TWI848191B - 吸入器裝置，與吸入器裝置一起使用之藥物配方及其製造方法 - Google Patents
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Abstract
舉例性的乾粉末吸入器裝置可包括殼體，其內有藥物小容器(capsule)凹部、一對空氣入口，每一空氣入口流體地連接至該凹部、及出口本體，其耦合至該殼體，每一入口可具有不大於1.17mm的寬度。該出口本體可具有通道，其將該凹部流體地連接至一開口且被建構成允許使用者藉由該開口抽吸空氣，藉以允許氣流被抽吸通過該等空氣入口、進入該殼體的該凹部，該氣流在該凹部造成該小容器旋轉並將該小容器的內容物逐出至該氣流中、並通過該出口本體的該通道及該開口將物質輸送至使用者的肺。乾粉末可吸入的藥物摻合物配方(drug blend formulation)、配方的製造方法以及藥物/裝置的組合亦在本發明被提供。
Description
本揭露內容的實施例大致上係關於吸入器裝置。更具體地，本揭露內容的一些實施態樣係關於乾粉末吸入器裝置乾粉末可吸入的藥物摻合物配方、配方的製造方法以及藥物/裝置的組合。
在本說明書中提到的所有公開資料及專利申請案係藉由參照而被併於本文中，其所有的含義及目的都和每一被明確地且個別地指出藉由參照而被併入的個別公開資料或專利申請案相同。
本揭露內容係關於譬如用於吸入乾粉末藥物以治療氣喘的吸入器裝置。用於吸入一醫療用途的小容器的內容物的吸入器裝置是已知的。然而，從操作的觀點來看，現有的吸入器並不是令人完全滿意且尚有改進的空間。
2007年10月23日授予Mauro Citterio名稱為INHALER DEVICE的美國專利第7,284,552號提供一種與本文中提到的先前技術吸入器裝置類似的吸入器裝置的例子。吸入器裝置包括吸入器本體，其界定一用於藥物小容器(capsule)的凹部，該小容器容納將被吸入的物質、及鼻件/口件，其與該小容器連通。該裝置亦包括至少一穿孔元件，其被耦合至該吸入器本體且被用來將該小容器穿孔以允許外部氣流與該小容器的內容物相混合(mix)且經由該鼻件/口件被吸入。
2013年7月9日授予Dominik Ziegler名稱為INHALER DEVICE的美國專利第8,479,730號提供先前技術吸入器裝置的另一個例子。第8,479,730號專利的吸入器裝置和第7,284,552號專利的吸入器裝置類似，但具有一可擺動地附裝至該吸入器本體的邊緣的口件。
業界需要而先前技術的吸入器和藥物配方未能提供的是可更有效地且可重復地輸送藥物劑量的產品。
依據本揭露內容的態樣，改良式粉末吸入器裝置被提供。乾粉末可吸入的藥物摻合物配方、配方的製造方法以及藥物/裝置的組合亦被提供。
在一些實施例中，一種吸氣操作的吸入器裝置包括下部吸入器本體和上部口件。在這些實施例中，該下部吸入器本體具有空氣入口孔且進一步界定一凹部，其被建構來將一含有將被吸入的物質的小容器(capsule)容納於其內。該上部口件與該凹部連通且具有下凸緣，其被可轉動地耦合至該下部吸入器本體。當該上部口件被吸入器裝置使用者手動地轉動時，有至少兩種操作狀態被提供。這兩種操作狀態包括打開的狀態，在此打開的狀態時用於該小容器的該凹部可被接近(accessed)，用以將新的小容器裝入其內或將用過的小容器從該凹部取出、以及關閉的使用狀態，在此關閉的使用狀態時該吸入器裝置的口件可被操作。該吸入器裝置進一步包括和該吸入器本體相關聯的至少一穿孔針。該至少一穿孔針被設計來將該小容器穿孔以允許該小容器的內容物進入該小容器凹部。這允許由通過第一空氣入口孔的氣流所產生的吸入吸氣(inhaling suction)與該小容器的內容物混合，用以經由該口件吸入該凹部內的內容物。在這些實施例中，該第一空氣入口孔具有不大於1.17mm的寬度。
在一些實施例中，一種乾粉末吸入器裝置包括殼體、一對空氣入口、及出口本體。在一些實施例中，該殼體內部具有圓筒形的凹部。該凹部具有縱長軸線，一沿著該縱長軸線的高度，其大於一含有將被吸入的物質的小容器的直徑、及一橫貫該縱長軸線的直徑，其大於該小容器的長度。此配置提供該小容器空間用以在該凹部內大致繞著該小容器的橫貫軸線以及大致繞著該凹部的該縱長軸線旋轉。該對空氣入口的每一空氣入口將該凹部流體地連接至一在該殼體的外表面上的孔口。每一入口具有一與該凹部的一外表面切線對齊的表面。每一入口具有一高度其不大於該凹部的高度以及一不大於1.17mm的寬度。該出口本體被耦合至該殼體且具有一將該凹部流體地連接至一開口的通道。此配置被建構來允許使用者藉由該開口抽吸空氣，藉以允許氣流被抽吸通過該等空氣入口、進入該殼體的該凹部，該氣流在該凹部造成該小容器旋轉並將該小容器的內容物逐出至該氣流中。該氣流進一步通過該出口本體的該通道及該開口將物質輸送至使用者的肺。
在一些實施例中，一種吸氣操作的吸入器裝置包括下部吸入器本體和上部口件。在這些實施例中，該下部吸入器本體具有空氣入口孔且進一步界定一凹部，其被建構來將一含有將被吸入的物質的小容器容納於其內。該上部口件與該凹部連通且具有下凸緣，其被可轉動地耦合至該下部吸入器本體。當該上部口件被吸入器裝置使用者手動地轉動時，有至少兩種操作狀態被提供。這兩種操作狀態包括打開的狀態，在此打開的狀態時用於該小容器的該凹部可被接近，用以將新的小容器裝入其內或將用過的小容器從該凹部取出、以及關閉的使用狀態，在此關閉的使用狀態時該吸入器裝置的口件可被操作。該吸入器裝置進一步包括和該吸入器本體相關聯的至少一穿孔針。該至少一穿孔針被設計來將該小容器穿孔以允許該小容器的內容物進入該小容器凹部。這允許由通過第一空氣入口孔的氣流所產生的吸入吸氣與該小容器的內容物混合，用以經由該口件吸入該凹部內的內容物。在這些實施例中，該第一空氣入口孔具有不大於1.17mm的寬度。第一空氣入口孔和第二空氣入口孔每一者都具有一沿著該空氣入口孔的一預定的長度之固定的矩形橫截面。在這些實施例中，該預定的長度約4.50mm，每一矩形橫截面的高度約5.50mm且每一矩形橫截面的寬度界於約1.02mm至約1.12mm之間(包含邊界值)。該第一空氣入口孔具有一約1.60mm之面朝外的半徑。該小容器凹部具有一約19.00mm的固定直徑的外壁，該外壁是連續的且其內沒有氣袋(air pocket)。該口件具有一約11.00mm的內徑。該吸入器裝置具有一內部旁通間隙位在該上部口件的該下凸緣和該下部吸入器本體之間，該內部旁通間隙不大於約0.1mm。在這些實施例中，該裝置具有約0.128cmH2
O0.5
/LPM的氣流阻力，其等於在4kPa的50LPM的流率。
在一些實施例中，一種乾粉末可吸入的藥物摻合物配方包括乳糖賦形劑和用於治療氣喘的小分子藥物。該藥物可包括具有2至4微米的中等尺寸的微形化結晶顆粒。在這些實施例中，藥物重量在配方中的百分比大於10%且小於70%。
在一些實施例中，一種乾粉末可吸入的藥物摻合物配方的製造方法包括提供小分子藥物和乳糖賦形劑。該小分子藥物被製造來治療氣喘且包括具有2至4微米的中等尺寸的微形化結晶顆粒。該藥物與乳糖摻合(blend)使得藥物重量在最終摻合物中的百分比大於10%且小於70%。
在一些實施例中，一種氣喘治療產品包括乾粉末吸入器裝置和至少一藥物小容器。該吸入器裝置被建構來容納該至少一藥物小容器其裝有乾粉末可吸入的藥物摻合物配方。在這些實施例中，該乾粉末吸入器裝置包括殼體、一對空氣入口和出口本體。該殼體內部具有圓筒形的凹部。該凹部具有縱長軸線，一沿著該縱長軸線的高度，其大於一裝有將被吸入的物質的小容器的直徑、及一橫貫該縱長軸線的直徑，其大於該小容器的長度。此配置提供該小容器空間用以在該凹部內大致繞著該小容器的橫貫軸線以及大致繞著該凹部的該縱長軸線旋轉。該對空氣入口的每一空氣入口將該凹部流體地連接至一在該殼體的外表面上的孔口。每一入口具有一與該凹部的一外表面切線對齊的表面。每一入口具有一高度其不大於該凹部的高度以及一不大於1.17mm的寬度。該出口本體被耦合至該殼體且具有一將該凹部流體地連接至一開口的通道。此配置被建構來允許使用者抽吸空氣通過該開口，藉以允許氣流被抽吸通過該等空氣入口、進入該殼體的該凹部，該氣流在該凹部造成該小容器旋轉並將該小容器的內容物逐出至該氣流中。該氣流進一步通過該出口本體通道及該開口將物質輸送至使用者的肺。在這些實施例中，該乾粉末可吸入的藥物摻合物配方包括乳糖賦形劑和用於治療氣喘的小分子藥物。該藥物可包括具有2至4微米的中等尺寸的微形化結晶顆粒。在這些實施例中，藥物重量在配方中的百分比大於10%且小於70%。
依據本揭露內容的態樣建造的示範性吸入器裝置1參考上面提到的圖式的元件符號被描述於下文中。如圖1中所見，該示範性吸入器裝置1包含吸入器口件3，其包括凸緣4，其具有一短柱5，可嚙合至一形成在吸入器本體2上的相應的孔6內。當“口件”一詞使用於本文中時，其在一些實施例中應被理解為此特徵構造可被用作為口件或鼻件。
該孔6設置有縱長狹槽(未示出)，其可嚙合該短柱8的交叉的齒8、及下環狀凹部(未明確示出)，該齒8可滑入其內。
因此，該短柱5可藉由讓該齒8通過該狹槽7並在到達底部時卡合入孔6內，該短柱5可在孔6內完全轉動，亦藉以將該吸入器口件3相對於吸入器本體2轉動。
該吸入器口件3可被一按扣式鎖定手段(snap lock means)而被鎖定在其關閉的狀態(如圖3-6所示)，該鎖定手段包括該凸緣4的一鉤部18，其具有一小的隆起(未示出)，用來卡合一相應的隆起20，其被形成在一界定在吸入器本體2內的閂扣凹部(latching recess)19內。
該吸入器本體2更設有一用於該小容器的凹部，該凹部朝上開口且透過一被穿孔的板子或柵格板11和外部連通，該被穿孔的板子或柵格板被包括在該吸入器口件3的該凸緣4且被設計來將小容器凹部9與口件的管道12分開。
一小容器13可被卡入到該凹部9內，該小容器是一種已知的形式且被設計成可被穿孔以允許裝在其內的藥物內容物可被輕易地取得，該穿孔操作是用任何適合的手段來實施。
在此被揭露的實施例中，該穿孔手段包含一對穿孔針14，其在被彈性元件(其在此實施例中包含線圈彈簧15)相向地迫擠時可橫向地滑動；每一線圈彈簧同軸地環繞該穿孔針14且在一相對於吸入器本體2而言是堅硬的個別的台墩件16和一中空的推鈕件17之間操作。該等穿孔針14了類似於中空的皮下注射針且具有單側斜削的針尖，以便於該穿孔針14刺穿該小容器13的覆蓋層。在其它實施例中，該等穿孔針14可以是實心的或具有其它針尖構造。
依據本揭露內容的該吸入器裝置的操作被描述於下。在如圖2所示的打開的狀態下，一小容器被卡入到小容器凹部9內且該口件3被按扣關合至該吸入器本體2上。藉由按壓推鈕件17，穿孔針14將會刺穿該小容器13，藉此，其內容物(通常是細粉末)將會於該小容器凹部連通。藉由對該口件3吸氣，一經過入口10從外部進來的氣流被產生，該氣流將進入該小容器凹部，藉以與小容器的內容物混合。該等入口10相對於該小容器凹部9的切線定位造成進來的空氣產生渦漩氣流。此渦漩氣流將該小容器13向上(如圖7中的箭頭A所標示)抬出小容器袋部30外並進入該小容器凹部9的更大的上部內。該渦漩氣流如箭頭B所示地進一步將該小容器13大致繞著該小容器的橫貫軸線以及大致繞著該凹部9的縱長軸線(即，圖7中的垂直軸線)旋轉於凹部9內。然而，因為該凹部9的直徑大於該小容器13的長度，所以該小容器在它旋轉時可在該凹部9內四處運動，而不只是只繞著單一固定的軸線轉動。來自旋轉中的小容器13的離心力協助其離開該小容器的被刺穿的端部的內容物通過口件柵格板11及管道12，且被使用者吸入。在一些實施例中，乾粉末去黏聚(deagglomeration)是藉由：1)通過該小容器上被刺穿的孔的剪力；2)來自該小容器艙室內的渦漩氣流的紊流；及3)顆粒碰撞(和裝置的壁、和口件柵格板、以及和其它顆粒的碰撞)。
該吸入器裝置1具有極簡單的構造。該吸入器裝置1的另一好處是該等穿孔針的特殊設計構造可以如前所述地不同於皮下注射針。因為這類型的針在穿孔時僅會產生很小阻力且提供很精確的操作，所以可以使用直徑相對大的針而不會傷害到該小容器，藉以提供很簡單的穿孔操作。使用數量很少的針(在一些實施例中只使用兩根針)允許減小針與小容器之間的接觸表面(被刺穿的截面積是相同的)，減低了摩擦以及影響先前技術的吸入器的問題。
參考圖8及9，依據本揭露內容的態樣的空氣入口10的進一步細節被提供。如圖8中所見，示範性吸入器裝置1設置有位在該吸入器裝置1的相反側的兩個空氣入口10。每一空氣入口10被定向成相對於該裝置10的縱長的中心線32夾20度角，如圖所示。每一入口10亦具有一外表面34，其與該小容器凹部9的外表面36的切線對齊。每一入口10可設置一分隔件38，它和該外表面34一起界定一內入口通道40，其被變窄且比整個入口10短。每一分隔件38可在其遠端設置一面朝外的彎曲的部分42，如圖所示。每一分隔件38亦具有一長度L，如圖所示，其並不包括該彎曲的部分42。在一些實施例中，分隔件38的長度L約 4.50mm並界定一相同長度的變窄的部分40。應指出的是，雖然分隔件38形成很少或甚至沒有空氣循環的外部空氣袋(air pocket)44，但該吸入器裝置1的分隔件構造並不會在該小容器凹部9內產生任何會形成不想要的紊流及/或允許該小容器的一些內容物聚集的滯死空氣袋(dead air pocket)。
參考圖9，圖8的一放大的部分被提供並顯示裝置1的細部尺寸。如圖所示，入口10的該變窄的部分40具有一寬度W。在一些實施例中，寬度W基本上是1.07mm加上正或負0.05mm的公差(即，介於1.02至1.12mm之間，邊界值包含在內)，如圖所示。在一些實施例中，寬度W約為1.10mm。在一些實施例中，寬度W介於0.97至1.17mm之間，邊界值包含在內。在一些實施例中，寬度W小於1.17mm、小於1.10mm、小於1.07mm或小於0.97mm。在一些實施例中，每一入口可包括一不大於1.15mm的寬度W。在一些實施例中，小容器凹部9具有一約19.00mm的直徑。
位在該分隔件38的遠端的該彎曲的部分42可具有固定的外半徑R，如圖所示。在一些實施例中，半徑R約為1.6mm。
再參考圖5，在此示範性實施例中每一入口如圖所示地具有相同的高度H。在此實施例中，較大的外入口部分10和變窄的內入口部分40這兩者都具有同樣的高度H。在一些實施例中，高度H不大於該凹部9的高度(即，由外表面36所界定之該小容器會在其內旋轉的該凹部9的上部)。在此示範性實施例中，入口10具有約5.50mm的高度。在此實施例中，入口10具有變窄的部分40，其具有一矩形的固定的橫截面。此矩形的截面的高度H大於寬度W。詳言之，在此實施例中，該截面的高度H約為5.50mm且寬度W約為1.07mm，其形成一約5.89mm2
的截面積。在此實施例中，該矩形截面積沿著長度L保持固定(在公差範圍內)(如圖8所示)。在一些實施例中，該口件/出口3的內管道12具有一約11.00mm的內徑。
在吸入器裝置1的一些實施例中，塑膠模具公差被控制的更緊，用以將介於該吸入器本體2和該口件凸緣4之間的內部旁通間隙限制在0.1mm。在一些先前技術裝置中，該內部旁通間隙是0.2mm。
具有裝置1的許多特徵的吸入器裝置是已知的。此外，這些裝置的變化已被開發出來且目前已存在市面上。然而，申請人已作了許多的分析以及實驗，用以決定可獲得高排出藥物劑量的裝置參數的特定組合(尤其是用於現正開發中的新的藥物配方)。選擇氣流阻力是此裝置開發的一個部分。先前技術裝置的阻力範圍是在0.013到0.185cmH2
O0.5
/LPM之間。有一相對高的阻力的好處包括了更大的粉末散布可能性。詳言之，較高的阻力在一些吸入器中將在給定的壓降下提高在該小容器室內的空氣速度。這藉由：1)用於更好的劑量排出以及去黏聚之源於通過該等小容器被刺穿的孔的剪力的更高的小容器旋轉速度；2)用於更好的劑量去黏聚之該小容器室內的更高的紊流；及3)用於更好的劑量去黏聚之該小容器室內的更高的顆粒速度/顆粒撞擊的頻率，來提供更多能量用於顆粒去黏聚。乾粉末吸入器(DPI)的使用者可在DPI具有較高的氣流阻力時產生較高的壓降。這在該DPI內造成較大的空氣速度的結果。最大吸入努力(inspiratory effort)似乎不受氣喘嚴重性影響。當有較高的阻力時，流率對於吸氣努力(壓降)較不敏感，較高的阻力導致較低的被輸送的劑量的變動。這遵循Q=√P/R。對於一給定的吸氣努力(P)而言，較高的阻力(R)獲得較低的流率(Q)的結果，且較低的流率獲得較低出口速度(V)的結果，其降低口咽部撞擊的可能性，因為撞擊的可能性與V*D2
成正比。此較低的流率亦更慢地將肺充滿、允許較長的吸入持續時間、有助於確保藥物小容器被完全地排空。較高的氣流阻力亦可促進喉嚨及上呼吸道的打開。
較高的氣流阻力的缺點包括較低的出口速度(exit velocity)，這會提高微顆粒在該口件內的裝置滯留(device detention)。然而，包含較大的載體顆粒之以乳糖為主的配方在該口件壁上有洗擦效果(scouring effect)且可降低此狀置滯留效應。較高的阻力亦會提高殼體漏氣的影響，譬如由稍早提到的內部旁通間隙漏出來的漏氣。較高的組力DPI亦會察覺，因為對於病患使用上會稍微不舒服。
有鑑於以上的情況，在一些實施例中，依據本揭露內容的態樣的吸入器裝置1被建構來在0.128cmH2
O0.5
/LPM的阻力(相當於在4kPa壓力的50LPM的流率)下操作。然而，DPI阻力只是在DPI設計期間要考慮的一個重要因子。氣流與粉末間的相互作用對於DPI效能亦具有很顯著的影響，且獨立於該氣流阻力之外地改變。例如，如圖10所示，高藥物裝填量(如，50%API)配方的測試顯示出被排出的劑量會隨著裝置阻力的增加而減少。
對於裝置效能有顯著影響的其它裝置參數包括空氣入口的高度，寬度，長度、在入口及/或小容器艙室內的氣袋的存在與否、以及和介於該小容器艙室與該口件之間的柵格板(如示於圖4-7中的柵格板11)有關的參數。
參考圖11，申請人已開發出來的柵格板填充件及口件直徑的一些變化被顯示。圖11的板子a)顯示出在先前技術中找到的基線媒介物阻力裝置(baseline medium resistance device)。其具有10.9mm的口件內徑以及32.2mm2
的柵格開口面積。圖11的板子b)顯示出在先前技術中找到的基線媒介物阻力裝置。其亦具有10.9mm的口件內徑以及32.2mm2
的柵格開口面積。圖11的板子c)顯示出在新的裝置，其具有9.5mm的口件內徑以及25.4mm2
的柵格開口面積。此設計是要藉由提高通過該口件的速度來改善在該小容器艙室內的渦漩加速度。9.5mm的ID被選取，用以產生和板子a)中的RS01 Med裝置一樣的口件速度。圖11的板子d)顯示另一新的裝置，其具有10.9mm的口件內徑以及25.4mm2
的柵格開口面積。它具有和板子a)-c)類似的柵格板但有一些周邊的柵格被填充。它的設計是要藉由提高通過該口件的速度來改善在該小容器艙室內的渦漩加速度。在裝置1的一些實施例中，口件內徑和柵格開口面積保持和板子a)及b)所示的先前技術裝置一樣。
從上面的討論可瞭解的是，有許多的DPI參數是相互關聯的。當嘗試要對一個參數最佳化時，其它參數通常會被不利地影響到。因此，達成一種可提供像是較高的射出藥物劑量的優點的裝置參數組合並不是簡單的事。此外，一組可和一種特定的藥物配方配合良好的裝置參數和另一種配方可能替無法良好配合。本案申請人因而實施了大量的計算流體力學(computational fluid dynamics, CFD)以及其它分析，且開發出裝置參數的各種排列以獲得本文提到的此發明性裝置、配方及藥物/裝置組合。
參考圖12-14以及依據本揭露內容的態樣，乾粉末可吸入的藥物摻合物及將其配製成與揭露在本文中的吸入器裝置一起使用的方法被提供。在一些實施例中，乾粉末可吸入的藥物摻合物配方包括被製造來治療氣喘的小分子藥物。該藥物可包括具有2至4微米的中等尺寸的微型化結晶顆粒。在一些實施例中，該藥物被視為管道水合物(channel hydrate)。該微形化結晶顆粒可和乳糖賦形劑摻合。在一些實施例中，該藥物重量在配方中的百分比大於10%。
在用於乾粉末吸入器裝置的先前技術藥物配方中，原料藥(API)的百分比典型地少於5%。這些低的百分比部分是因為藥物傾向於自我黏聚並形成不能被良好地吸入及吸收的團塊、以及在過去並不需要較高的藥物劑量。目前存在著病患無需吸入大量賦形劑的情形下引入更大數量的新的藥物的需求。
參考圖12，配製第一種乾粉末可吸入的藥物摻合物的第一個方法110被提供。在此示範性實施例中，微型化藥物112被提供。在該方法110的一些變化列中，微型化藥物112藉由首先將藥物合成為結晶而被形成。該藥物結晶然後可被微型化，譬如藉由使用噴射磨機處理。一粗的乳糖賦形劑114亦被提供。一預混合物(pre-mix)116係藉由將該微型化藥物112與該粗的乳糖賦形劑114相混而被形成。在此實施例中，該預混合物116包含81.62%的微型化藥物112和18.57%的乳糖114。然後一最終摻合物118藉由將該預混合物116與該微型化藥物112以及乳糖114摻合而被形成。在此實施例中，最終摻合物118包含25.56%的該微型化藥物112、54.44%的該預混合物116以及20.00%的乳糖114。藉由此第一製造方法，最終摻合物118包含70%的微型化藥物112或原料藥(API)以及30%的乳糖賦形劑114。
參考圖13，配製第二種乾粉末可吸入的藥物摻合物的第二個方法110被提供。在此示範性實施例中，微型化藥物112和乳糖賦形劑114如前所述地被提供。一預混合物122係藉由將該微型化藥物112與該粗的乳糖賦形劑114相混而被形成。在此實施例中，該預混合物122包含44.89%的微型化藥物112和55.11%的乳糖114。然後一最終摻合物124藉由將該預混合物122與該微型化藥物112以及乳糖114摻合而被形成。在此實施例中，最終摻合物124包含25.56%的微型化藥物112、54.44%的該預混合物122、以及20.00%的乳糖114。藉由此第二製造方法，最終摻合物124包含50%的微型化藥物112或原料藥(API)以及50%的乳糖賦形劑114。
參考圖14，配製第三種乾粉末可吸入的藥物摻合物的第三個方法110被提供。在此示範性實施例中，微型化藥物112和乳糖賦形劑114如前所述地被提供，再加上一細的乳糖賦形劑132。一預摻合物(pre-blend)134係藉由將該粗的乳糖賦形劑114與該細的乳糖賦形劑132相摻合而被形成。在此實施例中，該預摻合物134包含80%的粗的乳糖114以及20%的細的乳糖132。一預混合物(pre-mix)136藉由將該微型化藥物112和該預摻合物134相摻合而被形成。在此實施例中，該預混合物136包含44.89%的微型化藥物112以及55.11%的該預摻合物134。然後一最終摻合物138藉由將該預混合物136與該微型化藥物112以及該預摻合物134摻合而被形成。在此實施例中，最終摻合物138包含25.56%的微型化藥物112、54.44%的該預混合物136、以及20.00%的預摻合物134。藉由此第三製造方法，最終摻合物138包含50%的微型化藥物112或原料藥(API)以及50%的乳糖賦形劑(40%的粗的乳糖114以及10%的細的乳糖132)。在到目前為止被實施的一些測試中，被使用的粗的乳糖賦形劑114是Respitose® ML001或Respitose® SV003且該細的乳糖賦形劑132是LH300，所有這些物品都是由總部設在德國Goch市的DFE Pharma公司所生產。
參考圖15及16，上文描述的三種配方的每一種都已為了摻合均勻度使用美國藥典(USP)＜905＞劑量單位的均勻度來進行製造及分析。成分被總結於圖15中且測試的結果被顯示在圖16中。如圖16所示，用於001及002配方的摻合成分均勻度(BCU)並未符合申請人的BCU規範。該等配方似乎因為高的藥物裝填量而有黏聚的情形。具有SV003及ML001的50%藥物裝填量的配方通過用於BCU的規範。這些數據所建議的是，具有50%藥物裝填量的均勻的配方可用SV003以及ML001這兩者來達成。
參考圖17及18，所有配方都是用Harro Hoffliger OmniDose TT填充系統來將其填充至小容器內。30mg的目標填充重量是以±5%的範圍來使用。對於一個50：50的藥物/賦形劑摻合物而言，這等於是每一小容器有15mg的藥物。這些填充試驗的結果被示於圖17及18中。配方003，004及006的小容器填充質量的相對標準差(RSD)小於5%。相反地，配方007的小容器填充質量的RSD小於8%。這些數據建議的是，用OmniDose TT進行的這些配方的填充有良好的控制。此外，所有配方的小容器內容物均勻度都符合USP＜905＞條件並進一步顯示出小容器填充處理的控制。
參考圖19，然後測試係使用上文所描述的被填充的小容器來實施，同時使用先前技術的吸入器裝置以及本文中稍早描述的依據本揭露內容的態樣所建造的吸入器裝置1(在本文中亦被稱為GNE-RS01裝置)這兩者來進行。用於此測試中的先前技術吸入器裝置是由位於義大利Lombardy市的Plastiape Group所製造的高阻力型號GNE-RS01。用先前技術裝置以及吸入器裝置1的單一作動含量測量所局定的排出劑量被示於圖19中。一劑量單位取樣設備(DUSA)被用來實施此測試。對於所有受測的配方而言，該高阻力RS01測試得到10mg的平均排出劑量的結果，因此約為70%的排出比例。被排出的劑量的均勻度完全在15%之內。使用改良的吸入器裝置在排出比例上獲得增加約10%-14%的結果。所有配方的平均排出劑量是12mg且排出劑量的均勻度完全在15%之內。
參考圖20，空氣動力顆粒大小分布(APSD)測試係使用Next Generation Impactor(NGI)來實施。該分析首先係使用先前裝置RS01在60L/min的流率下實施。此分析然後使用改良的裝置1再實施一次以進行比較。用於這些測試的流率是在4kPa的壓降下被實施，獲得用於該改良的裝置1之50L/min流率的結果。這些結果被示於圖20中，再加上顯示圖21-25所提供之每一階段的沉澱物差異的圖表。
將細的乳糖導入配方乳糖摻合物中獲得了顯著減少在預分隔器內的沉澱物的結果，如圖21所示。用於所有配方之階段沉澱物曲線相當類似，但配方004是例外，其顯示出在段2及3沉澱物增加、以及配方006是例外，其顯示出在階段4、5及6沉澱物增加。
相較於使用高阻力RS01裝置的效能曲線，使用該改良的裝置1在排出劑量方面的增加顯示出沉積物增加大多數是在較低的階段，後階段2上。
參考圖26及27，初步藥物摻合穩定性測式的總結被提供。在被置於設定好的環境條件(起泡的(blistered)且開放的盤子)下2星期和4星期之後，兩個在前的配方被分析它們的APSD性能。這些結果可見於圖26及27中。在這些圖中，MB是質量平衡，且質量中數氣體動力直徑(MMAD)被界定為質量較重的50%的粒子和質量較輕的50%的粒子的直徑。這些數據建議的是，在整個4星期的期間，在配方004和007這兩者的APSD性能內的改變是很小的。關於配方004，排出劑量上有很小的增加且細顆粒質量(FPM)＜5微米在起泡的以及開放的盤子這兩個條件下都可被觀察到，對於起泡的小容器(blistered capsule)更是如此。然而，在介於2星期和4星期的時間點之間可觀察到該007配方在FPM＜5微米方面有稍微減少。
參考圖28，以DUSA實施的排出的劑量穩定性測試的進一步結果被提供。該排出的劑量是由使用該高阻力RS01裝置的單一作動含量測量來決定。在該數據中有一明顯的趨勢，其顯示ED隨著時間從2個星期前進至4個星期而增加。當被起泡(blistered)且被放置在40°/75%RH達4個星期的時間時，具有最高ED的配方是配方007。此配方顯示出從時間T=0到4個星期ED增加了約5.5%。
在其它實施例中，摻合物配方可包括介於20%至60%的藥物重量。
當一特徵構造或元件在本文中被稱為在另一特徵構造或元件“上(on)”時，它可以是直接在該特徵構造或元件上或者它們之間有中間特徵構造及/或元件存在。相反地，當一特徵構造或元件被稱為直接在另一特徵構造或元件“上(directly on)”時，它們之間就沒有中間特徵構造或元件存在。亦將被理解的是，當一特徵構造或元件在本文中被稱為被“連接”、“附裝”或“耦合”至另一特徵構造或元件時，它可以是直接連接、附裝或耦合至該特徵構造或元件上或者它們之間有中間特徵構造或元件存在。相反地，當一特徵構造或元件被稱為“直接連接”、“直接附裝”或“直接耦合”至另一特徵構造或元件時，它們之間就沒有中間特徵構造或元件存在。雖然特徵構造或元件係關於一實施例被描述或顯示，但被描述或顯示的特徵構造或元件可應用至其它實施例。亦將被熟習此技藝者理解的是，稱一特徵構造或元件被設置成與另一特徵構造“相鄰(adjacent)”時，其實是可以有一些部分是與該相鄰的特徵構造重疊。
用於本文中的用詞只是用於描述特定實施例的目的而不是要用作為本發明的限制。例如，當使用於本文中時，單數形式“一(a，an)”和“該(the)”是亦包括複數形式，除非上下文清楚地作出不同的表示。將被進一步理解的是，當使用在本說明書中時，“包含(comprise、comprising)”的用詞係具體指明存在有被提到的特徵構造、步驟、操作、元件、及/或構件，但並不排除一或多個其它特徵構造、步驟、操作、元件、構件及/或它們的群組的存在或添加。當使用於本文中時，“及/或(and/or)”的用詞包括一或多個被列出來的相關項目的任何及所有組合且其可被簡寫為“/”。
空間相關用詞，譬如“下方(under)”、“下面(below)”、“下部(lower)”、“上方(over)”、“上部(upper)”及類此者，被使用於本文中是為了便於描述，用以如圖中所示地描述一特徵構造或元件和另一特徵構造或元件的關係。將被理解的是，該等空間相關的用詞是用來涵蓋裝置在使用或操作時除了圖中所示的方位之外的不同方位。例如，如果一裝置在圖中是被倒置的話，則被描述為在其它元件或特徵構造“下方”或“底下(beneath)”的元件將會是在其它元件或特徵構造的“上方”。因此，該說明性用詞“下方”可涵蓋上方以及下方這兩個方位。該裝置可不同地定向(轉90度或在其它方位)且用於本文中的空間相關的描述可被相應地解讀。類似地，“向上地(upwardly)”、“向下地(downwardly)”、“垂直的”、“水平的”及類此者被使用在本文中只是為了說明的目的，除非有明確的不同表示。
雖然“第一”、“第二”等用詞可被用在本文中來描述不同的特徵構造/元件(包括步驟在內)，但這些特徵構造/元件不應被這些用詞所侷限，除非上下文顯示出不同的表示。這些用詞可被用來區別一特徵構造/元件和另一特徵構造/元件。因此，一描述於下文中的第一特徵構造/元件可被稱為第二特徵構造/元件、且類似地，一描述於下文中的第二特徵構造/元件可被稱為第一特徵構造/元件而不偏離本揭露內容的教示。
在整個此份說明書以及接在其後的申請專利範圍中，除非上下文有不同的要求，否則“包含(comprise)”一詞及其變化形，譬如“comprises”、“comprising”，皆表示各種構件可共同地被使用在該方法及物品(如，包括該裝置及方法的組成及設備)中。例如，“包含(comprising)”一詞將被理解為意指包括任何被提到的元件或步驟但並不排除任何其它的元件或步驟。
當使用於本說明書以及申請專利範圍(包括使用在例子在內)中時且除非被明確地作不同的表示，所有的數字可被讀成如同它前面被加了“約(about)”或“大約(approximately)”等字詞，即使是該字詞沒有明確地出現亦然。“約”、“大約”或“大致(generally)”等詞可在描述量(magnitude)及/或位置時被使用，用以顯示出被描述的該數值及/或位置是在合理的被預期的數值及/或位置的範圍內。例如，一數值可具有該被提到的值的+/-0.1%的數值(或數值範圍)、該被提到的值的+/-1%的數值(或數值範圍)、該被提到的值的+/-2%的數值(或數值範圍)、該被提到的值的+/-5%的數值(或數值範圍)、該被提到的值的+/-10%的數值(或數值範圍)等等。任何在本文中被給出的數值亦應被理解為包括約或大約該數值，除非上下文有不同的表示。例如，如果數值“10”被揭露，則“約10”亦被揭露。描述於本文中任何數字範圍是打算要包括所有包含於其內的子範圍。亦被理解的是，當一數值被描述為“小於或等於”該數值時，如熟習此技藝者所理解地，“大於或等於該數值”以及介於該等數值之間的可能範圍亦被揭露。例如，如果數值“X”被揭露，則“小於或等於X”以及“大於或等於X”(如，X是一數字)亦被揭露。亦被理解的是，在整個申請案中，數據係以數種不同的形式被提供，且此數據代表端點和起始點以及該等數據點的任何組合的範圍。例如，如果一特定的數據點“10”和一特定的數據點“15”被揭露的話，則應被理解的是，大於、大於或等於、小於、小於或等於、以及等於10和15被認為是被揭露的，且介於10和15之間亦被認為是被揭露的。亦被理解的是，介於兩個特定單元(unit)之間的每一單元亦被揭露。例如，如果10和15被揭露，則11、12、13、及14亦被揭露。
雖然許多示範性實施例在上文中被揭露，但如本案請求項所界定地可在不偏離本揭露內容的範圍下對許多實施例實施數種改變中的任何一種改變。例如，許多被描述方法步驟被實施的順序在替代實施例中經常被改變，且在其它替代實施例中一或多個方法步驟可全然被省略掉。許多裝置和系統實施例的非必要的特徵構造可被包括在一些實施例中但並不在其它實施例中。因此，前面的描述主要是被提供來用於舉例的目的且不應被解讀為限制本揭露內容在請求項中所界定的範圍。
包括在本文中的例子和實例係以舉例且不是限制的方式顯示發明主體可被實施於其中的特定的實施例。如所提到的，其它實施例可被使用且可從這些實施例推導出來，使得結構上的以及邏輯上的替代物和改變可在不偏離本揭露內容的範圍下被實現。本發明性的發明主體的這些實施例在本文中只是為了方便且並沒有意思要自願地將本申請案的範圍侷限於單一發明或發明性概念(如果事實上有多於一個發明或發明性概念的話)而可被個別地或整體地用“發明”一詞來稱呼。因此，雖然特定的實施例已被例示且描述於本文中，但任何被計畫來達成相同目的的配置都可被用來取代被示出的特定實施例。此揭露內容是要用來涵蓋各式實施例的任何且所有改變或變化。上述實施例的組合、以及未明確地描述於本文中的其它實施例對於熟習此技藝者在閱讀上面的描述後都將會是很顯而易見的。
1:吸入器裝置
2:吸入器本體
3:吸入器口件
4:凸緣
5:短柱
6:孔
7:狹槽
8:齒
18:鉤部
19:閂扣凹部
20:相應的隆起
11:被穿孔的板子或柵格板
12:管道
9:小容器凹部
13:小容器
14:穿孔針
15:線圈彈簧
16:台墩件
17:推鈕件
10:空氣入口
32:縱長的中心線
34:外表面
36:外表面
38:分隔件
40:內入口通道
42:彎曲的部分
44:氣袋
W:寬度
R:半徑
H:高度
L:長度
P:吸入努力
R:氣流阻力
Q:流率
V:出口速度
110:第一個方法，第二個方法，第三個方法
112:微型化藥物
114:粗的乳糖賦形劑
116:預混合物
118:最終摻合物
122:預混合物
124:最終摻合物
132:細的乳糖賦形劑
134:預摻合物
136:預混合物
138:最終摻合物
對於本揭露內容的特徵及優點的更好的理解將可藉由參考下面以示範性實施例提出的詳細描述和附圖被獲得，在該等實施例中應用了本揭露內容的原理，在附圖中：
[圖1]是依據本揭露內容的吸入器裝置的示範性實施例的分解立體圖；
[圖2]是該示範性吸入器裝置以打開(即，以小容器裝載位置)顯示的進一步的立體圖；
[圖3]是一類似於圖2的圖式，只是它顯示的是在使用期間的依據本揭露內容的吸入器裝置；
[圖4]是該吸入器裝置的截面圖，其顯示有一小容器以未被穿孔的狀態被設置於其內；
[圖5]是一類似於圖4的圖式，只是它顯示在穿孔操作期間的依據本揭露內容的吸入器裝置；
[圖6]是依據本揭露內容的吸入器裝置的部分截面的上視圖；
[圖7]是顯示氣流通過該吸入器裝置的該裝置的立體截面圖；
[圖8]是顯示入口特徵的該吸入器裝置的上視圖；
[圖9]是顯示圖8的圓圈區域的部分圖式；
[圖10]是顯示在先前技術吸入器裝置中氣流阻力和被排出的劑量之間的關係的圖表；
[圖11]是顯示四種不同的吸入器裝置的口件柵格板的上視圖，其顯示口件內徑(mouthpiece ID)和柵格板開放區域的變化；
[圖12]是示意地顯示依據本揭露內容的態樣的乾粉末可吸入的藥物摻合物(drug blend)的第一種配方方法的圖表，該藥物摻合物具有70%的藥物裝填量(drug load)；
[圖13]是示意地顯示依據本揭露內容的態樣的乾粉末可吸入的藥物摻合物的第二種配方方法的圖表，該藥物摻合物具有50%的藥物裝填量(drug load)；
[圖14]是示意地顯示依據本揭露內容的態樣的乾粉末可吸入的藥物摻合物的第三種配方方法的圖表，該藥物摻合物具有50%的藥物裝填量(drug load)；
[圖15]是總結用圖12-14所示的方法所製造的六種配方的表格；
[圖16]是顯示對總結於圖15中的六種配方所實施的摻合物成分均一性(BCU)測試的結果的表格；
[圖17]是顯示用於圖15及16中所示的四種合格的配方(passing formulations)的小容器裝填資料的表格；
[圖18]是顯示用於圖17中所示的四種配方的小容器內容物均一性資料的表格；
[圖19]是顯示用於上面的四種配方之使用先前技術的吸入器裝置和依據本揭露內容的態樣建造的吸入器裝置的被排出的劑量結果的表格；
[圖20]是顯示用於上面的四種配方之使用先前技術的吸入器裝置和依據本揭露內容的態樣建造的吸入器裝置的空氣動力顆粒大小分布(APSD)測試結果的表格；
[圖21]是顯示用於上面使用先前技術吸入器裝置的四種配方的APSD曲線(profile)的圖表；
[圖22]是顯示用於-003配方之使用先前技術的吸入器裝置和依據本揭露內容的態樣建造的吸入器裝置的APSD曲線的圖表；
[圖23]是顯示用於-004配方之使用先前技術的吸入器裝置和依據本揭露內容的態樣建造的吸入器裝置的APSD曲線的圖表；
[圖24]是顯示用於-006配方之使用先前技術的吸入器裝置和依據本揭露內容的態樣建造的吸入器裝置的APSD曲線的圖表；
[圖25]是顯示用於-007配方之使用先前技術的吸入器裝置和依據本揭露內容的態樣建造的吸入器裝置的APSD曲線的圖表；
[圖26]是顯示在被放置在設定好的環境條件下之後用於-004配方的APSD資料的表格；
[圖27]是顯示在被放置在設定好的環境條件下之後用於-007配方的APSD資料的表格；
[圖28]是顯示在被放置在設定好的環境條件下之後用於-004及-007配方的被排出的劑量資料的表格。
1:吸入器裝置
2:吸入器本體
3:吸入器口件
4:凸緣
5:短柱
6:孔
7:狹槽
8:齒
10:空氣入口
12:管道
14:穿孔針
15:線圈彈簧
17:推鈕件
19:閂扣凹部
20:相應的隆起
Claims (36)
- 一種乾粉末吸入器裝置，包含：殼體，其在其內部具有圓筒形的凹部，該凹部具有縱長軸線，一沿著該縱長軸線的高度，其大於一含有將被吸入的物質的小容器的直徑、及一橫貫該縱長軸線的直徑，其大於該小容器的長度，藉此允許該小容器空間在該凹部內大致繞著該小容器的橫貫軸線以及大致繞著該凹部的該縱長軸線旋轉；一對空氣入口，每一空氣入口將該凹部流體地連接至一在該殼體的外表面上的孔口，每一空氣入口具有一與該凹部的一外表面切線對齊的表面，每一空氣入口具有一高度其不大於該凹部的該高度以及一不大於1.17mm的寬度；出口本體，其被耦合至該殼體且具有一將該凹部流體地連接至一開口的通道，其被建構來允許使用者抽吸空氣通過該開口，藉以允許氣流被抽吸通過該等空氣入口、進入該殼體的該凹部，該氣流在該凹部造成該小容器旋轉並將該小容器的內容物逐出至該氣流中、並通過該出口本體的該通道及該開口將物質輸送至使用者的肺內。
- 如請求項1之吸入器裝置，其中該對空氣入口的每一者具有一沿著該空氣入口的一預定的長度之固定的橫截面。
- 如請求項2之吸入器裝置，其中該等空氣入口的該預定的長度約4.50mm。
- 如請求項2之吸入器裝置，其中該等固定的橫截面是矩形的。
- 如請求項4之吸入器裝置，其中每一矩形的截面具有一高度，其大於該截面的寬度。
- 如請求項5之吸入器裝置，其中每一矩形的截面的高度約為5.50mm。
- 如請求項1之吸入器裝置，其中該對空氣入口的每一空氣入口具有一約1.60mm的面朝外的半徑。
- 如請求項1之吸入器裝置，其中該凹部具有一固定直徑的外壁，該外壁是連續的且其內沒有氣袋。
- 如請求項1之吸入器裝置，其中該吸入器裝置具有一內部旁通間隙，其位置在該出口體和該殼體之間，該內部旁通間隙不大於約0.1mm。
- 如請求項1之吸入器裝置，其中該裝置具有約0.128cmH2O0.5/LPM的氣流阻力，其等於在4kPa的約50LPM的流率。
- 一種吸氣操作的吸入器裝置，包含下部吸入器本體，其具有空氣入口孔，該下部吸入器本體進一步界定一凹部，其被建構來將一含有將被吸入的物質的小容器容納於其內、和一上部口件，其與該凹部連通，該上部口件具有下凸緣且被可轉動地耦合至該下部吸入器本體，用以當該上部口件被吸入器裝置使用者手動地轉動時，提供至少兩種操作狀態，這兩種操作狀態包括打開的狀態，在此打開的狀態時用於該小容器的該凹部可被接近 (accessed)，用以將新的小容器裝入其內或將用過的小容器從該凹部取出、以及關閉的使用狀態，在此關閉的使用狀態時該吸入器裝置的口件可被操作，該吸入器裝置進一步包含至少一穿孔針，其和該吸入器本體相關聯且被設計來將該小容器穿孔以允許該小容器的內容物進入該小容器凹部，藉以允許由通過第一空氣入口孔和第二空氣入口孔的氣流所產生的吸入吸氣(inhaling suction)與該小容器的內容物混合，用以經由該口件吸入該凹部內的內容物，其中該第一空氣入口孔和該第二空氣入口孔的每一者具有不大於1.17mm的寬度，其中該第一空氣入口孔和該第二空氣入口孔的每一者都具有一沿著該空氣入口孔的一預定的長度之固定的、矩形的、橫截面，該預定的長度約4.50mm，其中每一矩形橫截面的高度約5.50mm且每一矩形的橫截面的寬度界於約1.02mm至約1.12mm之間，邊界值包含在內，其中該第一空氣入口孔具有一約1.60mm之面朝外的半徑，其中該小容器凹部具有一約19.00mm的固定直徑的外壁，該外壁是連續的且其內沒有氣袋(air pocket)，其中該口件具有一約11.00mm的內徑，其中該吸入器裝置具有一內部旁通間隙，其位在該上部口件的該下凸緣和該下部吸入器本體之間，該內部旁通間隙不大於約0.1mm，及其中該裝置具有約0.128cmH2O0.5/LPM的氣流阻力，其等於在4kPa的50LPM的流率。
- 如請求項11之吸入器裝置，其中該裝置進一步包含第二穿孔針，該等穿孔針的每一者對抗個別的 線圈彈簧的偏動力而橫向地滑動且在該吸入器本體的一台墩件隆起(abutment element rigid)和一對應的具有推鈕凹穴的操作中空推鈕之間操作，該等穿孔針的每一者被安排在每一中空推鈕的該推鈕凹穴內且具有與皮下注射針的輪廓類似的輪廓，其包括單一斜面的尖端，當該等中空推鈕元件中的一者處在其非操作的狀態時，每一個別的線圈彈簧實質完全同軸地包圍一個別的穿孔針。
- 如請求項11之吸入器裝置，其中該裝置進一步包含按扣鎖定特徵構造，其被建構來將該口件鎖定在該關閉的使用狀態，該按扣鎖定特徵構造包含該口件的該下凸緣的鉤部分，該下凸緣具有一凸緣隆起，其可和該吸入器本體的閂扣隆起嚙合，該凸緣包含一具有齒的短柱，該齒可被滑動地嚙合在一形成在該吸入器本體內的孔洞的縱向狹槽內，該孔洞包含下環狀凹部，該齒可滑入其內，藉以允許該短柱可轉動地嚙合至該孔洞內。
- 一種乾粉末可吸入的藥物摻合物配方，包含：製造來治療氣喘的小分子藥物，其中該藥物包含具有2至4微米的中等尺寸的微型化結晶顆粒；及乳糖賦形劑，其中藥物重量在配方中的百分比大於10%且小於70%。
- 一種製造乾粉末可吸入的藥物摻合物配方的方法，包含的步驟為：提供被製造來治療氣喘的小分子藥物，其中該藥物包 含具有2至4微米的中等尺寸的微形化結晶顆粒；提供乳糖賦形劑；及將該藥物與該乳糖摻合，使得藥物重量在最終摻合物中的百分比大於10%且小於70%。
- 如請求項15之方法，其中該方法進一步包含將最終摻合物裝入到小容器內。
- 如請求項15之方法，其中該摻合步驟包含形成該藥物和該乳糖的一中間的預混合物(pre-mix)。
- 如請求項17之方法，其中該預混合物被形成為具有多於50%的乳糖。
- 如請求項17之方法，其中該最終摻合物被形成為具有多於50%的該預混合物。
- 如請求項17之方法，其中該預混合物是由約45%的該藥物和約55%的該乳糖形成，且該最終摻合物是由約26%的該藥物、約54%的該預混合物和約20.00%的該乳糖形成，用以產生包含約50%的該藥物和約50%的該乳糖的最終摻合物。
- 如請求項17之方法，其中該方法進一步包含粗的乳糖成分和細的乳糖成分組合以形成預摻合物(pre-blend)，該粗的乳糖成分的平均乳糖顆粒尺寸大於該細的乳糖成分的平均乳糖顆粒尺寸。
- 如請求項21之方法，其中該預混合物包含多於50%的該預摻合物。
- 如請求項22之方法，其中該預摻合物是 由約80%的該粗的乳糖和約20%的細的乳糖形成，其中該預混合物是由約45%的該藥物和約55%的該預摻合物形成，及其中該最終摻合物是由約26%的該藥物、約54%的該預混合物和約20%的該預摻合物形成，用以產生一包含約50%的該藥物、約40%的該粗的乳糖和約10%的該細的乳糖的最終摻合物。
- 如請求項15之方法，其中該方法進一步包含將該藥物的分子合成結晶、及將該藥物結晶微型化成顆粒。
- 一種氣喘治療產品，包含：乾粉末吸入器裝置，其被建構來接納藥品小容器；及至少一藥品小容器，其容納乾粉末可吸入的藥物摻合物配方，其中該裝置包含：殼體，其在其內部具有圓筒形的凹部，該凹部具有縱長軸線，一沿著該縱長軸線的高度，其大於一含有將被吸入的物質的小容器的直徑、及一橫貫該縱長軸線的直徑，其大於該小容器的長度，藉此允許該小容器空間在該凹部內大致繞著該小容器的橫貫軸線以及大致繞著該凹部的該縱長軸線旋轉；一對空氣入口，每一空氣入口將該凹部流體地連接至一在該殼體的外表面上的孔口，每一空氣入口具有一與該凹部的一外表面切線對齊的表面，每一空氣入口具有一高度其不大於該凹部的該高度以及一不大於1.17mm的寬度； 出口本體，其被耦合至該殼體且具有一將該凹部流體地連接至一開口的通道，其被建構來允許使用者抽吸空氣通過該開口，藉以允許氣流被抽吸通過該等空氣入口、進入該殼體的該凹部，該氣流在該凹部造成該小容器旋轉並將該小容器的內容物逐出至該氣流中、並通過該出口本體的該通道及該開口將物質輸送至使用者的肺內，其中該藥品小容器包含：製造來治療氣喘的小分子藥物，其中該藥物包含具有2至4微米的中等尺寸的微形化結晶顆粒；及乳糖賦形劑，其中藥物重量在配方中的百分比大於10%且小於70%。
- 如請求項25之氣喘治療產品，其中該對空氣入口的每一空氣入口具有一沿著該空氣入口的一預定的長度之固定的橫截面。
- 如請求項26之氣喘治療產品，其中該等空氣入口的該預定的長度約4.50mm。
- 如請求項26之氣喘治療產品，其中該等固定的橫截面是矩形的。
- 如請求項28之氣喘治療產品，其中每一矩形的截面具有一高度，其大於該截面的寬度。
- 如請求項29之氣喘治療產品，其中每一矩形的截面的高度約為5.50mm。
- 如請求項25之氣喘治療產品，其中該對空氣入口的每一空氣入口具有一約1.60mm的面朝外的半 徑。
- 如請求項25之氣喘治療產品，其中該凹部具有一固定直徑的外壁，該外壁是連續的且其內沒有氣袋。
- 如請求項25之氣喘治療產品，其中該吸入器裝置具有一內部旁通間隙，其位置在該出口本體和該殼體之間，該內部旁通間隙不大於約0.1mm。
- 如請求項25之氣喘治療產品，其中該裝置具有約0.128cmH2O0.5/LPM的氣流阻力，其等於在4kPa的約50LPM的流率。
- 如請求項25之氣喘治療產品，其中該被敘述的乾粉末吸入器裝置和該被敘述的至少一藥品小容器的組合相配合以輸送至少75%的被排出的劑量。
- 如請求項25之氣喘治療產品，其中該被敘述的乾粉末吸入器裝置和該被敘述的至少一藥品小容器的組合相配合用以從15mg的最初的藥物劑量輸送出至少6.0mg的細顆粒劑量。
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