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TWI841908B - 腺相關病毒因子viii載體、相關病毒粒子及包含其之治療調配物 - Google Patents

腺相關病毒因子viii載體、相關病毒粒子及包含其之治療調配物 Download PDF

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TWI841908B
TWI841908B TW111102320A TW111102320A TWI841908B TW I841908 B TWI841908 B TW I841908B TW 111102320 A TW111102320 A TW 111102320A TW 111102320 A TW111102320 A TW 111102320A TW I841908 B TWI841908 B TW I841908B
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彼得 卡麥隆 克羅希
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Abstract

本發明提供腺相關病毒(AAV)因子VIII(FVIII)編碼/表現載體及病毒，包括具有高表現活性之AAV FVIII載體及表現全長或截短功能FVIII蛋白之AAV FVIII載體。本發明亦關於製造本文描述之AAV FVIII載體之方法、包含或表現此類載體之重組AAV FVIII病毒粒子、包含其之相關醫藥調配物及其治療性用途。

Description

腺相關病毒因子VIII載體、相關病毒粒子及包含其之治療調配物
本發明係關於腺相關病毒(AAV)因子VIII(FVIII)載體，包括具有高表現活性之AAV FVIII載體及表現全長或截短功能FVIII蛋白之AAV FVIII載體。本發明亦關於製造本文描述之AAV FVIII載體之方法、包含或表現此類載體之重組AAV FVIII病毒粒子、包含其之相關醫藥調配物及其治療性用途。
腺相關病毒(AAV)為感染人類及一些其他靈長類物種之小型複製缺陷型無包膜動物病毒。AAV之若干特徵使得此病毒為藉由基因療法傳遞治療蛋白之有吸引力的媒劑，包括(例如)已知AAV不引起人類疾病及誘導輕度免疫反應，且AAV載體可感染分裂及休眠細胞兩者而不整合至宿主細胞基因組中。使用AAV之基因療法載體已成功地用於一些臨床試驗，例如用於傳遞人類因子IX(FIX)至肝臟以治療B型血友病(Nathwani等人, 《新英格蘭醫學雜誌( New Engl. J. Med.)》365:2357-2365, 2011)。 然而，AAV基因療法載體具有一些缺點。特定言之，AAV載體之選殖容量由於病毒之DNA包裝容量而受限。野生型AAV之單鏈DNA基因組為約4.7千鹼基(kb)。在實踐中，達至約5.0 kb之AAV基因組似乎完全包裝(即呈全長)至AAV病毒粒子中。在AAV載體中之核酸基因組必須具有兩個約145鹼基之AAV反向末端重複序列(ITR)之要求下，AAV載體之DNA包裝容量使得最大約4.4 kb之蛋白編碼序列可經衣殼化。 由於此尺寸限制，大型治療基因(即長度大於約4.4 kb之彼等)一般不適用於AAV載體。一種此類治療基因為因子VIII(FVIII)基因，其具有約7.0 kb之mRNA，編碼自N端至C端包含19胺基酸信號肽及三個大型域(亦即重鏈或A域、中心或B域及輕鏈或C域)之2332個胺基酸之多肽。已用於克服FVIII之AAV載體尺寸限制之一種策略為使用兩個AAV載體，一個編碼重鏈或A域，且另一個編碼輕鏈或C域(參見例如Coutu等人, 美國專利第6,221,349號、第6,200,560號及第7,351,577號)。避開此尺寸限制之另一策略為產生編碼FVIII之AAV載體，其中蛋白之中心部分或B域已缺失且經稱為SQ序列之14胺基酸連接子置換(Ward等人, 《血液》117:798-807, 2011及McIntosh等人, 《血液》121:3335-3344, 2013)。 儘管已在文獻中報導AAV載體具有＞5.0 kb之AAV基因組，在許多此等情況下，編碼基因之5'或3'端似乎經截短(參見Hirsch等人, 《分子治療( Molec. Ther.)》18:6-8, 2010及Ghosh等人, 《生物技術與基因工程評論( Biotech. Genet. Engin. Rev.)》24:165-178, 2007)。然而，已顯示重疊同源重組發生於具有5'端截短與3'端截短之核酸之間的AAV感染細胞中以產生編碼大型蛋白之「完整」核酸，進而重構功能全長基因。 需要適用於治療A型血友病之基因療法方法的編碼功能因子VIII蛋白之新穎AAV載體，及包含其之重組AAV病毒粒子。因此，本發明涉及編碼功能活性FVIII之AAV載體，使得重組AAV病毒使編碼治療蛋白之整個核酸衣殼化，即完全包裝AAV FVIII載體，進而避免上文所提及之過大基因組問題，或至少產生功能活性因子VIII蛋白，其可經或可未經截短。本發明亦關於產生具有高FVIII表現活性之AAV FVIII載體。最後，本發明涉及包含AAV 因子VIII載體之醫藥調配物及/或包含本文中描述之AAV FVIII載體中的任一者之重組因子VIII AAV粒子/病毒、相關醫藥調配物及治療罹患A型血友病之個體中之所述疾病的相關投予方法。
本發明提供編碼功能活性FVIII之AAV載體(在本文中稱為「AAV FVIII載體」)。本發明之重組AAV載體包括已引入編碼功能FVIII蛋白之核酸序列之AAV病毒之非天然存在之衍生物。編碼功能活性FVIII之基因組之長度較佳為至多7.0 kb，長度更佳為至多6.5 kb，長度更佳為至多6.0 kb，長度更佳為至多5.5 kb，長度更佳為至多5.0 kb，具有增強的啟動子功能。 如本文所用，「功能活性FVIII」為當表現於經培養細胞中時在活體外，或當表現於細胞或體組織中時在活體內具有野生型FVIII蛋白之功能性的FVIII蛋白。此包括例如功能上促進血液凝固級聯及/或減少罹患A型血友病之個體之血液凝塊所用的時間。野生型FVIII經由凝固級聯參與血液凝固，充當活化FIX(FIXa)之輔因子，其在鈣離子及磷脂存在下形成將因子X(FX)轉化為活化FX(FXa)之複合物。因此，功能活性FVIII可與FIXa形成複合物，其可將FX轉化為FXa。功能活性FVIII蛋白之一個實例為如以引用的方式併入本文中之WO 2015/038625中所述之FVIII SQ蛋白。 如本文所用，「AAV載體」係指單鏈或雙鏈核酸，其具有AAV 5'反向末端重複序列(ITR)及側接蛋白編碼序列(較佳功能因子VIII編碼序列)之AAV 3' ITR，所述蛋白編碼序列可操作地連接於相對於AAV病毒基因組異源之轉錄調節元件，即一或多種啟動子及/或增強子，及視情況存在之聚腺苷酸化序列及/或一或多種插入蛋白編碼序列之外顯子之間的內含子。單鏈AAV載體係指存在於AAV病毒粒子之基因組中，且可為本文中所揭示之核酸序列之有義鏈或反義鏈之核酸。此類單鏈核酸之尺寸以鹼基提供。雙鏈AAV載體係指用於表現或轉移AAV載體核酸的存在於質體(例如pUC19)之DNA或雙鏈病毒(例如桿狀病毒)之基因組中之核酸。此類雙鏈核酸之尺寸以鹼基對(bp)提供。 如本文所用之術語「反向末端重複序列(ITR)」係指以順式起DNA複製源及病毒基因組之包裝信號作用之AAV基因組之5'及3'端處發現之技術認可的區域。AAV ITR連同AAV rep編碼區提供自插入兩個側接ITR之間的核苷酸序列之有效切除及解救，且將所述核苷酸序列整合至宿主細胞基因組中。某些AAV相關ITR之序列由Yan等人, 《病毒學雜誌( J. Virol.)》79(1):364-379 (2005)所揭示，其以全文引用的方式併入本文中。可用於本文中之ITR序列可為保留功能性能力之全長、野生型ITR或其片段，或可為能夠以順式其複製來源作用之全長、野生型AAV ITR之序列變異體。適用於本發明之重組AAV FVIII載體中之AAV ITR可來源於任何已知AAV血清型，且在某些較佳實施例中，來源於AAV2或AAV5血清型。 「轉錄調節元件」參與基因轉錄調節之基因之核苷酸序列，包括啟動子加上反應元件、活化子及增強子序列(用於結合轉錄因子以輔助RNA聚合酶結合及促進表現)及操縱子或靜止子序列(抑制因子蛋白結合以阻斷RNA聚合酶附接及預防表現)。術語「肝臟特異性轉錄調節元件」係指特異性調節肝臟組織症狀基因表現之調節元件。肝臟特異性調節元件之實例包括(但不限於)小鼠運甲狀腺素蛋白啟動子(mTTR)、內源性人類因子VIII啟動子(F8)、人類α-1-抗胰蛋白酶啟動子(hAAT)及其活性片段、人類白蛋白最小啟動子及小鼠白蛋白啟動子。亦涵蓋來源於肝臟特異性轉錄因子結合位點之增強子，如EBP、DBP、HNF1、HNF3、HNF4、HNF6與Enh1。 在一個實施例中，本發明之AAV載體包含編碼具有經14個胺基酸之SQ序列置換之B域之功能活性FVIII蛋白的核酸。SQ序列揭示於Ward等人, 《血液》, 117:798-807, 2011；McIntosh等人, 《血液》121:3335-3344, 2013；WO 2013/186563；及WO 2015/038625中。FVIII編碼區序列可為密碼子優化FVIII編碼序列(參見例如2011年1月13日公佈之WO 2011/005968、2015年3月19日公佈之WO 2015/038625及McIntosh等人, 《血液》121:3335-3344, 2013，其以全文引用的方式併入本文中)。在一較佳實施例中，編碼AAV載體或重組AAV病毒粒子之功能活性人類FVIII蛋白之核酸由SEQ ID NO: 1之核苷酸403到4776組成。此序列在本文中稱為「FVIII-SQ」。 在第一態樣中，本發明之重組AAV載體包含Proto 1，其示意性地描繪於圖2A中，且包含SEQ ID NO: 1中所闡述之核酸序列。 在第二態樣中，本發明之重組AAV載體包含Proto 1S，其示意性地描繪於圖2B中，且包含SEQ ID NO: 2中所闡述之核酸序列。 在第三態樣中，本發明之重組AAV載體包含Proto 2S，其示意性地描繪於圖2C中，且包含SEQ ID NO: 3中所闡述之核酸序列。 在第四態樣中，本發明之重組AAV載體包含Proto 3S，其示意性地描繪於圖2D中，且包含SEQ ID NO: 4中所闡述之核酸序列。 在另一實施例中，本發明之重組AAV載體包含編碼功能性FVIII的核酸，所述FVIII缺乏整個B域，包括SQ序列，及a3域，其剛好位於輕鏈或C域之N端。FVIII編碼區序列可為密碼子優化序列(參見例如2011年1月13日公佈之WO 2011/005968、2015年3月19日公佈之WO 2015/038625及McIntosh等人, 《血液》121:3335-3344, 2013)。 在第一態樣中，本發明之重組AAV載體包含Proto 4，其示意性地描繪於圖3A中，且包含SEQ ID NO: 5中所闡述之核酸序列。 在第二態樣中，本發明之重組AAV載體包含Proto 5，其示意性地描繪於圖3B中，且包含SEQ ID NO: 6中所闡述之核酸序列。 在第三態樣中，本發明之重組AAV載體包含Proto 6，其示意性地描繪於圖3C中，且包含SEQ ID NO: 7中所闡述之核酸序列。 在第四態樣中，本發明之重組AAV載體包含Proto 7，其示意性地描繪於圖3D中，且包含SEQ ID NO: 8中所闡述之核酸序列。 在其他實施例中，本發明之重組AAV載體包含含AAV2 5'反向末端重複序列(ITR)(如此項技術中已知，其可經或可未經修飾)、肝臟特異性轉錄調節區、密碼子優化功能活性FVIII編碼區、視情況存在之一或多種內含子、聚腺苷酸化序列及AAV2 3' ITR(如此項技術中已知，其可經或可未經修飾)之核酸。在一較佳實施例中，肝臟特異性轉錄調節區包含縮短ApoE增強子序列、186個鹼基之人類α抗胰蛋白酶(hAAT)近端啟動子(包括5'非轉譯區(UTR)之42個鹼基)及選自由以下組成之群的一或多種增強子：(i)34個鹼基之人類ApoE/C1增強子，(ii)32個鹼基之人類AAT啟動子遠端X區及(iii)人類AAT近端啟動子之遠端元件之80個額外鹼基；及編碼FVIII-SQ變異體之密碼子優化功能活性FVIII編碼區。在另一較佳實施例中，肝臟特異性轉錄調節區包含α1-微球蛋白增強子序列及186個鹼基之α抗-胰蛋白酶(AAT)近端啟動子。 在第一態樣中，本發明之重組AAV載體包含含SEQ ID NO: 9中所闡述之核酸序列之構築體100ATG。 在第二態樣中，本發明之重組AAV載體包含含SEQ ID NO: 10中所闡述之核酸序列之構築體100ATG bGH poly A。 在第三態樣中，本發明之重組AAV載體包含SEQ ID NO: 11中所闡述之構築體100ATG短bGH polyA序列。 在第四態樣中，本發明之重組AAV載體包含含SEQ ID NO: 12中所闡述之核酸序列之構築體103ATG。 在第五態樣中，本發明之重組AAV載體包含含SEQ ID NO: 13中所闡述之核酸序列之構築體103ATG短bGH poly A。 在第六態樣中，本發明之重組AAV載體包含含SEQ ID NO: 14中所闡述之核酸序列之構築體105ATG bGH poly A。 在第七態樣中，本發明之重組AAV載體包含含SEQ ID NO:15中所闡述之核酸序列之構築體DC172ATG FVIII。 在第八態樣中，本發明之重組AAV載體包含含SEQ ID NO: 16中所闡述之核酸序列之構築體DC172ATG FVIII hAAT。 在第九態樣中，本發明之重組AAV載體包含含SEQ ID NO: 17中所闡述之核酸序列之構築體DC172 2×HCR ATG FVIII。 在第十態樣中，本發明之重組AAV載體包含含SEQ ID NO: 18中所闡述之核酸序列之構築體DC172 2×HCR ATG FVIII hAAT。 在第十一態樣中，本發明之重組AAV載體包含含SEQ ID NO: 19中所闡述之核酸序列之構築體2× SerpinA hAAT ATG FVIII。 在第十二態樣中，本發明之重組AAV載體包含含SEQ ID NO: 20中所闡述之核酸序列之構築體2× SerpinA hAAT ATG FVIII 2× µ-球蛋白增強子。 在第十三態樣中，本發明之重組AAV載體包含SEQ ID NO: 21中所闡述之核酸序列之構築體100ATG短polyA 2× µ-球蛋白增強子。 在第十四態樣中，本發明之重組AAV載體包含含SEQ ID NO: 22中所闡述之核酸序列之構築體因子VIII-BMN001。 在第十五態樣中，本發明之重組AAV載體包含SEQ ID NO: 23中所闡述之構築體因子VIII-BMN002序列。 在第十六態樣中，本發明之重組AAV載體包含含SEQ ID NO: 24中所闡述之核酸序列之構築體99。 在第十七態樣中，本發明之重組AAV載體包含含SEQ ID NO: 25中所闡述之核酸序列之構築體100。 在第十八態樣中，本發明之重組AAV載體包含含SEQ ID NO: 26中所闡述之核酸序列之構築體100反向。 在第十九態樣中，本發明之重組AAV載體包含SEQ ID NO: 27中所闡述之核酸序列之構築體100AT。 在第二十態樣中，本發明之重組AAV載體包含SEQ ID NO: 28中所闡述之核酸序列之構築體100AT 2× MG。 在第二十一態樣中，本發明之重組AAV載體包含含SEQ ID NO: 29中所闡述之核酸序列之構築體100AT 2× MG bGH polyA。 在第二十二態樣中，本發明之重組AAV載體包含含SEQ ID NO: 30中所闡述之核酸序列之構築體100AT 2× MG(反向)bGH polyA。 在第二十三態樣中，本發明之重組AAV載體包含含SEQ ID NO: 31中所闡述之核酸序列之構築體100 bGH polyA。 在第二十四態樣中，本發明之重組AAV載體包含含SEQ ID NO: 32中所闡述之核酸序列之構築體100-400。 在第二十五態樣中，本發明之重組AAV載體包含含SEQ ID NO: 33中所闡述之核酸序列之構築體101。 在第二十六態樣中，本發明之重組AAV載體包含含SEQ ID NO: 34中所闡述之核酸序列之構築體102序列。 在第二十七態樣中，本發明之重組AAV載體包含含SEQ ID NO: 35中所闡述之核酸序列之構築體103。 在第二十九態樣中，本發明之重組AAV載體包含含SEQ ID NO: 36中所闡述之核酸序列之構築體103反向。 在第三十態樣中，本發明之重組AAV載體包含含SEQ ID NO: 37中所闡述之核酸序列之構築體103AT。 在第三十一態樣中，本發明之重組AAV載體包含含SEQ ID NO: 38中所闡述之核酸序列之構築體103AT 2×MG。 在第三十二態樣中，本發明之重組AAV載體包含含SEQ ID NO: 39中所闡述之核酸序列之構築體103AT 2×MG bGH polyA。 在第三十三態樣中，本發明之重組AAV載體包含含SEQ ID NO: 40中所闡述之核酸序列之構築體103 bGH polyA。 在第三十四態樣中，本發明之重組AAV載體包含構築體104，其包含含SEQ ID NO: 41中所闡述之核酸序列之核酸。 在第三十五態樣中，本發明之重組AAV載體包含含SEQ ID NO: 42中所闡述之核酸序列之構築體105。 在第三十六態樣中，本發明之重組AAV載體包含含SEQ ID NO: 43中所闡述之核酸序列之構築體106。 在第三十七態樣中，本發明之重組AAV載體包含含SEQ ID NO: 44中所闡述之核酸序列之構築體106AT。 在其他實施例中，本發明係關於編碼功能因子VIII多肽之載體構築體，其中所述構築體包含呈一或多個不同定向的上述構築體之個別元件中之一或多者及其組合。本發明亦關於呈反定向的上述構築體。本發明亦關於包含本文中描述之AAV FVIII載體之重組AAV病毒粒子及其用於治療A型血友病之用途。 呈單鏈形式之本發明之AAV載體長度小於約7.0 kb，或長度小於6.5 kb，或長度小於6.4 kb，或長度小於6.3 kb，或長度小於6.2 kb，或長度小於6.0 kb，或長度小於5.8 kb，或長度小於5.6 kb，或長度小於5.5 kb，或長度小於5.4 kb，或長度小於5.4 kb，或長度小於5.2 kb，或長度小於5.0 kb。呈單鏈形式之本發明之AAV載體的長度在約5.0 kb至約6.5 kb範圍內，或長度在約4.8 kb至約5.2 kb範圍內，或長度為4.8 kb至5.3 kb，或長度在約4.9 kb至約5.5 kb範圍內，或長度為約4.8 kb至約6.0 kb，或長度為約5.0 kb至6.2 kb，或長度為約5.1 kb至約6.3 kb，或長度為約5.2 kb至約6.4 kb，或長度為約5.5 kb至約6.5 kb。 在另一實施例中，本發明提供產生包含本發明之AAV載體中的任一者之重組腺相關病毒(AAV)粒子之方法。所述方法包含培養已經本發明之AAV載體中的任一者(與各種AAV cap及rep基因結合)轉染之細胞及自經轉染細胞之上清液回收重組AAV FVIII病毒粒子之步驟。 適用於重組AAV生產之本發明細胞為易遭受桿狀病毒感染之任何細胞類型，包括昆蟲細胞，如High Five、Sf9、Se301、SeIZD2109、SeUCR1、Sf9、Sf900+、Sf21、BTI-TN-5B1-4、MG-1、Tn368、HzAm1、BM-N、Ha2302、Hz2E5及Ao38。使用的較佳哺乳動物細胞可為HEK293、HeLa、CHO、NS0、SP2/0、PER.C6、Vero、RD、BHK、HT 1080、A549、Cos-7、ARPE-19及MRC-5。 本發明亦提供包含本發明之AAV載體中的任一者或由本發明之前述方法生產之任何病毒粒子之重組病毒粒子。 「AAV病毒粒子(AAV virion/AAV viral particle)」或「AAV載體粒子」或「AAV病毒」係指由至少一個AAV衣殼蛋白及如本文所述之衣殼化聚核苷酸AAV載體組成之病毒粒子。若粒子包含異源聚核苷酸(亦即除野生型AAV基因組，如待傳遞至哺乳動物細胞之轉殖基因以外的聚核苷酸)，則其通常稱為「AAV載體粒子」或簡稱為「AAV載體」。因此，AAV載體粒子之生產必定包括AAV載體之生產，因此載體內含於AAV載體粒子。 本發明亦提供包含本發明之AAV載體中的任一者之細胞，及由本發明之此等細胞生產之病毒粒子。 在另一實施例中，本發明提供治療罹患A型血友病之患者之方法，其包含向患者投予治療有效量之本發明之AAV載體中的任一者，或本發明之病毒粒子或由本發明之方法生產之病毒粒子。 在另一實施例中，本發明提供增加有需要之個體之循環FVIII蛋白含量之方法，其包含項個體投予本發明之AAV載體中的任一者，或本發明之病毒粒子或由本發明之方法生產之病毒粒子。 在另一實施例中，本發明提供誘發有需要之個體之FVIII蛋白表現之方法，其包含向個體投予本發明之AAV載體中的任一者，或本發明之病毒粒子或由本發明之方法生產之病毒粒子。 在另一實施例中，本發明提供增加有需要之個體之FVIII蛋白表現之方法，其包含向個體投予本發明之AAV載體中的任一者，或本發明之病毒粒子或由本發明之方法生產之病毒粒子。 本發明亦提供本發明之方法中的任一者，其進一步包含在投予所述治療有效量之所述重組AAV FVIII病毒之後測定所述個體之血清中不存在或存在抗AAV衣殼抗體之步驟。另外，本發明提供本發明之方法中的任一者，其進一步包含在進行所述個體之血清中存在抗AAV衣殼抗體之測定之後向所述個體投予有效量的皮質類固醇之步驟。 在另一實施例中，本發明提供本發明之AAV載體或本發明之重組AAV病毒粒子中的任一者用於製備供治療A型血友病用之藥物之用途。在一態樣中，藥物包含有效治療A型血友病之量的一定量表現人類FVIII之AAV載體或重組AAV FVIII病毒粒子。本發明亦提供本發明之用途中的任一者，其中在投予藥物之後，測定個體之血清中不存在或存在抗AAV衣殼抗體。若個體測定為在血清中具有抗AAV衣殼抗體，則使用有效量的皮質類固醇以製備用於向血清中具有抗AAV衣殼抗體之個體投予之藥物。 在另一實施例中，本發明提供包含用於治療A型血友病之本發明之AAV載體或重組AAV病毒粒子中的任一者之組合物。在一態樣中，組合物包含有效治療A型血友病之量的一定量表現人類FVIII之AAV載體或重組AAV病毒粒子。另外，本發明之組合物中的任一者與有效量的皮質類固醇一起在個體中投予，所述個體在投予組合物之後測定為在血清中具有抗AAV衣殼抗體。 在另一實施例中，本發明之AAV載體用於生產適用於治療罹患A型血友病之患者的AAV病毒粒子。 在另一實施例中，本發明提供包含如本文所述之重組FVIII編碼AAV病毒粒子之醫藥調配物。更特定言之，在某些態樣中，本發明係關於包含重組AAV FVIII編碼病毒、緩衝劑、等張劑、膨化劑及界面活性劑之醫藥調配物。在尤其較佳實施例中，本發明之醫藥調配物包含AAV5-FVIII-SQ、p-100 ATGB或其他本文中描述之載體中的任一者且/或在≤65℃下儲存至少2週期間穩定。在本發明之其他實施例中，醫藥調配物包含濃度為約0.1 mg/ml至約3 mg/ml之二元磷酸鈉、濃度為約0.1 mg/ml至約3 mg/ml之單水合一元磷酸鈉、濃度為約1 mg/ml至約20 mg/ml之氯化鈉、濃度為約5 mg/ml至約40 mg/ml之甘露糖醇及濃度為約0.1 mg/ml至約4 mg/ml之泊洛沙姆188。在一個尤佳實施例中，本發明之醫藥調配物包含濃度為約1.42 mg/ml之二元磷酸鈉、濃度為約1.38 mg/ml之單水合一元磷酸鈉、濃度為約8.18 mg/ml之氯化鈉、濃度為約20 mg/ml之甘露糖醇及濃度為約2 mg/ml之泊洛沙姆188。本發明之醫藥調配物可呈液體形式且可包含濃度為約1E12 vg/ml至約2E14 vg/ml，更佳濃度為約2E13 vg/ml之AAV FVIII病毒粒子。在一個實施例中，本發明之醫藥調配物適用於向罹患A型血友病之人類靜脈內投予。 本發明亦關於治療罹患A型血友病之個體之方法，其包含向個體投予治療有效量之重組AAV FVIII病毒之步驟，所述病毒視情況可如上文所述調配。在一較佳實施例中，罹患A型血友病之個體為人類。在一個實施例中，重組AAV FVIII病毒為AAV5-FVIII-SQ。在一個實施例中，投予步驟藉由靜脈內(IV)投予實現。在本發明之某些態樣中，投予步驟導致個體之血流中至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或大於10 IU/dl因子VIII蛋白，較佳地，個體之血流中至少約5 IU/dl因子VIII蛋白之表現。在某些實施例中，投予步驟導致在投予之後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或大於20週，個體之血流中至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或大於10 IU/dl因子VIII蛋白之表現。在某些實施例中，向個體投予之AAV FVIII病毒之治療有效量至少為每公斤體重2E13 vg，有時至少為每公斤體重6E13 vg。在某些實施例中，除投予治療有效量之AAV FVIII病毒以外，個體藉由皮質類固醇預防性、治療性或兩者地治療以預防及/或治療與投予AAV FVIII病毒相關之任何肝毒性。在一個實施例中，藉由比較基線(亦即預投配FVIII AAV)丙胺酸轉胺酶(ALT)含量與治療後ALT含量量測相關肝毒性，其中投配後之ALT含量增加為相關肝毒性之證據。預防性皮質類固醇治療係指投予皮質類固醇以預防肝毒性及/或預防個體中之量測ALT含量之增加。治療性皮質類固醇治療係指投予皮質類固醇以減少由投予AVV FVIII病毒引起之肝毒性及/或減少由投予AAV FVIII病毒引起之個體血流中之較高ALT濃度。在某些實施例中，預防性或治療性皮質類固醇治療可包含每天向個體投予至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60或大於60毫克皮質類固醇。在某些實施例中，個體之預防性或治療性皮質類固醇治療可經至少約3、4、5、6、7、8、9、10週或大於10週之連續時段進行。 本發明亦關於包含治療有效量之用於治療罹患A型血友病之個體的重組AAV FVIII病毒之組合物。在一個實施例中，AAV FVIII病毒為AAV5-FVIII-SQ。在另一實施例中，AAV FVIII病毒包含p-100 ATGB載體。組合物視情況可如上文所述調配。在某些實施例中，包含治療有效量之AAV FVIII病毒之組合物於包含用於預防及/或治療與投予AAV FVIII病毒相關之任何肝毒性的預防性及/或治療性皮質類固醇之組合物一起投予。包含預防性或治療性皮質類固醇治療劑之組合物可包含每天至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60或大於60毫克的皮質類固醇。在某些實施例中，包含預防性或治療性皮質類固醇之組合物可經至少約3、4、5、6、7、8、9、10週或大於10週之連續時段投予。 本發明亦關於治療有效量之重組AAV FVIII病毒用於製備供治療罹患A型血友病之個體用之藥物的用途。在某些實施例中，AAVFVIII病毒為AAV5-FVIII-SQ包含p-100 ATGB載體之病毒。藥物視情況可如上文所述調配。在一較佳實施例中，罹患A型血友病之個體為人類。在一個實施例中，藥物係藉由靜脈內(IV)投予來投予。在本發明之一個態樣中，投予藥物導致個體血流中至少約5 IU/dl 因子VIII蛋白，較佳在投予之後16週或大於16週，個體血流中至少約5 IU/dl 因子VIII蛋白之表現。在某些實施例中，藥物亦包含用於預防及/或治療與投予AAV FVIII病毒相關之任何肝毒性的預防性及/或治療性皮質類固醇。包含預防性或治療性皮質類固醇治療劑之藥物可包含每天至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60或大於60毫克的皮質類固醇。在某些實施例中，包含預防性或治療性皮質類固醇之藥物可經至少約3、4、5、6、7、8、9、10週或大於10週之連續時段投予。 本發明亦關於在罹患A型血友病之個體中之出血事件期間減少出血時間之方法，其包含向個體投予治療有效量之如本文所述之重組AAV FVIII病毒之步驟，所述病毒視情況可如上文所述調配。在一較佳實施例中，罹患A型血友病之個體為人類。在一個實施例中，投予步驟藉由靜脈內(IV)投予實現。在某些實施例中，投予步驟在出血事件之前至少約3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50週或大於50週進行。在本發明之一個態樣中，投予步驟導致個體血流中至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或大於10 IU/dl 因子VIII蛋白，較佳個體血流中至少約5 IU/dl 因子VIII蛋白之表現。在某些實施例中，投予步驟導致在投予之後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或大於20週，個體之血流中至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或大於10 IU/dl因子VIII蛋白之表現。在某些實施例中，除投予治療有效量之AAV FVIII病毒以外，個體藉由皮質類固醇預防性、治療性或兩者地治療以預防及/或治療與投予如上文所述之AAV FVIII病毒相關之任何肝毒性。 本發明亦關於包含治療有效量之用於減少罹患A型血友病之個體中之出血事件之出血時間之重組AAV FVIII病毒的組合物。在一個實施例中，AAVFVIII病毒為AAV5-FVIII-SQ。組合物視情況可如上文所述調配。在一較佳實施例中，罹患A型血友病之個體為人類。組合物可在出血事件之前投予。在一個實施例中，組合物在出血事件之前藉由靜脈內(IV)投予來投予。在本發明之一個態樣中，投予步驟導致個體血流中至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或大於10 IU/dl 因子VIII蛋白，較佳個體血流中至少約5 IU/dl 因子VIII蛋白之表現。在某些實施例中，投予步驟導致在投予之後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或大於20週，個體之血流中至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或大於10 IU/dl因子VIII蛋白之表現。在某些實施例中，包含治療有效量之用於減少出血時間之AAV FVIII病毒之組合物於包含用於預防及/或治療與投予如上文所述之AAV FVIII病毒相關之任何肝毒性之預防性及/或治療性皮質類固醇之組合物一起投予。 本發明亦提供減少出血時間之方法中的任一者，其進一步包含在投予所述治療有效量之所述重組AAV FVIII病毒之後測定所述個體之血清中不存在或存在抗AAV衣殼抗體之步驟。另外，本發明提供減少出血時間之方法中的任一者，其進一步包含在進行所述個體之血清中存在抗AAV衣殼抗體之測定之後向所述個體投予有效量的皮質類固醇之步驟。 本發明亦關於治療有效量之重組AAV FVIII病毒用於製備供減少罹患A型血友病之個體中之出血事件之出血時間用之藥物的用途。在一個實施例中，AAVFVIII病毒為AAV5-FVIII-SQ。藥物視情況可如上文所述調配。在一較佳實施例中，罹患A型血友病之個體為人類。藥物可在出血事件之前投予。在一個實施例中，藥物在出血事件之前藉由靜脈內(IV)投予來投予。在本發明之一個態樣中，投予藥物導致個體血流中至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或大於10 IU/dl 因子VIII蛋白，較佳個體血流中至少約5 IU/dl 因子VIII蛋白之表現。在某些實施例中，投予藥物導致在投予之後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或大於20週，個體血流中至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或大於10 IU/dl 因子VIII蛋白之表現。在某些實施例中，包含治療有效量之用於減少出血時間之AAV FVIII病毒的藥物亦包含用於預防及/或治療與投予如上文所述之AAV FVIII病毒相關之任何肝毒性的預防性及/或治療性皮質類固醇。另外，用於減少出血時間之本發明組合物中的任一者與有效量的皮質類固醇一起在投予組合物之後測定為在血清中具有抗AAV衣殼抗體之個體中投予。 本發明亦關於在有需要之個體中誘導功能FVIII蛋白表現之方法，其包含向個體投予如本文所述之重組AAV FVIII病毒之步驟，所述病毒視情況可如上文所述調配，其中此類投予導致個體血流中功能FVIII蛋白增加之表現或功能FVIII蛋白增加之濃度。在一較佳實施例中，有需要之個體為人類。在一個實施例中，投予步驟藉由靜脈內(IV)投予實現。在本發明之一個態樣中，投予步驟導致個體血流中至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或大於10 IU/dl 因子VIII蛋白，較佳個體血流中至少約5 IU/dl 因子VIII蛋白之表現。在某些實施例中，投予步驟導致在投予之後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或大於20週，個體之血流中至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或大於10 IU/dl因子VIII蛋白之表現。在某些實施例中，除投予AAV FVIII病毒以外，個體藉由皮質類固醇預防性、治療性或兩者地治療以預防及/或治療與投予如上文所述之AAV FVIII病毒相關之任何肝毒性。另外，在投予藥物之後減少出血時間之本發明之用途中的任一者中，測定個體血清中不存在或存在抗AAV衣殼抗體。若個體測定為在血清中具有抗AAV衣殼抗體，則涵蓋有效量的皮質類固醇用於製備用以向血清中具有抗AAV衣殼抗體之個體投予之藥物的用途。 本發明亦關於在有需要之個體中增加功能FVIII蛋白表現之方法，其包含向個體投予如本文所述之重組AAV FVIII病毒之步驟，所述病毒視情況可如上文所述調配，其中此類投予導致個體血流中功能FVIII蛋白增加之表現或功能FVIII蛋白增加之濃度。在一較佳實施例中，有需要之個體為人類。在一個實施例中，投予步驟藉由靜脈內(IV)投予實現。在本發明之一個態樣中，投予步驟導致個體血流中至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或大於10 IU/dl 因子VIII蛋白，較佳個體血流中至少約5 IU/dl 因子VIII蛋白之表現。在某些實施例中，投予步驟導致在投予之後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或大於20週，個體之血流中至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或大於10 IU/dl因子VIII蛋白之表現。在某些實施例中，除投予AAV FVIII病毒以外，個體藉由皮質類固醇預防性、治療性或兩者地治療以預防及/或治療與投予如上文所述之AAV FVIII病毒相關之任何肝毒性。 本發明亦關於包含治療有效量之用於增加或誘導有需要個體中之FVIII蛋白表現之重組AAV FVIII病毒的組合物。在一個實施例中，AAVFVIII病毒為AAV5-FVIII-SQ。組合物視情況可如上文所述調配。在一較佳實施例中，有需要之個體為罹患A型血友病之人類。組合物可在出血事件之前投予。在一個實施例中，組合物在出血事件之前藉由靜脈內(IV)投予來投予。在本發明之一個態樣中，投予步驟導致個體血流中至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或大於10 IU/dl 因子VIII蛋白，較佳個體血流中至少約5 IU/dl 因子VIII蛋白之表現。在某些實施例中，投予步驟導致在投予之後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或大於20週，個體之血流中至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或大於10 IU/dl因子VIII蛋白之表現。在某些實施例中，包含治療有效量之用於增加或誘導FVIII蛋白表現之AAV FVIII病毒的組合物與包含用於預防及/或治療與投予如上文所述之AAV FVIII病毒相關之任何肝毒性之預防性及/或治療性皮質類固醇的組合物一起投予。 本發明亦關於治療有效量之重組AAV FVIII病毒用於製備用以增加或誘導有需要之個體中之FVIII蛋白表現之藥物的用途。在一個實施例中，有需要之個體為罹患A型血友病之人類。在一個實施例中，AAVFVIII病毒為AAV5-FVIII-SQ。藥物視情況可如上文所述調配。藥物可在出血事件之前投予。在一個實施例中，藥物在出血事件之前藉由靜脈內(IV)投予來投予。在本發明之一個態樣中，投予藥物導致個體血流中至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或大於10 IU/dl 因子VIII蛋白，較佳個體血流中至少約5 IU/dl 因子VIII蛋白之表現。在某些實施例中，投予藥物導致在投予之後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或大於20週，個體血流中至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或大於10 IU/dl 因子VIII蛋白之表現。在某些實施例中，包含治療有效量之用於增加或誘導FVIII蛋白表現之AAV FVIII病毒的藥物亦包含用於預防及/或治療與投予如上文所述之AAV FVIII病毒相關之任何肝毒性的預防性及/或治療性皮質類固醇。 本發明亦關於治療罹患A型血友病之個體之方法，其包含以下步驟：(i)測定所述個體之血清中不存在抗AAV衣殼抗體，及(ii)向所述個體投予治療有效量之重組AAV FVIII病毒。 本發明亦關於治療有效量之重組AAV FVIII病毒用於製備用以治療罹患A型血友病之個體之藥物的用途，其中個體之血清中不存在抗AAV衣殼抗體。 本發明亦關於包含治療有效量之用於治療罹患A型血友病之個體之重組AAV FVIII病毒的組合物，其中個體之血清中不存在抗AAV衣殼抗體。 本發明亦關於治療罹患A型血友病之個體之方法，其包含以下步驟：(i)向所述個體投予治療有效量之重組AAV FVIII病毒，及(ii)在投予所述治療有效量之所述重組AAV FVIII病毒之後，測定所述個體之血清中不存在或存在抗AAV衣殼抗體。在一個實施例中，方法進一步包含在進行個體之血清中存在抗AAV衣殼抗體之測定之後向所述個體投予有效量的皮質類固醇之步驟。 本發明係關於治療有效量之重組AAV FVIII病毒用於製備用以治療A型血友病之藥物的用途，其中在投予藥物之後，測定個體之血清中不存在或存在抗AAV衣殼抗體。若個體測定為在血清中具有抗AAV衣殼抗體，則使用有效量的皮質類固醇以製備用於向血清中具有抗AAV衣殼抗體之個體投予之藥物。本發明亦關於包含有效量的用於治療A型血友病之重組AAV FVIII之組合物，其中此組合物與有效量的皮質類固醇一起在測定為在投予組合物之後的血清中具有抗AAV衣殼抗體之個體中投予。 本發明之其他實施例將在熟習此項技術者閱讀本發明專利說明書後顯而易見。
本申請案主張2015年9月24日申請之美國臨時專利申請案第62/232,242號、2016年4月15日申請之美國臨時專利申請案第62/323,182號及2016年7月22日申請之美國臨時申請案第62/365,544號之優先權，其以全文引用的方式併入本文中。 本發明提供編碼功能活性FVIII之AAV載體，例如完全包裝AAV FVIII載體或具有高表現活性之AAV FVIII載體。本發明之重組AAV FVIII載體具有改進的轉殖基因表現，以及改進的AAV病毒產率及簡化的純化。將一或多個內含子引入FVIII蛋白編碼區中增強表現。重新組態增強子之數目及定位亦增強表現。 例示性 AAV FVIII 載體顯示於圖1中之例示性重組AAV FVIII載體(其詳細描述於以全文引用的方式併入本文中之2011年1月13日公佈之WO 2011/005968及McIntosh等人, 《血液》121:3335-3344, 2013中)為過大，即大於5.0 kb的AAV FVIII載體。如圖1中所示，此AAV FVIII載體從左向右包含AAV血清型2(AAV2)5' ITR、野生型AAV2源性病毒序列、34鹼基人類載脂蛋白E(ApoE)/C1增強子元件、32鹼基人類α抗胰蛋白酶(AAT)啟動子遠端X區、186鹼基人類AAT(hAAT)啟動子(包括5'非轉譯區(UTR)序列之42個鹼基)、密碼子優化人類FVIII序列(其中FVIII B域經14胺基酸SQ序列置換)、49鹼基合成Proudfoot聚腺苷酸化序列、野生型AAV2源性病毒序列及AAV2 3' ITR。此載體之長度為5081個鹼基且如WO 2011/005968中所示，在活體外及活體內表現功能活性FVIII。 Proto 1 、 Proto 1S 、 Proto 2S 及 Proto 3S 載體為了避免與過大AAV載體相關之問題及/或為了增加來自AAV載體之FVIII轉殖基因之表現，本發明提供編碼功能FVIII蛋白之完全包裝、較小(即小於5.0 kb)AAV載體。重組AAV Proto 1構築體之4970 bp核苷酸序列提供於SEQ ID NO: 1中。 為了產生重組AAV FVIII載體Proto 1，使測定為對於生產功能活性FVIII不必要之序列自圖1中示出的載體缺失。如實例1中所示，外來DNA之111個鹼基經移除，包括AAV2 5' ITR之野生型AAV2病毒序列3’之53個鹼基、AAV2 3' ITR之AAV2病毒序列5'之46個鹼基及鄰接於密碼子優化FVIII蛋白編碼區之12個鹼基。圖1中示出的載體之密碼子優化FVIII SQ序列亦經在本文中稱為「FVIII-SQ」之新穎、密碼子優化FVIII SQ序列置換。FVIII-SQ編碼序列(SEQ ID NO: 1之鹼基403-4776)接著引入至Proto 1載體中。所得Proto 1載體之長度為4970個鹼基且從左向右包含經修飾AAV血清型2(AAV2)5' ITR、34鹼基人類載脂蛋白E(ApoE)/C1增強子元件、32鹼基人類α抗胰蛋白酶(AAT)啟動子遠端X區、186鹼基hAAT啟動子(包括5'非轉譯區(UTR)序列之42個鹼基)、新穎密碼子優化人類FVIII序列(其中FVIII B域經14胺基酸SQ序列置換)、49鹼基合成Proudfoot聚腺苷酸化序列及經修飾AAV2 3' ITR。當設計時，未知Proto 1載體是否將能夠在活體外或活體內表現功能FVIII多肽。 為了產生AAV載體Proto 1S，自Proto 1載體移除AAV2 5' ITR之3'端處之10個鹼基，及AAV2 3’ITR之5'端處之10個鹼基。所得Proto 1S載體之長度為4950個鹼基。Proto 1S之序列之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 2中。 為了產生AAV載體Proto 2S，合成100鹼基內含子插入Proto 1S載體中之FVIII-SQ序列之外顯子1與2之間。34鹼基ApoE/C1增強子及32鹼基人類AAT啟動子遠端X區自人類AAT啟動子之上遊移除且以反向(相比於此等元件位於人類AAT啟動子上游時之定向)插入至合成內含子中。所得Proto 2S載體之長度為4983個鹼基。Proto 2S之序列之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 3中。 為了產生AAV載體Proto 3S，人類AAT啟動子遠端X區自Proto 2S載體移除，且藉由呈反向之34鹼基ApoE/C1增強子之第二複本置換。所得Proto 3S載體之長度為4984個鹼基。Proto 3S之序列之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 4中。 Proto 4 、 Proto S 、 Proto 6 及 Proto 7 載體在進一步減小AAV FVIII載體之尺寸及/或增加來自AAV載體之FVIII轉殖基因之表現的嘗試中，本發明亦提供編碼B域及a3域缺失之FVIII的完全包裝、較小(即小於5.0 kb)AAV載體。 為了產生AAV載體Proto 4，14胺基酸SQ序列及鄰近C域定位之a3域自Proto 1載體移除。缺失之FVIII序列之總量為55個胺基酸或165個鹼基。所得Proto 4載體之長度為4805個鹼基。Proto 4之序列之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 5中。 為了產生AAV載體Proto 5，129鹼基截短FVIII內含子插入Proto 4載體中之密碼子優化FVIII序列之外顯子1與2之間。所得Proto 5載體之長度為4934個鹼基。Proto 5之序列之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 6中。 為了產生AAV Proto 6載體，FVIII內含子之34個鹼基藉由Proto 5載體中呈正向之34鹼基人類ApoE/C1增強子之第二複本置換。所得Proto 6載體之長度為4934個鹼基。Proto 6之序列之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 7中。 為了產生AAV Proto 7載體，FVIII內含子之34個鹼基藉由Proto 5載體中呈反向之34鹼基人類ApoE/C1增強子之第二複本置換。所得Proto 7載體之長度為4934個鹼基。Proto 7之序列之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 8中。 具有改進的啟動子 / 增強子序列之其他重組 AAV FVIII 載體產生具有強力啟動子之過大AAV載體以增加B域及a3域缺失FVIII之表現，且此等構築體藉由經修飾增強子及/或啟動子序列產生。在一些實施例中，AAV FVIII載體表現截短的功能FVIII。此等構築體包含一或多種啟動子及增強子序列，如ApoE HCR或其片段、μ-球蛋白增強子或其片段、人類α1抗胰蛋白酶啟動子(hAAT)或其片段、絲胺酸蛋白酶抑制劑A增強子或其片段、LP1啟動子增強子或其片段或巨球蛋白增強子或其片段。此等構築體包含聚腺苷酸化序列，如bGH poly A序列或合成兔β-血球蛋白poly A序列。在一些實施例中，構築體包含內含子或內含子片段，如hAAT內含子或人類β-血球蛋白內含子。在一些實施例中，重組AAV FVIII載體包含新穎密碼子優化FVIII-SQ編碼序列。 構築體100ATG(圖4A)之長度為5511個鹼基。此構築體之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 9中，其中鹼基1-145為5' AAV2 ITR，鹼基160-502為ApoE HCR，鹼基509-726為hAAT啟動子，鹼基727-910為經修飾人類β-血球蛋白第2內含子，鹼基923-5296為FVIII-SQ，鹼基5305-5352為合成兔β-血球蛋白poly A且鹼基5367-5511為3' AAV2 ITR。 構築體100ATG bGH poly A(圖4B)之長度為5688個鹼基。此構築體之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 10中，其中鹼基1-145為5' AAV2 ITR，鹼基160-502為ApoE HCR，鹼基509-726為hAAT啟動子，鹼基727-910為經修飾人類β-血球蛋白第2內含子，鹼基923-5296為FVIII-SQ，鹼基5305-5529為bGH poly A且鹼基5544-5688為3' AAV2 ITR。 構築體100ATG短bGH poly A(圖4C)之長度為5613個鹼基。此構築體之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 11中，其中鹼基1-145為5' AAV2 ITR，鹼基160-502為ApoE HCR，鹼基509-726為hAAT啟動子，鹼基727-910為經修飾人類β-血球蛋白第2內含子，鹼基923-5296為FVIII-SQ，鹼基5305-5454為短bGH poly A且鹼基5469-5613為3' AAV2 ITR。 構築體103ATG(圖4D)之長度為5362個鹼基。此構築體之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 12中，其中鹼基1-145為5' AAV2 ITR，鹼基169-344為44bp ApoE重複序列之四個複本(4×)，鹼基360-577為hAAT啟動子，鹼基578-761為經修飾人類β-血球蛋白第2內含子，鹼基774-5147為FVIII-SQ，鹼基5156-5203為合成兔β-血球蛋白poly A且鹼基5218-5362為3' AAV2 ITR。 構築體103ATG短bGH poly A(圖4E)之長度為5464個鹼基。此構築體之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 13中，其中鹼基1-145為5' AAV2 ITR，鹼基169-344為44bp ApoE重複序列之四個複本(4×)，鹼基360-577為hAAT啟動子，鹼基578-761為經修飾人類β-血球蛋白第2內含子，鹼基774-5147為FVIII-SQ，鹼基5156-5305為bGH短poly A且鹼基5320-5464為3' AAV2 ITR。 構築體105ATG bGH polyA(圖4F)之長度為6354個鹼基。此構築體之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 14中，其中鹼基1-145為5' AAV2 ITR，鹼基173-512為170 bp微球蛋白增強子之兩個複本(2×)，鹼基519-736為hAAT啟動子，鹼基737-920為經修飾人類β-血球蛋白第2內含子，鹼基933-5306為FVIII-SQ，鹼基5315-5539為bGH poly A，鹼基5546-6195為325 bp ApoE HCR之兩個複本且鹼基6210-6354為3' AAV2 ITR。 構築體DC172ATG FVIII(圖4G)之長度為6308個鹼基。此構築體之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 15中，其中鹼基1-145為5' AAV2 ITR，鹼基160-449為145 bp巨球蛋白增強子之兩個複本(2×)，鹼基450-1347為898 bp hAAT啟動子，鹼基1348-1531為經修飾人類β-血球蛋白第2內含子，鹼基1544-5917為FVIII-SQ，鹼基5926-6149為bGH poly A且鹼基6164-6308為3' AAV2 ITR。 構築體DC172ATG FVIII hAAT(圖4H)之長度為5635個鹼基，此構築體闡述為SEQ ID NO: 16，其中鹼基1-145為5' AAV2 ITR，鹼基160-449為145 bp巨球蛋白增強子之兩個複本(2×)，鹼基457-674為hAAT啟動子，鹼基675-858為經修飾人類β-血球蛋白第2內含子，鹼基871-5244為FVIII-SQ，鹼基5253-5476為bGH poly A且鹼基5490-5635為3' AAV2 ITR。 構築體DC172 2×HCR ATG FVIII(圖4I)之長度為6962個鹼基。此構築體之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 17中，其中鹼基1-145為5' AAV2 ITR，鹼基160-807為321 bp ApoE HCR之兩個複本(2×)，鹼基814-1103為145 bp巨球蛋白增強子之兩個複本(2×)，鹼基1104-2001為898 bp hAAT啟動子，鹼基2002-2185為經修飾人類β-血球蛋白第2內含子，鹼基2198-6571為FVIII-SQ，鹼基6580-6803為bGH poly A且鹼基6818-6962為3' AAV2 ITR。 構築體DC172 2×HCR ATG FVIII hAAT(圖4J)之長度為6289個鹼基。此構築體之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 18中，其中鹼基1-145為5' AAV2 ITR，鹼基160-807為321 bp ApoE HCR之兩個複本(2×)，鹼基814-1103為145 bp巨球蛋白增強子之兩個複本(2×)，鹼基1111-1328為hAAT啟動子，鹼基1329-1512為經修飾人類β-血球蛋白第2內含子，鹼基1525-5898為FVIII-SQ，鹼基5907-6130為bGH poly A且鹼基6245-6289為3' AAV2 ITR。 構築體2× SerpinA hAAT ATG FVIII(圖4K)之長度為5430個鹼基。此構築體之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 19中，其中鹼基1-145為5' AAV2 ITR，鹼基168-309為71 bp SerpinA增強子之兩個複本(2×)，鹼基326-543為hAAT啟動子，鹼基544-727為經修飾人類β-血球蛋白第2內含子，鹼基740-5113為FVIII-SQ，鹼基5122-5271為短bGH poly A，且鹼基5286-5430為3’AAV2 ITR。 構築體2× SerpinA hAAT ATG FVIII 2× μ-球蛋白增強子(圖4L)之長度為5779個鹼基。此構築體之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 20中，其中鹼基1-145為5' AAV2 ITR，鹼基168-309為71 bp SerpinA增強子之兩個複本(2×)，鹼基326-543為hAAT啟動子，鹼基544-727為經修飾人類β-血球蛋白第2內含子，鹼基740-5113為FVIII-SQ，鹼基5122-5271為短bGH poly A，鹼基5279-5618為170 bp μ-球蛋白增強子之兩個複本(2×)且鹼基5635-5779為3' AAV2 ITR。 構築體100ATG短bGH poly A 2× μ-球蛋白增強子(圖4M)之長度為5962個鹼基。此構築體之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 21中，其中鹼基1-145為5' AAV2 ITR，鹼基160-502為ApoE HCR，鹼基509-726為hAAT啟動子，鹼基727-910為經修飾人類β-血球蛋白第2內含子，鹼基923-5296為FVIII-SQ，鹼基5305-5454為短bGH poly A，鹼基5462-5801為170 bp微球蛋白增強子之兩個複本(2×)且鹼基5818-5962為3' AAV2 ITR。 構築體因子VIII-BMN001(圖4N)之長度為5919個鹼基。此構築體之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 22中，其中鹼基1-145為5' AAV2 ITR，鹼基160-480為ApoE HCR，鹼基487-884為398bp hAAT啟動子，鹼基885-1145為截短hAAT內含子，鹼基1155-5528為FVIII-SQ，鹼基5537-5760為bGH poly A且鹼基5775-5919為3' AAV2 ITR。 構築體因子VIII-BMN002(圖4O)之長度為5306個鹼基。此構築體之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 23中，其中鹼基1-145為5' AAV2 ITR，鹼基175-705為LP1啟動子/增強子，鹼基718-5091為FVIII-SQ，鹼基5100-5147為合成兔β-血球蛋白poly A且鹼基5162-5306為3' AAV2 ITR。 構築體99(圖4P)之長度為5461個鹼基。此構築體之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 24中，其中鹼基1-145為5' AAV2 ITR，鹼基169-627為ApoE HCR/MAR，鹼基634-866為hAAT啟動子，鹼基873-5246為FVIII-SQ，鹼基5255-5302為合成兔β-血球蛋白poly A且鹼基5317-5461為3' AAV2 ITR。 構築體100(圖4Q)之長度為5327個鹼基。此構築體之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 25中，其中鹼基1-145為5' AAV2 ITR，鹼基169-493為ApoE HCR，鹼基509-726為hAAT啟動子，鹼基739-5112為FVIII-SQ，鹼基5121-5168為合成兔β-血球蛋白poly A且鹼基5183-5327為3' AAV2 ITR。 構築體100反向(圖4R)之長度為5309個鹼基。此構築體之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 26中，其中鹼基1-145為5' AAV2 ITR，鹼基160-484為呈反向之ApoE HCR，鹼基491-708為hAAT啟動子，鹼基721-5094為FVIII-SQ，鹼基5103-5150為合成兔β-血球蛋白poly A且鹼基5165-5309為3' AAV2 ITR。 構築體100AT(圖4S)之長度為5532個鹼基。此構築體之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 27中，其中鹼基1-145為5' AAV2 ITR，鹼基169-493為ApoE HCR，鹼基509-726為hAAT啟動子，鹼基727-931為hAAT內含子，鹼基944-5317為FVIII-SQ，鹼基5326-5373為合成兔β-血球蛋白poly A且鹼基5388-5532為3' AAV2 ITR。 構築體100AT 2× MG(圖4T)之長度為5877個鹼基。此構築體之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 28中，其中鹼基1-145為5' AAV2 ITR，鹼基169-493為ApoE HCR，鹼基508-847為170 bp μ-球蛋白增強子之兩個複本(2×)，鹼基854-1071為hAAT啟動子，鹼基1072-1276為hAAT內含子，鹼基1289-5662為FVIII-SQ，鹼基5671-5718為合成兔β-血球蛋白poly A且鹼基5733-5877為3' AAV2 ITR。 構築體100AT 2× MG bGH poly A(圖4U)之長度為6054個鹼基。此構築體之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 29中，其中鹼基1-145為5' AAV2 ITR，鹼基169-493為ApoE HCR，鹼基508-847為170 bp μ-球蛋白增強子之兩個複本(2×)，鹼基854-1071為hAAT啟動子，鹼基1072-1276為hAAT內含子，鹼基1289-5662為FVIII-SQ，鹼基5671-5895為bGH poly A且鹼基5910-6054為3' AAV2 ITR。 構築體100AT 2× MG(反向)bGH poly A(圖4V)之長度為6054個鹼基。此構築體之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 30中，其中鹼基1-145為5' AAV2 ITR，鹼基169-493為ApoE HCR，鹼基508-847為呈反向之170 bp μ-球蛋白增強子之兩個複本(2×)，鹼基854-1071為hAAT啟動子，鹼基1072-1276為hAAT內含子，鹼基1289-5662為FVIII-SQ，鹼基5671-5895為bGH poly A且鹼基5910-6054為3' AAV2 ITR。 構築體100 bGH poly A(圖4W)之長度為5504個鹼基。此構築體之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 31中，其中鹼基1-145為5' AAV2 ITR，鹼基169-493為ApoE HCR，鹼基509-726為hAAT啟動子，鹼基739-5112為FVIII-SQ，鹼基對5121-5345為bGH poly A且鹼基5360-5504為3' AAV2 ITR。 構築體100-400(圖4X)之長度為5507個鹼基。此構築體之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 32中，其中鹼基1-145為5' AAV2 ITR，鹼基169-493為ApoE HCR，鹼基512-906為398 bp hAAT啟動子，鹼基919-5292為FVIII-SQ，鹼基5301-5348為合成兔β-血球蛋白poly A且鹼基5363-5507為3' AAV2 ITR。 構築體101(圖4Y)之長度為5311個鹼基。此構築體之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 33中，其中鹼基1-145為5' AAV2 ITR，鹼基170-477為154 bp ApoE HCR之兩個複本(2×)，鹼基493-710為hAAT啟動子，鹼基723-5096為FVIII-SQ，鹼基5105-5152為合成兔β-血球蛋白poly A且鹼基5167-5311為3' AAV2 ITR。 構築體102(圖4Z)之長度為5156個鹼基。此構築體之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 34中，其中鹼基1-145為5' AAV2 ITR，鹼基169-322為154 bp ApoE HCR，鹼基338-555為hAAT啟動子，鹼基568-4941為FVIII-SQ，鹼基4950-4997為合成兔β-血球蛋白poly A且鹼基5012-5156為3' AAV2 ITR。 構築體103(圖4AA)之長度為5178個鹼基。此構築體之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 35中，其中鹼基1-145為5' AAV2 ITR，鹼基169-344為44 bp ApoE HCR之四個複本(4×)，鹼基360-577為hAAT啟動子，鹼基590-4963為FVIII-SQ，鹼基4972-5019為合成兔β-血球蛋白poly A且鹼基5034-5178為3' AAV2 ITR。 構築體103反向(圖4BB)之長度為5160個鹼基。此構築體之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 36中，其中鹼基1-145為5' AAV2 ITR，鹼基160-335為呈反向之44 bp ApoE HCR之四個複本(4×)，鹼基342-559為hAAT啟動子，鹼基572-4945為FVIII-SQ，鹼基4954-5001為合成兔β-血球蛋白poly A且鹼基5016-5160為3' AAV2 ITR。 構築體103AT(圖4CC)之長度為5383個鹼基。此構築體之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 37中，其中鹼基1-145為5' AAV2 ITR，鹼基169-344為44 bp ApoE HCR之四個複本(4×)，鹼基360-577為hAAT啟動子，鹼基578-782為hAAT內含子，鹼基795-4374為FVIII-SQ，鹼基5177-5224為合成兔β-血球蛋白poly A且鹼基5239-5383為3' AAV2 ITR。 構築體103AT 2× MG(圖4DD)之長度為5728個鹼基。此構築體之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 38中，其中鹼基1-145為5' AAV2 ITR，鹼基169-344為44 bp ApoE HCR之四個複本(4×)，鹼基359-698為170 bp μ-球蛋白增強子之兩個複本(2×)，鹼基705-922為hAAT啟動子，鹼基923-1127為hAAT內含子，鹼基1140-5513為FVIII-SQ，鹼基5522-5569為合成兔β-血球蛋白poly A且鹼基5584-5728為3' AAV2 ITR。 構築體103AT 2× MG bGH聚A(圖4EE)之長度為5905個鹼基。此構築體之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 39中，其中鹼基1-145為5' AAV2 ITR，鹼基169-344為44 bp ApoE HCR之四個複本(4×)，鹼基359-698為170 bp μ-球蛋白增強子之兩個複本(2×)，鹼基705-922為hAAT啟動子，鹼基923-1127為hAAT內含子，鹼基1140-5513為FVIII-SQ，鹼基5522-5746為合成兔β-血球蛋白poly A且鹼基5761-5905為5' AAV2 ITR。 構築體103 bGH poly A(圖4FF)之長度為5355個鹼基。此構築體之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 40中，其中鹼基1-145為5' AAV2 ITR，鹼基169-344為44 bp ApoE HCR之四個複本(4×)，鹼基360-577為hAAT啟動子，鹼基590-4963為FVIII-SQ，鹼基4972-5196為合成兔β-血球蛋白poly A且鹼基5211-5355為3' AAV2 ITR。 構築體104(圖4GG)之長度為5618個鹼基。此構築體之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 41中，其中鹼基1-145為5' AAV2 ITR，鹼基169-784為154 bp ApoE HCR之四個複本(4×)，鹼基800-1017為hAAT啟動子，鹼基1030-5403為FVIII-SQ，鹼基5412-5459為合成兔β-血球蛋白poly A且鹼基5474-5618為3' AAV2 ITR。 構築體105(圖4HH)之長度為5993個鹼基。此構築體之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 42中，其中鹼基1-145為5' AAV2 ITR，鹼基173-512為170 bp μ-球蛋白增強子之兩個複本(2×)，鹼基519-736為hAAT啟動子，鹼基749-5122為FVIII-SQ，鹼基5131-5178為合成兔β-血球蛋白poly A，鹼基5185-5834為ApoE HCR之兩個複本(2×)且鹼基5849-5993為3' AAV2 ITR。 構築體106(圖4II)之長度為5337個鹼基。此構築體之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 43中，其中鹼基1-145為5' AAV2 ITR，鹼基173-512為170 bp μ-球蛋白增強子之兩個複本(2×)，鹼基519-736為hAAT啟動子，鹼基749-5122為FVIII-SQ，鹼基5131-5178為合成兔β-血球蛋白poly A且鹼基5193-5337為3' AAV2 ITR。 構築體106AT(圖4JJ)之長度為5542個鹼基。此構築體之核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 44中，其中鹼基1-145為5' AAV2 ITR，鹼基173-512為170 bp μ-球蛋白增強子之兩個複本(2×)，鹼基519-736為hAAT啟動子，鹼基737-941為hAAT內含子，鹼基954-5327為FVIII-SQ，鹼基5336-5383為合成兔β-血球蛋白poly A且鹼基5398-5542為3' AAV2 ITR。 構築體p-100 ATGB之長度為5640個鹼基。此構築體之核苷酸序列包含5' AAV2 ITR、ApoE HCR、hAAT啟動子、經修飾人類β-血球蛋白第2內含子、FVIII-SQ編碼序列、bGH poly A序列及3' AAV2 ITR。 AAV 載體如本文所用，術語「AAV」為腺相關病毒之標準縮寫。腺相關病毒為僅在某些功能由共感染輔助病毒提供之細胞中生長之單鏈DNA小病毒。當前存在十三種已表徵之AAV血清型，如下文表1中所示。AAV之一般資訊及綜述可見於例如Carter, 1989, 《小病毒手冊( Handbook of Parvoviruses)》, 第1卷, 第169-228頁，及Berns, 1990, 《病毒學( Virology)》, 第1743-1764頁, Raven Press, (New York)中。然而，完全預期此等相同原理將適用於其他AAV血清型，因為熟知的是各種血清型在結構上及功能上相當緊密相關，甚至在基因層面上亦如此。(參見例如Blacklowe, 1988, 《小病毒及人類疾病( Parvoviruses and Human Disease)》之第165-174頁, J. R. Pattison編；及Rose, 《綜合病毒學( Comprehensive Virology)》3:1-61 (1974))。舉例而言，所有AAV血清型明顯展現藉由同源rep基因介導之極類似複製特性；且全部攜有三種相關衣殼蛋白。相關性程度藉由沿基因組長度在血清型之間展現廣泛交叉雜交之異雙螺旋分析；及對應於「反向末端重複序列(ITR)」之末端處之類似自結合片段之存在進一步表明。類似感染性模式亦表明各血清型中之複製功能受到類似調節控制。 如本文所用之「AAV載體」係指包含一或多種藉由AAV末端重複序列(ITR)側接且可操作地連接於一或多種表現控制元件之所關注的聚核苷酸(或轉殖基因)之載體。此類AAV載體可複製及包裝至已經編碼及表現rep及cap基因產物之載體轉染的宿主細胞中之感染性病毒粒子(若存在)中。 「AAV病毒粒子(AAV virion/AAV viral particle)」或「AAV載體粒子」係指由至少一個AAV衣殼蛋白及衣殼化聚核苷酸AAV載體組成之病毒粒子。若粒子包含異源聚核苷酸(亦即除野生型AAV基因組，如待傳遞至哺乳動物細胞之轉殖基因以外的聚核苷酸)，則其通常稱為「AAV載體粒子」或簡稱為「AAV載體」。因此，AAV載體粒子之生產必定包括AAV載體之生產，因此載體內含於AAV載體粒子。 AAV「rep」及「cap」基因分別為編碼複製及衣殼化蛋白之基因。AAV rep及cap基因已發現於到目前為止檢查之所有AAV血清型中，且描述於本文及所引用之參考文獻中。在野生型AAV中，一般發現rep及cap基因彼此鄰接於病毒基因組中(亦即其「偶合」在一起作為鄰接或重疊轉錄單元)，且其一般在AAV血清型中保守。AAV rep及cap基因亦獨立地且統稱為「AAV包裝基因」。根據本發明之AAV cap基因編碼能夠在rep及腺輔助功能存在下包裝AAV載體且能夠結合目標細胞受體之Cap蛋白。在一些實施例中，AAV cap基因編碼具有來源於特定AAV血清型，例如表1中示出的血清型之胺基酸序列的衣殼蛋白。 表 1. AAV 血清型
AAV血清型 Genbank寄存編號
AAV-1 NC_002077.1
AAV-2 NC_001401.2
AAV-3 NC_001729.1
AAV-3B AF028705.1
AAV-4 NC_001829.1
AAV-5 NC_006152.1
AAV-6 AF028704.1
AAV-7 NC_006260.1
AAV-8 NC_006261.1
AAV-9 AX753250.1
AAV-10 AY631965.1
AAV-11 AY631966.1
AAV-12 DQ813647.1
AAV-13 EU285562.1
用於產生AAV之AAV序列可來源於任何AAV血清型之基因組。一般而言，AAV血清型具有在胺基酸及核酸層面具有顯著同源性之基因組序列，提供類似基因功能組，產生在物理上及功能上基本上等效之病毒粒子，且藉由實際上一致的機制複製及裝配。對於AAV血清型之基因組序列及基因組類似性之論述，參見例如GenBank寄存編號U89790；GenBank寄存編號J01901；GenBank寄存編號AF043303；GenBank寄存編號AF085716；Chiorini等人, 《病毒學雜誌( J. Vir.)》71: 6823-33(1997)；Srivastava等人, 《病毒學雜誌》45:555-64 (1983)；Chiorini等人, 《病毒學雜誌》73:1309-1319 (1999)；Rutledge等人, 《病毒學雜誌》72:309-319 (1998)；及Wu等人,《病毒學雜誌》74: 8635-47 (2000)。 所有已知AAV血清型之基因組組織極類似。AAV之基因組為長度小於約5,000個核苷酸(nt)之線性、單鏈DNA分子。反向末端重複序列(ITR)側接用於非結構複製(Rep)蛋白及結構(VP)蛋白之獨特編碼核苷酸序列。VP蛋白形成衣殼。末端145 nt為自互補的且經組織以使得可形成形成T形髮夾之能量穩定分子內雙螺旋。此等髮夾結構充當病毒DNA複製來源，充當細胞DNA聚合酶複合之引物。Rep基因編碼Rep蛋白Rep78、Rep68、Rep52及Rep40。Rep78及Rep68轉錄自p5啟動子，且Rep 52及Rep40轉錄自p19啟動子。cap基因編碼VP蛋白VP1、VP2及VP3。cap基因轉錄自p40啟動子。本發明之載體中採用的ITR可對應於與相關cap基因相同之血清型，或可不同。在一個尤佳實施例中，本發明之載體中採用之ITR對應於AAV2血清型且cap基因對應於AAV5血清型。 在一些實施例中，編碼AAV衣殼蛋白之核酸序列可操作地連接於表現控制序列以表現於特定細胞類型，如Sf9或HEK細胞中。熟習此項技術者已知用於表現昆蟲宿主細胞或哺乳動物宿主細胞中之外源基因之技術可用於實踐本發明。昆蟲細胞中之多肽之分子工程改造及表現方法描述於例如Summers及Smith. 1986. 《《桿狀病毒載體及昆蟲培養程序方法手冊》( A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Culture Procedures)》, Texas Agricultural Experimental Station Bull. No. 7555, College Station, Tex.；Luckow. 1991. Prokop等人, 《藉由桿狀病毒載體之重組DNA技術之昆蟲細胞中之異源基因之選殖及表現與應用( Cloning and Expression of Heterologous Genes in Insect Cells with Baculovirus Vectors' Recombinant DNA Technology and Applications)》, 97-152；King, L. A.及R. D. Possee, 1992, 《桿狀病毒表現系統( The baculovirus expression system)》, Chapman and Hall, United Kingdom；O'Reilly, D. R., L. K. Miller, V. A. Luckow, 1992, 《桿狀病毒表現載體，實驗室手冊( Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual)》, New York；W.H. Freeman及Richardson, C. D., 1995, 《桿狀病毒表現方案，分子生物學方法( Baculovirus Expression Protocols, Methods in Molecular Biology)》, 第39卷；美國專利第4,745,051號；US2003148506；及WO 03/074714中。用於編碼AAV衣殼蛋白之核苷酸序列之轉錄的尤其適合啟動子為例如多面體啟動子。然而，此項技術中已知在昆蟲細胞中具活性之其他啟動子，例如p10、p35或IE-1啟動子且亦涵蓋以上參考文獻中所述之其他啟動子。 使用昆蟲細胞表現異源蛋白為有據可查的，因為其作為將核酸，如載體，例如昆蟲-細胞相容載體引入至此類細胞中之方法及將此類細胞維持於培養物中之方法。參見例如《分子生物學方法( METHODS IN MOLECULAR BIOLOGY)》, Richard編, Humana Press, NJ (1995)；O'Reilly等人, 《桿狀病毒表現載體，實驗室手冊》, Oxford Univ. Press (1994)；Samulski等人,《病毒學雜誌》63:3822-8 (1989)；Kajigaya等人, 《美國國家科學院院刊( Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA)》88: 4646-50 (1991)；Ruffing等人, 《病毒學雜誌》66:6922-30 (1992)；Kirnbauer等人, 《病毒學( Vir.)》219:37-44 (1996)；Zhao等人, 《病毒學》272:382-93 (2000)；及Samulski等人, 美國專利第6,204,059號。在一些實施例中，昆蟲細胞中編碼AAV之核酸構築體為昆蟲細胞相容性載體。如本文所用，「昆蟲細胞相容性載體」或「載體」係指能夠產生性轉型或轉染昆蟲或昆蟲細胞之核酸分子。例示性生物載體包括質體、線性核酸分子及重組病毒。可使用任何載體，只要其為昆蟲細胞相容的。載體可整合至昆蟲細胞基因組中，但昆蟲細胞中之載體之存在不必永久且亦包括短暫游離型載體。載體可藉由任何已知方法引入，例如藉由化學處理細胞、電穿孔或感染。在一些實施例中，載體為桿狀病毒、病毒載體或質體。在一更佳實施例中，載體為桿狀病毒，即構築體為桿狀病毒載體。桿狀病毒載體及其使用方法描述於關於昆蟲細胞之分子工程改造在上文所引用之參考文獻中。 桿狀病毒為節肢動物之包封DNA病毒，其兩個成員為用於在細胞培養物中產生重組蛋白之熟知表現載體。桿狀病毒具有環狀雙鏈基因組(80-200 kbp)，其可經工程改造以允許將大基因組內含物傳遞至特定細胞。用作載體之病毒一般為苜蓿銀紋夜蛾( Autographa californica)多衣殼核型多角體病毒(AcMNPV)家蠶(Bm NPV)(Kato等人, 2010)。 桿狀病毒通常用於感染昆蟲細胞以表現重組蛋白。特定言之，異源基因於昆蟲中之表現可如例如美國專利第4,745,051號；Friesen等人 (1986)；EP 127,839；EP 155,476；Vlak等人 (1988)；Miller等人 (1988)；Carbonell等人 (1988)；Maeda等人 (1985)；Lebacq-Verheyden等人 (1988)；Smith等人 (1985)；Miyajima等人(1987)；及Martin等人 (1988)中所述實現。可用於蛋白生產的許多桿狀病毒菌株及變異體及對應容許的昆蟲宿主細胞描述於Luckow等人 (1988)、Miller等人 (1986)；Maeda等人 (1985)及McKenna (1989)中。 產生重組 AAV 之方法本發明提供在昆蟲或哺乳動物細胞中產生重組AAV之材料及方法。在一些實施例中，病毒構築體進一步包含啟動子及啟動子下游之限制位點以允許插入編碼一或多種所關注的蛋白之聚核苷酸，其中啟動子及限制位點位於5' AAV ITR下游及3' AAV ITR上游。在一些實施例中，病毒構築體進一步包含在限制位點下游及3' AAV ITR上游之轉錄後調節元件。在一些實施例中，病毒構築體進一步包含插入限制位點且與啟動子可操作地連接之聚核苷酸，其中聚核苷酸包含所關注的蛋白之編碼區。如熟習此項技術者應瞭解，揭示於本申請案中之AAV載體中的任一者可作為病毒構築體用於方法中以產生重組AAV。 在一些實施例中，輔助功能由包含腺病毒或桿狀病毒輔助基因之一或多種輔助質體或輔助病毒提供。腺病毒或桿狀病毒輔助基因之非限制性實例包括(但不限於)E1A、E1B、E2A、E4及VA，其可向AAV包裝提供輔助功能。 AAV之輔助病毒為此項技術中已知且包括例如來自腺病毒科及疱疹病毒科之病毒。AAV之輔助病毒之實例包括(但不限於)美國公開案第20110201088號(其揭示內容以引用的方式併入本文中)中所述之SAdV-13輔助病毒及SAdV-13樣輔助病毒、輔助載體pHELP(Applied Viromics)。熟習此項技術者應瞭解，本文中可使用任何可向AAV提供足夠輔助功能之AAV之輔助病毒或輔助質體。 在一些實施例中，AAV cap基因存在於質體中。質體可進一步包含AAV rep基因，其可對應於或可不對應於與cap基因相同的血清型。本文中可使用來自任何AAV血清型(包括(但不限於)AAV1、AAV2、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、AAV13及其任何變異體)之cap基因及/或rep基因以產生重組AAV。在一些實施例中，AAV cap基因編碼來自血清型1、血清型2、血清型4、血清型5、血清型6、血清型7、血清型8、血清型9、血清型10、血清型11、血清型12、血清型13或其變異體之衣殼。 在一些實施例中，昆蟲或哺乳動物細胞可經輔助質體或輔助病毒轉染，所述病毒構築體及質體編碼AAV cap基因；且重組AAV病毒可在共轉染之後的各種時間點收集。舉例而言，重組AAV病毒可在共轉染之後約12小時、約24小時、約36小時、約48小時、約72小時、約96小時、約120小時或此兩個時間點中的任一者之間的時間處收集。 重組AAV亦可使用任何此項技術中已知適合於產生感染性重組AAV之習知方法產生。在一些情況下，重組AAV可使用穩定表現用於AAV粒子產生之所需組分中的一些之昆蟲或哺乳動物細胞產生。舉例而言，包含AAV rep及cap基因之質體(或多個質體)及可選標記物(如新黴素抗性基因)可整合於細胞之基因組中。昆蟲或哺乳動物細胞可隨後經輔助病毒(例如提供輔助功能之腺病毒或桿狀病毒)及包含5'及3' AAV ITR(及必要時，編碼異源蛋白之核苷酸序列)之病毒載體共感染。此方法之優點為細胞為可選的且適合於大規模產生重組AAV。作為另一非限制性實例，腺病毒或桿狀病毒而非質體可用於將rep及cap基因引入包裝細胞中。作為另一非限制性實例，含有5'及3' AAV LTR之病毒載體及rep-cap基因均可穩定整合於產生細胞之DNA中，且輔助功能可由野生型腺病毒提供以產生重組AAV。 用於 AAV 產生之細胞類型可使用任何允許產生AAV或生物產品且可維持於培養物中之無脊椎細胞類型產生包含本發明之AAV載體之病毒粒子。舉例而言，使用之昆蟲細胞株可來自草地黏蟲( Spodoptera frugiperda)，如SF9、SF21、SF900+；果蠅細胞株；蚊子細胞株，例如白蚊伊蚊( Aedes albopictus)源性細胞株；家蠶細胞株，例如家蠶(Bombyxmori)細胞株；粉紋夜蛾( Trichoplusia ni)細胞株，如High Five細胞；或鱗翅目昆蟲細胞株，如小菜蛾( Ascalapha odorata)細胞株。較佳昆蟲細胞為來自易罹患桿狀病毒感染之昆蟲物種的細胞，包括High Five、Sf9、Se301、SeIZD2109、SeUCR1、Sf9、Sf900+、Sf21、BTI-TN-5B1-4、MG-1、Tn368、HzAm1、BM-N、Ha2302、Hz2E5及Ao38。 桿狀病毒為節肢動物之包封DNA病毒，其兩個成員為用於在細胞培養物中產生重組蛋白之熟知表現載體。桿狀病毒具有環狀雙鏈基因組(80-200 kbp)，其可經工程改造以允許將大基因組內含物傳遞至特定細胞。用作載體之病毒一般為苜蓿銀紋夜蛾( Autographa californica)多衣殼核型多角體病毒(AcMNPV)或家蠶(Bm NPV)(Kato等人, 2010)。 桿狀病毒通常用於感染昆蟲細胞以表現重組蛋白。特定言之，異源基因於昆蟲中之表現可如例如美國專利第4,745,051號；Friesen等人 (1986)；EP 127,839；EP 155,476；Vlak等人 (1988)；Miller等人 (1988)；Carbonell等人 (1988)；Maeda等人 (1985)；Lebacq-Verheyden等人 (1988)；Smith等人 (1985)；Miyajima等人(1987)；及Martin等人 (1988)中所述實現。可用於蛋白生產的許多桿狀病毒菌株及變異體及對應容許的昆蟲宿主細胞描述於Luckow等人 (1988)、Miller等人 (1986)；Maeda等人 (1985)及McKenna (1989)中。 在本發明之另一態樣中，亦藉由允許複製AAV或產生生物產品，且可維持於培養物中之任何哺乳動物細胞類型進行本發明之方法。使用的較佳哺乳動物細胞可為HEK293、HeLa、CHO、NS0、SP2/0、PER.C6、Vero、RD、BHK、HT 1080、A549、Cos-7、ARPE-19及MRC-5細胞。 測試 AAV FVIII 載體測試本發明之完全包裝AAV FVIII載體之分析包括例如(1)在來源於人類肝臟之細胞株HepG2細胞中短暫轉染包含AAV載體核酸之雙鏈DNA質體以檢查肝臟特異性mRNA表現及剪接，及活體外FVIII蛋白生產及分泌；(2)包含HEK293細胞及桿狀病毒感染之昆蟲細胞中之AAV FVIII載體之AAV病毒粒子產生；(3)藉由鹼性凝膠分析及複製分析評估AAV載體核酸；及(4)評估Rag2小鼠中之FVIII表現、FVIII活性及FVIII比活性。此等分析更詳細描述於實例中。 本發明之完全包裝AAV FVIII載體顯示於圖1中示出的代表性載體至少相同的表現及/或活性，且相比於圖1中示出的載體較佳1.5倍、2倍、3倍、4倍、或5倍或大於5倍的表現及/或活性。 本發明之完全包裝AAV FVIII載體具有高載體產率與極少或無碎片狀基因組污染物，且相比於圖1中示出的載體較佳1.5倍、2倍、3倍、4倍、或5倍或大於5倍的載體產率。 醫藥調配物在其他實施例中，本發明係關於適用於向罹患A型血友病之個體投予之FVIII AAV載體/病毒粒子之醫藥調配物。在某些態樣中，本發明之醫藥調配物為包含產生自本文中所揭示之載體之重組AAV FVIII病毒粒子的液體調配物，其中調配物中之重組AAV FVIII病毒粒子之濃度可廣泛變化。在某些實施例中，調配物中之重組AAV FVIII病毒粒子之濃度可在1E12 vg/ml至2E14 vg/ml範圍內。在一個尤佳實施例中，調配物中之重組AAV FVIII病毒粒子之濃度為約2E13 vg/ml。在另一較佳實施例中，存在於調配物中之重組AAV FVIII病毒粒子為AAV5-FVIII-SQ，其來源於AAV5衣殼中之示意性地顯示於圖2A中之Proto 1載體之衣殼化。 在其他態樣中，本發明之AAV FVIII醫藥調配物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑以提供具有就儲存及/或向個體投予以治療A型血友病而言之有利特性的調配物。在某些實施例中，本發明之醫藥調配物能夠在≤65℃下儲存至少2週、較佳至少4週、更佳至少6週且更佳至少約8週的時段而無穩定性之可偵測變化。就此而言，術語「穩定」意謂存在於調配物中之重組AAV FVIII病毒在儲存期間基本上保持其物理穩定性、化學穩定性及/或生物活性。在本發明之某些實施例中，存在於醫藥調配物中之重組AAV FVIII病毒在-65℃下儲存確定時段期間在人類患者中保持其生物活性之至少約80%，更佳在人類患者中保持其生物活性之至少約85%、90%、95%、98%或99%。 在某些態樣中，包含重組AAV FVIII病毒粒子之調配物進一步包含一或多種緩衝劑。舉例而言，在各種態樣中，本發明之調配物包含濃度為約0.1 mg/ml至約3 mg/ml、約0.5 mg/ml至約2.5 mg/ml、約1 mg/ml至約2 mg/ml或約1.4 mg/ml至約1.6 mg/ml的磷酸氫二鈉。在一個尤佳實施例中，本發明之AAV FVIII調配物包含約1.42 mg/ml二元磷酸鈉(乾燥)。可用於本發明之重組AAV FVIII調配物中之另一緩衝劑為單水合一元磷酸鈉，其在一些實施例中以約0.1 mg/ml至約3 mg/ml、約0.5 mg/ml至約2.5 mg/ml、約1 mg/ml至約2 mg/ml、或約1.3 mg/ml至約1.5 mg/ml之濃度可用。在一個尤佳實施例中，本發明之AAV FVIII調配物包含約1.38 mg/ml單水合一元磷酸鈉。在更尤佳本發明實施例中，本發明之重組AAV FVIII調配物包含約1.42 mg/ml二元磷酸鈉及約1.38 mg/ml單水合一元磷酸鈉。 在另一態樣中，本發明之重組AAV FVIII調配物可包含一或多種等張劑，如氯化鈉，較佳濃度為約1 mg/ml至約20 mg/ml，例如約1 mg/ml至約10 mg/ml、約5 mg/ml至約15 mg/ml或約8 mg/ml至約20 mg/ml。在一個尤佳實施例中，本發明之調配物包含約8.18 mg/ml氯化鈉。此項技術中已知之其他緩衝劑及等張劑為適合的且可慣例地採用於本發明之調配物中。 在另一態樣中，本發明之重組AAV FVIII調配物可包含一或多種膨化劑。例示性膨化劑包括(但不限於)甘露糖醇、蔗糖、聚葡萄糖、海藻糖及聚維酮(PVP K24)。在某些較佳實施例中，本發明之調配物包含甘露糖醇，其可以約5 mg/ml至約40 mg/ml，或約10 mg/ml至約30 mg/ml，或約15 mg/ml至約25 mg/ml之量存在。在一個尤佳實施例中，甘露糖醇以約20 mg/ml之濃度存在。 在另一態樣中，本發明之重組AAV FVIII調配物可包含一或多種界面活性劑，其可為非離子界面活性劑。例示性界面活性劑包括離子界面活性劑、非離子界面活性劑及其組合。舉例而言，界面活性劑可為(但不限於)TWEEN 80(亦稱為聚山梨醇酯80，或其化學名稱聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鈉、月桂基硫酸銨、TRITON AG 98(Rhone-Poulenc)、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188及其類似物，以及其組合。在一個尤佳實施例中，本發明之調配物包含泊洛沙姆188，其可以約0.1 mg/ml至約4 mg/ml，或約0.5 mg/ml至約3 mg/ml、約1 mg/ml至約3 mg/ml、約1.5 mg/ml至約2.5 mg/ml、或約1.8 mg/ml至約2.2 mg/ml之濃度存在。在一個尤佳實施例中，泊洛沙姆188以約2.0 mg/ml之濃度存在。 在尤佳本發明實施例中，本發明之醫藥調配物包含調配於液體溶液中之AAV5-FVIII-SQ，所述液體溶液包含約1.42 mg/ml二元磷酸鈉、約1.38 mg/ml單水合一元磷酸鈉、約8.18 mg/ml氯化鈉、約20 mg/ml甘露糖醇及約2 mg/ml泊洛沙姆188。 本發明之含重組AAV FVIII病毒調配物穩定且可在無不可接受的品質、效能或純度變化的情況下儲存延長時段。在一個態樣中，調配物在約5℃(例如2℃至8℃)之溫度下穩定至少1個月，例如至少1個月、至少3個月、至少6個月、至少12個月、至少18個月、至少24個月或大於24個月。在另一態樣中，調配物在小於或等於約-20℃之溫度下穩定至少6個月，例如至少6個月、至少12個月、至少18個月、至少24個月、至少36個月或大於36個月。在另一態樣中，調配物在小於或等於約-40℃之溫度下穩定至少6個月，例如至少6個月、至少12個月、至少18個月、至少24個月、至少36個月或大於36個月。在另一態樣中，調配物在小於或等於約-60℃之溫度下穩定至少6個月，例如至少6個月、至少12個月、至少18個月、至少24個月、至少36個月或大於36個月。 治療方法在某些實施例中，本發明係關於治療罹患A型血友病之個體的方法，其包含向個體投予治療有效量之AAV FVIII載體、重組AAV FVIII病毒或包含其之醫藥組合物。在其他實施例中，本發明係關於在罹患A型血友病之個體中之出血事件期間減少出血時間之方法，且包含向個體投予治療有效量之AAV FVIII載體、重組AAV FVIII病毒或包含其之醫藥組合物。就此而言，參考治療A型血友病或用於在罹患A型血友病之個體中之出血事件期間減少出血時間之方法中之「治療有效量」係指能夠引起以下效果中的一或多者之量：(1)在一定程度上減少、抑制或預防包括(例如)瘀傷、關節疼痛或腫脹、長時間頭痛、嘔吐或疲勞之A型血友病之生理症狀中的一或多者，(2)改進凝血能力，(3)減少出血事件期間的總出血時間，(4)導致個體血漿中之功能FVIII蛋白之濃度或活性的可量測增加的投藥，及/或(5)在一定程度上減輕與病症相關的一或多種症狀。如本文所述出於治療目的之AAV FVIII載體或病毒或包含其之醫藥組合物的「治療有效量」可憑經驗且以慣例方式測定。然而，在某些實施例中，重組AAV FVIII病毒之「治療有效量」的範圍介於約1E12 vg/kg體重至約1E14 vg/kg體重，較佳約6E12 vg/kg體重至約6E13 vg/kg體重。在一個尤佳實施例中，重組AAV FVIII病毒之治療有效量為約2E13 vg/kg體重。在另一尤佳實施例中，重組AAV FVIII病毒之治療有效量為約6E13 vg/kg體重。 本發明之重組AAV FVIII載體/病毒可經由多種已知投予技術向個體，較佳哺乳動物個體，更佳人類個體投予。在一較佳實施例中，重組AAV FVIII基因療法病毒藉由靜脈內注射以單次團式注射形式或經延長時段投予，所述延長時段可為至少約1、5、10、15、30、45、60、75、90、120、150、180、210或240分鐘，或大於240分鐘。在本發明之一尤佳實施例中，投予之重組AAV FVIII病毒為AAV5-FVIII-SQ。 相比於投予之前存在於個體血漿中之功能FVIII蛋白活性的量，投予本發明之重組AAV FVIII載體/病毒或包含其之醫藥調配物較佳導致至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或大於15 IU/dl的個體血漿中之功能FVIII蛋白活性之增加。在某些實施例中，投予本發明之重組AAV FVIII載體/病毒或包含其之醫藥調配物導致個體血漿中之功能FVIII蛋白活性之至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或大於10 IU/dl之表現。就此而言，關於FVIII活性之術語「IU」或「國際單位」為充分理解且可接受的術語，其中1 IU FVIII活性等效於1 ml正常人類血漿中之FVIII的量。血漿中之FVIII活性可藉由多種熟知且可接受的分析定量地測定，包括(例如)活化部分凝血活酶時間(APPT)方法(參見例如Miletich JP: Activated partial thromboplastin time.《威廉姆斯血液病(Williams Hematology)》. 第五版. E Beutler, MA Lichtman, BA Coller, TJ Kipps編. New York, McGraw-Hill, 1995, 第L85-86頁，Greaves及Preston, Approach to the bleeding patient.《止血及血栓形成：基本原理及臨床實踐(Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice)》. 第四版. RW Colman, J Hirsh, VJ Marder等人編. Philadelphia, JB Lippincott Co, 2001, 第1197-1234頁及Olson等人, 《病理學和實驗室醫學文獻( Arch. Pathol. Lab. Med.)》122:782-798 (1998))或顯色FXa分析(Harris等人, 《血栓形成研究(Thromb. Res.)》128(6):125-129 (2011))。 在本發明之其他實施例中，個體中之出血時間可藉由熟知且可接受的技術量測，包括(例如)Ivy法(參見例如Ivy等人, 《婦科和產科手術( Surg. Gynec. Obstet.)》60:781 (1935)及Ivy等人, 《實驗室與臨床醫學雜誌( J. Lab. Clin. Med.)》26:1812 (1941))或Duke法(參見例如Duke等人, 《美國醫學會雜誌( JAMA)》55:1185 (1910))。個體中之「出血事件」係指導致個體中之外部或內部出血之損傷，且一般包含損傷至形成血凝塊的時段。 投予本發明之AAV FVIII病毒可在一些情況下導致可觀測程度的肝毒性。肝毒性可藉由多種熟知且慣例地使用之技術量測，例如在AAV FVIII投予之前(亦即基線)及AAV FVIII投予之後量測個體血流中之某些肝臟相關酶(例如丙胺酸轉胺酶，ALT)之濃度。ALT濃度在AAV FVIII投予之後的可觀測增加(相比於投予之前)指示藥物誘導之肝毒性。在本發明之某些實施例中，除投予治療有效量之AAV FVIII病毒以外，個體可藉由皮質類固醇預防性、治療性或兩者地治療以預防及/或治療與投予AAV FVIII病毒相關之任何肝毒性。「預防性」皮質類固醇治療係指投予皮質類固醇以預防肝毒性及/或預防個體中之量測ALT含量之增加。「治療性」皮質類固醇治療係指投予皮質類固醇以減少由投予AVV FVIII病毒引起之肝毒性及/或減少由投予AAV FVIII病毒引起之個體血流中之較高ALT濃度。在某些實施例中，預防性或治療性皮質類固醇治療可包含每天向個體投予至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60或大於60毫克皮質類固醇。在某些實施例中，個體之預防性或治療性皮質類固醇治療可經至少約3、4、5、6、7、8、9、10週或大於10週之連續時段進行。可用於本文所描述之方法中之皮質類固醇包括任何已知或慣用皮質類固醇，包括(例如)地塞米松、強的松、氟氫可的松、氫皮質酮及其類似物。 偵測抗 AAV 抗體為了使藉由全身性AAV介導之因子VIII基因轉移之成功肝臟轉導的可能性最大化，在針對如上文所述之人類患者的治療方案中投予AAV載體之前，預期患者可評估能夠阻斷細胞轉導或以其他方式減少治療方案之總效率之抗AAV衣殼抗體的存在。此類抗體可存在於預期患者之血清中且可針對任何血清型之AAV衣殼。在一個實施例中，預先存在之抗體針對之血清型為AAV5。 偵測預先存在之AAV免疫性之方法已為所熟知且慣用於此項技術中且包括基於細胞之活體外轉導抑制(TI)分析、活體內(例如小鼠內)TI分析及基於ELISA偵測總抗衣殼抗體(TAb)(參見例如Masat等人, Discov. Med.15:379-389 (2013)及Boutin等人, Hum. Gene Ther.21:704-712 (2010))。TI分析可採用已預先引入AAV誘導性報告載體之宿主細胞。報告載體可包含在藉由AAV病毒轉導宿主細胞時誘導表現之誘導性報告基因，如GFP等。能夠防止/減少宿主細胞轉導存在於人類血清中之抗AAV衣殼抗體將進而減少報告基因於系統中之總體表現。因此，此類分析可用於偵測能夠藉由治療性FVIII AAV病毒預防/減少細胞轉導之人類血清中之抗AAV衣殼抗體之存在。 偵測抗AAV衣殼抗體之TAb分析可採用固相結合AAV衣殼作為人類血清越過之「捕獲劑」，進而允許存在於血清中之抗衣殼抗體結合至固相結合衣殼「捕獲劑」。一旦洗滌以移除非特異性結合，「偵測劑」可用於偵測結合至捕獲劑之抗衣殼抗體的存在。偵測劑可為抗體、AAV衣殼或其類似物，且可經可偵測地標記以幫助偵測及定量經結合抗衣殼抗體。在一個實施例中，偵測劑藉由釕或可使用電化學發光技術及設備偵測之釕-錯合物標記。 相同上述方法可用於評估及偵測預先用所關注的治療性AAV病毒治療之患者中之抗AAV衣殼免疫反應之產生。因此，此等技術不僅可用於評估用治療性FVIII AAV病毒治療之前的抗AAV衣殼抗體之存在，其亦可用於在投予之後評估及量測針對投予之治療性FVIII AAV病毒之免疫反應的誘導。因此，本發明涵蓋組合偵測人類血清中之抗AAV衣殼抗體及投予治療性FVIII AAV病毒以治療A型血友病之技術的方法，其中偵測人類血清中之抗AAV衣殼抗體之技術可在投予治療性FVIII AAV病毒之前或之後進行。 本發明之其他態樣及優點將在考慮以下說明性實例後理解。 實例 實例 1 產生 Proto 1 、 Proto 1S 、 Proto 2S 及 Proto 3S 載體示意性地顯示於圖1中之重組AAV FVIII載體(其詳細描述於以全文引用的方式併入本文中之2011年1月13日公佈之WO 2011/005968及McIntosh等人, 《血液》121:3335-3344, 2013中)為過大，即大於5.0 kb的AAV FVIII載體。如圖1中所示，此載體從左向右包含AAV血清型2(AAV2)5' ITR、野生型AAV2病毒序列、34鹼基人類載脂蛋白E(ApoE)/C1增強子、32鹼基人類α抗胰蛋白酶(AAT)啟動子遠端X區、186鹼基人類AAT啟動子(包括5'非轉譯區(UTR)序列之42個鹼基)、密碼子優化人類FVIII序列(其中B域經14胺基酸SQ序列置換)、49鹼基合成聚腺苷酸化序列、野生型AAV2病毒序列及AAV2 3' ITR。此載體之長度為5081個鹼基。 為了獲得小於圖1中示出的FVIII載體之載體，自初始載體序列移除本文發明人咸信對於FVIII表現及/或活性或對於AAV病毒粒子產生不必要之DNA序列。移除外來DNA序列，包括AAV2 5' ITR之AAV2病毒序列3'之53個鹼基、AAV2 3' ITR之AAV2病毒序列5'之46個鹼基及鄰接於密碼子優化FVIII SQ編碼區之11個鹼基。亦產生具有SQ連接子之新穎密碼子優化、B域缺失FVIII編碼序列且引入至新穎重組AAV FVIII載體中。對AAV2 5'及3' ITR作出某些序列變化。長度為4970個鹼基之所得Proto 1載體以示意性形式顯示於圖2A中，且完整核苷酸序列闡述於SEQ ID NO: 1中。本文發明人已展示Proto 1產生感染性重組AAV病毒且編碼功能因子VIII多肽。 鄰接於AAV2 ITR中之髮夾環之序列亦可在重組AAV載體中非必需(參見Srivastava等人, 美國專利第6,521,225號；Wang等人, 《病毒學雜誌( J. Virol.)》70:1668-1677, 1996；及Wang等人, 《病毒學雜誌》71:3077-3082, 1997)。為了進一步減小Proto 1載體之尺寸，直接移除AAV2 5' ITR中之髮夾環之3'的AAV2序列之10個鹼基且直接移除AAV2 3' ITR中之髮夾環之5'的AAV2序列之10個鹼基。長度為4950個鹼基之所得Proto 1S載體以示意性形式顯示於圖2B中，且序列闡述於SEQ ID NO: 2中。 致力於增加Proto 1S載體中之FVIII SQ變異體之表現，100鹼基合成內含子插入密碼子優化FVIII序列中之外顯子1與2之間。已知插入內含子可能可導致另外內含子較少之基因，諸如干擾素基因中增加之mRNA表現量。 增強子定義為以距離及方向獨立性方式起作用。34鹼基ApoE/C1增強子就FVIII表現而言以距離及方向獨立性方式起作用，如藉由美國專利第8,030,065號(FIX表現)及WO 2011/005968(FVIII表現)中之其假定增強子活性例示，所述專利均以全文引用的方式併入本文中。Di Simone等人, 《歐洲分子生物學學會雜誌EMBO J.》6:2759-2766, 1987中所述之32鹼基人類AAT啟動子遠端X區位於增強異源啟動子之表現的調節域內。 在進一步增加Proto 1S載體中之FVIII SQ變異體之表現的另一嘗試中，合成內含子序列併入34鹼基人類ApoE/C1增強子及32鹼基人類AAT啟動子遠端X區，其自人類AAT啟動子上游之其位置移動。此兩種調節元件就其於Proto 1S中之定向而言以反向插入。長度為4983個鹼基之所得Proto 2S載體以示意性形式顯示於圖2C中，且闡述於SEQ ID NO: 3中。 由於人類AAT啟動子遠端X區先前未顯示在內含子中之轉錄起始位點下游起作用，Proto 2S載體中之此調節元件藉由與內含子中之增強子之第一複本呈相同方向之34鹼基人類ApoE/C1增強子之第二複本置換。長度為4985個鹼基之所得Proto 3S載體以示意性形式顯示於圖2D中，且序列闡述於SEQ ID NO: 4中。 Proto 1、Proto 1S、Proto 2S及Proto 3S載體核酸選殖至pUC19細菌表現質體中，進而產生雙鏈形式之AAV FVIII載體。 實例 2 產生 Proto 4 、 Proto 5 、 Proto 6 及 Proto 7 載體為了進一步減小Proto 1載體之尺寸及/或相比於Proto 1載體增加FVIII之表現，使鄰近輕鏈或C域定位之a3域缺失。a3域參與結合至血管假性血友病(von Willenbrand)因子，但對於活體內功能活性FVIII可能非必需。 自Proto 1載體起始，使14胺基酸SQ序列及41胺基酸a3域(對應於野生型FVIII之胺基酸1649-1689)缺失。長度為4805個鹼基之所得Proto 4載體以示意性形式顯示於圖3A中，且序列闡述於SEQ ID NO: 5中。 在增加B域及a3域缺失FVIII之表現的嘗試中，129鹼基之截短FVIII內含子插入Proto 4載體中之密碼子優化FVIII序列之外顯子1與2之間。長度為4934個鹼基之所得Proto 5載體以示意性形式顯示於圖3B中，且序列闡述於SEQ ID NO: 6中。 在進一步增加B域及a3域缺失FVIII之表現的嘗試中，34鹼基人類ApoE/C1增強子之第二複本以正向或反向插入Proto 5載體中。長度為4934個鹼基且具有呈正向之內含子ApoE/C1增強子之所得Proto 6載體以示意性形式顯示於圖3C中，且序列闡述於SEQ ID NO: 7中。 長度為4934個鹼基且具有呈反向之內含子ApoE/C1增強子之所得Proto 7載體以示意性形式顯示於圖3D中，且序列闡述於SEQ ID NO: 8中。 Proto 4、Proto 5、Proto 6及Proto 7載體核酸選殖至pUC19細菌表現質體中，進而產生雙鏈形式之AAV FVIII載體。 實例 3 測試 AAV FVIII 載體之表現及活性之分析測試本發明之重組AAV FVIII載體之分析包括例如(1)在來源於人類肝臟之細胞株HepG2細胞中短暫轉染包含AAV載體核酸之雙鏈DNA質體以檢查肝臟特異性mRNA表現及剪接，及活體外FVIII蛋白生產及分泌；(2)包含293細胞及桿狀病毒感染之昆蟲細胞中之AAV FVIII載體之AAV病毒粒子產生；(3)藉由鹼性凝膠分析及複製分析評估AAV載體核酸；及(4)評估Rag2小鼠中之FVIII表現、FVIII活性及FVIII比活性。 短暫轉染分析進行初步活體外分析以比較來自本發明之AAV FVIII載體之FVIII表現及活性於圖1中示出的FVIII表現載體之FVIII表現及活性。雙鏈形式的本發明之AAV FVIII載體短暫轉染至人類肝細胞株HepG2中。在轉染之後，例如24或48小時後，量測培養物上清液中之FVIII抗原及活性。 使用此分析，經Proto 1、Proto 1S及Proto 2S載體短暫轉染之HepG2細胞中之FVIII活性與使用圖1之FVIII載體獲得之FVIII活性類似，表明Proto 1、Proto 1S及Proto 2S載體能夠表現功能因子VIII蛋白。 在 293 細胞及桿狀病毒感染之昆蟲細胞中產生 AAV FVIII 病毒粒子為了展示本發明之重組AAV FVIII載體確實包裝編碼FVIII之核酸，如實例1及2中所述產生之雙鏈形式之AAV FVIII載體引入至能夠產生AAV病毒粒子之細胞中。在第一AAV病毒產生系統中，包含呈雙鏈形式之AAV FVIII載體核酸之質體連同表現AAV Cap及Rep蛋白之質體及表現AAV病毒粒子產生所需的腺病毒輔助功能之質體共轉染至293細胞中。在第二AAV病毒產生系統中，產生表現AAV FVIII載體核酸及AAV Cap及Rep蛋白之桿狀病毒構築體，且接著共感染至昆蟲Sf9細胞中。短暫轉染之293細胞或桿狀病毒感染之Sf9細胞中產生之所得AAV病毒粒子藉由此項技術中已知之標準方法純化及分析。 藉由鹼性凝膠及複製分析之評估鹼性凝膠電泳分析用於測定包裝核酸之尺寸。複製中心分析用於測定何等AAV FVIII載體藉由兩種包裝方法以完整形式包裝。 引物延伸分析用於定量具有完整末端，即在AAV2 5' ITR(有義鏈)或3' ITR(反義鏈)中之髮夾環之5‘末端處終止之AAV FVIII載體核酸的量。 或者，PCR分析用於判定AAV FVIII載體核酸是否具有完整末端，即在AAV2 5' ITR(有義鏈)或3' ITR(反義鏈)中之髮夾環之5‘末端處終止。 Rag2 小鼠中之評估關於以2e11、2e12及2e13病毒基因組(vg)/kg靜脈內投予之Rag2小鼠中之FVIII表現及活性對短暫轉染之293細胞或桿狀病毒感染之Sf9細胞包裝之載體中產生之AAV病毒粒子進行測試。Rag2小鼠用於此分析中，因為FVIII表現及/或活性不藉由對AAV病毒或人類FVIII蛋白之宿主免疫反應之存在複雜化。 使用基於ELISA之分析測定FVIII抗原。使用FXa活化分析及/或凝血分析測定FVIII活性。使用FVIII抗原及活性分析測定FVIII比活性。 預期本發明實踐之許多修改及變化在熟習此項技術者考慮其本發明較佳實施例之後想到。因此，應對本發明之範疇作出的唯一限制為所附申請專利範圍中呈現之限制。 實例 4 產生具有改進的啟動子 / 增強子序列之構築體為了產生具有增加功能FVIII表現之強力啟動子的其他重組AAV載體，產生具有經修飾增強子及/或啟動子序列之構築體。在一些實施例中，構築體包含ApoE或µ-球蛋白增強子之縮短型式。此等構築體使用SEQ ID NO: 9-45中示出的標準DNA選殖技術及其序列產生。 實例 5 產生 AAV 病毒粒子 產生重組穿梭載體DH10 Bac感受態細胞在冰上解凍。添加重組穿梭質體(例如pFB-GFP)且與感受態細胞平緩地混合且在冰上培育30分鐘。感受態細胞接著在大致42℃之溫度下進行加熱30秒且接著在冰上冷卻2分鐘。感受態細胞在42℃下熱震30秒且在冰上冷卻2分鐘。SOC添加至細胞且使其在37℃下在攪拌下培育4小時以允許重組發生。在培育期期間，X-gal擴散至兩個LB盤(另外含有各種抗生素(例如康黴素、健大黴素及四環素)上用於轉型，接著為IPTG。 獲得一定量培育混合物，經稀釋且接著擴散至兩個LB盤上且在37℃下培育大致30-48小時。若干白色菌落選自各盤且在含有與LB盤中所提供相同的抗生素組合之LB培養基中培養隔夜。隨後，製備穿梭載體DNA及甘油儲備液且儲存於-80℃下。 純化重組穿梭載體 DNA移除一定量穿梭載體甘油儲備液且在含有與上文所述之LB盤中所提供相同的抗生素組合之LB培養基中接種。使培養物在37℃下在震盪下生長隔夜。隨後，一定量培養物以全速在微量離心機中旋轉大致30秒。 離心塊使用滴管再懸浮於再懸浮緩衝液中，後跟溶解緩衝液，且所述管經倒置若干次以混合緩衝液且接著在室溫下培育大致5分鐘。例示性再懸浮緩衝液包含50 mM Tris-CL(pH 8.0)、10 mM EDTA及100 μg/mL RNA酶A。例示性溶解緩衝液包含200 mM NaOH及1% SDS。緩慢添加一定量沈澱緩衝液(例如包含3.0 M乙酸鉀，pH 5.5之緩衝液)且所述管經倒置若干次以混合緩衝液且接著在冰上培育大致10分鐘。所述管以全速離心大致10分鐘且上清液倒入含有異丙醇之管中。所述管經倒置若干次以混合溶液。 隨後，溶液在室溫下以全速離心大致15分鐘且緊接著用滴管離心之後移除上清液。 添加一定量70%乙醇以沖洗離心塊且再次以全速旋轉1分鐘。接著移除乙醇且再次旋轉溶液以移除痕量乙醇。添加一定量TE/EB緩衝液至各管且離心塊藉由滴管小心地溶解。若不立即使用，則溶液儲存於-20℃下。 產生重組桿狀病毒之 P0 儲備液Sf9細胞以每孔大致1×10 6個細胞接種於6孔盤中(或以6×10 6個細胞接種於10 cm盤中，或以1.7×10 7個細胞接種於15 cm培養皿中)且使細胞在轉染之前附著至少1小時。 如下製備轉染溶液A及B：溶液A：一定量穿梭載體在15 mL管中稀釋至一定量無抗生素之無血清培養基中。溶液B：一定量CellFectin在15 mL管中稀釋至一定量無抗生素之無血清培養基中。溶液B添加至溶液A且藉由滴管平緩地混合大致3次(藉由滴管)，且在室溫下培育30~ 45分鐘。隨後，抽吸來自盤之培養基且添加一定量無抗生素之無血清培養基以洗滌細胞。一定量無抗生素之SF900II添加至含有脂質-DNA混合物之各管。 抽吸來自細胞之培養基，轉染溶液添加至細胞且細胞在28℃下培育大致5小時。移除轉染溶液且添加一定量及無血清培養基+抗生素，且在28℃下培育大致4天。收集含有重組桿狀病毒之培養基且在1000 rpm下旋轉大致5分鐘以移除細胞碎片。桿狀病毒在4℃下儲存於暗處。 擴增桿狀病毒 ( P1 )Sf9細胞生長至大致4×10 6個細胞/毫升且在震盪燒瓶中藉由新鮮培養基稀釋至大致2×10 6個細胞/毫升。一定量Sf9細胞用一定量P0儲備液桿狀病毒感染。感染倍率(MOI)為大致0.1。 Sf9細胞培育大致3天且收穫桿狀病毒。細胞在2,000 rpm下旋轉5分鐘以使細胞成塊且收集上清液且在4℃下儲存於暗處。根據Clontech的快速滴度套組方案測定桿狀病毒之滴度。 使用 P1 重組桿狀病毒產生 AAVSf9細胞生長至約1×10 7個細胞/毫升且稀釋至約5×10 6個細胞/毫升。一定量稀釋Sf9細胞經Bac-載體(5Moi)及Bac-輔助細胞(15Moi)感染3天。在第三天評估細胞活力(觀測到大致50%~70%死細胞)。 藉由在3000 rpm下離心10分鐘收穫細胞團塊。移除培養基且細胞經溶解(或若不立即使用，則細胞團塊儲存於-20℃下)。 溶解及聚束 / 純化方案一定量Sf9溶解緩衝液加上核酸酶添加至各細胞團塊且澈底渦旋以使細胞再懸浮。再懸浮之Sf9細胞在冰上培育大致10分鐘以冷卻溶解物。溶解物經音波處理大致20秒以澈底溶解細胞且接著在37℃下培育大致30分鐘。 添加一定量5 M NaCl且混合物經渦旋且接著再在37℃下培育30分鐘。添加一定量NaCl以使鹽濃度達到約500 mM，渦旋且在8,000 rpm下在15℃下離心20分鐘以產生經清除溶解物。 經清除溶解物繼續行進至超速離心步驟。藉由經具有長針之注射器首先添加經清除溶解物，接著添加一定量1.32 g/cc及一定量1.55 g/cc CsCl溶液製備CsCl梯度。標記CsCl溶液之間的界面。添加PBS達至離心管頂部且所述管經小心地平衡及密封。 所述管在55,000 rpm下在15℃下離心大致20小時。在各管頂部上打一個孔且標記略微位於兩種CsCl溶液之界面標記上方的AAV帶。 藉由將AAV溶液轉移至離心管用於70.1 Ti轉子而進行第二CsCl離心且添加一定量CsCl溶液至管頂部附近。所述管經平衡及密封。所述管在65,000 rpm下離心大致20小時且收集AAV帶(下帶，上帶為空衣殼)。 實例 6 評估 Rag2 小鼠中之構築體使用圖1之FVIII載體、Proto 1、Proto 1S、Proto 2S及Proto 3S構築體，使用桿狀病毒及293細胞產生包含密碼子優化SQ FVIII編碼基因序列之AAV病毒粒子。包裝極限就桿狀病毒而言為約4800 bp且就293細胞而言為約4950 bp。 如圖5中所示，藉由截短(T)或非截短(NT)基因組測試之所有構築體能夠誘導FVIII表現。來自Proto 1之FVIII之表現與圖1之FVIII構築體在此等AAV藉由桿狀病毒系統製得時類似。Proto 2S及Proto 3S中包括內含子不導致相比於Proto 1改進的FVIII表現。含有293細胞中製得之AAV側接序列的圖1之FVIII載體比缺乏桿狀病毒中製得之AAV序列的相同載體更強力。因此，在增加效能及相關FVIII表現之嘗試中，添加其他增強子至Proto 1，例如構築體101、102、102及104。 實例 7 具有改進的啟動子 / 增強子序列之 AAV FVIII 載體之表現及活性使用流體動力學注射方案測試其他重組AAV FVIII載體之表現及活性。流體動力學傳遞為活體內篩選各種重組AAV FVIII載體之效率的快速方法。特定言之，如上文所述產生AAV FVIII 質體DNA且接著在TransIT-QR流體動力傳遞溶液中稀釋。質體DNA以藉由(小鼠重量(g)/10)=0.1 ml傳遞溶液)測定之體積注射至5-6週齡C57BL/6小鼠(18-25 g) 之尾端靜脈中。注射時間小於5秒。接著在注射之後48小時收集來自各小鼠之血漿且使用ELISA分析量測表現之FVIII蛋白的量。使用ELISA測試量測經注射小鼠之血漿中之FVIII的量且重組FVIII(Xyntha SQ等效物)用作比較標準。 為了調查FVIII表現，在流體動力學注射方案中測試某些本發明之重組AAV FVIII構築體以量測其在活體內導致功能FVIII蛋白表現之能力。如圖6中所示，在5 µg質體劑量下測試之所有構築體以改變效率水準產生功能FVIII。 圖式7及8提供各種本發明之重組AAV FVIII構築體之1 µg質體之劑量的流體動力學注射資料。如圖7及8中所示，注射各種測試構築體全部導致具有改變效率水準之活體內FVIII蛋白表現。 實例 8 包含 p-100 ATGB 載體之 AAV 病毒之分析產生包含FVIII-SQ編碼載體p-100 ATGB之AAV病毒(「AAV5-p100ATGB-FVIII」)且如上文實例6中所述評估在Rag2小鼠中表現功能FVIII-SQ蛋白之能力。更特定言之，Rag2小鼠以6E12 vg/kg、2E13 vg.kg或6E13 vg/kg之劑量投予單次劑量之AAV5-FVIII-SQ病毒或AAV5-p100ATGB-FVIII病毒且隨後在小鼠之血流中測定FVIII蛋白濃度。此等分析之結果展示投予AAV5-p100ATGB-FVIII病毒產生相比於兩個較低測試劑量下之AAV5-FVIII-SQ病毒高大致3倍的循環功能FVIII蛋白含量。觀測的表現差異在最高測試劑量下略微減少，儘管即使在最高測試劑量下，AAV5-p100ATGB-FVIII病毒產生相比於AAV5-FVIII-SQ病毒較高的循環功能FVIII蛋白含量。此等結果展示AAV5-p100ATGB-FVIII病毒有效地在活體內轉導肝臟細胞且提供高功能FVIII蛋白含量之表現。 實例 9 用於 A 型血友病之特定 重組 FVIII AAV 載體 / 病毒之研究A型血友病(HA)為影響大致5,000個男性中之1個的X連鎖隱性出血病症。其由缺乏凝血因子VIII(FVIII)活性引起，FVIII為內在凝血級聯中之必需輔因子。此病症可為遺傳性(由於新穎突變)或獲得性免疫過程，導致不充分量之FVIII或功能異常FVIII，但全部藉由缺陷性凝血過程表徵。HA患者之臨床表現型在很大程度上藉由殘餘表現量調節。重度HA分類為小於野生型之1%(＜1 IU/dL)之FVIII活性，中度疾病包含野生型活性之1-5%(1 IU/dl -5 IU/dl)且輕度形式為5-40%活性(5 IU/dl-40 IU/dl)。重度HA之臨床表現仍為主要在關節及軟組織腫脹頻繁自發出血事件，當涉及大腦時具有大大增加的出血死亡風險。 本發明之重度HA治療由靜脈內注射血漿源性或重組FVIII蛋白(rhFVIII)濃縮物(以每週預防2-3次形式，及在出血時)以分別預防或控制出血事件組成。rhFVIII之半衰期(對於大部分批准產品在24小時以下)使頻繁輸注成為必要，且不管HA治療中之重大進展，對於重度HA患者仍常見的是在治療時繼續具有多個出血事件(在出於按需治療預防至多30至50次的情況下每年平均1至7次事件)。多個出血事件之結果為產生促進衰弱多關節關節病且大大增加死亡風險之潛在病理學。FVIII(例如FVIII-Fc融合蛋白)之化學修飾(例如聚乙二醇(PEG)聚合物之直接結合)及生物工程改造提高半衰期大致50%，且因此在減少之投藥及將活性水準維持於高於1%谷值中展現前景。然而，此等較長效FVIII仍依賴於多次輸注以維持重度HA患者中之FVIII活性之臨界水準。因此存在完全預防性治療HA以給予患者與正常及不出血生活相容的FVIII水準的強烈未滿足需要。 基因療法藉由在單次靜脈內投予具有適當基因序列之載體之後連續內源性產生活性FVIII而提供疾病改善療法之可能性。A型血友病很適合於基因置換方法，因為臨床表現可歸因於血漿中缺乏以分鐘量(200 ng/ml)循環之單一基因產物(FVIII)。不需要基因表現之嚴格調控，且FVIII水準之適度增加(血漿含量之任何2 ng/ml增加誘發1%活性增加)可改善嚴重形式之疾病。因此，內源性FVIII活性之相對較小變化導致疾病表現型之臨床相關改進。最後，可使用證實之定量終點而非易於使用已確立實驗室技術分析之定性終點評估對基因轉導之反應。 已評估若干用於FVIII置換之不同基因轉移策略，但腺相關病毒(AAV)載體顯示最大前景。其具有極佳且界限分明的安全概況，且可在針對如肝臟之特定組織(尤其針對血清型2、5及8)之向性下導引長期轉殖基因表現。實際上，用於相關病症B型血友病之進行中的基因療法臨床試驗已確定可在單次周圍靜脈投予重組FIX AAV-8載體之後達到足以將其出血表現型自重度轉化為中度或輕度之水準下之人類因子IX之穩定(＞36個月)表現。此試驗中之若干參與者已能夠停止因子預防而不罹患自發出血，即使在其進行先前導致出血之活動時亦如此。因此，基因療法治療已導致其生活品質之重大改善。 其他臨床前研究重組FVIII-SQ編碼載體Proto1(顯示於本文圖2A及SEQ ID NO: 1中)用於使用如上文所述之基於桿狀病毒/Sf9之表現系統產生重組AAV5 FVIII-SQ編碼病毒。產生之病毒(本文中稱為「AAV5-FVIII-SQ」)經純化且在含有0.001%泊洛沙姆188之杜爾貝科氏磷酸鹽緩衝鹽水(Dulbecco's phosphate buffered saline；DPBS)調配用於臨床前動物研究。 AAV5-FVIII-SQ非臨床程式經設計以闡明FVIII-SQ蛋白之轉導、相對表現及活性及AAV5-FVIII-SQ之AAV5衣殼及FVIII-SQ轉殖基因產物組分之總體安全概況以支持在人類患者中單次靜脈內投予重組病毒。跨越正常野生型(WT)小鼠、Rag2-/-(B6.129S6-Rag2tm1Fwa N12)及因子VIII-/-(B6;129S-F8tm1Kaz/J)(與Rag2-/-小鼠(Rag2-/-x FVIII-/-)雜交)以及食蟹獼猴及恆河猴中之一個活體外研究及十個單次劑量研究評估AAV5-FVIII-SQ之非臨床概況。 藥效動力學(PD)評估展示AAV5-FVIII-SQ基因療法導致(i)小鼠中恰當尺寸化FVIII-SQ(輕鏈及重鏈)相比於ReFacto®(rhFVIII-SQ；在歐盟銷售為ReFacto®且在美國銷售為Xyntha®)之血漿表現，(ii)投予AAV5-FVIII-SQ以劑量依賴性方式校正A型血友病之小鼠模型中之凝血病，與外源地投予之ReFacto®類似，及(iii)當在小鼠中比較血漿FVIII-SQ蛋白及活性或對應肝臟RNA及DNA含量時，經由靜脈內輸注之所提出臨床投予途徑可能相比於團式注射投予類似或更佳。 非人類靈長類動物中之短暫FVIII-SQ表現疑似為物種特異性的且不預期在臨床中出現，其如在已在人類患者中實現穩定轉殖基因表現之其他臨床研究中可見。將在臨床中密切監測免疫原性且將評估與蛋白表現之關係。 總非臨床程式考慮由AAV5-FVIII-SQ及其主要組分AAV5衣殼及轉殖基因產物FVIII-SQ所致之毒性的可能性。FVIII-SQ與銷售之重組因子置換治療劑ReFacto®具有相同胺基酸序列。毒理學程式之設計意欲表徵AAV5-FVIII-SQ之毒理學概況，包括鑑別目標器官、相對血漿FVIII-SQ蛋白及相對活性、免疫原性及肝臟DNA基因組及RNA。藉由AAV5-FVIII-SQ進行正常CD-1小鼠中之一個GLP單次劑量研究，伴以4週及13週隨訪時段。Rag2-/-x FVIII-/-小鼠及正常猴中之PD研究包括組織學及臨床病理學之其他毒性參數。 AAV5-FVIII-SQ之非臨床安全概況包括免疫原性之預期觀測結果：(i)偵測所有AAV5載體處理之免疫活性動物(CD1小鼠及猴)之血漿中之抗AAV5抗體，及(ii)在一隻小鼠及若干隻猴中觀測免疫活性動物之之抗FVIII-SQ抗體之偵測，其不與FVIII表現或活性相關，但可為給予6E12或6E13 vg/kg AAV5-FVIII-SQ之四隻猴中之略微APTT延長之貢獻者。未在Rag2-/-源性小鼠中測定抗體含量，因為其不具有成熟B及T淋巴球，且不能產生抗體反應。然而，未評估抗FVIII-SQ抗體與猴FVIII之種間交叉反應性，妨礙關於抗體對凝血之影響的確切結論。在8週之後在Rag2-/-x FVIII-/-小鼠中觀測到非劑量依賴性最小至輕度腎發炎而無腎臨床化學參數之對應變化，指示腎功能障礙。未在13週之後在CD-1小鼠中觀測到腎發現，表明對於異源蛋白之病毒株特異性反應。未在猴中觀測到將指示肝功能障礙或細胞毒性之肝臟臨床化學之AAV5-FVIII-SQ相關變化。由於持續性體重損失及正在進行的結腸發現，認為給予6E12 vg/kg之恆河猴在第14天之一個非預定安樂死(由於在整個環境適應及研究時段中之體重損失)及發病與AAV5-FVIII-SQ無關。未在給予AAV5-FVIII-SQ之猴(食蟹獼猴或恆河猴)中注意到其他AAV5-FVIII-SQ相關發現，包括肝臟臨床化學參數之變化。 除預期免疫原性以外，無與FVIII-SQ轉殖基因產物相關之特定發現。由於FVIII-SQ轉殖基因產物具有與銷售之酶治療劑ReFacto®相同之最終序列，未鑑別獨特FVIII特異性目標器官毒性。 除預期免疫原性以外，未在非臨床程式中觀測到獨特AAV5衣殼相關毒性。將在非臨床及臨床程式中監測AAV衣殼之免疫原性。 正常及疾病模型小鼠及有限數目之猴用於建立概念驗證、評估潛在物種比放及劑量反應以選擇6E12 vg/kg之FIH劑量。起始劑量將來自小鼠(正常及疾病模型，Rag2-/-x FVIII-/-)及猴中進行之臨床前研究的總體資料考慮在內。在小鼠及兩個猴物種中在6E12 vg/kg下觀測到基於活性之可偵測藥理學反應。未在小鼠與食蟹獼猴及恆河猴之間注意到可確定更精確劑量推薦之一致種間比放。10倍安全容限係基於最高投予劑量下之正常小鼠中之GLP 13週研究中之6E13 vg/kg AAV5-FVIII-SQ之NOAEL。未在8週之後在至多6E13 vg/kg劑量、10倍安全容限之猴中觀測到臨床觀測或化學之AAV5-FVIII-SQ相關變化。總體而言，除了分別在正常小鼠及猴中之6E13 vg/kg之最高投予劑量下觀測到所有動物中預期形成抗AAV5抗體及免疫活性動物中有限形成低滴度抗FVIII-SQ抗體，無AAV5-FVIII-SQ相關發現。 進行一個活體外及九個活體內研究以評估AAV5-FVIII-SQ之一級藥效動力學(PD)(六個非GLP小鼠研究及三個非GLP猴研究)。所有研究為單次劑量且使用靜脈內(IV)投予途徑。提出的臨床投予途徑為靜脈內輸注至多60分鐘。此程式中之大多數動物經由靜脈內團式注射投予AAV5-FVIII-SQ，因為一個小鼠研究評估投予持續時間(靜脈內團式注射相對於輸注30分鐘)對FVIII-SQ表現之評估。給予2E10至2E14 vg/kg AAV5-FVIII-SQ之小鼠中之兩個劑量反應研究建立8週之後於肝臟中之FVIII-SQ蛋白及活性血漿濃度，包括DNA及RNA表現之PD關係。一個小鼠研究支持選擇桿狀病毒感染之細胞株用於製造。一個小鼠研究經4及13週評估血漿FVIII蛋白及活性，連同肝臟DNA及RNA。一個小鼠研究評估出血時間，作為凝血之功能評估。兩個猴研究支持選擇載體AAV5及桿狀病毒感染之細胞株用於製造。第三猴研究比較食蟹獼猴及恆河猴中之AAV5-FVIII-SQ之PD效應。 在小鼠及猴研究中評估PD終點(血漿FVIII-SQ蛋白及活性、肝臟DNA載體基因組及RNA轉錄複本)。評估肝臟DNA載體基因組及RNA轉錄複本以證實藉由AAV5-FVIII-SQ之肝臟轉導。血漿FVIII-SQ蛋白及活性用作FVIII-SQ轉殖基因之肝臟表現之生物標記物。若干毒性終點組合為一個小鼠研究(組織學)及三個猴研究(臨床病理學)以跨越兩個物種評估劑量關係。 Rag2-/-x FVIII-/-小鼠中之AAV5-FVIII-SQ之藥效動力學評估 此研究之目標為評估在給予6E12或6E13 vg/kg AAV5-FVIII-SQ之雄性Rag2-/-x FVIII-/-小鼠中經單次靜脈內投予之後4週及13週之AAV5-FVIII-SQ之一級PD。PD終點包括血漿FVIII-SQ蛋白及活性水準及肝臟FVIII-SQ RNA及DNA之存在。六十隻雄性Rag2-/-x FVIII-/-小鼠在研究起始時為8週齡。動物隨機分配為六組(每組10隻)且經由尾端靜脈給予媒劑、6E12或6E13 vg/kg AAV5-FVIII-SQ之單次靜脈內注射。 適當單株抗體以2 µg/ml之最終濃度塗佈至盤上隔夜，GMA8023用於FVIII重鏈，且GMA8001用於FVIII輕鏈。第二天，孔用綠色稀釋劑封閉，且來自第4組及第6組之小鼠血漿樣品(50 µl)或用Xyntha®加標的正常小鼠血漿樣品(500 ng/ml)用相同體積之綠色稀釋劑稀釋且100 µl混合物添加至個別孔以富集FVIII重鏈或輕鏈。富集之血漿樣品藉由變性還原聚丙烯醯胺凝膠分解且轉移至硝化纖維素膜用於西方分析。FVIII重鏈藉由與生物素結合抗FVIII多株(SAFC-APBIO，0.5 µg/ml)及抗生蛋白鏈菌素結合鹼性磷酸酶(0.25 µg/ml)一起連續培育而偵測。FVIII-SQ輕鏈藉由與抗FVIII單株(GMA8025，1.0 µg/ml)及驢抗小鼠結合鹼性磷酸酶(0.25 µg/ml)一起連續培育而偵測。膜使用比色沈澱鹼性磷酸酶受質(WesternBlue)顯影且成像。 藉由西方墨點法的來自給予6E13 vg/kg AAV5-FVIII-SQ之動物之血清之AAV轉殖基因源性FVIII-SQ重鏈及輕鏈之分子量的評估確定表現之血漿FVIII-SQ重鏈及輕鏈與rhFVIII-SQ蛋白具有類似分子尺寸。此指示不管潛在截短之基因組，FVIII-SQ之重鏈及輕鏈之表現均為適當尺寸。已預先展示來自具有此類截短基因組之載體之dysferlin及A型血友病因子VIII之有效及功能性表現。血漿FVIII-SQ蛋白之兩種鏈之分子量均為適當尺寸且對應小鼠具有FVIII-SQ活性。 Rag2-/-小鼠中之靜脈內快速注射及輸注研究 此研究之目標為比較單次靜脈內團式注射或30分鐘靜脈內輸注6.0E12及2.0E13 vg/kg對給藥後5週之Rag2-/-小鼠中之肝臟組織中之FVIII-SQ DNA及RNA及血漿FVIII-SQ蛋白及活性水準的影響。六十隻雄性Rag2-/-小鼠在研究起始時為大致8週齡。動物隨機分為6組(每組10隻動物)。第1-3及4-6組分別經由尾端靜脈投予單次靜脈內團式注射或30分鐘靜脈內輸注(媒劑，6.0E12或2.0E13 vg/kg AAV5-FVIII-SQ)。 在給予6.0E12 vg/kg AAV5-FVIII-SQ之動物中，靜脈內輸注及緩慢團式注射組中之hFVIII-SQ載體基因組/肝細胞分別為5.06E-2及3.50E-2。靜脈內輸注及團式注射組中之肝臟中之每µg RNA之FVIII-SQ表現複本分別為3.76E4及1.87E4。在給予2.0E13vg/kg AAV5-FVIII-SQ之動物中，DNA值就輸注組而言為每細胞0.342個載體基因組且就團式注射組而言為每細胞0.316個載體基因組。肝臟中之每µg RNA之FVIII-SQ表現複本就輸注組而言為2.35E5且就團式注射組而言為1.53E5。 在給予6.0E12 vg/kg AAV5-FVIII-SQ(低劑量)之動物中，當藉由團式注射或30分鐘輸注靜脈內投予時，肝臟RNA及DNA含量或血漿FVIII-SQ蛋白及活性中存在極小差異。在給予2.0E13 vg/kg AAV5-FVIII-SQ之動物中，經30分鐘藉由靜脈內輸注投予導致大致兩倍血漿中之FVIII-SQ蛋白及活性，而肝臟RNA及DNA含量保持類似。基於此等資料，提出的經由靜脈內輸注投予AAV5-FVIII-SQ相比於團式注射投予可能類似或更佳。 Rag2-/-x FVIII-/-小鼠中之出血時間評估 此研究之目標為評估相比於野生型小鼠(C57BL/6J)，在雄性Rag2-/-x FVIII-/-小鼠中單次劑量之AAV5-FVIII-SQ之後8週的出血時間之功能性凝血終點。另外，AAV5-FVIII-SQ治療之後8週之出血時間變化相比於用ReFacto®治療之Rag2-/-x FVIII-/-小鼠中獲得之結果。一百隻雄性Rag2-/-x FVIII-/-小鼠及二十隻雄性年齡匹配C57BL/6J小鼠在研究起始時為大致8週齡。動物隨機分為四組(每劑量20隻動物)且經由尾端靜脈投予AAV5-FVIII-SQ之單次靜脈內注射(C57BL/6J：媒劑；Rag2-/-x FVIII-/-：媒劑，2.0E13或1E14 vg/kg AAV5-FVIII-SQ)。 給予ReFacto®之Rag2-/-x FVIII-/-動物在出血時間及量中具有劑量相關減少。在給予50 U/kg ReFacto®之Rag2-/-x FVIII-/-動物中，觀測到0.49±0.30 g之平均失血及18.1±9.39 min之平均出血時間。給予200 U/kg ReFacto®之Rag2-/-x FVIII-/-小鼠具有0.134±0.19 g之平均失血及4.29±6.16 min之出血時間。 ReFacto®及FVIII-SQ之血漿含量在分別給予50 U/kg ReFacto®及2E13 vg/kg AAV5-FVIII-SQ之小鼠中類似。 向Rag2-/-x FVIII-/-小鼠投予AAV5-FVIII-SQ導致給藥後8週之失血量及出血時間之劑量依賴性減小。在給藥後8週觀測到失血量及出血時間之劑量依賴性減小。在給予1E14 vg/kg AAV5-FVIII-SQ之動物中，失血及出血時間校正至野生型水準，與藉由ReFacto®治療實現之校正相當。投予AAV5-FVIII-SQ可以劑量依賴性方式校正A型血友病之小鼠模型中之凝血病，與外源地投予之ReFacto®類似。 Rag2-/-x FVIII-/-小鼠中之劑量反應 在給予2E11至2E12 vg/kg AAV5-FVIII-SQ之Rag2-/-x FVIII-/-小鼠中，未偵測到血漿FVIII-SQ蛋白或活性水準。 在本發明研究中，六十隻雄性Rag2-/-x FVIII-/-小鼠在研究起始時為大致8週齡。動物隨機分為六組(每劑量10隻動物)且經由尾端靜脈投予AAV5-FVIII-SQ之單次靜脈內注射(媒劑，2E12、6E12、2E13、6E13及2E14 vg/kg AAV5-FVIII-SQ)。 在給予≥1.5E12 vg/kg AAV5-FVIII-SQ之動物中，FVIII-SQ血漿蛋白含量一般為劑量相關的。FVIII-SQ蛋白含量低於給予≤1.7E11 vg/kg AAV5-FVIII-SQ之動物中之定量含量。PD活性一般隨劑量而增加且與活性相關。在給予≤1.8E13 vg/kg AAV5-FVIII-SQ之動物中，觀測到動物間變化性且僅動物子組具有可偵測血漿FVIII-SQ及活性水準。 與FVIII-SQ蛋白及活性水準一致，在給予≥1.5E12 vg/kg AAV5-FVIII-SQ之動物中觀測到載體基因組複本及表現複本(RNA)。每µg RNA之載體基因組DNA複本及表現複本RNA一般隨劑量而增加。 在給予≥1.5E12 vg/kg AAV5-FVIII-SQ之Rag2-/-x FVIII-/-動物中，FVIII-SQ血漿蛋白含量、活性水準及載體基因組及RNA含量一般為劑量相關的。在給予1.5E12(兩隻動物)或1.8E13 vg/kg AAV5-FVIII-SQ(十隻動物中之八隻)(將6.0E12 vg/kg AAV5-FVIII-SQ之所提議FIH臨床劑量括在一起的劑量)之動物子組中，活性範圍為正常活性之2.8%至66.4%。此指示臨床PD活性可在6.0E12劑量水準下實現，因為所得血漿FVIII-SQ蛋白及活性水準將可能給出動物中之更一致反應。 食蟹獼猴中之衣殼選擇 此研究之目標為在以單次靜脈內團式注射形式給予食蟹獼猴時，經8週藉由FVIII-SQ轉殖基因評估兩個衣殼(AAV5.2 FVIII-SQ及AAV8.2 FVIII-SQ，即分別地AAV5及AAV8衣殼蛋白，及AAV2 ITR)之相對活性。八隻雄性食蟹獼猴在研究起始時為2.8至4.1歲且稱重為2.6與3.6 kg之間。所有動物關於相比於免疫耗盡食蟹獼猴血清之抗AAV5或抗AAV8轉導抑制活性進行預篩選。動物分為四組且以單次緩慢團式注射靜脈內投予形式給予2.0E12或2.0E13 vg/kg AAV5.2-hFVIII-SQ或AAV8.2-hFVIII-SQ(分別為0.5及5.0 mL/kg)。 投予AAV5.2 hFVIII-SQ及AAV8.2 hFVIII-SQ之單次注射導致在給予2.0E13載體/公斤之食蟹獼猴中具良好耐受性之可偵測水準的血漿FVIII-SQ蛋白含量。未觀測到肝臟臨床化學之AAV5-FVIII-SQ相關變化，指示未觀測到肝功能障礙。選擇AAV5衣殼用於繼續開發。 食蟹獼猴中之單次劑量靜脈內研究 此研究之目標為在以單次靜脈內投予形式給予食蟹獼猴時，經8週評估兩個細胞株(桿狀病毒感染之sf9昆蟲及人類293細胞)中產生之兩個製造批次之AAV5-FVIII-SQ之相對活性。八隻未處理雄性猴在治療起始時為3.9至4.3歲且稱重為2.8至4.3 kg。所有動物在分配至研究之前關於抗AAV5抗體及AAV5轉導抑制活性進行預篩選。各猴(每劑量組2隻)接受單次緩慢團式靜脈內注射(2E13及6E13 vg/kg AAV5-FVIII-SQ)且觀測八週。 經8週評估相對血漿FVIII-SQ蛋白含量。在形成抗FVIII抗體之動物中觀測到可能的AAV5-FVIII-SQ相關APTT延長。此為外源因子置換的已知潛在免疫原性結果。未觀測到肝臟臨床化學之AAV5-FVIII-SQ相關變化，指示未觀測到肝功能障礙。血漿FVIII-SQ含量經三至六週提高，但此後下降。 所有給予AAV5-FVIII-SQ之動物在投予後第2週之後在血漿中表現FVIII-SQ含量。一般而言，FVIII-SQ含量隨時間推移增加且接著在第8週減少。血漿FVIII-SQ之峰值含量在4.8 ng至67.4 ng FVIII-SQ/ml範圍內。 食蟹獼猴及恆河猴中之單次劑量靜脈內研究 在給予6E12及2E13 vg/kg AAV5-FVIII-SQ之食蟹獼猴及恆河猴中，經6週評估FVIII-SQ之相對表現。未觀測到肝臟臨床化學之AAV5-FVIII-SQ相關變化，指示無肝功能障礙。相比於恆河猴，食蟹獼猴中之血漿FVIII-SQ蛋白含量較大。血漿FVIII-SQ含量經四至五週提高，但此後下降。在所有給予AAV5-FVIII-SQ之動物中偵測到肝臟載體基因組DNA，其暗示AAV5-FVIII-SQ轉導水準出現於所有動物中。在表現血漿FVIII-SQ蛋白之動物中觀測到肝臟FVIII-SQ RNA複本。未在存活猴中觀測到肝臟臨床化學之AAV5-FVIII-SQ相關變化，指示未觀測到肝功能障礙。 結論 總體而言，在多個Rag2-/-x FVIII-/-小鼠研究中，血漿FVIII-SQ蛋白及正常人類活性%一般呈現為與劑量成正比；對於肝臟之DNA及RNA情況類似。FVIII-SQ活性及蛋白含量一般在小鼠中之單次劑量的AAV5-FVIII-SQ之後隨時間而增加，而肝臟中之RNA隨時間增加。血漿FVIII-SQ蛋白表現及活性傾向於在此等研究中相關。在給予≤6E12 vg/kg AAV5-FVIII-SQ之動物中存在高動物間及研究間變化性，其如藉由血漿FVIII-SQ含量及活性證明。在給予≥6E12 vg/kg AAV5-FVIII-SQ之動物中觀測到血漿FVIII-SQ蛋白含量之一致表現。 在有限數目的給予2E12至6E13 vg/kg AAV5-FVIII-SQ之猴中，在給予≥6E12 vg/mL之動物中偵測到血漿FVIII-SQ含量且未在給予2E12 vg/kg之動物中觀測到可偵測血漿含量。 在食蟹獼猴中進行之研究中，FVIII-SQ之表現在投配後3與5週之間達至峰值，且朝向研究結束下降至在一些情況下低於偵測極限之含量。在一些情況下，在血漿中之峰值FVIII-SQ含量之前或之後於動物中偵測到抗FVIII抗體。然而，未在所有具有減少之FVIII-SQ表現之動物中偵測到抗體，表明其他潛在機制抑制表現，如細胞毒性T-淋巴細胞(CTL)介導之轉導細胞清除，或可能的其他非指定表現抑制因子。非人類靈長類動物中之短暫FVIII-SQ表現疑似為物種特異性的且不預期在臨床中出現。 在猴中單次靜脈內團式注射AAV5-FVIII-SQ導致在提出之臨床起始劑量6E12 vg/kg及至多6E13 vg/kg AAV5-FVIII-SQ下，在血漿中之可量測FVIII-SQ蛋白含量；在小鼠中投予AAV5-FVIII-SQ導致相比於類似劑量範圍，在研究一致地觀測之血漿FVIII-SQ蛋白及活性水準。1/2期人類臨床試驗之所提出起始劑量6E12 vg/kg AAV5-FVIII-SQ係基於亦在猴及小鼠中具有可偵測血漿FVIII-SQ蛋白及活性水準之10倍安全係數選擇，降低治療不佳結果之可能性。 AAV5-FVIII-SQ 於患有 嚴重 A 型血友病之 人類患者中之劑量遞增安全性、耐受性及功效研究在本發明研究中，包含圖2A之Proto1 FVIII-SQ載體(SEQ ID NO: 1)之重組FVIII AAV病毒粒子將藉由單次靜脈內劑量傳遞至人類患者。研究經設計以在合成自載體轉導之肝臟組織之血漿中達成活性hFVIII之穩定、潛在終身表現。此臨床研究為經設計以評估載體劑量與殘餘FVIII活性之增大的關係，及此等含量是否足以改變臨床表現型的首次在人體中進行之研究。劑量與安全性之關係將於患有嚴重HA之患者中之hFVIII活性相關。 此研究之主要目標為(i)評估單次靜脈內投予編碼人類FVIII-SQ之重組AAV之安全性，及(ii)測定在輸注後16週達成5%或更高正常活性(＞5 IU/dL)下之FVIII表現所需的編碼FVIII-SQ之重組AAV的劑量。將測定含有A型血友病之個體中之AAV介導之FVIII活性之動力學、持續時間及量值且與適當劑量相關。 此研究之次要目標為(i)描述全身性投予重組FVIII AAV病毒後，對FVIII轉殖基因及/或AAV衣殼蛋白之免疫反應，(ii)評估FVIII AAV投配對研究期間的FVIII置換療法頻率之影響，及(iii)評估投配對研究期間需要治療之出血事件數目的影響。 重組FVIII-SQ編碼載體Proto1(顯示於本文圖2A及SEQ ID NO: 1中)用於使用基於桿狀病毒/Sf9之表現系統產生重組AAV5-FVIII-SQ病毒。AAV5-FVIII-SQ方法由對細胞培養物分批、收穫、純化及調配組成，產生調配散裝原料藥(FBDS)。FBDS經由串聯0.2 µm滅菌過濾器過濾且收集至無菌生物過程收集袋中，隨後填充。AAV5-FVIII-SQ接著藉由將1.1 ml無菌FBDS填充至2 ml冷凍小瓶中無菌地製備且用無菌蓋封閉。填充小瓶接著經視覺檢查，隨後貼標籤、包裝且在≤-65℃下冷凍。 臨床AAV5-FVIII-SQ液體調配物 由於上文所述且用於非臨床/臨床前研究之AAV5-FVIII-SQ液體調配物展現重組AAV與玻璃及塑膠表面之顯著吸附，在本文中進行操作以產生具有用於人類臨床研究之有利特性的新穎AAV5-FVIII-SQ調配物。純化AAV5-FVIII-SQ如下調配用於人類臨床研究。 純化重組AAV5-FVIII-SQ病毒在適用於向人類患者靜脈內投予之液體調配物中以各種濃度調配，所述液體調配物包含1.38 mg/ml單水合一元磷酸鈉、1.42 mg/ml二元磷酸鈉(乾燥)、8.18 mg/ml氯化鈉、20 mg/ml甘露糖醇及2.0 mg/ml泊洛沙姆188(Pluronic F-68)，pH 7.4。在一個實施例中，上述調配物中之重組AAV5-FVIII-SQ病毒之濃度為2E13 vg/ml。所得液體調配物為無菌透明/無色至淡黃色溶液，其適用於靜脈內輸注且相比於上文所述之用於非臨床/臨床前研究之調配物，將結合至玻璃及塑膠之病毒吸附損失減小至可接受水準。證明此液體調配物在≤-65℃下儲存期間穩定延長時段且用於下文所述之人類臨床研究。 人類臨床研究設計 此首次在人類中進行之關於嚴重A型血友病的劑量遞增研究中之參與者將根據劑量水準依序登記為至多三個群體中的一者：(i)以單次靜脈內劑量(iv)給予之每公斤體重6E12載體基因組[vg]，(ii)每公斤2E13 vg，iv，或(iii)每公斤6E13 vg，iv，接著為16週輸注後隨訪時段，在此期間將進行安全性及功效評估。在16週之主要終點分析之後，將接著持續大致5年評估安全性及功效。 患者將每隔3週或大於3週在群體之間依序登記。若第3週之所得FVIII活性＜5 IU/dL，則劑量遞增可在單一患者已安全地投藥之後出現。三週預期為表現將接近最大之時間。此遞增範式意欲使暴露於亞治療劑量之患者數目最小化。 起始劑量係基於小鼠及猴之非臨床研究中觀測之FVIII之表現及安全性。自非人類靈長類動物中之無觀測到的有害作用水準(NOAEL)，起始劑量具有顯著安全容限(10倍)。 在注射之後大致三週，將基於安全性參數及FVIII活性之審核作出遞增至下一劑量水準之判斷。若FVIII活性≥5 IU/dL，則將登記劑量組之其他患者而不在患者之間等待3週。 患者1將藉由靜脈內灌注投配每公斤體重6E12載體基因組[vg]。若活性水準未在21天時達到≥5 IU/dL，則較高劑量(2E13 vg/公斤)將用於下一患者。 若活性水準未在患者2之後達到≥5 IU/dL，則最高劑量(6E13 vg/公斤)將用於下一患者。 對於各劑量，若活性水準達到5 IU/dL且若未發現安全性問題，則至多四個患者將接受此劑量。若活性水準在任何時間達到10 IU/dL或更高，則將不進行進一步劑量遞增，而是其他患者將接著以此劑量水準投藥，每劑量總共6個患者。 將對試驗中之所有患者進行肝酶之頻繁監測。將測定基線(亦即在FVIII載體投予之前)丙胺酸轉胺酶(ALT)濃度且1.5倍或大於1.5倍之投予後ALT升高將觸發治療性皮質類固醇使用。患者亦可用皮質類固醇預防性地(亦即在FVIII載體投予之前)治療以保護免受肝毒性。 結果-患者一 患者一藉由單次靜脈內灌注投配每公斤體重6E12載體基因組[vg]如上文所述之AAV5-FVIII-SQ。在投配時，患者一具有≤0.5 IU/dl之循環血液因子VIII含量。投配後7天，患者一之循環血液因子VIII含量已增加至5.4 IU/dl且在投配後14天進一步增加至19.2 IU/dl。然而，在投配後21天，患者一之循環因子VIII含量減少至≤0.5 IU/dl且此後始終保持於所述水準。 結果-患者二 由於患者一之因子VIII活性水準在投配後第21天不為至少5 IU/dl，患者二藉由單次靜脈內灌注增加至每公斤體重2E13載體基因組[vg]如上文所述之AAV5-FVIII-SQ的劑量。在投配時，患者二具有≤0.1 IU/dl之循環血液因子VIII含量。在投配之後二十一天，患者二之循環血液因子VIII含量已增加至0.7 IU/dl，在投配後10週增加至2.1 IU/dl，在投配後12週增加至2.4 IU/dl，在投配後16週增加至1.9 IU/dl且在投配後28週增加至2.4 IU/dl，最後者表示相比於預投配含量的至少24倍增加。患者二中量測之ALT含量不在28週觀察期期間的任何點增加至超過基線1.5倍或更大，且因此未起始皮質類固醇治療。 結果-患者三 患者三藉由單次靜脈內灌注增加至每公斤體重6E13載體基因組[vg]如上文所述之AAV5-FVIII-SQ之劑量。在投配時，患者三具有＜1.0 UL/dl之循環血液因子VIII含量。在投配之後二十一天，患者三之循環血液因子VIII含量已增加至3.1 IU/dl，在投配後10週增加至20.8 IU/dl，在投配後12週增加至34.7 IU/dl，在投配後16週增加至56.6 IU/dl，且在投配後28週增加至89.3 IU/dl，遠高於人類中令人滿意的血凝固及患者在出血事件期間出血時間減少所需的因子VIII之濃度。 由於觀測到患者三中之ALT含量在FVIII載體投予之後增加超過基線1.5倍，個體經繼續之觀測時段用濃度介於5毫克/天至60毫克/天範圍內的皮質類固醇治療性治療。治療性皮質類固醇治療在無因子VIII含量之伴隨減小或任何相關嚴重不良事件的情況下將肝毒性相關ALT濃度減少至可接受含量。 結果-患者四 患者四如上文所述藉由單次靜脈內灌注投配每公斤體重6E13載體基因組[vg]之AAV5-FVIII-SQ。在投配時，患者四具有＜1.0 UL/dl之循環血液因子VIII含量。在投配之後二十一天，患者四之循環血液因子VIII含量已增加至5.6 IU/dl，在投配後10週增加至67.8 IU/dl，在投配後12週增加至89 IU/dl，在投配後16週增加至＞170 IU/dl，且在投配後20週增加至219.2 IU/dl，遠高於人類中令人滿意的血凝固及患者在出血事件期間出血時間減少所需的因子VIII之濃度。 患者四經繼續之觀測時段用濃度介於5毫克/天至40毫克/天範圍內的皮質類固醇預防性地治療。預防性皮質類固醇治療在無因子VIII含量之伴隨減小或任何相關嚴重不良事件的情況下將肝毒性相關ALT濃度維持於可接受含量。 結果-患者五 患者五如上文所述藉由單次靜脈內灌注投配每公斤體重6E13載體基因組[vg]之AAV5-FVIII-SQ。在投配時，患者五具有＜1.0 UL/dl之循環血液因子VIII含量。在投配之後二十一天，患者五之循環血液因子VIII含量已增加至2.2 IU/dl，在投配後10週增加至24.4 IU/dl，在投配後12週增加至59.4 IU/dl，在投配後16週增加至126.5 IU/dl，且在投配後19週增加至271.2 IU/dl，遠高於人類中令人滿意的血凝固及患者在出血事件期間出血時間減少所需的因子VIII之濃度。 患者五經繼續之觀測時段用濃度介於5毫克/天至40毫克/天範圍內的皮質類固醇預防性及治療性地治療。預防性及治療性皮質類固醇治療在無因子VIII含量之伴隨減小或任何相關嚴重不良事件的情況下將肝毒性相關ALT濃度維持於可接受含量。 結果-患者六 患者六如上文所述藉由單次靜脈內灌注投配每公斤體重6E13載體基因組[vg]之AAV5-FVIII-SQ。在投配時，患者六具有＜1.0 UL/dl之循環血液因子VIII含量。在投配之後二十一天，患者六之循環血液因子VIII含量為＜1.0 IU/dl，在投配後10週為6.2 IU/dl，在投配後12週為19.6 IU/dl，在投配後16週為13 IU/dl，且在投配後19週為13 IU/dl，遠高於人類中令人滿意的血凝固及患者在出血事件期間出血時間減少所需的因子VIII之濃度。 患者六經繼續之觀測時段用濃度介於5毫克/天至60毫克/天範圍內的皮質類固醇治療性地治療。治療性皮質類固醇治療在無因子VIII含量之伴隨減小或任何相關嚴重不良事件的情況下將肝毒性相關ALT濃度維持於可接受含量。 結果-患者七 患者七如上文所述藉由單次靜脈內灌注投配每公斤體重6E13載體基因組[vg]之AAV5-FVIII-SQ。在投配時，患者七具有＜1.0 UL/dl之循環血液因子VIII含量。在投配之後二十一天，患者七之循環血液因子VIII含量已增加至10.4 IU/dl，在投配後10週增加至56.4 IU/dl，在投配後12週增加至58 IU/dl，在投配後16週增加至93.1 IU/dl，且在投配後18週增加至135.8 IU/dl，遠高於人類中令人滿意的血凝固及患者在出血事件期間出血時間減少所需的因子VIII之濃度。 患者七經繼續之觀測時段用濃度介於5毫克/天至40毫克/天範圍內的皮質類固醇預防性地治療。預防性皮質類固醇治療在無因子VIII含量之伴隨減小或任何相關嚴重不良事件的情況下將肝毒性相關ALT濃度維持於可接受含量。 結果-患者八 患者八如上文所述藉由單次靜脈內灌注投配每公斤體重6E13載體基因組[vg]之AAV5-FVIII-SQ。在投配時，患者八具有＜1.0 UL/dl之循環血液因子VIII含量。在投配之後二十一天，患者八之循環血液因子VIII含量已增加至5.1 IU/dl，在投配後10週增加至35.2 IU/dl，在投配後12週增加至42.7 IU/dl，在投配後16週增加至49.7 IU/dl，且在投配後17週增加至68.8 IU/dl，遠高於人類中令人滿意的血凝固及患者在出血事件期間出血時間減少所需的因子VIII之濃度。 患者八經繼續之觀測時段用濃度介於10毫克/天至40毫克/天範圍內的皮質類固醇預防性地治療。預防性皮質類固醇治療在無因子VIII含量之伴隨減小或任何相關嚴重不良事件的情況下將肝毒性相關ALT濃度維持於可接受含量。 結果-患者九 患者九如上文所述藉由單次靜脈內灌注投配每公斤體重6E13載體基因組[vg]之AAV5-FVIII-SQ。在投配時，患者九具有＜1.0 UL/dl之循環血液因子VIII含量。在投配後十二週，患者九之循環血液因子VIII含量增加至78.7 IU/dl，遠高於人類中令人滿意的血凝固及患者在出血事件期間出血時間減少所需的因子VIII之濃度。 患者九經繼續之觀測時段用濃度介於10毫克/天至40毫克/天範圍內的皮質類固醇治療性地治療。治療性皮質類固醇治療在無因子VIII含量之伴隨減小或任何相關嚴重不良事件的情況下將肝毒性相關ALT濃度維持於可接受含量。 概述 此實例9中呈現之結果展示人類患者中之A型血友病之成功療法可使用本發明之組合物及方法實現。更特定言之，本文中展示以每公斤體重至少2E13載體基因組[vg]之AAV5-FVIII-SQ治療罹患A型血友病之人類導致經投配後至少26週≥2 IU/dl之穩定FVIII活性且以每公斤體重至少6E13載體基因組[vg]之AAV5-FVIII-SQ治療罹患A型血友病之人類導致所有治療患者中＞10 IU/dl之高、持續FVIII活性。此外，本文提供之資料表明用AAV5-FVIII-SQ治療耐受良好且不導致ALT含量或其他肝毒性標記物之臨床相關持續上升。患者之預防性及/或治療性皮質類固醇治療能夠在無因子VIII含量之伴隨減小或任何相關嚴重不良事件的情況下將肝毒性相關ALT濃度維持於可接受含量。最後，初始資料表明用皮質類固醇預防性或治療性治療之患者可成功地逐漸減少類固醇治療而無對於FVIII表現或ALT濃度含量之不良影響。
圖1提供例示性編碼FVIII之重組AAV載體之示意圖。從左向右，載體包含AAV2 5' ITR序列、野生型AAV2病毒序列、34鹼基人類ApoE/C1增強子序列、32鹼基人類AAT啟動子遠端X區序列、186鹼基人類AAT啟動子序列(包括5'UTR序列之42個鹼基)、密碼子優化人類FVIII SQ序列、49鹼基合成Proudfoot聚腺苷酸化序列、野生型AAV2病毒序列及AAV2 3’ITR序列(參見以全文引用的方式併入本文中之2011年1月13日公佈之WO 2011/005968，及McIntosh等人, 《血液( Blood)》121:3335-3344, 2013 此載體之長度為5081個鹼基。 圖2A-圖2D提供某些本發明之重組AAV FVIII載體之示意性圖示。(A)Proto 1，(B)Proto 1S，(C)Proto 2S及(D)Proto 3S。 圖3A-圖3D提供某些本發明之重組AAV FVIII載體之示意性圖示。(A)Proto 4，(B)Proto 5，(C)Proto 6及(D)Proto 7。 圖4A-圖4JJ提供某些本發明之重組AAV FVIII載體之示意性圖示。(A)構築體100ATG，(B)構築體100ATG bGH polyA，(C)構築體100ATG短bGH poly A，(D)構築體103ATG，(E)構築體103ATG短bGH poly A，(F)構築體105ATG bGH polyA，(G)構築體DC172ATG FVIII，(H)構築體DC172ATG FVIII hAAT，(I)構築體DC172 2×HCR ATG FVIII，(J)構築體DC172 2×HCR ATG FVIII hAAT，(K)構築體2× SerpinA hAAT ATG FVIII，(L)構築體2× SerpinA hAAT ATG FVIII 2× μ-球蛋白增強子，(M)構築體100ATG短bGH poly A 2× μ-球蛋白增強子，(N)構築體因子VIII-BMN001，(O)構築體因子VIII-BMN002，(P)構築體99，(Q)構築體100，(R)構築體100反向，(S)構築體100AT，(T)構築體100AT 2× MG，(U)構築體100AT 2× MG bGH polyA，(V)構築體100AT 2× MG(反向)bGH poly A，(W)構築體100 bGH poly A，(X)構築體100-400，(Y)構築體101，(Z)構築體102，(AA)構築體103，(BB)構築體103反向，(CC)構築體103AT，(DD)構築體103AT 2× MG，(EE)構築體103AT 2× MG bGH poly A，(FF)構築體103 bGH poly A，(GG)構築體104，(HH)構築體105，(II)構築體106及(JJ)構築體106AT。 圖5提供Rag2小鼠中之重組AAV FVIII Proto構築體之評估的結果，且表明Proto病毒構築體與圖1中示出的載體類似地轉導FVIII，其中y軸表示藉由ELISA分析測定之FVIII蛋白之ng/ml。 圖6表明本發明之各種重組AAV FVIII構築體誘導FVIII蛋白之活體內表現，其如在小鼠尾端靜脈流體動力學注射分析中量測。 圖7表明本發明之各種重組AAV FVIII構築體誘導FVIII蛋白之活體內表現，其如在小鼠尾端靜脈流體動力學注射分析中量測。 圖8表明本發明之各種重組AAV FVIII構築體誘導FVIII蛋白之活體內表現，其如在小鼠尾端靜脈流體動力學注射分析中量測。 
<![CDATA[<110>  美商拜奧馬林製藥公司(BIOMARIN PHARMACEUTICAL INC.)]]>
          <![CDATA[<120>  腺相關病毒因子VIII載體、相關病毒粒子及包含其之治療調配物 ]]>
          <![CDATA[<130>  30610/50068P]]>
          <![CDATA[<160>  44    ]]>
          <![CDATA[<170>  PatentIn version 3.5]]>
          <![CDATA[<210>  1]]>
          <![CDATA[<211>  4970]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  腺相關病毒]]>
          <![CDATA[<400>  1]]>
          ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg       60
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          ctgaactctg gcctgattgg ggccctgctg gtgtgcaggg agggcagcct ggccaaggag     1020
          aagacccaga ccctgcacaa gttcatcctg ctgtttgctg tgtttgatga gggcaagagc     1080
          tggcactctg aaaccaagaa cagcctgatg caggacaggg atgctgcctc tgccagggcc     1140
          tggcccaaga tgcacactgt gaatggctat gtgaacagga gcctgcctgg cctgattggc     1200
          tgccacagga agtctgtgta ctggcatgtg attggcatgg gcaccacccc tgaggtgcac     1260
          agcatcttcc tggagggcca caccttcctg gtcaggaacc acaggcaggc cagcctggag     1320
          atcagcccca tcaccttcct gactgcccag accctgctga tggacctggg ccagttcctg     1380
          ctgttctgcc acatcagcag ccaccagcat gatggcatgg aggcctatgt gaaggtggac     1440
          agctgccctg aggagcccca gctgaggatg aagaacaatg aggaggctga ggactatgat     1500
          gatgacctga ctgactctga gatggatgtg gtgaggtttg atgatgacaa cagccccagc     1560
          ttcatccaga tcaggtctgt ggccaagaag caccccaaga cctgggtgca ctacattgct     1620
          gctgaggagg aggactggga ctatgccccc ctggtgctgg cccctgatga caggagctac     1680
          aagagccagt acctgaacaa tggcccccag aggattggca ggaagtacaa gaaggtcagg     1740
          ttcatggcct acactgatga aaccttcaag accagggagg ccatccagca tgagtctggc     1800
          atcctgggcc ccctgctgta tggggaggtg ggggacaccc tgctgatcat cttcaagaac     1860
          caggccagca ggccctacaa catctacccc catggcatca ctgatgtgag gcccctgtac     1920
          agcaggaggc tgcccaaggg ggtgaagcac ctgaaggact tccccatcct gcctggggag     1980
          atcttcaagt acaagtggac tgtgactgtg gaggatggcc ccaccaagtc tgaccccagg     2040
          tgcctgacca gatactacag cagctttgtg aacatggaga gggacctggc ctctggcctg     2100
          attggccccc tgctgatctg ctacaaggag tctgtggacc agaggggcaa ccagatcatg     2160
          tctgacaaga ggaatgtgat cctgttctct gtgtttgatg agaacaggag ctggtacctg     2220
          actgagaaca tccagaggtt cctgcccaac cctgctgggg tgcagctgga ggaccctgag     2280
          ttccaggcca gcaacatcat gcacagcatc aatggctatg tgtttgacag cctgcagctg     2340
          tctgtgtgcc tgcatgaggt ggcctactgg tacatcctga gcattggggc ccagactgac     2400
          ttcctgtctg tgttcttctc tggctacacc ttcaagcaca agatggtgta tgaggacacc     2460
          ctgaccctgt tccccttctc tggggagact gtgttcatga gcatggagaa ccctggcctg     2520
          tggattctgg gctgccacaa ctctgacttc aggaacaggg gcatgactgc cctgctgaaa     2580
          gtctccagct gtgacaagaa cactggggac tactatgagg acagctatga ggacatctct     2640
          gcctacctgc tgagcaagaa caatgccatt gagcccagga gcttcagcca gaacccccca     2700
          gtgctgaaga ggcaccagag ggagatcacc aggaccaccc tgcagtctga ccaggaggag     2760
          attgactatg atgacaccat ctctgtggag atgaagaagg aggactttga catctacgac     2820
          gaggacgaga accagagccc caggagcttc cagaagaaga ccaggcacta cttcattgct     2880
          gctgtggaga ggctgtggga ctatggcatg agcagcagcc cccatgtgct gaggaacagg     2940
          gcccagtctg gctctgtgcc ccagttcaag aaggtggtgt tccaggagtt cactgatggc     3000
          agcttcaccc agcccctgta cagaggggag ctgaatgagc acctgggcct gctgggcccc     3060
          tacatcaggg ctgaggtgga ggacaacatc atggtgacct tcaggaacca ggccagcagg     3120
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          cccaggaaga actttgtgaa gcccaatgaa accaagacct acttctggaa ggtgcagcac     3240
          cacatggccc ccaccaagga tgagtttgac tgcaaggcct gggcctactt ctctgatgtg     3300
          gacctggaga aggatgtgca ctctggcctg attggccccc tgctggtgtg ccacaccaac     3360
          accctgaacc ctgcccatgg caggcaggtg actgtgcagg agtttgccct gttcttcacc     3420
          atctttgatg aaaccaagag ctggtacttc actgagaaca tggagaggaa ctgcagggcc     3480
          ccctgcaaca tccagatgga ggaccccacc ttcaaggaga actacaggtt ccatgccatc     3540
          aatggctaca tcatggacac cctgcctggc ctggtgatgg cccaggacca gaggatcagg     3600
          tggtacctgc tgagcatggg cagcaatgag aacatccaca gcatccactt ctctggccat     3660
          gtgttcactg tgaggaagaa ggaggagtac aagatggccc tgtacaacct gtaccctggg     3720
          gtgtttgaga ctgtggagat gctgcccagc aaggctggca tctggagggt ggagtgcctg     3780
          attggggagc acctgcatgc tggcatgagc accctgttcc tggtgtacag caacaagtgc     3840
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          catggcatca agacccaggg ggccaggcag aagttcagca gcctgtacat cagccagttc     4080
          atcatcatgt acagcctgga tggcaagaag tggcagacct acaggggcaa cagcactggc     4140
          accctgatgg tgttctttgg caatgtggac agctctggca tcaagcacaa catcttcaac     4200
          ccccccatca ttgccagata catcaggctg caccccaccc actacagcat caggagcacc     4260
          ctgaggatgg agctgatggg ctgtgacctg aacagctgca gcatgcccct gggcatggag     4320
          agcaaggcca tctctgatgc ccagatcact gccagcagct acttcaccaa catgtttgcc     4380
          acctggagcc ccagcaaggc caggctgcac ctgcagggca ggagcaatgc ctggaggccc     4440
          caggtcaaca accccaagga gtggctgcag gtggacttcc agaagaccat gaaggtgact     4500
          ggggtgacca cccagggggt gaagagcctg ctgaccagca tgtatgtgaa ggagttcctg     4560
          atcagcagca gccaggatgg ccaccagtgg accctgttct tccagaatgg caaggtgaag     4620
          gtgttccagg gcaaccagga cagcttcacc cctgtggtga acagcctgga cccccccctg     4680
          ctgaccagat acctgaggat tcacccccag agctgggtgc accagattgc cctgaggatg     4740
          gaggtgctgg gctgtgaggc ccaggacctg tactgaaata aaagatcttt attttcatta     4800
          gatctgtgtg ttggtttttt gtgtgaggaa cccctagtga tggagttggc cactccctct     4860
          ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccggg cgaccaaagg tcgcccgacg cccgggcttt     4920
          gcccgggcgg cctcagtgag cgagcgagcg cgcagagagg gagtggccaa                4970
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          <![CDATA[<213>  腺相關病毒]]>
          <![CDATA[<400>  2]]>
          ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg       60
          cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg      120
          gccaactcca tcactgtttg ctgcttgcaa tgtttgccca ttttagggtg gacacaggac      180
          gctgtggttt ctgagccagg gggcgactca gatcccagcc agtggactta gcccctgttt      240
          gctcctccga taactggggt gaccttggtt aatattcacc agcagcctcc cccgttgccc      300
          ctctggatcc actgcttaaa tacggacgag gacagggccc tgtctcctca gcttcaggca      360
          ccaccactga cctgggacag tgaatcgcca ccatgcagat tgagctgagc acctgcttct      420
          tcctgtgcct gctgaggttc tgcttctctg ccaccaggag atactacctg ggggctgtgg      480
          agctgagctg ggactacatg cagtctgacc tgggggagct gcctgtggat gccaggttcc      540
          cccccagagt gcccaagagc ttccccttca acacctctgt ggtgtacaag aagaccctgt      600
          ttgtggagtt cactgaccac ctgttcaaca ttgccaagcc caggcccccc tggatgggcc      660
          tgctgggccc caccatccag gctgaggtgt atgacactgt ggtgatcacc ctgaagaaca      720
          tggccagcca ccctgtgagc ctgcatgctg tgggggtgag ctactggaag gcctctgagg      780
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          ggggcagcca cacctatgtg tggcaggtgc tgaaggagaa tggccccatg gcctctgacc      900
          ccctgtgcct gacctacagc tacctgagcc atgtggacct ggtgaaggac ctgaactctg      960
          gcctgattgg ggccctgctg gtgtgcaggg agggcagcct ggccaaggag aagacccaga     1020
          ccctgcacaa gttcatcctg ctgtttgctg tgtttgatga gggcaagagc tggcactctg     1080
          aaaccaagaa cagcctgatg caggacaggg atgctgcctc tgccagggcc tggcccaaga     1140
          tgcacactgt gaatggctat gtgaacagga gcctgcctgg cctgattggc tgccacagga     1200
          agtctgtgta ctggcatgtg attggcatgg gcaccacccc tgaggtgcac agcatcttcc     1260
          tggagggcca caccttcctg gtcaggaacc acaggcaggc cagcctggag atcagcccca     1320
          tcaccttcct gactgcccag accctgctga tggacctggg ccagttcctg ctgttctgcc     1380
          acatcagcag ccaccagcat gatggcatgg aggcctatgt gaaggtggac agctgccctg     1440
          aggagcccca gctgaggatg aagaacaatg aggaggctga ggactatgat gatgacctga     1500
          ctgactctga gatggatgtg gtgaggtttg atgatgacaa cagccccagc ttcatccaga     1560
          tcaggtctgt ggccaagaag caccccaaga cctgggtgca ctacattgct gctgaggagg     1620
          aggactggga ctatgccccc ctggtgctgg cccctgatga caggagctac aagagccagt     1680
          acctgaacaa tggcccccag aggattggca ggaagtacaa gaaggtcagg ttcatggcct     1740
          acactgatga aaccttcaag accagggagg ccatccagca tgagtctggc atcctgggcc     1800
          ccctgctgta tggggaggtg ggggacaccc tgctgatcat cttcaagaac caggccagca     1860
          ggccctacaa catctacccc catggcatca ctgatgtgag gcccctgtac agcaggaggc     1920
          tgcccaaggg ggtgaagcac ctgaaggact tccccatcct gcctggggag atcttcaagt     1980
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          tccagaggtt cctgcccaac cctgctgggg tgcagctgga ggaccctgag ttccaggcca     2280
          gcaacatcat gcacagcatc aatggctatg tgtttgacag cctgcagctg tctgtgtgcc     2340
          tgcatgaggt ggcctactgg tacatcctga gcattggggc ccagactgac ttcctgtctg     2400
          tgttcttctc tggctacacc ttcaagcaca agatggtgta tgaggacacc ctgaccctgt     2460
          tccccttctc tggggagact gtgttcatga gcatggagaa ccctggcctg tggattctgg     2520
          gctgccacaa ctctgacttc aggaacaggg gcatgactgc cctgctgaaa gtctccagct     2580
          gtgacaagaa cactggggac tactatgagg acagctatga ggacatctct gcctacctgc     2640
          tgagcaagaa caatgccatt gagcccagga gcttcagcca gaacccccca gtgctgaaga     2700
          ggcaccagag ggagatcacc aggaccaccc tgcagtctga ccaggaggag attgactatg     2760
          atgacaccat ctctgtggag atgaagaagg aggactttga catctacgac gaggacgaga     2820
          accagagccc caggagcttc cagaagaaga ccaggcacta cttcattgct gctgtggaga     2880
          ggctgtggga ctatggcatg agcagcagcc cccatgtgct gaggaacagg gcccagtctg     2940
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          agcccctgta cagaggggag ctgaatgagc acctgggcct gctgggcccc tacatcaggg     3060
          ctgaggtgga ggacaacatc atggtgacct tcaggaacca ggccagcagg ccctacagct     3120
          tctacagcag cctgatcagc tatgaggagg accagaggca gggggctgag cccaggaaga     3180
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          ccaccaagga tgagtttgac tgcaaggcct gggcctactt ctctgatgtg gacctggaga     3300
          aggatgtgca ctctggcctg attggccccc tgctggtgtg ccacaccaac accctgaacc     3360
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          aaaccaagag ctggtacttc actgagaaca tggagaggaa ctgcagggcc ccctgcaaca     3480
          tccagatgga ggaccccacc ttcaaggaga actacaggtt ccatgccatc aatggctaca     3540
          tcatggacac cctgcctggc ctggtgatgg cccaggacca gaggatcagg tggtacctgc     3600
          tgagcatggg cagcaatgag aacatccaca gcatccactt ctctggccat gtgttcactg     3660
          tgaggaagaa ggaggagtac aagatggccc tgtacaacct gtaccctggg gtgtttgaga     3720
          ctgtggagat gctgcccagc aaggctggca tctggagggt ggagtgcctg attggggagc     3780
          acctgcatgc tggcatgagc accctgttcc tggtgtacag caacaagtgc cagacccccc     3840
          tgggcatggc ctctggccac atcagggact tccagatcac tgcctctggc cagtatggcc     3900
          agtgggcccc caagctggcc aggctgcact actctggcag catcaatgcc tggagcacca     3960
          aggagccctt cagctggatc aaggtggacc tgctggcccc catgatcatc catggcatca     4020
          agacccaggg ggccaggcag aagttcagca gcctgtacat cagccagttc atcatcatgt     4080
          acagcctgga tggcaagaag tggcagacct acaggggcaa cagcactggc accctgatgg     4140
          tgttctttgg caatgtggac agctctggca tcaagcacaa catcttcaac ccccccatca     4200
          ttgccagata catcaggctg caccccaccc actacagcat caggagcacc ctgaggatgg     4260
          agctgatggg ctgtgacctg aacagctgca gcatgcccct gggcatggag agcaaggcca     4320
          tctctgatgc ccagatcact gccagcagct acttcaccaa catgtttgcc acctggagcc     4380
          ccagcaaggc caggctgcac ctgcagggca ggagcaatgc ctggaggccc caggtcaaca     4440
          accccaagga gtggctgcag gtggacttcc agaagaccat gaaggtgact ggggtgacca     4500
          cccagggggt gaagagcctg ctgaccagca tgtatgtgaa ggagttcctg atcagcagca     4560
          gccaggatgg ccaccagtgg accctgttct tccagaatgg caaggtgaag gtgttccagg     4620
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          acctgaggat tcacccccag agctgggtgc accagattgc cctgaggatg gaggtgctgg     4740
          gctgtgaggc ccaggacctg tactgaaata aaagatcttt attttcatta gatctgtgtg     4800
          ttggtttttt gtgtgagtga tggagttggc cactccctct ctgcgcgctc gctcgctcac     4860
          tgaggccggg cgaccaaagg tcgcccgacg cccgggcttt gcccgggcgg cctcagtgag     4920
          cgagcgagcg cgcagagagg gagtggccaa                                      4950
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          ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg       60
          cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg      120
          gccaactcca tcactgggcg actcagatcc cagccagtgg acttagcccc tgtttgctcc      180
          tccgataact ggggtgacct tggttaatat tcaccagcag cctcccccgt tgcccctctg      240
          gatccactgc ttaaatacgg acgaggacag ggccctgtct cctcagcttc aggcaccacc      300
          actgacctgg gacagtgaat cgccaccatg cagattgagc tgagcacctg cttcttcctg      360
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          tcatgggact atatgcaaag tgatctcggt gagctgcctg tggacgcaag gtaaatgccc      480
          taaaatgggc aaacattgca agcagcaaac aacctggctc agaaaccaca gcgtcctgtg      540
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          attcaacacc tcagtcgtgt acaaaaagac tctgtttgta gaattcacgg atcacctttt      660
          caacatcgct aagcccaggc ccccctggat gggcctgctg ggccccacca tccaggctga      720
          ggtgtatgac actgtggtga tcaccctgaa gaacatggcc agccaccctg tgagcctgca      780
          tgctgtgggg gtgagctact ggaaggcctc tgagggggct gagtatgatg accagaccag      840
          ccagagggag aaggaggatg acaaggtgtt ccctgggggc agccacacct atgtgtggca      900
          ggtgctgaag gagaatggcc ccatggcctc tgaccccctg tgcctgacct acagctacct      960
          gagccatgtg gacctggtga aggacctgaa ctctggcctg attggggccc tgctggtgtg     1020
          cagggagggc agcctggcca aggagaagac ccagaccctg cacaagttca tcctgctgtt     1080
          tgctgtgttt gatgagggca agagctggca ctctgaaacc aagaacagcc tgatgcagga     1140
          cagggatgct gcctctgcca gggcctggcc caagatgcac actgtgaatg gctatgtgaa     1200
          caggagcctg cctggcctga ttggctgcca caggaagtct gtgtactggc atgtgattgg     1260
          catgggcacc acccctgagg tgcacagcat cttcctggag ggccacacct tcctggtcag     1320
          gaaccacagg caggccagcc tggagatcag ccccatcacc ttcctgactg cccagaccct     1380
          gctgatggac ctgggccagt tcctgctgtt ctgccacatc agcagccacc agcatgatgg     1440
          catggaggcc tatgtgaagg tggacagctg ccctgaggag ccccagctga ggatgaagaa     1500
          caatgaggag gctgaggact atgatgatga cctgactgac tctgagatgg atgtggtgag     1560
          gtttgatgat gacaacagcc ccagcttcat ccagatcagg tctgtggcca agaagcaccc     1620
          caagacctgg gtgcactaca ttgctgctga ggaggaggac tgggactatg cccccctggt     1680
          gctggcccct gatgacagga gctacaagag ccagtacctg aacaatggcc cccagaggat     1740
          tggcaggaag tacaagaagg tcaggttcat ggcctacact gatgaaacct tcaagaccag     1800
          ggaggccatc cagcatgagt ctggcatcct gggccccctg ctgtatgggg aggtggggga     1860
          caccctgctg atcatcttca agaaccaggc cagcaggccc tacaacatct acccccatgg     1920
          catcactgat gtgaggcccc tgtacagcag gaggctgccc aagggggtga agcacctgaa     1980
          ggacttcccc atcctgcctg gggagatctt caagtacaag tggactgtga ctgtggagga     2040
          tggccccacc aagtctgacc ccaggtgcct gaccagatac tacagcagct ttgtgaacat     2100
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          ctatgtgttt gacagcctgc agctgtctgt gtgcctgcat gaggtggcct actggtacat     2400
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          gcacaagatg gtgtatgagg acaccctgac cctgttcccc ttctctgggg agactgtgtt     2520
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          caggggcatg actgccctgc tgaaagtctc cagctgtgac aagaacactg gggactacta     2640
          tgaggacagc tatgaggaca tctctgccta cctgctgagc aagaacaatg ccattgagcc     2700
          caggagcttc agccagaacc ccccagtgct gaagaggcac cagagggaga tcaccaggac     2760
          caccctgcag tctgaccagg aggagattga ctatgatgac accatctctg tggagatgaa     2820
          gaaggaggac tttgacatct acgacgagga cgagaaccag agccccagga gcttccagaa     2880
          gaagaccagg cactacttca ttgctgctgt ggagaggctg tgggactatg gcatgagcag     2940
          cagcccccat gtgctgagga acagggccca gtctggctct gtgccccagt tcaagaaggt     3000
          ggtgttccag gagttcactg atggcagctt cacccagccc ctgtacagag gggagctgaa     3060
          tgagcacctg ggcctgctgg gcccctacat cagggctgag gtggaggaca acatcatggt     3120
          gaccttcagg aaccaggcca gcaggcccta cagcttctac agcagcctga tcagctatga     3180
          ggaggaccag aggcaggggg ctgagcccag gaagaacttt gtgaagccca atgaaaccaa     3240
          gacctacttc tggaaggtgc agcaccacat ggcccccacc aaggatgagt ttgactgcaa     3300
          ggcctgggcc tacttctctg atgtggacct ggagaaggat gtgcactctg gcctgattgg     3360
          ccccctgctg gtgtgccaca ccaacaccct gaaccctgcc catggcaggc aggtgactgt     3420
          gcaggagttt gccctgttct tcaccatctt tgatgaaacc aagagctggt acttcactga     3480
          gaacatggag aggaactgca gggccccctg caacatccag atggaggacc ccaccttcaa     3540
          ggagaactac aggttccatg ccatcaatgg ctacatcatg gacaccctgc ctggcctggt     3600
          gatggcccag gaccagagga tcaggtggta cctgctgagc atgggcagca atgagaacat     3660
          ccacagcatc cacttctctg gccatgtgtt cactgtgagg aagaaggagg agtacaagat     3720
          ggccctgtac aacctgtacc ctggggtgtt tgagactgtg gagatgctgc ccagcaaggc     3780
          tggcatctgg agggtggagt gcctgattgg ggagcacctg catgctggca tgagcaccct     3840
          gttcctggtg tacagcaaca agtgccagac ccccctgggc atggcctctg gccacatcag     3900
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          gcactactct ggcagcatca atgcctggag caccaaggag cccttcagct ggatcaaggt     4020
          ggacctgctg gcccccatga tcatccatgg catcaagacc cagggggcca ggcagaagtt     4080
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          cacccactac agcatcagga gcaccctgag gatggagctg atgggctgtg acctgaacag     4320
          ctgcagcatg cccctgggca tggagagcaa ggccatctct gatgcccaga tcactgccag     4380
          cagctacttc accaacatgt ttgccacctg gagccccagc aaggccaggc tgcacctgca     4440
          gggcaggagc aatgcctgga ggccccaggt caacaacccc aaggagtggc tgcaggtgga     4500
          cttccagaag accatgaagg tgactggggt gaccacccag ggggtgaaga gcctgctgac     4560
          cagcatgtat gtgaaggagt tcctgatcag cagcagccag gatggccacc agtggaccct     4620
          gttcttccag aatggcaagg tgaaggtgtt ccagggcaac caggacagct tcacccctgt     4680
          ggtgaacagc ctggaccccc ccctgctgac cagatacctg aggattcacc cccagagctg     4740
          ggtgcaccag attgccctga ggatggaggt gctgggctgt gaggcccagg acctgtacta     4800
          ataaaagatc tttattttca ttagatctgt gtgttggttt tttgtgtgag tgatggagtt     4860
          ggccactccc tctctgcgcg ctcgctcgct cactgaggcc gggcgaccaa aggtcgcccg     4920
          acgcccgggc tttgcccggg cggcctcagt gagcgagcga gcgcgcagag agggagtggc     4980
          caa                                                                   4983
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          <![CDATA[<213>  腺相關病毒]]>
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          ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg       60
          cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg      120
          gccaactcca tcactgggcg actcagatcc cagccagtgg acttagcccc tgtttgctcc      180
          tccgataact ggggtgacct tggttaatat tcaccagcag cctcccccgt tgcccctctg      240
          gatccactgc ttaaatacgg acgaggacag ggccctgtct cctcagcttc aggcaccacc      300
          actgacctgg gacagtgaat cgccaccatg cagattgagc tgagcacctg cttcttcctg      360
          tgcctgctga gattctgctt tagtgccacc agaagatact acctgggtgc agtggaactg      420
          tcatgggact atatgcaaag tgatctcggt gagctgcctg tggacgcaag gtaaatgccc      480
          taaaatgggc aaacattgca agcagcaaac accctaaaat gggcaaacat tgcaagcagc      540
          aaacattcta atttttcctt tcttcacgca gatttcctcc tagagtgcca aaatcttttc      600
          cattcaacac ctcagtcgtg tacaaaaaga ctctgtttgt agaattcacg gatcaccttt      660
          tcaacatcgc taagcccagg cccccctgga tgggcctgct gggccccacc atccaggctg      720
          aggtgtatga cactgtggtg atcaccctga agaacatggc cagccaccct gtgagcctgc      780
          atgctgtggg ggtgagctac tggaaggcct ctgagggggc tgagtatgat gaccagacca      840
          gccagaggga gaaggaggat gacaaggtgt tccctggggg cagccacacc tatgtgtggc      900
          aggtgctgaa ggagaatggc cccatggcct ctgaccccct gtgcctgacc tacagctacc      960
          tgagccatgt ggacctggtg aaggacctga actctggcct gattggggcc ctgctggtgt     1020
          gcagggaggg cagcctggcc aaggagaaga cccagaccct gcacaagttc atcctgctgt     1080
          ttgctgtgtt tgatgagggc aagagctggc actctgaaac caagaacagc ctgatgcagg     1140
          acagggatgc tgcctctgcc agggcctggc ccaagatgca cactgtgaat ggctatgtga     1200
          acaggagcct gcctggcctg attggctgcc acaggaagtc tgtgtactgg catgtgattg     1260
          gcatgggcac cacccctgag gtgcacagca tcttcctgga gggccacacc ttcctggtca     1320
          ggaaccacag gcaggccagc ctggagatca gccccatcac cttcctgact gcccagaccc     1380
          tgctgatgga cctgggccag ttcctgctgt tctgccacat cagcagccac cagcatgatg     1440
          gcatggaggc ctatgtgaag gtggacagct gccctgagga gccccagctg aggatgaaga     1500
          acaatgagga ggctgaggac tatgatgatg acctgactga ctctgagatg gatgtggtga     1560
          ggtttgatga tgacaacagc cccagcttca tccagatcag gtctgtggcc aagaagcacc     1620
          ccaagacctg ggtgcactac attgctgctg aggaggagga ctgggactat gcccccctgg     1680
          tgctggcccc tgatgacagg agctacaaga gccagtacct gaacaatggc ccccagagga     1740
          ttggcaggaa gtacaagaag gtcaggttca tggcctacac tgatgaaacc ttcaagacca     1800
          gggaggccat ccagcatgag tctggcatcc tgggccccct gctgtatggg gaggtggggg     1860
          acaccctgct gatcatcttc aagaaccagg ccagcaggcc ctacaacatc tacccccatg     1920
          gcatcactga tgtgaggccc ctgtacagca ggaggctgcc caagggggtg aagcacctga     1980
          aggacttccc catcctgcct ggggagatct tcaagtacaa gtggactgtg actgtggagg     2040
          atggccccac caagtctgac cccaggtgcc tgaccagata ctacagcagc tttgtgaaca     2100
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          ttgatgagaa caggagctgg tacctgactg agaacatcca gaggttcctg cccaaccctg     2280
          ctggggtgca gctggaggac cctgagttcc aggccagcaa catcatgcac agcatcaatg     2340
          gctatgtgtt tgacagcctg cagctgtctg tgtgcctgca tgaggtggcc tactggtaca     2400
          tcctgagcat tggggcccag actgacttcc tgtctgtgtt cttctctggc tacaccttca     2460
          agcacaagat ggtgtatgag gacaccctga ccctgttccc cttctctggg gagactgtgt     2520
          tcatgagcat ggagaaccct ggcctgtgga ttctgggctg ccacaactct gacttcagga     2580
          acaggggcat gactgccctg ctgaaagtct ccagctgtga caagaacact ggggactact     2640
          atgaggacag ctatgaggac atctctgcct acctgctgag caagaacaat gccattgagc     2700
          ccaggagctt cagccagaac cccccagtgc tgaagaggca ccagagggag atcaccagga     2760
          ccaccctgca gtctgaccag gaggagattg actatgatga caccatctct gtggagatga     2820
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          agaagaccag gcactacttc attgctgctg tggagaggct gtgggactat ggcatgagca     2940
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          tggtgttcca ggagttcact gatggcagct tcacccagcc cctgtacaga ggggagctga     3060
          atgagcacct gggcctgctg ggcccctaca tcagggctga ggtggaggac aacatcatgg     3120
          tgaccttcag gaaccaggcc agcaggccct acagcttcta cagcagcctg atcagctatg     3180
          aggaggacca gaggcagggg gctgagccca ggaagaactt tgtgaagccc aatgaaacca     3240
          agacctactt ctggaaggtg cagcaccaca tggcccccac caaggatgag tttgactgca     3300
          aggcctgggc ctacttctct gatgtggacc tggagaagga tgtgcactct ggcctgattg     3360
          gccccctgct ggtgtgccac accaacaccc tgaaccctgc ccatggcagg caggtgactg     3420
          tgcaggagtt tgccctgttc ttcaccatct ttgatgaaac caagagctgg tacttcactg     3480
          agaacatgga gaggaactgc agggccccct gcaacatcca gatggaggac cccaccttca     3540
          aggagaacta caggttccat gccatcaatg gctacatcat ggacaccctg cctggcctgg     3600
          tgatggccca ggaccagagg atcaggtggt acctgctgag catgggcagc aatgagaaca     3660
          tccacagcat ccacttctct ggccatgtgt tcactgtgag gaagaaggag gagtacaaga     3720
          tggccctgta caacctgtac cctggggtgt ttgagactgt ggagatgctg cccagcaagg     3780
          ctggcatctg gagggtggag tgcctgattg gggagcacct gcatgctggc atgagcaccc     3840
          tgttcctggt gtacagcaac aagtgccaga cccccctggg catggcctct ggccacatca     3900
          gggacttcca gatcactgcc tctggccagt atggccagtg ggcccccaag ctggccaggc     3960
          tgcactactc tggcagcatc aatgcctgga gcaccaagga gcccttcagc tggatcaagg     4020
          tggacctgct ggcccccatg atcatccatg gcatcaagac ccagggggcc aggcagaagt     4080
          tcagcagcct gtacatcagc cagttcatca tcatgtacag cctggatggc aagaagtggc     4140
          agacctacag gggcaacagc actggcaccc tgatggtgtt ctttggcaat gtggacagct     4200
          ctggcatcaa gcacaacatc ttcaaccccc ccatcattgc cagatacatc aggctgcacc     4260
          ccacccacta cagcatcagg agcaccctga ggatggagct gatgggctgt gacctgaaca     4320
          gctgcagcat gcccctgggc atggagagca aggccatctc tgatgcccag atcactgcca     4380
          gcagctactt caccaacatg tttgccacct ggagccccag caaggccagg ctgcacctgc     4440
          agggcaggag caatgcctgg aggccccagg tcaacaaccc caaggagtgg ctgcaggtgg     4500
          acttccagaa gaccatgaag gtgactgggg tgaccaccca gggggtgaag agcctgctga     4560
          ccagcatgta tgtgaaggag ttcctgatca gcagcagcca ggatggccac cagtggaccc     4620
          tgttcttcca gaatggcaag gtgaaggtgt tccagggcaa ccaggacagc ttcacccctg     4680
          tggtgaacag cctggacccc cccctgctga ccagatacct gaggattcac ccccagagct     4740
          gggtgcacca gattgccctg aggatggagg tgctgggctg tgaggcccag gacctgtact     4800
          aataaaagat ctttattttc attagatctg tgtgttggtt ttttgtgtga gtgatggagt     4860
          tggccactcc ctctctgcgc gctcgctcgc tcactgaggc cgggcgacca aaggtcgccc     4920
          gacgcccggg ctttgcccgg gcggcctcag tgagcgagcg agcgcgcaga gagggagtgg     4980
          ccaa                                                                  4984
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          <![CDATA[<213>  腺相關病毒]]>
          <![CDATA[<400>  5]]>
          ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg       60
          cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg      120
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          cccgttgccc ctctggatcc actgcttaaa tacggacgag gacagggccc tgtctcctca      360
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          ggggctgtgg agctgagctg ggactacatg cagtctgacc tgggggagct gcctgtggat      540
          gccaggttcc cccccagagt gcccaagagc ttccccttca acacctctgt ggtgtacaag      600
          aagaccctgt ttgtggagtt cactgaccac ctgttcaaca ttgccaagcc caggcccccc      660
          tggatgggcc tgctgggccc caccatccag gctgaggtgt atgacactgt ggtgatcacc      720
          ctgaagaaca tggccagcca ccctgtgagc ctgcatgctg tgggggtgag ctactggaag      780
          gcctctgagg gggctgagta tgatgaccag accagccaga gggagaagga ggatgacaag      840
          gtgttccctg ggggcagcca cacctatgtg tggcaggtgc tgaaggagaa tggccccatg      900
          gcctctgacc ccctgtgcct gacctacagc tacctgagcc atgtggacct ggtgaaggac      960
          ctgaactctg gcctgattgg ggccctgctg gtgtgcaggg agggcagcct ggccaaggag     1020
          aagacccaga ccctgcacaa gttcatcctg ctgtttgctg tgtttgatga gggcaagagc     1080
          tggcactctg aaaccaagaa cagcctgatg caggacaggg atgctgcctc tgccagggcc     1140
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          tgccacagga agtctgtgta ctggcatgtg attggcatgg gcaccacccc tgaggtgcac     1260
          agcatcttcc tggagggcca caccttcctg gtcaggaacc acaggcaggc cagcctggag     1320
          atcagcccca tcaccttcct gactgcccag accctgctga tggacctggg ccagttcctg     1380
          ctgttctgcc acatcagcag ccaccagcat gatggcatgg aggcctatgt gaaggtggac     1440
          agctgccctg aggagcccca gctgaggatg aagaacaatg aggaggctga ggactatgat     1500
          gatgacctga ctgactctga gatggatgtg gtgaggtttg atgatgacaa cagccccagc     1560
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          aagagccagt acctgaacaa tggcccccag aggattggca ggaagtacaa gaaggtcagg     1740
          ttcatggcct acactgatga aaccttcaag accagggagg ccatccagca tgagtctggc     1800
          atcctgggcc ccctgctgta tggggaggtg ggggacaccc tgctgatcat cttcaagaac     1860
          caggccagca ggccctacaa catctacccc catggcatca ctgatgtgag gcccctgtac     1920
          agcaggaggc tgcccaaggg ggtgaagcac ctgaaggact tccccatcct gcctggggag     1980
          atcttcaagt acaagtggac tgtgactgtg gaggatggcc ccaccaagtc tgaccccagg     2040
          tgcctgacca gatactacag cagctttgtg aacatggaga gggacctggc ctctggcctg     2100
          attggccccc tgctgatctg ctacaaggag tctgtggacc agaggggcaa ccagatcatg     2160
          tctgacaaga ggaatgtgat cctgttctct gtgtttgatg agaacaggag ctggtacctg     2220
          actgagaaca tccagaggtt cctgcccaac cctgctgggg tgcagctgga ggaccctgag     2280
          ttccaggcca gcaacatcat gcacagcatc aatggctatg tgtttgacag cctgcagctg     2340
          tctgtgtgcc tgcatgaggt ggcctactgg tacatcctga gcattggggc ccagactgac     2400
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          tggattctgg gctgccacaa ctctgacttc aggaacaggg gcatgactgc cctgctgaaa     2580
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          gccctgttct tcaccatctt tgatgaaacc aagagctggt acttcactga gaacatggag     3300
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          ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg       60
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          ggcaggagca atgcctggag gccccaggtc aacaacccca aggagtggct gcaggtggac     4440
          ttccagaaga ccatgaaggt gactggggtg accacccagg gggtgaagag cctgctgacc     4500
          agcatgtatg tgaaggagtt cctgatcagc agcagccagg atggccacca gtggaccctg     4560
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          gtgaacagcc tggacccccc cctgctgacc agatacctga ggattcaccc ccagagctgg     4680
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          aataaaagat ctttattttc attagatctg tgtgttggtt ttttgtgtga ggaaccccta     4800
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          gagggagtgg ccaa                                                       4934
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          ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg       60
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          cagactgact tcctgtctgt gttcttctct ggctacacct tcaagcacaa gatggtgtat     2580
          gaggacaccc tgaccctgtt ccccttctct ggggagactg tgttcatgag catggagaac     2640
          cctggcctgt ggattctggg ctgccacaac tctgacttca ggaacagggg catgactgcc     2700
          ctgctgaaag tctccagctg tgacaagaac actggggact actatgagga cagctatgag     2760
          gacatctctg cctacctgct gagcaagaac aatgccattg agcccaggag cttccagaag     2820
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          agcccccatg tgctgaggaa cagggcccag tctggctctg tgccccagtt caagaaggtg     2940
          gtgttccagg agttcactga tggcagcttc acccagcccc tgtacagagg ggagctgaat     3000
          gagcacctgg gcctgctggg cccctacatc agggctgagg tggaggacaa catcatggtg     3060
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          cccctgctgg tgtgccacac caacaccctg aaccctgccc atggcaggca ggtgactgtg     3360
          caggagtttg ccctgttctt caccatcttt gatgaaacca agagctggta cttcactgag     3420
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          ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg       60
          cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg      120
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          acctgcttct tcctgtgcct gctgagattc tgctttagtg ccaccagaag atactacctg      480
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          cagactgact tcctgtctgt gttcttctct ggctacacct tcaagcacaa gatggtgtat     2580
          gaggacaccc tgaccctgtt ccccttctct ggggagactg tgttcatgag catggagaac     2640
          cctggcctgt ggattctggg ctgccacaac tctgacttca ggaacagggg catgactgcc     2700
          ctgctgaaag tctccagctg tgacaagaac actggggact actatgagga cagctatgag     2760
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          ggcaggagca atgcctggag gccccaggtc aacaacccca aggagtggct gcaggtggac     4440
          ttccagaaga ccatgaaggt gactggggtg accacccagg gggtgaagag cctgctgacc     4500
          agcatgtatg tgaaggagtt cctgatcagc agcagccagg atggccacca gtggaccctg     4560
          ttcttccaga atggcaaggt gaaggtgttc cagggcaacc aggacagctt cacccctgtg     4620
          gtgaacagcc tggacccccc cctgctgacc agatacctga ggattcaccc ccagagctgg     4680
          gtgcaccaga ttgccctgag gatggaggtg ctgggctgtg aggcccagga cctgtactga     4740
          aataaaagat ctttattttc attagatctg tgtgttggtt ttttgtgtga ggaaccccta     4800
          gtgatggagt tggccactcc ctctctgcgc gctcgctcgc tcactgaggc cgggcgacca     4860
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          gagggagtgg ccaa                                                       4934
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          ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg       60
          cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg      120
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          tacggacgag gacagggccc tgtctcctca gcttcaggca ccaccactga cctgggacag      720
          tgaatcgtaa gtactagcag ctacaatcca gctaccattc tgcttttatt ttatggttgg      780
          gataaggctg gattattctg agtccaagct aggccctttt gctaatcatg ttcatacctc      840
          ttatcttcct cccacagctc ctgggcaacg tgctggtctg tgtgctggcc catcactttg      900
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          ggactacatg cagtctgacc tgggggagct gcctgtggat gccaggttcc cccccagagt     1080
          gcccaagagc ttccccttca acacctctgt ggtgtacaag aagaccctgt ttgtggagtt     1140
          cactgaccac ctgttcaaca ttgccaagcc caggcccccc tggatgggcc tgctgggccc     1200
          caccatccag gctgaggtgt atgacactgt ggtgatcacc ctgaagaaca tggccagcca     1260
          ccctgtgagc ctgcatgctg tgggggtgag ctactggaag gcctctgagg gggctgagta     1320
          tgatgaccag accagccaga gggagaagga ggatgacaag gtgttccctg ggggcagcca     1380
          cacctatgtg tggcaggtgc tgaaggagaa tggccccatg gcctctgacc ccctgtgcct     1440
          gacctacagc tacctgagcc atgtggacct ggtgaaggac ctgaactctg gcctgattgg     1500
          ggccctgctg gtgtgcaggg agggcagcct ggccaaggag aagacccaga ccctgcacaa     1560
          gttcatcctg ctgtttgctg tgtttgatga gggcaagagc tggcactctg aaaccaagaa     1620
          cagcctgatg caggacaggg atgctgcctc tgccagggcc tggcccaaga tgcacactgt     1680
          gaatggctat gtgaacagga gcctgcctgg cctgattggc tgccacagga agtctgtgta     1740
          ctggcatgtg attggcatgg gcaccacccc tgaggtgcac agcatcttcc tggagggcca     1800
          caccttcctg gtcaggaacc acaggcaggc cagcctggag atcagcccca tcaccttcct     1860
          gactgcccag accctgctga tggacctggg ccagttcctg ctgttctgcc acatcagcag     1920
          ccaccagcat gatggcatgg aggcctatgt gaaggtggac agctgccctg aggagcccca     1980
          gctgaggatg aagaacaatg aggaggctga ggactatgat gatgacctga ctgactctga     2040
          gatggatgtg gtgaggtttg atgatgacaa cagccccagc ttcatccaga tcaggtctgt     2100
          ggccaagaag caccccaaga cctgggtgca ctacattgct gctgaggagg aggactggga     2160
          ctatgccccc ctggtgctgg cccctgatga caggagctac aagagccagt acctgaacaa     2220
          tggcccccag aggattggca ggaagtacaa gaaggtcagg ttcatggcct acactgatga     2280
          aaccttcaag accagggagg ccatccagca tgagtctggc atcctgggcc ccctgctgta     2340
          tggggaggtg ggggacaccc tgctgatcat cttcaagaac caggccagca ggccctacaa     2400
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          tgtgactgtg gaggatggcc ccaccaagtc tgaccccagg tgcctgacca gatactacag     2580
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          ctacaaggag tctgtggacc agaggggcaa ccagatcatg tctgacaaga ggaatgtgat     2700
          cctgttctct gtgtttgatg agaacaggag ctggtacctg actgagaaca tccagaggtt     2760
          cctgcccaac cctgctgggg tgcagctgga ggaccctgag ttccaggcca gcaacatcat     2820
          gcacagcatc aatggctatg tgtttgacag cctgcagctg tctgtgtgcc tgcatgaggt     2880
          ggcctactgg tacatcctga gcattggggc ccagactgac ttcctgtctg tgttcttctc     2940
          tggctacacc ttcaagcaca agatggtgta tgaggacacc ctgaccctgt tccccttctc     3000
          tggggagact gtgttcatga gcatggagaa ccctggcctg tggattctgg gctgccacaa     3060
          ctctgacttc aggaacaggg gcatgactgc cctgctgaaa gtctccagct gtgacaagaa     3120
          cactggggac tactatgagg acagctatga ggacatctct gcctacctgc tgagcaagaa     3180
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          caggagcttc cagaagaaga ccaggcacta cttcattgct gctgtggaga ggctgtggga     3420
          ctatggcatg agcagcagcc cccatgtgct gaggaacagg gcccagtctg gctctgtgcc     3480
          ccagttcaag aaggtggtgt tccaggagtt cactgatggc agcttcaccc agcccctgta     3540
          cagaggggag ctgaatgagc acctgggcct gctgggcccc tacatcaggg ctgaggtgga     3600
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          ctctggcctg attggccccc tgctggtgtg ccacaccaac accctgaacc ctgcccatgg     3900
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          cagcaatgag aacatccaca gcatccactt ctctggccat gtgttcactg tgaggaagaa     4200
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          tggcaagaag tggcagacct acaggggcaa cagcactggc accctgatgg tgttctttgg     4680
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          catcaggctg caccccaccc actacagcat caggagcacc ctgaggatgg agctgatggg     4800
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          gtggctgcag gtggacttcc agaagaccat gaaggtgact ggggtgacca cccagggggt     5040
          gaagagcctg ctgaccagca tgtatgtgaa ggagttcctg atcagcagca gccaggatgg     5100
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          cagcttcacc cctgtggtga acagcctgga cccccccctg ctgaccagat acctgaggat     5220
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          ggttttttgt gtcacgtggc ggccgcagga acccctagtg atggagttgg ccactccctc     5400
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          tgcccgggcg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca a              5511
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          ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg       60
          cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg      120
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          tctgagcctg cagacgcgaa acgtcgactg gacacaggac gctgtggttt ctgagccagg      540
          gggcgactca gatcccagcc agtggactta gcccctgttt gctcctccga taactggggt      600
          gaccttggtt aatattcacc agcagcctcc cccgttgccc ctctggatcc actgcttaaa      660
          tacggacgag gacagggccc tgtctcctca gcttcaggca ccaccactga cctgggacag      720
          tgaatcgtaa gtactagcag ctacaatcca gctaccattc tgcttttatt ttatggttgg      780
          gataaggctg gattattctg agtccaagct aggccctttt gctaatcatg ttcatacctc      840
          ttatcttcct cccacagctc ctgggcaacg tgctggtctg tgtgctggcc catcactttg      900
          gcaaagaatt gcgatcgcca ccatgcagat tgagctgagc acctgcttct tcctgtgcct      960
          gctgaggttc tgcttctctg ccaccaggag atactacctg ggggctgtgg agctgagctg     1020
          ggactacatg cagtctgacc tgggggagct gcctgtggat gccaggttcc cccccagagt     1080
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          cactgaccac ctgttcaaca ttgccaagcc caggcccccc tggatgggcc tgctgggccc     1200
          caccatccag gctgaggtgt atgacactgt ggtgatcacc ctgaagaaca tggccagcca     1260
          ccctgtgagc ctgcatgctg tgggggtgag ctactggaag gcctctgagg gggctgagta     1320
          tgatgaccag accagccaga gggagaagga ggatgacaag gtgttccctg ggggcagcca     1380
          cacctatgtg tggcaggtgc tgaaggagaa tggccccatg gcctctgacc ccctgtgcct     1440
          gacctacagc tacctgagcc atgtggacct ggtgaaggac ctgaactctg gcctgattgg     1500
          ggccctgctg gtgtgcaggg agggcagcct ggccaaggag aagacccaga ccctgcacaa     1560
          gttcatcctg ctgtttgctg tgtttgatga gggcaagagc tggcactctg aaaccaagaa     1620
          cagcctgatg caggacaggg atgctgcctc tgccagggcc tggcccaaga tgcacactgt     1680
          gaatggctat gtgaacagga gcctgcctgg cctgattggc tgccacagga agtctgtgta     1740
          ctggcatgtg attggcatgg gcaccacccc tgaggtgcac agcatcttcc tggagggcca     1800
          caccttcctg gtcaggaacc acaggcaggc cagcctggag atcagcccca tcaccttcct     1860
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          ccaccagcat gatggcatgg aggcctatgt gaaggtggac agctgccctg aggagcccca     1980
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          gatggatgtg gtgaggtttg atgatgacaa cagccccagc ttcatccaga tcaggtctgt     2100
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          caccatccag gctgaggtgt atgacactgt ggtgatcacc ctgaagaaca tggccagcca     1260
          ccctgtgagc ctgcatgctg tgggggtgag ctactggaag gcctctgagg gggctgagta     1320
          tgatgaccag accagccaga gggagaagga ggatgacaag gtgttccctg ggggcagcca     1380
          cacctatgtg tggcaggtgc tgaaggagaa tggccccatg gcctctgacc ccctgtgcct     1440
          gacctacagc tacctgagcc atgtggacct ggtgaaggac ctgaactctg gcctgattgg     1500
          ggccctgctg gtgtgcaggg agggcagcct ggccaaggag aagacccaga ccctgcacaa     1560
          gttcatcctg ctgtttgctg tgtttgatga gggcaagagc tggcactctg aaaccaagaa     1620
          cagcctgatg caggacaggg atgctgcctc tgccagggcc tggcccaaga tgcacactgt     1680
          gaatggctat gtgaacagga gcctgcctgg cctgattggc tgccacagga agtctgtgta     1740
          ctggcatgtg attggcatgg gcaccacccc tgaggtgcac agcatcttcc tggagggcca     1800
          caccttcctg gtcaggaacc acaggcaggc cagcctggag atcagcccca tcaccttcct     1860
          gactgcccag accctgctga tggacctggg ccagttcctg ctgttctgcc acatcagcag     1920
          ccaccagcat gatggcatgg aggcctatgt gaaggtggac agctgccctg aggagcccca     1980
          gctgaggatg aagaacaatg aggaggctga ggactatgat gatgacctga ctgactctga     2040
          gatggatgtg gtgaggtttg atgatgacaa cagccccagc ttcatccaga tcaggtctgt     2100
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          ctatgccccc ctggtgctgg cccctgatga caggagctac aagagccagt acctgaacaa     2220
          tggcccccag aggattggca ggaagtacaa gaaggtcagg ttcatggcct acactgatga     2280
          aaccttcaag accagggagg ccatccagca tgagtctggc atcctgggcc ccctgctgta     2340
          tggggaggtg ggggacaccc tgctgatcat cttcaagaac caggccagca ggccctacaa     2400
          catctacccc catggcatca ctgatgtgag gcccctgtac agcaggaggc tgcccaaggg     2460
          ggtgaagcac ctgaaggact tccccatcct gcctggggag atcttcaagt acaagtggac     2520
          tgtgactgtg gaggatggcc ccaccaagtc tgaccccagg tgcctgacca gatactacag     2580
          cagctttgtg aacatggaga gggacctggc ctctggcctg attggccccc tgctgatctg     2640
          ctacaaggag tctgtggacc agaggggcaa ccagatcatg tctgacaaga ggaatgtgat     2700
          cctgttctct gtgtttgatg agaacaggag ctggtacctg actgagaaca tccagaggtt     2760
          cctgcccaac cctgctgggg tgcagctgga ggaccctgag ttccaggcca gcaacatcat     2820
          gcacagcatc aatggctatg tgtttgacag cctgcagctg tctgtgtgcc tgcatgaggt     2880
          ggcctactgg tacatcctga gcattggggc ccagactgac ttcctgtctg tgttcttctc     2940
          tggctacacc ttcaagcaca agatggtgta tgaggacacc ctgaccctgt tccccttctc     3000
          tggggagact gtgttcatga gcatggagaa ccctggcctg tggattctgg gctgccacaa     3060
          ctctgacttc aggaacaggg gcatgactgc cctgctgaaa gtctccagct gtgacaagaa     3120
          cactggggac tactatgagg acagctatga ggacatctct gcctacctgc tgagcaagaa     3180
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          ggagatcacc aggaccaccc tgcagtctga ccaggaggag attgactatg atgacaccat     3300
          ctctgtggag atgaagaagg aggactttga catctacgac gaggacgaga accagagccc     3360
          caggagcttc cagaagaaga ccaggcacta cttcattgct gctgtggaga ggctgtggga     3420
          ctatggcatg agcagcagcc cccatgtgct gaggaacagg gcccagtctg gctctgtgcc     3480
          ccagttcaag aaggtggtgt tccaggagtt cactgatggc agcttcaccc agcccctgta     3540
          cagaggggag ctgaatgagc acctgggcct gctgggcccc tacatcaggg ctgaggtgga     3600
          ggacaacatc atggtgacct tcaggaacca ggccagcagg ccctacagct tctacagcag     3660
          cctgatcagc tatgaggagg accagaggca gggggctgag cccaggaaga actttgtgaa     3720
          gcccaatgaa accaagacct acttctggaa ggtgcagcac cacatggccc ccaccaagga     3780
          tgagtttgac tgcaaggcct gggcctactt ctctgatgtg gacctggaga aggatgtgca     3840
          ctctggcctg attggccccc tgctggtgtg ccacaccaac accctgaacc ctgcccatgg     3900
          caggcaggtg actgtgcagg agtttgccct gttcttcacc atctttgatg aaaccaagag     3960
          ctggtacttc actgagaaca tggagaggaa ctgcagggcc ccctgcaaca tccagatgga     4020
          ggaccccacc ttcaaggaga actacaggtt ccatgccatc aatggctaca tcatggacac     4080
          cctgcctggc ctggtgatgg cccaggacca gaggatcagg tggtacctgc tgagcatggg     4140
          cagcaatgag aacatccaca gcatccactt ctctggccat gtgttcactg tgaggaagaa     4200
          ggaggagtac aagatggccc tgtacaacct gtaccctggg gtgtttgaga ctgtggagat     4260
          gctgcccagc aaggctggca tctggagggt ggagtgcctg attggggagc acctgcatgc     4320
          tggcatgagc accctgttcc tggtgtacag caacaagtgc cagacccccc tgggcatggc     4380
          ctctggccac atcagggact tccagatcac tgcctctggc cagtatggcc agtgggcccc     4440
          caagctggcc aggctgcact actctggcag catcaatgcc tggagcacca aggagccctt     4500
          cagctggatc aaggtggacc tgctggcccc catgatcatc catggcatca agacccaggg     4560
          ggccaggcag aagttcagca gcctgtacat cagccagttc atcatcatgt acagcctgga     4620
          tggcaagaag tggcagacct acaggggcaa cagcactggc accctgatgg tgttctttgg     4680
          caatgtggac agctctggca tcaagcacaa catcttcaac ccccccatca ttgccagata     4740
          catcaggctg caccccaccc actacagcat caggagcacc ctgaggatgg agctgatggg     4800
          ctgtgacctg aacagctgca gcatgcccct gggcatggag agcaaggcca tctctgatgc     4860
          ccagatcact gccagcagct acttcaccaa catgtttgcc acctggagcc ccagcaaggc     4920
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          gtggctgcag gtggacttcc agaagaccat gaaggtgact ggggtgacca cccagggggt     5040
          gaagagcctg ctgaccagca tgtatgtgaa ggagttcctg atcagcagca gccaggatgg     5100
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          ccaggacctg tactgacctc gaggcactgt cctttcctaa taaaatgagg aaattgcatc     5340
          gcattgtctg agtaggtgtc attctattct ggggggtggg gtggggcagg acagcaaggg     5400
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          gagcgagcga gcgcgcagag agggagtggc caa                                  5613
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          ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg       60
          cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg      120
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          tgtttgctgt ttgctgcttg caatgtttgc ccattttagg gacaacgcga aacgtcgact      360
          ggacacagga cgctgtggtt tctgagccag ggggcgactc agatcccagc cagtggactt      420
          agcccctgtt tgctcctccg ataactgggg tgaccttggt taatattcac cagcagcctc      480
          ccccgttgcc cctctggatc cactgcttaa atacggacga ggacagggcc ctgtctcctc      540
          agcttcaggc accaccactg acctgggaca gtgaatcgta agtactagca gctacaatcc      600
          agctaccatt ctgcttttat tttatggttg ggataaggct ggattattct gagtccaagc      660
          taggcccttt tgctaatcat gttcatacct cttatcttcc tcccacagct cctgggcaac      720
          gtgctggtct gtgtgctggc ccatcacttt ggcaaagaat tgcgatcgcc accatgcaga      780
          ttgagctgag cacctgcttc ttcctgtgcc tgctgaggtt ctgcttctct gccaccagga      840
          gatactacct gggggctgtg gagctgagct gggactacat gcagtctgac ctgggggagc      900
          tgcctgtgga tgccaggttc ccccccagag tgcccaagag cttccccttc aacacctctg      960
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          atggccccat ggcctctgac cccctgtgcc tgacctacag ctacctgagc catgtggacc     1320
          tggtgaagga cctgaactct ggcctgattg gggccctgct ggtgtgcagg gagggcagcc     1380
          tggccaagga gaagacccag accctgcaca agttcatcct gctgtttgct gtgtttgatg     1440
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          ctgccagggc ctggcccaag atgcacactg tgaatggcta tgtgaacagg agcctgcctg     1560
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          ccagcctgga gatcagcccc atcaccttcc tgactgccca gaccctgctg atggacctgg     1740
          gccagttcct gctgttctgc cacatcagca gccaccagca tgatggcatg gaggcctatg     1800
          tgaaggtgga cagctgccct gaggagcccc agctgaggat gaagaacaat gaggaggctg     1860
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          atgagtctgg catcctgggc cccctgctgt atggggaggt gggggacacc ctgctgatca     2220
          tcttcaagaa ccaggccagc aggccctaca acatctaccc ccatggcatc actgatgtga     2280
          ggcccctgta cagcaggagg ctgcccaagg gggtgaagca cctgaaggac ttccccatcc     2340
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          ctgaccccag gtgcctgacc agatactaca gcagctttgt gaacatggag agggacctgg     2460
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          accagatcat gtctgacaag aggaatgtga tcctgttctc tgtgtttgat gagaacagga     2580
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          atgaggacac cctgaccctg ttccccttct ctggggagac tgtgttcatg agcatggaga     2880
          accctggcct gtggattctg ggctgccaca actctgactt caggaacagg ggcatgactg     2940
          ccctgctgaa agtctccagc tgtgacaaga acactgggga ctactatgag gacagctatg     3000
          aggacatctc tgcctacctg ctgagcaaga acaatgccat tgagcccagg agcttcagcc     3060
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          actgcagggc cccctgcaac atccagatgg aggaccccac cttcaaggag aactacaggt     3900
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          tcagccagtt catcatcatg tacagcctgg atggcaagaa gtggcagacc tacaggggca     4500
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          ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg       60
          cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg      120
          gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg ttttcgactg tttgctgttt      180
          gctgcttgca atgtttgccc attttaggga catgtttgct gtttgctgct tgcaatgttt      240
          gcccatttta gggacatgtt tgctgtttgc tgcttgcaat gtttgcccat tttagggaca      300
          tgtttgctgt ttgctgcttg caatgtttgc ccattttagg gacaacgcga aacgtcgact      360
          ggacacagga cgctgtggtt tctgagccag ggggcgactc agatcccagc cagtggactt      420
          agcccctgtt tgctcctccg ataactgggg tgaccttggt taatattcac cagcagcctc      480
          ccccgttgcc cctctggatc cactgcttaa atacggacga ggacagggcc ctgtctcctc      540
          agcttcaggc accaccactg acctgggaca gtgaatcgta agtactagca gctacaatcc      600
          agctaccatt ctgcttttat tttatggttg ggataaggct ggattattct gagtccaagc      660
          taggcccttt tgctaatcat gttcatacct cttatcttcc tcccacagct cctgggcaac      720
          gtgctggtct gtgtgctggc ccatcacttt ggcaaagaat tgcgatcgcc accatgcaga      780
          ttgagctgag cacctgcttc ttcctgtgcc tgctgaggtt ctgcttctct gccaccagga      840
          gatactacct gggggctgtg gagctgagct gggactacat gcagtctgac ctgggggagc      900
          tgcctgtgga tgccaggttc ccccccagag tgcccaagag cttccccttc aacacctctg      960
          tggtgtacaa gaagaccctg tttgtggagt tcactgacca cctgttcaac attgccaagc     1020
          ccaggccccc ctggatgggc ctgctgggcc ccaccatcca ggctgaggtg tatgacactg     1080
          tggtgatcac cctgaagaac atggccagcc accctgtgag cctgcatgct gtgggggtga     1140
          gctactggaa ggcctctgag ggggctgagt atgatgacca gaccagccag agggagaagg     1200
          aggatgacaa ggtgttccct gggggcagcc acacctatgt gtggcaggtg ctgaaggaga     1260
          atggccccat ggcctctgac cccctgtgcc tgacctacag ctacctgagc catgtggacc     1320
          tggtgaagga cctgaactct ggcctgattg gggccctgct ggtgtgcagg gagggcagcc     1380
          tggccaagga gaagacccag accctgcaca agttcatcct gctgtttgct gtgtttgatg     1440
          agggcaagag ctggcactct gaaaccaaga acagcctgat gcaggacagg gatgctgcct     1500
          ctgccagggc ctggcccaag atgcacactg tgaatggcta tgtgaacagg agcctgcctg     1560
          gcctgattgg ctgccacagg aagtctgtgt actggcatgt gattggcatg ggcaccaccc     1620
          ctgaggtgca cagcatcttc ctggagggcc acaccttcct ggtcaggaac cacaggcagg     1680
          ccagcctgga gatcagcccc atcaccttcc tgactgccca gaccctgctg atggacctgg     1740
          gccagttcct gctgttctgc cacatcagca gccaccagca tgatggcatg gaggcctatg     1800
          tgaaggtgga cagctgccct gaggagcccc agctgaggat gaagaacaat gaggaggctg     1860
          aggactatga tgatgacctg actgactctg agatggatgt ggtgaggttt gatgatgaca     1920
          acagccccag cttcatccag atcaggtctg tggccaagaa gcaccccaag acctgggtgc     1980
          actacattgc tgctgaggag gaggactggg actatgcccc cctggtgctg gcccctgatg     2040
          acaggagcta caagagccag tacctgaaca atggccccca gaggattggc aggaagtaca     2100
          agaaggtcag gttcatggcc tacactgatg aaaccttcaa gaccagggag gccatccagc     2160
          atgagtctgg catcctgggc cccctgctgt atggggaggt gggggacacc ctgctgatca     2220
          tcttcaagaa ccaggccagc aggccctaca acatctaccc ccatggcatc actgatgtga     2280
          ggcccctgta cagcaggagg ctgcccaagg gggtgaagca cctgaaggac ttccccatcc     2340
          tgcctgggga gatcttcaag tacaagtgga ctgtgactgt ggaggatggc cccaccaagt     2400
          ctgaccccag gtgcctgacc agatactaca gcagctttgt gaacatggag agggacctgg     2460
          cctctggcct gattggcccc ctgctgatct gctacaagga gtctgtggac cagaggggca     2520
          accagatcat gtctgacaag aggaatgtga tcctgttctc tgtgtttgat gagaacagga     2580
          gctggtacct gactgagaac atccagaggt tcctgcccaa ccctgctggg gtgcagctgg     2640
          aggaccctga gttccaggcc agcaacatca tgcacagcat caatggctat gtgtttgaca     2700
          gcctgcagct gtctgtgtgc ctgcatgagg tggcctactg gtacatcctg agcattgggg     2760
          cccagactga cttcctgtct gtgttcttct ctggctacac cttcaagcac aagatggtgt     2820
          atgaggacac cctgaccctg ttccccttct ctggggagac tgtgttcatg agcatggaga     2880
          accctggcct gtggattctg ggctgccaca actctgactt caggaacagg ggcatgactg     2940
          ccctgctgaa agtctccagc tgtgacaaga acactgggga ctactatgag gacagctatg     3000
          aggacatctc tgcctacctg ctgagcaaga acaatgccat tgagcccagg agcttcagcc     3060
          agaacccccc agtgctgaag aggcaccaga gggagatcac caggaccacc ctgcagtctg     3120
          accaggagga gattgactat gatgacacca tctctgtgga gatgaagaag gaggactttg     3180
          acatctacga cgaggacgag aaccagagcc ccaggagctt ccagaagaag accaggcact     3240
          acttcattgc tgctgtggag aggctgtggg actatggcat gagcagcagc ccccatgtgc     3300
          tgaggaacag ggcccagtct ggctctgtgc cccagttcaa gaaggtggtg ttccaggagt     3360
          tcactgatgg cagcttcacc cagcccctgt acagagggga gctgaatgag cacctgggcc     3420
          tgctgggccc ctacatcagg gctgaggtgg aggacaacat catggtgacc ttcaggaacc     3480
          aggccagcag gccctacagc ttctacagca gcctgatcag ctatgaggag gaccagaggc     3540
          agggggctga gcccaggaag aactttgtga agcccaatga aaccaagacc tacttctgga     3600
          aggtgcagca ccacatggcc cccaccaagg atgagtttga ctgcaaggcc tgggcctact     3660
          tctctgatgt ggacctggag aaggatgtgc actctggcct gattggcccc ctgctggtgt     3720
          gccacaccaa caccctgaac cctgcccatg gcaggcaggt gactgtgcag gagtttgccc     3780
          tgttcttcac catctttgat gaaaccaaga gctggtactt cactgagaac atggagagga     3840
          actgcagggc cccctgcaac atccagatgg aggaccccac cttcaaggag aactacaggt     3900
          tccatgccat caatggctac atcatggaca ccctgcctgg cctggtgatg gcccaggacc     3960
          agaggatcag gtggtacctg ctgagcatgg gcagcaatga gaacatccac agcatccact     4020
          tctctggcca tgtgttcact gtgaggaaga aggaggagta caagatggcc ctgtacaacc     4080
          tgtaccctgg ggtgtttgag actgtggaga tgctgcccag caaggctggc atctggaggg     4140
          tggagtgcct gattggggag cacctgcatg ctggcatgag caccctgttc ctggtgtaca     4200
          gcaacaagtg ccagaccccc ctgggcatgg cctctggcca catcagggac ttccagatca     4260
          ctgcctctgg ccagtatggc cagtgggccc ccaagctggc caggctgcac tactctggca     4320
          gcatcaatgc ctggagcacc aaggagccct tcagctggat caaggtggac ctgctggccc     4380
          ccatgatcat ccatggcatc aagacccagg gggccaggca gaagttcagc agcctgtaca     4440
          tcagccagtt catcatcatg tacagcctgg atggcaagaa gtggcagacc tacaggggca     4500
          acagcactgg caccctgatg gtgttctttg gcaatgtgga cagctctggc atcaagcaca     4560
          acatcttcaa cccccccatc attgccagat acatcaggct gcaccccacc cactacagca     4620
          tcaggagcac cctgaggatg gagctgatgg gctgtgacct gaacagctgc agcatgcccc     4680
          tgggcatgga gagcaaggcc atctctgatg cccagatcac tgccagcagc tacttcacca     4740
          acatgtttgc cacctggagc cccagcaagg ccaggctgca cctgcagggc aggagcaatg     4800
          cctggaggcc ccaggtcaac aaccccaagg agtggctgca ggtggacttc cagaagacca     4860
          tgaaggtgac tggggtgacc acccaggggg tgaagagcct gctgaccagc atgtatgtga     4920
          aggagttcct gatcagcagc agccaggatg gccaccagtg gaccctgttc ttccagaatg     4980
          gcaaggtgaa ggtgttccag ggcaaccagg acagcttcac ccctgtggtg aacagcctgg     5040
          acccccccct gctgaccaga tacctgagga ttcaccccca gagctgggtg caccagattg     5100
          ccctgaggat ggaggtgctg ggctgtgagg cccaggacct gtactgacct cgaggcactg     5160
          tcctttccta ataaaatgag gaaattgcat cgcattgtct gagtaggtgt cattctattc     5220
          tggggggtgg ggtggggcag gacagcaagg gggaggattg ggaagacaat agcaggcatg     5280
          ctggggatgc ggtgggctct atgggcacgt ggcggccgca ggaaccccta gtgatggagt     5340
          tggccactcc ctctctgcgc gctcgctcgc tcactgaggc cgggcgacca aaggtcgccc     5400
          gacgcccggg ctttgcccgg gcggcctcag tgagcgagcg agcgcgcaga gagggagtgg     5460
          ccaa                                                                  5464
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          <![CDATA[<213>  腺相關病毒2]]>
          <![CDATA[<400>  14]]>
          ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg       60
          cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg      120
          gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg tttaaacgtc gacaggttaa      180
          tttttaaaaa gcagtcaaaa gtccaagtgg cccttggcag catttactct ctctgtttgc      240
          tctggttaat aatctcagga gcacaaacat tcctggaggc aggagaagaa atcaacatcc      300
          tggacttatc ctctgggcct ctccccaccc ccaggagagg ctcaggttaa tttttaaaaa      360
          gcagtcaaaa gtccaagtgg cccttggcag catttactct ctctgtttgc tctggttaat      420
          aatctcagga gcacaaacat tcctggaggc aggagaagaa atcaacatcc tggacttatc      480
          ctctgggcct ctccccaccc ccaggagagg ctgtcgactg gacacaggac gctgtggttt      540
          ctgagccagg gggcgactca gatcccagcc agtggactta gcccctgttt gctcctccga      600
          taactggggt gaccttggtt aatattcacc agcagcctcc cccgttgccc ctctggatcc      660
          actgcttaaa tacggacgag gacagggccc tgtctcctca gcttcaggca ccaccactga      720
          cctgggacag tgaatcgtaa gtactagcag ctacaatcca gctaccattc tgcttttatt      780
          ttatggttgg gataaggctg gattattctg agtccaagct aggccctttt gctaatcatg      840
          ttcatacctc ttatcttcct cccacagctc ctgggcaacg tgctggtctg tgtgctggcc      900
          catcactttg gcaaagaatt gcgatcgcca ccatgcagat tgagctgagc acctgcttct      960
          tcctgtgcct gctgaggttc tgcttctctg ccaccaggag atactacctg ggggctgtgg     1020
          agctgagctg ggactacatg cagtctgacc tgggggagct gcctgtggat gccaggttcc     1080
          cccccagagt gcccaagagc ttccccttca acacctctgt ggtgtacaag aagaccctgt     1140
          ttgtggagtt cactgaccac ctgttcaaca ttgccaagcc caggcccccc tggatgggcc     1200
          tgctgggccc caccatccag gctgaggtgt atgacactgt ggtgatcacc ctgaagaaca     1260
          tggccagcca ccctgtgagc ctgcatgctg tgggggtgag ctactggaag gcctctgagg     1320
          gggctgagta tgatgaccag accagccaga gggagaagga ggatgacaag gtgttccctg     1380
          ggggcagcca cacctatgtg tggcaggtgc tgaaggagaa tggccccatg gcctctgacc     1440
          ccctgtgcct gacctacagc tacctgagcc atgtggacct ggtgaaggac ctgaactctg     1500
          gcctgattgg ggccctgctg gtgtgcaggg agggcagcct ggccaaggag aagacccaga     1560
          ccctgcacaa gttcatcctg ctgtttgctg tgtttgatga gggcaagagc tggcactctg     1620
          aaaccaagaa cagcctgatg caggacaggg atgctgcctc tgccagggcc tggcccaaga     1680
          tgcacactgt gaatggctat gtgaacagga gcctgcctgg cctgattggc tgccacagga     1740
          agtctgtgta ctggcatgtg attggcatgg gcaccacccc tgaggtgcac agcatcttcc     1800
          tggagggcca caccttcctg gtcaggaacc acaggcaggc cagcctggag atcagcccca     1860
          tcaccttcct gactgcccag accctgctga tggacctggg ccagttcctg ctgttctgcc     1920
          acatcagcag ccaccagcat gatggcatgg aggcctatgt gaaggtggac agctgccctg     1980
          aggagcccca gctgaggatg aagaacaatg aggaggctga ggactatgat gatgacctga     2040
          ctgactctga gatggatgtg gtgaggtttg atgatgacaa cagccccagc ttcatccaga     2100
          tcaggtctgt ggccaagaag caccccaaga cctgggtgca ctacattgct gctgaggagg     2160
          aggactggga ctatgccccc ctggtgctgg cccctgatga caggagctac aagagccagt     2220
          acctgaacaa tggcccccag aggattggca ggaagtacaa gaaggtcagg ttcatggcct     2280
          acactgatga aaccttcaag accagggagg ccatccagca tgagtctggc atcctgggcc     2340
          ccctgctgta tggggaggtg ggggacaccc tgctgatcat cttcaagaac caggccagca     2400
          ggccctacaa catctacccc catggcatca ctgatgtgag gcccctgtac agcaggaggc     2460
          tgcccaaggg ggtgaagcac ctgaaggact tccccatcct gcctggggag atcttcaagt     2520
          acaagtggac tgtgactgtg gaggatggcc ccaccaagtc tgaccccagg tgcctgacca     2580
          gatactacag cagctttgtg aacatggaga gggacctggc ctctggcctg attggccccc     2640
          tgctgatctg ctacaaggag tctgtggacc agaggggcaa ccagatcatg tctgacaaga     2700
          ggaatgtgat cctgttctct gtgtttgatg agaacaggag ctggtacctg actgagaaca     2760
          tccagaggtt cctgcccaac cctgctgggg tgcagctgga ggaccctgag ttccaggcca     2820
          gcaacatcat gcacagcatc aatggctatg tgtttgacag cctgcagctg tctgtgtgcc     2880
          tgcatgaggt ggcctactgg tacatcctga gcattggggc ccagactgac ttcctgtctg     2940
          tgttcttctc tggctacacc ttcaagcaca agatggtgta tgaggacacc ctgaccctgt     3000
          tccccttctc tggggagact gtgttcatga gcatggagaa ccctggcctg tggattctgg     3060
          gctgccacaa ctctgacttc aggaacaggg gcatgactgc cctgctgaaa gtctccagct     3120
          gtgacaagaa cactggggac tactatgagg acagctatga ggacatctct gcctacctgc     3180
          tgagcaagaa caatgccatt gagcccagga gcttcagcca gaacccccca gtgctgaaga     3240
          ggcaccagag ggagatcacc aggaccaccc tgcagtctga ccaggaggag attgactatg     3300
          atgacaccat ctctgtggag atgaagaagg aggactttga catctacgac gaggacgaga     3360
          accagagccc caggagcttc cagaagaaga ccaggcacta cttcattgct gctgtggaga     3420
          ggctgtggga ctatggcatg agcagcagcc cccatgtgct gaggaacagg gcccagtctg     3480
          gctctgtgcc ccagttcaag aaggtggtgt tccaggagtt cactgatggc agcttcaccc     3540
          agcccctgta cagaggggag ctgaatgagc acctgggcct gctgggcccc tacatcaggg     3600
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          tctacagcag cctgatcagc tatgaggagg accagaggca gggggctgag cccaggaaga     3720
          actttgtgaa gcccaatgaa accaagacct acttctggaa ggtgcagcac cacatggccc     3780
          ccaccaagga tgagtttgac tgcaaggcct gggcctactt ctctgatgtg gacctggaga     3840
          aggatgtgca ctctggcctg attggccccc tgctggtgtg ccacaccaac accctgaacc     3900
          ctgcccatgg caggcaggtg actgtgcagg agtttgccct gttcttcacc atctttgatg     3960
          aaaccaagag ctggtacttc actgagaaca tggagaggaa ctgcagggcc ccctgcaaca     4020
          tccagatgga ggaccccacc ttcaaggaga actacaggtt ccatgccatc aatggctaca     4080
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          tgagcatggg cagcaatgag aacatccaca gcatccactt ctctggccat gtgttcactg     4200
          tgaggaagaa ggaggagtac aagatggccc tgtacaacct gtaccctggg gtgtttgaga     4260
          ctgtggagat gctgcccagc aaggctggca tctggagggt ggagtgcctg attggggagc     4320
          acctgcatgc tggcatgagc accctgttcc tggtgtacag caacaagtgc cagacccccc     4380
          tgggcatggc ctctggccac atcagggact tccagatcac tgcctctggc cagtatggcc     4440
          agtgggcccc caagctggcc aggctgcact actctggcag catcaatgcc tggagcacca     4500
          aggagccctt cagctggatc aaggtggacc tgctggcccc catgatcatc catggcatca     4560
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          acagcctgga tggcaagaag tggcagacct acaggggcaa cagcactggc accctgatgg     4680
          tgttctttgg caatgtggac agctctggca tcaagcacaa catcttcaac ccccccatca     4740
          ttgccagata catcaggctg caccccaccc actacagcat caggagcacc ctgaggatgg     4800
          agctgatggg ctgtgacctg aacagctgca gcatgcccct gggcatggag agcaaggcca     4860
          tctctgatgc ccagatcact gccagcagct acttcaccaa catgtttgcc acctggagcc     4920
          ccagcaaggc caggctgcac ctgcagggca ggagcaatgc ctggaggccc caggtcaaca     4980
          accccaagga gtggctgcag gtggacttcc agaagaccat gaaggtgact ggggtgacca     5040
          cccagggggt gaagagcctg ctgaccagca tgtatgtgaa ggagttcctg atcagcagca     5100
          gccaggatgg ccaccagtgg accctgttct tccagaatgg caaggtgaag gtgttccagg     5160
          gcaaccagga cagcttcacc cctgtggtga acagcctgga cccccccctg ctgaccagat     5220
          acctgaggat tcacccccag agctgggtgc accagattgc cctgaggatg gaggtgctgg     5280
          gctgtgaggc ccaggacctg tactgacctc gaggtgtgcc ttctagttgc cagccatctg     5340
          ttgtttgccc ctcccccgtg ccttccttga ccctggaagg tgccactccc actgtccttt     5400
          cctaataaaa tgaggaaatt gcatcgcatt gtctgagtag gtgtcattct attctggggg     5460
          gtggggtggg gcaggacagc aagggggagg attgggaaga caatagcagg catgctgggg     5520
          atgcggtggg ctctatgggc acgtgccctc tcacactacc taaaccacgc caggacaacc     5580
          tctgctcctc tccaccgaaa ttccaagggg tcgagtggat gttggaggtg gcatgggccc     5640
          agagaggtct ctgacctctg ccccagctcc aaggtcagca ggcagggagg gctgtgtgtt     5700
          tgctgtttgc tgcttgcaat gtttgcccat tttagggaca tgagtaggct gaagtttgtt     5760
          cagtgtggac ttcagaggca gcacacaaac agctgctgga ggatgggaac tgaggggttg     5820
          gaagggggca gggtgagccc agaaactcct gtgtgcctct gagcctgcag ccctctcaca     5880
          ctacctaaac cacgccagga caacctctgc tcctctccac cgaaattcca aggggtcgag     5940
          tggatgttgg aggtggcatg ggcccagaga ggtctctgac ctctgcccca gctccaaggt     6000
          cagcaggcag ggagggctgt gtgtttgctg tttgctgctt gcaatgtttg cccattttag     6060
          ggacatgagt aggctgaagt ttgttcagtg tggacttcag aggcagcaca caaacagctg     6120
          ctggaggatg ggaactgagg ggttggaagg gggcagggtg agcccagaaa ctcctgtgtg     6180
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          ctctctgcgc gctcgctcgc tcactgaggc cgggcgacca aaggtcgccc gacgcccggg     6300
          ctttgcccgg gcggcctcag tgagcgagcg agcgcgcaga gagggagtgg ccaa           6354
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          ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg       60
          cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg      120
          gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg ttaattttta aaaagcagtc      180
          aaaagtccaa gtggcccttg gcagcattta ctctctctgt ttgctctggt taataatctc      240
          aggagcacaa acattcctgg aggcaggaga agaaatcaac atcctggact tatcctctgg      300
          gcctgttaat ttttaaaaag cagtcaaaag tccaagtggc ccttggcagc atttactctc      360
          tctgtttgct ctggttaata atctcaggag cacaaacatt cctggaggca ggagaagaaa      420
          tcaacatcct ggacttatcc tctgggccta ggcctgaggc tggtcaaaat tgaacctcct      480
          cctgctctga gcagcctggg gggcagacta agcagagggc tgtgcagacc cacataaaga      540
          gcctactgtg tgccaggcac ttcacccgag gcacttcaca agcatgcttg ggaatgaaac      600
          ttccaactct ttgggatgca ggtgaaacag ttcctggttc agagaggtga agcggcctgc      660
          ctgaggcagc acagctcttc tttacagatg tgcttcccca cctctaccct gtctcacggc      720
          cccccatgcc agcctgacgg ttgtgtctgc ctcagtcatg ctccattttt ccatcgggac      780
          catcaagagg gtgtttgtgt ctaaggctga ctgggtaact ttggatgagc ggtctctccg      840
          ctctgagcct gtttcctcat ctgtcaaatg ggctctaacc cactctgatc tcccagggcg      900
          gcagtaagtc ttcagcatca ggcattttgg ggtgactcag taaatggtag atcttgctac      960
          cagtggaaca gccactaagg attctgcagt gagagcagag ggccagctaa gtggtactct     1020
          cccagagact gtctgactca cgccaccccc tccaccttgg acacaggacg ctgtggtttc     1080
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          aagcgtccgg gcagcgtagg cgggcgactc agatcccagc cagtggactt agcccctgtt     1200
          tgctcctccg ataactgggg tgaccttggt taatattcac cagcagcctc ccccgttgcc     1260
          cctctggatc cactgcttaa atacggacga ggacagggcc ctgtctcctc agcttcaggc     1320
          accaccactg acctgggaca gtgaatcgta agtactagca gctacaatcc agctaccatt     1380
          ctgcttttat tttatggttg ggataaggct ggattattct gagtccaagc taggcccttt     1440
          tgctaatcat gttcatacct cttatcttcc tcccacagct cctgggcaac gtgctggtct     1500
          gtgtgctggc ccatcacttt ggcaaagaat tgcgatcgcc accatgcaga ttgagctgag     1560
          cacctgcttc ttcctgtgcc tgctgaggtt ctgcttctct gccaccagga gatactacct     1620
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          tgccaggttc ccccccagag tgcccaagag cttccccttc aacacctctg tggtgtacaa     1740
          gaagaccctg tttgtggagt tcactgacca cctgttcaac attgccaagc ccaggccccc     1800
          ctggatgggc ctgctgggcc ccaccatcca ggctgaggtg tatgacactg tggtgatcac     1860
          cctgaagaac atggccagcc accctgtgag cctgcatgct gtgggggtga gctactggaa     1920
          ggcctctgag ggggctgagt atgatgacca gaccagccag agggagaagg aggatgacaa     1980
          ggtgttccct gggggcagcc acacctatgt gtggcaggtg ctgaaggaga atggccccat     2040
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          cctgaactct ggcctgattg gggccctgct ggtgtgcagg gagggcagcc tggccaagga     2160
          gaagacccag accctgcaca agttcatcct gctgtttgct gtgtttgatg agggcaagag     2220
          ctggcactct gaaaccaaga acagcctgat gcaggacagg gatgctgcct ctgccagggc     2280
          ctggcccaag atgcacactg tgaatggcta tgtgaacagg agcctgcctg gcctgattgg     2340
          ctgccacagg aagtctgtgt actggcatgt gattggcatg ggcaccaccc ctgaggtgca     2400
          cagcatcttc ctggagggcc acaccttcct ggtcaggaac cacaggcagg ccagcctgga     2460
          gatcagcccc atcaccttcc tgactgccca gaccctgctg atggacctgg gccagttcct     2520
          gctgttctgc cacatcagca gccaccagca tgatggcatg gaggcctatg tgaaggtgga     2580
          cagctgccct gaggagcccc agctgaggat gaagaacaat gaggaggctg aggactatga     2640
          tgatgacctg actgactctg agatggatgt ggtgaggttt gatgatgaca acagccccag     2700
          cttcatccag atcaggtctg tggccaagaa gcaccccaag acctgggtgc actacattgc     2760
          tgctgaggag gaggactggg actatgcccc cctggtgctg gcccctgatg acaggagcta     2820
          caagagccag tacctgaaca atggccccca gaggattggc aggaagtaca agaaggtcag     2880
          gttcatggcc tacactgatg aaaccttcaa gaccagggag gccatccagc atgagtctgg     2940
          catcctgggc cccctgctgt atggggaggt gggggacacc ctgctgatca tcttcaagaa     3000
          ccaggccagc aggccctaca acatctaccc ccatggcatc actgatgtga ggcccctgta     3060
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          gatcttcaag tacaagtgga ctgtgactgt ggaggatggc cccaccaagt ctgaccccag     3180
          gtgcctgacc agatactaca gcagctttgt gaacatggag agggacctgg cctctggcct     3240
          gattggcccc ctgctgatct gctacaagga gtctgtggac cagaggggca accagatcat     3300
          gtctgacaag aggaatgtga tcctgttctc tgtgtttgat gagaacagga gctggtacct     3360
          gactgagaac atccagaggt tcctgcccaa ccctgctggg gtgcagctgg aggaccctga     3420
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          gtctgtgtgc ctgcatgagg tggcctactg gtacatcctg agcattgggg cccagactga     3540
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          cctgaccctg ttccccttct ctggggagac tgtgttcatg agcatggaga accctggcct     3660
          gtggattctg ggctgccaca actctgactt caggaacagg ggcatgactg ccctgctgaa     3720
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          tgcctacctg ctgagcaaga acaatgccat tgagcccagg agcttcagcc agaacccccc     3840
          agtgctgaag aggcaccaga gggagatcac caggaccacc ctgcagtctg accaggagga     3900
          gattgactat gatgacacca tctctgtgga gatgaagaag gaggactttg acatctacga     3960
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          cagcttcacc cagcccctgt acagagggga gctgaatgag cacctgggcc tgctgggccc     4200
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          gccctacagc ttctacagca gcctgatcag ctatgaggag gaccagaggc agggggctga     4320
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          ccacatggcc cccaccaagg atgagtttga ctgcaaggcc tgggcctact tctctgatgt     4440
          ggacctggag aaggatgtgc actctggcct gattggcccc ctgctggtgt gccacaccaa     4500
          caccctgaac cctgcccatg gcaggcaggt gactgtgcag gagtttgccc tgttcttcac     4560
          catctttgat gaaaccaaga gctggtactt cactgagaac atggagagga actgcagggc     4620
          cccctgcaac atccagatgg aggaccccac cttcaaggag aactacaggt tccatgccat     4680
          caatggctac atcatggaca ccctgcctgg cctggtgatg gcccaggacc agaggatcag     4740
          gtggtacctg ctgagcatgg gcagcaatga gaacatccac agcatccact tctctggcca     4800
          tgtgttcact gtgaggaaga aggaggagta caagatggcc ctgtacaacc tgtaccctgg     4860
          ggtgtttgag actgtggaga tgctgcccag caaggctggc atctggaggg tggagtgcct     4920
          gattggggag cacctgcatg ctggcatgag caccctgttc ctggtgtaca gcaacaagtg     4980
          ccagaccccc ctgggcatgg cctctggcca catcagggac ttccagatca ctgcctctgg     5040
          ccagtatggc cagtgggccc ccaagctggc caggctgcac tactctggca gcatcaatgc     5100
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          ccatggcatc aagacccagg gggccaggca gaagttcagc agcctgtaca tcagccagtt     5220
          catcatcatg tacagcctgg atggcaagaa gtggcagacc tacaggggca acagcactgg     5280
          caccctgatg gtgttctttg gcaatgtgga cagctctggc atcaagcaca acatcttcaa     5340
          cccccccatc attgccagat acatcaggct gcaccccacc cactacagca tcaggagcac     5400
          cctgaggatg gagctgatgg gctgtgacct gaacagctgc agcatgcccc tgggcatgga     5460
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          gatcagcagc agccaggatg gccaccagtg gaccctgttc ttccagaatg gcaaggtgaa     5760
          ggtgttccag ggcaaccagg acagcttcac ccctgtggtg aacagcctgg acccccccct     5820
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          ggaggtgctg ggctgtgagg cccaggacct gtactgacct cgagctgtgc cttctagttg     5940
          ccagccatct gttgtttgcc cctcccccgt gccttccttg accctggaag gtgccactcc     6000
          cactgtcctt tcctaataaa atgaggaaat tgcatcgcat tgtctgagta ggtgtcattc     6060
          tattctgggg ggtggggtgg ggcaggacag caagggggag gattgggaag acaatagcag     6120
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          cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg      120
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          atcagcagcc accagcatga tggcatggag gcctatgtga aggtggacag ctgccctgag     1920
          gagccccagc tgaggatgaa gaacaatgag gaggctgagg actatgatga tgacctgact     1980
          gactctgaga tggatgtggt gaggtttgat gatgacaaca gccccagctt catccagatc     2040
          aggtctgtgg ccaagaagca ccccaagacc tgggtgcact acattgctgc tgaggaggag     2100
          gactgggact atgcccccct ggtgctggcc cctgatgaca ggagctacaa gagccagtac     2160
          ctgaacaatg gcccccagag gattggcagg aagtacaaga aggtcaggtt catggcctac     2220
          actgatgaaa ccttcaagac cagggaggcc atccagcatg agtctggcat cctgggcccc     2280
          ctgctgtatg gggaggtggg ggacaccctg ctgatcatct tcaagaacca ggccagcagg     2340
          ccctacaaca tctaccccca tggcatcact gatgtgaggc ccctgtacag caggaggctg     2400
          cccaaggggg tgaagcacct gaaggacttc cccatcctgc ctggggagat cttcaagtac     2460
          aagtggactg tgactgtgga ggatggcccc accaagtctg accccaggtg cctgaccaga     2520
          tactacagca gctttgtgaa catggagagg gacctggcct ctggcctgat tggccccctg     2580
          ctgatctgct acaaggagtc tgtggaccag aggggcaacc agatcatgtc tgacaagagg     2640
          aatgtgatcc tgttctctgt gtttgatgag aacaggagct ggtacctgac tgagaacatc     2700
          cagaggttcc tgcccaaccc tgctggggtg cagctggagg accctgagtt ccaggccagc     2760
          aacatcatgc acagcatcaa tggctatgtg tttgacagcc tgcagctgtc tgtgtgcctg     2820
          catgaggtgg cctactggta catcctgagc attggggccc agactgactt cctgtctgtg     2880
          ttcttctctg gctacacctt caagcacaag atggtgtatg aggacaccct gaccctgttc     2940
          cccttctctg gggagactgt gttcatgagc atggagaacc ctggcctgtg gattctgggc     3000
          tgccacaact ctgacttcag gaacaggggc atgactgccc tgctgaaagt ctccagctgt     3060
          gacaagaaca ctggggacta ctatgaggac agctatgagg acatctctgc ctacctgctg     3120
          agcaagaaca atgccattga gcccaggagc ttcagccaga accccccagt gctgaagagg     3180
          caccagaggg agatcaccag gaccaccctg cagtctgacc aggaggagat tgactatgat     3240
          gacaccatct ctgtggagat gaagaaggag gactttgaca tctacgacga ggacgagaac     3300
          cagagcccca ggagcttcca gaagaagacc aggcactact tcattgctgc tgtggagagg     3360
          ctgtgggact atggcatgag cagcagcccc catgtgctga ggaacagggc ccagtctggc     3420
          tctgtgcccc agttcaagaa ggtggtgttc caggagttca ctgatggcag cttcacccag     3480
          cccctgtaca gaggggagct gaatgagcac ctgggcctgc tgggccccta catcagggct     3540
          gaggtggagg acaacatcat ggtgaccttc aggaaccagg ccagcaggcc ctacagcttc     3600
          tacagcagcc tgatcagcta tgaggaggac cagaggcagg gggctgagcc caggaagaac     3660
          tttgtgaagc ccaatgaaac caagacctac ttctggaagg tgcagcacca catggccccc     3720
          accaaggatg agtttgactg caaggcctgg gcctacttct ctgatgtgga cctggagaag     3780
          gatgtgcact ctggcctgat tggccccctg ctggtgtgcc acaccaacac cctgaaccct     3840
          gcccatggca ggcaggtgac tgtgcaggag tttgccctgt tcttcaccat ctttgatgaa     3900
          accaagagct ggtacttcac tgagaacatg gagaggaact gcagggcccc ctgcaacatc     3960
          cagatggagg accccacctt caaggagaac tacaggttcc atgccatcaa tggctacatc     4020
          atggacaccc tgcctggcct ggtgatggcc caggaccaga ggatcaggtg gtacctgctg     4080
          agcatgggca gcaatgagaa catccacagc atccacttct ctggccatgt gttcactgtg     4140
          aggaagaagg aggagtacaa gatggccctg tacaacctgt accctggggt gtttgagact     4200
          gtggagatgc tgcccagcaa ggctggcatc tggagggtgg agtgcctgat tggggagcac     4260
          ctgcatgctg gcatgagcac cctgttcctg gtgtacagca acaagtgcca gacccccctg     4320
          ggcatggcct ctggccacat cagggacttc cagatcactg cctctggcca gtatggccag     4380
          tgggccccca agctggccag gctgcactac tctggcagca tcaatgcctg gagcaccaag     4440
          gagcccttca gctggatcaa ggtggacctg ctggccccca tgatcatcca tggcatcaag     4500
          acccaggggg ccaggcagaa gttcagcagc ctgtacatca gccagttcat catcatgtac     4560
          agcctggatg gcaagaagtg gcagacctac aggggcaaca gcactggcac cctgatggtg     4620
          ttctttggca atgtggacag ctctggcatc aagcacaaca tcttcaaccc ccccatcatt     4680
          gccagataca tcaggctgca ccccacccac tacagcatca ggagcaccct gaggatggag     4740
          ctgatgggct gtgacctgaa cagctgcagc atgcccctgg gcatggagag caaggccatc     4800
          tctgatgccc agatcactgc cagcagctac ttcaccaaca tgtttgccac ctggagcccc     4860
          agcaaggcca ggctgcacct gcagggcagg agcaatgcct ggaggcccca ggtcaacaac     4920
          cccaaggagt ggctgcaggt ggacttccag aagaccatga aggtgactgg ggtgaccacc     4980
          cagggggtga agagcctgct gaccagcatg tatgtgaagg agttcctgat cagcagcagc     5040
          caggatggcc accagtggac cctgttcttc cagaatggca aggtgaaggt gttccagggc     5100
          aaccaggaca gcttcacccc tgtggtgaac agcctggacc cccccctgct gaccagatac     5160
          ctgaggattc acccccagag ctgggtgcac cagattgccc tgaggatgga ggtgctgggc     5220
          tgtgaggccc aggacctgta ctgacctcga gctgtgcctt ctagttgcca gccatctgtt     5280
          gtttgcccct cccccgtgcc ttccttgacc ctggaaggtg ccactcccac tgtcctttcc     5340
          taataaaatg aggaaattgc atcgcattgt ctgagtaggt gtcattctat tctggggggt     5400
          ggggtggggc aggacagcaa gggggaggat tgggaagaca atagcaggca tgctggggat     5460
          gcggtgggct ctatggaccg gtgcggccgc aggaacccct agtgatggag ttggccactc     5520
          cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc cgacgcccgg     5580
          gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg gccaa          5635
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          <![CDATA[<211>  6962]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  腺相關病毒2]]>
          <![CDATA[<400>  17]]>
          ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg       60
          cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg      120
          gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgta ggctcagagg cacacaggag      180
          tttctgggct caccctgccc ccttccaacc cctcagttcc catcctccag cagctgtttg      240
          tgtgctgcct ctgaagtcca cactgaacaa acttcagcct actcatgtcc ctaaaatggg      300
          caaacattgc aagcagcaaa cagcaaacac acagccctcc ctgcctgctg accttggagc      360
          tggggcagag gtcagagacc tctctgggcc catgccacct ccaacatcca ctcgacccct      420
          tggaatttcg gtggagagga gcagaggttg tcctggcgtg gtttaggtag tgtgagaggg      480
          gtcgacaggc tcagaggcac acaggagttt ctgggctcac cctgccccct tccaacccct      540
          cagttcccat cctccagcag ctgtttgtgt gctgcctctg aagtccacac tgaacaaact      600
          tcagcctact catgtcccta aaatgggcaa acattgcaag cagcaaacag caaacacaca      660
          gccctccctg cctgctgacc ttggagctgg ggcagaggtc agagacctct ctgggcccat      720
          gccacctcca acatccactc gaccccttgg aatttcggtg gagaggagca gaggttgtcc      780
          tggcgtggtt taggtagtgt gagaggggtc gacgttaatt tttaaaaagc agtcaaaagt      840
          ccaagtggcc cttggcagca tttactctct ctgtttgctc tggttaataa tctcaggagc      900
          acaaacattc ctggaggcag gagaagaaat caacatcctg gacttatcct ctgggcctgt      960
          taatttttaa aaagcagtca aaagtccaag tggcccttgg cagcatttac tctctctgtt     1020
          tgctctggtt aataatctca ggagcacaaa cattcctgga ggcaggagaa gaaatcaaca     1080
          tcctggactt atcctctggg cctaggcctg aggctggtca aaattgaacc tcctcctgct     1140
          ctgagcagcc tggggggcag actaagcaga gggctgtgca gacccacata aagagcctac     1200
          tgtgtgccag gcacttcacc cgaggcactt cacaagcatg cttgggaatg aaacttccaa     1260
          ctctttggga tgcaggtgaa acagttcctg gttcagagag gtgaagcggc ctgcctgagg     1320
          cagcacagct cttctttaca gatgtgcttc cccacctcta ccctgtctca cggcccccca     1380
          tgccagcctg acggttgtgt ctgcctcagt catgctccat ttttccatcg ggaccatcaa     1440
          gagggtgttt gtgtctaagg ctgactgggt aactttggat gagcggtctc tccgctctga     1500
          gcctgtttcc tcatctgtca aatgggctct aacccactct gatctcccag ggcggcagta     1560
          agtcttcagc atcaggcatt ttggggtgac tcagtaaatg gtagatcttg ctaccagtgg     1620
          aacagccact aaggattctg cagtgagagc agagggccag ctaagtggta ctctcccaga     1680
          gactgtctga ctcacgccac cccctccacc ttggacacag gacgctgtgg tttctgagcc     1740
          aggtacaatg actcctttcg gtaagtgcag tggaagctgt acactgccca ggcaaagcgt     1800
          ccgggcagcg taggcgggcg actcagatcc cagccagtgg acttagcccc tgtttgctcc     1860
          tccgataact ggggtgacct tggttaatat tcaccagcag cctcccccgt tgcccctctg     1920
          gatccactgc ttaaatacgg acgaggacag ggccctgtct cctcagcttc aggcaccacc     1980
          actgacctgg gacagtgaat cgtaagtact agcagctaca atccagctac cattctgctt     2040
          ttattttatg gttgggataa ggctggatta ttctgagtcc aagctaggcc cttttgctaa     2100
          tcatgttcat acctcttatc ttcctcccac agctcctggg caacgtgctg gtctgtgtgc     2160
          tggcccatca ctttggcaaa gaattgcgat cgccaccatg cagattgagc tgagcacctg     2220
          cttcttcctg tgcctgctga ggttctgctt ctctgccacc aggagatact acctgggggc     2280
          tgtggagctg agctgggact acatgcagtc tgacctgggg gagctgcctg tggatgccag     2340
          gttccccccc agagtgccca agagcttccc cttcaacacc tctgtggtgt acaagaagac     2400
          cctgtttgtg gagttcactg accacctgtt caacattgcc aagcccaggc ccccctggat     2460
          gggcctgctg ggccccacca tccaggctga ggtgtatgac actgtggtga tcaccctgaa     2520
          gaacatggcc agccaccctg tgagcctgca tgctgtgggg gtgagctact ggaaggcctc     2580
          tgagggggct gagtatgatg accagaccag ccagagggag aaggaggatg acaaggtgtt     2640
          ccctgggggc agccacacct atgtgtggca ggtgctgaag gagaatggcc ccatggcctc     2700
          tgaccccctg tgcctgacct acagctacct gagccatgtg gacctggtga aggacctgaa     2760
          ctctggcctg attggggccc tgctggtgtg cagggagggc agcctggcca aggagaagac     2820
          ccagaccctg cacaagttca tcctgctgtt tgctgtgttt gatgagggca agagctggca     2880
          ctctgaaacc aagaacagcc tgatgcagga cagggatgct gcctctgcca gggcctggcc     2940
          caagatgcac actgtgaatg gctatgtgaa caggagcctg cctggcctga ttggctgcca     3000
          caggaagtct gtgtactggc atgtgattgg catgggcacc acccctgagg tgcacagcat     3060
          cttcctggag ggccacacct tcctggtcag gaaccacagg caggccagcc tggagatcag     3120
          ccccatcacc ttcctgactg cccagaccct gctgatggac ctgggccagt tcctgctgtt     3180
          ctgccacatc agcagccacc agcatgatgg catggaggcc tatgtgaagg tggacagctg     3240
          ccctgaggag ccccagctga ggatgaagaa caatgaggag gctgaggact atgatgatga     3300
          cctgactgac tctgagatgg atgtggtgag gtttgatgat gacaacagcc ccagcttcat     3360
          ccagatcagg tctgtggcca agaagcaccc caagacctgg gtgcactaca ttgctgctga     3420
          ggaggaggac tgggactatg cccccctggt gctggcccct gatgacagga gctacaagag     3480
          ccagtacctg aacaatggcc cccagaggat tggcaggaag tacaagaagg tcaggttcat     3540
          ggcctacact gatgaaacct tcaagaccag ggaggccatc cagcatgagt ctggcatcct     3600
          gggccccctg ctgtatgggg aggtggggga caccctgctg atcatcttca agaaccaggc     3660
          cagcaggccc tacaacatct acccccatgg catcactgat gtgaggcccc tgtacagcag     3720
          gaggctgccc aagggggtga agcacctgaa ggacttcccc atcctgcctg gggagatctt     3780
          caagtacaag tggactgtga ctgtggagga tggccccacc aagtctgacc ccaggtgcct     3840
          gaccagatac tacagcagct ttgtgaacat ggagagggac ctggcctctg gcctgattgg     3900
          ccccctgctg atctgctaca aggagtctgt ggaccagagg ggcaaccaga tcatgtctga     3960
          caagaggaat gtgatcctgt tctctgtgtt tgatgagaac aggagctggt acctgactga     4020
          gaacatccag aggttcctgc ccaaccctgc tggggtgcag ctggaggacc ctgagttcca     4080
          ggccagcaac atcatgcaca gcatcaatgg ctatgtgttt gacagcctgc agctgtctgt     4140
          gtgcctgcat gaggtggcct actggtacat cctgagcatt ggggcccaga ctgacttcct     4200
          gtctgtgttc ttctctggct acaccttcaa gcacaagatg gtgtatgagg acaccctgac     4260
          cctgttcccc ttctctgggg agactgtgtt catgagcatg gagaaccctg gcctgtggat     4320
          tctgggctgc cacaactctg acttcaggaa caggggcatg actgccctgc tgaaagtctc     4380
          cagctgtgac aagaacactg gggactacta tgaggacagc tatgaggaca tctctgccta     4440
          cctgctgagc aagaacaatg ccattgagcc caggagcttc agccagaacc ccccagtgct     4500
          gaagaggcac cagagggaga tcaccaggac caccctgcag tctgaccagg aggagattga     4560
          ctatgatgac accatctctg tggagatgaa gaaggaggac tttgacatct acgacgagga     4620
          cgagaaccag agccccagga gcttccagaa gaagaccagg cactacttca ttgctgctgt     4680
          ggagaggctg tgggactatg gcatgagcag cagcccccat gtgctgagga acagggccca     4740
          gtctggctct gtgccccagt tcaagaaggt ggtgttccag gagttcactg atggcagctt     4800
          cacccagccc ctgtacagag gggagctgaa tgagcacctg ggcctgctgg gcccctacat     4860
          cagggctgag gtggaggaca acatcatggt gaccttcagg aaccaggcca gcaggcccta     4920
          cagcttctac agcagcctga tcagctatga ggaggaccag aggcaggggg ctgagcccag     4980
          gaagaacttt gtgaagccca atgaaaccaa gacctacttc tggaaggtgc agcaccacat     5040
          ggcccccacc aaggatgagt ttgactgcaa ggcctgggcc tacttctctg atgtggacct     5100
          ggagaaggat gtgcactctg gcctgattgg ccccctgctg gtgtgccaca ccaacaccct     5160
          gaaccctgcc catggcaggc aggtgactgt gcaggagttt gccctgttct tcaccatctt     5220
          tgatgaaacc aagagctggt acttcactga gaacatggag aggaactgca gggccccctg     5280
          caacatccag atggaggacc ccaccttcaa ggagaactac aggttccatg ccatcaatgg     5340
          ctacatcatg gacaccctgc ctggcctggt gatggcccag gaccagagga tcaggtggta     5400
          cctgctgagc atgggcagca atgagaacat ccacagcatc cacttctctg gccatgtgtt     5460
          cactgtgagg aagaaggagg agtacaagat ggccctgtac aacctgtacc ctggggtgtt     5520
          tgagactgtg gagatgctgc ccagcaaggc tggcatctgg agggtggagt gcctgattgg     5580
          ggagcacctg catgctggca tgagcaccct gttcctggtg tacagcaaca agtgccagac     5640
          ccccctgggc atggcctctg gccacatcag ggacttccag atcactgcct ctggccagta     5700
          tggccagtgg gcccccaagc tggccaggct gcactactct ggcagcatca atgcctggag     5760
          caccaaggag cccttcagct ggatcaaggt ggacctgctg gcccccatga tcatccatgg     5820
          catcaagacc cagggggcca ggcagaagtt cagcagcctg tacatcagcc agttcatcat     5880
          catgtacagc ctggatggca agaagtggca gacctacagg ggcaacagca ctggcaccct     5940
          gatggtgttc tttggcaatg tggacagctc tggcatcaag cacaacatct tcaacccccc     6000
          catcattgcc agatacatca ggctgcaccc cacccactac agcatcagga gcaccctgag     6060
          gatggagctg atgggctgtg acctgaacag ctgcagcatg cccctgggca tggagagcaa     6120
          ggccatctct gatgcccaga tcactgccag cagctacttc accaacatgt ttgccacctg     6180
          gagccccagc aaggccaggc tgcacctgca gggcaggagc aatgcctgga ggccccaggt     6240
          caacaacccc aaggagtggc tgcaggtgga cttccagaag accatgaagg tgactggggt     6300
          gaccacccag ggggtgaaga gcctgctgac cagcatgtat gtgaaggagt tcctgatcag     6360
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          cagatacctg aggattcacc cccagagctg ggtgcaccag attgccctga ggatggaggt     6540
          gctgggctgt gaggcccagg acctgtactg acctcgagct gtgccttcta gttgccagcc     6600
          atctgttgtt tgcccctccc ccgtgccttc cttgaccctg gaaggtgcca ctcccactgt     6660
          cctttcctaa taaaatgagg aaattgcatc gcattgtctg agtaggtgtc attctattct     6720
          ggggggtggg gtggggcagg acagcaaggg ggaggattgg gaagacaata gcaggcatgc     6780
          tggggatgcg gtgggctcta tggaccggtg cggccgcagg aacccctagt gatggagttg     6840
          gccactccct ctctgcgcgc tcgctcgctc actgaggccg ggcgaccaaa ggtcgcccga     6900
          cgcccgggct ttgcccgggc ggcctcagtg agcgagcgag cgcgcagaga gggagtggcc     6960
          aa                                                                    6962
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          ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg       60
          cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg      120
          gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgta ggctcagagg cacacaggag      180
          tttctgggct caccctgccc ccttccaacc cctcagttcc catcctccag cagctgtttg      240
          tgtgctgcct ctgaagtcca cactgaacaa acttcagcct actcatgtcc ctaaaatggg      300
          caaacattgc aagcagcaaa cagcaaacac acagccctcc ctgcctgctg accttggagc      360
          tggggcagag gtcagagacc tctctgggcc catgccacct ccaacatcca ctcgacccct      420
          tggaatttcg gtggagagga gcagaggttg tcctggcgtg gtttaggtag tgtgagaggg      480
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          cagttcccat cctccagcag ctgtttgtgt gctgcctctg aagtccacac tgaacaaact      600
          tcagcctact catgtcccta aaatgggcaa acattgcaag cagcaaacag caaacacaca      660
          gccctccctg cctgctgacc ttggagctgg ggcagaggtc agagacctct ctgggcccat      720
          gccacctcca acatccactc gaccccttgg aatttcggtg gagaggagca gaggttgtcc      780
          tggcgtggtt taggtagtgt gagaggggtc gacgttaatt tttaaaaagc agtcaaaagt      840
          ccaagtggcc cttggcagca tttactctct ctgtttgctc tggttaataa tctcaggagc      900
          acaaacattc ctggaggcag gagaagaaat caacatcctg gacttatcct ctgggcctgt      960
          taatttttaa aaagcagtca aaagtccaag tggcccttgg cagcatttac tctctctgtt     1020
          tgctctggtt aataatctca ggagcacaaa cattcctgga ggcaggagaa gaaatcaaca     1080
          tcctggactt atcctctggg cctagtcgac tggacacagg acgctgtggt ttctgagcca     1140
          gggggcgact cagatcccag ccagtggact tagcccctgt ttgctcctcc gataactggg     1200
          gtgaccttgg ttaatattca ccagcagcct cccccgttgc ccctctggat ccactgctta     1260
          aatacggacg aggacagggc cctgtctcct cagcttcagg caccaccact gacctgggac     1320
          agtgaatcgt aagtactagc agctacaatc cagctaccat tctgctttta ttttatggtt     1380
          gggataaggc tggattattc tgagtccaag ctaggccctt ttgctaatca tgttcatacc     1440
          tcttatcttc ctcccacagc tcctgggcaa cgtgctggtc tgtgtgctgg cccatcactt     1500
          tggcaaagaa ttgcgatcgc caccatgcag attgagctga gcacctgctt cttcctgtgc     1560
          ctgctgaggt tctgcttctc tgccaccagg agatactacc tgggggctgt ggagctgagc     1620
          tgggactaca tgcagtctga cctgggggag ctgcctgtgg atgccaggtt cccccccaga     1680
          gtgcccaaga gcttcccctt caacacctct gtggtgtaca agaagaccct gtttgtggag     1740
          ttcactgacc acctgttcaa cattgccaag cccaggcccc cctggatggg cctgctgggc     1800
          cccaccatcc aggctgaggt gtatgacact gtggtgatca ccctgaagaa catggccagc     1860
          caccctgtga gcctgcatgc tgtgggggtg agctactgga aggcctctga gggggctgag     1920
          tatgatgacc agaccagcca gagggagaag gaggatgaca aggtgttccc tgggggcagc     1980
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          ctgacctaca gctacctgag ccatgtggac ctggtgaagg acctgaactc tggcctgatt     2100
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          gtgaatggct atgtgaacag gagcctgcct ggcctgattg gctgccacag gaagtctgtg     2340
          tactggcatg tgattggcat gggcaccacc cctgaggtgc acagcatctt cctggagggc     2400
          cacaccttcc tggtcaggaa ccacaggcag gccagcctgg agatcagccc catcaccttc     2460
          ctgactgccc agaccctgct gatggacctg ggccagttcc tgctgttctg ccacatcagc     2520
          agccaccagc atgatggcat ggaggcctat gtgaaggtgg acagctgccc tgaggagccc     2580
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          gtggccaaga agcaccccaa gacctgggtg cactacattg ctgctgagga ggaggactgg     2760
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          tatggggagg tgggggacac cctgctgatc atcttcaaga accaggccag caggccctac     3000
          aacatctacc cccatggcat cactgatgtg aggcccctgt acagcaggag gctgcccaag     3060
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          aacactgggg actactatga ggacagctat gaggacatct ctgcctacct gctgagcaag     3780
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          agcctgatca gctatgagga ggaccagagg cagggggctg agcccaggaa gaactttgtg     4320
          aagcccaatg aaaccaagac ctacttctgg aaggtgcagc accacatggc ccccaccaag     4380
          gatgagtttg actgcaaggc ctgggcctac ttctctgatg tggacctgga gaaggatgtg     4440
          cactctggcc tgattggccc cctgctggtg tgccacacca acaccctgaa ccctgcccat     4500
          ggcaggcagg tgactgtgca ggagtttgcc ctgttcttca ccatctttga tgaaaccaag     4560
          agctggtact tcactgagaa catggagagg aactgcaggg ccccctgcaa catccagatg     4620
          gaggacccca ccttcaagga gaactacagg ttccatgcca tcaatggcta catcatggac     4680
          accctgcctg gcctggtgat ggcccaggac cagaggatca ggtggtacct gctgagcatg     4740
          ggcagcaatg agaacatcca cagcatccac ttctctggcc atgtgttcac tgtgaggaag     4800
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          atgctgccca gcaaggctgg catctggagg gtggagtgcc tgattgggga gcacctgcat     4920
          gctggcatga gcaccctgtt cctggtgtac agcaacaagt gccagacccc cctgggcatg     4980
          gcctctggcc acatcaggga cttccagatc actgcctctg gccagtatgg ccagtgggcc     5040
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          ggcaatgtgg acagctctgg catcaagcac aacatcttca acccccccat cattgccaga     5340
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          gtgaagagcc tgctgaccag catgtatgtg aaggagttcc tgatcagcag cagccaggat     5700
          ggccaccagt ggaccctgtt cttccagaat ggcaaggtga aggtgttcca gggcaaccag     5760
          gacagcttca cccctgtggt gaacagcctg gacccccccc tgctgaccag atacctgagg     5820
          attcaccccc agagctgggt gcaccagatt gccctgagga tggaggtgct gggctgtgag     5880
          gcccaggacc tgtactgacc tcgagctgtg ccttctagtt gccagccatc tgttgtttgc     5940
          ccctcccccg tgccttcctt gaccctggaa ggtgccactc ccactgtcct ttcctaataa     6000
          aatgaggaaa ttgcatcgca ttgtctgagt aggtgtcatt ctattctggg gggtggggtg     6060
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          ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg       60
          cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg      120
          gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg ttttcgacgt ggacttagcc      180
          cctgtttgct cctccgataa ctggggtgac cttggttaat attcaccagc agcctccccg      240
          tggacttagc ccctgtttgc tcctccgata actggggtga ccttggttaa tattcaccag      300
          cagcctcccc acgcgaaacg tcgactggac acaggacgct gtggtttctg agccaggggg      360
          cgactcagat cccagccagt ggacttagcc cctgtttgct cctccgataa ctggggtgac      420
          cttggttaat attcaccagc agcctccccc gttgcccctc tggatccact gcttaaatac      480
          ggacgaggac agggccctgt ctcctcagct tcaggcacca ccactgacct gggacagtga      540
          atcgtaagta ctagcagcta caatccagct accattctgc ttttatttta tggttgggat      600
          aaggctggat tattctgagt ccaagctagg cccttttgct aatcatgttc atacctctta      660
          tcttcctccc acagctcctg ggcaacgtgc tggtctgtgt gctggcccat cactttggca      720
          aagaattgcg atcgccacca tgcagattga gctgagcacc tgcttcttcc tgtgcctgct      780
          gaggttctgc ttctctgcca ccaggagata ctacctgggg gctgtggagc tgagctggga      840
          ctacatgcag tctgacctgg gggagctgcc tgtggatgcc aggttccccc ccagagtgcc      900
          caagagcttc cccttcaaca cctctgtggt gtacaagaag accctgtttg tggagttcac      960
          tgaccacctg ttcaacattg ccaagcccag gcccccctgg atgggcctgc tgggccccac     1020
          catccaggct gaggtgtatg acactgtggt gatcaccctg aagaacatgg ccagccaccc     1080
          tgtgagcctg catgctgtgg gggtgagcta ctggaaggcc tctgaggggg ctgagtatga     1140
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          ctacagctac ctgagccatg tggacctggt gaaggacctg aactctggcc tgattggggc     1320
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          catcctgctg tttgctgtgt ttgatgaggg caagagctgg cactctgaaa ccaagaacag     1440
          cctgatgcag gacagggatg ctgcctctgc cagggcctgg cccaagatgc acactgtgaa     1500
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          tgcccagacc ctgctgatgg acctgggcca gttcctgctg ttctgccaca tcagcagcca     1740
          ccagcatgat ggcatggagg cctatgtgaa ggtggacagc tgccctgagg agccccagct     1800
          gaggatgaag aacaatgagg aggctgagga ctatgatgat gacctgactg actctgagat     1860
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          tgcccccctg gtgctggccc ctgatgacag gagctacaag agccagtacc tgaacaatgg     2040
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          ggaggtgggg gacaccctgc tgatcatctt caagaaccag gccagcaggc cctacaacat     2220
          ctacccccat ggcatcactg atgtgaggcc cctgtacagc aggaggctgc ccaagggggt     2280
          gaagcacctg aaggacttcc ccatcctgcc tggggagatc ttcaagtaca agtggactgt     2340
          gactgtggag gatggcccca ccaagtctga ccccaggtgc ctgaccagat actacagcag     2400
          ctttgtgaac atggagaggg acctggcctc tggcctgatt ggccccctgc tgatctgcta     2460
          caaggagtct gtggaccaga ggggcaacca gatcatgtct gacaagagga atgtgatcct     2520
          gttctctgtg tttgatgaga acaggagctg gtacctgact gagaacatcc agaggttcct     2580
          gcccaaccct gctggggtgc agctggagga ccctgagttc caggccagca acatcatgca     2640
          cagcatcaat ggctatgtgt ttgacagcct gcagctgtct gtgtgcctgc atgaggtggc     2700
          ctactggtac atcctgagca ttggggccca gactgacttc ctgtctgtgt tcttctctgg     2760
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          ggagactgtg ttcatgagca tggagaaccc tggcctgtgg attctgggct gccacaactc     2880
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          caacatcatg gtgaccttca ggaaccaggc cagcaggccc tacagcttct acagcagcct     3480
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          gcctggcctg gtgatggccc aggaccagag gatcaggtgg tacctgctga gcatgggcag     3960
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          cagcctgatg caggacaggg atgctgcctc tgccagggcc tggcccaaga tgcacactgt     1680
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          ctggcatgtg attggcatgg gcaccacccc tgaggtgcac agcatcttcc tggagggcca     1800
          caccttcctg gtcaggaacc acaggcaggc cagcctggag atcagcccca tcaccttcct     1860
          gactgcccag accctgctga tggacctggg ccagttcctg ctgttctgcc acatcagcag     1920
          ccaccagcat gatggcatgg aggcctatgt gaaggtggac agctgccctg aggagcccca     1980
          gctgaggatg aagaacaatg aggaggctga ggactatgat gatgacctga ctgactctga     2040
          gatggatgtg gtgaggtttg atgatgacaa cagccccagc ttcatccaga tcaggtctgt     2100
          ggccaagaag caccccaaga cctgggtgca ctacattgct gctgaggagg aggactggga     2160
          ctatgccccc ctggtgctgg cccctgatga caggagctac aagagccagt acctgaacaa     2220
          tggcccccag aggattggca ggaagtacaa gaaggtcagg ttcatggcct acactgatga     2280
          aaccttcaag accagggagg ccatccagca tgagtctggc atcctgggcc ccctgctgta     2340
          tggggaggtg ggggacaccc tgctgatcat cttcaagaac caggccagca ggccctacaa     2400
          catctacccc catggcatca ctgatgtgag gcccctgtac agcaggaggc tgcccaaggg     2460
          ggtgaagcac ctgaaggact tccccatcct gcctggggag atcttcaagt acaagtggac     2520
          tgtgactgtg gaggatggcc ccaccaagtc tgaccccagg tgcctgacca gatactacag     2580
          cagctttgtg aacatggaga gggacctggc ctctggcctg attggccccc tgctgatctg     2640
          ctacaaggag tctgtggacc agaggggcaa ccagatcatg tctgacaaga ggaatgtgat     2700
          cctgttctct gtgtttgatg agaacaggag ctggtacctg actgagaaca tccagaggtt     2760
          cctgcccaac cctgctgggg tgcagctgga ggaccctgag ttccaggcca gcaacatcat     2820
          gcacagcatc aatggctatg tgtttgacag cctgcagctg tctgtgtgcc tgcatgaggt     2880
          ggcctactgg tacatcctga gcattggggc ccagactgac ttcctgtctg tgttcttctc     2940
          tggctacacc ttcaagcaca agatggtgta tgaggacacc ctgaccctgt tccccttctc     3000
          tggggagact gtgttcatga gcatggagaa ccctggcctg tggattctgg gctgccacaa     3060
          ctctgacttc aggaacaggg gcatgactgc cctgctgaaa gtctccagct gtgacaagaa     3120
          cactggggac tactatgagg acagctatga ggacatctct gcctacctgc tgagcaagaa     3180
          caatgccatt gagcccagga gcttcagcca gaacccccca gtgctgaaga ggcaccagag     3240
          ggagatcacc aggaccaccc tgcagtctga ccaggaggag attgactatg atgacaccat     3300
          ctctgtggag atgaagaagg aggactttga catctacgac gaggacgaga accagagccc     3360
          caggagcttc cagaagaaga ccaggcacta cttcattgct gctgtggaga ggctgtggga     3420
          ctatggcatg agcagcagcc cccatgtgct gaggaacagg gcccagtctg gctctgtgcc     3480
          ccagttcaag aaggtggtgt tccaggagtt cactgatggc agcttcaccc agcccctgta     3540
          cagaggggag ctgaatgagc acctgggcct gctgggcccc tacatcaggg ctgaggtgga     3600
          ggacaacatc atggtgacct tcaggaacca ggccagcagg ccctacagct tctacagcag     3660
          cctgatcagc tatgaggagg accagaggca gggggctgag cccaggaaga actttgtgaa     3720
          gcccaatgaa accaagacct acttctggaa ggtgcagcac cacatggccc ccaccaagga     3780
          tgagtttgac tgcaaggcct gggcctactt ctctgatgtg gacctggaga aggatgtgca     3840
          ctctggcctg attggccccc tgctggtgtg ccacaccaac accctgaacc ctgcccatgg     3900
          caggcaggtg actgtgcagg agtttgccct gttcttcacc atctttgatg aaaccaagag     3960
          ctggtacttc actgagaaca tggagaggaa ctgcagggcc ccctgcaaca tccagatgga     4020
          ggaccccacc ttcaaggaga actacaggtt ccatgccatc aatggctaca tcatggacac     4080
          cctgcctggc ctggtgatgg cccaggacca gaggatcagg tggtacctgc tgagcatggg     4140
          cagcaatgag aacatccaca gcatccactt ctctggccat gtgttcactg tgaggaagaa     4200
          ggaggagtac aagatggccc tgtacaacct gtaccctggg gtgtttgaga ctgtggagat     4260
          gctgcccagc aaggctggca tctggagggt ggagtgcctg attggggagc acctgcatgc     4320
          tggcatgagc accctgttcc tggtgtacag caacaagtgc cagacccccc tgggcatggc     4380
          ctctggccac atcagggact tccagatcac tgcctctggc cagtatggcc agtgggcccc     4440
          caagctggcc aggctgcact actctggcag catcaatgcc tggagcacca aggagccctt     4500
          cagctggatc aaggtggacc tgctggcccc catgatcatc catggcatca agacccaggg     4560
          ggccaggcag aagttcagca gcctgtacat cagccagttc atcatcatgt acagcctgga     4620
          tggcaagaag tggcagacct acaggggcaa cagcactggc accctgatgg tgttctttgg     4680
          caatgtggac agctctggca tcaagcacaa catcttcaac ccccccatca ttgccagata     4740
          catcaggctg caccccaccc actacagcat caggagcacc ctgaggatgg agctgatggg     4800
          ctgtgacctg aacagctgca gcatgcccct gggcatggag agcaaggcca tctctgatgc     4860
          ccagatcact gccagcagct acttcaccaa catgtttgcc acctggagcc ccagcaaggc     4920
          caggctgcac ctgcagggca ggagcaatgc ctggaggccc caggtcaaca accccaagga     4980
          gtggctgcag gtggacttcc agaagaccat gaaggtgact ggggtgacca cccagggggt     5040
          gaagagcctg ctgaccagca tgtatgtgaa ggagttcctg atcagcagca gccaggatgg     5100
          ccaccagtgg accctgttct tccagaatgg caaggtgaag gtgttccagg gcaaccagga     5160
          cagcttcacc cctgtggtga acagcctgga cccccccctg ctgaccagat acctgaggat     5220
          tcacccccag agctgggtgc accagattgc cctgaggatg gaggtgctgg gctgtgaggc     5280
          ccaggacctg tactgacctc gaggcactgt cctttcctaa taaaatgagg aaattgcatc     5340
          gcattgtctg agtaggtgtc attctattct ggggggtggg gtggggcagg acagcaaggg     5400
          ggaggattgg gaagacaata gcaggcatgc tggggatgcg gtgggctcta tgggcactcg     5460
          acaggttaat ttttaaaaag cagtcaaaag tccaagtggc ccttggcagc atttactctc     5520
          tctgtttgct ctggttaata atctcaggag cacaaacatt cctggaggca ggagaagaaa     5580
          tcaacatcct ggacttatcc tctgggcctc tccccacccc caggagaggc tcaggttaat     5640
          ttttaaaaag cagtcaaaag tccaagtggc ccttggcagc atttactctc tctgtttgct     5700
          ctggttaata atctcaggag cacaaacatt cctggaggca ggagaagaaa tcaacatcct     5760
          ggacttatcc tctgggcctc tccccacccc caggagaggc tgtcgagtgg cggccgcagg     5820
          aacccctagt gatggagttg gccactccct ctctgcgcgc tcgctcgctc actgaggccg     5880
          ggcgaccaaa ggtcgcccga cgcccgggct ttgcccgggc ggcctcagtg agcgagcgag     5940
          cgcgcagaga gggagtggcc aa                                              5962
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  腺相關病毒2]]>
          <![CDATA[<400>  22]]>
          ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg       60
          cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg      120
          gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgta ggctcagagg cacacaggag      180
          tttctgggct caccctgccc ccttccaacc cctcagttcc catcctccag cagctgtttg      240
          tgtgctgcct ctgaagtcca cactgaacaa acttcagcct actcatgtcc ctaaaatggg      300
          caaacattgc aagcagcaaa cagcaaacac acagccctcc ctgcctgctg accttggagc      360
          tggggcagag gtcagagacc tctctgggcc catgccacct ccaacatcca ctcgacccct      420
          tggaatttcg gtggagagga gcagaggttg tcctggcgtg gtttaggtag tgtgagaggg      480
          gtcgacgatc ttgctaccag tggaacagcc actaaggatt ctgcagtgag agcagagggc      540
          cagctaagtg gtactctccc agagactgtc tgactcacgc caccccctcc accttggaca      600
          caggacgctg tggtttctga gccaggtaca atgactcctt tcggtaagtg cagtggaagc      660
          tgtacactgc ccaggcaaag cgtccgggca gcgtaggcgg gcgactcaga tcccagccag      720
          tggacttagc ccctgtttgc tcctccgata actggggtga ccttggttaa tattcaccag      780
          cagcctcccc cgttgcccct ctggatccac tgcttaaata cggacgagga cagggccctg      840
          tctcctcagc ttcaggcacc accactgacc tgggacagtg aatcgtaagt atgcctttca      900
          ctgcgagagg ttctggagag gcttctgagc tccccatggc ccaggcaggc agcaggtctg      960
          gggcaggagg ggggttgtgg agtgggtatc cgcctgctga ggtgcagggc agatcatcat     1020
          gtgccttgac tcggggcctg gcccccccat ctctgtcttg caggacaatt gccgtcttct     1080
          gtctcgtggg gcatcctcct gctggcaggc ctgtgctgcc tggtccctgt ctccctggct     1140
          gaggaccggc caccatgcag attgagctga gcacctgctt cttcctgtgc ctgctgaggt     1200
          tctgcttctc tgccaccagg agatactacc tgggggctgt ggagctgagc tgggactaca     1260
          tgcagtctga cctgggggag ctgcctgtgg atgccaggtt cccccccaga gtgcccaaga     1320
          gcttcccctt caacacctct gtggtgtaca agaagaccct gtttgtggag ttcactgacc     1380
          acctgttcaa cattgccaag cccaggcccc cctggatggg cctgctgggc cccaccatcc     1440
          aggctgaggt gtatgacact gtggtgatca ccctgaagaa catggccagc caccctgtga     1500
          gcctgcatgc tgtgggggtg agctactgga aggcctctga gggggctgag tatgatgacc     1560
          agaccagcca gagggagaag gaggatgaca aggtgttccc tgggggcagc cacacctatg     1620
          tgtggcaggt gctgaaggag aatggcccca tggcctctga ccccctgtgc ctgacctaca     1680
          gctacctgag ccatgtggac ctggtgaagg acctgaactc tggcctgatt ggggccctgc     1740
          tggtgtgcag ggagggcagc ctggccaagg agaagaccca gaccctgcac aagttcatcc     1800
          tgctgtttgc tgtgtttgat gagggcaaga gctggcactc tgaaaccaag aacagcctga     1860
          tgcaggacag ggatgctgcc tctgccaggg cctggcccaa gatgcacact gtgaatggct     1920
          atgtgaacag gagcctgcct ggcctgattg gctgccacag gaagtctgtg tactggcatg     1980
          tgattggcat gggcaccacc cctgaggtgc acagcatctt cctggagggc cacaccttcc     2040
          tggtcaggaa ccacaggcag gccagcctgg agatcagccc catcaccttc ctgactgccc     2100
          agaccctgct gatggacctg ggccagttcc tgctgttctg ccacatcagc agccaccagc     2160
          atgatggcat ggaggcctat gtgaaggtgg acagctgccc tgaggagccc cagctgagga     2220
          tgaagaacaa tgaggaggct gaggactatg atgatgacct gactgactct gagatggatg     2280
          tggtgaggtt tgatgatgac aacagcccca gcttcatcca gatcaggtct gtggccaaga     2340
          agcaccccaa gacctgggtg cactacattg ctgctgagga ggaggactgg gactatgccc     2400
          ccctggtgct ggcccctgat gacaggagct acaagagcca gtacctgaac aatggccccc     2460
          agaggattgg caggaagtac aagaaggtca ggttcatggc ctacactgat gaaaccttca     2520
          agaccaggga ggccatccag catgagtctg gcatcctggg ccccctgctg tatggggagg     2580
          tgggggacac cctgctgatc atcttcaaga accaggccag caggccctac aacatctacc     2640
          cccatggcat cactgatgtg aggcccctgt acagcaggag gctgcccaag ggggtgaagc     2700
          acctgaagga cttccccatc ctgcctgggg agatcttcaa gtacaagtgg actgtgactg     2760
          tggaggatgg ccccaccaag tctgacccca ggtgcctgac cagatactac agcagctttg     2820
          tgaacatgga gagggacctg gcctctggcc tgattggccc cctgctgatc tgctacaagg     2880
          agtctgtgga ccagaggggc aaccagatca tgtctgacaa gaggaatgtg atcctgttct     2940
          ctgtgtttga tgagaacagg agctggtacc tgactgagaa catccagagg ttcctgccca     3000
          accctgctgg ggtgcagctg gaggaccctg agttccaggc cagcaacatc atgcacagca     3060
          tcaatggcta tgtgtttgac agcctgcagc tgtctgtgtg cctgcatgag gtggcctact     3120
          ggtacatcct gagcattggg gcccagactg acttcctgtc tgtgttcttc tctggctaca     3180
          ccttcaagca caagatggtg tatgaggaca ccctgaccct gttccccttc tctggggaga     3240
          ctgtgttcat gagcatggag aaccctggcc tgtggattct gggctgccac aactctgact     3300
          tcaggaacag gggcatgact gccctgctga aagtctccag ctgtgacaag aacactgggg     3360
          actactatga ggacagctat gaggacatct ctgcctacct gctgagcaag aacaatgcca     3420
          ttgagcccag gagcttcagc cagaaccccc cagtgctgaa gaggcaccag agggagatca     3480
          ccaggaccac cctgcagtct gaccaggagg agattgacta tgatgacacc atctctgtgg     3540
          agatgaagaa ggaggacttt gacatctacg acgaggacga gaaccagagc cccaggagct     3600
          tccagaagaa gaccaggcac tacttcattg ctgctgtgga gaggctgtgg gactatggca     3660
          tgagcagcag cccccatgtg ctgaggaaca gggcccagtc tggctctgtg ccccagttca     3720
          agaaggtggt gttccaggag ttcactgatg gcagcttcac ccagcccctg tacagagggg     3780
          agctgaatga gcacctgggc ctgctgggcc cctacatcag ggctgaggtg gaggacaaca     3840
          tcatggtgac cttcaggaac caggccagca ggccctacag cttctacagc agcctgatca     3900
          gctatgagga ggaccagagg cagggggctg agcccaggaa gaactttgtg aagcccaatg     3960
          aaaccaagac ctacttctgg aaggtgcagc accacatggc ccccaccaag gatgagtttg     4020
          actgcaaggc ctgggcctac ttctctgatg tggacctgga gaaggatgtg cactctggcc     4080
          tgattggccc cctgctggtg tgccacacca acaccctgaa ccctgcccat ggcaggcagg     4140
          tgactgtgca ggagtttgcc ctgttcttca ccatctttga tgaaaccaag agctggtact     4200
          tcactgagaa catggagagg aactgcaggg ccccctgcaa catccagatg gaggacccca     4260
          ccttcaagga gaactacagg ttccatgcca tcaatggcta catcatggac accctgcctg     4320
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          agaacatcca cagcatccac ttctctggcc atgtgttcac tgtgaggaag aaggaggagt     4440
          acaagatggc cctgtacaac ctgtaccctg gggtgtttga gactgtggag atgctgccca     4500
          gcaaggctgg catctggagg gtggagtgcc tgattgggga gcacctgcat gctggcatga     4560
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          acatcaggga cttccagatc actgcctctg gccagtatgg ccagtgggcc cccaagctgg     4680
          ccaggctgca ctactctggc agcatcaatg cctggagcac caaggagccc ttcagctgga     4740
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          agtggcagac ctacaggggc aacagcactg gcaccctgat ggtgttcttt ggcaatgtgg     4920
          acagctctgg catcaagcac aacatcttca acccccccat cattgccaga tacatcaggc     4980
          tgcaccccac ccactacagc atcaggagca ccctgaggat ggagctgatg ggctgtgacc     5040
          tgaacagctg cagcatgccc ctgggcatgg agagcaaggc catctctgat gcccagatca     5100
          ctgccagcag ctacttcacc aacatgtttg ccacctggag ccccagcaag gccaggctgc     5160
          acctgcaggg caggagcaat gcctggaggc cccaggtcaa caaccccaag gagtggctgc     5220
          aggtggactt ccagaagacc atgaaggtga ctggggtgac cacccagggg gtgaagagcc     5280
          tgctgaccag catgtatgtg aaggagttcc tgatcagcag cagccaggat ggccaccagt     5340
          ggaccctgtt cttccagaat ggcaaggtga aggtgttcca gggcaaccag gacagcttca     5400
          cccctgtggt gaacagcctg gacccccccc tgctgaccag atacctgagg attcaccccc     5460
          agagctgggt gcaccagatt gccctgagga tggaggtgct gggctgtgag gcccaggacc     5520
          tgtactgagc tcgagctgtg ccttctagtt gccagccatc tgttgtttgc ccctcccccg     5580
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          ttgcatcgca ttgtctgagt aggtgtcatt ctattctggg gggtggggtg gggcaggaca     5700
          gcaaggggga ggattgggaa gacaatagca ggcatgctgg ggatgcggtg ggctctatgg     5760
          accggtgcgg ccgcaggaac ccctagtgat ggagttggcc actccctctc tgcgcgctcg     5820
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          ctggtgtgcc acaccaacac cctgaaccct gcccatggca ggcaggtgac tgtgcaggag     3720
          tttgccctgt tcttcaccat ctttgatgaa accaagagct ggtacttcac tgagaacatg     3780
          gagaggaact gcagggcccc ctgcaacatc cagatggagg accccacctt caaggagaac     3840
          tacaggttcc atgccatcaa tggctacatc atggacaccc tgcctggcct ggtgatggcc     3900
          caggaccaga ggatcaggtg gtacctgctg agcatgggca gcaatgagaa catccacagc     3960
          atccacttct ctggccatgt gttcactgtg aggaagaagg aggagtacaa gatggccctg     4020
          tacaacctgt accctggggt gtttgagact gtggagatgc tgcccagcaa ggctggcatc     4080
          tggagggtgg agtgcctgat tggggagcac ctgcatgctg gcatgagcac cctgttcctg     4140
          gtgtacagca acaagtgcca gacccccctg ggcatggcct ctggccacat cagggacttc     4200
          cagatcactg cctctggcca gtatggccag tgggccccca agctggccag gctgcactac     4260
          tctggcagca tcaatgcctg gagcaccaag gagcccttca gctggatcaa ggtggacctg     4320
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          ctgtacatca gccagttcat catcatgtac agcctggatg gcaagaagtg gcagacctac     4440
          aggggcaaca gcactggcac cctgatggtg ttctttggca atgtggacag ctctggcatc     4500
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          tacagcatca ggagcaccct gaggatggag ctgatgggct gtgacctgaa cagctgcagc     4620
          atgcccctgg gcatggagag caaggccatc tctgatgccc agatcactgc cagcagctac     4680
          ttcaccaaca tgtttgccac ctggagcccc agcaaggcca ggctgcacct gcagggcagg     4740
          agcaatgcct ggaggcccca ggtcaacaac cccaaggagt ggctgcaggt ggacttccag     4800
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          tatgtgaagg agttcctgat cagcagcagc caggatggcc accagtggac cctgttcttc     4920
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          agcctggacc cccccctgct gaccagatac ctgaggattc acccccagag ctgggtgcac     5040
          cagattgccc tgaggatgga ggtgctgggc tgtgaggccc aggacctgta ctgacctcga     5100
          ggaataaagg aaatttattt tcattgcaat agtgtgttgg ttttttgtgt cacgtggcgg     5160
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          gagcgagcgc gcagagaggg agtggccaa                                       5309
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          ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg       60
          cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg      120
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          acctaaacca cgccaggaca acctctgctc ctctccaccg aaattccaag gggtcgagtg      240
          gatgttggag gtggcatggg cccagagagg tctctgacct ctgccccagc tccaaggtca      300
          gcaggcaggg agggctgtgt gtttgctgtt tgctgcttgc aatgtttgcc cattttaggg      360
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          ggaggatggg aactgagggg ttggaagggg gcagggtgag cccagaaact cctgtgtgcc      480
          tctgagcctg cagacgcgaa acgtcgactg gacacaggac gctgtggttt ctgagccagg      540
          gggcgactca gatcccagcc agtggactta gcccctgttt gctcctccga taactggggt      600
          gaccttggtt aatattcacc agcagcctcc cccgttgccc ctctggatcc actgcttaaa      660
          tacggacgag gacagggccc tgtctcctca gcttcaggca ccaccactga cctgggacag      720
          tgaatcgtaa gtatgccttt cactgcgaga ggttctggag aggcttctga gctccccatg      780
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          ctggcccccc catctctgtc ttgcaggaca attgccgtct tctgtctcgt ggggcatcct      900
          cctgctggca ggcctgtgct gcctggtccc tgcgatcgcc accatgcaga ttgagctgag      960
          cacctgcttc ttcctgtgcc tgctgaggtt ctgcttctct gccaccagga gatactacct     1020
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          gaagaccctg tttgtggagt tcactgacca cctgttcaac attgccaagc ccaggccccc     1200
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          cctgaagaac atggccagcc accctgtgag cctgcatgct gtgggggtga gctactggaa     1320
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          ggtgttccct gggggcagcc acacctatgt gtggcaggtg ctgaaggaga atggccccat     1440
          ggcctctgac cccctgtgcc tgacctacag ctacctgagc catgtggacc tggtgaagga     1500
          cctgaactct ggcctgattg gggccctgct ggtgtgcagg gagggcagcc tggccaagga     1560
          gaagacccag accctgcaca agttcatcct gctgtttgct gtgtttgatg agggcaagag     1620
          ctggcactct gaaaccaaga acagcctgat gcaggacagg gatgctgcct ctgccagggc     1680
          ctggcccaag atgcacactg tgaatggcta tgtgaacagg agcctgcctg gcctgattgg     1740
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          cagcatcttc ctggagggcc acaccttcct ggtcaggaac cacaggcagg ccagcctgga     1860
          gatcagcccc atcaccttcc tgactgccca gaccctgctg atggacctgg gccagttcct     1920
          gctgttctgc cacatcagca gccaccagca tgatggcatg gaggcctatg tgaaggtgga     1980
          cagctgccct gaggagcccc agctgaggat gaagaacaat gaggaggctg aggactatga     2040
          tgatgacctg actgactctg agatggatgt ggtgaggttt gatgatgaca acagccccag     2100
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          tgctgaggag gaggactggg actatgcccc cctggtgctg gcccctgatg acaggagcta     2220
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          gtgcctgacc agatactaca gcagctttgt gaacatggag agggacctgg cctctggcct     2640
          gattggcccc ctgctgatct gctacaagga gtctgtggac cagaggggca accagatcat     2700
          gtctgacaag aggaatgtga tcctgttctc tgtgtttgat gagaacagga gctggtacct     2760
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          gttccaggcc agcaacatca tgcacagcat caatggctat gtgtttgaca gcctgcagct     2880
          gtctgtgtgc ctgcatgagg tggcctactg gtacatcctg agcattgggg cccagactga     2940
          cttcctgtct gtgttcttct ctggctacac cttcaagcac aagatggtgt atgaggacac     3000
          cctgaccctg ttccccttct ctggggagac tgtgttcatg agcatggaga accctggcct     3060
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          agtgctgaag aggcaccaga gggagatcac caggaccacc ctgcagtctg accaggagga     3300
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          catctttgat gaaaccaaga gctggtactt cactgagaac atggagagga actgcagggc     4020
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          ccagaccccc ctgggcatgg cctctggcca catcagggac ttccagatca ctgcctctgg     4440
          ccagtatggc cagtgggccc ccaagctggc caggctgcac tactctggca gcatcaatgc     4500
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          cccccccatc attgccagat acatcaggct gcaccccacc cactacagca tcaggagcac     4800
          cctgaggatg gagctgatgg gctgtgacct gaacagctgc agcatgcccc tgggcatgga     4860
          gagcaaggcc atctctgatg cccagatcac tgccagcagc tacttcacca acatgtttgc     4920
          cacctggagc cccagcaagg ccaggctgca cctgcagggc aggagcaatg cctggaggcc     4980
          ccaggtcaac aaccccaagg agtggctgca ggtggacttc cagaagacca tgaaggtgac     5040
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          gatcagcagc agccaggatg gccaccagtg gaccctgttc ttccagaatg gcaaggtgaa     5160
          ggtgttccag ggcaaccagg acagcttcac ccctgtggtg aacagcctgg acccccccct     5220
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          ggaggtgctg ggctgtgagg cccaggacct gtactgacct cgaggaataa aggaaattta     5340
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          gatggagttg gccactccct ctctgcgcgc tcgctcgctc actgaggccg ggcgaccaaa     5460
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          ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg       60
          cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg      120
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          tgatgaaacc ttcaagacca gggaggccat ccagcatgag tctggcatcc tgggccccct     2700
          gctgtatggg gaggtggggg acaccctgct gatcatcttc aagaaccagg ccagcaggcc     2760
          ctacaacatc tacccccatg gcatcactga tgtgaggccc ctgtacagca ggaggctgcc     2820
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          gtggactgtg actgtggagg atggccccac caagtctgac cccaggtgcc tgaccagata     2940
          ctacagcagc tttgtgaaca tggagaggga cctggcctct ggcctgattg gccccctgct     3000
          gatctgctac aaggagtctg tggaccagag gggcaaccag atcatgtctg acaagaggaa     3060
          tgtgatcctg ttctctgtgt ttgatgagaa caggagctgg tacctgactg agaacatcca     3120
          gaggttcctg cccaaccctg ctggggtgca gctggaggac cctgagttcc aggccagcaa     3180
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          tgaggtggcc tactggtaca tcctgagcat tggggcccag actgacttcc tgtctgtgtt     3300
          cttctctggc tacaccttca agcacaagat ggtgtatgag gacaccctga ccctgttccc     3360
          cttctctggg gagactgtgt tcatgagcat ggagaaccct ggcctgtgga ttctgggctg     3420
          ccacaactct gacttcagga acaggggcat gactgccctg ctgaaagtct ccagctgtga     3480
          caagaacact ggggactact atgaggacag ctatgaggac atctctgcct acctgctgag     3540
          caagaacaat gccattgagc ccaggagctt cagccagaac cccccagtgc tgaagaggca     3600
          ccagagggag atcaccagga ccaccctgca gtctgaccag gaggagattg actatgatga     3660
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          tgtgccccag ttcaagaagg tggtgttcca ggagttcact gatggcagct tcacccagcc     3900
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          ccatggcagg caggtgactg tgcaggagtt tgccctgttc ttcaccatct ttgatgaaac     4320
          caagagctgg tacttcactg agaacatgga gaggaactgc agggccccct gcaacatcca     4380
          gatggaggac cccaccttca aggagaacta caggttccat gccatcaatg gctacatcat     4440
          ggacaccctg cctggcctgg tgatggccca ggaccagagg atcaggtggt acctgctgag     4500
          catgggcagc aatgagaaca tccacagcat ccacttctct ggccatgtgt tcactgtgag     4560
          gaagaaggag gagtacaaga tggccctgta caacctgtac cctggggtgt ttgagactgt     4620
          ggagatgctg cccagcaagg ctggcatctg gagggtggag tgcctgattg gggagcacct     4680
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          cctggatggc aagaagtggc agacctacag gggcaacagc actggcaccc tgatggtgtt     5040
          ctttggcaat gtggacagct ctggcatcaa gcacaacatc ttcaaccccc ccatcattgc     5100
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          tgatgcccag atcactgcca gcagctactt caccaacatg tttgccacct ggagccccag     5280
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          caaggagtgg ctgcaggtgg acttccagaa gaccatgaag gtgactgggg tgaccaccca     5400
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          ccaggacagc ttcacccctg tggtgaacag cctggacccc cccctgctga ccagatacct     5580
          gaggattcac ccccagagct gggtgcacca gattgccctg aggatggagg tgctgggctg     5640
          tgaggcccag gacctgtact gacctcgagg aataaaggaa atttattttc attgcaatag     5700
          tgtgttggtt ttttgtgtca cgtggcggcc gcaggaaccc ctagtgatgg agttggccac     5760
          tccctctctg cgcgctcgct cgctcactga ggccgggcga ccaaaggtcg cccgacgccc     5820
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          ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg       60
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          ggaggatggg aactgagggg ttggaagggg gcagggtgag cccagaaact cctgtgtgcc      480
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          agtggccctt ggcagcattt actctctctg tttgctctgg ttaataatct caggagcaca      600
          aacattcctg gaggcaggag aagaaatcaa catcctggac ttatcctctg ggcctctccc      660
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          ggcagcattt actctctctg tttgctctgg ttaataatct caggagcaca aacattcctg      780
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          agaggctgtc gactggacac aggacgctgt ggtttctgag ccagggggcg actcagatcc      900
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          tcaccagcag cctcccccgt tgcccctctg gatccactgc ttaaatacgg acgaggacag     1020
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          aggtctgggg caggaggggg gttgtggagt gccttgactc ggggcctggc ccccccatct     1200
          ctgtcttgca ggacaattgc cgtcttctgt ctcgtggggc atcctcctgc tggcaggcct     1260
          gtgctgcctg gtccctgcga tcgccaccat gcagattgag ctgagcacct gcttcttcct     1320
          gtgcctgctg aggttctgct tctctgccac caggagatac tacctggggg ctgtggagct     1380
          gagctgggac tacatgcagt ctgacctggg ggagctgcct gtggatgcca ggttcccccc     1440
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          gggccccacc atccaggctg aggtgtatga cactgtggtg atcaccctga agaacatggc     1620
          cagccaccct gtgagcctgc atgctgtggg ggtgagctac tggaaggcct ctgagggggc     1680
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          gcacaagttc atcctgctgt ttgctgtgtt tgatgagggc aagagctggc actctgaaac     1980
          caagaacagc ctgatgcagg acagggatgc tgcctctgcc agggcctggc ccaagatgca     2040
          cactgtgaat ggctatgtga acaggagcct gcctggcctg attggctgcc acaggaagtc     2100
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          gccccagctg aggatgaaga acaatgagga ggctgaggac tatgatgatg acctgactga     2400
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          ctacagcagc tttgtgaaca tggagaggga cctggcctct ggcctgattg gccccctgct     3000
          gatctgctac aaggagtctg tggaccagag gggcaaccag atcatgtctg acaagaggaa     3060
          tgtgatcctg ttctctgtgt ttgatgagaa caggagctgg tacctgactg agaacatcca     3120
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          tgaggtggcc tactggtaca tcctgagcat tggggcccag actgacttcc tgtctgtgtt     3300
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          cttctctggg gagactgtgt tcatgagcat ggagaaccct ggcctgtgga ttctgggctg     3420
          ccacaactct gacttcagga acaggggcat gactgccctg ctgaaagtct ccagctgtga     3480
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          ggacaccctg cctggcctgg tgatggccca ggaccagagg atcaggtggt acctgctgag     4500
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          ggagatgctg cccagcaagg ctggcatctg gagggtggag tgcctgattg gggagcacct     4680
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          ttaaccagag caaacagaga gagtaaatgc tgccaagggc cacttggact tttgactgct      660
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          gatgttgatt tcttctcctg cctccaggaa tgtttgtgct cctgagatta ttaaccagag      780
          caaacagaga gagtaaatgc tgccaagggc cacttggact tttgactgct ttttaaaaat      840
          taacctggtc gactggacac aggacgctgt ggtttctgag ccagggggcg actcagatcc      900
          cagccagtgg acttagcccc tgtttgctcc tccgataact ggggtgacct tggttaatat      960
          tcaccagcag cctcccccgt tgcccctctg gatccactgc ttaaatacgg acgaggacag     1020
          ggccctgtct cctcagcttc aggcaccacc actgacctgg gacagtgaat cgtaagtatg     1080
          cctttcactg cgagaggttc tggagaggct tctgagctcc ccatggccca ggcaggcagc     1140
          aggtctgggg caggaggggg gttgtggagt gccttgactc ggggcctggc ccccccatct     1200
          ctgtcttgca ggacaattgc cgtcttctgt ctcgtggggc atcctcctgc tggcaggcct     1260
          gtgctgcctg gtccctgcga tcgccaccat gcagattgag ctgagcacct gcttcttcct     1320
          gtgcctgctg aggttctgct tctctgccac caggagatac tacctggggg ctgtggagct     1380
          gagctgggac tacatgcagt ctgacctggg ggagctgcct gtggatgcca ggttcccccc     1440
          cagagtgccc aagagcttcc ccttcaacac ctctgtggtg tacaagaaga ccctgtttgt     1500
          ggagttcact gaccacctgt tcaacattgc caagcccagg cccccctgga tgggcctgct     1560
          gggccccacc atccaggctg aggtgtatga cactgtggtg atcaccctga agaacatggc     1620
          cagccaccct gtgagcctgc atgctgtggg ggtgagctac tggaaggcct ctgagggggc     1680
          tgagtatgat gaccagacca gccagaggga gaaggaggat gacaaggtgt tccctggggg     1740
          cagccacacc tatgtgtggc aggtgctgaa ggagaatggc cccatggcct ctgaccccct     1800
          gtgcctgacc tacagctacc tgagccatgt ggacctggtg aaggacctga actctggcct     1860
          gattggggcc ctgctggtgt gcagggaggg cagcctggcc aaggagaaga cccagaccct     1920
          gcacaagttc atcctgctgt ttgctgtgtt tgatgagggc aagagctggc actctgaaac     1980
          caagaacagc ctgatgcagg acagggatgc tgcctctgcc agggcctggc ccaagatgca     2040
          cactgtgaat ggctatgtga acaggagcct gcctggcctg attggctgcc acaggaagtc     2100
          tgtgtactgg catgtgattg gcatgggcac cacccctgag gtgcacagca tcttcctgga     2160
          gggccacacc ttcctggtca ggaaccacag gcaggccagc ctggagatca gccccatcac     2220
          cttcctgact gcccagaccc tgctgatgga cctgggccag ttcctgctgt tctgccacat     2280
          cagcagccac cagcatgatg gcatggaggc ctatgtgaag gtggacagct gccctgagga     2340
          gccccagctg aggatgaaga acaatgagga ggctgaggac tatgatgatg acctgactga     2400
          ctctgagatg gatgtggtga ggtttgatga tgacaacagc cccagcttca tccagatcag     2460
          gtctgtggcc aagaagcacc ccaagacctg ggtgcactac attgctgctg aggaggagga     2520
          ctgggactat gcccccctgg tgctggcccc tgatgacagg agctacaaga gccagtacct     2580
          gaacaatggc ccccagagga ttggcaggaa gtacaagaag gtcaggttca tggcctacac     2640
          tgatgaaacc ttcaagacca gggaggccat ccagcatgag tctggcatcc tgggccccct     2700
          gctgtatggg gaggtggggg acaccctgct gatcatcttc aagaaccagg ccagcaggcc     2760
          ctacaacatc tacccccatg gcatcactga tgtgaggccc ctgtacagca ggaggctgcc     2820
          caagggggtg aagcacctga aggacttccc catcctgcct ggggagatct tcaagtacaa     2880
          gtggactgtg actgtggagg atggccccac caagtctgac cccaggtgcc tgaccagata     2940
          ctacagcagc tttgtgaaca tggagaggga cctggcctct ggcctgattg gccccctgct     3000
          gatctgctac aaggagtctg tggaccagag gggcaaccag atcatgtctg acaagaggaa     3060
          tgtgatcctg ttctctgtgt ttgatgagaa caggagctgg tacctgactg agaacatcca     3120
          gaggttcctg cccaaccctg ctggggtgca gctggaggac cctgagttcc aggccagcaa     3180
          catcatgcac agcatcaatg gctatgtgtt tgacagcctg cagctgtctg tgtgcctgca     3240
          tgaggtggcc tactggtaca tcctgagcat tggggcccag actgacttcc tgtctgtgtt     3300
          cttctctggc tacaccttca agcacaagat ggtgtatgag gacaccctga ccctgttccc     3360
          cttctctggg gagactgtgt tcatgagcat ggagaaccct ggcctgtgga ttctgggctg     3420
          ccacaactct gacttcagga acaggggcat gactgccctg ctgaaagtct ccagctgtga     3480
          caagaacact ggggactact atgaggacag ctatgaggac atctctgcct acctgctgag     3540
          caagaacaat gccattgagc ccaggagctt cagccagaac cccccagtgc tgaagaggca     3600
          ccagagggag atcaccagga ccaccctgca gtctgaccag gaggagattg actatgatga     3660
          caccatctct gtggagatga agaaggagga ctttgacatc tacgacgagg acgagaacca     3720
          gagccccagg agcttccaga agaagaccag gcactacttc attgctgctg tggagaggct     3780
          gtgggactat ggcatgagca gcagccccca tgtgctgagg aacagggccc agtctggctc     3840
          tgtgccccag ttcaagaagg tggtgttcca ggagttcact gatggcagct tcacccagcc     3900
          cctgtacaga ggggagctga atgagcacct gggcctgctg ggcccctaca tcagggctga     3960
          ggtggaggac aacatcatgg tgaccttcag gaaccaggcc agcaggccct acagcttcta     4020
          cagcagcctg atcagctatg aggaggacca gaggcagggg gctgagccca ggaagaactt     4080
          tgtgaagccc aatgaaacca agacctactt ctggaaggtg cagcaccaca tggcccccac     4140
          caaggatgag tttgactgca aggcctgggc ctacttctct gatgtggacc tggagaagga     4200
          tgtgcactct ggcctgattg gccccctgct ggtgtgccac accaacaccc tgaaccctgc     4260
          ccatggcagg caggtgactg tgcaggagtt tgccctgttc ttcaccatct ttgatgaaac     4320
          caagagctgg tacttcactg agaacatgga gaggaactgc agggccccct gcaacatcca     4380
          gatggaggac cccaccttca aggagaacta caggttccat gccatcaatg gctacatcat     4440
          ggacaccctg cctggcctgg tgatggccca ggaccagagg atcaggtggt acctgctgag     4500
          catgggcagc aatgagaaca tccacagcat ccacttctct ggccatgtgt tcactgtgag     4560
          gaagaaggag gagtacaaga tggccctgta caacctgtac cctggggtgt ttgagactgt     4620
          ggagatgctg cccagcaagg ctggcatctg gagggtggag tgcctgattg gggagcacct     4680
          gcatgctggc atgagcaccc tgttcctggt gtacagcaac aagtgccaga cccccctggg     4740
          catggcctct ggccacatca gggacttcca gatcactgcc tctggccagt atggccagtg     4800
          ggcccccaag ctggccaggc tgcactactc tggcagcatc aatgcctgga gcaccaagga     4860
          gcccttcagc tggatcaagg tggacctgct ggcccccatg atcatccatg gcatcaagac     4920
          ccagggggcc aggcagaagt tcagcagcct gtacatcagc cagttcatca tcatgtacag     4980
          cctggatggc aagaagtggc agacctacag gggcaacagc actggcaccc tgatggtgtt     5040
          ctttggcaat gtggacagct ctggcatcaa gcacaacatc ttcaaccccc ccatcattgc     5100
          cagatacatc aggctgcacc ccacccacta cagcatcagg agcaccctga ggatggagct     5160
          gatgggctgt gacctgaaca gctgcagcat gcccctgggc atggagagca aggccatctc     5220
          tgatgcccag atcactgcca gcagctactt caccaacatg tttgccacct ggagccccag     5280
          caaggccagg ctgcacctgc agggcaggag caatgcctgg aggccccagg tcaacaaccc     5340
          caaggagtgg ctgcaggtgg acttccagaa gaccatgaag gtgactgggg tgaccaccca     5400
          gggggtgaag agcctgctga ccagcatgta tgtgaaggag ttcctgatca gcagcagcca     5460
          ggatggccac cagtggaccc tgttcttcca gaatggcaag gtgaaggtgt tccagggcaa     5520
          ccaggacagc ttcacccctg tggtgaacag cctggacccc cccctgctga ccagatacct     5580
          gaggattcac ccccagagct gggtgcacca gattgccctg aggatggagg tgctgggctg     5640
          tgaggcccag gacctgtact gacctcgagg tgtgccttct agttgccagc catctgttgt     5700
          ttgcccctcc cccgtgcctt ccttgaccct ggaaggtgcc actcccactg tcctttccta     5760
          ataaaatgag gaaattgcat cgcattgtct gagtaggtgt cattctattc tggggggtgg     5820
          ggtggggcag gacagcaagg gggaggattg ggaagacaat agcaggcatg ctggggatgc     5880
          ggtgggctct atgggcacgt ggcggccgca ggaaccccta gtgatggagt tggccactcc     5940
          ctctctgcgc gctcgctcgc tcactgaggc cgggcgacca aaggtcgccc gacgcccggg     6000
          ctttgcccgg gcggcctcag tgagcgagcg agcgcgcaga gagggagtgg ccaa           6054
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          <![CDATA[<211>  5504]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  腺相關病毒2]]>
          <![CDATA[<400>  31]]>
          ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg       60
          cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg      120
          gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg ttttcgaccc ctctcacact      180
          acctaaacca cgccaggaca acctctgctc ctctccaccg aaattccaag gggtcgagtg      240
          gatgttggag gtggcatggg cccagagagg tctctgacct ctgccccagc tccaaggtca      300
          gcaggcaggg agggctgtgt gtttgctgtt tgctgcttgc aatgtttgcc cattttaggg      360
          acatgagtag gctgaagttt gttcagtgtg gacttcagag gcagcacaca aacagctgct      420
          ggaggatggg aactgagggg ttggaagggg gcagggtgag cccagaaact cctgtgtgcc      480
          tctgagcctg cagacgcgaa acgtcgactg gacacaggac gctgtggttt ctgagccagg      540
          gggcgactca gatcccagcc agtggactta gcccctgttt gctcctccga taactggggt      600
          gaccttggtt aatattcacc agcagcctcc cccgttgccc ctctggatcc actgcttaaa      660
          tacggacgag gacagggccc tgtctcctca gcttcaggca ccaccactga cctgggacag      720
          tgaatcgcga tcgccaccat gcagattgag ctgagcacct gcttcttcct gtgcctgctg      780
          aggttctgct tctctgccac caggagatac tacctggggg ctgtggagct gagctgggac      840
          tacatgcagt ctgacctggg ggagctgcct gtggatgcca ggttcccccc cagagtgccc      900
          aagagcttcc ccttcaacac ctctgtggtg tacaagaaga ccctgtttgt ggagttcact      960
          gaccacctgt tcaacattgc caagcccagg cccccctgga tgggcctgct gggccccacc     1020
          atccaggctg aggtgtatga cactgtggtg atcaccctga agaacatggc cagccaccct     1080
          gtgagcctgc atgctgtggg ggtgagctac tggaaggcct ctgagggggc tgagtatgat     1140
          gaccagacca gccagaggga gaaggaggat gacaaggtgt tccctggggg cagccacacc     1200
          tatgtgtggc aggtgctgaa ggagaatggc cccatggcct ctgaccccct gtgcctgacc     1260
          tacagctacc tgagccatgt ggacctggtg aaggacctga actctggcct gattggggcc     1320
          ctgctggtgt gcagggaggg cagcctggcc aaggagaaga cccagaccct gcacaagttc     1380
          atcctgctgt ttgctgtgtt tgatgagggc aagagctggc actctgaaac caagaacagc     1440
          ctgatgcagg acagggatgc tgcctctgcc agggcctggc ccaagatgca cactgtgaat     1500
          ggctatgtga acaggagcct gcctggcctg attggctgcc acaggaagtc tgtgtactgg     1560
          catgtgattg gcatgggcac cacccctgag gtgcacagca tcttcctgga gggccacacc     1620
          ttcctggtca ggaaccacag gcaggccagc ctggagatca gccccatcac cttcctgact     1680
          gcccagaccc tgctgatgga cctgggccag ttcctgctgt tctgccacat cagcagccac     1740
          cagcatgatg gcatggaggc ctatgtgaag gtggacagct gccctgagga gccccagctg     1800
          aggatgaaga acaatgagga ggctgaggac tatgatgatg acctgactga ctctgagatg     1860
          gatgtggtga ggtttgatga tgacaacagc cccagcttca tccagatcag gtctgtggcc     1920
          aagaagcacc ccaagacctg ggtgcactac attgctgctg aggaggagga ctgggactat     1980
          gcccccctgg tgctggcccc tgatgacagg agctacaaga gccagtacct gaacaatggc     2040
          ccccagagga ttggcaggaa gtacaagaag gtcaggttca tggcctacac tgatgaaacc     2100
          ttcaagacca gggaggccat ccagcatgag tctggcatcc tgggccccct gctgtatggg     2160
          gaggtggggg acaccctgct gatcatcttc aagaaccagg ccagcaggcc ctacaacatc     2220
          tacccccatg gcatcactga tgtgaggccc ctgtacagca ggaggctgcc caagggggtg     2280
          aagcacctga aggacttccc catcctgcct ggggagatct tcaagtacaa gtggactgtg     2340
          actgtggagg atggccccac caagtctgac cccaggtgcc tgaccagata ctacagcagc     2400
          tttgtgaaca tggagaggga cctggcctct ggcctgattg gccccctgct gatctgctac     2460
          aaggagtctg tggaccagag gggcaaccag atcatgtctg acaagaggaa tgtgatcctg     2520
          ttctctgtgt ttgatgagaa caggagctgg tacctgactg agaacatcca gaggttcctg     2580
          cccaaccctg ctggggtgca gctggaggac cctgagttcc aggccagcaa catcatgcac     2640
          agcatcaatg gctatgtgtt tgacagcctg cagctgtctg tgtgcctgca tgaggtggcc     2700
          tactggtaca tcctgagcat tggggcccag actgacttcc tgtctgtgtt cttctctggc     2760
          tacaccttca agcacaagat ggtgtatgag gacaccctga ccctgttccc cttctctggg     2820
          gagactgtgt tcatgagcat ggagaaccct ggcctgtgga ttctgggctg ccacaactct     2880
          gacttcagga acaggggcat gactgccctg ctgaaagtct ccagctgtga caagaacact     2940
          ggggactact atgaggacag ctatgaggac atctctgcct acctgctgag caagaacaat     3000
          gccattgagc ccaggagctt cagccagaac cccccagtgc tgaagaggca ccagagggag     3060
          atcaccagga ccaccctgca gtctgaccag gaggagattg actatgatga caccatctct     3120
          gtggagatga agaaggagga ctttgacatc tacgacgagg acgagaacca gagccccagg     3180
          agcttccaga agaagaccag gcactacttc attgctgctg tggagaggct gtgggactat     3240
          ggcatgagca gcagccccca tgtgctgagg aacagggccc agtctggctc tgtgccccag     3300
          ttcaagaagg tggtgttcca ggagttcact gatggcagct tcacccagcc cctgtacaga     3360
          ggggagctga atgagcacct gggcctgctg ggcccctaca tcagggctga ggtggaggac     3420
          aacatcatgg tgaccttcag gaaccaggcc agcaggccct acagcttcta cagcagcctg     3480
          atcagctatg aggaggacca gaggcagggg gctgagccca ggaagaactt tgtgaagccc     3540
          aatgaaacca agacctactt ctggaaggtg cagcaccaca tggcccccac caaggatgag     3600
          tttgactgca aggcctgggc ctacttctct gatgtggacc tggagaagga tgtgcactct     3660
          ggcctgattg gccccctgct ggtgtgccac accaacaccc tgaaccctgc ccatggcagg     3720
          caggtgactg tgcaggagtt tgccctgttc ttcaccatct ttgatgaaac caagagctgg     3780
          tacttcactg agaacatgga gaggaactgc agggccccct gcaacatcca gatggaggac     3840
          cccaccttca aggagaacta caggttccat gccatcaatg gctacatcat ggacaccctg     3900
          cctggcctgg tgatggccca ggaccagagg atcaggtggt acctgctgag catgggcagc     3960
          aatgagaaca tccacagcat ccacttctct ggccatgtgt tcactgtgag gaagaaggag     4020
          gagtacaaga tggccctgta caacctgtac cctggggtgt ttgagactgt ggagatgctg     4080
          cccagcaagg ctggcatctg gagggtggag tgcctgattg gggagcacct gcatgctggc     4140
          atgagcaccc tgttcctggt gtacagcaac aagtgccaga cccccctggg catggcctct     4200
          ggccacatca gggacttcca gatcactgcc tctggccagt atggccagtg ggcccccaag     4260
          ctggccaggc tgcactactc tggcagcatc aatgcctgga gcaccaagga gcccttcagc     4320
          tggatcaagg tggacctgct ggcccccatg atcatccatg gcatcaagac ccagggggcc     4380
          aggcagaagt tcagcagcct gtacatcagc cagttcatca tcatgtacag cctggatggc     4440
          aagaagtggc agacctacag gggcaacagc actggcaccc tgatggtgtt ctttggcaat     4500
          gtggacagct ctggcatcaa gcacaacatc ttcaaccccc ccatcattgc cagatacatc     4560
          aggctgcacc ccacccacta cagcatcagg agcaccctga ggatggagct gatgggctgt     4620
          gacctgaaca gctgcagcat gcccctgggc atggagagca aggccatctc tgatgcccag     4680
          atcactgcca gcagctactt caccaacatg tttgccacct ggagccccag caaggccagg     4740
          ctgcacctgc agggcaggag caatgcctgg aggccccagg tcaacaaccc caaggagtgg     4800
          ctgcaggtgg acttccagaa gaccatgaag gtgactgggg tgaccaccca gggggtgaag     4860
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          ttcacccctg tggtgaacag cctggacccc cccctgctga ccagatacct gaggattcac     5040
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          gacagcaagg gggaggattg ggaagacaat agcaggcatg ctggggatgc ggtgggctct     5340
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          gcggcctcag tgagcgagcg agcgcgcaga gagggagtgg ccaa                      5504
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          ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg       60
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          agcttcaggc accaccactg acctgggaca gtgaatcgcg atcgccacca tgcagattga      600
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          tgtggatgcc aggttccccc ccagagtgcc caagagcttc cccttcaaca cctctgtggt      780
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          gcccccctgg atgggcctgc tgggccccac catccaggct gaggtgtatg acactgtggt      900
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          tgatgtggac ctggagaagg atgtgcactc tggcctgatt ggccccctgc tggtgtgcca     3540
          caccaacacc ctgaaccctg cccatggcag gcaggtgact gtgcaggagt ttgccctgtt     3600
          cttcaccatc tttgatgaaa ccaagagctg gtacttcact gagaacatgg agaggaactg     3660
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          tggccatgtg ttcactgtga ggaagaagga ggagtacaag atggccctgt acaacctgta     3900
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          aatttatttt cattgcaata gtgtgttggt tttttgtgtc acgtggcggc cgcaggaacc     5040
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          <![CDATA[<213>  腺相關病毒2]]>
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          ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg       60
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          tgacaccatc tctgtggaga tgaagaagga ggactttgac atctacgacg aggacgagaa     3000
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          ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg       60
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          agcttcaggc accaccactg acctgggaca gtgaatcgta agtatgcctt tcactgcgag      600
          aggttctgga gaggcttctg agctccccat ggcccaggca ggcagcaggt ctggggcagg      660
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          ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg       60
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          ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg       60
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          ccccagcttc atccagatca ggtctgtggc caagaagcac cccaagacct gggtgcacta     1800
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          ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg       60
          cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg      120
          gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg ttttcgacca gagaggtctc      180
          tgacctctgc cccagctcca aggtcagcag gcagggaggg ctgtgtgttt gctgtttgct      240
          gcttgcaatg tttgcccatt ttagggacat gagtaggctg aagtttgttc agtgtggact      300
          tcagaggcag cacacaaaca gccagagagg tctctgacct ctgccccagc tccaaggtca      360
          gcaggcaggg agggctgtgt gtttgctgtt tgctgcttgc aatgtttgcc cattttaggg      420
          acatgagtag gctgaagttt gttcagtgtg gacttcagag gcagcacaca aacagccaga      480
          gaggtctctg acctctgccc cagctccaag gtcagcaggc agggagggct gtgtgtttgc      540
          tgtttgctgc ttgcaatgtt tgcccatttt agggacatga gtaggctgaa gtttgttcag      600
          tgtggacttc agaggcagca cacaaacagc cagagaggtc tctgacctct gccccagctc      660
          caaggtcagc aggcagggag ggctgtgtgt ttgctgtttg ctgcttgcaa tgtttgccca      720
          ttttagggac atgagtaggc tgaagtttgt tcagtgtgga cttcagaggc agcacacaaa      780
          cagcacgcga aacgtcgact ggacacagga cgctgtggtt tctgagccag ggggcgactc      840
          agatcccagc cagtggactt agcccctgtt tgctcctccg ataactgggg tgaccttggt      900
          taatattcac cagcagcctc ccccgttgcc cctctggatc cactgcttaa atacggacga      960
          ggacagggcc ctgtctcctc agcttcaggc accaccactg acctgggaca gtgaatcgcg     1020
          atcgccacca tgcagattga gctgagcacc tgcttcttcc tgtgcctgct gaggttctgc     1080
          ttctctgcca ccaggagata ctacctgggg gctgtggagc tgagctggga ctacatgcag     1140
          tctgacctgg gggagctgcc tgtggatgcc aggttccccc ccagagtgcc caagagcttc     1200
          cccttcaaca cctctgtggt gtacaagaag accctgtttg tggagttcac tgaccacctg     1260
          ttcaacattg ccaagcccag gcccccctgg atgggcctgc tgggccccac catccaggct     1320
          gaggtgtatg acactgtggt gatcaccctg aagaacatgg ccagccaccc tgtgagcctg     1380
          catgctgtgg gggtgagcta ctggaaggcc tctgaggggg ctgagtatga tgaccagacc     1440
          agccagaggg agaaggagga tgacaaggtg ttccctgggg gcagccacac ctatgtgtgg     1500
          caggtgctga aggagaatgg ccccatggcc tctgaccccc tgtgcctgac ctacagctac     1560
          ctgagccatg tggacctggt gaaggacctg aactctggcc tgattggggc cctgctggtg     1620
          tgcagggagg gcagcctggc caaggagaag acccagaccc tgcacaagtt catcctgctg     1680
          tttgctgtgt ttgatgaggg caagagctgg cactctgaaa ccaagaacag cctgatgcag     1740
          gacagggatg ctgcctctgc cagggcctgg cccaagatgc acactgtgaa tggctatgtg     1800
          aacaggagcc tgcctggcct gattggctgc cacaggaagt ctgtgtactg gcatgtgatt     1860
          ggcatgggca ccacccctga ggtgcacagc atcttcctgg agggccacac cttcctggtc     1920
          aggaaccaca ggcaggccag cctggagatc agccccatca ccttcctgac tgcccagacc     1980
          ctgctgatgg acctgggcca gttcctgctg ttctgccaca tcagcagcca ccagcatgat     2040
          ggcatggagg cctatgtgaa ggtggacagc tgccctgagg agccccagct gaggatgaag     2100
          aacaatgagg aggctgagga ctatgatgat gacctgactg actctgagat ggatgtggtg     2160
          aggtttgatg atgacaacag ccccagcttc atccagatca ggtctgtggc caagaagcac     2220
          cccaagacct gggtgcacta cattgctgct gaggaggagg actgggacta tgcccccctg     2280
          gtgctggccc ctgatgacag gagctacaag agccagtacc tgaacaatgg cccccagagg     2340
          attggcagga agtacaagaa ggtcaggttc atggcctaca ctgatgaaac cttcaagacc     2400
          agggaggcca tccagcatga gtctggcatc ctgggccccc tgctgtatgg ggaggtgggg     2460
          gacaccctgc tgatcatctt caagaaccag gccagcaggc cctacaacat ctacccccat     2520
          ggcatcactg atgtgaggcc cctgtacagc aggaggctgc ccaagggggt gaagcacctg     2580
          aaggacttcc ccatcctgcc tggggagatc ttcaagtaca agtggactgt gactgtggag     2640
          gatggcccca ccaagtctga ccccaggtgc ctgaccagat actacagcag ctttgtgaac     2700
          atggagaggg acctggcctc tggcctgatt ggccccctgc tgatctgcta caaggagtct     2760
          gtggaccaga ggggcaacca gatcatgtct gacaagagga atgtgatcct gttctctgtg     2820
          tttgatgaga acaggagctg gtacctgact gagaacatcc agaggttcct gcccaaccct     2880
          gctggggtgc agctggagga ccctgagttc caggccagca acatcatgca cagcatcaat     2940
          ggctatgtgt ttgacagcct gcagctgtct gtgtgcctgc atgaggtggc ctactggtac     3000
          atcctgagca ttggggccca gactgacttc ctgtctgtgt tcttctctgg ctacaccttc     3060
          aagcacaaga tggtgtatga ggacaccctg accctgttcc ccttctctgg ggagactgtg     3120
          ttcatgagca tggagaaccc tggcctgtgg attctgggct gccacaactc tgacttcagg     3180
          aacaggggca tgactgccct gctgaaagtc tccagctgtg acaagaacac tggggactac     3240
          tatgaggaca gctatgagga catctctgcc tacctgctga gcaagaacaa tgccattgag     3300
          cccaggagct tcagccagaa ccccccagtg ctgaagaggc accagaggga gatcaccagg     3360
          accaccctgc agtctgacca ggaggagatt gactatgatg acaccatctc tgtggagatg     3420
          aagaaggagg actttgacat ctacgacgag gacgagaacc agagccccag gagcttccag     3480
          aagaagacca ggcactactt cattgctgct gtggagaggc tgtgggacta tggcatgagc     3540
          agcagccccc atgtgctgag gaacagggcc cagtctggct ctgtgcccca gttcaagaag     3600
          gtggtgttcc aggagttcac tgatggcagc ttcacccagc ccctgtacag aggggagctg     3660
          aatgagcacc tgggcctgct gggcccctac atcagggctg aggtggagga caacatcatg     3720
          gtgaccttca ggaaccaggc cagcaggccc tacagcttct acagcagcct gatcagctat     3780
          gaggaggacc agaggcaggg ggctgagccc aggaagaact ttgtgaagcc caatgaaacc     3840
          aagacctact tctggaaggt gcagcaccac atggccccca ccaaggatga gtttgactgc     3900
          aaggcctggg cctacttctc tgatgtggac ctggagaagg atgtgcactc tggcctgatt     3960
          ggccccctgc tggtgtgcca caccaacacc ctgaaccctg cccatggcag gcaggtgact     4020
          gtgcaggagt ttgccctgtt cttcaccatc tttgatgaaa ccaagagctg gtacttcact     4080
          gagaacatgg agaggaactg cagggccccc tgcaacatcc agatggagga ccccaccttc     4140
          aaggagaact acaggttcca tgccatcaat ggctacatca tggacaccct gcctggcctg     4200
          gtgatggccc aggaccagag gatcaggtgg tacctgctga gcatgggcag caatgagaac     4260
          atccacagca tccacttctc tggccatgtg ttcactgtga ggaagaagga ggagtacaag     4320
          atggccctgt acaacctgta ccctggggtg tttgagactg tggagatgct gcccagcaag     4380
          gctggcatct ggagggtgga gtgcctgatt ggggagcacc tgcatgctgg catgagcacc     4440
          ctgttcctgg tgtacagcaa caagtgccag acccccctgg gcatggcctc tggccacatc     4500
          agggacttcc agatcactgc ctctggccag tatggccagt gggcccccaa gctggccagg     4560
          ctgcactact ctggcagcat caatgcctgg agcaccaagg agcccttcag ctggatcaag     4620
          gtggacctgc tggcccccat gatcatccat ggcatcaaga cccagggggc caggcagaag     4680
          ttcagcagcc tgtacatcag ccagttcatc atcatgtaca gcctggatgg caagaagtgg     4740
          cagacctaca ggggcaacag cactggcacc ctgatggtgt tctttggcaa tgtggacagc     4800
          tctggcatca agcacaacat cttcaacccc cccatcattg ccagatacat caggctgcac     4860
          cccacccact acagcatcag gagcaccctg aggatggagc tgatgggctg tgacctgaac     4920
          agctgcagca tgcccctggg catggagagc aaggccatct ctgatgccca gatcactgcc     4980
          agcagctact tcaccaacat gtttgccacc tggagcccca gcaaggccag gctgcacctg     5040
          cagggcagga gcaatgcctg gaggccccag gtcaacaacc ccaaggagtg gctgcaggtg     5100
          gacttccaga agaccatgaa ggtgactggg gtgaccaccc agggggtgaa gagcctgctg     5160
          accagcatgt atgtgaagga gttcctgatc agcagcagcc aggatggcca ccagtggacc     5220
          ctgttcttcc agaatggcaa ggtgaaggtg ttccagggca accaggacag cttcacccct     5280
          gtggtgaaca gcctggaccc ccccctgctg accagatacc tgaggattca cccccagagc     5340
          tgggtgcacc agattgccct gaggatggag gtgctgggct gtgaggccca ggacctgtac     5400
          tgacctcgag gaataaagga aatttatttt cattgcaata gtgtgttggt tttttgtgtc     5460
          acgtggcggc cgcaggaacc cctagtgatg gagttggcca ctccctctct gcgcgctcgc     5520
          tcgctcactg aggccgggcg accaaaggtc gcccgacgcc cgggctttgc ccgggcggcc     5580
          tcagtgagcg agcgagcgcg cagagaggga gtggccaa                             5618
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          <![CDATA[<213>  腺相關病毒2]]>
          <![CDATA[<400>  42]]>
          ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg       60
          cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg      120
          gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg tttaaacgtc gacaggttaa      180
          tttttaaaaa gcagtcaaaa gtccaagtgg cccttggcag catttactct ctctgtttgc      240
          tctggttaat aatctcagga gcacaaacat tcctggaggc aggagaagaa atcaacatcc      300
          tggacttatc ctctgggcct ctccccaccc ccaggagagg ctcaggttaa tttttaaaaa      360
          gcagtcaaaa gtccaagtgg cccttggcag catttactct ctctgtttgc tctggttaat      420
          aatctcagga gcacaaacat tcctggaggc aggagaagaa atcaacatcc tggacttatc      480
          ctctgggcct ctccccaccc ccaggagagg ctgtcgactg gacacaggac gctgtggttt      540
          ctgagccagg gggcgactca gatcccagcc agtggactta gcccctgttt gctcctccga      600
          taactggggt gaccttggtt aatattcacc agcagcctcc cccgttgccc ctctggatcc      660
          actgcttaaa tacggacgag gacagggccc tgtctcctca gcttcaggca ccaccactga      720
          cctgggacag tgaatcgcga tcgccaccat gcagattgag ctgagcacct gcttcttcct      780
          gtgcctgctg aggttctgct tctctgccac caggagatac tacctggggg ctgtggagct      840
          gagctgggac tacatgcagt ctgacctggg ggagctgcct gtggatgcca ggttcccccc      900
          cagagtgccc aagagcttcc ccttcaacac ctctgtggtg tacaagaaga ccctgtttgt      960
          ggagttcact gaccacctgt tcaacattgc caagcccagg cccccctgga tgggcctgct     1020
          gggccccacc atccaggctg aggtgtatga cactgtggtg atcaccctga agaacatggc     1080
          cagccaccct gtgagcctgc atgctgtggg ggtgagctac tggaaggcct ctgagggggc     1140
          tgagtatgat gaccagacca gccagaggga gaaggaggat gacaaggtgt tccctggggg     1200
          cagccacacc tatgtgtggc aggtgctgaa ggagaatggc cccatggcct ctgaccccct     1260
          gtgcctgacc tacagctacc tgagccatgt ggacctggtg aaggacctga actctggcct     1320
          gattggggcc ctgctggtgt gcagggaggg cagcctggcc aaggagaaga cccagaccct     1380
          gcacaagttc atcctgctgt ttgctgtgtt tgatgagggc aagagctggc actctgaaac     1440
          caagaacagc ctgatgcagg acagggatgc tgcctctgcc agggcctggc ccaagatgca     1500
          cactgtgaat ggctatgtga acaggagcct gcctggcctg attggctgcc acaggaagtc     1560
          tgtgtactgg catgtgattg gcatgggcac cacccctgag gtgcacagca tcttcctgga     1620
          gggccacacc ttcctggtca ggaaccacag gcaggccagc ctggagatca gccccatcac     1680
          cttcctgact gcccagaccc tgctgatgga cctgggccag ttcctgctgt tctgccacat     1740
          cagcagccac cagcatgatg gcatggaggc ctatgtgaag gtggacagct gccctgagga     1800
          gccccagctg aggatgaaga acaatgagga ggctgaggac tatgatgatg acctgactga     1860
          ctctgagatg gatgtggtga ggtttgatga tgacaacagc cccagcttca tccagatcag     1920
          gtctgtggcc aagaagcacc ccaagacctg ggtgcactac attgctgctg aggaggagga     1980
          ctgggactat gcccccctgg tgctggcccc tgatgacagg agctacaaga gccagtacct     2040
          gaacaatggc ccccagagga ttggcaggaa gtacaagaag gtcaggttca tggcctacac     2100
          tgatgaaacc ttcaagacca gggaggccat ccagcatgag tctggcatcc tgggccccct     2160
          gctgtatggg gaggtggggg acaccctgct gatcatcttc aagaaccagg ccagcaggcc     2220
          ctacaacatc tacccccatg gcatcactga tgtgaggccc ctgtacagca ggaggctgcc     2280
          caagggggtg aagcacctga aggacttccc catcctgcct ggggagatct tcaagtacaa     2340
          gtggactgtg actgtggagg atggccccac caagtctgac cccaggtgcc tgaccagata     2400
          ctacagcagc tttgtgaaca tggagaggga cctggcctct ggcctgattg gccccctgct     2460
          gatctgctac aaggagtctg tggaccagag gggcaaccag atcatgtctg acaagaggaa     2520
          tgtgatcctg ttctctgtgt ttgatgagaa caggagctgg tacctgactg agaacatcca     2580
          gaggttcctg cccaaccctg ctggggtgca gctggaggac cctgagttcc aggccagcaa     2640
          catcatgcac agcatcaatg gctatgtgtt tgacagcctg cagctgtctg tgtgcctgca     2700
          tgaggtggcc tactggtaca tcctgagcat tggggcccag actgacttcc tgtctgtgtt     2760
          cttctctggc tacaccttca agcacaagat ggtgtatgag gacaccctga ccctgttccc     2820
          cttctctggg gagactgtgt tcatgagcat ggagaaccct ggcctgtgga ttctgggctg     2880
          ccacaactct gacttcagga acaggggcat gactgccctg ctgaaagtct ccagctgtga     2940
          caagaacact ggggactact atgaggacag ctatgaggac atctctgcct acctgctgag     3000
          caagaacaat gccattgagc ccaggagctt cagccagaac cccccagtgc tgaagaggca     3060
          ccagagggag atcaccagga ccaccctgca gtctgaccag gaggagattg actatgatga     3120
          caccatctct gtggagatga agaaggagga ctttgacatc tacgacgagg acgagaacca     3180
          gagccccagg agcttccaga agaagaccag gcactacttc attgctgctg tggagaggct     3240
          gtgggactat ggcatgagca gcagccccca tgtgctgagg aacagggccc agtctggctc     3300
          tgtgccccag ttcaagaagg tggtgttcca ggagttcact gatggcagct tcacccagcc     3360
          cctgtacaga ggggagctga atgagcacct gggcctgctg ggcccctaca tcagggctga     3420
          ggtggaggac aacatcatgg tgaccttcag gaaccaggcc agcaggccct acagcttcta     3480
          cagcagcctg atcagctatg aggaggacca gaggcagggg gctgagccca ggaagaactt     3540
          tgtgaagccc aatgaaacca agacctactt ctggaaggtg cagcaccaca tggcccccac     3600
          caaggatgag tttgactgca aggcctgggc ctacttctct gatgtggacc tggagaagga     3660
          tgtgcactct ggcctgattg gccccctgct ggtgtgccac accaacaccc tgaaccctgc     3720
          ccatggcagg caggtgactg tgcaggagtt tgccctgttc ttcaccatct ttgatgaaac     3780
          caagagctgg tacttcactg agaacatgga gaggaactgc agggccccct gcaacatcca     3840
          gatggaggac cccaccttca aggagaacta caggttccat gccatcaatg gctacatcat     3900
          ggacaccctg cctggcctgg tgatggccca ggaccagagg atcaggtggt acctgctgag     3960
          catgggcagc aatgagaaca tccacagcat ccacttctct ggccatgtgt tcactgtgag     4020
          gaagaaggag gagtacaaga tggccctgta caacctgtac cctggggtgt ttgagactgt     4080
          ggagatgctg cccagcaagg ctggcatctg gagggtggag tgcctgattg gggagcacct     4140
          gcatgctggc atgagcaccc tgttcctggt gtacagcaac aagtgccaga cccccctggg     4200
          catggcctct ggccacatca gggacttcca gatcactgcc tctggccagt atggccagtg     4260
          ggcccccaag ctggccaggc tgcactactc tggcagcatc aatgcctgga gcaccaagga     4320
          gcccttcagc tggatcaagg tggacctgct ggcccccatg atcatccatg gcatcaagac     4380
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          cctggatggc aagaagtggc agacctacag gggcaacagc actggcaccc tgatggtgtt     4500
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          aggacatctc tgcctacctg ctgagcaaga acaatgccat tgagcccagg agcttcagcc     3240
          agaacccccc agtgctgaag aggcaccaga gggagatcac caggaccacc ctgcagtctg     3300
          accaggagga gattgactat gatgacacca tctctgtgga gatgaagaag gaggactttg     3360
          acatctacga cgaggacgag aaccagagcc ccaggagctt ccagaagaag accaggcact     3420
          acttcattgc tgctgtggag aggctgtggg actatggcat gagcagcagc ccccatgtgc     3480
          tgaggaacag ggcccagtct ggctctgtgc cccagttcaa gaaggtggtg ttccaggagt     3540
          tcactgatgg cagcttcacc cagcccctgt acagagggga gctgaatgag cacctgggcc     3600
          tgctgggccc ctacatcagg gctgaggtgg aggacaacat catggtgacc ttcaggaacc     3660
          aggccagcag gccctacagc ttctacagca gcctgatcag ctatgaggag gaccagaggc     3720
          agggggctga gcccaggaag aactttgtga agcccaatga aaccaagacc tacttctgga     3780
          aggtgcagca ccacatggcc cccaccaagg atgagtttga ctgcaaggcc tgggcctact     3840
          tctctgatgt ggacctggag aaggatgtgc actctggcct gattggcccc ctgctggtgt     3900
          gccacaccaa caccctgaac cctgcccatg gcaggcaggt gactgtgcag gagtttgccc     3960
          tgttcttcac catctttgat gaaaccaaga gctggtactt cactgagaac atggagagga     4020
          actgcagggc cccctgcaac atccagatgg aggaccccac cttcaaggag aactacaggt     4080
          tccatgccat caatggctac atcatggaca ccctgcctgg cctggtgatg gcccaggacc     4140
          agaggatcag gtggtacctg ctgagcatgg gcagcaatga gaacatccac agcatccact     4200
          tctctggcca tgtgttcact gtgaggaaga aggaggagta caagatggcc ctgtacaacc     4260
          tgtaccctgg ggtgtttgag actgtggaga tgctgcccag caaggctggc atctggaggg     4320
          tggagtgcct gattggggag cacctgcatg ctggcatgag caccctgttc ctggtgtaca     4380
          gcaacaagtg ccagaccccc ctgggcatgg cctctggcca catcagggac ttccagatca     4440
          ctgcctctgg ccagtatggc cagtgggccc ccaagctggc caggctgcac tactctggca     4500
          gcatcaatgc ctggagcacc aaggagccct tcagctggat caaggtggac ctgctggccc     4560
          ccatgatcat ccatggcatc aagacccagg gggccaggca gaagttcagc agcctgtaca     4620
          tcagccagtt catcatcatg tacagcctgg atggcaagaa gtggcagacc tacaggggca     4680
          acagcactgg caccctgatg gtgttctttg gcaatgtgga cagctctggc atcaagcaca     4740
          acatcttcaa cccccccatc attgccagat acatcaggct gcaccccacc cactacagca     4800
          tcaggagcac cctgaggatg gagctgatgg gctgtgacct gaacagctgc agcatgcccc     4860
          tgggcatgga gagcaaggcc atctctgatg cccagatcac tgccagcagc tacttcacca     4920
          acatgtttgc cacctggagc cccagcaagg ccaggctgca cctgcagggc aggagcaatg     4980
          cctggaggcc ccaggtcaac aaccccaagg agtggctgca ggtggacttc cagaagacca     5040
          tgaaggtgac tggggtgacc acccaggggg tgaagagcct gctgaccagc atgtatgtga     5100
          aggagttcct gatcagcagc agccaggatg gccaccagtg gaccctgttc ttccagaatg     5160
          gcaaggtgaa ggtgttccag ggcaaccagg acagcttcac ccctgtggtg aacagcctgg     5220
          acccccccct gctgaccaga tacctgagga ttcaccccca gagctgggtg caccagattg     5280
          ccctgaggat ggaggtgctg ggctgtgagg cccaggacct gtactgacct cgaggaataa     5340
          aggaaattta ttttcattgc aatagtgtgt tggttttttg tgtcacgtgg cggccgcagg     5400
          aacccctagt gatggagttg gccactccct ctctgcgcgc tcgctcgctc actgaggccg     5460
          ggcgaccaaa ggtcgcccga cgcccgggct ttgcccgggc ggcctcagtg agcgagcgag     5520
          cgcgcagaga gggagtggcc aa                                              5542
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Claims (62)

  1. 一種醫藥調配物，其包含重組AAV FVIII-SQ病毒、緩衝劑、等張劑、膨化劑及界面活性劑，其中該調配物包含a)濃度為約0.1mg/ml至約3mg/ml之磷酸鈉、濃度為約1mg/ml至約20mg/ml之氯化鈉、濃度為約5mg/ml至約40mg/ml之甘露糖醇(mannitol)及濃度為約0.1mg/ml至約4mg/ml之泊洛沙姆188(poloxamer 188)，或b)濃度為約3.05mg/ml之二元磷酸鈉(sodium phosphate,dibasic)、濃度為約0.23mg/ml之單水合一元磷酸鈉(sodium phosphate monobasic)、濃度為約8.18mg/ml之氯化鈉、濃度為約20mg/ml之甘露糖醇及濃度為約2mg/ml之泊洛沙姆188。
  2. 如請求項1之醫藥調配物，其中所述重組AAV FVIII病毒為AAV5-FVIII-SQ。
  3. 如請求項1之醫藥調配物，其能夠在
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    65℃下穩定儲存至少2週。
  4. 如請求項1之醫藥調配物，其為液體。
  5. 如請求項2之醫藥調配物，其包含濃度為約1E12 vg/ml至約2E14 vg/ml之所述AAV FVIII病毒。
  6. 如請求項5之醫藥調配物，其包含濃度為約2E13 vg/ml之所述AAV FVIII病毒。
  7. 如請求項1之醫藥調配物，其適用於向罹患A型血友病之患者靜脈內投予。
  8. 一種如請求項1之醫藥調配物之用途，其用於製備用以治療罹患血友病之個體之藥物。
  9. 如請求項8之用途，其中所述醫藥調配物經調配用於靜脈內投予。
  10. 如請求項8之用途，其中所述醫藥調配物包含約1E12 vg/kg至約1E14 vg/kg重組AAV FVIII病毒。
  11. 如請求項8之用途，其中所述醫藥調配物包含約6E12 vg/kg至約6E13 vg/kg重組AAV FVIII病毒。
  12. 如請求項8之用途，其中投予所述醫藥調配物導致所述個體中表現至少約5IU/dl之功能因子VIII蛋白。
  13. 如請求項8之用途，其中投予所述藥物導致在所述投予之後3週或大於3週，所述個體中表現至少約5IU/dl之功能因子VIII蛋白。
  14. 如請求項8之用途，其中投予所述藥物導致所述個體中增加至少約1IU/dl之功能FVIII活性。
  15. 如請求項8至14中任一項之用途，其中所述個體以皮質類固醇預防性治療、以皮質類固醇治療性治療或兩者地治療。
  16. 如請求項15之用途，其中所述個體以皮質類固醇預防性治療及/或以皮質類固醇治療性治療，以預防及/或治療與投予所述醫藥組合物相關之任何肝毒性。
  17. 如請求項15之用途，其中所述個體係以濃度介於5毫克/天至60毫克/天範圍內的皮質類固醇進行預防性治療。
  18. 如請求項15之用途，其中所述個體係以濃度介於5毫克/天至60毫克/天範圍內的皮質類固醇進行至少3、4、5、6、7、8、9或10週之連續時段的預防性治療。
  19. 如請求項15之用途，其中所述個體係以濃度介於5毫克/天至60毫克/天範圍內的皮質類固醇進行治療性治療。
  20. 如請求項15之用途，其中所述個體係以濃度介於5毫克/天至60毫克/天範圍內的皮質類固醇進行至少3、4、5、6、7、8、9或10週之連續時段的治療性治療。
  21. 如請求項8至14中任一項之用途，其中在投予所述醫藥調配物之後，所述個體具有升高的肝毒性標記物。
  22. 如請求項21之用途，其中所述肝毒性標記物為丙胺酸轉胺酶(ALT)。
  23. 如請求項22之用途，其中在投予所述醫藥調配物之後，所述個體具有之ALT量係1.5倍大於投予所述藥物前之ALT量。
  24. 一種治療有效量之如請求項1之醫藥調配物之用途，其用於製備用以減少罹患A型血友病之個體中之出血事件之出血時間的藥物，其中所述藥物在所述出血事件之前投予。
  25. 如請求項24之用途，其中所述醫藥調配物在所述出血事件之前至少3週向所述個體投予。
  26. 如請求項24之用途，其中所述醫藥調配物包含約1E12 vg/kg至約1E14 vg/kg重組AAV FVIII病毒。
  27. 如請求項24之用途，其中所述醫藥調配物包含約6E12 vg/kg至約6E13 vg/kg重組AAV FVIII病毒。
  28. 如請求項24之用途，其中投予所述醫藥調配物導致所述個體中至少 約5IU/dl功能因子VIII蛋白之表現。
  29. 如請求項24之用途，其中投予所述醫藥調配物導致在所述投予之後3週或大於3週，所述個體中至少約5IU/dl功能因子VIII蛋白之表現。
  30. 如請求項24之用途，其中投予所述醫藥調配物導致所述個體中至少約1IU/dl之功能FVIII活性增加。
  31. 如請求項24至30中任一項之用途，其中所述個體以皮質類固醇預防性治療、以皮質類固醇治療性治療或兩者地治療。
  32. 如請求項24至30中任一項之用途，其中所述個體以皮質類固醇預防性治療、及/或以皮質類固醇治療性治療，以預防及/或治療與投予所述醫藥組合物相關之任何肝毒性。
  33. 如請求項31之用途，其中所述個體係以濃度介於5毫克/天至60毫克/天範圍內的皮質類固醇進行預防性治療。
  34. 如請求項31之用途，其中所述個體係以濃度介於5毫克/天至60毫克/天範圍內的皮質類固醇進行至少3、4、5、6、7、8、9或10週之連續時段的預防性治療。
  35. 如請求項31之用途，其中所述個體係以濃度介於5毫克/天至60毫克/ 天範圍內的皮質類固醇進行治療性治療。
  36. 如請求項31之用途，其中所述個體係以濃度介於5毫克/天至60毫克/天範圍內的皮質類固醇進行至少3、4、5、6、7、8、9或10週之連續時段的治療性治療。
  37. 如請求項24至30中任一項之用途，其中在投予所述醫藥調配物之後，所述個體具有升高的肝毒性標記物。
  38. 如請求項37之用途，其中所述肝毒性標記物為丙胺酸轉胺酶(ALT)。
  39. 如請求項38之用途，其中在投予所述醫藥調配物之後，所述個體具有之ALT量係1.5倍大於投予所述醫藥調配物前之ALT量。
  40. 一種如請求項1之醫藥調配物之用途，其用於製備用以增加有需要個體之因子VIII蛋白表現之藥物。
  41. 如請求項40之用途，其中所述重組AAV FVIII病毒為AAV5-FVIII-SQ。
  42. 如請求項40之用途，其中所述藥物經調配用於靜脈內投予。
  43. 如請求項40之用途，其中所述醫藥調配物包含約1E12 vg/kg至約 1E14 vg/kg重組AAV FVIII病毒。
  44. 如請求項40之用途，其中所述醫藥調配物包含約6E12 vg/kg至約6E13 vg/kg重組AAV FVIII病毒。
  45. 如請求項40之用途，其中投予所述醫藥調配物導致所述個體中至少約5IU/dl功能因子VIII蛋白之表現。
  46. 如請求項40之用途，其中投予所述醫藥調配物導致在所述投予之後3週或大於3週，所述個體中至少約5IU/dl功能因子VIII蛋白之表現。
  47. 如請求項40之用途，其中投予所述醫藥調配物導致所述個體中至少約1IU/dl功能因子VIII蛋白之表現。
  48. 如請求項40之用途，其中投予所述醫藥調配物導致在所述投予之後3週或大於3週，所述個體中至少約1IU/dl功能因子VIII蛋白之表現。
  49. 如請求項40之用途，其中投予所述醫藥調配物導致所述個體中至少約1IU/dl之功能FVIII活性增加。
  50. 如請求項40至49中任一項之用途，其中所述個體以皮質類固醇預防性治療、以皮質類固醇治療性治療或兩者地治療。
  51. 如請求項40至49中任一項之用途，其中所述個體進一步以皮質類固醇預防性治療及/或以皮質類固醇治療性治療，以預防及/或治療與投予所述醫藥組合物相關之任何肝毒性。
  52. 如請求項50之用途，其中所述個體係以濃度介於5毫克/天至60毫克/天範圍內的皮質類固醇進行預防性治療。
  53. 如請求項50之用途，其中所述個體係以濃度介於5毫克/天至60毫克/天範圍內的皮質類固醇進行至少3、4、5、6、7、8、9或10週之連續時段的預防性治療。
  54. 如請求項50之用途，其中所述個體係以濃度介於5毫克/天至60毫克/天範圍內的皮質類固醇進行治療性治療。
  55. 如請求項50之用途，其中所述個體係以濃度介於5毫克/天至60毫克/天範圍內的皮質類固醇進行至少3、4、5、6、7、8、9或10週之連續時段的治療性治療。
  56. 如請求項50之用途，其中在投予所述醫藥調配物之後，所述個體具有升高的肝毒性標記物。
  57. 如請求項56之用途，其中所述肝毒性標記物為丙胺酸轉胺酶(ALT)。
  58. 如請求項57之用途，其中在投予所述醫藥調配物之後，所述個體具有之ALT量係1.5倍大於投予所述醫藥調配物前之ALT量。
  59. 一種如請求項1之醫藥調配物之用途，其用於製備用以在已測定罹患A型血友病之個體之血清中之抗AAV衣殼抗體之後治療所述個體之藥物。
  60. 一種如請求項1之醫藥調配物之用途，其用於製備用以治療有需要之個體之A型血友病之藥物，其中在投予所述藥物之後測定所述個體之血清中不存在或存在抗AAV衣殼抗體。
  61. 如請求項60之用途，其中所述藥物與有效量的皮質類固醇一起在進行所述個體之血清中存在抗AAV衣殼抗體之測定之後投予。
  62. 如請求項8至14、24至30及40至49中任一項之用途，其中所述醫藥調配物在所述個體之血清中之抗AAV衣殼抗體之量之測定之後投予。
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