TWI727858B - 維奈托克(venetoclax)之水溶性高分子衍生物 - Google Patents
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Abstract
本發明之目的在於提供一種減輕患者由服藥所造成之負擔，具有效果與安全性之優異平衡性之維奈托克之新穎投予手段，本發明係關於一種水溶性高分子衍生物，其係包含分別與多臂型水溶性聚合物之末端羧基經醯胺鍵結之複數個維奈托克而成。
Description
本發明係關於一種用於治療或緩解癌之醫藥或方法，其係以於多臂型水溶性聚合物之末端結合維奈托克而成之水溶性高分子衍生物作為有效成分。
維奈托克(Venetoclax)具有對Bcl-2選擇性地進行結合及抑制之作用。於大多數癌中可見Bcl-2之過度表現，由此阻止了癌細胞之自然死亡或自主性死亡(細胞凋亡)之過程。維奈托克具有抑制該Bcl-2，使癌細胞中之細胞凋亡之過程恢復之作用。維奈托克係於臨床上用作復發性及難治性慢性淋巴球性白血病、或不適合強力之化學療法之初發急性骨髓性白血病之治療藥。另一方面，維奈托克對人類蛋白質之結合率較高(99.9%以上)，又，經口吸收率亦較低，因此有一次之經口投予量變得過大，癌症患者難以服用之情形。又，有因服用維奈托克而產生嗜中性球數減少等強烈副作用之情況，而存在若無醫生嚴格指導服藥，則無法充分確保癌症患者之安全性之情形。
復發性及難治性慢性淋巴球性白血病、或不適合強力化學療法之初發急性骨髓性白血病之患者大部分為體力較差者，亦為高齡者。因此，期待根本性之改善以易於投予維奈托克，且減輕其副作用。
且說，如下所示，已知有若干利用水溶性高分子物質來提昇難溶於水之抗癌劑之水溶性，而提高作為醫藥品之有用性的方法一些方法。
(1)藉由使源自人類血液之白蛋白包接紫杉醇來提高紫杉醇之靜脈內投予量，而提高腫瘤縮小效果之凱素(非專利文獻1)被批准為進行性復發性乳癌、胃癌、非小細胞肺癌及胰腺癌之治療劑。然而，由於使用源自人類血液之白蛋白，故而無法消除肝炎或艾滋病傳染病等之發病風險。源自人類血液之白蛋白資源有限，殘留有穩定供給之問題。可藉由基因操作來製造之合成白蛋白之代用餘地尚未解決。
(2)NKTR-102(非專利文獻2)有以進行性復發性乳癌患者等為對象實施過臨床開發之經過，該NKTR-102係伊立替康之羥基經由甘胺酸與分子量為4萬之4條鏈之聚乙二醇(亦稱為「多臂型PEG」)之4個末端之羥基被取代為-OCH
2COOH而成之衍生物(亦稱為「多臂型CTPEG」)酯鍵結而成。然而，由於容易因人血中之酯酶或羧化酶等分解酵素而代謝分解，故為了顯現有效之效果，必須大幅增加NKTR-102之投予量。結果毒性變高，未改善既有藥伊立替康之治療效果，而未被批准為新藥。
(3)專利文獻1～3係由本發明人等提出，揭示有一種使具有胺基之抗癌物質與水溶性高分子之多臂型CTPEG醯胺鍵結而成之該抗癌物質之水溶性高分子衍生物。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
專利文獻1：日本專利第6542799號公報
專利文獻2：美國專利第10111955號公報
專利文獻3：俄羅斯專利第2697551號公報
[非專利文獻]
非專利文獻1：Sparreboom A等，Clinical Cancer Research，2005年第11號：4136-4143頁
非專利文獻2：Edith A Perez等，The Lancet Oncology，2015年第16號：556-1568頁
[發明所欲解決之問題]
本發明之目的在於提供一種減輕患者由服藥所造成之負擔(過大之服用量、副作用等)，具有效果與安全性之優異平衡性之維奈托克之新穎投予手段。
[解決問題之技術手段]
本發明人等為了解決上述問題而銳意進行了研究，結果發現：藉由使複數個維奈托克分別醯胺鍵結至多臂型水溶性聚合物之末端所獲得之化合物與先前之維奈托克相比具有較高之水溶性，可有效率地作用於癌細胞，而可減輕患者由服藥所造成之負擔。
即，本發明包含以下之發明。
[1]一種化合物或其藥理學上所容許之鹽，該化合物係包含分別醯胺鍵結至多臂型水溶性聚合物之末端之複數個維奈托克而成。
[2]如[1]之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其係多臂型水溶性聚合物之末端羧基與複數個維奈托克之吡咯環之二級胺基分別醯胺縮合而成。
[3]如[1]或[2]之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中多臂型水溶性聚合物為末端羧基化多臂型聚乙二醇。
[4]如[3]之化合物或其藥理學上所容許之鹽，該化合物係由下述式(II)表示：
[化1]
[式中，n表示50～2000]。
[5]一種用以治療或緩解癌之醫藥組合物，其包含如[1]至[4]中任一項之化合物或其藥理學上所容許之鹽。
[6]如[5]之醫藥組合物，其中癌為血液癌。
[7]如[6]之醫藥組合物，其中血液癌為急性骨髓性白血病或慢性淋巴球性白血病。
[8]如[1]至[4]中任一項之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其用於用以治療或緩解癌之方法。
[9]如[8]之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中癌為血液癌。
[10]如[9]之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中血液癌為急性骨髓性白血病或慢性淋巴球性白血病。
[11]一種治療或緩解癌之方法，其包括向患者投予如[1]至[4]中任一項之化合物或其藥理學上所容許之鹽。
[12]如[11]之方法，其中癌為血液癌。
[13]如[12]之方法，其中血液癌為急性骨髓性白血病或慢性淋巴球性白血病。
[14]一種如[1]至[4]中任一項之化合物或其藥理學上所容許之鹽之用途，其用來製造用於治療或緩解癌之醫藥。
[15]如[14]之用途，其中癌為血液癌。
[16]如[15]之用途，其中血液癌為急性骨髓性白血病或慢性淋巴球性白血病。
本說明書包含作為本案之優先權之基礎之日本專利申請2020-084919號的說明書及/或圖式所記載之內容。
將本說明書中所引用之所有刊物、專利及專利申請案直接作為參考併入至本說明書中。
[發明之效果]
根據本發明，可提供一種減輕患者由服藥所造成之負擔(過大之服用量、副作用等)，具有效果與安全性之優異平衡性之維奈托克之新穎投予手段。
又，根據本發明，可將維奈托克以能夠靜脈內投予且提高了安全性之醫藥品之形式提供。
本發明係關於一種於用於治療或緩解癌之醫藥、以及用於治療或緩解癌之方法中能夠用作有效成分之化合物(以下，有時記載為「本發明之化合物」)或其藥理學上所容許之鹽，該化合物係包含分別醯胺鍵結至多臂型水溶性聚合物之末端之複數個維奈托克而成。
「維奈托克」係下述式(I)：
[化2]
所表示之化合物。維奈托克係用作復發性或難治性慢性淋巴球性白血病(包含小淋巴球性淋巴瘤)之治療藥即Venclexta(註冊商標)之有效成分的化合物。於本發明中，維奈托克可按照先前公知之方法而工業性地合成，或者亦可利用作為醫藥品用所市售者。再者，於本說明書中，有時將式(I)之化合物簡稱為「維奈托克」。
「多臂型水溶性聚合物」意指包含複數個(例如2、3、4、5、6、7、8個或8個以上)水溶性聚合物(亦稱為「臂」)之結構體，該等複數個水溶性聚合物係一端與核心之原子、分子或結構連接。臂可為直鏈狀聚合物，亦可為支鏈狀聚合物，支鏈狀聚合物可為高度分枝之聚合物(亦稱為「樹枝狀聚合物」、「超支化聚合物」)。臂之水溶性聚合物可利用生物降解性之任意聚合物，例如可列舉：聚乙二醇(於本說明書中，有時記載為「PEG」)、聚丙烯酸、聚順丁烯二酸、聚伸乙基亞胺、聚羧乙烯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙二醇、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素等(並不限定於該等)。多臂型水溶性聚合物之重量平均分子量為約3 kDa～約100 kDa，例如可設為約4 kDa～約80 kDa、約5 kDa～約60 kDa、約8 kDa～約40 kDa、約10 kDa～約20 kDa。複數個臂可全部為相同之水溶性聚合物，亦可組合不同種類或不同長度者來使用。
於本發明中，多臂型水溶性聚合物可利用於各臂之末端(未與核心連接之側)具有羧基者。水溶性聚合物末端之羧基化可使用先前慣用之方法來進行。
於本發明中，多臂型水溶性聚合物較佳為具有2～8個、較佳為2個、4個、6個或8個、更佳為4個末端羧基化PEG(於本說明書中有時記載為「CTPEG」)作為臂之多臂型CTPEG。多臂型CTPEG例如可藉由視需要經由間隔基使各種重量平均分子量之CTPEG鍵結於季戊四醇核而獲得。多臂型CTPEG可利用市售者，例如可自JenKem Technology等獲取。
多臂型水溶性聚合物與維奈托克之鍵結可藉由利用多臂型水溶性聚合物之各臂之末端羧基與維奈托克之胺基之間的縮合反應所形成的醯胺鍵來進行。由於多臂型水溶性聚合物與維奈托克經由醯胺鍵而鍵結，故認為於活體內蛋白酶(半胱天冬酶等)等催化醯胺鍵之水解之酵素會發揮作用，而使作為有效成分之維奈托克自多臂型水溶性聚合物分離，從而發揮作用。用於與多臂型水溶性聚合物鍵結之維奈托克之胺基可利用任意者，較佳為利用吡咯環之二級胺基。
於一實施形態中，本發明之化合物係下述式(II)：
[化3]
所表示之化合物。即，具有如下結構：維奈托克於其吡咯環之二級胺基之位置上分別與具有4個臂之多臂型PEG之末端醯胺鍵結。式中，n並無特別限定，可設為50以上，例如為50～2000，較佳為100～2000，更佳為150～1000，進而較佳為200～500，尤佳為230。及/或該化合物之重量平均分子量並無特別限定，例如為10 kDa～60 kDa，較佳為20 kDa～60 kDa，尤佳為40 kDa。再者，於本說明書中，有時將式II之化合物記載為「PEG-維奈托克」。
「藥理學上所容許之鹽」意指可容許投予至活體之鹽，例如可列舉酸加成鹽或鹼性加成鹽等。作為「酸加成鹽」，例如可列舉：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、碳酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽、反丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽等(並不限定於該等)，作為「鹼性加成鹽」，例如可列舉：鹼金屬鹽(鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(鈣鹽等)、鎂鹽、銨鹽等(並不限定於該等)。
上述本發明之化合物或其藥理學上所容許之鹽可於治療或緩解癌之方法中，又，於用於治療或緩解癌之醫藥組合物中用作有效成分。
於本發明中，「癌」可列舉：血液癌及實體癌(腦瘤、神經膠質瘤、下垂體腺瘤、聽神經鞘瘤、葡萄膜惡性黑色素瘤、腦膜瘤、咽癌、喉癌、舌癌、甲狀腺癌、乳癌、肺癌、胸腺瘤、胸腺癌、間皮瘤、食管癌、胃癌、大腸癌、肝細胞癌、膽管癌、胰腺癌、腎細胞癌、膀胱癌、前列腺癌、腎盂・輸尿管癌、陰莖癌、睾丸(testis)腫瘤、子宮癌、卵巢癌、外陰癌、皮膚癌、惡性黑色素瘤(皮膚)、基底細胞癌、皮膚癌之前驅症狀、表皮內癌、鱗狀細胞癌、蕈樣黴菌病、惡性骨腫瘤(骨肉瘤)、軟組織肉瘤、軟骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤等)及該等之轉移癌，但並不限定於該等。於本發明中，「癌」較佳為血液癌及其轉移癌。「血液癌」意指自造血系統產生之癌，例如可列舉：急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤等，但並不限定於該等。於本發明中，血液癌更佳為急性骨髓性白血病(AML)或慢性淋巴球性白血病。
於本發明中，「治療或緩解癌」不僅意指癌完全消失之狀態，還意指癌暫時或持久性地縮小或消失之狀態、或者癌不會惡化而穩定之狀態。例如包括如下狀態之一者以上：癌之大小之降低；腫瘤標記之等級降低；伴隨癌之症狀改善；總生存期、無進展生存期、中位生存期等指標之延長等。
關於本發明之化合物或其藥理學上所容許之鹽，於治療或緩解癌之方法中，可直接(單獨)使用，或者亦可以醫藥組合物之形態使用，該醫藥組合物包含醫藥之製造中所通常使用之賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑等並製造成適於所要求之投予路徑之劑型(以下，有時記載為「本發明之醫藥組合物」)。
作為賦形劑，例如可列舉：糖(單糖、二糖類、環糊精及海藻酸等多糖類)、金屬鹽、高嶺土、矽酸、聚乙二醇及該等之混合物等。
作為結合劑，例如可列舉：單糖漿、葡萄糖溶液、澱粉溶液、明膠溶液、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、乙基纖維素、及該等之混合物等。
作為崩解劑，例如可列舉：乾燥澱粉、海藻酸鈉、瓊脂粉、昆布糖粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯類、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、澱粉、乳糖及該等之混合物等。
作為潤滑劑，例如可列舉：精製滑石、硬脂酸鹽、硼砂、聚乙二醇及該等之混合物等。
於醫藥組合物中，視需要，亦可進而適當包含醫藥之製造中所通常使用之稀釋劑、穩定劑、等張劑、pH值調整劑、緩衝劑、增溶劑、懸浮劑、著色劑、矯味劑、矯臭劑、包衣劑、保存劑、防腐劑、抗氧化劑等。
例如本發明之醫藥組合物可採用適於經口投予之劑型，可以錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、糖漿劑、懸浮劑等之形式提供。具有固體劑型者可視需要實施包衣(例如糖衣藥丸、明膠膜衣錠、腸溶錠等)。
又，例如本發明之醫藥組合物可採用適於非經口投予之劑型，可以注射劑或點滴劑等之形式提供。該等劑型可以能夠冷凍乾燥化並保存之狀態提供，使用時，藉由包含水或生理鹽水等之緩衝液等進行溶解而調整至適當之濃度後使用。
本發明之化合物或其藥理學上所容許之鹽、或者本發明之醫藥組合物之投予量及投予路徑可視癌之種類或嚴重程度、患者之年齡、體重、狀態等因素進行變化，可使用任意之投予路徑(經口投予或非經口投予)來投予足以治療或緩解癌之量。
例如本發明之化合物或其藥理學上所容許之鹽、或者本發明之醫藥組合物可以作為有效成分之上述本發明之化合物之量計，以1～3週1次、更佳為每週1次之頻度非經口投予選自50～1000 mg/kg、較佳為100 mg/kg～500 mg/kg之量。作為「非經口投予」，可列舉：靜脈內投予用(靜脈內注射、點滴等)、皮下注射、皮內注射、肌內注射等。較佳為本發明之化合物或其藥理學上所容許之鹽、或者本發明之醫藥組合物可用於靜脈內投予，例如可歷時5分鐘～120分鐘、較佳為10分鐘～60分鐘、更佳為15分鐘～30分鐘、尤佳為20分鐘左右靜脈內投予上述量。
本發明之化合物或其藥理學上所容許之鹽、或者本發明之醫藥組合物不僅可使用其本身(單獨)，亦可與用於治療或緩解癌之癌化學治療劑、癌分子靶向藥、癌免疫治療劑等抗癌劑或放射線療法併用來使用。於本發明中，「併用」不僅包括同時投予各成分之情形，亦包括持續整個治療期間分別以特定間隔依序投予各成分之情形。併用投予之各成分之投予路徑或投予手段可相同亦可不同。作為併用投予之抗癌劑，例如可列舉：阿糖胞苷、阿紮胞苷、地西他濱、Vyxeos、環磷醯胺、噻替派、異環磷醯胺、白消安、達卡巴嗪、美法侖、雷莫司汀、尼莫司汀、多柔比星、阿克拉黴素、艾達黴素、柔紅黴素、絲裂黴素C、吡柔比星、表柔比星、培洛黴素、氨柔比星、巰基嘌呤、氟達拉濱、羥基脲、甲胺喋呤、克拉屈濱、依諾他濱、利妥昔單抗、達沙替尼、硼替佐米、他米巴羅汀、替伊莫單抗、維生素A酸、吉妥珠單抗、恩西地平(enasidenib)、格拉吉布(glasdegib)、奎紮替尼(quizartinib)、納武單抗(商品名：Opdivo(註冊商標))、帕博利珠單抗(商品名：Keytruda(註冊商標))、伊匹單抗(商品名：Yervoy(註冊商標))、阿特珠單抗(商品名：Tecentriq(註冊商標))等(並不限定於該等)，可視癌之種類或嚴重程度、患者之年齡、體重、狀態等因素來適當選擇一種或複數種。
與單獨使用之情形相比，抗癌劑可以減少至90%、80%、70%、60%、50%、40%或40%以下之量之用量並以具有縮短了之投予期及/或延長了之休藥期之用法來進行投予。藉此可抑制或延遲可能會因抗癌劑之投予引起之副作用(例如骨髓抑制、溶血性貧血、彌漫性血管內凝血症候群、猛爆性肝炎、脫水症狀、腸炎、間質性肺炎、口炎、消化道潰瘍、消化道出血、消化道穿孔、急性腎功能衰竭、皮膚黏膜眼症候群、中毒性表皮壞死症、精神神經障礙、急性胰臟炎、橫紋肌溶解症、嗅覺喪失等，但並不限定於該等)之發生，及/或可大幅減輕伴隨使用抗癌劑之癌症患者之經濟負擔或者國家或自治體之醫療保險財政之負擔。
本發明進而關於一種治療或緩解癌之方法，其包括向癌症患者投予本發明之化合物或其藥理學上所容許之鹽、或者本發明之醫藥組合物。本方法中成為治療或緩解對象之癌、以及本發明之化合物或其藥理學上所容許之鹽、或者本發明之醫藥組合物之用法、用量如上所述。
[實施例]
以下，藉由實施例具體地說明本發明，但本發明並不限定於該等。
[實施例1]式(II)之化合物之合成及分析
於氮氣氛圍下，將CTPEG(4.530 g、1當量)加入至DMF溶劑55 mL中，於50℃下進行加熱，使該等均勻溶解。依序添加N,N-二異丙基乙基胺(以下，稱為「DIC」)(0.296 g、20當量)、1-羥基苯并三唑(以下，稱為「HOBT」)(0.258 g、6當量)及維奈托克(0.474 g、4.8當量)。於60℃下持續攪拌6小時後冷卻至40℃後，一面進行攪拌一面歷時20分鐘滴下加溫至30℃之甲基四丁基醚(以下稱為「MTBE」)，其後歷時60分鐘進行冷卻，攪拌30分鐘後，過濾所生成之結晶並收集，藉由20 mL之MTBE進行洗淨，使所獲得之結晶溶解於加溫至40℃之20 mL之無水乙醇中，歷時20分鐘滴下70 mL之MTBE，歷時60分鐘冷卻至0℃，攪拌30分鐘，過濾所生成之沈澱物並收集。藉由相同之方法反覆進行數次再結晶精製操作，於35℃之真空乾燥器中乾燥5小時以上，藉由HPLC分析，獲得式(II)之化合物之純度為97%以上、各雜質為1%以下者，因此放入至填充有氮氣之塑膠袋中，並於-20℃下保存。藉由H-NMR之分析(參照圖1)來鑑定所獲得之式(II)之化合物之化學結構、以及式(I)之化合物之化學結構。又，藉由HPLC之分析，確認到式(II)之化合物之較高純度(參照圖2)。
[實施例2]式(I)之化合物與式(II)之化合物之殺細胞效果
以如下方式調查式(I)之化合物與式(II)之化合物之殺細胞效果之濃度依賴性。
使用人類急性骨髓性白血病細胞株MV4-11，調查式(I)之化合物及式(II)之化合物之各IC
50(50%抑制率)(參照圖3(1))。結果式(I)之化合物之IC
50(50%抑制率)為0.16 pM，式(II)之化合物之IC
50為0.85 pM，所有化合物均確認到較高之抑制率。但是，式(I)之化合物由於蛋白質結合率較高(≧99.9%)，故而使用血清之含量較少之培養基(Opti-MEM)。
使用人類胰腺癌之細胞株PANC-1，調查式(I)之化合物及式(II)之化合物之各IC
50(50%抑制率)(參照圖3(2))。結果式(I)之化合物之IC
50為0.99 μM，式(II)之化合物之IC
50為18.9 μM。
使用人類肺癌細胞株A549，調查式(I)之化合物及式(II)之化合物之各IC
50(50%抑制率)(參照圖3(3))。結果式(I)之化合物之IC
50為0.99 μM，式(II)之化合物之IC
50為15.5 μM。
[實施例3]式(II)之化合物之殺細胞效果及癌細胞之蛋白酶活性
將對U937(人類組織細胞性淋巴瘤細胞株)、MV4-11(人類急性骨髓性白血病細胞株)、PANC-1(人類胰腺癌細胞株)及A549(人類肺癌細胞株)之蛋白酶活性進行測定所獲得之結果示於圖4。蛋白酶活性係使用AAT Bioquest公司之「Amplite
TM通用螢光蛋白酶活性分析套組*綠色螢光* (Amplite
TMUniversal Fluorimetric Protease Activity Assay Kit *Green Fluorescence*)」進行測定，並利用藉由Bio-Rad公司之「DC蛋白質分析」所測得之蛋白質量來修正所獲得之螢光強度。結果上述實施例2中所測得之式(II)之化合物對MV4-11、PANC-1及A549之50%抑制濃度與癌細胞株之蛋白酶活性之間可見關聯。即，確認到癌細胞之蛋白酶活性越高，則由式(II)之化合物所帶來之抑制率越高。根據該情況，提示出由於在蛋白酶較高之癌細胞之周邊，式(II)之化合物之醯胺鍵被酵素所代謝，故選擇性地釋出式(I)之化合物。
[實施例4]人類急性骨髓性白血病(OCI-AML-2)模型小鼠中之效果
使用將人類急性骨髓性白血病細胞株OCI-AML-2移植至小鼠皮下之模型，於如下各群間比較腫瘤之增殖抑制效果(參照圖5(1))，如下各群為：對照群；將式(II)之化合物以100 mg/kg、200 mg/kg及300 mg/kg之各投予量每週靜脈內投予1次計2週之群；以及將式(I)之化合物以100 mg/kg之投予量每天經口投予2週之群。
結果可見式(II)之化合物於100 mg/kg、200 mg/kg、300 mg/kg之各投予量時用量依賴性地抑制腫瘤之增殖。又，於式(II)之化合物中，所有投予量時均幾乎無體重抑制，與對照群之體重變化大致相同。於式(I)之化合物中可見體重抑制(參照圖5(2))。
式(I)之化合物之總投予量為1,400 mg/kg(以100 mg/天連日投予2週)，式(II)之物質之總投予量為16 mg/kg、32 mg/kg、48 mg/kg(以式(I)之投予量進行換算)，式(II)之化合物係於式(I)之化合物之35分之1之投予量時，可見與式(I)之化合物匹敵之腫瘤增殖抑制效果。可知根據體重抑制所調查之安全性亦較高。
[實施例5]人類急性骨髓性白血病(MV4-11)模型小鼠中之效果
使用將人類急性骨髓性白血病細胞株MV4-11移植至小鼠皮下之動物模型，於如下各群間比較腫瘤之增殖抑制效果，如下各群為：對照群；將式(II)之化合物以300 mg/kg之投予量(若以式(I)物質之投予量進行換算，則為24 mg/kg)以1週1次之頻度靜脈內投予3週之群；將式(I)之化合物以50 mg/kg之投予量連日經口投予3週之群。
結果儘管式(II)之化合物之3週之總投予量(72 mg/kg)為遠遠少於式(I)之化合物之3週之總投予量(1,050 mg/kg)之量(15分之1之量)，但式(II)之化合物之腫瘤增殖抑制效果與式(I)之化合物之腫瘤增殖抑制效果匹敵(參照圖6(1))。又，可知式(II)之化合物之安全性高於式(I)之化合物(參照圖6(2))。
[實施例6]人類組織細胞性淋巴瘤模型小鼠中之效果
使用將人類組織細胞性淋巴瘤細胞株U937移植至小鼠皮下所製作之模型，於如下各群間比較腫瘤之增殖抑制效果，如下各群為：對照群；將式(II)之化合物以200 mg/kg及300 mg/kg之投予量以每週1次之頻度靜脈內投予2週之群；將式(I)之化合物以100 mg/kg之投予量每天經口投予2週之群。
結果所有群均未顯現出明顯之腫瘤增殖抑制效果(參照圖7(1))。又，體重抑制作用亦於各群中無差異(參照圖7(2))。如實施例3中所示，提示U937(人類組織細胞性淋巴瘤細胞株)顯現出最強之蛋白酶活性，但式(I)之化合物無U937(人類組織細胞性淋巴瘤細胞株)之增殖抑制效果，式(II)之化合物之醯胺鍵因蛋白酶而斷鍵，即便於腫瘤細胞附近高效率地釋出式(I)之化合物，亦未顯現出腫瘤增殖抑制效果。
[實施例7]細胞凋亡誘導蛋白質BAX/BAK之表現變動
於Venclexta(註冊商標)錠10 mg、Venclexta(註冊商標)錠50 mg、Venclexta(註冊商標)錠100 mg之醫藥品Interview Form(日本醫院藥劑師協會，2019年11月製作(第2版))中記載有『維奈托克係選擇性地抑制作為細胞凋亡抑制蛋白質之BCL-2之可經口投予之低分子物質。BCL-2藉由與細胞凋亡促進性蛋白質(BAX/BAK、BIM等)相互作用而發揮抑制細胞凋亡之功能。認為維奈托克藉由直接結合BCL-2而使細胞凋亡促進性蛋白質游離，誘導腫瘤細胞快速地細胞凋亡，顯現出抗腫瘤作用』。BAX為於細胞質中表現之蛋白質，但報告有若藉由抑制BCL-2來誘導細胞凋亡，則BAX會於線粒體之外膜蓄積。
將人類急性骨髓性白血病細胞MV4-11接種至培養基並培養一晚後，以0.1 μM及1 μM之濃度添加式(I)之化合物，以0.01 μM、0.1 μM及1 μM之濃度添加式(II)之化合物，培養5小時後提取細胞質組分及線粒體組分，調查BAX之表現情況。
結果於細胞質組分中，式(I)之化合物、式(II)之化合物均可見BAX濃度依賴性地減少(參照圖8)。
[實施例8]細胞色素C釋放量之變動
於上述醫藥品Interview Form中，作為「細胞凋亡促進性蛋白質」，示出自線粒體流出至細胞質之「細胞色素C」。因此，將人類急性骨髓性白血病細胞MV4-11接種至培養基，培養一晚後，以0.1 μM及1 μM之濃度添加式(I)之化合物，又，以0.01 μM、0.1 μM及1 μM之濃度添加式(II)之化合物，培養5小時後，提取細胞質組分及線粒體組分，調查細胞色素C之釋放。
結果為，自線粒體釋出細胞色素C至細胞質之量依賴於式(I)之化合物之添加濃度，又，依賴於式(II)之化合物之添加濃度並分別增大(參照圖9)。
[實施例9]半胱天冬酶活性之變動
於上述醫藥品Interview Form中顯示自線粒體流出至細胞質之細胞色素C係使半胱天冬酶活化而誘導細胞凋亡。因此，將人類急性骨髓性白血病細胞MV4-11接種於培養基，培養一晚後，以1 pM、0.01 nM、0.1 nM、1 nM、0.01 μM、0.1 μM及1 μM之濃度添加式(I)之化合物，又，以1 pM、0.01 nM、0.1 nM、1 nM、0.01 μM及0.1 μM之濃度添加式(II)之化合物，培養24小時後，回收培養基，藉由先前公知之方法調查半胱天冬酶活性。
結果為，半胱天冬酶活性依賴於式(I)之化合物之添加濃度，又，依賴於式(II)之化合物之添加濃度並分別增大(參照圖10(1))。於藉由維奈托克換算之濃度為0.1 μM之情形時，式(I)之化合物及式(II)之化合物均顯現出完全相同之半胱天冬酶活性(圖10(2))。證實了式(II)之化合物與式(I)之化合物同樣地抑制BCL-2，藉此誘導腫瘤細胞之細胞凋亡，顯現出抗腫瘤作用。
[實施例10]化合物之水溶解性
將式(I)之化合物加入至包含0.5%濃度之CMC(羧甲基纖維素)之生理鹽水中，施加超音波照射等操作，結果獲得了10 mg/mL之濃度之均勻且鮮黃色不透明之懸浮液(參照圖11(1))。
另一方面，將式(II)之化合物加入至40℃～50℃之生理鹽水中，實施超音波照射等操作，結果獲得了10 mg/mL及20 mg/mL之濃度之均勻且黃色透明之水溶液，即便恢復至室溫，亦未產生任何沈澱。確認到式(II)之化合物之較高水溶解性(參照圖11(2))。
圖1(1)係證實式(I)之化合物之化學結構式之質子核磁共振(以下，稱為「H-NMR」)的曲線圖。圖1(2)係證實式(II)之化合物之化學結構式之H-NMR的曲線圖。
圖2係表示式(II)之化合物之純度及雜質之高效液相層析法(以下，稱為「HPLC」)的曲線圖。將純度及雜質之量示於該圖之下段。
圖3係表示式(I)之化合物與式(II)之化合物之殺細胞效果之濃度依賴性的曲線圖。(1)表示使用人類急性骨髓性白血病細胞株MV4-11所獲得之結果，(2)表示使用人類胰腺癌細胞株PANC-1所獲得之結果，(3)表示使用人類肺癌細胞株A549所獲得之結果。
圖4係表示U937(人類組織細胞性淋巴瘤細胞株)、MV4-11(人類急性骨髓性白血病細胞株)、PANC-1(人類胰腺癌細胞株)以及A549(人類肺癌細胞株)之蛋白酶活性之圖。
圖5係表示使用將人類急性骨髓性白血病細胞株OCI-AML-2移植至小鼠皮下所製作之模型之如下各群之腫瘤增殖抑制效果(1)、以及各群之體重抑制作用(2)的圖，各群為：對照群；將式(II)之化合物以100 mg/kg、200 mg/kg、300 mg/kg之各投予量每週靜脈內投予1次計2週之群；及將式(I)之化合物以100 mg/kg之投予量每天經口投予計2週之群。
圖6係表示使用將人類急性骨髓性白血病細胞株MV4-11移植至小鼠皮下所製作之模型之如下各群之腫瘤增殖抑制效果(1)、以及各群之體重抑制作用(2)的圖，各群為：對照群；將式(II)之化合物以300 mg/kg之投予量每週靜脈內投予1次計3週之群；及將式(I)之化合物以50 mg/kg之投予量每天經口投予計3週之群。
圖7係表示使用將人類組織細胞性淋巴瘤細胞株U937移植至小鼠皮下所製作之模型之如下各群之腫瘤增殖抑制效果(1)、以及各群之體重抑制作用(2)的圖，各群為：對照群；將式(II)之化合物以200 mg/kg及300 mg/kg之各投予量每週靜脈內投予1次計2週之群；及將式(I)之化合物以100 mg/kg之投予量每天經口投予計2週之群。
圖8係表示對添加有式(I)之化合物或式(II)之化合物之培養基中所培養之人類急性骨髓性白血病細胞MV4-11之線粒體組分及細胞質組分中之BAX量進行測定所獲得的結果。
圖9係表示對添加有式(I)之化合物或式(II)之化合物之培養基中所培養之人類急性骨髓性白血病細胞MV4-11之線粒體組分及細胞質組分中之細胞色素C量進行測定所獲得的結果。
圖10係表示對添加有式(I)之化合物或式(II)之化合物之培養基中所培養之人類急性骨髓性白血病細胞MV4-11之半胱天冬酶活性進行測定所獲得的結果。(1)表示以各種濃度添加式(I)之化合物或式(II)之化合物之情形時之結果，(2)表示以0.1 μM使用式(I)之化合物或式(II)之化合物之情形時的半胱天冬酶活性之測定結果。
圖11(1)係表示將式(I)之化合物添加至包含5%濃度之CMC(羧甲基纖維素)之生理鹽水中，藉由超音波照射操作等操作以10 mg/ml之濃度均勻懸浮而成之溶液的照片圖。圖11(2)係表示將式(II)之化合物添加至40℃～50℃之生理鹽水中，施加超音波照射操作等操作，而以10 mg/ml及20 mg/ml之濃度所製備之均勻水溶液的照片圖。
Claims (7)
- 一種化合物或其藥理學上所容許之鹽，該化合物係包含分別醯胺鍵結至多臂型水溶性聚合物之末端之複數個維奈托克而成。
- 如請求項1之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其係多臂型水溶性聚合物之末端羧基與複數個維奈托克之吡咯環之二級胺基分別醯胺縮合而成。
- 如請求項1或2之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中多臂型水溶性聚合物為末端羧基化多臂型聚乙二醇。
- 如請求項3之化合物或其藥理學上所容許之鹽，該化合物係由下述式(II)表示： [化1][式中，n表示50～2000]。
- 一種用於治療或緩解癌之醫藥組合物，其包含如請求項1至4中任一項之化合物或其藥理學上所容許之鹽。
- 如請求項5之醫藥組合物，其中癌為血液癌。
- 如請求項6之醫藥組合物，其中血液癌為急性骨髓性白血病或慢性淋巴球性白血病。
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| Title |
|---|
| A. Al Samad et al., "PCL–PEG graft copolymers with tunable amphiphilicity as efficient drug delivery systems", J. Mater. Chem. B, 2016, 4, 6228-6239. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP6801908B1 (ja) | 2020-12-16 |
| WO2021229832A1 (ja) | 2021-11-18 |
| TW202142238A (zh) | 2021-11-16 |
| JP2021178792A (ja) | 2021-11-18 |
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