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TWI848533B - 瑞博西尼藥物組成物 - Google Patents

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TWI848533B
TWI848533B TW112102441A TW112102441A TWI848533B TW I848533 B TWI848533 B TW I848533B TW 112102441 A TW112102441 A TW 112102441A TW 112102441 A TW112102441 A TW 112102441A TW I848533 B TWI848533 B TW I848533B
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阿帕庫馬里 查瓦達
拉克斯曼 切庫帕利
維維克 度貝
默沙米爾 塔里克
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瑞士商諾華公司
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Abstract

揭露了含有7-環戊基-N,N-二甲基-2-{[5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺琥珀酸鹽的藥物配製物、在療法中使用所述配製物之方法和製備該配製物的製程。

Description

瑞博西尼藥物組成物
本發明關於包含瑞博西尼和/或其藥學上可接受的鹽的口服溶液用粉劑（PFOS）、製備該粉劑的製程和使用該粉劑的治療方法。例如，本揭露內容關於用於在治療癌症中使用的口服溶液用粉劑（PFOS），其包含瑞博西尼和/或其藥學上可接受的鹽。
具有式 (I) 之化合物 (I) 被稱為瑞博西尼或Kisqali ®。它的化學名稱為7-環戊基-N,N-二甲基-2-{[5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺，其合成具體描述於WO 2010/020675 A1之實例74中。
瑞博西尼的琥珀酸鹽由以下的式 (II) 描述： (II) 並且描述於WO 2012/064805中。
瑞博西尼及其一或多種藥學上可接受的鹽具有寶貴的藥理特性並且可以用作例如，(1) 細胞週期蛋白依賴性激酶（特別是選自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK9的細胞週期蛋白依賴性激酶）的抑制劑；和 (2) 糖原合成酶激酶-3（GSK-3）的調節劑和/或抑制劑。
固體口服藥物劑型係用於配發藥物活性化合物的流行且有用的藥物形式。多種這樣的形式係已知的，包括片劑、膠囊、丸劑、錠劑、和粉劑。
然而，商業規模上可接受的固體口服藥物劑型的配製物並不簡單。當在體內投與時，每種藥物化合物在治療藥物水平方面都具有獨特的作用。此外，藥物活性化合物，特別是抗腫瘤化合物，通常關聯著不良副作用，如毒性（例如遺傳毒性、致畸性）和不良的生理或心理表現。除了平衡藥物的獨特化學特性與賦形劑的化學特性之外，藥物必須以足以提供所需治療藥物水平但低於呈現不可接受的副作用特性的量的特定量投與，或者在特定藥物的治療窗口內投與。而且，配製物和製造製程必須如提供直至使用時保持其完整性的完整劑型。該劑型還必須具有可接受的溶解和崩散特性，以便在使用中提供所希望的特性。
具有低溶解度和/或溶劑化物形式的藥物活性化合物在製備高品質劑型方面提出了特殊的挑戰。該等挑戰包括藥物物質在藥物組成物中的穩定性和溶解度，這可導致不良的藥效學特性。
瑞博西尼在美國、歐盟和其他國家作為Kisquali ®被批准，以200 mg薄膜包衣片劑的形式，用於在與芳香酶抑制劑或氟維司群組合治療晚期乳癌中使用。目前也正在諸如以下的多種腫瘤類型中評估瑞博西尼與替莫唑胺和拓撲替康（TOTEM）組合：神經母細胞瘤（NB）和其他實性瘤，如髓母細胞瘤（MB）、高分級神經膠質瘤（HGG）、惡性橫紋肌瘤（MRT）、肝母細胞瘤（HB）和橫紋肌肉瘤（RMS）。
在WO 2016/166703中描述了瑞博西尼的固體劑型，具體是50 mg、100 mg、150 mg、200 mg和300 mg薄膜包衣片劑。雖然所揭露的片劑可被接受用於在成人中使用，但該等片劑不較佳的是用於給兒童或難以吞咽片劑的個體投與瑞博西尼。在兒科人群中，通常希望藥物以可複溶成口服混懸液或溶液的粉劑提供。這種粉劑需要嘗試將各種賦形劑與活性物質乾混，以期提供具有良好流動特性和內容物均勻性的粉劑共混物。
關於在兒科配製物中使用瑞博西尼還存在一些其他挑戰。例如，瑞博西尼被分類為具有低溶解度和低滲透性的BCS（生物製藥分類系統）IV化合物。含有瑞博西尼藥物物質的水溶液的溶解度和穩定性面臨挑戰。與酸性pH相比，琥珀酸鹽形式的瑞博西尼藥物物質在鹼性pH中的溶解度有限。為了提供足夠的物理穩定性和水溶性，瑞博西尼琥珀酸鹽口服溶液的pH需要調節到酸性範圍。此外，發現瑞博西尼的口服溶液在室溫下不穩定，需要在冷藏條件下儲存，保質期有限，為12個月。此外，已發現瑞博西尼藥物物質具有苦味，需要能夠掩蓋味道而不影響吞咽能力的調味溶液或混懸液。
對該等問題的顯著認識將對瑞博西尼的體內投與產生不利影響。
理想的是以合適投與於兒科人群的配製物提供瑞博西尼。
本發明關於瑞博西尼的口服溶液用粉劑（PFOS），其適於用水複溶。本發明還關於製備的水溶液、配製物，特別是穩定的口服藥物配製物，其包含與水性媒介物混合的瑞博西尼。本發明關於製備該等配製物之方法。此外，本發明關於用該等配製物與替莫唑胺和拓撲替康組合治療癌症之方法。在一個實施方式中，癌症係神經母細胞瘤（NB）、髓母細胞瘤（MB）、高分級神經膠質瘤（HGG）、惡性橫紋肌瘤（MRT）、肝母細胞瘤（HB）和/或橫紋肌肉瘤（RMS）。
在一個實施方式中，本發明關於含有瑞博西尼的口服藥物劑型，合適地該等劑型係粉劑形式，合適地該等劑型係以商業規模生產的。該等粉劑形式有助於提供安全有效的治療。
在一個實施方式中，本發明關於製備的水性配製物，合適地關於穩定的口服水性藥物配製物，其包含與賦形劑和水性媒介物混合的瑞博西尼。該等製備的水性形式有助於提供安全有效的治療。
如本文所用，術語「口服溶液用粉劑（PFOS）」係指含有藥物賦形劑和瑞博西尼的藥物配製物。在投與之前，將PFOS用水性媒介物複溶，形成透明或略帶顏色的溶液。溶液的劑量基於患者的體重或體表面積。
在一個實施方式中，本發明關於口服溶液用粉劑（PFOS），其含有約10%-30%、更較佳的是約30% w/w、合適地小於30% w/w、合適地約25.96% w/w的量的瑞博西尼。
如本文所用，除非另有定義，術語「藥物」、「藥物物質」或「活性成分」及其衍生詞係指較佳的是呈琥珀酸鹽形式的瑞博西尼或7-環戊基-N,N-二甲基-2-{[5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺。
如本文所用，術語「商業規模」及其衍生詞係指製備大於約800單位至10,000單位PFOS、合適地大於5000單位、合適地大於7500單位或至少約10,000單位的批次規模。
已經發現，與酸性pH相比，瑞博西尼琥珀酸鹽在鹼性pH中的溶解度有限。為了在複溶時獲得瑞博西尼琥珀酸鹽的透明溶液，需要足夠量的酸來將液體的pH調節到酸性範圍，以便瑞博西尼琥珀酸鹽可完全溶解。對於在本發明中使用，合適的增溶劑係酸的形式。
增溶劑、稀釋劑/填料、助流劑、抗黏附劑/潤滑劑、防腐劑、甜味劑和調味劑之實例在本領域中係已瞭解的，該等組分通常描述於例如Martindale [馬丁代爾]--The Extra Pharmacopoeia Pharmaceutical Press [藥物大典醫藥出版社], 倫敦 (1993) 和Martin (編輯), Remington's Pharmaceutical Sciences [雷明頓藥物科學], 和Handbook of Pharmaceutical Excipients [藥用賦形劑手冊]中。
如本文所用，「增溶劑」係一種有助於保持藥物在溶液中均勻分散和溶解的物質（液體或固體）。增溶劑防止溶解的藥物從溶液中沈澱出來。對於在本發明中使用，合適的增溶劑包括但不限於檸檬酸、酒石酸、戊二酸、乳酸、抗壞血酸、乙醇酸、甲羥戊酸、蘋果酸、丙醇二酸、馬來酸、富馬酸、丙二酸或琥珀酸。也可以使用增溶劑的組合。檸檬酸被發現是不利的，因為它的吸濕性導致粉劑共混物的流動特性發生變化，並且由於檸檬酸吸收水分而形成鬆散的團塊。令人驚訝的是，檸檬酸的缺點在酒石酸中沒有觀察到，酒石酸也具有吸濕性。合適地，較佳的增溶劑係酒石酸。
在本發明之一個實施方式中，一或多種增溶劑在口服溶液用粉劑（PFOS）中的存在量為約15%至40%，更較佳的是約25% w/w，合適地小於25% w/w，合適地約22.76% w/w。較佳的是，增溶劑係酒石酸。
術語「填料」或「稀釋劑」在本文中以其在藥學領域中的既定含義使用，例如提供主體，以使藥物組成物具有用於加工的實際尺寸，或例如藉由提供如流動性、壓縮性和硬度等改進的物理特性來輔助加工。對於在本發明中使用，合適的稀釋劑包括但不限於微晶纖維素、磷酸二鈣、纖維素、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、澱粉和碳酸鈣。合適地，較佳的稀釋劑係甘露糖醇，更較佳的是甘露糖醇SD 200。
在本發明之一個實施方式中，一或多種稀釋劑在口服溶液用粉劑（PFOS）中的存在量為約10%至60%，更較佳的是約50% w/w，合適地小於50% w/w，合適地約48.22% w/w。較佳的是，稀釋劑係甘露糖醇。
「抗黏附劑」和「助流劑」之實例包括但不限於膠體二氧化矽、三矽酸鎂、澱粉、滑石、磷酸三鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、聚乙二醇、粉狀纖維素和微晶纖維素。
在本發明之一個實施方式中，一或多種抗黏附劑在口服溶液用粉劑（PFOS）中的存在量為約0.1%至5%，更較佳的是約0.75% w/w，合適地小於0.75% w/w，合適地約0.68% w/w。較佳的是，抗黏附劑係滑石。
在本發明之一個實施方式中，一或多種助流劑在口服溶液用粉劑（PFOS）中的存在量為約0.1%至2%，更較佳的是約0.75% w/w，合適地小於0.75% w/w，合適地約0.68% w/w。較佳的是，助流劑係膠體二氧化矽，更較佳的是無水膠體二氧化矽（例如阿諾司（Aerosil）200 PH）。
如本文所用，「防腐劑」用於防止液體配製物中細菌和/或真菌的生長。例如，合適的防腐劑包括但不限於對羥基苯甲酸酯（對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯和對羥基苯甲酸丁酯）、對羥基苯甲酸酯鈉鹽、山梨酸鉀、苯甲酸鈉和山梨酸。合適地，根據本發明之配製物中總防腐劑的量將選自約0.1%至2%，更較佳的是約0.75% w/w，合適地小於0.75% w/w，合適地約0.68% w/w。較佳的是，防腐劑係苯甲酸鈉。
如本文所用，「甜味劑」係用於改善配製物適口性的物質（固體或液體）。例如，合適的甜味劑包括但不限於蔗糖、葡萄糖、山梨醇、糖精鈉、阿斯巴甜、三氯蔗糖和麥芽糖醇。合適地，根據本發明之配製物中甜味劑的量將選自約0.1%至2%，更較佳的是約0.5%，合適地小於0.5% w/w，合適地約0.34% w/w。較佳的是，甜味劑係糖精鈉。
如本文所用，「調味劑」係如下物質（液體或固體），它為配製物提供獨特的味道和香氣。調味劑也有助於提高配製物的適口性。例如，調味劑包括但不限於草莓味、香草味、檸檬味、葡萄味、櫻桃味和橙味。合適地，調味劑係橙味調味劑。合適地，根據本發明之配製物中調味劑的量將選自約0.1%至1%，更較佳的是約0.75%，合適地小於0.75% w/w，合適地約0.68% w/w。較佳的是，調味劑係橙味。
如本文所用，「媒介物」係用以將粉劑複溶成口服混懸液或溶液的液體。媒介物需要與配製物相容，以便達到並且保持穩定性。例如，合適的媒介物包括但不限於純化水、無菌注射用水和無菌沖洗用水。根據一個實施方式，媒介物係純化水或無菌水。 pH 調節和防腐劑
需要相容的酸來調節pH並改善瑞博西尼琥珀酸鹽的溶解度，而不會對配製物的穩定性產生負面影響。更酸性的pH值有助於溶解瑞博西尼琥珀酸鹽，但可能會損害其他賦形劑如防腐劑的溶解度和患者對劑量投與的耐受性。防腐劑體系的選擇、所選防腐劑的濃度和複溶液的pH係防腐劑功效的決定因素。
基於對口服溶液中瑞博西尼琥珀酸鹽的初步研究，在3.5-4.5的pH範圍內獲得了透明溶液，防腐劑對羥基苯甲酸甲酯需要略高於4的pH，防腐劑山梨酸鉀需要約3.5的pH，並且在含有防腐劑苯甲酸鈉的配製物中觀察到沈澱。雖然對羥基苯甲酸甲酯和山梨酸鉀的防腐劑體系適用於口服溶液中的瑞博西尼琥珀酸鹽，但由於對羥基苯甲酸甲酯和山梨酸鉀的溶解度差，該防腐劑體系不適於用於複溶成口服溶液的粉劑。令人驚訝的是，發現苯甲酸鈉可以用作用於複溶成口服溶液的瑞博西尼琥珀酸鹽粉劑的有效防腐劑體系，其中可以使用足夠的搖動和靜置時間來確保苯甲酸鈉的溶解，以達到可溶性濃度。 調味劑和甜味劑
瑞博西尼的味道被概括為苦味。藉由電子舌（electronic tongue/e-tongue）測試實驗來評估溶液配製物的味知覺。
在瑞博西尼琥珀酸鹽溶液配製物及其匹配的安慰劑中測試三種不同的調味劑（櫻桃味、草莓味和橙味），以評估其掩蓋效率。添加調味劑有利於掩蓋味道/苦味。測試的調味劑之間沒有檢測到差異。添加甜味劑對味道有積極影響。
在一個實施方式中，提供了一種口服溶液用粉劑配製物，其包含： a)  約10%-30%、更較佳的是約30% w/w、合適地小於30% w/w、合適地約25.96% w/w的瑞博西尼琥珀酸鹽； b)  約10%至60%、更較佳的是約50% w/w、合適地小於50% w/w、合適地約48.22% w/w的稀釋劑，較佳的是甘露糖醇； c)  約15%-40%、更較佳的是約25% w/w、合適地小於25%w/w、合適地約22.76% w/w的增溶劑，較佳的是酒石酸； d)  約0.1%至5%、更較佳的是約0.75% w/w、合適地小於0.75% w/w、合適地約0.68% w/w的抗黏附劑，較佳的是滑石； e)  約0.1%至2%，更較佳的是約0.75% w/w，合適地小於0.75% w/w、合適地約0.68% w/w的助流劑，較佳的是膠體二氧化矽； f)   約0.1%至2%；更較佳的是約0.75% w/w、合適地小於0.75% w/w、合適地約0.68% w/w的防腐劑鈉，較佳的是苯甲酸鹽； g)  約0.1%至2%；更較佳的是約0.5%、合適地小於0.5% w/w、合適地約0.34% w/w的甜味劑，較佳的是糖精鈉；以及 h)  約0.1%至1%；更較佳的是約0.75%、合適地小於0.75% w/w、合適地約0.68% w/w的調味劑，較佳的是橙味調味劑。
在一個實施方式中，提供了一種口服溶液，其包含瑞博西尼琥珀酸鹽、一或多種稀釋劑、一種或者多種增溶劑、一種以上甜味劑、一劑或者多種防腐劑、一劑或多種抗黏附劑、一個或者多種助流劑、調味劑和水。
在一個實施方式中，提供了一種口服溶液，其包含瑞博西尼琥珀酸鹽、作為稀釋劑的甘露糖醇、作為增溶劑的酒石酸、作為甜味劑的糖精鈉、作為防腐劑的苯甲酸鈉、作為抗黏附劑的滑石、作為助流劑的膠體二氧化矽、橙味調味劑和水。
本發明之口服溶液用粉劑（PFOS）可以治療有效量與治療有效量的其他藥劑組合投與，以治療蛋白激酶相關障礙，例如，如上述引用國際公開案號WO 2010/020675中所述。
術語「有效量」及其衍生詞意指引起例如由研究人員或臨床醫生所尋求的引起組織、系統、動物或人的生物學或醫學響應的藥物或活性成分的量。此外，術語「治療有效量」意指與沒有接受這樣的量的相應受試者相比，導致改善的治療、治癒、預防、或改善疾病、病症或副作用，或降低疾病或病症的進展速度的量。該術語在其範圍內還包括有效增強正常生理功能的量。
如本文所用，藉由術語「共同投與」意指同時投與或以任何方式分開地依次投與含有瑞博西尼和一或多種已知可用於治療癌症（包括化療和放射治療）的另外的活性劑的固體或液體口服藥物劑型。如本文所用，術語一或多種另外的活性劑包括當投與於需要治療癌症的患者時已知或表現出有利特性的任何化合物或治療劑。如本文所用，「其他活性劑」與一或多種另外的抗腫瘤劑互換使用。較佳的是，如果投與不是同時的，則在彼此接近的時間內投與化合物。此外，是否將化合物以相同的劑型投與並不重要，例如，可以將一種化合物藉由注射投與，而另一種化合物可以口服投與。合適地，「共同投與」將基本上由含有瑞博西尼的固體或液體口服藥物劑型和含有另一種活性劑的第二藥物劑型組成。合適地，「共同投與」將基本上由含有瑞博西尼的固體或液體口服藥物劑型、含有另一種活性劑的第二藥物劑型和含有另一個活性劑的第三藥物劑型組成。
通常，在本發明中可以在治療癌症中共同投與對所治療的易感腫瘤具有活性的任何抗腫瘤劑。此類藥劑之實例可發現於V.T.Devita和S.Hellman (編輯) 的Cancer Principles and Practice of Oncology [癌症原理和腫瘤學實踐], 第6版 (2001年2月15日), Lippincott Williams&Wilkins出版社。基於藥物的特定特徵和所涉及的癌症，熟悉該項技術者將能夠辨別哪種藥劑組合將是有用的。可用於本發明之典型抗腫瘤劑包括但不限於抗微管劑，如雙萜類和長春花生物鹼；鉑配位複合物；烷基化劑，如氮芥、氧雜氮雜磷雜苯、烷基磺酸鹽、亞硝基脲、和三氮烯；抗生素，如蒽環、放線菌素和博來黴素；拓樸異構酶II抑制劑，如表鬼臼毒素；抗代謝物，如嘌呤和嘧啶類似物和抗葉酸化合物；拓樸異構酶I抑制劑，如喜樹鹼；激素和激素類似物；訊息傳導通路抑制劑；非受體酪胺酸激酶血管生成抑制劑；免疫治療劑；促凋亡劑；細胞週期傳訊抑制劑；蛋白酶體抑制劑；和癌症新陳代謝的抑制劑。
本發明之抑制人類細胞週期蛋白依賴性激酶（CDK）4和6活性之方法包括向需要這種抑制的受試者投與治療有效量的本發明之口服溶液用粉劑配製物。
本發明還提供了瑞博西尼在製備本發明之口服溶液用粉劑配製物中之用途。
本發明還提供了瑞博西尼在製造用於在治療癌症中使用的本發明之口服溶液用粉劑配製物中之用途。
在一個實施方式中，癌症係神經母細胞瘤（NB）、髓母細胞瘤（MB）、高分級神經膠質瘤（HGG）、惡性橫紋肌瘤（MRT）、肝母細胞瘤（HB）和/或橫紋肌肉瘤（RMS）。
在另一個實施方式中，癌症係復發或難治性神經母細胞瘤（NB）、復發或難治性髓母細胞瘤（MB）、復發或難治性高分級神經膠質瘤（HGG）、復發和難治性惡性橫紋肌瘤（MRT）、復發或難治性肝母細胞瘤（HB）和/或復發或難治性橫紋肌肉瘤（RMS）。
本發明還提供了瑞博西尼在製備用於在抑制CDK中使用的本發明之口服溶液用粉劑配製物中之用途。
本發明還提供了用作CDK抑制劑的口服溶液用粉劑配製物，其包含瑞博西尼和本發明之藥學上可接受的載體。
本發明還提供了用於在治療癌症中使用的口服溶液用粉劑配製物，其包含瑞博西尼和本發明之藥學上可接受的載體。
本發明還提供了用於在抑制CDK中使用的口服溶液用粉劑配製物，其包含瑞博西尼和本發明之藥學上可接受的載體。
在一個實施方式中，提供了一種用於治療神經母細胞瘤、髓母細胞瘤、高分級神經膠質瘤、惡性橫紋肌肉瘤、肝母細胞瘤和/或橫紋肌肉瘤的兒科患者之方法，該方法包括以本發明之口服溶液用粉劑配製物的形式投與瑞博西尼，同時投與拓撲替康和替莫唑胺。
在進一步的實施方式中，提供了治療復發或難治性神經母細胞瘤、復發或難治性髓母細胞瘤、復發或難治性高分級神經膠質瘤、復發或難治性惡性橫紋肌瘤、復發或難治性肝母細胞瘤和/或復發或難治性橫紋肌肉瘤的兒科患者之方法，該方法包括以本發明之口服溶液用粉劑配製物的形式投與瑞博西尼，同時投與拓撲替康和替莫唑胺。在較佳的實施方式中，兒科患者患有復發或難治性神經母細胞瘤。
在另一個實施方式中，提供了一種用於治療神經母細胞瘤、髓母細胞瘤、高分級神經膠質瘤、惡性橫紋肌肉瘤、肝母細胞瘤和/或橫紋肌肉瘤的兒科患者之方法，該方法包括以本發明之口服溶液用粉劑配製物的形式投與瑞博西尼，依次投與拓撲替康和替莫唑胺。
在進一步的實施方式中，提供了治療復發或難治性神經母細胞瘤、復發或難治性髓母細胞瘤、復發或難治性高分級神經膠質瘤、復發或難治性惡性橫紋肌瘤、復發或難治性肝母細胞瘤和/或復發或難治性橫紋肌肉瘤的兒科患者之方法，該方法包括以本發明之口服溶液用粉劑配製物的形式投與瑞博西尼，依次投與拓撲替康和替莫唑胺。在較佳的實施方式中，兒科患者患有復發或難治性神經母細胞瘤。
在另一個實施方式中，提供了一種治療患有復發或難治性神經母細胞瘤、復發或難治性髓母細胞瘤、復發或難治性高分級神經膠質瘤、復發或難治性惡性橫紋肌瘤、復發或難治性肝母細胞瘤和/或復發或難治性橫紋肌肉瘤的兒科患者之方法，該方法包括在28天週期的第1天至第21天以200 mg/m2/天、280mg/m2/天、或350 mg/m2/天的劑量以本發明之口服溶液用粉劑配製物的形式投與瑞博西尼，同時在28天週期的第1天至第5天以0.75 mg/m2/天靜脈內投與拓撲替康和在28天週期的第1到第5天以150 mg/m2/天口服投與替莫唑胺。
在另一個實施方式中，提供了一種治療患有復發或難治性神經母細胞瘤、復發或難治性髓母細胞瘤、復發或難治性高分級神經膠質瘤、復發或難治性惡性橫紋肌瘤、復發或難治性肝母細胞瘤和/或復發或難治性橫紋肌肉瘤的兒科患者之方法，該方法包括在28天週期的第6天至第21天以200 mg/m2/天、280mg/m2/天、或350 mg/m2/天的劑量以本發明之口服溶液用粉劑配製物的形式投與瑞博西尼，依次在28天週期的第1天至第5天以0.75 mg/m2/天靜脈內投與拓撲替康和在28天週期的第1到第5天以150 mg/m2/天口服投與替莫唑胺。
在另一個實施方式中，提供了一種治療患有復發或難治性神經母細胞瘤、復發或難治性髓母細胞瘤、復發或難治性高分級神經膠質瘤、復發或難治性惡性橫紋肌瘤、復發或難治性肝母細胞瘤和/或復發或難治性橫紋肌肉瘤的兒科患者之方法，該方法包括在28天週期的第1天至第21天以200 mg/m2/天、280mg/m2/天、或350 mg/m2/天的劑量投與瑞博西尼，在28天週期的第1天至第5天以0.75 mg/m2/天靜脈注射和在28天週期的第1到第5天以150 mg/m2/天口服同時投與拓撲替康和替莫唑胺。
在另一個實施方式中，提供了一種治療患有復發或難治性神經母細胞瘤、復發或難治性髓母細胞瘤、復發或難治性高分級神經膠質瘤、復發或難治性惡性橫紋肌瘤、復發或難治性肝母細胞瘤和/或復發或難治性橫紋肌肉瘤的兒科患者之方法，該方法包括在28天週期的第6天至第21天以200 mg/m2/天、280mg/m2/天、或350 mg/m2/天的劑量投與瑞博西尼，依次在28天週期的第1天至第5天以0.75 mg/m2/天靜脈內投與拓撲替康和在28天週期的第1到第5天以150 mg/m2/天口服投與替莫唑胺。
無需進一步詳細闡述，據信本領域的普通技術者可以使用前述說明在最大程度上利用本發明。因此，下列實例解釋為僅闡明本發明而不限制本發明之範圍。
本文使用的所有賦形劑均為可從熟悉該項技術者熟知的眾多製造商獲得的標準藥物級賦形劑。 實例
如本文所用，該等製程、方案和實例中使用的符號和慣例與當代科學文獻（例如Journal of the American Chemical Society [美國化學學會雜誌]或Journal of Biological Chemistry [生物化學雜誌]中使用的那些符號和慣例一致。除非另有說明，否則所有溫度均以°C（攝氏度）表示。 實例 1
為了易於吞咽，以口服溶液的形式評估了含有瑞博西尼的液體配製物，其不需要會進一步增加吸收速率的藥物物質體內崩散或溶解。 配製物製備
按照圖1流程圖中所述之程序製備含有30 mg/ml的瑞博西尼的口服溶液。實例1的製程得到具有以下表1所示成分的組成物。 [表1]
成分 功能 每單位的成分（ mg/ml ） 每瓶的成分（ mg/ 瓶）
瑞博西尼琥珀酸鹽* 活性物質 38.16 3816.00
對羥基苯甲酸甲酯 防腐劑 1.60 16000
山梨酸鉀 防腐劑 2.00 200.00
糖精鈉 甜味劑 0.50 50.00
橙味調味劑 調味劑 1.00 100.00
檸檬酸 增溶劑 33.45 3345.00
純化水 媒介物 947.47 94747.00
總計    1024.18 102418.00
*相當於30 mg瑞博西尼鹼
所得配製物含有30 mg/mL的瑞博西尼，為透明至乳白色的橙味調味水溶液。發現該配製物在室溫下不穩定，需要在冷藏條件下儲存，並且在2°C-8°C的冷藏條件下保質期有限，為12個月。在室溫下儲存6個月後，瑞博西尼溶液的顏色從橙色變為深棕色。此外，在25°C/60% RH條件下儲存12個月後，在活性組分瑞博西尼的測定中存在顯著下降。 實例 2配製物製備
為了克服實例1的水溶液中瑞博西尼琥珀酸鹽的穩定性挑戰，評估了含有藥物與稀釋劑和其他賦形劑的共混物的瓶裝配製物粉劑。
表2描繪了與實例1定性相似的配製物。在實例2中，使用更易溶的防腐劑對羥基苯甲酸甲酯的鈉鹽來代替對羥基苯甲酸甲酯。另一個變化係添加了易溶於水的稀釋劑甘露糖醇，以向材料中添加主體，並支持將共混物均勻填充在玻璃瓶中。 [表2]
成分 功能 mg/g mg/ 瓶 mg/ml % w/w
瑞博西尼琥珀酸鹽* 活性物質 279.23 763.20 38.16 27.92
糖精鈉 甜味劑 3.66 10.00 0.50 0.37
檸檬酸 增溶劑 182.94 500.00 25.00 18.29
甘露糖醇SD 稀釋劑 513.54 1403.60 70.18 51.35
對羥基苯甲酸甲酯鈉 防腐劑 13.32 36.40 1.82 1.33
草莓味調味劑 調味劑 7.32 20.00 7.32 0.73
總計 - 1000.00 2733.20 136.66 100.00
*相當於30 mg瑞博西尼鹼
將瑞博西尼琥珀酸鹽與配方中所述之其他賦形劑進行乾混，形成口服混懸液的最終粉劑；將該粉劑填充在30 ml琥珀色玻璃瓶中。將該等瓶子在40°C/75% RH加速穩定性條件下儲存（4週）。加速儲存4週後將粉劑的物理特性與2°C-8°C下的對照樣本進行了比較。
觀察到粉劑共混物在暴露於升高的溫度和濕度時轉變為硬塊；而儲存在2°C-8°C的對照樣本顯示出自由流動的粉劑。由於檸檬酸的吸濕性，粉劑流動特性的變化和鬆散的團塊的形成歸因於檸檬酸對水分的吸收。考慮到容器封閉系統的正確選擇和密封，以防止配製物在儲存期間受潮。 實例 3配製物製備
為了改善藥物物質的共混物的物理穩定性並且解決在實例2的配製物中由於檸檬酸而形成的不希望的團塊，評價了一種兩相系統，其中檸檬酸從一個瓶子中含有的藥物物質共混物中分離出來並且以溶解的形式保存在另一個含有複溶媒介物和防腐劑的瓶子中。第一相包含表3A中提供的不含檸檬酸的藥物物質的共混物的瓶內粉劑，並且第二相包含表3B中提供的含有檸檬酸和防腐劑的複溶溶劑。 [表3A]
成分 功能 mg/ml mg/ 瓶（ 100 ml ） % w/w
瑞博西尼琥珀酸鹽* 活性物質 38.16 3816.00 32.90
甘露糖醇SD200 稀釋劑 74.34 7434.00 64.09
糖精鈉 甜味劑 0.50 50.00 0.43
滑石 抗黏附劑 1.00 100.00 0.86
阿諾司200 助流劑 1.00 100.00 0.86
草莓味調味劑 調味劑 1.00 100.00 0.86
總計    116.00 11600.00 100.00
*相當於30 mg瑞博西尼鹼 [表3B]
成分 功能 mg/ml mg/ 瓶（ 100 ml ） % w/w
無水檸檬酸 活性物質 33.45 3345.00 3.345
對羥基苯甲酸甲酯鈉 防腐劑 1.82 182.00 0.18
純化水 媒介物 適量 適量至100 ml NA
第一相（用於複溶的粉劑相）採用四步製造製程，產生批次大小為3.016 kg（260瓶）的批次E002A。第一製程步驟包括將甘露糖醇分成兩個相等部分，並且用阿諾司將一部分甘露糖醇通過0.4 mm篩篩分。第二製程步驟包括通過0.4 mm篩篩分草莓味調味劑和糖精鈉，並將其添加到步驟一的共混物中。第三製程步驟包括將甘露糖醇的第二部分與瑞博西尼琥珀酸鹽在隔離器中通過0.4 mm篩篩分，並與步驟二的共混物一起在Turbula中共混5分鐘。第四製程步驟包括向Turbula中添加滑石，並且再次將混合物共混物5分鐘。將所得共混物手動填充到180 ml瓶中，填充重量為11.443 g–11.658 g。
第二相（液相）採用四步製造製程，產生批次大小為26 L（260瓶）的批次E002B。第一製程步驟包括向35 L容器中添加純化水。第二製程步驟包括使對羥基苯甲酸甲酯鈉通過0.4 mm篩。第三製程步驟包括將對羥基苯甲酸甲酯鈉溶解在步驟一的水中。第四製程步驟包括將檸檬酸溶解在步驟3的內容物中，並且將100 ml ± 5%填充到180 ml瓶中。 實例 4配製物製備
由於瓶內粉劑配製物中不能摻入乾燥劑，因此對表4中所描繪的涉及替代增溶劑酒石酸的配製物進行了評估，以解決實例2的配製物中檸檬酸引起的不希望的團塊的形成。 [表4]
成分 功能 mg/ml mg/ 瓶（ 100 ml ） % w/w
瑞博西尼琥珀酸鹽* 活性物質 38.16 3816.00 25.96
甘露糖醇SD200 稀釋劑 70.07 7007.00 47.67
酒石酸 增溶劑 33.45 3345.00 22.76
糖精鈉 甜味劑 0.50 50.00 0.34
對羥基苯甲酸甲酯鈉 防腐劑 1.82 182.00 1.24
滑石 抗黏附劑 1.00 100.00 0.68
阿諾司200 助流劑 1.00 100.00 0.68
草莓味調味劑 調味劑 1.00 100.00 0.68
*相當於30 mg瑞博西尼鹼
表4中所描繪的配製物採用十二步製造製程製備，產生批次大小為3.016 kg（260瓶）的批次E005。第一製程步驟包括將一半量的甘露糖醇與阿諾司和酒石酸一起通過0.4 mm篩篩分。第二製程步驟包括將步驟一的共混物在Turbula混合器中混合5分鐘。第三製程步驟包括將步驟二的共混物分成四個部分。第四製程步驟包括將對羥基苯甲酸甲酯鈉通過0.4 mm篩篩分，並且將其與步驟三的共混物的第1部分共混。第五製程步驟包括在含有步驟四的共混物的Turbula混合器中添加步驟三的共混物的第2部分，並且混合5分鐘。第六製程步驟包括在含有步驟五的共混物的Turbula混合器中添加步驟三的共混物的第3部分，並且混合5分鐘。第七製程步驟包括在含有步驟六的共混物的Turbula混合器中添加步驟三的共混物的第4部分，並且混合5分鐘。第八製程步驟8包括通過0.4 mm篩篩分糖精鈉和草莓味調味劑。第九製程步驟包括在Turbula混合器中將步驟七的內容物與步驟八的內容物共混5分鐘。第十製程步驟包括通過0.4 mm篩篩分剩餘一半量的甘露糖醇和瑞博西尼琥珀酸鹽，並且在Turbula混合器中與步驟九的內容物共混5分鐘。第十一製程步驟包括向步驟十的共混物中添加滑石，並且在Turbula混合器中混合5分鐘。第十二步包括將第十一步中14.7 g ± 0.5%的共混物填充到180 ml玻璃瓶中。 實例 5配製物製備
表5描繪了與實例4定性相似的配製物。兩種配製物均採用相同的單元操作和製程參數製造，不同之處在於酒石酸用檸檬酸代替。產生批次大小為2.352 kg（160瓶）的批次E004。
實例5的製程得到具有表5所示成分的配製物。 [表5]
成分 功能 mg/ml mg/ 瓶（ 100 ml ） % w/w
瑞博西尼琥珀酸鹽* 活性物質 38.16 3816.00 25.96
甘露糖醇SD200 稀釋劑 70.07 7007.00 47.67
檸檬酸 增溶劑 33.45 3345.00 22.76
糖精鈉 甜味劑 0.50 50.00 0.34
對羥基苯甲酸甲酯鈉 防腐劑 1.82 182.00 1.24
滑石 抗黏附劑 1.00 100.00 0.68
阿諾司200 助流劑 1.00 100.00 0.68
草莓味調味劑 調味劑 1.00 100.00 0.68
*相當於30 mg瑞博西尼鹼 實例 6配製物製備
如表6所描繪，為了克服實例1的水溶液中瑞博西尼琥珀酸鹽的穩定性挑戰，評估了含有抗氧化劑偏二亞硫酸鈉的溶液配製物，以穩定水溶液中的藥物物質。 [表6]
成分 功能 mg/ml g/ 批次
瑞博西尼琥珀酸鹽* 活性物質 38.2 610.6
對羥基苯甲酸甲酯鈉 防腐劑 1.8 29.1
偏二亞硫酸鈉 抗氧化劑 2.0 32.00
糖精鈉 甜味劑 0.5 8.00
檸檬酸 增溶劑 33.5 535.2
橙味調味劑 甜味劑 1.0 16.0
純化水 媒介物 947.3 15156.5
*相當於30 mg瑞博西尼鹼
表6中所描繪的配製物採用六步製造製程製備，產生批次大小為1.6 L（160瓶）的批次E006。第一製程步驟包括在不銹鋼容器中添加總水量的90%。第二製程步驟包括將偏二亞硫酸鈉、糖精鈉和對羥基苯甲酸甲酯鈉溶解在步驟一的水中。第三製程步驟3包括將瑞博西尼琥珀酸鹽添加到步驟二的內容物中以形成均勻分散體。第四步包括向步驟三的內容物中添加檸檬酸並且攪拌以形成透明溶液。第五步包括向第四步的溶液中添加橙味調味劑，並且添加剩餘的純化水。第六步包括用氮氣沖洗該容器以去除溶解氧，並且將所得溶液填充在玻璃瓶中。 實例 7穩定性研究
比較評價了實例3-6的配製物的化學和物理穩定性。基於初步觀察，由於發現了高水平的雜質，放棄了對實例6配製物（批次E006）的研究。如表7B、7C和7D所總結的，在25°C/60% RH和40°C/75% RH的儲存條件下，在不同時間點對剩餘配製物（來自實例3-5）進行了評估。雖然實例3的兩相系統在第3個月表現良好，但實例3的配製物（批次E002A和E002B）的穩定性研究被終止，因為在6個月後在對羥基苯甲酸甲酯測定中觀察到顯著下降。表7A總結了實例4和5的批次在第12個月後的對比觀察結果。 [表7A]
第12個月後批次E004（實例5）和E005（實例4）的物理觀察
E004 25°C/60% RH E005 25°C/60% RH
穩定性箱中的瓶子總數量 67 67
具有良好可流動性的粉劑的瓶子（瓶子頸部無可見團塊並且無粉塊形成）的數量 63/67 67/67
有可見團塊的瓶子的數量 0/67 0/67
瓶頸處有粉塊形成的瓶子的數量 4/67 0/67
[表7B]
批次E004的穩定性結果（實例5）
穩定性條件–40°C/75% RH，Stella蓋和倒置瓶
時間點 初始 第6週 第3個月 第6個月
瓶內粉劑的外觀          細的、 均勻的、 淡黃色的 無團塊粉劑或晶體 細的、 均勻的、 淡黃色的 無團塊粉劑或晶體 細的、 均勻的、 淡黃色的 無團塊粉劑或晶體 粉塊形成， 停留在瓶子頸部的固體阻塞物（已倒置位存放）
對羥基苯甲酸甲酯測定（%） 98.1 96.7 98.2 97.2
API測定（%） 100.8 98.6 99.5 99.3
API降解率（%）            
RRT 0.97 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 0.15
雜質565/13 0.13 0.12 0.14 0.13
總計（%） 0.13 0.12 0.14 0.28
[表7C]
批次E005的穩定性結果（實例4）
穩定性條件–40°C/75% RH，Stella蓋和倒置瓶
時間點 初始 第6週 第3個月 第6個月
瓶內粉劑的外觀          細的、 均勻的、 淡黃色的 無團塊粉劑或晶體 細的、 均勻的、 淡黃色的 無團塊粉劑或晶體 細的、 均勻的、 淡黃色的 無團塊粉劑或晶體 自由流動的無團塊黃色粉劑      
對羥基苯甲酸甲酯測定（%） 97.6 96.5 97.3 96.8
API測定（%） 100.6 97.5 99.0 97.6
API降解率（%）            
RRT 0.97 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 0.13
雜質565/13 0.13 0.12 0.13 0.12
總計（%） 0.13 0.12 0.14 0.28
[表7D]
批次E005的穩定性結果（實例4）
穩定性條件–25°C/60% RH，Stella蓋和倒置瓶
時間點 初始 第6週 第3個月 第6個月 第12個月
瓶內粉劑的外觀          細的、 均勻的、 淡黃色的 無團塊粉劑或晶體 細的、 均勻的、 淡黃色的 無團塊粉劑或晶體 細的、 均勻的、 淡黃色的 無團塊粉劑或晶體 自由流動的無團塊黃色粉劑       自由流動的無團塊黃色粉劑      
對羥基苯甲酸甲酯測定（%） 97.6 95.5 96.2 97.8 97.2
API測定（%） 100.6 98.1 96.8 98.6 101.3
API降解率（%）               
RRT 0.97 ＜ 0.1 ＜ 0.1 ＜ 0.1 0.14 ＜ 0.1
雜質565/13 0.13 0.12 0.13 0.12 0.15
總計（%） 0.13 0.12 0.13 0.26 0.15
基於在第6個月後在40°C/75% RH的加速穩定性條件下（表7C）和在12個月後在25°C/60% RH的受控室溫（CRT）下的長期穩定性條件下（表7A）觀察到批次E004瓶子中的粉塊形成，終止實例5配製物的進一步穩定性研究。 實例 8配製物製備
按照圖2流程圖中所述之程序製備含有藥物物質與稀釋劑和其他賦形劑的共混物的瓶裝配製物粉劑，該粉劑可以在水中複溶，以提供30 mg/ml的瑞博西尼濃度。實例8的製程得到具有以下表8所示成分的組成物。 [表8]
成分 功能 mg/g g/ 瓶 % w/w
瑞博西尼琥珀酸鹽 1 活性物質 259.59 3.816 25.96
甘露糖醇SD 200 2 稀釋劑 482.24 7.089 48.22
酒石酸 增溶劑 227.55 3.345 22.76
糖精鈉 甜味劑 3.40 0.05 0.34
苯甲酸鈉 防腐劑 6.80 0.10 0.68
滑石 抗黏附劑 6.80 0.10 0.68
阿諾司200 PH 助流劑 6.80 0.10 0.68
橙味調味劑 調味劑 6.80 0.10 0.68
總計 3    1000.0 14.70 100.00
純化水 複溶媒介物 ---- 90 mL ----
1相當於3 g/瓶瑞博西尼鹼。 2如果內容物 ＜ 99.5%，則用甘露糖醇調整藥物物質量。 3在每瓶用90 ml水複溶成100 ml的最終藥物溶液後，配製物提供30 mg/ml的瑞博西尼濃度。
表8中所描繪的配製物係用十二步製造製程製備的。前兩個製程步驟包括藉由使用手篩或合適的設備用1.0 mm篩網篩分，將兩份甘露糖醇（第2A和2B部分）去除團塊。製程步驟三和四包括使用手篩或合適的設備使用0.8 mm篩網去除酒石酸結塊，並且使用手篩和合適的設備使用0.5 mm篩網預篩分材料。第五製程步驟包括在合適的共混器中添加第2A部分的甘露糖醇和苯甲酸鈉，以達到容器/共混器的25%至70%的填充體積，並且將內容物共混總計476轉。第六製程步驟包括通過0.5 mm篩網篩選步驟五的共混物。第七製程步驟包括通過0.8 mm篩網篩選步驟六的材料。第八製程步驟包括將步驟六和步驟七的已篩分材料以及滑石粉、阿諾司、橙味調味劑、酒石酸（來自步驟四）和剩餘量的甘露糖醇（第2B部分）添加到具有合適尺寸的共混器中，以實現50%至65%的填充體積，並且將內容物共混總計476轉。第九製程步驟包括用0.5 mm篩網篩分步驟八的共混物。第十製程步驟包括用0.8 mm篩網篩分步驟九的材料。第十一製程步驟包括將API藥物物質與步驟九和步驟十的已篩分共混物一起添加到步驟八的共混器中，並且將其共混總計644轉。第十二製程步驟包括使用瓶子填充和封閉設備用步驟十一的內容物填充180 mL琥珀色玻璃瓶。
在第十二步中，過程中間控制（IPC）根據外觀、瑞博西尼琥珀酸鹽的共混均勻性（BU）、防腐劑的共混均勻性（BU）、水含量、乾燥損失（LOD）、體積密度、振實密度和粒徑分佈（PSD）驗收標準評估最終共混物。過程中間控制還根據外觀、防腐劑的內含物均勻性（CU）、水含量、重量變化、瑞博西尼琥珀酸鹽測定、防腐劑測定、微生物計數測試（MET）、複溶時間和降解產物的驗收標準評估最終共混物的瓶子填充。 實例 9瑞博西尼的臨床研究
一項I/II期多中心研究，旨在評估瑞博西尼組合拓撲替康和替莫唑胺（TOTEM）在復發或難治性（r/r）神經母細胞瘤（NB）和其他實性瘤（包括髓母細胞瘤（MB）、高分級神經膠質瘤（HGG）、惡性橫紋肌瘤（MRT）、肝母細胞瘤（HB）和橫紋肌肉瘤（RMS））的兒科患者中的療效和安全性。研究設計如圖3所示。該研究由以下組成：I期-第A部分（劑量發現），隨後係多擴展隊列的部分（I期-第B部分），分別對應於r/r NB、r/r MB、r/r HCG、r/r MRT、r/r HB和r/r RMS。II期將在r/r NB患者的擴展隊列中確認抗腫瘤活性後開始。 納入標準
1.      簽署同意書時年齡 ≥ 12個月並且 ≤ 21歲
2.      組織學或細胞學證實的實性瘤，儘管有標準療法，但仍有進展，或沒有有效的標準療法。 a.       神經母細胞瘤（I期和II期） i.      根據國際神經母細胞瘤分期系統（INSS）組織學證明的神經母細胞瘤 ii.     復發：任何復發或進展的高危神經母細胞瘤 iii.    難治性高危疾病：對一線療法缺乏足夠的反應，使患者無法進行鞏固療法（如清髓化療） iv.    不為抗GD2療法的候選者的患者 v.     可藉由橫斷面成像測量的疾病或可評估的疾病（在MIBG掃描時有吸收，有或無骨髓組織學） vi.    應在接受先前療法後至少4週進行基線掃描 vii.   篩選前患者必須具有可用的MYCN擴增狀態。如果無法獲得局部MYCN結果，患者必須願意提供腫瘤生檢，以集中測試MYCN擴增狀態。 b.       髓母細胞瘤（I期）第3或4組，無論遺傳狀態如何（即WNT激活或非WNT、SHH激活或非SHH） c.       高分級神經膠質瘤（I期）WHO III級或WHO IV級 d.       惡性橫紋肌瘤（I期）：包括診斷非典型畸胎瘤/橫紋肌瘤（AT/RT）、腎橫紋肌瘤（RTK）以及以下3項標準中的2項定義的其他軟組織；(1) + (2) 或 (1) + (3)： i.      形態和免疫表型面板與橫紋肌瘤一致 ii.     免疫組化證實SMARCB1損失 iii.    在SMARCB1免疫組化不明確的情況下，鼓勵對腫瘤特異性雙等位基因SMARCB1損失/突變進行分子確認，並且如果無法獲得SMARCB1免疫組化，則需要進行分子確認 e.       肝母細胞瘤（I期）。注意：肝細胞癌（HCC）患者無資格參加本研究。 f.        橫紋肌肉瘤（I期）
3.      CNS疾病患者應在服用第一劑瑞博西尼前至少7天服用穩定劑量的類固醇，且無遞增計畫
4.      根據患者腫瘤類型的標準成像標準定義的可評估或可測量疾病（HB、MRT（原發性非CNS腫瘤）和RMS的實性瘤反應評估標準[RECIST]v1.1，MB、HGG、MRT（原發性CNS腫瘤）患者的修訂神經腫瘤學評估[RANO]標準，NB患者的國際神經母細胞瘤反應標準[INRC]）
5.      適用於神經母細胞瘤患者：篩選前患者必須具有可用的MYCN擴增狀態；如果無法獲得局部MYCN結果，患者必須願意提供腫瘤生檢，以集中測試MYCN擴增狀態。
6.      體力狀態：出於評估體力評分之目的，因癱瘓而無法行走但能夠在輪椅上獨立坐直的患者將被視為能夠行走 a.       ≤ 16歲：Lansky Play評分 ≥ 50% b.       ＞ 16歲：Karnofsky體力狀態 ≥ 50%或ECOG ＜ 3
7.      招募時預期壽命 ≥ 12週 a.       如下定義的充足骨髓功能（腫瘤可能累及骨髓）和器官功能： b.       測試7天內無生長因子支持的周圍嗜中性白血球絕對計數（ANC）≥ 1000/mm 3c.       測試7天內血小板計數 ≥ 75,000/mm3，無支持 d.       血紅素 ≥ 8.0 g/dL（允許輸血） e.       總膽紅素 ≤ 1.5 × ULN（年齡）（如果是Gilbert氏症候群，≤ 3.0 × ULN或直接膽紅素 ≤ 1.5 × ULN（年齡）） f.        充足的肝功能，定義為血清總膽紅素 ≤ 1.5 × ULN，丙胺酸轉胺酶（ALT）/天冬胺酸轉胺酶（AST）≤ 3 × ULN（如果是肝轉移，AST/ALT ≤ 5 × ULN） g.       充足的腎功能，定義為肌酐清除率或放射性同位素腎小球濾過率（GFR）≥ 60 mL/min/1.73 m2或血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN，基於年齡/性別正常 h.       足夠的心功能，定義為超音波心動圖的校正QT間期（QTc）≤ 450毫秒，縮短分數（SF）＞ 29%（＜ 3歲兒童 ＞ 35%），左心室射出分率（LVEF）≥ 50%
8.      以下實驗室值在正常限值範圍內，或在服用第一劑研究藥物前用補充劑校正至正常限值： a.       鉀 b.       鎂 c.       總鈣（針對血清白蛋白進行校正）
9.      性行為活躍的女性必須同意在治療期間和治療後6個月內使用高效避孕措施。此外，有生育潛力的女性必須有在服用第一劑研究藥物前7天內的陰性血清妊娠試驗。懷孕或哺乳期女性無資格參加本研究。
10.    性行為活躍的男性（包括那些接受過輸精管切除術的男性），如果不同意禁欲，在研究治療期間和停止治療後的6個月內必須願意在性交期間使用安全套。
11.    受試者和/或監護人有能力理解並且願意簽署書面知情同意書。 給藥方案
如圖4所描繪，在I期-第A部分，即劑量發現期，瑞博西尼劑量將遞增，而拓撲替康和替莫唑胺（TOTEM）將以固定劑量投與，直至確定瑞博西尼與TOTEM組合的最大耐受劑量（MTD）和/或推薦的II期劑量（RP2D）。
將在28天週期的第1-21天以起始劑量（劑量水平1）200 mg/m 2/天PO（口服）瑞博西尼治療患者，同時在第1-5天投與拓撲替康（0.75 mg/m 2/天IV-靜脈內）和替莫唑胺（第1-5天150 mg/m 2/天PO-口服）。在隨後28天的耐受週期中，瑞博西尼劑量將遞增至劑量水平2（280 mg/m 2/天）和劑量水平3（350 mg/m 2/天），並且將持續至同時給藥方案確定瑞博西尼的MTD或合適的較低劑量。MTD係預計在第一個週期的瑞博西尼組合TOTEM治療中超過33%的受治療患者不會產生劑量限制性毒性（DLT）的最高藥物劑量。將根據安全性數據和潛在藥物動力學、生物標誌物和初步療效數據的綜合審查確定RP2D。
如果未在同時給藥方案中確定瑞博西尼的MTD/RP2D，不管是否正在評估其他/即時劑量水平。將探索依次給藥方案，其中患者將在第1-5天用拓撲替康（0.75 mg/m 2/天IV-靜脈內）和替莫唑胺（第1-5天150 mg/m2/天PO-口服）治療，然後在28天週期的第6-21天開始200 mg/m 2/天PO（口服）的瑞博西尼的起始劑量（劑量水平1）。在隨後28天的耐受週期中，瑞博西尼劑量將遞增至劑量水平2（280 mg/m 2/天）和劑量水平3（350 mg/m 2/天），並且將持續至依次給藥方案確定MTD或合適的較低劑量的瑞博西尼。如果確定了依次給藥方案的MTD/RP2D，則I期-第A部分的劑量發現將被視為完成，並且I期-第B部分將開始對更多患者的此依次給藥方案的MTD/RP2D進行進一步評估。 開始新治療週期的標準
要開始新的治療週期，患者應滿足以下標準： • 周圍絕對嗜中性白血球計數（ANC）≥ 1000/mm 3• 血小板計數 ≥ 75,000/mm 3• 所有非血液學毒性必須 ≤ 1級或基線水平，以先達到者為準 • 不存在DLT表中所述之任何其他DLT
在滿足以下標準之前，不要開始新的治療週期： • 如果新的治療週期可以在 ≤ 7天內開始，則以相同的劑量水平恢復治療。 • 如果新的治療週期可以在 ＞ 7天-28天內開始，則以較低的劑量水平恢復治療。 • 如果新的治療週期延遲超過28天，則終止治療。
使用 CTCAE v5.0 定義劑量限制毒性（ DLT ）的標準。
劑量限制毒性（DLT）將被定義為疑似與瑞博西尼療法有關的不良事件（AE）或異常實驗室值（即，評估為與疾病進展、間發性疾病或伴隨用藥無關），包括那些導致不能滿足重新治療的標準，或不能在新週期預定開始日期的7天內開始新週期的療法的AE和異常實驗室值。表9列出了定義DLT的標準。 [表9]
毒性 下列任一標準
相對劑量強度 由於毒性原因，患者在第一個週期中接受的瑞博西尼劑量低於計畫劑量的75%
血液學 持續超過連續7天的4級嗜中性球減少症或有記錄的感染
需要輸血超過7天的3級或4級血小板減少症
發熱性嗜中性球減少症（與單次溫度 ＞ 38.3°C或持續溫度 ≥ 38°C超過1小時相關的3級或4級嗜中性球減少）
腎 血清肌酐 ＞ 3 × ULN或血清肌酐 ＞ 3 × 基線
肝膽 3級或4級總膽紅素 2級ALT或AST，總膽紅素 ＞ 2.0 × ULN，無膽汁淤積證據*（針對基線AST或ALT或總膽紅素值異常的患者，[ALT或AST ＞ 2 × 基線並且 ＞ 3.0 × ULN]或[ALT或AST ＞ 8.0 × ULN（以較低者為準）]，組合[總膽紅素 ＞ 2 × 基準並且 ＞ 2.0 × ULN]） 超過連續7天的3級ALT（由於AST的非特異性，AST單獨升高而ALT不同時升高，不視為劑量限制） 4級ALT或AST
ECG QT間期 平均QTcF間期 ≥ 501 ms 或 平均QTcF間期自基線變化 ＞ 60 ms
胃腸道 3級或4級嘔吐 ≥ 48小時，儘管進行了最佳抗嘔吐療法（根據機構指南，考慮到本方案中列出的禁用藥物） 3級或4級腹瀉 ≥ 48小時，儘管進行了最佳療法（根據機構指南，考慮到本方案中列出的禁用藥物）
非血液學事件 3級或4級非血液學AE，以下除外情況除外
DLT標準的例外情況 ＜ 5天的3級疲勞 無嗜中性球減少症的3級發熱或感染，持續時間 ＜ 5天 對口服補充劑有反應或研究者認為臨床意義不大的3級實驗室異常。
注意 CTCAE 5.0版本將用於所有分級 *「膽汁淤積」定義為無骨轉移的受試者的ALP升高（＞ 2.0 × ULN，R值 ＜ 2），或有骨轉移的受試者的ALP肝臟分數升高。 注意：藉由ALT除以ALP來計算R值，兩個值都使用ULN的倍數。這表明了ALT和/或ALP升高的相對模式是否是由於膽汁淤積型（R ≤ 2）、肝細胞型（R ≥ 5）或混合型（R ＞ 2並且 ＜ 5）肝損傷。
治療持續時間
患者將繼續組合治療直至出現不可接受的毒性、確認的疾病進展（根據相應的腫瘤評估標準）、死亡或因任何其他原因（即失訪、受試者/父母/監護人決定或撤回同意）終止該研究治療，直到12個週期的研究性組合療法。
在完成12個週期的研究性組合療法後，如果存在持續的臨床益處（即穩定的疾病或更好）伴隨可接受的毒性，則患者可繼續單獨接受與組合TOTEM相同劑量的瑞博西尼（或招募到II期並且隨機分配到對照組的患者的匹配安慰劑），連續服用21天，然後休息7天，直至疾病進展，出現不可接受的毒性使得無法進行任何進一步治療。
本研究不允許從一組到另一組的交叉治療。
儘管上面藉由舉例說明了本發明之較佳的實施方式，但是應該理解，本發明不限於本文揭露的精確說明，並且保留在所附申請專利範圍的範圍內的所有修改的權利。
無
[圖1]描繪了製備含有30 mg/ml瑞博西尼的口服溶液的製程步驟。
[圖2]描繪了製備含有30 mg/ml瑞博西尼的瓶裝配製物粉劑的製程步驟。
[圖3]描繪了在患有復發或難治性（r/r）神經母細胞瘤（NB）和其他實性瘤的兒科患者中使用瑞博西尼組合拓撲替康和替莫唑胺（TOTEM）進行的I/II期多中心研究的研究設計。
[圖4]描繪了圖3中所描繪的研究I期-第A部分的劑量發現模式。
無

Claims (20)

  1. 一種口服溶液用粉劑，其包含：a)自10% w/w至30% w/w的瑞博西尼琥珀酸鹽；b)自10% w/w至60% w/w的一或多種稀釋劑；c)自15% w/w至40% w/w的酒石酸；以及d)自0.1% w/w至2% w/w的一或多種防腐劑；其中稀釋劑係選自微晶纖維素、磷酸二鈣(calcium phosphate dibasic)、纖維素、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、澱粉和碳酸鈣；且防腐劑係選自對羥基苯甲酸酯、對羥基苯甲酸酯鈉鹽、山梨酸鉀、苯甲酸鈉和山梨酸。
  2. 如請求項1之粉劑，其進一步包含：e)自0.1% w/w至5% w/w的一或多種抗黏附劑；f)自0.1% w/w至2% w/w的一或多種助流劑；g)自0.1% w/w至2% w/w的一或多種甜味劑；以及h)自0.1% w/w至1% w/w的調味劑；其中抗黏附劑和助流劑係選自膠體二氧化矽、三矽酸鎂、澱粉、滑石、磷酸三鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、聚乙二醇、粉狀纖維素和微晶纖維素；且甜味劑係選自蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、糖精鈉、阿斯巴甜、三氯蔗糖和麥芽糖醇。
  3. 如請求項1之粉劑，其中該一或多種稀釋劑係甘露糖醇。
  4. 如請求項1之粉劑，其中該一或多種防腐劑係苯甲酸鈉。
  5. 如請求項2至4中任一項之粉劑，其中該一或多種抗黏附劑係滑石。
  6. 如請求項2至4中任一項之粉劑，其中該一或多種助流劑係膠體二氧化矽。
  7. 如請求項2至4中任一項之粉劑，其中該一或多種甜味劑係糖精鈉。
  8. 如請求項2至4中任一項之粉劑，其中該調味劑係橙味。
  9. 一種口服溶液，其包含：a)自10% w/w至30% w/w的瑞博西尼琥珀酸鹽；b)自10% w/w至60% w/w的一或多種稀釋劑；c)自15% w/w至40% w/w的酒石酸；d)自0.1% w/w至2% w/w的一或多種防腐劑；以及e)足以使該口服溶液的最終體積達到所需體積的量的水性媒介物，其包含純化水或無菌水；其中稀釋劑係選自微晶纖維素、磷酸二鈣、纖維素、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、澱粉和碳酸鈣；及防腐劑係選自對羥基苯甲酸酯、對羥基苯甲酸酯鈉鹽、山梨酸鉀、苯甲酸鈉和山梨酸。
  10. 如請求項9之口服溶液，其進一步包含：f)自0.1% w/w至5% w/w的一或多種抗黏附劑；g)自0.1% w/w至2% w/w的一或多種助流劑；h)自0.1% w/w至2% w/w的一或多種甜味劑；以及i)自0.1% w/w至1% w/w的調味劑； 其中抗黏附劑和助流劑係選自膠體二氧化矽、三矽酸鎂、澱粉、滑石、磷酸三鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、聚乙二醇、粉狀纖維素和微晶纖維素；及甜味劑係選自蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、糖精鈉、阿斯巴甜、三氯蔗糖和麥芽糖醇。
  11. 如請求項9之口服溶液，其中該一或多種稀釋劑係甘露糖醇。
  12. 如請求項9之口服溶液，其中該一或多種防腐劑係苯甲酸鈉。
  13. 如請求項10至12中任一項之口服溶液，其中該一或多種抗黏附劑係滑石。
  14. 如請求項10至12中任一項之口服溶液，其中該一或多種助流劑係膠體二氧化矽。
  15. 如請求項10至12中任一項之口服溶液，其中該一或多種甜味劑係糖精鈉。
  16. 如請求項10至12中任一項之口服溶液，其中該調味劑係橙味。
  17. 一種口服溶液用粉劑，其包含：a)自20% w/w至30% w/w的瑞博西尼琥珀酸鹽；b)自40% w/w至60% w/w的甘露糖醇；c)自15% w/w至25% w/w的酒石酸；以及d)自0.5% w/w至1% w/w的苯甲酸鈉。
  18. 一種口服溶液，其包含：a)自20% w/w至30% w/w的瑞博西尼琥珀酸鹽；b)自40% w/w至60% w/w的甘露糖醇；c)自15% w/w至25% w/w的酒石酸；以及 d)自0.5% w/w至1% w/w的苯甲酸鈉，以及e)足以使該口服溶液的最終體積達到所需體積的量的水性媒介物，其包含純化水或無菌水。
  19. 一種如請求項1至4和17中任一項之粉劑或如請求項9至16和18中任一項之口服溶液之用途，其係用於製造用於治療人類癌症的藥物。
  20. 一種如請求項1至4和17中任一項之粉劑或如請求項9至16和18中任一項之口服溶液之用途，其係用於製造用於抑制人類細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)4和6的藥物。
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