL，137 mmol，10 M於THF中)。移除冷卻浴且將混合物在環境溫度下攪拌12小時。將混合物冷卻至0℃，用MeOH (50 mL)淬滅且倒入水(30 mL)中。將混合物在真空下濃縮且將殘餘水性混合物用乙酸乙酯(150 mL)及水(150 mL)稀釋並攪拌15分鐘。移除有機相且用乙酸乙酯(150 mL × 2)萃取水相。將有機級分合併、經無水硫酸鈉乾燥、過濾且在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(2-10%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈無色液體狀之(4-溴-3-氟-苯基)甲醇(13.1 g，93.3%產率)。LCMS (ESI)m/z 187.0 [MH-18+ ]。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.14 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.64 (d,J = 4.6 Hz, 2H), 2.20 (br s, 1H)。
(4- 溴 -3- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 - 第三丁基 - 二甲基 - 矽烷 ：將(4-溴-3-氟-苯基)甲醇(13.1 g，63.9 mmol)及咪唑(12.2 g，179 mmol)於DMF (150 mL)中之溶液冷卻至0℃且添加第三丁基氯二甲基矽烷(14.4 g，95.8 mmol)。移除冷卻浴且將混合物在環境溫度下攪拌16小時。將反應物倒入冷凍水(30 mL)中，用乙酸乙酯(100 mL)及水(100 mL)稀釋並攪拌15分鐘。移除有機相且用乙酸乙酯(150 mL × 2)萃取水相。將有機級分合併、用飽和NaCl (50 mL × 2)洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾且在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(0-10%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈無色液體狀之(4-溴-3-氟-苯基)甲氧基-第三丁基-二甲基-矽烷(18.6 g，91.2%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.49 (dd,J = 7.1, 8.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.12 (s, 6H)。
4-[[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基甲基 ]-2- 氟 - 苯甲醛 ：在氮氣氛圍下，將(4-溴-3-氟-苯基)甲氧基-第三丁基-二甲基-矽烷(18.6 g，58.3 mmol)於THF (150 mL)中之溶液冷卻至-78℃且逐滴添加n-BuLi (25.6 mL，64.0 mmol，2.5 M於己烷中)。將混合物在-78℃下攪拌5分鐘且添加DMF (5.83 mL，75.7 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌2小時且使其升溫至環境溫度。將反應混合物冷卻至0℃且用飽和氯化銨(60 mL)及水(30 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(2 × 150 mL)萃取且將合併之萃取物經硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(0-2%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈黃色液體狀之4-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-2-氟-苯甲醛(11.5 g，73.5%產率)。MS (ESI)m/z : 269.1 [M+1]+ 。
3-((4-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氟 苄 基 ) 胺基 ) 鄰苯二甲酸 ：將4-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-2-氟-苯甲醛(7.50 g，27.9 mmol)及3-胺基鄰苯二甲酸(5.06 g，27.9 mmol)於1:10乙酸-MeOH (110 mL)中之溶液在25℃下攪拌30分鐘且冷卻至0℃。添加甲硼烷2-甲基吡啶複合物(4.48 g，41.9 mmol)且使混合物達至環境溫度。將混合物在環境溫度下攪拌16小時且將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用水(25 mL)及乙酸乙酯(25 mL)稀釋且攪拌15分鐘。移除有機層且用乙酸乙酯(30 mL × 2)萃取水層。將有機級分合併、經無水硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(2-5%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈白色固體狀之3-((4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-氟苄基)胺基)鄰苯二甲酸(9.90 g，81.8%產率)。LCMS (ESI)m/z : 434.1 [M+1]+ 。
4-((4-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氟 苄 基 ) 胺基 )-2-(2,6- 二氧六氫吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ：在氮氣氛圍下，將3-((4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-氟苄基)胺基)鄰苯二甲酸(11.8 g，27.2 mmol)及3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(6.72 g，40.8 mmol)於吡啶(150 mL)中之溶液在120℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮且將殘餘物藉由矽膠管柱層析(2-5%乙酸乙酯/石油醚)純化，以得到呈黃色固體狀之4-((4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-氟苄基)胺基)-2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(9.90 g，69.2%產率)。LCMS (ESI)m/z : 526.2 [M+1]+ 。
2-(2,6- 二氧六氫吡啶 -3- 基 )-4-((2- 氟 -4-( 羥甲基 ) 苄 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ：向4-((4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-氟苄基)胺基)-2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(9.90 g，18.8 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加濃硫酸(20.0 mL，368 mmol)且將混合物在環境溫度下攪拌12小時。將混合物在真空下濃縮且將殘餘物用1:5乙酸乙酯-石油醚(20 mL)處理。將所得懸浮液攪拌30分鐘且過濾。將所收集之固體用1:5乙酸乙酯-石油醚洗滌且在真空中乾燥，以得到呈黃色固體狀之2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-4-((2-氟-4-(羥甲基)苄基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮(6.58 g，85.2%產率)。MS (ESI)m/z : 412.0 [M+1]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 11.12 (s, 1H), 7.54 (dd,J = 7.3, 8.4 Hz, 1H), 7.33 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 3H), 7.05 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 6.99 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.33 - 5.25 (m, 1H), 5.07 (dd,J = 5.3, 12.9 Hz, 1H), 4.59 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 4.47 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 1H)。
4-((4-( 氯甲基 )-2- 氟 苄 基 ) 胺基 )-2-(2,6- 二氧六氫吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ：將2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-4-((2-氟-4-(羥甲基)苄基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮(6.58 g，16.0 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之溶液冷卻至0℃且逐滴添加亞硫醯氯(20.0 mL，276 mmol)。在完成添加之後，移除冷卻浴且將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時。將混合物在真空下濃縮且將殘餘物藉由矽膠管柱層析(1.00-1.25% MeOH/二氯甲烷)純化，以得到呈黃色固體狀之4-((4-(氯甲基)-2-氟苄基)胺基)-2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(3.80 g，55.4%產率)。LCMS (ESI)m/z : 430.0 [M+1]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 11.12 (s, 1H), 7.54 (dd,J = 7.3, 8.4 Hz, 1H), 7.38 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (dd,J = 1.5, 11.0 Hz, 1H), 7.24 (dd,J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.16 (t,J = 6.3 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 6.98 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.08 (dd,J = 5.3, 12.9 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.63 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 1H)。
2-(2,6- 二氧六氫吡啶 -3- 基 )-4-((2- 氟 -4-((3- 嗎啉基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 ) 苄 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ：向4-((4-(氯甲基)-2-氟苄基)胺基)-2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(215 mg，0.500 mmol) (如本文所描述製備)及4-(氮雜環丁烷-3-基)嗎啉鹽酸鹽(107 mg，0.600 mmol)於無水DMSO (1.7 mL)中之溶液中添加DIEA (262 µL，1.50 mmol)且將混合物在環境溫度下攪拌48小時。將反應混合物用含20%甲酸之DMSO (2.5 mL)稀釋且經由膜針筒過濾器(0.45 μm耐綸)過濾。使用標準方法純化溶液，以得到2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-嗎啉基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苄基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮(173 mg，64.6%產率)。LCMS (ESI) m/z 536.2 [M+H]+。實例 4 ：使用化合物作為單一藥劑的基於細胞之分析
以下為可用於使用例示性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)細胞株確定本文所描述之化合物之抗增殖活性及凋亡作用的基於細胞之分析之實例。
使用 SU-DHL-4 細胞株之細胞增殖及生存力分析 ： 在治療後120小時，以下例示性分析使用DLBCL細胞株，例如SU-DHL-4細胞株(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH [DSMZ]：目錄號ACC-495)。可最佳化1536孔盤中之SU-DHL-4之接種密度以確保分析線性。
經由聲學分配器(EDC ATS-100)將增加的濃度(0.5 nM至10 μM)之化合物1、2及3各自以20點稀釋方式(不均勻間隔之資料點)點樣至空1536孔盤中。對於0.1% DMSO之最終分析濃度，使DMSO濃度保持恆定。在測試之前，使SU-DHL-4細胞在具有10% FBS (胎牛血清：HyClone)之RPMI-1640 (Roswell Park Memorial Institute-1640)培養基中生長且在培養燒瓶中擴增，以提供足夠量之起始物質。接著將細胞以於5 µL體積稀釋至500個細胞/孔，且直接添加至化合物點樣之1536孔盤中。使細胞在5% CO2 中在37℃生長120小時。在將細胞暴露於化合物開始(t0 )時，根據製造商之說明書(Promega Corporation, Madison, WI)藉由定量由活細胞中所存在之腺苷-5'-三磷酸(ATP)所產生之發光水準以1體積:2體積比率經由Cell Titer-Glo® 發光細胞生存力分析來評定初始活細胞數目。在120小時之後，經由Cell Titer-Glo® 及發光讀數來評定經處理細胞之細胞生存力。所有生長抑制曲線均使用活性基質(IDBS，Alameda，CA)來處理及評估。使用四種參數邏輯模型(S形劑量-反應模型)計算細胞生存力IC50 值： y = (A+ ((B-A)/(1 + ((C/x)^D)))) 其中： A = YMin B = YMax C = EC50 D =希爾斜率(Hill slope) IC50 =當Y = DMSO對照之50%時的化合物之濃度 Y =作為發光單位量測之細胞生存力，及 x =化合物之濃度。
發現化合物1、2及3在SU-DHL-4細胞增殖分析中具有活性(表4)。表 4. 化合物 1 、 2 及 3 在 SU-DHL-4 細胞株中之抗增殖活性。
化合物編號 化合物結構 化合物名稱 IC50
1 (S)-2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-4-(2-氟-4-((3-嗎啉基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苄基胺基)異吲哚啉-1,3-二酮 ＜ 0.2 µM
2 (R)-2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-4-(2-氟-4-((3-嗎啉基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苄基胺基)異吲哚啉-1,3-二酮 ＜ 0.2 µM
3 2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-4-(2-氟-4-((3-嗎啉基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苄基胺基)異吲哚啉-1,3-二酮 ＜ 0.2 µM
使用 NHL 細胞株之細胞增殖及 生存力分析 ：以下例示性抗增殖分析使用例示性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)細胞株(包括瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)及套細胞淋巴瘤(MCL)) (表5)。使用384孔流式細胞量測術分析來評估本文所描述之化合物1之活體外生長抑制活性。表 5 .NHL 細胞株。
細胞株 腫瘤類型 腫瘤亞型 培養條件
ULA DLBCL 未指定 RPMI + 10% FBS，1× NEAA，2 mM L-麩醯胺酸
SU-DHL-5 DLBCL 未指定
OCI-LY18 DLBCL 未指定
TMD8 DLBCL ABC
SU-DHL-2 DLBCL ABC
Farage DLBCL PMBL
SU-DHL-10 DLBCL GCB
NU-DHL-1 DLBCL GCB
VAL DLBCL 未指定
WILL-2 DLBCL 未指定
SU-DHL-6 DLBCL GCB
KARPAS-422 DLBCL GCB
NU-DUL-1 DLBCL ABC
KARPAS-1106P DLBCL PMBL
OCI-LY1 DLBCL GCB
SU-DHL-1 DLBCL 未指定
WSU-DLCL2 DLBCL GCB
STR428 DLBCL 未指定
U-2946 DLBCL 未指定
U-2940 DLBCL PMBL
OCI-LY-19 DLBCL GCB
CARNAVAL DLBCL 未指定
Toledo DLBCL GCB
RC-K8 DLBCL ABC
SU-DHL-8 DLBCL GCB
OCI-LY10 DLBCL ABC
SU-DHL-16 DLBCL GCB
U-2932 DLBCL ABC
WILL-1 DLBCL 未指定
SU-DHL-4 DLBCL GCB
Pfeiffer DLBCL GCB
U-2904 DLBCL 未指定
WSU-DLCL DLBCL GCB
HT DLBCL GCB
RIVA DLBCL ABC
ROS-50 DLBCL 未指定
GCBDB DLBCL GCB
OCI-LY-7 DLBCL GCB IMDM + 20%人類血漿
OCI-LY-3 DLBCL ABC
DOHH2 FL 未指定 RPMI + 10% FBS，1× NEAA，2 mM L-麩醯胺酸
RL FL 未指定
Mino MCL 未指定 RPMI1640 + 15% FBS + 2 mM L-麩醯胺酸+ 10 mM Hepes + 1 mM丙酮酸鈉+ 4.5 g/L葡萄糖
Rec-1 MCL 未指定 RPMI + 10% FBS + 2 mM L-麩醯胺酸
ABC =經活化之B細胞樣；FBS =胎牛血清；GCB =生發中心B細胞；IMDM =伊斯科夫氏改良之杜爾貝科氏培養基(Iscove's Modified Dulbecco's medium)；NEAA =非必需胺基酸；RPMI =RPMI1640。
將表5中之細胞株接種於384孔平底盤中且用範圍介於0.00015至10 µM的增加濃度之化合物或二甲亞碸(DMSO)對照進行評定。DMSO之最終濃度為0.1% (v/v)。在添加化合物1或DMSO且培育120小時後，藉由流式細胞量測術(Attune®，Thermo Fisher)使用磷脂結合蛋白V (Annexin V)及活細胞不可滲透的DNA染料DRAQ7來分析細胞數目及細胞死亡。磷脂醯絲胺酸在細胞凋亡早期自細胞膜之內層易位至外層，且磷脂結合蛋白V與凋亡細胞表面上發現之經暴露磷脂醯絲胺酸結合。活體染料DRAQ7由完整活細胞排除且僅染色由於細胞凋亡或壞死而死亡之細胞。
接著使用Flow Jo_v10軟體進行流式細胞量測術資料分析以針對各條件確定活細胞(磷脂結合蛋白V及DRAQ7雙陰性染色細胞)之數目及凋亡細胞(磷脂結合蛋白V陽性細胞)之百分比。將每個濃度之活細胞計數標準化為DMSO對照(視為100%)，以計算處理後剩餘活細胞之百分比且使用GraphPad Prism 7.03進行圖示。接著藉由在GraphPad Prism 7.03上使用對數(抑制劑)與標準化反應-可變斜率分析進行非線性回歸曲線擬合來計算IC50 (50%抑制濃度)及Emax (所實現之最大功效)值。藉由在GraphPad Prism 7.03上進行曲線下面積分析來計算曲線下面積(AUC)。類似地，對於細胞凋亡分析，結合「早期」(磷脂結合蛋白V陽性及DRAQ7陰性)及「晚期」細胞凋亡(磷脂結合蛋白V及DRAQ7陽性)細胞閘兩者相對於DMSO的細胞凋亡之百分比係使用GraphPad Prism 7.03進行圖示。藉由在GraphPad Prism 7.03上使用對數(促效劑)與標準化反應-可變斜率分析進行曲線下面積分析及非線性回歸曲線擬合來計算細胞凋亡曲線之AUC、EC50 (產生半最大細胞凋亡反應的化合物1之濃度)及Ymax (所實現之最大細胞凋亡百分比)值。
在表6中，NHL細胞株組之劑量-反應增殖曲線及非線性曲線擬合回歸係用於確定活細胞%之IC50 、AUC及Emax (生存力之Emax 在低劑量時為100與高劑量時為0之間變化，此對應於所有活細胞之抑制)，且劑量-反應細胞凋亡曲線係用於確定細胞凋亡%之EC50 、AUC及Ymax (細胞凋亡之Ymax 在低劑量時為0與高劑量時為100之間變化，此對應於所有細胞之死亡)。將腫瘤細胞暴露於化合物1或二甲亞碸(DMSO)對照之連續稀釋液(0.00015至10 µM)持續5天。藉由磷脂結合蛋白V/7-胺基放線菌素D (7-AAD)流式細胞量測術來測定所有細胞株之生存力及細胞凋亡。發現化合物1在NHL細胞株中具有抗增殖活性及凋亡作用(表6)。表 6. 化合物 1 在 NHL 細胞株中之抗增殖活性及凋亡作用。
細胞株 活細胞% 細胞凋亡
AUC IC50 Emax AUC EC50 Ymax
ULA 0.5518 0.00099 0.02523 995.3 0.00179 99.76
SU-DHL-5 1.873 0.002389 0.1398 934.1 0.003603 95.23
OCI-LY18 1.965 0.0009441 0.05973 965.2 0.002976 97.44
TMD8 4.187 0.002459 0.245 963.3 0.006172 97.2
SU-DHL-2 5.586 0.001263 0.2145 928.4 0.006242 95.98
Farage 10.16 0.002375 0.7936 728.7 0.03017 84.17
SU-DHL-10 10.36 0.006101 0.6716 903 0.03942 92.27
NU-DHL-1 12.37 0.001073 0.4919 981.8 0.001267 99.17
VAL 14.62 0.0005703 0.9632 936.7 0.0006045 95.68
WILL-2 17.1 0.002359 0.03115 916.9 0.08971 99.43
SU-DHL-6 19.94 0.03248 0.2469 920.7 0.1045 95.92
KARPAS-422 19.97 0.01313 0.8721 911.9 0.0461 93.99
NU-DUL-1 22.12 0.03527 0.0228 962.8 0.06304 99.84
KARPAS-1106P 22.22 0.01748 0.1698 885.2 0.09182 97.08
OCI-LY1 22.77 0.006002 1.037 852.3 0.03338 90.09
SU-DHL-1 31.14 0.0005495 2.485 690.1 0.001105 73.83
WSU-DLCL2 36.7 0.01691 1.387 858.9 0.08473 92.1
STR428 43.48 0.09471 1.227 905.9 0.1016 95.17
U-2946 45.47 0.004604 0.4821 762.6 0.1922 93.34
U-2940 70.43 0.006313 5.192 792.5 0.0314 82.19
OCI-LY19 72.49 0.02944 3.228 706.2 0.2829 80.91
CARNAVAL 110.6 0.009122 7.134 708.7 0.1516 77.84
Toledo 112.3 0.002002 8.56 231.4 0.2231 27.5
RC-K8 115.7 0.003371 10.06 349.2 0.07435 26.31
SU-DHL-8 119.5 0.4857 2.081 363.2 0.6025 85.44
OCI-LY10 125.3 0.01417 10.16 188.9 0.3202 22.31
SU-DHL-16 149.7 0.1545 7.137 492.6 0.6619 60.79
U-2932 163.7 0.03595 12.8 212.8 0.5669 25.81
WILL-1 233.7 0.8166 4.216 549.4 2.515 79.51
SU-DHL-4 296.2 0.2777 23.44 209 0.7823 25.33
Pfeiffer 313.5 0.04768 24.49 493.3 0.0136 51.82
U-2904 334.1 0.2006 7.609 456.1 3.294 77.39
WSU-DLCL 341.9 0.142 27.83 565.1 0.01804 59.91
HT 396.7 0.3192 30.39 225.3 0.06622 25.16
RIVA 452.6 0.1135 36.65 242.8 0.01774 27.92
ROS-50 762.1 10 65.57 87.92 0.3347 10.9
U-2973 853.4 6.776 19.45 391.9 2.161 60.8
DB 941.4 10 89.46 80.31 0.06883 11.62
OCI-LY7 48.18 0.006477 4.191 682.7 0.01627 71.18
OCI-LY3 965.1 10 85.63 24.63 0.000263 4.493
DOHH2 6.902 0.002801 0.2066 923.9 0.01753 95.1
RL 234.8 0.008755 21.55 115.9 0.1566 13.93
Mino 62.67 0.005782 5.638 968.2 0.002051 97.04
Rec-1 281.8 0.03199 21.04 508.5 0.009258 57.27
AUC =曲線下面積；IC50 = 50%抑制濃度(µM)；Emax =所實現之消除腫瘤細胞之最大功效；Ymax =化合物1之最高濃度下的所計算之對照百分比。
使用對阿黴素具有獲得性抗性之 DLBCL 細胞株的細胞增殖及 生存力分析 ： 以下例示性抗增殖分析使用對阿黴素具有獲得性抗性之例示性DLBCL細胞株(表7)。使用384孔流式細胞量測術分析來評估本文所描述之化合物1之活體外生長抑制活性。亦在對阿黴素(DLBCL標準護理方案R-CHOP中之治癒藥劑中之一者[利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼(vincristine)及潑尼松(prednisone)])具有獲得性抗性之細胞株內評估化合物1之活性(表7)。表 7. 對阿黴素 具有獲得抗性之 DLBCL 細胞株及親本細胞株。
細胞株 細胞培養基
OCI-LY-10親本 RPMI + 10% FBS，1× NEAA，2 mM L-麩醯胺酸
OCI-LY-10 DoxoR
WSU-DLCL2親本
WSU-DLCL2 DoxoR
SU-DHL-4親本
SU-DHL-4 DoxoR
U2932親本 RPMI + 10% FBS，1× NEAA，2 mM L-麩醯胺酸
U2932 DoxoR
FBS =胎牛血清；NEAA =非必需胺基酸；RPMI = RPMI1640；DoxoR =對阿黴素具有獲得性抗性之細胞株。
將表7中之細胞株接種於96孔平底盤中且用範圍介於0.0015至10 µM的增加濃度之化合物或二甲亞碸(DMSO)對照進行評定。DMSO之最終濃度為0.1% (v/v)。在添加化合物1或DMSO且培育120小時後，藉由流式細胞量測術(Attune®，Thermo Fisher)使用磷脂結合蛋白V及活體染料7-AAD來分析細胞數目及細胞死亡。磷脂醯絲胺酸在細胞凋亡早期自細胞膜之內層易位至外層，且磷脂結合蛋白V與凋亡細胞表面上發現之經暴露磷脂醯絲胺酸結合。染料7-AAD由完整活細胞排除且僅染色由於細胞凋亡或壞死而死亡之細胞。
接著使用Flow Jo_v10軟體進行流式細胞量測術資料分析以針對各條件確定活細胞(磷脂結合蛋白V及7-AAD雙陰性染色細胞)之數目及凋亡細胞(磷脂結合蛋白V陽性細胞)之百分比。將每個濃度之活細胞計數標準化為DMSO對照(視為100%)，以計算處理後剩餘活細胞之百分比且使用GraphPad Prism 7.03進行圖示。接著藉由在GraphPad Prism 7.03上使用對數(抑制劑)與標準化反應-可變斜率分析進行非線性回歸曲線擬合來計算IC50 (50%抑制濃度)及Emax (所實現之消除腫瘤細胞之最大功效)值。藉由在GraphPad Prism 7.03上進行曲線下面積分析來計算曲線下面積(AUC)。類似地，對於細胞凋亡分析，結合「早期」(磷脂結合蛋白V陽性及7-AAD陰性)及「晚期」細胞凋亡(磷脂結合蛋白V及7-AAD陽性)細胞閘兩者相對於DMSO的細胞凋亡之百分比係使用GraphPad Prism 7.03進行圖示。藉由在GraphPad Prism 7.03上使用對數(促效劑)與標準化反應-可變斜率分析進行曲線下面積分析及非線性回歸曲線擬合來計算細胞凋亡曲線之AUC、EC50 (產生半最大細胞凋亡反應的化合物1之濃度)及Ymax (所實現之最大細胞凋亡百分比)值。
在表8中，對阿黴素具有獲得性抗性之細胞株的劑量-反應增殖曲線及非線性曲線擬合回歸係用於確定活細胞%之IC50 、AUC及Emax (生存力之Emax 在低劑量時為100與高劑量時為0之間變化，此對應於所有活細胞之抑制)，且劑量-反應細胞凋亡曲線係用於確定細胞凋亡%之EC50 、AUC及Ymax (細胞凋亡之Ymax 在低劑量時為0與高劑量時為100之間變化，此對應於所有細胞之死亡)。將腫瘤細胞暴露於化合物1或二甲亞碸(DMSO)對照之連續稀釋液(0.00015至10 µM)持續5天。藉由磷脂結合蛋白V/7-胺基放線菌素D (7-AAD)流式細胞量測術來測定所有細胞株之生存力及細胞凋亡。發現化合物1在對阿黴素具有獲得性抗性之NHL細胞株中具有抗增殖活性及凋亡作用(表8)。表 8. 化合物 1 在對阿黴素具有獲得性抗性之細胞株中之抗增殖活性及凋亡作用。
細胞株 活細胞% 細胞凋亡
AUC IC50 (µM) Emax AUC EC50 Ymax
Oci-Ly10 親本 285.5 0.2 52 13 0.81 10.12
DoxoR 211.8 0.09 25 27 0.64 19.48
U2932 親本 193 0.03 28.4 45.5 0.44 30
DoxoR 256 0.25 27.7 15.7 1.12 16
WSU-DLCL2 親本 166.7 0.01 28 51 0.32 29.5
DoxoR 195.9 0.07 8.4 74.4 0.4 57
SUDHL4 親本 335 NA 75 6 0.2 3.7
DoxoR 182.4 0.072 7.5 84 0.4 63.5
AUC =曲線下面積；IC50 =50%抑制濃度(µM)；Emax =所實現之消除腫瘤細胞之最大功效；NA =未實現；Ymax =化合物1之最高濃度下的所計算之對照百分比；DoxoR =對阿黴素具有獲得性抗性之細胞株。實例 5 ： 使用化合物 1 與利妥昔單抗組合的基於細胞之分析
已知利妥昔單抗(人類化嵌合抗CD20單株抗體)經由包括抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)及抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)之不同機制起作用。在活體外在此2種形式中評估化合物1與利妥昔單抗之組合在DLBCL及FL細胞株中之效應。
NK 介導之殺細胞 (ADCC) ： 將分離自人周邊血液單核細胞(PBMC)之經商業純化NK細胞以106 個細胞/毫升之濃度接種，在補充有10 ng/mL rhIL-2之培養基中培養且在細胞毒性分析之前在37℃用化合物1 (100 nM)處理18小時。將目標淋巴瘤細胞株以WSU-DLCL2及RL株之1:10 (目標:效應)細胞比率或SU-DHL6之1:3添加至預處理效應NK細胞中。在共培養時，將利妥昔單抗或同型對照以7.5 µg /mL添加至培養基中且將細胞在37℃培育4小時。接著，收集細胞，用CD20、磷脂結合蛋白V及7AAD染色且藉由FACS進行分析。
巨噬細胞介導之吞噬作用 (ADCP) ：藉由在補充有10% FBS、1% L-麩醯胺酸及60 ng/mL巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF)之RPMI培養基中接種8 × 106 個分離自PBMC之商業單核球6至7天來產生單核球衍生之巨噬細胞(MDM)。接著，將MDM用化合物1 (10 nM)或DMSO對照處理且在分析之前再培養48小時。將淋巴瘤細胞株WSU-DLCL2、SU-DHL6及RL在室溫以CellTrace CFSE 200 nM在PBS中染色5分鐘且添加至MDM培養物中。在共培養時，將利妥昔單抗或同型對照添加至培養基中且將細胞在37℃培育3小時。在培養結束時，將細胞用抗CD14 APC染色且在Operetta中獲得影像。吞噬指數係以對於CFSE (綠色)及CD14 (紅色)呈陽性之細胞計算。
結果 ：在活體外分析化合物1與利妥昔單抗組合的效應，探究利妥昔單抗作用機制之不同態樣。
ADCC橋聯先天性及適應性免疫，且其涉及體液及細胞免疫反應兩者。此機制已用於建立活體外殺細胞分析以判定治療性單株抗體(諸如利妥昔單抗)對於殺死靶向腫瘤細胞之功效。此過程觸發溶解蛋白質(穿孔素及蛋白酶)自效應細胞釋放進入腫瘤細胞且經由溶解介導之細胞凋亡殺死腫瘤細胞。如圖 1 中所示，化合物1能夠增加利妥昔單抗對淋巴瘤細胞株之細胞毒性。此效應在對利妥昔單抗單一藥劑具有低反應之細胞株(諸如WSU-DLCL2)中更明顯。在此分析中觀察到最大約40%誘導之毒性，其可限制在SU-DHL6中觀察到之結果。
ADCP為一種抗體療法(諸如利妥昔單抗)之關鍵機制。其定義為高度調節過程，藉由該過程抗體經由其Fc域連接至吞噬細胞上之特定受體且引發吞噬作用來消除結合目標。ADCP可藉由單核球、巨噬細胞、嗜中性白血球及樹突狀細胞介導，但巨噬細胞代表主要路徑。如圖 2 中所示，在1 μg/mL利妥昔單抗之濃度下，添加化合物1增強巨噬細胞介導的淋巴瘤細胞株之吞噬作用。
利妥昔單抗與化合物1之組合不僅藉由直接誘導細胞凋亡而且藉由增加ADCC及ADCP來增強利妥昔單抗介導之毒性。此外，組合可使DLBCL及FL兩者受益。實例 6 ：活體內分析
以下為活體內分析之實例，其可用於使用例示性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)細胞(例如，DLBCL及FL細胞株)來確定本文所描述之化合物與利妥昔單抗之組合的效應。
通用程序 ：可遵循以下例示性通用程序。
細胞 ：WSU-DLCL2 (DLBCL)、SUDHL-6 (DLBCL)及RL (FL)細胞係獲自ATCC且在由ATCC推薦之培養基中進行培養。
動物 ：雌性6至8週齡CB17 SCID小鼠係獲自Charles River實驗室。將小鼠圈養於微型隔離籠中之屏障設施中，每籠10隻動物。任意給小鼠餵食Harlan-Teklad LM-485小鼠/大鼠可滅菌飼料及高壓滅菌水且保持12小時之晝夜循環。在實驗開始之前，使動物適應動物圈養設施7天。所有動物研究均在由機構動物護理及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committees)批准之方案下進行。
調配物 ： 在水性0.5%甲基纖維素、0.25% Tween 80及50 mM檸檬酸鹽pH 3中製備化合物1之懸浮液。使用Teflon研杵及研缽(Potter-Elvehjem組織研磨機)將調配物均質化。對於多日研究，每日從新調配化合物。藉由經口管飼投與化合物1及媒劑。將利妥昔單抗稀釋於0.9%鹽水中且腹膜內投藥。
異種移植腫瘤模型 ： 將腫瘤細胞皮下注射於雌性CB17 SCID小鼠之右後腿上方之側腹區域中。當腫瘤體積達至大約200 mm3 時，在研究期間，將攜帶150-300 mm3 腫瘤之小鼠隨機分配以接受經口劑量的媒劑、化合物1、利妥昔單抗或化合物1 (5天給藥及2天停藥，持續3週)及利妥昔單抗(一週兩次)之組合。積在初始治療之前測定腫瘤體且將其視為起始體積。在研究期間，一週兩次量測腫瘤。使用以毫米計之數位測徑規來量測各腫瘤之長軸及短軸。使用下式計算腫瘤體積：寬度2 ×長度/2。腫瘤體積以立方毫米(mm3 )表示。
統計分析 ： 將異種移植資料表示為平均值± SEM。使用GraphPad Prism進行統計分析。對腫瘤體積及PD標記物量測進行單因子或雙因子ANOVA。使用Dunnett測試進行事後分析，其中將所有治療組與媒劑對照進行比較。為確定與僅單一藥劑相比時組合治療之顯著性，藉由事後分析使用邦弗朗尼氏檢驗(Bonferroni's test)對腫瘤體積量測進行雙因子ANOVA，其中將所有組合治療組與單一藥劑治療組進行比較。使用分數乘積法進行協同計算。使用以下等式fu (1,2) = fu (1) × fu (2)，其中fu為單獨用任一藥物治療後不受影響之部分之乘積(Webb, J. L., Enzyme and Metabolic Inhibitors, Academic Press, New York, 1963)。
WSU-DLCL2 (DLBCL) 異種移植模型中之抗腫瘤活性 ： 研究化合物1單獨及與利妥昔單抗組合在WSU-DLCL2 (DLBCL)異種移植模型中之抗腫瘤活性。
用攜帶WSU-DLCL2 DLBCL異種移植腫瘤之雌性SCID小鼠進行異種移植研究。用WSU-DLCL2細胞在右後腿上方側腹區域中對雌性SCID小鼠進行皮下接種。動物接種後，在隨機分組之前，使腫瘤生長至大約200 mm3 。在腫瘤細胞接種後第13天，將攜帶範圍介於150與250 mm3 之間的WSU-DLCL2腫瘤之小鼠彙集在一起且隨機分至不同治療組中。在含0.5%甲基纖維素、0.25% Tween 80及50 mM檸檬酸鹽pH 3之水中調配化合物1。將利妥昔單抗稀釋於0.9%鹽水中。將化合物1 (1或3 mg/kg)在腫瘤細胞接種後之第13天開始以5天給藥及2天停藥之時程經口投與3週。一週兩次(BIW)腹膜內投與利妥昔單抗(10 mg/kg)。在組合組中，在自腫瘤細胞接種後第13天開始之研究期間，使動物同時接受化合物1 (1或3 mg/kg/天)及利妥昔單抗(10 mg/kg，一週兩次)。使用測徑規一週兩次量測腫瘤且使用式W2 × L/2計算腫瘤體積。使用單因子或雙因子變異數分析(ANOVA)進行統計分析。使用分數乘積法進行協同計算。
將化合物1 (1或3 mg/kg，每天一次)及利妥昔單抗(10 mg/kg，BIW)在WSU-DLCL2異種移植模型中作為單一藥劑及組合進行測試，且將結果展示於圖 3A (化合物1，1 mg/kg)及圖 3B (化合物1，3 mg/kg)中。作為單一藥劑，1及3 mg/kg之化合物1顯著(p＜0.0001)抑制WSU-DLCL2 DLBCL腫瘤生長，腫瘤體積分別減少74及86%。作為單一藥劑之利妥昔單抗顯著(p＜0.0001)抑制(-66%) WSU-DLCL2異種移植腫瘤生長。當與10 mg/kg利妥昔單抗組合投藥時，1或3 mg/kg之化合物1在與媒劑對照相比時產生腫瘤體積之顯著(p ＜ 0.0001)減少，從而顯示腫瘤體積分別減少99及100%。用利妥昔單抗與1或3 mg/kg化合物1組合治療的80%及100%動物分別為無腫瘤。在用邦弗朗尼氏事後檢驗之雙因子ANOVA中，此組合抗腫瘤活性顯著優於僅1或3 mg/kg之化合物1 (99%或100%相比於74%或86% TVR；p ＜ 0.01或0.001)或僅利妥昔單抗(99%或100%相比於66% TVR；p ＜ 0.0001)。使用分數乘積法，確定1或3 mg/kg之化合物1及10 mg/kg之利妥昔單抗的組合抗腫瘤活性在減少腫瘤體積方面為協同的。
化合物1 (1或3 mg/kg，每天一次)及利妥昔單抗(10 mg/kg，BIW，一週兩次)抑制WSU-DLCL2 DLBCL腫瘤生長。化合物1及利妥昔單抗之組合治療展示協同的抗腫瘤活性。
SUDHL-6 (DLBCL) 異種移植模型中之抗腫瘤活性 ：研究化合物1單獨及與利妥昔單抗組合在SUDHL-6 (DLBCL)異種移植模型中之抗腫瘤活性。
用攜帶SUDHL-6 DLBCL異種移植腫瘤之雌性SCID小鼠進行異種移植研究。用SUDHL-6細胞在右後腿上方側腹區域中對雌性SCID小鼠進行皮下接種。動物接種後，在隨機分組之前，使腫瘤生長至大約200 mm3 。在腫瘤細胞接種後第19天，將攜帶範圍介於150與250 mm3 的SUDHL-6腫瘤之小鼠彙集在一起且隨機分至不同治療組中。在含0.5%甲基纖維素、0.25% Tween 80及50 mM檸檬酸鹽pH 3之水中調配化合物1。將利妥昔單抗稀釋於0.9%鹽水中。將化合物1 (10 mg/kg)在腫瘤細胞接種後之第19天開始以5天給藥及2天停藥之時程經口投與3週。一週兩次(BIW)腹膜內投與利妥昔單抗(10 mg/kg)。在組合組中，在自腫瘤細胞接種後第19天開始之研究期間，使動物同時接受化合物1 (10 mg/kg/天)及利妥昔單抗(10 mg/kg，一週兩次)。使用測徑規一週兩次量測腫瘤且使用式W2 × L/2計算腫瘤體積。使用單因子或雙因子變異數分析(ANOVA)進行統計分析。使用分數乘積法進行協同計算。
將化合物1 (10 mg/kg，每天一次)及利妥昔單抗(10 mg/kg，BIW)在SUDHL-6異種移植模型中作為單一藥劑及組合進行測試，且將結果展示於圖 4 中。作為單一藥劑，化合物1顯著(p＜0.0001)抑制(-68%) SUDHL-6 DLBCL腫瘤生長。作為單一藥劑之利妥昔單抗顯著(p＜0.001)抑制(-54%) SUDHL-6異種移植腫瘤生長。當與10 mg/kg利妥昔單抗組合投藥時，10 mg/kg之化合物1在與媒劑對照相比時產生腫瘤體積之顯著(p ＜ 0.0001)減少，從而顯示腫瘤體積減少96%。在用邦弗朗尼氏事後檢驗之雙因子ANOVA中，此組合抗腫瘤活性顯著優於僅化合物1 (96%相比於68% TVR；p ＜ 0.001)或僅利妥昔單抗(96%相比於54% TVR；p ＜ 0.0001)。使用分數乘積法，確定10 mg/kg之化合物1及10 mg/kg之利妥昔單抗的組合抗腫瘤活性在減少腫瘤體積方面為協同的。
化合物1 (10 mg/kg，每天一次)及利妥昔單抗(10 mg/kg，BIW，一週兩次)抑制SUDHL-6 DLBCL腫瘤生長。化合物1及利妥昔單抗之組合治療展示協同的抗腫瘤活性。
濾泡性淋巴瘤 (RL) 異種移植模型中之抗腫瘤活性 ： 研究化合物1單獨及與利妥昔單抗組合在濾泡性淋巴瘤(RL)異種移植模型中之抗腫瘤活性。
用攜帶RL濾泡性淋巴瘤異種移植腫瘤之雌性SCID小鼠進行異種移植研究。用RL細胞在右後腿上方側腹區域中對雌性SCID小鼠進行皮下接種。動物接種後，在隨機分組之前，使腫瘤生長至大約200 mm3 。在腫瘤細胞接種後第19天，將攜帶範圍介於150與250 mm3 之間的RL腫瘤之小鼠彙集在一起且隨機分至不同治療組中。在含0.5%甲基纖維素、0.25% Tween 80及50 mM檸檬酸鹽pH 3之水中調配化合物1。將利妥昔單抗稀釋於0.9%鹽水中。將化合物1 (0.3 mg/kg)在腫瘤細胞接種後之第19天開始以5天給藥及2天停藥之時程經口投與3週。一週兩次(BIW)腹膜內投與利妥昔單抗(25 mg/kg)。在組合組中，在自腫瘤細胞接種後第19天開始之研究期間，使動物同時接受化合物1 (0.3 mg/kg/天)及利妥昔單抗(25 mg/kg，一週兩次)。使用測徑規一週兩次量測腫瘤且使用式W2 × L/2計算腫瘤體積。使用單因子或雙因子變異數分析(ANOVA)進行統計分析。使用分數乘積法進行協同計算。
將化合物1 (0.3 mg/kg，每天一次)及利妥昔單抗(25 mg/kg，BIW)在RL異種移植模型中作為單一藥劑及組合進行測試，且將結果展示於圖 5 中。作為單一藥劑，化合物1顯著(p＜0.01)抑制(-36%) RL濾泡性淋巴瘤腫瘤生長。作為單一藥劑之利妥昔單抗顯著(p＜0.001)抑制(-56%) RL異種移植腫瘤生長。當與25 mg/kg利妥昔單抗組合投將時，0.3 mg/kg之化合物1在與媒劑對照相比時產生腫瘤體積之顯著(p ＜ 0.0001)減少，從而顯示與媒劑對照相比腫瘤體積減少96%。組合組中之所有動物均無腫瘤(無腫瘤定義為動物之腫瘤＜50 mm3 )。在用邦弗朗尼氏事後檢驗之雙因子ANOVA中，此組合抗腫瘤活性顯著優於僅化合物1 (96%相比於36% TVR；p ＜ 0.0001)或僅利妥昔單抗(96%相比於56% TVR；p ＜ 0.0001)。使用分數乘積法，確定0.3 mg/kg之化合物1及25 mg/kg之利妥昔單抗的組合抗腫瘤活性在減少腫瘤體積方面為協同的。
化合物1 (0.3 mg/kg，每天一次)及利妥昔單抗(25 mg/kg，BIW，一週兩次)抑制RL濾泡性淋巴瘤腫瘤生長。化合物1及利妥昔單抗之組合治療展示協同的抗腫瘤活性。實例 7 ： CNS 淋巴瘤之活體內模型
將化合物1之抗腫瘤活性在OCI-LY10-luc瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)中評估為單一藥劑，該淋巴瘤顱內異種移植至裸小鼠中作為中樞神經系統(CNS)淋巴瘤之模型。
方法 ： 用經螢光素酶(OCI-LY-10-Luc)轉染之OCI-LY-10細胞進行CNS淋巴瘤研究。用OCI-LY10-Luc細胞對裸(nu/nu)小鼠進行顱內接種至大腦之右大腦半球中。動物接種後，使腫瘤生長5天。在腫瘤細胞接種後第5天，使用IVIS100成像系統對小鼠成像。將具有範圍介於1×107 與2×107 光子/秒之間的平均通量之腫瘤的小鼠彙集在一起且隨機分至不同治療組中。在含0.5%甲基纖維素、0.25% Tween 80及50 mM檸檬酸鹽pH 3 (MCT)之水中調配化合物1。將動物每天一次(QD)經口投與媒劑(MCT)或化合物1，持續3週。化合物1之劑量範圍介於3與30 mg/kg之間。PO投與在水性0.5% CMC及0.25% Tween-80中調配之陽性對照泊馬度胺(pomalidomide) (30 mg/kg，QD)。使用IVIS100成像系統對動物進行一週一次生物發光成像且監測存活期。在經化合物1治療與經媒劑治療之對照組之間使用對數秩檢驗(log-rank test)進行統計分析。
結果 & 結論 ： 為評估大腦中所建立之B細胞淋巴瘤對活體內化合物1之治療性干預的反應，藉由生物發光成像(圖 6 )評定大腦中之實時腫瘤生長，隨後進行存活期分析(圖 7 )。在OCI-LY-10-Luc腫瘤細胞接種至大腦中之後第5天開始以3、10或30 mg/kg，qd之化合物1作為單一藥劑進行測試，一天一次(QD)給藥，持續3週。泊馬度胺用作陽性對照。用化合物1治療動物引起腫瘤負荷之大量降低，如藉由劑量依賴型方式中降低及減少的生物發光信號所證明(圖 6 ；表9)。在卡普蘭-邁耶存活期分析中，經媒劑治療之動物的中值存活期為35天。經30、10及3 mg/kg之化合物1治療的組中之動物顯著(p＜0.0001；長秩檢驗)比媒劑對照組存活更長，中值存活期分別為97、69及61天(圖 7 ；表9)。在第120天終止實驗時，在30及10 mg/kg劑量下，分別有33.3% (3/9)及22.2% (2/9)之動物存活，無可偵測生物發光信號。總之，在OCI-LY10 CNS淋巴瘤異種移植模型中，化合物1作為單一藥劑展現降低腫瘤負荷及延長小鼠存活期的劑量-反應關係。表 9 ： 在 OCI-LY10-Luc CNS DLBCL 異種移植模型中 ， 在第 26 天生物發光抑制之百分比及用化合物 1 治療後的存活期分析
治療 劑量(mg/kg) 時程 第26天之BLI抑制% 第26天之P值(BLI) 中值存活期(天數) P值(存活期) (對數秩檢驗)
媒劑 - QD 0 - 35 -
化合物1 30 QD 99.5% ＜0.0001 97 ＜0.0001
化合物1 10 QD 99.1% ＜ 0.0001 69 ＜0.0001
化合物1 3 QD 97.2% ＜ 0.0001 61 ＜0.0001
泊馬度胺 30 QD 68.8% ＜ 0.0001 50 ＜0.001
BLI =生物發光；QD =一天一次；相對於第26天之媒劑對照來計算生物發光百分比。實例 8 ：濾泡性淋巴瘤之活體內模型
在濾泡性淋巴瘤(RL)異種移植模型中，將化合物1之抗腫瘤活性評估為單一療法(在1與30 mg/kg之間，每天一次)。
方法 ： 用攜帶RL濾泡性淋巴瘤異種移植腫瘤之雌性SCID小鼠進行異種移植研究。用RL細胞在右後腿上方側腹區域中對雌性SCID小鼠進行皮下接種。動物接種後，在隨機分組之前，使腫瘤生長至大約200 mm3 。腫瘤細胞接種後第14天，將攜帶範圍介於150與250 mm3 之間的RL腫瘤之小鼠彙集在一起且隨機分至不同治療組中。在含0.5%甲基纖維素、0.25% Tween 80及50 mM檸檬酸鹽pH 3之水中調配化合物1。將1、3、10或30 mg/kg之化合物1在腫瘤細胞接種後之第14天開始以5天給藥及2天停藥之時程每天一次經口投與3週。使用測徑規一週兩次量測腫瘤且使用式W2 × L/2計算腫瘤體積。使用單因子或雙因子變異數分析(ANOVA)進行統計分析。使用分數乘積法進行協同計算。
結果 及 結論 ： 結果展示於圖 8 中。作為單一藥劑，1 mg/kg (測試之最低劑量)之化合物1顯著(p＜0.0001)抑制(-96.8%) RL濾泡性淋巴瘤腫瘤生長。在化合物1之3、10及30 mg/kg之較高劑量下，完全抑制腫瘤生長且所有動物變成無腫瘤。總之，化合物1作為單一療法完全抑制濾泡性淋巴瘤腫瘤生長且在RL濾泡性淋巴瘤異種移植模型中產生無腫瘤動物。實例 9 ： I 期臨床研究
進行1期、多中心、開放標記研究以評定化合物1單獨及與利妥昔單抗組合在患有復發性或難治性(R/R) NHL (諸如復發性或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤(R/R DLBCL)、復發性或難治性濾泡性淋巴瘤(R/R FL)、復發性或難治性原發性中樞神經系統淋巴瘤(R/R PCNSL)及復發性或難治性套細胞淋巴瘤(R/R MCL))之個體中的安全性、藥物動力學及基本功效。
目標 ： 研究之主要目標為確定化合物1單獨及與利妥昔單抗組合在患有R/R NHL之個體中之安全性及耐受性。另一主要目標為界定化合物1在患有R/R NHL之個體中的最大耐受劑量(MTD)及/或經推薦2期劑量(RP2D)。
次要目標為表徵化合物1之藥物動力學(PK)且提供關於化合物1單獨及與利妥昔單抗組合在R/R NHL中之基本功效的資訊。
研究設計 ： 此為化合物1單獨及與利妥昔單抗組合經口投藥之開放標記、1期、劑量遞增(部分A)及劑量擴增(部分B)、首次用於人體(FIH)的臨床研究。化合物1作為單一療法在患有R/R NHL (其包括DLBCL (未另外指定[NOS]或經轉化)、FL、MCL或PCNSL)之個體中給藥，該等個體之至少2種療法線路已失敗(或已接受至少一種先前標準療法路線且不適合任何其他療法)。化合物1作為與利妥昔單抗之組合在R/R DLBCL及R/R FL個體中進行測試。劑量遞增(部分A)評估化合物1之遞增劑量在R/R DLBCL及R/R FL中之安全性及耐受性，以確定化合物1作為單一療法之MTD。在初始劑量水準下利用加速滴定設計；然後，利用過劑量控制之遞增(EWOC)之雙參數貝氏邏輯回歸模型(Bayesian logistic regression model；BLRM) (Babb J, Rogatko A, Zacks S. Cancer phase I clinical trials: efficient dose escalation with overdose control.Stat Med 1998;17(10):1103-20；Neuenschwander B, Branson M, Gsponer T. Critical aspects of the Bayesian approach to phase I cancer trials.Stat Med 2008;27(13);2420-39)有助於指導化合物1劑量遞增/遞減決策。
部分B進一步評估化合物1單獨或與利妥昔單抗組合以MTD或低於MTD投藥、經靜脈內(IV)投藥在各自在R/R DLBCL、FL、MCL或PCNSL中至多大約20名可評估個體之所選擴增組中的安全性及功效，以便確定RP2D。在患有R/R DLBCL或R/R FL之個體中測試化合物1及利妥昔單抗之組合。
化合物1在計劃給藥日每天一次(QD)經口投藥。部分B擴增組基於部分A中所測定之安全性及耐受性來測試化合物1之不同劑量及/或時程。所有治療按28天週期投藥，直至臨床上顯著的疾病進展、不可接受的毒性或個體/醫師決定退出。
在完成劑量遞增(部分A)之後，每組大約20名功效可評估個體之所選擴增組接受僅化合物1或與利妥昔單抗之組合。基於可用安全性、PK及PD資料之審查，擴增可發生在部分A中建立之MTD下及/或更低劑量下，或替代的可耐受給藥時程。
依照國際協調會議(International Conference on Harmonisation；ICH)優質臨床規範(Good Clinical Practice；GCP)進行研究。
研究群體 ： 研究募集≥ 18歲的患有R/R NHL之個體(男性或女性)，該等個體在標準抗癌療法後復發、取得進展(或因醫學共患病或不可接受的毒性而不能耐受)，或對於該等個體而言，不存在其他已批准習知療法。
納入標準： 個體必須滿足以下準則才能參與研究： 1. 個體在簽署知情同意書(ICF)時≥18歲。 2. 個體在進行任何研究相關之評定/程序之前，必須理解且自願地簽署ICF。 3. 個體願意且能夠遵守研究訪視時程及其他方案要求。 4. 根據以下定義中之一者，個體具有患有復發性或難治性疾病之NHL (包括DLBCL、FL、MCL及PCNSL)之病史： a.   對於R/R DLBCL (未另外指定，[NOS])：遵循至少2種先前療法路線或至少一種先前標準療法路線已失敗且不適合SCT。在募集時，使用僅一個先前標準療法路線之個體必須無資格進行自體SCT。 b.   對於R/R DLBCL (經轉化淋巴瘤)：遵循用於低級淋巴瘤之化學療法及至少一種用於DLBCL之標準治療方案。 c.   對於R/R FL：遵循至少2種先前療法路線且在募集時滿足基於研究者評定之治療準則(例如，根據Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires [GELF]準則[National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: B-cell Lymphomas；V.2.2018. 2018年2月26日；V.2. 購自：https://www.nccn.org/ professionals/physician_gls/pdf/b-cell.pdf])。 d.   對於部分B中之R/R MCL：遵循至少2種先前療法路線。 e.   對於部分B中之R/R PCNSL：遵循至少2種先前療法路線。 5. 個體必須具有可量測的疾病： a.   如藉由NHL之盧加諾分類所定義，藉由電腦斷層攝影(CT)或磁共振成像(MRI)在橫截面上成像二維可量測的疾病，其中至少一個病變之橫軸面直徑＞ 1.5 cm (Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, Cavalli F, Schwartz LH, Zucca E等人，Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification.J Clin Oncol. 2014;32(27):3059-3068)。 -可量測疾病先前不能被照射。 b.   部分B中之PCNSL個體必須患有客觀上可藉由標準化原發性CNS淋巴瘤之基線評估及反應準則的國際研討會(Abrey LE, Batchelow TT等人，Baseline Evaluation and Response Criteria for Primary CNS Lymphoma.JCO : 2005, (23): 5034-5043)、腦脊髓液(CSF)細胞學(僅在軟腦膜疾病之情況下)或玻璃體抽吸細胞學及/或視黃醛照片(若臨床上指示，則在眼部淋巴瘤之情況下)量測之疾病。 6. 若在去年內收集且若用於替代部分A中PD之篩查活組織檢查，則個體同意取回福馬林固定之石蠟包埋(FFPE)存檔腫瘤組織，無論為腫瘤塊抑或經切片/安裝之標本。 7. 對於參與部分A之個體，個體同意且具有可用於腫瘤活組織檢查或在篩查時之FNA及在第1週期中之FNA的腫瘤；對於部分B，個體同意且具有在篩查及第1週期期間可用於配對腫瘤活檢體之腫瘤。 8. 個體之東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group；ECOG)機能狀態為0、1或2。 9. 個體必須具有以下實驗室數值： a.   不含生長因子之絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥ 1.5 × 109 /L持續7天(若為派非格司亭(pegfilgrastim)，則為14天)。 b.   血紅素(Hgb) ≥ 8 g/dL。 c.   不輸注之情況下，血小板(plt) ≥ 75 × 109 /L，持續7天。 d.   天冬胺酸轉胺酶/血清麩胺酸草醯乙酸轉胺酶(AST/SGOT)及丙胺酸轉胺酶/血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶(ALT/SGPT) ≤ 2.5 ×正常值上限(ULN)。 e.   血清膽紅素≤ 1.5 × ULN，除在吉爾伯特氏症候群(Gilberts Syndrome)之情況下，則≤ 2.0 × ULN。 f.   使用科克羅夫特-高爾特(Cockcroft-Gault)方程估計血清肌酐清除率≥ 60 mL/min或直接根據24小時尿液收集方法測定。 g.   國際標準化比值(International normalized ratio；INR) ＜ 1.5 × ULN及部分凝血活酶時間(aPTT) ＜ 1.5 × ULN。 10.      個體必須同意在接受化合物1時，在劑量中斷期間及最後一劑化合物1之後至少28天不獻血。 11.      具有生育能力之女性(FCBP)必須： a.   承諾自簽署ICF起真正禁欲以免在開始化合物1之前至少28天、在整個研究中及在最後一劑化合物1之後至多28天及最後一劑利妥昔單抗之後至多一年期間發生異性接觸(必須每月審查且記錄來源)或同意使用且能夠遵循至少2種有效避孕方法(口服、可注射或可植入激素避孕品；輸卵管結紮；子宮內裝置；具有殺精子劑之障壁避孕品；或伴侶切除輸精管)，其中之一者必須為障壁；且 b.   在開始化合物1之前，進行2次陰性妊娠測試，如藉由研究者所驗證： -在篩查(在第1週期第1天之前的10至14天之間)時進行陰性血清妊娠測試(至少25 mIU/mL之靈敏度)。 -在研究治療之第1週期第1天之前的24小時內進行陰性血清或尿液妊娠測試(研究者判斷) (注意若在前一個24小時內執行，則篩選血清妊娠測試可用作第1天研究治療之前的測試)。 c.   在最後一劑化合物1之後28天內避免懷孕。 d.   同意在研究過程期間及研究治療結束之後繼續進行妊娠測試。即使個體實施真正禁欲而不與異性接觸，此亦適用。(真正禁欲在當此與個體之較佳及通常的生活方式一致時可接受。相比之下，週期性禁欲(例如，日曆、排卵、症狀體溫法、排卵後方法)及戒斷不為可接受之避孕方法。) e.   同意在停用化合物1後30天內避免捐獻卵子。 f.   同意在服用化合物1及停用後28天內避免進行母乳餵養或提供母乳。 12.      在參與研究時、在中斷給藥期間及在停用化合物1之後至少90天期間，男性必須實施真正禁欲(必須每月審查)或同意在與妊娠女性或FCBP性接觸期間使用避孕套(建議乳膠避孕套)且自簽署ICF之日期起避免懷孕，即使其已成功進行輸精管結紮。 a.   男性必須同意在服用化合物1及停用後90天內避免捐獻精液或精子。
排除準則： 以下中之任一者之存在將個體自募集排除： 1. 個體患有任何顯著的醫學病況、實驗室異常或精神疾病，其妨礙個體參與研究。 2. 個體患有若他/她參與研究則將個體置於不可接受風險的任何病況，包括實驗室異常之存在。 3. 個體患有混淆解譯研究資料之能力的任何病況。 4. 個體預期壽命≤ 2個月。 5. 侵襲性淋巴瘤復發之個體需要立即進行細胞減滅療法以避免潛在的危及生命之後果(例如，由於腫瘤位置)。 6. 個體在開始化合物1之前≤ 5個半衰期或4週已接受先前系統性抗癌治療(經批准或研究用)，以較短者為準。 7. 個體在開始化合物1之前≤ 4週已接受先前CAR-T或其他T細胞靶向治療(經批准或研究用)。 8. 個體在開始化合物1之前≤ 4週已接受使用CRBN-調節藥物(例如，來那度胺(lenalidomide)、阿多米德(avadomide)/CC-122、泊馬度胺)之先前療法。 9. 個體為孕婦或哺乳女性或意欲在參與研究期間懷孕。 10.      個體患有有症狀的CNS侵犯疾病(不適用於部分B中之PCNSL個體)。 11.      持續腹瀉或吸收不良≥ 2級國家癌症研究所(NCI)不良事件通用術語準則(CTCAE)，不管醫療管理如何。 12.      周邊神經病變≥ NCI CTCAE 2級。 13.      個體正進行慢性系統性免疫抑制療法或皮質類固醇(例如，潑尼松或等效物，在最後14天內不超過10 mg/天)或患有臨床上顯著移植物抗宿主病(GVHD)之個體。 a.   允許穩定使用吸入皮質類固醇。 b.   准許對進行中之皮膚或眼部GVHD使用局部類固醇。 c.   在部分B中，允許PCNSL個體服用糖皮質激素，但必須在第1週期第1天之前服用穩定劑量持續7天。 14.      個體患有心肌功能減弱或臨床上顯著的心肌疾病，包括以下中之任一者： a.   左心室射血分數(Left ventricular ejection fraction；LVEF) ＜ 45%，如藉由多門控採集掃描(MUGA)或心動回聲圖(ECHO)所測定。 b.   完整左束支或雙支阻滯。 c.   先天性長QT症候群。 d.   持續或臨床上有意義的心室心律不齊。 e.   篩查心電圖上QTcF ≥ 470毫秒(ECG；一式三份記錄之平均值)。 f.   在開始之前≤ 3個月，不穩定的心絞痛或心肌梗塞。 15.      在開始化合物1之前≤ 3個月，個體已先前進行自體SCT且任何治療相關之毒性未解決(級別＞ 1)。 16.      在開始化合物1之前≤ 6個月，個體已先前進行同種異體SCT與標準或強度減小的調理且任何治療相關之毒性未解決(級別＞ 1)。 17.      個體在開始化合物1之前≤ 2週進行大手術。個體必須已自近期手術之任何臨床顯著影響恢復。 18.      在開始研究藥物之前一個月內進行先前放射線療法。 19.      個體患有已知的人類免疫缺乏病毒(HIV)感染。 20.      個體患有已知的慢性活動性B型或C型肝炎病毒(HBV/HCV)感染。 21.      個體具有需要主動、持續系統性治療之併發性第二癌症之病史。 22.      同時投與強CYP3A4/5調節劑。
研究時長 ： 預期總研究持續時間為大約4至5年。需要大約18個月來募集且評估研究之劑量遞增部分(部分A)中之個體。需要大約12至18個月來募集研究之部分B部分中之個體。主動治療及治療後隨訪之完成預期耗時額外12至24個月。試驗結束定義為最後一名個體之最後一次訪視而完成治療後隨訪之日期，或自最後一名個體接收最後一個資料點的日期，該資料點為初始、二次及/或探究性分析所必需的，如方案中預先指定(以最近日期為準)。
研究治療 ： 試驗委託者基於個體之資格及時隙可用性將個體分配至劑量水準及組。分配至部分A中之劑量水準及單一藥劑組的個體接受化合物1作為單一療法。分配至部分B組合組之個體接受化合物1與利妥昔單抗組合。化合物1作為膠囊供應以供以適當劑量濃度經口投藥。
對於接受利妥昔單抗與部分B中之化合物1組合的個體，利妥昔單抗在計劃給藥日以375 mg/m2 之固定劑量投藥(根據藥品說明書及機構標準慣例)。在第1週期中，利妥昔單抗在第1、8、15及22天給藥；在第2-6週期中，利妥昔單抗在各週期之第1天給藥，此後，利妥昔單抗在其之後每8週給藥一次(例如，C8D1、C10D1等)，直至疾病進展。
關鍵功效評定之概述 ： 主要功效變數為腫瘤反應速率。藉由研究者測定腫瘤反應。對於NHL，惡性淋巴瘤之國際研討會準則(Cheson BD等人，Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification.J Clin Oncol. 2014;32(27):3059-3068)及氟去氧葡萄糖-正電子發射斷層攝影法(FDG-PET)掃描解釋之杜維爾準則(Itti E等人，An international confirmatory study of the prognostic value of early PET/CT in diffuse large B-cell lymphoma: comparison between Deauville criteria and DeltaSUVmax.Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2013年9月;40(9):1312-20；Meignan M等人，Report on the 4th International Workshop on Positron Emission Tomography in Lymphoma held in Menton, France, 2012年10月3-5日.Leuk Lymphoma. 2014年1月;55(1):31-37)係用於功效評定(「盧加諾準則」)。適當時使用其他反應準則，包括用於PCNSL之標準化原發性CNS淋巴瘤之基線評估及反應準則的國際研討會(Abrey LE等人，Baseline Evaluation and Response Criteria for Primary CNS Lymphoma.JCO: 2005, (23): 5034-5043)。待分析之功效變數包括在治療結束時之腫瘤反應、個體存活及無進展之比例及反應之持續時間。
功效評定包括：臨床發現(例如，身體檢查、體質症狀)、適當時之對比增強型電腦斷層攝影(CT)掃描、適當時之FDG-PET/CT掃描、適當時之骨髓檢查(活組織檢查及抽吸)及適當時之磁共振成像(MRI)。
所有經治療個體包括於功效分析中。
藉由研究者基於臨床、實驗室及射線照相術評定(包括目標病變、非目標病變、新病變及總體反應之評定)來提供抗腫瘤活性之跡象之描述性分析。
部分A之病灶之功效變數為客觀反應率(ORR)。待分析之額外功效變數包括反應時間、反應持續時間、無進展存活期(PFS)及總存活期(OS)。
功效變數在各組中之最後一名個體已退出研究或完成一年之治療時成熟。
次要及探索性終點包括血液及/或腫瘤中之化合物1 PD及預測性生物標記之評估，及PK、PD、毒性及活性關係之探索。
關鍵安全性評定之概述 ： 安全性評定包括：監測不良事件(AE)、身體檢查、生命體徵/體重、東部腫瘤協作組(ECOG)機能狀態、安全性實驗室評定(包括血液病及臨床化學、凝血研究及尿分析)、心肌監測(包括12導聯心電圖(ECG)及左心室射血分數(LVEF)評估)、伴隨藥物治療、程序、療法及妊娠測試(具有生育能力之女性[FCBP])。
藥物動力學評定之概述 ： 化合物1之PK曲線係根據系列血液收集物測定。實例 10 ： I 期臨床研究
進行1期、多中心、開放標記研究以評定化合物1單獨及與利妥昔單抗組合在患有復發性或難治性非霍奇金氏淋巴瘤(R/R NHL) (諸如復發性或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤(R/R DLBCL)、復發性或難治性濾泡性淋巴瘤(R/R FL)、復發性或難治性原發性中樞神經系統淋巴瘤(R/R PCNSL)及復發性或難治性套細胞淋巴瘤(R/R MCL))之個體中的安全性、藥物動力學及基本功效。
目標 ：研究之主要目標為確定化合物1單獨及與利妥昔單抗組合在患有R/R NHL之個體中之安全性及耐受性。另一主要目標為界定化合物1在患有R/R NHL之個體中的最大耐受劑量(MTD)及/或經推薦2期劑量(RP2D)。
次要目標為表徵化合物1之藥物動力學(PK)且提供關於化合物1單獨及與利妥昔單抗組合在R/R NHL中之基本功效的資訊。
研究設計 ：此為化合物1單獨及與利妥昔單抗組合經口投藥之開放標記、1期、劑量遞增(部分A)及劑量擴增(部分B)、首次用於人體(FIH)的臨床研究。化合物1作為單一療法在患有R/R NHL (其包括DLBCL (新生或經轉化)、FL、MCL或PCNSL)之個體中給藥，該等個體經以至少2種療法線路已失敗(或已接受至少一種先前標準療法路線且不適合任何其他療法)。化合物1作為與利妥昔單抗之組合在R/R DLBCL及R/R FL個體中進行測試。劑量遞增(部分A)評估化合物1之遞增劑量在R/R DLBCL及R/R FL中之安全性及耐受性，以判定化合物1作為單一療法之MTD。在初始劑量水準下利用加速滴定設計；然後，利用過劑量控制之遞增(EWOC)之雙參數貝氏邏輯回歸模型(BLRM) (Babb J, Rogatko A, Zacks S. Cancer phase I clinical trials: efficient dose escalation with overdose control.Stat Med 1998;17(10):1103-20；Neuenschwander B, Branson M, Gsponer T. Critical aspects of the Bayesian approach to phase I cancer trials.Stat Med 2008;27(13);2420-39)有助於指導化合物1劑量遞增/遞減決策。
部分B進一步評估化合物1單獨或與利妥昔單抗組合以MTD或低於MTD投藥、經靜脈內(IV)投藥在各自在R/R DLBCL、FL、MCL或PCNSL中至多大約20名可評估個體之所選擴增組中的安全性及功效，以便確定RP2D。在患有R/R DLBCL或R/R FL之個體中測試化合物1及利妥昔單抗之組合。
化合物1在計劃給藥日每天一次(QD)經口投藥。部分B擴增組基於部分A中所測定之安全性及耐受性來測試化合物1之不同劑量及/或時程。所有治療按28天週期投藥，直至臨床上顯著的疾病進展、不可接受的毒性或個體/醫師決定退出。
在部分A中，各個體在第1週期第1天及在其後計劃給藥日每天接受指定劑量之化合物1。化合物1之起始劑量/時程為在第1天開始0.4 mg/天，持續5個連續日，隨後在各28天週期中每7天停用研究藥物2天(5/7天時程)。若起始劑量/時程不耐受，則可探索較低劑量或較低強度時程。部分A中化合物1之暫行劑量水準包括0.1 mg (劑量水準-2)、0.2 mg (劑量水準-1)、0.4 mg (劑量水準1)、0.6 mg (劑量水準2)、0.8 mg (劑量水準3)、1.2 mg (劑量水準4)及1.6 mg (劑量水準5)。可探索基於可用臨床安全性、PK及PD資料之審查的替代給藥時程，包括例如，在第1天開始持續7個連續日，隨後在各28天週期中每14天停用研究藥物7天(7/14天時程)；在第1天開始持續5個連續日，隨後在各28天週期中每14天停用研究藥物9天(5/14天時程)；在第1天開始持續14個連續日，隨後在各28天週期中每28天停用研究藥物14天(14/28天時程)；及在第1天開始持續21個連續日，隨後在各28天週期中每28天停用研究藥物7天(21/28天時程)。
在完成劑量遞增(部分A)之後，每組大約20名功效可評估個體之所選擴增組接受僅化合物1或與利妥昔單抗之組合。基於可用安全性、PK及PD資料之審查，擴增可發生在部分A中建立之MTD下及/或更低劑量下，或替代的可耐受給藥時程。
依照國際協調會議(ICH)優質臨床規範(GCP)進行研究。
研究群體 ：研究募集≥ 18歲的患有R/R NHL之個體(男性或女性)，該等個體在標準抗癌療法後復發、取得進展(或因醫學共患病或不可接受的毒性而不能耐受)，或對於該等個體而言，不存在其他已批准習知療法。
納入標準 ：個體必須滿足以下準則才能參與研究： 1. 個體在簽署知情同意書(ICF)時≥18歲。 2. 個體在進行任何研究相關之評定/程序之前，必須理解且自願地簽署ICF。 3. 個體願意且能夠遵守研究訪視時程及其他方案要求。 4. 根據以下定義中之一者，個體具有患有復發性或難治性疾病之NHL (包括DLBCL、FL、MCL及PCNSL)之病史： a.   對於R/R DLBCL(新生)：遵循至少2種先前療法路線或至少一種先前標準療法路線已失敗且不適合SCT。在募集時，使用僅一個先前標準療法路線之個體必須無資格進行自體SCT。 b.   對於R/R DLBCL (經轉化淋巴瘤)：遵循用於低級淋巴瘤之化學療法及至少一種用於DLBCL之標準治療方案。 c.   對於R/R FL：遵循至少2種先前療法路線且在募集時滿足基於研究者評定之治療準則(例如，根據Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires [GELF]準則[National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: B-cell Lymphomas；V.2.2018. 2018年2月26日；V.2. 購自：https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/b-cell.pdf])。 d.   對於部分B中之R/R MCL：遵循至少2種先前療法路線。 e.   對於部分B中之R/R PCNSL：遵循至少2種先前療法路線。 5. 個體必須具有可量測的疾病： a.   如藉由NHL之盧加諾分類所定義，藉由電腦斷層攝影(CT)或磁共振成像(MRI)在橫截面上成像二維可量測的疾病，其中至少一個病變之橫軸面直徑＞ 1.5 cm (Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, Cavalli F, Schwartz LH, Zucca E等人，Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification.J Clin Oncol . 2014;32(27):3059-3068)。 -可量測疾病先前不能被照射。 b.   部分B中之PCNSL個體必須患有客觀上可藉由標準化原發性CNS淋巴瘤之基線評估及反應準則的國際研討會(Abrey LE, Batchelow TT等人，Baseline Evaluation and Response Criteria for Primary CNS Lymphoma.JCO : 2005, (23): 5034-5043)、腦脊髓液(CSF)細胞學(僅在軟腦膜疾病之情況下)或玻璃體抽吸細胞學及/或視黃醛照片(若臨床上指示，則在眼部淋巴瘤之情況下)量測之疾病。 6. 若在去年內收集且若用於替代部分A中PD之篩查活組織檢查，則個體同意取回福馬林固定之石蠟包埋(FFPE)存檔腫瘤組織，無論為腫瘤塊抑或經切片/安裝之標本。 7. 對於參與部分A之個體，個體同意且具有可用於腫瘤活組織檢查或在篩查時之FNA及在第1週期中之FNA的腫瘤；對於部分B，個體同意且具有在篩查及第1週期期間可用於配對腫瘤活檢體之腫瘤。 8. 個體之東部腫瘤協作組(ECOG)機能狀態為0、1或2。 9. 個體必須具有以下實驗室數值： a.   不含生長因子之絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥ 1.5 × 109 /L持續7天(若為派非格司亭，則為14天)。 b.   血紅素(Hgb) ≥ 8 g/dL。 c.   不輸注之情況下，血小板(plt) ≥ 75 × 109 /L，持續7天。 d.   天冬胺酸轉胺酶/血清麩胺酸草醯乙酸轉胺酶(AST/SGOT)及丙胺酸轉胺酶/血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶(ALT/SGPT) ≤ 2.5 ×正常值上限(ULN)。 e.   血清膽紅素≤ 1.5 × ULN，除在吉爾伯特氏症候群之情況下，則≤ 2.0 × ULN。 f.   使用科克羅夫特-高爾特方程估計血清肌酐清除率≥ 60 mL/min或直接根據24小時尿液收集方法測定。 g.   國際標準化比值(INR) ＜ 1.5 × ULN及部分凝血活酶時間(aPTT) ＜ 1.5 × ULN。 10.      個體必須同意在接受化合物1時，在劑量中斷期間及最後一劑化合物1之後至少28天不獻血。 11.      具有生育能力之女性(FCBP)必須遵守妊娠預防計劃要求，其包括： a.   承諾自簽署ICF起真正禁欲以免在開始化合物1之前至少28天、在整個研究中及在最後一劑化合物1之後至多28天及最後一劑利妥昔單抗之後至多一年期間發生異性接觸(必須每月審查且記錄來源)或同意使用且能夠遵循至少2種有效避孕方法(口服、可注射或可植入激素避孕品；輸卵管結紮；子宮內裝置；具有殺精子劑之障壁避孕品；或伴侶切除輸精管)，其中之一者必須為障壁；且 b.   在開始化合物1之前，進行2次陰性妊娠測試，如藉由研究者所驗證： -在篩查(在第1週期第1天之前的10至14天之間)時進行陰性血清妊娠測試(至少25 mIU/mL之靈敏度)。 -在研究治療之第1週期第1天之前的24小時內進行陰性血清或尿液妊娠測試(研究者判斷) (注意若在前一個24小時內執行，則篩選血清妊娠測試可用作第1天研究治療之前的測試)。 c.   在最後一劑化合物1之後28天內避免懷孕。 d.   同意在研究過程期間及研究治療結束之後繼續進行妊娠測試。即使個體實施真正禁欲而不與異性接觸，此亦適用。(真正禁欲在當此與個體之較佳及通常的生活方式一致時可接受。相比之下，週期性禁欲(例如，日曆、排卵、症狀體溫法、排卵後方法)及戒斷不為可接受之避孕方法。) e.   同意在停用化合物1後30天內避免捐獻卵子。 f.   同意在服用化合物1及停用後28天內避免進行母乳餵養或提供母乳。 12.      在參與研究時、在中斷給藥期間及在停用化合物1之後至少90天期間，男性必須遵守包括實施真正禁欲(必須每月審查)或同意在與妊娠女性或FCBP性接觸期間使用避孕套(建議乳膠避孕套)且自簽署ICF之日期起避免懷孕之妊娠預防計劃要求，即使其已成功進行輸精管結紮。 a.   男性必須同意在服用化合物1及停用後90天內避免捐獻精液或精子。
排除準則 ：以下中之任一者之存在將個體自募集排除募集： 1. 個體患有任何顯著的醫學病況、實驗室異常或精神疾病，其妨礙個體參與研究。 2. 個體患有若他/她參與研究則將個體置於不可接受風險的任何病況，包括實驗室異常之存在。 3. 個體患有混淆解譯研究資料之能力的任何病況。 4. 個體預期壽命≤ 2個月。 5. 侵襲性淋巴瘤復發之個體需要立即進行細胞減滅療法以避免潛在的危及生命之後果(例如，由於腫瘤位置)。 6. 個體在開始化合物1之前≤ 5個半衰期或4週已接受先前系統性抗癌治療(經批准或研究用)，以較短者為準。 7. 個體在開始化合物1之前≤ 4週已接受先前CAR-T或其他T細胞靶向治療(經批准或研究用)。 8. 個體在開始化合物1之前≤ 4週已接受使用CRBN-調節藥物(例如，來那度胺、阿多米德/CC-122、泊馬度胺)之先前療法。 9. 個體為孕婦或哺乳女性或意欲在參與研究期間懷孕。 10.      個體患有有症狀的CNS侵犯疾病(不適用於部分B中之PCNSL個體)。 11.      持續腹瀉或吸收不良≥ 2級國家癌症研究所(NCI)不良事件通用術語準則(CTCAE)，不管醫療管理如何。 12.      周邊神經病變≥ NCI CTCAE 2級。 13.      個體正進行慢性系統性免疫抑制療法或皮質類固醇(例如，潑尼松或等效物，在最後14天內不超過10 mg/天)或患有臨床上顯著移植物抗宿主病(GVHD)之個體。 a.   允許穩定使用吸入皮質類固醇。 b.   准許對進行中之皮膚或眼部GVHD使用局部類固醇。 c.   在部分B中，允許PCNSL個體服用糖皮質激素，但必須在第1週期第1天之前服用穩定劑量持續7天。 14.      個體患有心肌功能減弱或臨床上顯著的心肌疾病，包括以下中之任一者： a.   左心室射血分數(LVEF) ＜ 45%，如藉由多門控採集掃描(MUGA)或心動回聲圖(ECHO)所測定。 b.   完整左束支或雙支阻滯。 c.   先天性長QT症候群。 d.   持續或臨床上有意義的心室心律不齊。 e.   篩查心電圖上QTcF ≥ 470毫秒(ECG；一式三份記錄之平均值)。 f.   在開始之前≤ 3個月，不穩定的心絞痛或心肌梗塞。 15.      在開始化合物1之前≤ 3個月，個體已先前進行自體SCT。若在開始化合物1之前＞ 3個月，個體已先前進行自體SCT，則任何治療相關之毒性未解決(級別＞ 1)。 16.      在開始化合物1之前≤ 6個月，個體已先前進行同種異體SCT與標準或強度減小的調理。若在開始化合物1之前＞ 6個月，個體已先前進行同種異體SCT，則任何治療相關之毒性未解決(級別＞ 1)。 17.      個體在開始化合物1之前≤ 2週進行大手術。個體必須已自近期手術之任何臨床顯著影響恢復。 18.      在開始研究藥物之前一個月內進行先前放射線療法。 19.      個體患有已知的人類免疫缺乏病毒(HIV)感染。 20.      個體患有已知的慢性活動性B型或C型肝炎病毒(HBV/HCV)感染。 21.      個體具有需要主動、持續系統性治療之併發性第二癌症之病史。 22.      同時投與強CYP3A4/5調節劑。
研究時長 ：預期總研究持續時間為大約4至5年。需要大約18個月來募集且評估研究之劑量遞增部分(部分A)中之個體。需要大約12至18個月來募集研究之部分B部分中之個體。主動治療及治療後隨訪之完成預期耗時額外12至24個月。試驗結束定義為最後一名個體之最後一次訪視而完成治療後隨訪之日期，或自最後一名個體接收最後一個資料點的日期，該資料點為初始、二次及/或探究性分析所必需的，如方案中預先指定(以最近日期為準)。
研究治療 ：試驗委託者基於個體之資格及時隙可用性將個體分配至劑量水準及組。分配至部分A中之劑量水準及單一藥劑組的個體接受化合物1作為單一療法。分配至部分B組合組之個體接受化合物1與利妥昔單抗組合。化合物1作為膠囊供應以供以適當劑量濃度經口投藥。
對於接受利妥昔單抗與部分B中之化合物1組合的個體，利妥昔單抗在計劃給藥日以375 mg/m2 之固定劑量投藥(根據藥品說明書及機構標準慣例)。在第1週期中，利妥昔單抗在第1、8、15及22天給藥；在第2-6週期中，利妥昔單抗在各週期之第1天給藥，此後，利妥昔單抗在其之後每8週給藥一次(例如，C8D1、C10D1等)，直至疾病進展。
關鍵功效評定之概述 ：主要功效變數為腫瘤反應速率。藉由研究者測定腫瘤反應。對於NHL，惡性淋巴瘤之國際研討會準則(Cheson BD等人，Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification.J Clin Oncol . 2014;32(27):3059-3068)及氟去氧葡萄糖-正電子發射斷層攝影法(FDG-PET)掃描解釋之杜維爾準則(Itti E等人，An international confirmatory study of the prognostic value of early PET/CT in diffuse large B-cell lymphoma: comparison between Deauville criteria and DeltaSUVmax.Eur J Nucl Med Mol Imaging . 2013年9月;40(9):1312-20；Meignan M等人，Report on the 4th International Workshop on Positron Emission Tomography in Lymphoma held in Menton, France, 2012年10月3-5日.Leuk Lymphoma . 2014年1月;55(1):31-37)係用於功效評定(「盧加諾準則」)。適當時使用其他反應準則，包括用於PCNSL之標準化原發性CNS淋巴瘤之基線評估及反應準則的國際研討會(Abrey LE等人，Baseline Evaluation and Response Criteria for Primary CNS Lymphoma.JCO: 2005, (23): 5034-5043)。待分析之功效變數包括在治療結束時之腫瘤反應、個體存活及無進展之比例及反應之持續時間。
功效評定包括：臨床發現(例如，身體檢查、體質症狀)、適當時之對比增強型電腦斷層攝影(CT)掃描、適當時之FDG-PET/CT掃描、適當時之骨髓檢查(活組織檢查及抽吸)及適當時之磁共振成像(MRI)。
所有經治療個體包括於功效分析中。
藉由研究者基於臨床、實驗室及射線照相術評定(包括目標病變、非目標病變、新病變及總體反應之評定)來提供抗腫瘤活性之跡象之描述性分析。
部分A之病灶之功效變數為客觀反應率(ORR)。待分析之額外功效變數包括反應時間、反應持續時間、無進展存活期(PFS)及總存活期(OS)。
功效變數在各組中之最後一名個體已退出研究或完成一年之治療時成熟。
次要及探索性終點包括血液及/或腫瘤中之化合物1 PD及預測性生物標記之評估，及PK、PD、毒性及活性關係之探索。
關鍵安全性評定之概述 ：安全性評定包括：監測不良事件(AE)、身體檢查、生命體徵/體重、東部腫瘤協作組(ECOG)機能狀態、安全性實驗室評定(包括血液病及臨床化學、凝血研究及尿分析)、心肌監測(包括12導聯心電圖(ECG)及左心室射血分數(LVEF)評估)、伴隨藥物治療、程序、及療法，及妊娠測試(具有生育能力之女性[FCBP])。
藥物動力學評 定之概述 ：化合物1之PK曲線係根據系列血液收集物測定。
已引用許多參考文獻，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
上述實施例意欲僅為例示性的，且熟習此項技術者將認識到或將能夠僅使用常規實驗來確定特定化合物、材料及程序之眾多等效物。所有此等等效物均認為在本發明之範疇內且由隨附申請專利範圍涵蓋。
圖 1 說明化合物1及利妥昔單抗之組合在淋巴瘤細胞株WSU-DLCL2、SU-DHL6及RL中的NK介導之殺細胞。
圖 2 說明化合物1及利妥昔單抗之組合在淋巴瘤細胞株WSU-DLCL2、SU-DHL6及RL中的巨噬細胞介導之吞噬作用。
圖 3A 及圖 3B 說明化合物1單獨及與利妥昔單抗組合在WSU-DLCL2 (DLBCL)異種移植模型中之抗腫瘤活性，濃度分別為1 mg/kg及3 mg/kg之化合物1。
圖 4 說明化合物1單獨及與利妥昔單抗組合在SUDHL-6 (DLBCL)異種移植模型中之抗腫瘤活性。
圖 5 說明化合物1單獨及與利妥昔單抗組合在濾泡性淋巴瘤(RL)異種移植模型中之抗腫瘤活性。
圖 6 說明化合物1在OCI-LY-10-Luc CNS淋巴瘤異種移植模型中之抗腫瘤活性。
圖 7 說明化合物1在OCI-LY-10-Luc CNS淋巴瘤異種移植模型中之抗腫瘤活性(存活曲線)。
圖 8 說明化合物1在RL濾泡性淋巴瘤中之單一藥劑抗腫瘤活性。

Claims (29)

  1. 一種具下式化合物3之化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體(isotopolog)或醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma；NHL)之藥劑：
    Figure 109112033-A0305-02-0095-1
     其中該NHL為濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma；FL)、套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma；MCL)或原發性中樞神經系統淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma；PCNSL)。
  2. 一種具下式化合物1之化合物或其互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)之藥劑：
    Figure 109112033-A0305-02-0095-2
     其中該NHL為濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma；FL)、套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma；MCL)或原發性中樞神經系統淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma；PCNSL)。
  3. 如請求項2之用途，其中下式化合物1係用於製備該藥劑：
    Figure 109112033-A0305-02-0096-3
  4. 如請求項2之用途，其中下式化合物1之醫藥學上可接受之鹽係用於製備該藥劑：
    Figure 109112033-A0305-02-0096-4
  5. 一種具下式化合物2之化合物或其互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)之藥劑：
    Figure 109112033-A0305-02-0096-5
     其中該NHL為濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma；FL)、套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma；MCL)或原發性中樞神經系統淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma；PCNSL)。
  6. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該NHL為濾泡性淋巴瘤(FL)。
  7. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該NHL為套細胞淋巴瘤 (MCL)。
  8. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該NHL為原發性中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)。
  9. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該NHL為復發性或難治性NHL。
  10. 如請求項9之用途，其中該NHL為復發性或難治性濾泡性淋巴瘤。
  11. 如請求項9之用途，其中該NHL為復發性或難治性套細胞淋巴瘤。
  12. 如請求項9之用途，其中該NHL為復發性或難治性原發性中樞神經系統淋巴瘤。
  13. 如請求項9之用途，其中該個體先前經至少一種療法已失敗。
  14. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該NHL為新診斷的。
  15. 一種下式化合物3或其對映異構體、對映異構體之混合物、互變異構體、同位素體(isotopolog)或醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療患者之復發性或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma；DLBCL)之藥劑：
    Figure 109112033-A0305-02-0098-6
     其中該患者先前已用兩種或更多種治療路線治療。
  16. 一種下式化合物1或其互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療患者之復發性或難治性DLBCL之藥劑：
    Figure 109112033-A0305-02-0098-7
     其中該患者先前已用兩種或更多種治療路線治療。
  17. 如請求項16之用途，其中下式化合物1係用於製備該藥劑：
    Figure 109112033-A0305-02-0098-8
  18. 如請求項16之用途，其中下式化合物1之醫藥學上可接受之鹽係用於製備該藥劑：
    Figure 109112033-A0305-02-0098-9
  19. 一種下式化合物2或其互變異構體、同位素體或醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療患者之復發性或難治性DLBCL之藥劑：
    Figure 109112033-A0305-02-0099-10
     其中該患者先前已用兩種或更多種治療路線治療。
  20. 如請求項15至19中任一項之用途，其中該DLBCL對阿黴素(doxorubicin)具有耐藥性。
  21. 如請求項1至5及15至19中任一項之用途，其中該藥劑係製備用以經口投與。
  22. 如請求項1至5及15至19中任一項之用途，其中該藥劑係製備用以每天投與一次持續5天，隨後休息2天。
  23. 如請求項1至5及15至19中任一項之用途，其中該藥劑係製備用以每天投與一次持續7天，隨後休息7天。
  24. 如請求項1至5及15至19中任一項之用途，其中該藥劑係製備用以每天投與一次持續10天，隨後休息4天。
  25. 如請求項1至5及15至19中任一項之用途，其中該化合物係製備用以在7天週期之第1至5天、14天週期之第1至7天或14天週期之第1至10天投與。
  26. 如請求項1至5及15至19中任一項之用途，其中該藥劑係製備用以與利妥昔單抗(rituximab)組合投與。
  27. 如請求項26之用途，其中利妥昔單抗係經靜脈內投與。
  28. 如請求項27之用途，其中利妥昔單抗係以約375mg/m2之劑量投與。
  29. 如請求項26之用途，其中利妥昔單抗係每7天一次、每4週一次或每8週一次投與。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2019377854A1 (en) 2018-11-08 2021-05-27 Juno Therapeutics, Inc. Methods and combinations for treatment and T cell modulation
EP4048668A4 (en) * 2019-10-21 2024-03-13 Celgene Corporation Methods for treating a hematological cancer and the use of companion biomarkers for 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-((2-fluoro-4-((3-morpholinoazetidin-1-yl)methyl)benzyl)amino)isoindoline-1,3-dione
EP4048279A1 (en) * 2019-10-21 2022-08-31 Celgene Corporation Methods of treating chronic lymphocytic leukemia using 2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-((2-fluoro-4-((3-morpholinoazetidin-1-yl)methyl)benzyl)amino)isoindoline-1. 3-dione
CA3154923A1 (en) 2019-10-21 2021-04-29 Celgene Corporation Substituted 4-aminoisoindoline-1,3-dione compounds and second active agents for combined use
CA3154956A1 (en) * 2019-10-21 2021-04-29 Lianfeng Huang Solid forms comprising (s)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-((2-fluoro-4-((3-morpholinoazetidin-1-yl)methyl)benzyl)amino)isoindoline-1,3-dione and salts thereof, and compositions comprising the same and their use
EP4048278B1 (en) * 2019-10-21 2023-11-01 Celgene Corporation Methods of treating hematological malignancies using 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-((2-fluoro-4-((3-morpholinoazetidin-1-yl)methyl)benz yl)amino)isoindoline-1,3-dione
US11504378B2 (en) * 2019-10-21 2022-11-22 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions comprising (S)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-((2-fluoro-4-((3-morpholinoazetidin-1-yl)methyl)benzyl)amino)isoindoline-1,3-dione and methods of using the same
JP2024513054A (ja) * 2021-03-29 2024-03-21 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド リンパ腫の治療のためのｃａｒ ｔ細胞療法および免疫調節化合物の組合せ
CN117279640A (zh) * 2021-04-21 2023-12-22 新基公司 使用组合疗法治疗b细胞淋巴瘤的方法
MX2023012294A (es) * 2021-04-21 2023-10-26 Celgene Corp Metodos de tratamiento del linfoma no hodgkin mediante el uso de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin- 1-il) metil)benzil)amino)isoindolin-1,3-diona.
AU2022300184A1 (en) 2021-06-21 2023-11-16 Celgene Corporation Processes for the preparation of (s)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-((2-fluoro-4-((3-morpholinoazetidin-1-yl) methyl)benzyl) amino)isoindoline-1,3-dione

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008033567A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Celgene Corporation N-methylaminomethyl isoindole compounds and compositions comprising and methods of using the same
CN105246480A (zh) * 2013-04-02 2016-01-13 细胞基因公司 使用4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮治疗和控制中枢神经系统癌症的方法和组合物
WO2019209692A1 (en) * 2018-04-23 2019-10-31 Celgene Corporation Substituted 4-aminoisoindoline-1,3-dione compounds and their use for treating lymphoma

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7812169B2 (en) 2000-11-30 2010-10-12 The Children's Medical Center Corporation Method of synthesis of 4-amino-thalidomide enantiomers
EP2391355B1 (en) 2009-05-19 2017-01-18 Celgene Corporation Formulations of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione
LT3202460T (lt) * 2010-02-11 2019-10-10 Celgene Corporation Arilmetoksi izoindolino dariniai ir kompozicijos, apimantys ir jų panaudojimo būdus
US20140221427A1 (en) * 2011-06-22 2014-08-07 Celgene Corporation Isotopologues of pomalidomide
IN2015DN00886A (zh) 2012-08-09 2015-06-12 Celgene Corp
EA201590883A1 (ru) 2012-11-05 2015-09-30 Селджин Корпорейшн Лечение помалидомидом рака у субъекта с почечной недостаточностью
PL3214081T3 (pl) 2014-10-30 2021-04-06 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Pochodna izoindoliny, półprodukt, sposób wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie
PL3651766T3 (pl) * 2017-07-10 2025-03-03 Celgene Corporation 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-1-oksoizoindolin-4-ylo)oksy)metylo)benzylo)piperazyn-1-ylo)-3-fluorobenzonitryl jako związek przeciwproliferacyjny

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008033567A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Celgene Corporation N-methylaminomethyl isoindole compounds and compositions comprising and methods of using the same
CN105246480A (zh) * 2013-04-02 2016-01-13 细胞基因公司 使用4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮治疗和控制中枢神经系统癌症的方法和组合物
WO2019209692A1 (en) * 2018-04-23 2019-10-31 Celgene Corporation Substituted 4-aminoisoindoline-1,3-dione compounds and their use for treating lymphoma

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