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TWI844004B - 二唑硫羰基化合物及包含該等化合物之醫藥組合物 - Google Patents

二唑硫羰基化合物及包含該等化合物之醫藥組合物 Download PDF

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TWI844004B
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李昌植
吳正澤
宋彗丞
炫進 金
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韓商鐘根堂股份有限公司
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Abstract

本發明係關於一種具有組蛋白去乙醯酶6 (HDAC6)抑制活性之新穎1,3,4-㗁二唑硫羰基化合物、其立體異構體、其醫藥學上可接受之鹽；該化合物製備藥劑之用途；含有該化合物之醫藥組合物；使用該組合物之治療方法，及其製備方法，其中具有選擇性HDAC6抑制活性之新穎化合物由下式I表示。

Description

作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑硫羰基化合物及包含該等化合物之醫藥組合物
本發明係關於具有組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)抑制活性之1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0003-371
二唑硫羰基化合物、其立體異構體、其醫藥學上可接受之鹽；該化合物用於製備藥物之用途；使用該化合物治療疾病之方法；包括該化合物之醫藥組合物；及其製備方法。
在細胞中，諸如乙醯化之轉譯後修飾在生物過程之樞紐中充當極重要的調節模組，且亦由數種酶嚴格控制。作為構成染色質之核心蛋白，組蛋白以軸形式起作用，DNA捲繞在其周圍，且因此有助於DNA凝聚。此外，組蛋白之乙醯化與去乙醯化之間的平衡在基因表現中起極重要作用。
作為用於自構成染色質之組蛋白蛋白質之離胺酸殘基移除乙醯基的酶，已知組蛋白去乙醯酶(HDAC)與基因緘默化相關聯且誘發細胞週期停滯、血管生成抑制、免疫性調節、細胞凋亡等(Hassig等人，Curr.Opin.Chem.Biol.1,300-308(1997))。另外，據報導，HDAC酶功能之 抑制藉由降低癌細胞存活相關因子之活性及活化體內癌細胞死亡相關因子來誘導癌細胞自行凋亡(Warrell等人，Natl.Cancer Inst.90,1621-1625(1998))。
就人類而言，已知18種HDAC且根據與酵母HDAC之同源性將其分為四類。在此情況下，使用鋅作為輔因子之十一種HDAC可分成三類：第I類(HDAC1、2、3、8)、第II類(IIa：HDAC4、5、7、9；IIb：HDAC6、10)及第IV類(HDAC11)。此外，七種第III類HDAC(SIRT 1至7)使用NAD+代替鋅作為輔因子(Bolden等人，Nat.Rev.Drug Discov.5(9),769-784(2006))。
各種HDAC抑制劑當前處於臨床前或臨床開發階段，但迄今為止僅非選擇性HDAC抑制劑被稱為抗癌劑。伏瑞斯特(vorinostat；SAHA)及羅米地辛(romidepsin；FK228)已獲批作為皮膚T細胞淋巴瘤之治療劑，而帕比司他(panobinostat；LBH-589)已獲批作為多發性骨髓瘤之治療劑。然而，已知非選擇性HDAC抑制劑一般在高劑量下會產生副作用，諸如疲勞、噁心及其類似作用(Piekarz等人，Pharmaceuticals 3,2751-2767(2010))。據報導，該等副作用係由對第I類HDAC之抑制引起。歸因於該等副作用等原因，非選擇性HDAC抑制劑在除抗癌劑以外的其他領域中的藥物開發上受到限制(Witt等人，Cancer Letters 277,8-21(2009))。
同時，據報導，選擇性抑制第II類HDAC將不顯示在抑制第I類HDAC時出現的毒性。在開發選擇性HDAC抑制劑之情況下，將有可能解決由對HDAC之非選擇性抑制引起的副作用，諸如毒性等。因此，有機會開發選擇性HDAC抑制劑作為各種疾病之有效治療劑(Matthias等人，Mol.Cell.Biol.28,1688-1701(2008))。
已知HDAC6(一種第IIb類HDAC)主要存在於細胞質中且含有微管蛋白，因此涉及多種非組蛋白受質(HSP90、皮層肌動蛋白(cortactin)等)之去乙醯化(Yao等人，Mol.Cell 18,601-607(2005))。HDAC6具有兩個催化域，其中C末端之鋅指域可結合至泛蛋白化蛋白質。已知HDAC6具有多種非組蛋白蛋白質作為受質，且因此在各種疾病中起重要作用，該等疾病諸如癌症、發炎性疾病、自體免疫性疾病、神經疾病、神經退化病症及其類似疾病(Santo等人，Blood 119,2579-2589(2012)；Vishwakarma等人，International Immunopharmacology 16,72-78(2013)；Hu等人，J.Neurol.Sci.304,1-8(2011))。
各種HDAC抑制劑共同具有之結構特徵由封端基團、連接子基團及鋅結合基團(ZBG)構成，如以下伏立諾他(vorinostat)之結構中所示。許多研究人員已藉由封端基團及連接子基團之結構修飾來進行關於酶之抑制活性及選擇性之研究。在該等基團以外，已知鋅結合基團在酶抑制活性及選擇性方面起更重要的作用(Wiest等人，J.Org.Chem 78,5051-5055(2013)；Methot等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.18,973-978(2008))。
Figure 111113165-A0305-02-0005-1
大部分鋅結合基團為異羥肟酸或苯甲醯胺。在本文中，異羥肟酸衍生物展示出強HDAC抑制作用，但存在低生物利用率及嚴重脫靶活性之問題。苯甲醯胺包括苯胺，且因此存在可能在活體內產生有毒代謝物之問題(Woster等人，Med.Chem.Commun.,online publication (2015))。
因此，與具有副作用之非選擇性抑制劑不同，需要開發選擇性HDAC6抑制劑，該選擇性HDAC6抑制劑含有具有經改良之生物利用率之鋅結合基團，同時不引起副作用，以便治療癌症、發炎性疾病、自體免疫性疾病、神經疾病、神經退化病症及其類似疾病。
先前技術之引用 專利文獻
國際未審查之專利公開案第WO 2011/091213號(公開於2011年7月28日)：ACY-1215
國際未審查之專利公開案第WO 2011/011186號(公開於2011年1月27日)：Tubastatin
國際未審查之專利公開案第WO 2013/052110號(公開於2013年4月11日)：Sloan-K
國際未審查之專利公開案第WO 2013/041407號(公開於2013年3月28日)：Cellzome
國際未審查之專利公開案第WO 2013/134467號(公開於2013年9月12日)：Kozi
國際未審查之專利公開案第WO 2013/008162號(公開於2013年1月17日)：Novartis
國際未審查之專利公開案第WO 2013/080120號(公開於2013年6月06日)：Novartis
國際未審查之專利公開案第WO 2013/066835號(公開於2013年5月10日)：Tempero
國際未審查之專利公開案第WO 2013/066838號(公開於2013年5月10日)：Tempero
國際未審查之專利公開案第WO 2013/066833號(公開於2013年5月10日)：Tempero
國際未審查之專利公開案第WO 2013/066839號(公開於2013年5月10日)：Tempero
本發明揭示內容
本發明之一個目的為提供具有選擇性HDAC6抑制活性之1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0007-369
二唑硫羰基化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一目的為提供一種醫藥組合物，其包括具有選擇性HDAC6抑制活性之1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0007-370
二唑硫羰基化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之又另一目的為提供一種用於製備該等之方法。
本發明之又另一目的為提供一種含有該等化合物之醫藥組合物。
本發明之又另一目的為提供一種用於預防或治療HDAC6活性相關疾病之含有該等化合物的醫藥組合物。本文中，HDAC6活性相關疾病可包括傳染性疾病；贅瘤；內分泌病、營養及代謝疾病；精神及行為障礙；神經疾病；眼睛及眼附件疾病；循環系統疾病；呼吸道疾病；消化道問題；皮膚及皮下組織疾病；肌肉骨胳系統及結締組織疾病；或畸 形、變形及染色體畸變。
本發明之又另一目的為提供一種其用於製備供預防或治療HDAC6活性相關疾病用之藥劑的用途。
本發明之又另一目的為提供一種用於治療HDAC6活性相關疾病之方法，該方法包括投與治療有效量之化合物或含有該等化合物之醫藥組合物。
本發明人已發現具有組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)抑制活性之
Figure 111113165-A0305-02-0008-366
二唑衍生化合物且已將其用於抑制或治療HDAC6活性相關疾病，由此完成本發明。
在下文中將更詳細地描述本發明。揭示於本發明中之各種要素之所有組合屬於本發明之範疇內。另外，可發現本發明之範疇不限於以下特定描述。
1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0008-367
二唑硫羰基化合物
根據該等目的，本發明中所提供之化合物可如以下(1)至(3)中所示。
(1)一種由下式I表示之1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0008-368
二唑硫羰基化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 111113165-A0305-02-0008-2
在式I中， L1、L2及L3各自獨立地為單鍵或-(C1-C4伸烷基)-；R1為-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)、-芳基、-雜 芳基、-金剛烷基、
Figure 111113165-A0305-02-0009-3
或
Figure 111113165-A0305-02-0009-4
，在R1中，-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-T或-OH取代，-芳基或-雜芳基中之至少一個H可各自獨立經-T、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCF3、-O-芳基、-NRDRE、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-C(=O)-NRDRE、-S(=O)2-(C1-C4烷 基)、-芳基、-雜芳基、
Figure 111113165-A0305-02-0009-5
、
Figure 111113165-A0305-02-0009-6
或
Figure 111113165-A0305-02-0009-7
取 代，其中
Figure 111113165-A0305-02-0009-8
中之至少一個H可經-T、-(C1-C4烷基)、-CF3或-CF2H取代，-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)、-金剛烷基、
Figure 111113165-A0305-02-0009-9
或
Figure 111113165-A0305-02-0009-10
中之至少一個H可各自獨立經-T、-OH或-(C1-C4烷基)取代；R2為-NRARB、-ORC、-雜芳基、
Figure 111113165-A0305-02-0009-11
 在R2中，
Figure 111113165-A0305-02-0010-12
或
Figure 111113165-A0305-02-0010-13
中之至少一個H可經-T、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NRDRE、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-CN、-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-芳基或-(C1-C4烷基)-雜芳基取代，其中-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-芳基或-(C1-C4烷基)-雜芳基中之至少一個H可經-T、-OH、-CF3或-CF2H取代；R3為-CT3或-CT2H；Y1、Y2、Y4及Y7各自獨立地為=CH-、-CHRF-、-NRF-、-O-、-C(=O)-或-S(=O)2-；Y3、Y5及Y6各自獨立地為-CH-或-N-；Z1至Z4各自獨立地為N或CRZ，在Z1至Z4中，Z1至Z4中之至少三個不可同時為N，且RZ為-H、-T或-O(C1-C4烷基)；Z5及Z6各自獨立地為-CH2-或-O-；Z7及Z8各自獨立地為=CH-或=N-；Z9為-NRG-或-S-；RA及RB各自獨立地為-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-NRDRE、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳 基、-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)或
Figure 111113165-A0305-02-0010-14
，在RA及RB中， -(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH或-(C1-C4烷基)-NRDRE中之至少一個H可經-T取代，-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-(C3-C7環烷基)或-(C2-C6雜環烷基)中之至少一個H可經-T、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H或-CN取代，
Figure 111113165-A0305-02-0011-15
中之至少一個H可經-T、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-CN、-(C2-C6雜環烷基)、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基或-雜芳基取代；RC為-(C1-C4烷基)、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-雜芳基或-(C1-C4烷基)-雜芳基，在RC中，-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-T或-OH取代，-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-雜芳基或-(C1-C4烷基)-雜芳基中之至少一個H可經-T、-OH、-CF3或-CF2H取代；RD及RE各自獨立地為-H、-(C1-C4烷基)、-芳基或-(C1-C4烷基)-芳基，在RD及RE中，-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-T或-OH取代，-芳基或-(C1-C4烷基)-芳基中之至少一個H可經-T、-OH、-CF3或-CF2H取代；RF為-H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)- C(=O)-O(C1-C4烷基)、-NRDRE、-(C1-C4烷基)-NRDRE、-S(=O)2-(C1-C4烷基)、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-C(=O)-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)或-(C1-C4烷基)-C(=O)-(C2-C6雜環烷基)，在RF中，-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-NRDRE、-(C1-C4烷基)-NRDRE或-S(=O)2-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-T取代，-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-C(=O)-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)或-(C1-C4烷基)-C(=O)-(C2-C6雜環烷基)中之至少一個H可經-T、-OH、-(C1-C4烷基)、-CF3或-CF2H取代；RG為-H或-(C1-C4烷基)；Q為-O-或單鍵；
Figure 111113165-A0305-02-0012-16
為單鍵或雙鍵，限制條件為當
Figure 111113165-A0305-02-0012-17
為雙鍵時，Y1為=CH-；a至e各自獨立地為0、1、2、3或4之整數，限制條件為a及b不能一起為0，且c及d不能一起為0；f為1或2之整數；且T為F、Cl、Br或I。
(2)如上述(1)之1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0012-365
二唑硫羰基化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽：在式I中， L1、L2及L3各自獨立地為單鍵或-(C1-C2伸烷基)-；R1為-(C1-C4烷基)、-(C6-C12芳基)或包括至少一個選自由O、N及S組成之群之雜原子的-(C3-C10雜芳基)，在R1中，-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-T或-OH取代，-(C6-C12芳基)或包括至少一個選自由O、N及S組成之群之雜原子的-(C3-C10雜芳基)中之至少一個H可各自獨立經-T、-CF3或-CF2H取代；R2為包括至少一個選自由O、N及S組成之群的雜原子的-(C3-C10雜芳 基)；
Figure 111113165-A0305-02-0013-18
、
Figure 111113165-A0305-02-0013-20
或
Figure 111113165-A0305-02-0013-21
；R3為-CT3或-CT2H；Y1、Y2、Y4及Y7各自獨立地為=CH-、-CHRF-、-NRF-、-O-、-C(=O)-或-S(=O)2-；Y3、Y5及Y6各自獨立地為-CH-或-N-；Z1至Z4各自獨立地為N或CRZ，在Z1至Z4中，Z1至Z4中之至少三個不可同時為N，Rz為-H、-T或-O(C1-C4烷基)；RF為-H、-(C1-C6烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)或-(C2-C6雜環烷基)；
Figure 111113165-A0305-02-0013-22
為單鍵或雙鍵，限制條件為當
Figure 111113165-A0305-02-0013-23
為雙鍵時，Y1為=CH-；a至e各自獨立地為0、1、2、3或4之整數，限制條件為a及b不能一起為0，且c及d不能一起為0；f為1或2之整數；且T為F、Cl、Br或I。
在本發明中，「
Figure 111113165-A0305-02-0014-24
」表示下式之鍵聯部分。
在本發明中，
Figure 111113165-A0305-02-0014-25
表示單鍵或雙鍵。換言之，
Figure 111113165-A0305-02-0014-26
可為
Figure 111113165-A0305-02-0014-145
作為單鍵或
Figure 111113165-A0305-02-0014-146
作為雙鍵。
在本發明中，「單鍵」係指其中兩個原子共有具有所形成之鍵的一對電子的鍵。
在本發明中，「Cm-Cn」(其中m及n各自獨立地為1或大於1之整數)可意謂碳的數目，例如，「C1-C4烷基」表示具有1至4個碳原子的烷基。
在本發明中，「烷基」意謂直鏈或分支鏈飽和烴基，且例如「C1-C4烷基」可包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、異丁基等。
在本發明中，「伸烷基」意謂衍生自限定的烷基(包括直鏈及分支鏈兩者)之二價官能基，且例如「C1-C4伸烷基」可包括伸甲基(-CH2-)、伸乙基(-CH2CH2-)、伸正丙基(-CH2CH2CH2-)、伸正丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
在本發明中，「雜芳基」意謂在環中具有至少一個雜原子之芳族官能基，且該雜原子可包括選自由O、N及S組成之群的至少一者。雜芳基可包括環中具有3個至10個碳原子之雜芳基。雜芳基可為4員或更多員環，例如5員至6員環。舉例而言，「雜芳基」可為呋喃、噻吩、噻唑、噻二唑、吡咯、吡唑、吡啶、嘧啶、咪唑、三唑、三
Figure 111113165-A0305-02-0014-362
、嗒
Figure 111113165-A0305-02-0014-363
、吡
Figure 111113165-A0305-02-0014-364
或其類似者，但不限於此。
在本發明中，「雜環烷基」意謂在環中具有至少一個雜原子之環烷基。雜原子可包括選自由O、N及S組成之群的至少一者。雜環烷基可包括環中具有3個至10個碳原子的雜環烷基。雜環烷基可為3員或更 多員環，例如3員至6員環。舉例而言，「雜環烷基」可為環氧丙烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫哌喃、氮雜環丁烷、
Figure 111113165-A0305-02-0015-355
啉、硫代
Figure 111113165-A0305-02-0015-356
啉二氧化物、哌
Figure 111113165-A0305-02-0015-357
、哌啶、
Figure 111113165-A0305-02-0015-358
二唑、吡咯啶等，但不限於此。
在本發明中，T意謂鹵素原子，且可為F、Cl、Br或I。
在本發明中，醫藥學上可接受之鹽可指醫藥學行業中習知地使用之鹽，例如由鈣、鉀、鈉、鎂或其類似物製備之無機離子鹽；由鹽酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、過氯酸、硫酸等製備之無機酸鹽；由乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、順丁烯二酸、丁二酸、乙二酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、杏仁酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬胺酸、抗壞血酸、碳酸、香草酸、氫碘酸等製備之有機酸鹽；由甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸等製備之磺酸鹽；由甘胺酸、精胺酸、離胺酸等製備之胺基酸鹽；由三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲吡啶等製備之胺鹽；及其類似者，但本發明中意謂的鹽之類型不限於彼等所列之鹽。
本發明之由式I表示之1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0015-359
二唑硫羰基化合物之「立體異構體」可包括非鏡像異構物及光學異構體(鏡像異構物)，其中光學異構體不僅可包括鏡像異構物，而且包括鏡像異構物及甚至外消旋體兩者之混合物。異構體可藉由根據相關技術(例如管柱層析法、HPLC或其類似技術)分離。替代地，由式I表示之1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0015-360
二唑硫羰基化合物之各立體異構體可藉由使用已知系列之光學純起始材料及/或試劑立體特異性合成。
(3)如上述(1)或(2)之1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0015-361
二唑硫羰基化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由表1中所示之化合物1至46組成之群的化合物。
Figure 111113165-A0305-02-0016-27
Figure 111113165-A0305-02-0017-29
Figure 111113165-A0305-02-0018-30
Figure 111113165-A0305-02-0019-31
製備式I之1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0019-353
二唑硫羰基化合物之方法
由式I表示之1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0019-354
二唑硫羰基化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽可根據由反應式1至4表示之製備方法且其中甚至亦可以包括熟習此項技術者顯而易知之製備方法來進行製備。
在下文中，在反應式中，X1至X4可依次與式I之Z1至Z4相同，且其他符號可由與反應式中之式I之符號相同的符號表示，且未特定描述之彼等者可與式I中所定義相同。因此，將省略任何冗餘描述。
在以下反應式1至反應式4中，由「X」表示之取代基可意謂離去基。
在以下反應式1至反應式4中，「PG」可表示胺保護基且例如，PG可為三級丁氧基羰基(BOC)。
<反應式1>
Figure 111113165-A0305-02-0020-32
在反應式1中，由「R2」表示之式1-1-4化合物可意謂其中一級或二級胺基引入至R2的化合物，在式I之定義中，R2為單價取代基。
根據反應式1，可經由式1-1-1化合物與式1-1-2化合物之間的取代反應製備式1-1-3化合物，然後式1-1-4化合物與式1-1-5化合物可進行反應以製備式1-1-6化合物。
藉由反應式1製備之化合物可為化合物1、2、3、7、35等。
Figure 111113165-A0305-02-0020-33
在反應式2中，R5可與如式I中之RF所定義相同。
根據反應式2，可藉由使式1-1-3化合物、式1-1-5化合物以及引入包括保護基(PG)之胺基的螺環化合物進行反應來製備式1-2-1化合物。此後，可移除保護基以製備式1-2-2化合物，且接著可進行還原胺化反應或取代反應以製備式1-2-3化合物。
藉由反應式2製備之化合物可為10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、36、37、38、44、45、46等。
Figure 111113165-A0305-02-0021-34
在反應式3中，R4可為
Figure 111113165-A0305-02-0021-35
或
Figure 111113165-A0305-02-0021-36
(其中Y1及Y7可各自獨立地表示-N-)，且R5可與如式I中之RF所定義相同。
根據反應式3，可藉由使式1-1-3化合物、式1-1-5化合物以及引入包括保護基(PG)之胺基的R4化合物進行反應來製備式1-3-1化合物。此後，可移除保護基以製備式1-3-2化合物，且接著可進行還原胺化 反應或取代反應以製備式1-3-3化合物。
藉由反應式3製備之化合物可為化合物4、5、39、40、41、42、43等。
Figure 111113165-A0305-02-0022-37
根據反應式4，可使式1-4-1化合物與2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物(勞森試劑(Lawesson's reagent))反應以製備式1-4-2或式1-4-3化合物。
替代地，可使式1-4-2化合物與1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酯(柏傑士試劑(Burgess reagent))反應以製備式1-4-3化合物。
藉由反應式4製備之化合物可為化合物6、8、9等。
包括由式I表示之1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0022-352
二唑硫羰基化合物之組合物、其用途及使用其的治療方法
本發明提供一種醫藥組合物，其包括由式I表示之1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0023-350
二唑硫羰基化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分。
另外，本發明提供一種用於預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病之醫藥組合物，其包括由式I表示之1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0023-351
二唑硫羰基化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分。
本發明之醫藥組合物選擇性抑制組蛋白去乙醯酶6，籍此顯示在預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病方面之顯著作用。
組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病可包括：諸如普里昂疾病之傳染性疾病；諸如良性腫瘤(例如骨髓發育不良症候群)或惡性腫瘤(例如，多發性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、肺癌、大腸直腸癌、大腸癌、前列腺癌、尿道上皮癌、乳癌、黑色素瘤、皮膚癌、肝癌、腦癌、胃癌、卵巢癌、胰臟癌、頭頸癌、口腔癌或神經膠質瘤)之贅瘤；內分泌病、營養及代謝疾病，諸如威爾森氏病(Wilson's disease)、澱粉樣變性病或糖尿病；諸如抑鬱或雷特氏症候群(rett syndrome)之精神及行為障礙；神經疾病，諸如中樞神經系統萎縮(例如亨廷頓氏病(Huntington's disease)、脊髓性肌萎縮(SMA)、脊髓小腦失調(SCA)、神經退化疾病(例如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease))、動作障礙症(例如帕金森氏病(Parkinson's disease))、神經病變(例如遺傳性神經病變(恰克-馬利-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth disease))、偶發性神經病變、發炎性神經病變、藥物誘導之神經病變)、運動神經病變(例如肌肉萎縮性側索硬化(ALS))、中樞神經系統脫髓鞘疾病(例如多發性硬化(MS))或其類似疾病；眼睛及眼附件疾病，諸如葡萄膜炎；循環系統疾病，諸如心房纖維性顫動、中風或其類似疾 病；呼吸道疾病，諸如哮喘；消化系統疾病，諸如酒精性肝病、發炎性腸道疾病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性腸道疾病或其類似疾病；皮膚及皮下組織疾病，諸如牛皮癬；肌肉骨胳系統及結締組織疾病，諸如類風濕性關節炎、骨關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)或其類似疾病；或畸形、變形及染色體畸變，諸如體染色體顯性多囊性腎病，且亦包括與組蛋白去乙醯酶之異常功能相關的其他症狀或疾病。
對於投與，除由式I表示之1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0024-348
二唑硫羰基化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽之外，本發明之醫藥組合物可進一步包括至少一種類型的醫藥學上可接受之載劑。本文中所使用之醫藥學上可接受之載劑可包括生理食鹽水溶液、滅菌水、林格氏溶液(Ringer's solution)、緩衝生理食鹽水、右旋糖溶液、麥芽糊精溶液、丙三醇、乙醇及其至少一種組分之混合物，且可視需要添加其他習知添加劑(諸如抗氧化劑、緩衝溶液、抑菌劑等)來一起使用。另外，可添加稀釋劑、分散劑、界面活性劑、黏合劑及潤滑劑以調配成諸如水溶液、懸浮液、乳液等可注射劑型、丸劑、膠囊、粒劑或錠劑。因此，本發明之組合物可為貼片、液體藥品、丸劑、膠囊、顆粒劑、錠劑、栓劑等。此類製劑可根據此項技術中用於調配之習知方法或揭示於雷明頓氏醫藥科學(Remington's Pharmaceutical Science)(最新版本)，Merck Publishing Company,Easton PA中之方法製備，且此類組合物可視每種疾病或組分調配成多種製劑。
本發明之組合物可根據靶向方法經口或非經腸投與(例如，靜脈內、皮下、腹膜內或局部投與)，其中其劑量視患者之體重、年齡、性別、健康狀況、膳食、投藥時間、投藥方法、排泄率、疾病之嚴重程度及其類似因素而在其範圍內變化。本發明之由式I表示之1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0024-349
二唑硫羰 基化合物的每日劑量可為約1至約1000mg/kg，較佳約5至約100mg/kg，且可藉由劃分化合物之每日劑量，一日一次或一日若干次來進行投與。
除了由式I表示之1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0025-342
二唑硫羰基化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽以外，本發明之醫藥組合物可進一步包括至少一種展示相同或類似醫藥作用之活性成分。
本發明可提供一種預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病的方法，其包括投與治療有效量之由式I表示之1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0025-343
二唑硫羰基化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用，術語「治療有效量」可指有效預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病的由式I表示之1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0025-344
二唑硫羰基化合物的量。
另外，本發明可提供一種用於選擇性抑制HDAC6之方法，其藉由將由式I表示之1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0025-345
二唑硫羰基化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽投與至包括人類之哺乳動物中來進行。
根據本發明之預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病之方法可不僅包括在症狀表現之前處理疾病本身，且藉由投與式I表示之1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0025-346
二唑硫羰基化合物來抑制或避免此類症狀。在管理疾病方面，某一活性成分之預防劑量或治療劑量可視疾病或病狀之性質及嚴重程度及投與活性成分之途徑而變化。其劑量及頻率可視個別患者之年齡、體重及反應而變化。適合的劑量及用法可易於由熟習此項技術者自然地考慮此類因素而選擇。另外，除投與由式I表示之1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0025-347
二唑硫羰基化合物之外，本發明之用於預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病之方法可進一步包括投與治療有效量之額外活性劑，其有助於治療疾病，其中額外活性劑可 與式I之化合物一起展示協同作用或佐劑作用。
本發明提供一種由式I表示之1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0026-336
二唑硫羰基化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病用之藥劑。用於製備藥劑的由式I表示之1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0026-337
二唑硫羰基化合物可與可接受之佐劑、稀釋劑、載劑等組合，且可與其他活性劑一起製備成錯合物藥劑，由此具有協同作用。
若不彼此矛盾，則本發明之用途、組合物及治療性方法中所提及之事項可同樣適用。
根據本發明，由式I表示之1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0026-338
二唑硫羰基化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽可選擇性抑制HDAC6，因此具有預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病的顯著極佳作用。
本發明之模式
在下文中，將經由較佳實例詳細描述本發明以用於較佳地理解本發明。然而，提供以下實例僅為說明本發明，且因此本發明不限於此。
製備1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0026-339
二唑硫羰基化合物 實例1：合成化合物1，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0026-340
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基
Figure 111113165-A0305-02-0026-341
啉-4-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0027-38
將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0027-331
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)苯胺(0.500g，1.566mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.091mL，6.264mmol)及硫光氣(0.268g，2.349mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，之後，將所得溶液在0℃下攪拌30分鐘且隨後將
Figure 111113165-A0305-02-0027-332
啉(0.135mL，1.566mmol)添加至其中且在室溫下再攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)純化且濃縮以獲得呈黃色油狀物型式之標題化合物(0.090g，12.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),7.80~7.76(m,2H),7.35(t,J=7.9Hz,2H),7.17~7.11(m,3H),7.05(s,0.25H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.25H),5.51(s,2H),3.67(t,J=4.8Hz,4H),3.51(t,J=4.8Hz,4H).；LRMS(ES)m/z 449.4(M++1)。
實例2：合成化合物2，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0027-333
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基
Figure 111113165-A0305-02-0027-334
啉-4-硫代醯胺 [步驟1]合成N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0027-335
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯胺
Figure 111113165-A0305-02-0027-39
在0℃下將苯胺(0.294mL，3.221mmol)溶解於N,N-二甲 基甲醯胺(20mL)，之後將氫化鈉(60.00%,0.193g，4.832mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0028-328
二唑(0.934g，3.221mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌三小時。在減壓下自反應混合物中移除溶劑，之後將水倒入所得濃縮物中，且用乙酸乙酯萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)純化且濃縮以獲得呈黃色油狀物型式之所要標題化合物(0.337g，34.6%)。
[步驟2]合成化合物2
Figure 111113165-A0305-02-0028-40
將製備於步驟1之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0028-329
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯胺(0.186g，0.615mmol)、
Figure 111113165-A0305-02-0028-330
啉(0.053mL，0.615mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.429mL，2.461mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，之後在0℃下將硫光氣(0.106g，0.923mmol)添加至所得溶液中，在相同溫度下攪拌30分鐘，且在室溫下再攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)純化且濃縮以獲得呈無色油狀物型式之所要標題化合物(0.030g，11.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.26(d,J=2.1Hz,1H),8.34(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.69(d,J=8.2Hz,1H),7.35(t,J=7.9 Hz,2H),7.19~7.12(m,3H),7.07(s,0.25H),6.94(s,0.5H),6.81(s,0.25H),5.65(s,2H),3.68(t,J=4.7Hz,4H),3.55(t,J=4.8Hz,4H).；LRMS(ES)m/z 432.4(M++1)
實例3：合成化合物3，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0029-324
二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基
Figure 111113165-A0305-02-0029-325
啉-4-硫代醯胺 [步驟1]合成N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0029-326
二唑-2-基)苯甲基)苯胺
Figure 111113165-A0305-02-0029-41
在0℃下將苯胺(0.490mL，5.369mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)，之後將氫化鈉(60.00%,0.322g，8.053mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0029-327
二唑(1.552g，5.369mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌三小時。在減壓下自反應混合物中移除溶劑，之後將水倒入所得濃縮物中，且用乙酸乙酯萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)純化且濃縮以獲得呈白色固體狀型式之標題化合物(0.550g，34.0%)。
[步驟2]合成化合物3
Figure 111113165-A0305-02-0029-42
將製備於步驟1之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0030-318
二唑-2-基)苯甲基)苯胺(0.300g，0.996mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.694mL，3.983mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，之後在0℃下將
Figure 111113165-A0305-02-0030-319
啉(0.086mL，0.996mmol)及硫光氣(0.172g，1.494mmol)添加至所得溶液中，在相同溫度下攪拌30分鐘，且在室溫下再攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)純化且濃縮以獲得呈無色油狀物型式之標題化合物(0.100g，23.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,J=8.3Hz,2H),7.55(d,J=8.2Hz,2H),7.33~7.28(m,2H),7.12(t,J=7.4Hz,1H),7.06~7.04(m,2H),7.06(s,0.25H),6.91(s,0.5H),6.78(s,0.25H),3.65(t,J=4.8Hz,4H),3.50(t,J=4.8Hz,4H).；LRMS(ES)m/z 431.4(M++1)
實例4：合成化合物4，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0030-320
二唑-2-基)苯甲基)-4-甲基-N-苯基哌
Figure 111113165-A0305-02-0030-321
-1-硫代醯胺 [步驟1]合成4-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0030-322
二唑-2-基)苯甲基)(苯基)硫代胺甲醯基)哌
Figure 111113165-A0305-02-0030-323
-1-甲酸三級丁酯
Figure 111113165-A0305-02-0030-43
將藉由與化合物3之步驟1中所描述之相同方法製備的N- (4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0031-312
二唑-2-基)苯甲基)苯胺(0.677g，2.247mmol)、哌
Figure 111113165-A0305-02-0031-313
-1-甲酸三級丁酯(0.419g，2.247mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.565mL，8.988mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，之後在0℃下將硫光氣(0.388g，3.370mmol)添加至所得溶液中，在相同溫度下攪拌30分鐘，且在室溫下再攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)純化且濃縮以獲得呈黃色油狀物型式之標題化合物(0.600g，50.4%)。
[步驟2]合成N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0031-314
二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基哌
Figure 111113165-A0305-02-0031-315
-1-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0031-44
在室溫下將製備於步驟1之4-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0031-316
二唑-2-基)苯甲基)(苯基)硫代胺甲醯基)哌
Figure 111113165-A0305-02-0031-317
-1-甲酸三級丁酯(0.600g，1.133mmol)及三氟乙酸(0.868mL，11.329mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)，之後，將所得溶液在相同溫度下攪拌五小時。在減壓下自反應混合物中移除溶劑，之後將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。使用獲得的產物時無需進一步純化過程(0.450g，92.5%，白色固體)。
[步驟3]合成化合物4
Figure 111113165-A0305-02-0032-45
在室溫下將製備於步驟2之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0032-308
二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基哌
Figure 111113165-A0305-02-0032-309
-1-硫代醯胺(0.200g，0.466mmol)、甲醛(0.028g，0.931mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.197g，0.931mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，之後，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)純化且濃縮以獲得呈無色油狀物型式之標題化合物(0.050g，24.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(d,J=8.3Hz,2H),7.56(d,J=8.3Hz,2H),7.32~7.28(m,2H),7.12(t,J=7.4Hz,1H),7.04(d,J=7.9Hz,2H),7.04(s,0.25H),6.91(s,0.5H),6.78(s,0.25H),5.52(s,2H),3.69(t,J=4.9Hz,4H),2.28(t,J=5.0Hz,4H),2.23(s,3H).；LRMS(ES)m/z 444.3(M++1)。
實例5：合成化合物5，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0032-310
二唑-2-基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌
Figure 111113165-A0305-02-0032-311
-1-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0032-46
在室溫下將藉由與化合物4之步驟2中所描述之相同方法製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0033-302
二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基哌
Figure 111113165-A0305-02-0033-303
-1-硫代醯胺(0.200g，0.466mmol)、3-氧雜環丁烷酮(0.055mL，0.931mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.197g，0.931mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，之後，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)純化且濃縮以獲得呈無色油狀物型式之標題化合物(0.100g，44.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,J=8.3Hz,2H),7.55(d,J=8.2Hz,2H),7.32~7.28(m,2H),7.14~7.10(m,1H),7.04~7.02(m,2H),7.04(s,0.25H),6.91(s,0.5H),6.78(s,0.25H),5.51(s,2H),4.62(t,J=6.6Hz,2H),4.52(t,J=6.1Hz,2H),3.70(t,J=4.9Hz,4H),3.44~3.38(m,1H),2.19(t,J=5.0Hz,4H).；LRMS(ES)m/z 486.4(M++1)。
實例6：合成化合物6，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0033-304
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫
Figure 111113165-A0305-02-0033-305
啉-4-硫代醯胺1,1-二氧化物
Figure 111113165-A0305-02-0033-47
在110℃將N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0033-306
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫
Figure 111113165-A0305-02-0033-307
啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.200g，0.432mmol)及 2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物(勞森試劑，0.175g，0.432mmol)溶解於甲苯(20mL)中，之後將所得溶液在相同溫度攪拌18小時，以藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)純化且濃縮，獲得呈泡沫型黃色固體之標題化合物(0.027g，13.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.27(d,J=2.0Hz,1H),8.41(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.62(d,J=8.2Hz,1H),7.41(t,J=7.9Hz,2H),7.28~7.21(m,3H),7.09(s,0.25H),6.96(s,0.5H),6.83(s,0.25H),5.62(s,2H),4.11~4.06(m,4H),2.97(t,J=5.2Hz,4H).；LRMS(ES)m/z 480.3(M++1)。
實例7：合成化合物7，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0034-298
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯基哌
Figure 111113165-A0305-02-0034-299
-1-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0034-48
在0℃下將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0034-300
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)苯胺(0.200g，0.626mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.218mL，1.253mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)，之後將硫光氣(0.053mL，0.689mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌。將1-甲基哌
Figure 111113165-A0305-02-0034-301
(0.084mL，0.752mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌18小時。將飽和氯化鈉水溶 液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取有機層，經由塑料過濾器過濾以移除其中的固體殘留物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至2.5%)純化且濃縮以獲得產物，之後，經由層析法(SiO2板，20x20x1mm；甲醇/二氯甲烷=3%)再次純化所得產物且濃縮以獲得呈黃色油狀物型式之所要化合物(0.034g，11.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(d,J=1.4Hz,1H),7.85-7.76(m,2H),7.35-7.28(m,2H),7.15-7.11(m,3H),6.89(t,J=51.7Hz,1H),5.52(s,2H),3.68(t,J=5.0Hz,4H),2.26(t,J=5.0Hz,4H),2.07(s,3H)；LRMS(ES)m/z 462.3(M++1)。
實例8：合成化合物8，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0035-295
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-7-甲基-N-苯基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-硫代醯胺 [步驟1]合成N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0035-296
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0035-49
在110℃下將2-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0035-297
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(0.110g，0.193mmol)及2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物(勞森試劑，0.117g，0.289mmol)溶解於甲苯(10mL)，之後，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時，藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液 洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)純化且濃縮以獲得呈褐色油狀物型式之標題化合物(0.077g，82.1%)。
[步驟2]合成化合物8
Figure 111113165-A0305-02-0036-50
在室溫下將製備於步驟1之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0036-293
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-硫代醯胺(0.077g，0.158mmol)、甲醛(0.010g，0.317mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.067g，0.317mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，之後，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)純化且濃縮以獲得呈白色固體狀型式之標題化合物(0.035g，44.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.73~7.72(m,2H),7.39~7.38(m,3H),7.05(s,0.25H),6.98~6.97(m,2H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.25H),5.72(s,2H),3.26~3.22(m,1H),3.10~2.90(m,2H),2.67(s,3H),2.40~2.24(m,2H),2.06~2.02(m,4H),1.76~1.74(m,4H).；LRMS(ES)m/z 501.5(M++1)。
實例9：合成化合物9，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0036-294
二唑-2-基)-2-氟苯甲 基)-N-苯基吡啶-4-硫代醯胺 [步驟1]合成N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基吡啶-4-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0037-52
在110℃下將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0037-292
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基異菸鹼醯胺(0.414g，0.976mmol)及2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物(勞森試劑，0.592g，1.463mmol)溶解於甲苯(10mL)，之後，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時，藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)純化且濃縮以獲得呈褐色油狀物型式之標題化合物(0.14g，31.3%)。
[步驟2]合成化合物9
Figure 111113165-A0305-02-0037-53
將製備於步驟1之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基吡啶-4-硫代醯胺(0.140g，0.305mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酯(柏傑士試劑，0.109g，0.458mmol)於四氫呋喃(10mL)中混合，用微波輻照，且在150℃下加熱30分鐘，以藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯萃 取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至40%)純化且濃縮以獲得呈褐色油狀物型式之標題化合物(0.060g，44.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.39(d,J=5.8Hz,2H),7.94~7.71(m,3H),7.20~7.11(m,5H),7.06(s,0.25H),6.99~6.94(m,2H),6.94(s,0.5H),6.80(s,0.25H),5.88(s,2H).；LRMS(ES)m/z 441.4(M++1)。
實例10：合成化合物10，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0038-289
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-6-甲基-N-苯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺 [步驟1]合成6-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0038-290
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(苯基)硫代胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯
Figure 111113165-A0305-02-0038-54
在室溫下將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0038-291
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)苯胺(0.500g，1.566mmol)、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯半草酸鹽(0.457g，0.940mmol)、硫光氣(0.132mL，1.723mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.546mL，3.132mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)，之後，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10至70%)純化且濃縮以獲得呈橘色油狀物型式之所 要化合物(0.433g，49.4%)。
[步驟2]合成N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0039-286
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0039-55
在室溫下將製備於步驟1之6-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0039-287
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(苯基)硫代胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(0.433g，0.774mmol)及三氟乙酸(0.415mL，5.416mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)，之後，將所得溶液在相同溫度下攪拌五小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取有機層，經由塑料過濾器過濾以移除其中的固體殘留物及水溶液層，且在減壓下濃縮。使用獲得的產物時無需進一步純化過程(0.340g，95.6%，黃色固體)。
[步驟3]合成化合物10
Figure 111113165-A0305-02-0039-56
在室溫下將製備於步驟2之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0039-288
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺(0.150g，0.326mmol)及甲醛(38.00%溶液，0.036mL，0.490mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)，之後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.138g，0.653mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應 混合物中，用二氯甲烷萃取有機層，經由塑料過濾器過濾以移除其中的固體殘留物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)純化且濃縮以獲得呈淡黃色油狀物型式之所要化合物(0.107g，69.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.95(t,J=7.6Hz,1H),7.87(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.68(dd,J=9.9,1.5Hz,1H),7.34-7.32(m,2H),7.28-7.24(m,1H),7.13-7.10(m,2H),6.91(t,J=51.7Hz,1H),5.63(s,2H),3.74(brs,4H),3.18(s,4H),2.22(s,3H)；LRMS(ES)m/z 474.4(M++1)。
實例11：合成化合物11，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0040-284
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0040-57
在室溫下將藉由與化合物10之步驟2中所描述之相同方法製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0040-285
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺(0.150g，0.326mmol)及3-氧雜環丁烷酮(0.029mL，0.490mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)，之後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.138g，0.653mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取有機層，經由塑料過濾器過濾以移除其中的固體殘留物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至2.5%)純化且濃縮以獲得產物，之後，經由層析法(SiO2，4g濾筒；乙酸 乙酯/己烷=50至100%)再次純化所得產物且濃縮以獲得呈淡黃色固體狀型式之所要化合物(0.062g，36.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94(t,J=7.6Hz,1H),7.87(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),7.67(dd,J=9.9,1.4Hz,1H),7.35-7.31(m,2H),7.29-7.26(m,1H),7.13-7.11(m,2H),6.91(t,J=51.7Hz,1H),5.63(s,2H),4.63(t,J=6.6Hz,2H),4.37(t,J=5.9Hz,2H),3.84-3.80(m,5H),3.26(s,4H)；LRMS(ES)m/z 516.5(M++1)。
實例12：合成化合物12，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0041-281
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺 [步驟1]合成N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0041-282
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2,4-二氯苯胺
Figure 111113165-A0305-02-0041-58
在50℃下將2,4-二氟苯胺(0.500g，3.873mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0041-283
二唑(1.189g，3.873mmol)及碳酸鉀(1.070g，7.745mmol)溶解於乙腈(20mL)，之後，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時，藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)純化且濃縮以獲得呈白色固體狀型式之標題化合物(1.100g，80.0%)。
[步驟2]合成6-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0042-277
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(2,4-二氟苯基)硫代胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯
Figure 111113165-A0305-02-0042-59
將製備於步驟1之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0042-278
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2,4-二氟苯胺(0.843g，2.373mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.653mL，9.491mmol)及硫光氣(0.704g，2.373mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)，之後，將所得溶液在0℃下攪拌30分鐘且隨後將2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯半草酸鹽(0.577g，1.186mmol)添加至其中且在室溫下再攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)純化且濃縮以獲得呈無色油狀物型式之標題化合物(0.200g，14.2%)。
[步驟3]合成N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0042-279
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,4-二氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 111113165-A0305-02-0042-60
在室溫下將製備於步驟2之6-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0042-280
二 唑-2-基)-2-氟苯甲基)(2,4-二氟苯基)硫代胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(0.084g，0.141mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，之後，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。在減壓下自反應混合物中移除溶劑，之後使用獲得的產物，而無進一步純化過程(0.084g，97.7%，黃色油狀物)。
[步驟4]合成化合物12
Figure 111113165-A0305-02-0043-61
在室溫下將製備於步驟3之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0043-276
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,4-二氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺2,2,2-三氟乙酸酯(0.084g，0.138mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.024mL，0.138mmol)，三乙醯氧基硼氫化鈉(0.058g，0.276mmol)及甲醛(0.008g，0.276mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，之後，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至30%)純化且濃縮以獲得呈黃色油狀物型式之標題化合物(0.020g，28.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(t,J=7.6Hz,1H),7.87(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),7.67(dd,J=9.9,1.2Hz,1H),7.07~7.01(m,1H),7.04(s,0.25H),6.92(s,0.5H),6.92~6.82(m,2H),6.79(s, 0.25H),5.55(s,2H),3.84(s,4H),3.41(s,4H),2.34(s,3H).；LRMS(ES)m/z 510.5(M++1)。
實例13：合成化合物13，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0044-272
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺 [步驟1]合成N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0044-273
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3,4-二氯苯胺
Figure 111113165-A0305-02-0044-62
在50℃下將3,4-二氟苯胺(0.500g，3.873mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0044-274
二唑(1.189g，3.873mmol)及碳酸鉀(1.070g，7.745mmol)溶解於乙腈(20mL)，之後，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時，藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)純化且濃縮以獲得呈白色固體狀型式之標題化合物(0.880g，64.0%)。
[步驟2]合成6-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0044-275
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(3,4-二氟苯基)硫代胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯
Figure 111113165-A0305-02-0044-63
將製備於步驟1之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0045-269
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3,4-二氟苯胺(0.756g，2.128mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.483mL，8.512mmol)及硫光氣(0.631g，2.128mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)，之後，將所得溶液在0℃下攪拌30分鐘且隨後將2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯半草酸鹽(0.518g，1.064mmol)添加至其中且在室溫下再攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)純化且濃縮以獲得呈無色油狀物型式之標題化合物(0.200g，15.8%)。
[步驟3]合成N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0045-270
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 111113165-A0305-02-0045-64
在室溫下將製備於步驟2之6-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0045-271
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(3,4-二氟苯基)硫代胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(0.140g，0.235mmol)及三氟乙酸(0.180mL，2.351mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，之後，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。在減壓下自反應混合物中移除溶劑，之後使用獲得的產物，而無進一步純化過程(0.140g，97.7%，黃色油狀物)。
[步驟4]合成化合物13
Figure 111113165-A0305-02-0046-65
在室溫下將製備於步驟3之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0046-267
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺2,2,2-三氟乙酸酯(0.140g，0.230mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.040mL，0.230mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.097g，0.459mmol)及甲醛(0.014g，0.459mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，之後，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至30%)純化且濃縮以獲得呈黃色油狀物型式之標題化合物(0.060g，51.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.93~7.88(m,2H),7.72(d,J=10.2Hz,1H),7.14(dd,J=18.0,8.9Hz,1H),7.05(s,0.25H),7.01~6.96(m,1H),6.94(s,0.5H),6.88~6.86(m,1H),6.79(s,0.25H),5.56(s,2H),4.00~3.70(m,4H),3.36(s,4H),2.36(s,3H).；LRMS(ES)m/z 510.5(M++1)。
實例14：合成化合物14，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0046-268
二唑-2-基)苯甲基)- N-(3-氟苯基)-6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺 [步驟1]合成N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0047-264
二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0047-66
在室溫下將6-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0047-265
二唑-2-基)苯甲基)(3-氟苯基)硫代胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(0.500g，0.893mmol)及三氟乙酸(0.479mL，6.254mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)，之後，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取有機層，經由塑料過濾器過濾以移除其中的固體殘留物及水溶液層，且在減壓下濃縮。使用獲得的產物時無需進一步純化過程(0.361g，93.7%，黃色固體).
[步驟2]合成化合物14
Figure 111113165-A0305-02-0047-67
在室溫下將製備於步驟1之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0047-266
二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺(0.100g，0.218mmol)及甲醛(38.00%溶液，0.024mL，0.326mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)，之後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.092g，0.435mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取有機層，經由塑料過濾器過濾以移除其中的固 體殘留物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化且濃縮以獲得呈白色固體狀型式之所要化合物(0.038g，36.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,J=8.2Hz,2H),7.54(d,J=8.2Hz,2H),7.32-7.26(m,1H),7.05-6.79(m,4H),5.55(s,2H),3.83(brs,4H),3.25(s,4H),2.27(s,3H)；LRMS(ES)m/z 474.7(M++1)。
實例15：合成化合物15，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0048-262
二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0048-68
在室溫下將藉由與化合物14之步驟1中所描述之相同方法製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0048-263
二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺(0.100g，0.218mmol)及3-氧雜環丁烷酮(0.021mL，0.326mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)，之後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.092g，0.435mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取有機層，經由塑料過濾器過濾以移除其中的固體殘留物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至2.5%)純化且濃縮以獲得呈淡黃色固體狀型式之所要化合物(0.046g，41.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,J=8.2Hz,2H), 7.53(d,J=8.2Hz,2H),7.33-7.27(m,1H),7.05-6.79(m,4H),5.55(s,2H),4.65(t,J=6.7Hz,2H),4.40(t,J=5.9Hz,2H),3.87(brs,4H),3.66-3.63(m,1H),3.30(s,4H)；LRMS(ES)m/z 516.7(M++1)。
實例16：合成化合物16，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0049-259
二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)-6-異丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0049-69
在室溫下將藉由與化合物14之步驟1中所描述之相同方法製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0049-260
二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺(0.100g，0.218mmol)及丙酮(0.024mL，0.326mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)，之後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.092g，0.435mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取有機層，經由塑料過濾器過濾以移除其中的固體殘留物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化且濃縮以獲得呈白色固體狀型式之所要化合物(0.028g，25.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,J=8.2Hz,2H),7.54(d,J=8.1Hz,2H),7.31-7.26(m,1H),7.05-6.79(m,4H),5.55(s,2H),3.83(brs,4H),3.22(s,4H),2.23-2.15(m,1H),0.90(d,J=6.0Hz,6H)；LRMS(ES)m/z 502.7(M++1)。
實例17：合成化合物17，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0049-261
二唑-2-基)-2-氟苯 甲基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺 [步驟1]合成N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0050-255
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-氟苯胺
Figure 111113165-A0305-02-0050-70
在0℃下將4-氟苯胺(1.000g，8.999mmol)及氫化鈉(60.00%,0.378g，9.449mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)，之後將2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0050-256
二唑(2.902g，9.449mmol)添加至所得溶液中，且在室溫下攪拌18小時。在減壓下自反應混合物中移除溶劑，之後將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，且用乙酸乙酯萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=5至20%)純化且濃縮以獲得呈黃色固體狀型式之所要化合物(1.360g，44.8%)。
[步驟2]合成6-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0050-257
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(4-氟苯基)硫代胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯
Figure 111113165-A0305-02-0050-71
在0℃下將製備於步驟1之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0050-258
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-氟苯胺(1.000g，2.965mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.549mL，8.895mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)，之後將硫光氣(0.227mL，2.965mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌。將 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯半草酸鹽(0.866g，1.779mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取有機層，經由塑料過濾器過濾以移除其中的固體殘留物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10至30%)純化且濃縮以獲得呈淡黃色固體狀型式之所要化合物(1.220g，71.2%)。
[步驟3]合成N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0051-253
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0051-72
在室溫下將製備於步驟2之6-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0051-254
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(4-氟苯基)硫代胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(1.220g，2.112mmol)及三氟乙酸(1.132mL，14.785mmol)溶解於二氯甲烷(50mL)，之後，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。使用獲得的產物時無需進一步純化過程(0.964g，95.6%，淡黃色固體)。
[步驟4]合成化合物17
Figure 111113165-A0305-02-0052-73
在室溫下將製備於步驟3之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0052-251
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺(0.100g，0.209mmol)及甲醛(38.00%溶液，0.023mL，0.314mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)，之後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.089g，0.419mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取有機層，經由塑料過濾器過濾以移除其中的固體殘留物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化且濃縮以獲得呈白色固體狀型式之所要化合物(0.037g，35.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.95(t,J=7.5Hz,1H),7.88(d,J=8.1Hz,1H),7.68(d,J=9.9Hz,1H),7.10-7.08(m,2H),7.07-6.79(m,3H),5.60(s,2H),3.78(brs,4H),3.20(s,4H),2.23(s,3H)；LRMS(ES)m/z 492.7(M++1)。
實例18：合成化合物18，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0052-252
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)-6-異丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0052-74
在室溫下將藉由與化合物17之步驟3中所描述之相同方法 製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0053-248
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺(0.100g，0.209mmol)及丙酮(0.023mL，0.314mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)，之後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.089g，0.419mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取有機層，經由塑料過濾器過濾以移除其中的固體殘留物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化且濃縮以獲得呈淡黃色固體狀型式之所要化合物(0.030g，27.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94(t,J=7.6Hz,1H),7.87(d,J=8.1Hz,1H),7.68(d,J=9.9Hz,1H),7.10-7.06(m,2H),7.02-6.79(m,3H),5.59(s,2H),3.72(brs,4H),3.19(s,4H),2.20-2.17(m,1H),0.86(d,J=6.2Hz,6H)；LRMS(ES)m/z 520.7(M++1)。
實例19：合成化合物19，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0053-249
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0053-75
在室溫下將藉由與化合物17之步驟3中所描述之相同方法製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0053-250
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺(0.100g，0.209mmol)及3-氧雜環丁烷酮(0.020mL，0.314mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)，之後將三乙醯氧 基硼氫化鈉(0.089g，0.419mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取有機層，經由塑料過濾器過濾以移除其中的固體殘留物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至2.5%)純化且濃縮以獲得呈白色固體狀型式之所要化合物(0.016g，14.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.96(t,J=7.6Hz,1H),7.88(d,J=8.1Hz,1H),7.69(d,J=9.9Hz,1H),7.12-7.08(m,2H),7.04(d,J=8.1Hz,2H),7.01-6.79(m,1H),5.60(s,2H),4.64(t,J=6.6Hz,2H),4.39(t,J=5.9Hz,2H),3.83(brs,4H),3.75-3.62(m,1H),3.27(s,4H)；LRMS(ES)m/z 534.6(M++1).
實例20：合成化合物20，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0054-245
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺 [步驟1]合成N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0054-246
二唑-2-基)苯甲基)-4-氟苯胺
Figure 111113165-A0305-02-0054-76
在0℃下將4-氟苯胺(1.000g，8.999mmol)及氫化鈉(60.00%,0.378g，9.449mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)，之後將2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0054-247
二唑(2.732g，9.449mmol)添加至所得溶液中，且在室溫下攪拌18小時。在減壓下自反應混合物中移除溶劑，之後將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，且用乙酸乙酯萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾， 且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=5至20%)純化且濃縮以獲得呈粉色固體狀型式之所要化合物(1.510g，52.6%)。
[步驟2]合成6-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0055-242
二唑-2-基)苯甲基)(4-氟苯基)硫代胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯
Figure 111113165-A0305-02-0055-77
在0℃下將製備於步驟1之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0055-243
二唑-2-基)苯甲基)-4-氟苯胺(1.000g，3.132mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.637mL，9.396mmol)溶解於二氯甲烷(50mL)，之後將硫光氣(0.360g，3.132mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌。將2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯半草酸鹽(0.914g，1.879mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌18小時。將N-碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取有機層，經由塑料過濾器過濾以移除其中的固體殘留物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10至40%)純化且濃縮以獲得呈黃色固體狀型式之所要化合物(1.200g，68.5%)。
[步驟3]合成N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0055-244
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0055-78
在室溫下將藉由與步驟2中所描述之相同方法製備的6-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0056-240
二唑-2-基)苯甲基)(4-氟苯基)硫代胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(1.200g，2.144mmol)及三氟乙酸(1.149mL，15.010mmol)溶解於二氯甲烷(15mL)，之後，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取有機層，經由塑料過濾器過濾以移除其中的固體殘留物及水溶液層，且在減壓下濃縮。使用獲得的產物時無需進一步純化過程(0.948g，96.2%，淡黃色固體)。
[步驟4]合成化合物20
Figure 111113165-A0305-02-0056-79
在室溫下將製備於步驟3之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0056-241
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺(0.100g，0.218mmol)及甲醛(38.00%溶液，0.024mL，0.326mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)，之後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.092g，0.435mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取有機層，經由塑料過濾器過濾以移除其中的固體殘留物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化且濃縮以獲得呈白色固體狀型式之所要化合物(0.051g，49.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,J=8.1Hz,2H), 7.53(d,J=8.1Hz,2H),7.05-6.79(m,5H),5.54(s,2H),3.77(brs,4H),3.24(s,4H),2.26(s,3H)；LRMS(ES)m/z 474.6(M++1)。
實例21：合成化合物21，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0057-237
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)-6-異丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0057-80
在室溫下將藉由與化合物20之步驟3中所描述之相同方法製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0057-238
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺(0.100g，0.218mmol)及丙酮(0.024mL，0.326mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)，之後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.092g，0.435mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取有機層，經由塑料過濾器過濾以移除其中的固體殘留物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化且濃縮以獲得呈白色固體狀型式之所要化合物(0.037g，33.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,J=8.1Hz,2H),7.53(d,J=8.2Hz,2H),7.05-6.79(m,5H),5.54(s,2H),3.85(brs,4H),3.33(brs,4H),2.48-2.47(m,1H),0.95-0.89(m,6H)；LRMS(ES)m/z 502.7(M++1)。
實例22：合成化合物22，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0057-239
二唑-2-基)苯甲基)- N-(4-氟苯基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0058-81
在室溫下將藉由與化合物20之步驟3中所描述之相同方法製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0058-234
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺(0.100g，0.218mmol)及3-氧雜環丁烷酮(0.021mL，0.326mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)，之後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.092g，0.435mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取有機層，經由塑料過濾器過濾以移除其中的固體殘留物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至2.5%)純化且濃縮以獲得呈白色固體狀型式之所要化合物(0.069g，61.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,J=8.0Hz,2H),7.53(d,J=8.1Hz,2H),7.05-6.79(m,5H),5.55(s,2H),4.68(t,J=6.7Hz,2H),4.42(t,J=5.9Hz,2H),3.85-3.72(m,5H),3.38(s,4H)；LRMS(ES)m/z 516.7(M++1)。
實例23：合成化合物23，N-(3,4-二氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0058-235
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺 [步驟1]合成6-((3,4-二氯苯基)(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0058-236
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯
Figure 111113165-A0305-02-0059-82
將3,4-二氯-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0059-231
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)苯胺(0.930g，2.396mmol)、硫光氣(0.184mL，2.396mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.252mL，7.188mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)，之後，將所得溶液在0℃下攪拌30分鐘，且隨後將2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯半草酸鹽(0.583g，1.198mmol)添加至其中且在室溫下再攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)純化且濃縮以獲得呈黃色油狀物型式之標題化合物(0.280g，18.6%)。
[步驟2]合成N-(3,4-二氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0059-232
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 111113165-A0305-02-0059-83
在室溫下將製備於步驟1之6-((3,4-二氯苯基)(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0059-233
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(0.275g，0.438mmol)及三氟乙酸(0.335mL，4.376mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，之後，將所得溶液在相同溫度下攪拌18 小時。在減壓下自反應混合物中移除溶劑，之後使用獲得的產物，而無進一步純化過程(0.275g，97.8%，黃色油狀物)。
[步驟3]合成化合物23
Figure 111113165-A0305-02-0060-84
在室溫下將製備於步驟2之N-(3,4-二氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0060-230
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺2,2,2-三氟乙酸酯(0.150g，0.233mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.041mL，0.233mmol)、甲醛(0.014g，0.467mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.099g，0.467mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，之後，將所得溶液在相同溫度下攪拌12小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)純化以獲得呈無色油狀物型式之標題化合物(0.100g，79.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90~7.87(m,2H),7.72(d,J=9.8Hz,1H),7.41(d,J=8.6Hz,1H),7.26(d,J=2.3Hz,1H),7.05(s,0.25H),6.98(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.25H),5.55(s,2H),3.87~3.73(m,4H),3.41(s,4H),2.34(s,3H).；LRMS(ES)m/z 542.2(M++1)。
實例24：合成化合物24，N-(3,4-二氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0061-228
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0061-85
在室溫下將藉由與化合物23之步驟2中所描述之相同方法製備的N-(3,4-二氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0061-229
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺2,2,2-三氟乙酸酯(0.150g，0.233mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.041mL，0.233mmol)、3-氧雜環丁烷酮(0.027mL，0.467mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.099g，0.467mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，之後，將所得溶液在相同溫度下攪拌12小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)純化以獲得呈無色油狀物型式之標題化合物(0.100g，73.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90~7.89(m,2H),7.73(d,J=10.0Hz,1H),7.42(d,J=8.5Hz,1H),7.28~7.27(m,1H),7.05(s,0.25H),6.99(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.25H),5.57(s,2H),4.69~4.63(m,2H),4.48~4.45(m,2H),3.94~3.89(m,4H),3.67~3.61(m,1H),3.29(s,4H).；LRMS(ES)m/z 584.3(M++1)。
實例25：合成化合物25，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0062-224
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺 [步驟1]合成6-((3-氯-4-氟苯基)(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0062-225
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯
Figure 111113165-A0305-02-0062-86
將3-氯-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0062-226
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-氟苯胺(1.000g，2.690mmol)、硫光氣(0.206mL，2.690mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.406mL，8.071mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)，之後，將所得溶液在0℃下攪拌30分鐘且隨後將2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯半草酸鹽(0.654g，1.345mmol)添加至其中且在室溫下再攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)純化且濃縮以獲得呈黃色油狀物型式之標題化合物(0.650g，39.5%)。
[步驟2]合成N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0062-227
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 111113165-A0305-02-0062-87
在室溫下將製備於步驟1之6-((3-氯-4-氟苯基)(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0063-222
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(0.680g，1.111mmol)及三氟乙酸(0.851mL，11.110mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，之後，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。在減壓下自反應混合物中移除溶劑，之後使用獲得的產物，而無進一步純化過程(0.680g，97.8%，黃色油狀物)。
[步驟3]合成化合物25
Figure 111113165-A0305-02-0063-88
將製備於步驟2之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0063-223
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺2,2,2-三氟乙酸酯(0.262g，0.419mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.073mL，0.419mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，之後，將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘且隨後將甲醛(0.025g，0.837mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.177g，0.837mmol)添加至其中，且進一步在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)純化且濃縮以獲得呈無色油狀物型式之標題化合物(0.150g，68.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.93~7.88(m,2H),7.72 (d,J=10.0Hz,1H),7.22(dd,J=6.3,2.5Hz,1H),7.12(t,J=8.5Hz,1H),7.05(s,0.25H),7.01~6.97(m,1H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.25H),5.55(s,2H),3.92(s,4H),3.39(s,4H),2.32(s,3H).；LRMS(ES)m/z 526.6(M++1)。
實例26：合成化合物26，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0064-218
二唑-2-基)苯甲基)-6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺 [步驟1]合成6-((3-氯-4-氟苯基)(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0064-219
二唑-2-基)苯甲基)硫代胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯
Figure 111113165-A0305-02-0064-89
將3-氯-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0064-220
二唑-2-基)苯甲基)-4-氟苯胺(0.950g，2.686mmol)、硫光氣(0.206mL，2.686mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.403mL，8.057mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)，之後，將所得溶液在0℃下攪拌30分鐘且隨後將2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯半草酸鹽(0.653g，1.343mmol)添加至其中且在室溫下再攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)純化且濃縮以獲得呈黃色油狀物型式之標題化合物(0.853g，53.5%)。
[步驟2]合成N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0064-221
二唑-2-基)苯 甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 111113165-A0305-02-0065-90
在室溫下將製備於步驟1之6-((3-氯-4-氟苯基)(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0065-216
二唑-2-基)苯甲基)硫代胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(0.853g，1.436mmol)及三氟乙酸(1.100mL，14.359mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，之後，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。在減壓下自反應混合物中移除溶劑，之後使用獲得的產物，而無進一步純化過程(0.853g，97.7%，黃色油狀物)。
[步驟3]合成化合物26
Figure 111113165-A0305-02-0065-91
將步驟2製備之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0065-217
二唑-2-基)苯甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺2,2,2-三氟乙酸酯及N,N-二異丙基乙胺(0.097mL，0.554mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)中，之後將所得溶液在室溫攪拌30分鐘且隨後將甲醛(0.033g，1.109mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.235g，1.109mmol)添加至其中，且進一步在相同溫度攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷 =0至10%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀型式之標題化合物(0.220g，78.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,J=8.1Hz,2H),7.51(d,J=8.1Hz,2H),7.16(dd,J=6.3,2.5Hz,1H),7.10(t,J=8.5Hz,1H),7.05(s,0.25H),6.95~6.91(m,1H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.25H),5.50(s,2H),3.86~3.73(m,4H),3.51(s,4H),2.40(s,3H).；LRMS(ES)m/z 508.5(M++1)。
實例27：合成化合物27，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0066-214
二唑-2-基)苯甲基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0066-92
將藉由化合物26之步驟2中所描述之相同方法製備的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0066-215
二唑-2-基)苯甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺2,2,2-三氟乙酸酯(0.320g，0.526mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.092mL，0.526mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)中，之後將所得溶液在室溫攪拌30分鐘且隨後將3-氧雜環丁烷酮(0.062mL，1.053mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.223g，1.053mmol)添加至其中，且進一步在相同溫度攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷 =0至10%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀型式之標題化合物(0.188g，70.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(d,J=8.1Hz,2H),7.53(d,J=8.1Hz,2H),7.19(dd,J=6.3,2.4Hz,1H),7.10(t,J=8.5Hz,1H),7.05(s,0.25H),6.96~6.92(m,1H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.25H),5.52(s,2H),4.65(t,J=6.6Hz,2H),4.40(t,J=5.8Hz,2H),3.86~3.75(m,4H),3.67~3.61(m,1H),3.29(s,4H).；LRMS(ES)m/z 550.4(M++1)。
實例28：合成化合物28，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0067-212
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-6-異丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0067-93
將藉由與化合物25之步驟2中所描述之相同方法製備的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0067-213
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺2,2,2-三氟乙酸酯(0.254g，0.406mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，之後，將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘且隨後將丙酮(0.024g，0.812mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.172g，0.812mmol)添加至其中，且進一步在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；甲醇/二 氯甲烷=0至10%)純化且濃縮以獲得呈無色油狀物型式之標題化合物(0.160g，71.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.93~7.88(m,2H),7.72(d,J=10.0Hz,1H),7.22(dd,J=6.3,2.4Hz,1H),7.14~7.09(m,1H),7.05(s,0.25H),7.01~6.97(m,1H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.25H),5.50(s,2H),3.95~3.84(m,4H),3.42(s,4H),2.49~2.42(m,1H),0.98~0.96(m,6H).；LRMS(ES)m/z 554.7(M++1)。
實例29：合成化合物29，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0068-210
二唑-2-基)苯甲基)-6-異丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0068-94
將藉由與化合物26之步驟2中所描述之相同方法製備的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0068-211
二唑-2-基)苯甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺2,2,2-三氟乙酸酯(0.325g，0.535mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.093mL，0.535mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，之後，將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘且隨後將丙酮(0.032g，1.069mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.227g，1.069mmol)添加至其中，且進一步在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)純化且濃縮以獲得呈無色油狀物型式之標題化合物(0.199g， 69.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,J=8.1Hz,2H),7.53(d,J=8.1Hz,2H),7.17(dd,J=6.2,2.2Hz,1H),7.08(t,J=8.7Hz,1H),7.05(s,0.25H),6.94~6.92(m,1H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.25H),5.52(s,2H),3.91~3.74(m,4H),3.18(s,4H),2.20~2.16(m,1H),0.88(d,J=6.2Hz,6H).；LRMS(ES)m/z 536.4(M++1)。
實例30：合成化合物30，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0069-207
二唑-2-基)苯甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺 [步驟1]合成6-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0069-208
二唑-2-基)苯甲基)(3,4-二氟苯基)硫代胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯
Figure 111113165-A0305-02-0069-95
在0℃下將製備於步驟1之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0069-209
二唑-2-基)苯甲基)-3,4-二氟苯胺(1.000g，2.965mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.549mL，8.895mmol)溶解於二氯甲烷(50mL)，之後將硫光氣(0.341g，2.965mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌。將2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯半草酸鹽(0.866g，1.779mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取有機層，經由塑料過濾器過濾以移除其中的固體殘留物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10至40%)純化且濃縮以獲得呈黃色固體狀型式之所要化合物(1.080g，63.1%)。
[步驟2]合成N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0070-204
二唑-2-基)苯甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0070-96
在室溫下將製備於步驟1之6-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0070-205
二唑-2-基)苯甲基)(3,4-二氟苯基)硫代胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(1.080g，1.870mmol)及三氟乙酸(1.002mL，13.089mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，之後，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取有機層，經由塑料過濾器過濾以移除其中的固體殘留物及水溶液層，且在減壓下濃縮。使用獲得的產物時無需進一步純化過程(0.864g，96.8%，淡黃色固體)。
[步驟3]合成化合物30
Figure 111113165-A0305-02-0070-97
在室溫下將製備於步驟2之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0070-206
二唑-2-基)苯甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺(0.100g，0.209mmol)及甲醛(38.00%水溶液，0.023mL，0.314mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)，之後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.089g，0.419 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且接著在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化且濃縮以獲得呈白色固體狀型式之所要化合物(0.030g，29.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(d,J=8.1Hz,2H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),7.08(q,J=9.3Hz,1H),7.01-6.78(m,3H),5.51(s,2H),3.82(brs,4H),3.21(s,4H),2.23(s,3H)；LRMS(ES)m/z 492.7(M++1)
實例31：合成化合物31，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0071-202
二唑-2-基)苯甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-異丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0071-98
在室溫下將藉由與化合物30之步驟2中所描述之相同方法製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0071-203
二唑-2-基)苯甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺(1.000g，2.094mmol)及丙酮(0.234mL，3.141mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)，之後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.888g，4.189mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取有機層，經由塑料過濾器過濾以移除其中的固體殘留物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化 且濃縮以獲得呈白色固體狀型式之所要化合物(0.029g，2.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.10(q,J=9.0Hz,1H),7.05-6.80(m,3H),5.52(s,2H),3.84(brs,4H),3.18(s,4H),2.20-2.15(m,1H),0.89(d,J=6.9Hz,6H)；LRMS(ES)m/z 520.8(M++1)。
實例32：合成化合物32，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0072-200
二唑-2-基)苯甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0072-99
在室溫下將藉由與化合物30之步驟2中所描述之相同方法製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0072-201
二唑-2-基)苯甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺(0.100g，0.209mmol)及3-氧雜環丁烷酮(0.020mL，0.314mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)，之後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.089g，0.419mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取有機層，經由塑料過濾器過濾以移除其中的固體殘留物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至2.5%)純化且濃縮以獲得呈白色固體狀型式之所要化合物(0.034g，30.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(d,J=8.4Hz,2H), 7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.14(q,J=9.0Hz,1H),7.06-6.80(m,3H),5.53(s,2H),4.68(t,J=6.7Hz,2H),3.89-3.70(m,5H),3.38(s,4H)；LRMS(ES)m/z 534.6(M++1)。
實例33：合成化合物33,6-乙醯基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0073-198
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0073-100
在室溫下將藉由與化合物13之步驟3中所描述之相同方法製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0073-199
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺2,2,2-三氟乙酸酯(0.159g，0.261mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.091mL，0.522mmol)及乙醯氯(0.028mL，0.391mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)，之後，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至70%)純化且濃縮以獲得呈無色油狀物型式之標題化合物(0.100g，71.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.92~7.90(m,2H),7.73~7.71(m,1H),7.20~7.10(m,1H),7.05(s,0.25H),7.03~6.98(m,1H),6.92(s,0.5H),6.92~6.89(m,1H),6.79(s,0.25H),5.57(s,2H),4.16~3.80(m,8H),1.82(s,3H).；LRMS(ES)m/z 538.5(M++1)。
實例34：合成化合物34，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0074-196
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0074-101
將藉由與化合物13之步驟3中所描述之相同方法製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0074-197
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺2,2,2-三氟乙酸酯(0.186g，0.305mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.053mL，0.305mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，之後，將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘且隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.129g，0.610mmol)及3-氧雜環丁烷酮(0.044g，0.610mmol)添加至其中，且進一步在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)純化且濃縮以獲得呈無色油狀物型式之標題化合物(0.100g，61.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.92~7.89(m,2H),7.71(dd,J=9.9,1.4Hz,1H),7.20~7.12(m,1H),7.05(s,0.25H),7.03~6.95(m,1H),6.92(s,0.5H),6.89~6.82(m,1H),6.79(s,0.25H),5.56(s,2H),4.64(t,J=6.7Hz,2H),4.40(dd,J=6.6,5.2Hz,2H),4.00~3.80(m, 4H),3.65~3.60(m,1H),3.29(s,4H).；LRMS(ES)m/z 552.5(M++1)。
實例35：合成化合物35，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0075-194
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0075-102
將藉由與化合物13之步驟1中所描述之相同方法製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0075-195
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3,4-二氟苯胺(0.330g，0.929mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.485mL，2.787mmol)及硫光氣(0.107g，0.929mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，之後，將所得溶液在0℃下攪拌30分鐘且隨後將2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷半草酸鹽(0.134g，0.464mmol)添加至其中且在室溫下再攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至70%)純化且濃縮以獲得呈無色油狀物型式之標題化合物(0.100g，21.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94~7.88(m,2H),7.74~7.71(m,1H),7.17(dd,J=18.2,8.7Hz,1H),7.05(s,0.25H),7.02~6.97(m,1H),6.93(s,0.5H),6.91~6.87(m,1H),6.80(s,0.25H),5.57(s,2H),4.67(s,4H),3.92(s,4H).；LRMS(ES)m/z 497.5(M++1)。
實例36：合成化合物36，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0076-189
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)-6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺 [步驟1]合成6-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0076-190
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(3-氟苯基)硫代胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯
Figure 111113165-A0305-02-0076-103
在0℃下將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0076-191
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-氟苯胺(1.000g，2.965mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.033mL，5.930mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)，之後將硫光氣(0.309mL，3.261mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌。將2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯半草酸鹽(0.866g，1.779mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌18小時。反應混合物經由管柱層析法(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10至60%)純化且濃縮以獲得呈淡黃色油狀物型式之所要化合物(0.560g，32.7%)。
[步驟2]合成N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0076-192
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0076-104
在室溫下將製備於步驟1之6-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0076-193
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(3-氟苯基)硫代胺甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2- 甲酸三級丁酯(0.560g，0.970mmol)及三氟乙酸(0.520mL，6.787mmol)溶解於二氯甲烷(6mL)，之後，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取有機層，經由塑料過濾器過濾以移除其中的固體殘留物及水溶液層，且在減壓下濃縮。使用獲得的產物時無需進一步純化過程(0.420g，90.7%，黃色固體)。
[步驟3]合成化合物36
Figure 111113165-A0305-02-0077-105
在室溫下將製備於步驟2之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0077-188
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺(0.100g，0.209mmol)及甲醛(38.00%水溶液，0.023mL，0.314mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)，之後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.089g，0.419mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取有機層，經由塑料過濾器過濾以移除其中的固體殘留物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化且濃縮以獲得呈淡黃色固體狀型式之所要化合物(0.008g，7.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94~7.88(m,2H),7.71(d,J=10.2Hz,1H),7.34~7.29(m,1H),7.05~6.79(m,4H),5.61(s,2H),3.84(brs,4H),3.23(s,4H),2.26(s,3H)；LRMS(ES)m/z 492.2(M++1)。
實例37：合成化合物37，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0078-185
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)-6-異丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0078-106
在室溫下將藉由與化合物36之步驟2中所描述之相同方法製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0078-186
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺(0.100g，0.209mmol)及丙酮(0.023mL，0.314mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)，之後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.089g，0.419mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取有機層，經由塑料過濾器過濾以移除其中的固體殘留物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化且濃縮以獲得呈淡黃色固體狀型式之所要化合物(0.006g，5.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94~7.87(m,2H),7.71(dd,J=9.9,1.3Hz,1H),7.33~7.27(m,1H),7.05~6.79(m,4H),5.61(s,2H),3.80(brs,4H),3.20(s,4H),2.22~2.19(m,1H),0.88(d,J=4.8Hz,6H)；LRMS(ES)m/z 520.4(M++1)。
實例38：合成化合物38，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0078-187
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0079-107
在室溫下將藉由與化合物36之步驟2中所描述之相同方法製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0079-182
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-硫代醯胺(0.100g，0.209mmol)及3-氧雜環丁烷酮(0.020mL，0.314mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)，之後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.089g，0.419mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取有機層，經由塑料過濾器過濾以移除其中的固體殘留物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至2.5%)純化且濃縮以獲得呈淡黃色固體狀型式之所要化合物(0.004g，3.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94~7.88(m,2H),7.72(dd,J=10.0,1.3Hz,1H),7.35~7.29(m,1H),7.05~6.79(m,4H),4.66(t,J=6.7Hz,2H),4.42~4.41(m,2H),3.88~3.67(m,5H),3.32(s,4H)；LRMS(ES)m/z 534.3(M++1)。
實例39：合成化合物39，(1S,4S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0079-183
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-硫代醯胺 [步驟1]合成(1S,4S)-5-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0079-184
二唑-2-基)-2-氟苯甲 基)(4-氟苯基)硫代胺甲醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯
Figure 111113165-A0305-02-0080-108
在0℃下將製備於化合物17之步驟1之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0080-179
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-氟苯胺(1.000g，2.965mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.549mL，8.895mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)，之後將硫光氣(0.227mL，2.965mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌。將(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(0.705g，3.558mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10至40%)純化且濃縮以獲得呈淡黃色固體狀型式之所要化合物(1.120g，65.4%)。
[步驟2]合成(1S,4S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0080-180
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0080-109
在室溫下將製備於步驟1之(1S,4S)-5-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0080-181
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(4-氟苯基)硫代胺甲醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(1.120g，1.939mmol)及三氟乙酸(1.039mL，13.573mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，之後，將所得溶液在相同溫 度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取有機層，經由塑料過濾器過濾以移除其中的固體殘留物及水溶液層，且在減壓下濃縮。使用獲得的產物時無需進一步純化過程(0.780g，84.2%，黃色固體)。
[步驟3]合成化合物39
Figure 111113165-A0305-02-0081-110
在室溫下將製備於步驟2之(1S,4S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0081-178
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-硫代醯胺(0.150g，0.314mmol)及甲醛(38.00%水溶液，0.034mL，0.471mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)，之後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.133g，0.628mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取有機層，經由塑料過濾器過濾以移除其中的固體殘留物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化且濃縮以獲得呈白色固體狀型式之所要化合物(0.070g，45.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89~7.82(m,2H),7.75(dd,J=10.2,1.3Hz,1H),7.13~7.08(m,2H),7.13~6.79(m,3H),5.64(d,J=15.9Hz,1H),5.31(d,J=3.4Hz,1H),4.94(s,1H),3.35~3.30(m,2H),2.79~2.74(m,3H),2.33(s,3H),1.85(d,J=10.0Hz,1H),1.57(dd,J=10.0,1.5Hz,1H)；LRMS(ES)m/z 492.4(M++1)。
實例40：合成化合物40，(1S,4S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0082-176
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)-5-異丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0082-111
在室溫下將藉由與化合物39之步驟2中所描述之相同方法製備的(1S,4S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0082-177
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-硫代醯胺(0.150g，0.314mmol)及丙酮(0.035mL，0.471mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)，之後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.133g，0.628mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取有機層，經由塑料過濾器過濾以移除其中的固體殘留物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化且濃縮以獲得呈淡黃色固體狀型式之所要化合物(0.087g，53.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89~7.82(m,2H),7.76(d,J=9.6Hz,1H),7.13~7.09(m,2H),7.06~6.80(m,3H),5.61(d,J=15.9Hz,1H),5.33(d,J=15.8Hz,1H),4.91(s,1H),3.64(s,1H),3.37(s,1H),3.04~3.02(m,1H),2.72~2.70(m,2H),2.49(s,1H),1.87(d,J=9.1Hz,1H),1.60(d,J=10.1Hz,1H),0.92~0.88(m,6H)；LRMS(ES)m/z 520.4(M++1)。
實例41：合成化合物41，(1S,4S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0083-174
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)-5-(氧雜環丁烷-3-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0083-112
在室溫下將藉由與化合物39之步驟2中所描述之相同方法製備的(1S,4S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0083-175
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-硫代醯胺(0.100g，0.209mmol)及3-氧雜環丁烷酮(0.020mL，0.314mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)，之後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.089g，0.419mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取有機層，經由塑料過濾器過濾以移除其中的固體殘留物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=50至90%)純化且濃縮以獲得呈白色固體狀型式之所要化合物(0.068g，60.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89~7.85(m,2H),7.75(d,J=10.5Hz,1H),7.12~7.08(m,2H),7.05~6.79(m,3H),5.58(d,J=15.7Hz,1H),5.34(d,J=15.7Hz,1H),4.97(s,1H),4.67~4.63(m,2H),4.49~4.44(m,2H),3.87~3.81(m,1H),3.32(s,1H),3.12~3.09(m,2H),2.75(d,J=8.4Hz,1H),2.70~2.69(m,1H),1.80(d,J=10.0 Hz,1H),1.57(d,J=10.0Hz,1H)；LRMS(ES)m/z 534.4(M++1)。
實例42：合成化合物42，(1S,4S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0084-170
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-硫代醯胺 [步驟1]合成(1S,4S)-5-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0084-171
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(3,4-二氟苯基)硫代胺甲醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯
Figure 111113165-A0305-02-0084-113
將藉由與實例13之步驟1中所描述之相同方法製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0084-172
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3,4-二氟苯胺(1.000g，2.815mmol)、硫光氣(0.216mL，2.815mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.716mL，9.852mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)，之後，將所得溶液在0℃下攪拌30分鐘且隨後將(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(0.558g，2.815mmol)添加至其中且在室溫下再攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)純化且濃縮以獲得呈黃色油狀物型式之標題化合物(0.460g，27.4%)。
[步驟2]合成(1S,4S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0084-173
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0085-114
在室溫下將製備於步驟1之(1S,4S)-5-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0085-168
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(3,4-二氟苯基)硫代胺甲醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(0.460g，0.772mmol)及三氟乙酸(0.591mL，7.723mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，之後，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。在減壓下自反應混合物中移除溶劑，之後將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。使用標題化合物時，無需進一步純化過程(0.350g，91.5%，無色油狀物)。
[步驟3]合成化合物42
Figure 111113165-A0305-02-0085-115
在室溫下將製備於步驟2之(1S,4S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0085-169
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-硫代醯胺(0.168g，0.339mmol)、甲醛(0.020g，0.678mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.118mL，0.678mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)，之後，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾 筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)純化且濃縮以獲得呈無色油狀物型式之標題化合物(0.110g，63.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.81~7.75(m,2H),7.15~7.05(m,1H),7.02(s,0.25H),7.01~6.97(m,1H),6.92(s,0.5H),6.91~689.00(m,1H),6.79(s,0.25H),5.62(d,J=15.9Hz,1H),5.21(d,J=16.0Hz,1H),4.96(s,1H),3.47~3.45(m,2H),2.88~2.80(m,3H),2.38(s,3H),1.94(d,J=10.4Hz,1H),1.64(d,J=10.2Hz,1H).；LRMS(ES)m/z 510.8(M++1)。
實例43：合成化合物43，(1S,4S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0086-166
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-5-(氧雜環丁烷-3-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0086-116
在室溫下將藉由與化合物42之步驟2中所描述之相同方法製備的(1S,4S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0086-167
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-硫代醯胺(0.126g，0.254mmol)、3-氧雜環丁烷酮(0.030mL，0.509mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.089mL，0.509mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)，之後，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)純化且濃縮以獲得呈無色油狀物型式之標題化合物(0.088g， 62.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89~7.76(m,3H),7.15~7.05(m,1H),7.02(s,0.25H),7.00~6.97(m,1H),6.92(s,0.5H),6.91~6.87(m,1H),6.79(s,0.25H),5.53(d,J=15.8Hz,1H),5.29(d,J=15.8Hz,1H),4.96(s,1H),4.65(dd,J=13.8,6.7Hz,2H),4.48~4.41(m,2H),3.84~3.81(m,1H),3.81(s,1H),3.25~3.00(m,2H),2.78~2.75(m,2H),1.82(d,J=10.1Hz,1H),1.61(d,J=27.1Hz,1H).；LRMS(ES)m/z 552.8(M++1)。
實例44：合成化合物44，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0087-163
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-硫代醯胺 [步驟1]合成7-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0087-164
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(3,4-二氟苯基)硫代胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯
Figure 111113165-A0305-02-0087-117
將藉由與化合物13之步驟1中所描述之相同方法製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0087-165
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3,4-二氟苯胺(1.000g，2.815mmol)、硫光氣(0.216mL，2.815mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.716mL，9.852mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)，之後，將所得溶液在0℃下攪拌30分鐘且隨後將2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(0.637g，2.815mmol)添加至其中且在室溫下再攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法 (SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)純化且濃縮以獲得呈黃色油狀物型式之標題化合物(0.600g，34.2%)。
[步驟2]合成N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0088-160
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0088-118
在室溫下將製備於步驟1之7-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0088-161
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(3,4-二氟苯基)硫代胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(0.600g，0.962mmol)及三氟乙酸(0.737mL，9.621mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，之後，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。在減壓下自反應混合物中移除溶劑，之後將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。使用獲得的產物時無需進一步純化過程(0.500g，99.3%，無色油狀物)。
[步驟3]合成化合物44
Figure 111113165-A0305-02-0088-119
在室溫下將製備於步驟2之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0088-162
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-硫代醯胺(0.216g，0.413mmol)、甲醛(0.025g，0.825mmol)及N,N-二異丙基 乙胺(0.144mL，0.825mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)，之後，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)純化且濃縮以獲得呈無色油狀物型式之標題化合物(0.100g，45.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.81(dd,J=10.3,1.4Hz,1H),7.73(t,J=7.7Hz,1H),7.14~7.10(m,1H),7.05(s,0.25H),6.97~6.93(m,1H),6.93(s,0.5H),6.85~6.83(m,1H),6.80(s,0.25H),5.38(s,2H),3.75~3.55(m,4H),3.36(s,4H),2.56(s,3H),1.72~1.69(m,4H).；LRMS(ES)m/z 538.7(M++1)。
實例45：合成化合物45，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0089-158
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-(氧雜環丁烷-3-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0089-120
在室溫下將藉由與化合物44之步驟2中所描述之相同方法製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0089-159
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-硫代醯胺(0.185g，0.353mmol)、3-氧雜環丁烷酮(0.041mL，0.707mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.123mL，0.707mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)，之後，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉 水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)純化且濃縮以獲得呈無色油狀物型式之標題化合物(0.035g，17.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89~7.87(m,1H),7.82~7.80(m,1H),7.75~7.71(m,1H),7.17~7.12(m,1H),7.06(s,0.25H),7.02~6.94(m,1H),6.93(s,0.5H),6.89~6.87(m,1H),6.80(s,0.25H),5.38(s,2H),4.97~4.93(m,2H),4.70~4.67(m,2H),4.35~4.25(m,1H),3.80~3.40(m,8H),1.72~1.69(m,4H).；LRMS(ES)m/z 580.9(M++1)。
實例46：合成化合物46，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0090-155
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-硫代醯胺 [步驟1]合成2-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0090-156
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(3,4-二氟苯基)硫代胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 111113165-A0305-02-0090-121
將藉由與化合物13之步驟1中所描述之相同方法製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0090-157
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3,4-二氟苯胺(1.000g，2.815mmol)、硫光氣(0.216mL，2.815mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.716mL，9.852mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)，之後，將所得溶液在0℃下攪拌30分鐘，添加且在室溫下再攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法 (SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)純化且濃縮以獲得呈黃色油狀物型式之標題化合物(0.230g，13.1%)。
[步驟2]合成N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0091-152
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-硫代醯胺
Figure 111113165-A0305-02-0091-122
在室溫下將製備於步驟1之2-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0091-153
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(3,4-二氟苯基)硫代胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(0.230g，0.369mmol)及三氟乙酸(0.282mL，3.688mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，之後，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。在減壓下自反應混合物中移除溶劑，之後將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。使用獲得的產物時無需進一步純化過程(0.150g，77.7%，無色油狀物)。
[步驟3]合成化合物46
Figure 111113165-A0305-02-0091-123
在室溫下將製備於步驟2之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 111113165-A0305-02-0091-154
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-硫代醯胺(0.139g，0.266mmol)、甲醛(0.016g，0.531mmol)及N,N-二異丙基 乙胺(0.092mL，0.531mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)，之後，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析法(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)純化且濃縮以獲得呈黑色油狀物型式之標題化合物(0.060g，42.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.95~7.88(m,2H),7.72(dd,J=10.0,1.4Hz,1H),7.13(dd,J=18.2,8.8Hz,1H),7.05(s,0.25H),7.02~6.97(m,1H),6.92(s,0.5H),6.90~6.87(m,1H),6.79(s,0.25H),5.57(s,2H),3.80~3.20(m,4H),2.60~2.40(m,4H),2.32(s,3H),1.74(t,J=5.4Hz,4H).；LRMS(ES)m/z 538.7(M++1)。
量測及分析本發明化合物之活性的方案 實驗實例1. HDAC酶活性抑制之確認(活體外) 1.實驗方法
測試材料之HDAC酶抑制能力藉由使用HDAC1螢光藥物發現分析套組(Enzolifesciences：BML-AK511)及HDAC6人類重組(Calbiochem：382180)來進行量測。就HDAC1分析而言，以100nM、1000nM及10000nM之濃度處理樣品。就HDAC6檢定而言，以0.1nM、1nM、10nM、100nM及1000nM之濃度處理樣品。在以上樣品處理之後，反應在37℃下繼續60分鐘，隨後用顯影劑處理，且隨後在37℃下經受反應30分鐘，其後藉由使用FlexStation3(分子裝置)來量測螢光強度(Ex 390nm、Em 460nm)。對於最終結果值，用GraphPad Prism 4.0程式計算各IC50值。
2.實驗結果
根據實驗方法獲得之搜尋HDAC酶活性抑制之結果展示於表2中。
Figure 111113165-A0305-02-0093-124
Figure 111113165-A0305-02-0094-125
如上表2中所描述，自測試對HDAC1及HDAC6之活性抑制的結果確認，本發明之硫羰基化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽對HDAC1展示極佳的選擇性HDAC6抑制活性。

Claims (7)

  1. 一種由式I表示之1,3,4-
    Figure 111113165-A0305-02-0095-151
    二唑硫羰基化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 111113165-A0305-02-0095-126
     其中，L1、L2及L3各自獨立地為單鍵或-(C1-C4伸烷基)-；R1為-芳基，在R1中，-芳基中之至少一個H可各自獨立經-T、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCF3、-O-芳基、-NRDRE、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-C(=O)-NRDRE、-S(=O)2-(C1-C4烷基)、- 芳基、-雜芳基或
    Figure 111113165-A0305-02-0095-127
    取代，其中a、b及e各自獨立地為0、1、2、3或4之整數，限制條件為a及b不能同時為0，其中
    Figure 111113165-A0305-02-0095-128
    中之至少一個H可經-T、-(C1-C4烷基)、-CF3或-CF2H取代； R2為-吡啶基、
    Figure 111113165-A0305-02-0095-129
    ，其中a及b各自獨立地為整數2，且Y1為 O或NRF，其中RF為氧雜環丁烷-3-基，且Y5為N、
    Figure 111113165-A0305-02-0096-130
    ，其中當Y2為NRF，其中RF為氧雜環丁烷-3-基，且Y6為N時，a=b=c=d=1、 或
    Figure 111113165-A0305-02-0096-131
    ，其中f=1且Y7為NRF，其中RF為-(C1-C6烷基)或氧雜環丁烷-3-基；R3為-CT3或-CT2H；Y4為=CH-、-CHRF-、-NRF-、-O-、-C(=O)-或-S(=O)2-；Y3為-CH-或-N-； Z1至Z4各自獨立地為N或CRZ，其中當R2為
    Figure 111113165-A0305-02-0096-132
    時，Z1至Z4為CH；在Z1至Z4中，Z1至Z4中之至少三個不可同時為N，且RZ為-H或-T；RD及RE各自獨立地為-H、-(C1-C4烷基)、-芳基或-(C1-C4烷基)-芳基，在RD及RE中，-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-T或-OH取代，-芳基或-(C1-C4烷基)-芳基中之至少一個H可經-T、-OH、-CF3或-CF2H取代；Y4之RF為-H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-NRDRE、-(C1-C4烷基)-NRDRE、-S(=O)2-(C1- C4烷基)、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-C(=O)-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)或-(C1-C4烷基)-C(=O)-(C2-C6雜環烷基)，在Y4之RF中，-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-NRDRE、-(C1-C4烷基)-NRDRE或-S(=O)2-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-T取代，-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-C(=O)-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)或-(C1-C4烷基)-C(=O)-(C2-C6雜環烷基)中之至少一個H可經-T、-OH、-(C1-C4烷基)、-CF3或-CF2H取代；Q為-O-或單鍵；
    Figure 111113165-A0305-02-0097-133
    為單鍵；且T各自獨立為F、Cl、Br或I， 其中當R2之
    Figure 111113165-A0305-02-0097-135
    中a及b各自獨立為整數2，且Y1為O且Y5為N時，R1為-芳基或經-T取代之-芳基且R3為CT2H。
  2. 如請求項1之由式I表示之1,3,4-
    Figure 111113165-A0305-02-0097-150
    二唑硫羰基化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中在式I中，L1及L3各自獨立地為單鍵，L2為-(C1-C2伸烷基)-； R1為苯基，在R1中，-苯基中之至少一個H可各自獨立經-T取代； R2為吡啶基、
    Figure 111113165-A0305-02-0098-136
    ，其中a及b各自獨立地為整數2，且Y1為O或NRF，其中RF為氧雜環丁烷-3-基， 且Y5為N、
    Figure 111113165-A0305-02-0098-137
    ，其中當Y2為NRF，其中RF為氧雜環丁烷- 3-基，且Y6為N時，a=b=c=d=1、或
    Figure 111113165-A0305-02-0098-139
    ，其中f=1且Y7為NRF，其中RF為-(C1-C6烷基)或氧雜環丁烷-3-基；R3為-CT3或-CT2H； Z1至Z4各自獨立地為N或CRZ，其中當R2為
    Figure 111113165-A0305-02-0098-140
    時，Z1至Z4為CH，在Z1至Z4中，Z1至Z4中之至少三個不可同時為N，Rz為-H或-T；
    Figure 111113165-A0305-02-0098-141
    為單鍵；且T各自獨立為F、Cl、Br或I， 其中當R2之
    Figure 111113165-A0305-02-0098-142
    中a及b各自獨立為整數2，且Y1為O且Y5為N時，R1為-芳基或經-T取代之-芳基且R3為CT2H。
  3. 如請求項1之由式I表示之1,3,4-
    Figure 111113165-A0305-02-0099-149
    二唑硫羰基化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自由以下組成之群的任一者：化合物3、5、9、11、15、19、22、24、27、32、34及38至43；
    Figure 111113165-A0305-02-0099-143
    Figure 111113165-A0305-02-0100-144
     或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至3中任一項之1,3,4-
    Figure 111113165-A0305-02-0100-148
    二唑硫羰基化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分。
  5. 如請求項4之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係用於預防或治療組蛋白去乙醯酶(HDAC)介導之疾病。
  6. 如請求項5之醫藥組合物，其中該等組蛋白去乙醯酶(HDAC)介導之疾病為傳染性疾病；贅瘤；內分泌病、營養及代謝疾病；精神及行為障 礙；神經疾病；眼睛及眼附件疾病；循環系統疾病；呼吸道疾病；消化道問題；皮膚及皮下組織疾病；肌肉骨胳系統及結締組織疾病；或畸形、變形及染色體畸變。
  7. 一種如請求項1至3中任一項之1,3,4-
    Figure 111113165-A0305-02-0101-147
    二唑硫羰基化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備預防或治療組蛋白去乙醯酶(HDAC)介導之疾病的醫藥品。
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