TWI725973B - 抗-ｃｇｒｐ抗體調配物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供抗-CGRP抗體之醫藥調配物及使用該等醫藥調配物之方法，該等醫藥調配物適用作偏頭痛、陣發性頭痛、慢性頭痛、慢性叢集性頭痛及陣發性叢集性頭痛之治療。
Description
本發明係為醫藥領域。更具體言之，本發明係關於降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide；CGRP)之抗體及其醫藥調配物。本發明之附加態樣係關於此等抗-CGRP抗體及其醫藥調配物用於治療患有CGRP相關病症之患者的用途。
CGRP為由中樞神經系統及周圍神經系統之神經所分泌的神經肽，且牽涉於疼痛路徑中。已在此項技術中確立CGRP在頭痛及偏頭痛中的作用，且當前多個臨床研究正評估抗-CGRP抗體用於治療頭痛及偏頭痛之用途。(參見例如Dodick等人Lancet Neurol；13(9)：885-892(2014))。
意欲供人類使用之抗體的液體醫藥調配物需要抗體在其延長的存放期具有化學及物理穩定性(例如WO06083689及WOO6096491)。抗體之化學不穩定性可由包括去醯胺、外消旋化、水解、氧化、β消除及二硫化物交換之多個化學反應所導致。物理不穩定性可由諸如變性、凝集、沈澱及表面吸附之過程所導致。抗體之不穩定性會導致形成具有低活性、增加之毒性及/或增加之免疫原性之多肽副產物或衍生物，其會造成對抗體之安全及功效的擔憂。
雖然可能出現蛋白質不穩定性為廣泛理解的，但難以預測特定蛋白質之特定不穩定性問題。申請人試圖調配抗-CGRP抗體(PCT/US2011/039381)，其中該抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可
變區(HCVR)，其中該LCVR之胺基酸序列為SEQ ID NO：1，且該HCVR之胺基酸序列為SEQ ID NO：2。在調配供治療使用之抗-CGRP抗體時，申請人發現造成抗體不穩定性之數個因素，諸如光降解、在凍融期間之聚合物形成，及調配物中聚山梨醇酯-80(PS-80)之氧化。因此，需要穩定的醫藥調配物以解決所觀察到的問題中之至少一或多者。
因此，本發明提供一種醫藥調配物，其包含濃度約40mg/mL至約160mg/mL之抗-CGRP抗體、濃度約5mM至約20mM之組胺酸緩衝劑、濃度約50mM至約200mM之氯化鈉(NaCl)、濃度約0.03%(w/v)至約0.07%(w/v)之PS-80且pH約5.0至約6.5，其中該抗-CGRP抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，LCVR之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：1所示，且HCVR之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：2所示。較佳地，該醫藥調配物包含具有輕鏈(LC)及重鏈(HC)之抗-CGRP抗體，LC之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：3所示，且HC之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：4所示。更佳地，該醫藥調配物包含具有兩個LC及兩個HC之抗-CGRP抗體，每一LC之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：3所示，且每一HC之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：4所示。
在一替代實施例中，本發明提供一種醫藥調配物，其包含濃度約50mg/mL至約150mg/mL之抗-CGRP抗體、濃度約5mM至約20mM之組胺酸緩衝劑、濃度約50mM至約200mM之氯化鈉、濃度約0.03%(w/v)至約0.07%(w/v)之PS-80且pH約5.0至約6.5，其中該抗-CGRP抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，LCVR之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：1所示，且HCVR之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：2所示。較佳地，該醫藥調配物包含具有輕鏈(LC)及重鏈(HC)之抗-CGRP抗體，LC之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：3所示，且HC之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：4所示。更佳地，該醫藥調配物包含具有兩個
LC及兩個HC之抗-CGRP抗體，每一LC之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：3所示，且每一HC之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：4所示。
在一替代實施例中，本發明提供一種醫藥調配物，其包含濃度約100mg/mL至約160mg/mL之抗-CGRP抗體、濃度約5mM至約20mM之組胺酸緩衝劑、濃度約50mM至約200mM之NaCl、濃度約0.03%(w/v)至約0.07%(w/v)之PS-80且pH約5.0至約6.5，其中該抗-CGRP抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，LCVR之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：1所示，且HCVR之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：2所示。較佳地，該醫藥調配物包含具有輕鏈(LC)及重鏈(HC)之抗-CGRP抗體，LC之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：3所示，且HC之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：4所示。更佳地，該醫藥調配物包含具有兩個LC及兩個HC之抗-CGRP抗體，每一LC之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：3所示，且每一HC之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：4所示。
本發明另一實施例亦提供一種醫藥調配物，其包含在組胺酸緩衝劑、NaCl及PS-80中之抗-CGRP抗體，其中抗-CGRP抗體之濃度選自由約50mg/mL、約100mg/mL、約120mg/mL或約150mg/mL組成之群，組胺酸緩衝劑濃度約5mM至約20mM，NaCl濃度約50mM至約200mM，PS-80濃度約0.03%(w/v)至約0.07%(w/v)，且pH約5.0至約6.5，其中該抗-CGRP抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，LCVR之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：1所示，且HCVR之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：2所示。較佳地，該醫藥調配物包含具有輕鏈(LC)及重鏈(HC)之抗-CGRP抗體，LC之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：3所示，且HC之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：4所示。更佳地，該醫藥調配物包含具有兩個LC及兩個HC之抗-CGRP抗體，每一LC之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：3所示，且每一HC之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：4所示。
本發明另一實施例亦提供一種醫藥調配物，其包含在組胺酸緩衝劑、NaCl及PS-80中之抗-CGRP抗體，其中抗-CGRP抗體之濃度選自由約50mg/mL、約100mg/mL、約120mg/mL或約150mg/mL組成之群，組胺酸緩衝劑濃度約10mM，NaCl濃度約50mM至約200mM，PS-80濃度約0.03%(w/v)至約0.07%(w/v)，且pH約5.0至約6.5，其中該抗-CGRP抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，LCVR之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：1所示，且HCVR之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：2所示。較佳地，該醫藥調配物包含具有輕鏈(LC)及重鏈(HC)之抗-CGRP抗體，LC之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：3所示，且HC之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：4所示。更佳地，該醫藥調配物包含具有兩個LC及兩個HC之抗-CGRP抗體，每一LC之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：3所示，且每一HC之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：4所示。
在另一實施例中，本發明亦提供一種醫藥調配物，其包含在組胺酸緩衝劑、NaCl及PS-80中之抗-CGRP抗體，其中抗-CGRP抗體之濃度選自由約50mg/mL、約100mg/mL、約120mg/mL或約150mg/mL組成之群，組胺酸緩衝劑濃度約10mM，NaCl濃度約150mM，PS-80濃度約0.03%(w/v)至約0.07%(w/v)，且pH約5.0至約6.5，其中該抗-CGRP抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，LCVR之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：1所示，且HCVR之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：2所示。較佳地，該醫藥調配物包含具有輕鏈(LC)及重鏈(HC)之抗-CGRP抗體，LC之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：3所示，且HC之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：4所示。更佳地，該醫藥調配物包含具有兩個LC及兩個HC之抗-CGRP抗體，每一LC之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：3所示，且每一HC之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：4所示。
在另一實施例中，本發明亦提供一種醫藥調配物，其包含在組
胺酸緩衝劑、NaCl及PS-80中之抗-CGRP抗體，其中抗-CGRP抗體之濃度選自由約50mg/mL、約100mg/mL、約120mg/mL或約150mg/mL組成之群，組胺酸緩衝劑濃度約10mM，NaCl濃度約150mM，PS-80濃度約0.05%(w/v)，且pH約5.0至約6.5，其中該抗-CGRP抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，LCVR之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：1所示，且HCVR之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：2所示。較佳地，該醫藥調配物包含具有輕鏈(LC)及重鏈(HC)之抗-CGRP抗體，LC之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：3所示，且HC之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：4所示。更佳地，該醫藥調配物包含具有兩個LC及兩個HC之抗-CGRP抗體，每一LC之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：3所示，且每一HC之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：4所示。
更具體言之，本發明提供一種醫藥調配物，其包含濃度約120mg/mL之抗-CGRP抗體、濃度約10mM之組胺酸緩衝劑、濃度約150mM之NaCl、濃度約0.05%(w/v)之PS-80且pH約5.8，其中該抗-CGRP抗體包含LCVR及HCVR，LCVR之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：1所示，且HCVR之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：2所示。較佳地，該醫藥調配物包含具有輕鏈(LC)及重鏈(HC)之抗-CGRP抗體，LC之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：3所示，且HC之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：4所示。更佳地，該醫藥調配物包含具有兩個LC及兩個HC之抗-CGRP抗體，每一LC之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：3所示，且每一HC之胺基酸序列藉由SEQ ID NO：4所示。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥調配物，其在組胺酸緩衝劑中包含抗-CGRP抗體，其中抗-CGRP抗體之濃度約40mg/mL至約160mg/mL。較佳地，抗-CGRP抗體之濃度約50mg/mL至約150mg/mL。更佳地，抗-CGRP抗體之濃度約50mg/mL、約100mg/mL、約120mg/mL，或約150mg/mL。在特定實施例中，醫藥調配物包含
在組胺酸緩衝劑中之濃度約40mg/mL至約160mg/mL之抗-CGRP抗體，其中組胺酸緩衝劑濃度約5mM至約20mM。較佳地，組胺酸緩衝劑濃度約10mM。
在另一實施例中，本發明提供一種包含抗-CGRP抗體及NaCl之醫藥調配物，其中NaCl之濃度約50mM至約200mM。較佳地，NaCl之濃度約125mM至約175mM。更佳地，NaCl之濃度約150mM。甚至更佳地，醫藥調配物包含抗-CGRP抗體、10mM之組胺酸緩衝劑及NaCl，其中NaCl之濃度約50mM至約200mM。最佳地，醫藥調配物包含濃度在約40mg/mL至約160mg/mL範圍內之抗-CGRP抗體、濃度約10mM之組胺酸緩衝劑、濃度約50mM至約200mM之NaCl且pH約5.8。較佳地，NaCl濃度約150mM。
在另一實施例中，本發明提供一種包含抗-CGRP抗體及PS-80之醫藥調配物，其中PS-80之濃度約0.03%(w/v)至約0.07%(w/v)。較佳地，醫藥調配物中之PS-80之濃度約0.05%(w/v)。在一較佳實施例中，醫藥調配物包含濃度在約40mg/mL至約160mg/mL範圍內之抗-CGRP抗體，及濃度約0.03%(w/v)至約0.07%(w/v)之PS-80。更佳地，醫藥調配物包含濃度在約40mg/mL至約160mg/mL範圍內之抗-CGRP抗體、濃度約5mM至20mM之組胺酸緩衝劑及濃度約0.05%(w/v)之PS-80。甚至更佳地，醫藥調配物包含濃度在約40mg/mL至約160mg/mL範圍內之抗-CGRP抗體、濃度約50mM至約200mM之NaCl及濃度約0.05%(w/v)之PS-80。最佳地，醫藥調配物包含濃度在約100mg/mL至約150mg/mL範圍內之抗-CGRP抗體、濃度約125mM至約175mM之組胺酸緩衝劑、濃度約0.05%(w/v)之PS-80且pH約5.8。
本發明亦提供一種治療或預防與CGRP含量升高相關之病狀(較佳地係頭痛及/或偏頭痛)之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之本發明醫藥調配物。本發明一些實施例提供一種治療或預防偏頭
痛、陣發性頭痛、慢性頭痛、慢性叢集性頭痛及/或陣發性叢集性頭痛之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之本發明醫藥調配物。根據一些實施例，提供一種治療或預防慢性及陣發性叢集性頭痛之方法，其包含向有需要之患者投與300mg劑量之抗-CGRP抗體。其他實施例提供一種治療或預防慢性及陣發性叢集性頭痛之方法，其向有需要之患者投與360mg劑量之抗-CGRP抗體。在其他實施例中，本發明提供一種治療或預防慢性及陣發性偏頭痛之方法，其包含向有需要之患者投與120mg劑量之抗-CGRP抗體。其他實施例提供一種治療或預防慢性及陣發性偏頭痛之方法，其包含向有需要之患者投與240mg劑量之抗-CGRP抗體。另一實施例提供一種治療或預防慢性及陣發性偏頭痛之方法，其包含向有需要之患者投與240mg初始負荷劑量之抗-CGRP抗體，接著每月投與120mg維持劑量之抗-CGRP抗體。較佳地，以週間隔、半月間隔、月間隔或季度間隔投與該劑量。更佳地，每月進行投與。
在另一實施例中，本發明亦提供一種藉由每月投與300mg皮下劑量之抗-CGRP抗體治療或預防有需要之患者之叢集性頭痛的方法，其中抗-CGRP抗體結合至包含SEQ ID NO：7之胺基酸VTHRLAGLLSR之抗原決定基。在另一實施例中，本發明提供一種藉由每月投與120mg皮下劑量之抗-CGRP抗體治療或預防有需要之患者之陣發性偏頭痛的方法，其中抗-CGRP抗體包含藉由SEQ ID NO：1之胺基酸序列所示之LCVR及藉由SEQ ID NO：2之胺基酸序列所示之HCVR。較佳地，抗-CGRP抗體在醫藥調配物中，該醫藥調配物包含約10mM之組胺酸緩衝劑、約150mM之NaCl、約0.05%之PS-80且pH約5.8。在另一實施例中，本發明亦提供一種藉由每月投與300mg皮下劑量之抗-CGRP抗體治療或預防有需要之患者之叢集性頭痛的方法，其中抗-CGRP抗體包含藉由SEQ ID NO：3之胺基酸序列所示之LC及藉由SEQ
ID NO：4之胺基酸序列所示之HC。較佳地，抗-CGRP抗體在醫藥調配物中，該醫藥調配物包含約10mM之組胺酸緩衝劑、約150mM之NaCl、約0.05%之PS-80且pH約5.8。
在另一實施例中，本發明亦提供一種藉由每月投與300mg劑量之抗-CGRP抗體治療或預防有需要之患者之叢集性頭痛的方法，其中抗-CGRP抗體包含藉由SEQ ID NO：1之胺基酸序列所示之LCVR及藉由SEQ ID NO：2之胺基酸序列所示之HCVR，且其中抗-CGRP抗體在包含組胺酸緩衝劑之醫藥組合物中。在一特定實施例中，抗-CGRP抗體在pH約5.5至6.1之包含組胺酸緩衝劑之醫藥組合物中。在另一特定實施例中，抗-CGRP抗體在包含約5mM至約20mM之組胺酸緩衝劑之醫藥組合物中。較佳地，醫藥組合物之pH約5.7至6.0。更佳地，醫藥組合物之pH約5.8。
在另一特定實施例中，本發明亦提供一種藉由每月投與300mg劑量之抗-CGRP抗體治療或預防有需要之患者之叢集性頭痛的方法，其中抗-CGRP抗體包含藉由SEQ ID NO：1之胺基酸序列所示之LCVR及藉由SEQ ID NO：2之胺基酸序列所示之HCVR，且其中抗-CGRP抗體在包含緩衝劑、NaCl及界面活性劑之醫藥組合物中。較佳地，抗-CGRP抗體在包含緩衝劑、約50mM至約200mM之NaCl及界面活性劑之醫藥組合物中。更佳地，抗-CGRP抗體在pH約5.7至6.0之醫藥組合物中。最佳地，抗-CGRP抗體在pH約5.8之醫藥組合物中。
在另一特定實施例中，本發明亦提供一種藉由每月投與300mg劑量之抗-CGRP抗體治療或預防有需要之患者之叢集性頭痛的方法，其中抗-CGRP抗體包含藉由SEQ ID NO：1之胺基酸序列所示之LCVR及藉由SEQ ID NO：2之胺基酸序列所示之HCVR，且其中抗-CGRP抗體在包含緩衝劑、鹽及作為界面活性劑之PS-80之醫藥組合物中。較佳地，抗-CGRP抗體在包含緩衝劑、鹽及約0.03%(w/v)至約0.07%
(w/v)之PS-80之醫藥組合物中。更佳地，抗-CGRP抗體在pH約5.7至6.0之醫藥組合物中。最佳地，抗-CGRP抗體在pH約5.8之醫藥組合物中。
在另一實施例中，本發明提供一種藉由每月投與120mg皮下劑量之抗-CGRP抗體治療或預防有需要之患者之陣發性偏頭痛的方法，其中抗-CGRP抗體結合至包含SEQ ID NO：7之胺基酸VTHRLAGLLSR之抗原決定基。在另一實施例中，本發明提供一種藉由每月投與120mg皮下劑量之抗-CGRP抗體治療或預防有需要之患者之陣發性偏頭痛的方法，其中抗-CGRP抗體包含藉由SEQ ID NO：1之胺基酸序列所示之LCVR及藉由SEQ ID NO：2之胺基酸序列所示之HCVR。較佳地，抗-CGRP抗體在醫藥調配物中，該醫藥調配物包含約10mM之組胺酸緩衝劑、約150mM之NaCl、約0.05%之PS-80且pH約5.8。在另一實施例中，本發明提供一種藉由每月投與120mg皮下劑量之抗-CGRP抗體治療或預防有需要之患者之陣發性偏頭痛的方法，其中抗-CGRP抗體包含藉由SEQ ID NO：3之胺基酸序列所示之LC及藉由SEQ ID NO：4之胺基酸序列所示之HC。較佳地，抗-CGRP抗體在醫藥調配物中，該醫藥調配物包含約10mM之組胺酸緩衝劑、約150mM之NaCl、約0.05%之PS-80且pH約5.8。
在另一實施例中，本發明提供一種藉由每月投與120mg劑量之抗-CGRP抗體治療或預防有需要之患者之陣發性偏頭痛的方法，其中抗-CGRP抗體包含藉由SEQ ID NO：1之胺基酸序列所示之LCVR及藉由SEQ ID NO：2之胺基酸序列所示之HCVR，且其中抗-CGRP抗體在包含組胺酸緩衝劑之醫藥組合物中。在一特定實施例中，抗-CGRP抗體在pH約5.5至6.1之包含組胺酸緩衝劑之醫藥組合物中。在另一特定實施例中，抗-CGRP抗體在包含約5mM至約20mM之組胺酸緩衝劑之醫藥組合物中。較佳地，醫藥組合物之pH約5.7至6.0。更佳地，醫
藥組合物之pH約5.8。
在另一特定實施例中，本發明提供一種藉由每月投與120mg劑量之抗-CGRP抗體治療或預防有需要之患者之陣發性偏頭痛的方法，其中抗-CGRP抗體包含藉由SEQ ID NO：1之胺基酸序列所示之LCVR及藉由SEQ ID NO：2之胺基酸序列所示之HCVR，且其中抗-CGRP抗體在包含緩衝劑、NaCl及界面活性劑之醫藥組合物中。較佳地，抗-CGRP抗體在包含緩衝劑、約50mM至約200mM之NaCl及界面活性劑之醫藥組合物中。更佳地，抗-CGRP抗體在pH約5.7至6.0之醫藥組合物中。最佳地，抗-CGRP抗體在pH約5.8之醫藥組合物中。
在另一特定實施例中，本發明提供一種藉由每月投與120mg劑量之抗-CGRP抗體治療或預防有需要之患者之陣發性偏頭痛的方法，其中抗-CGRP抗體包含藉由SEQ ID NO：1之胺基酸序列所示之LCVR及藉由SEQ ID NO：2之胺基酸序列所示之HCVR，且其中抗-CGRP抗體在包含緩衝劑、鹽及作為界面活性劑之PS-80之醫藥組合物中。較佳地，抗-CGRP抗體在包含緩衝劑、鹽及約0.03%(w/v)至約0.07%(w/v)之PS-80之醫藥組合物中。更佳地，抗-CGRP抗體在pH約5.7至6.0之醫藥組合物中。最佳地，抗-CGRP抗體在pH約5.8之醫藥組合物中。
在另一實施例中，本發明提供一種藉由每月投與120mg劑量之抗-CGRP抗體治療或預防有需要之患者之慢性偏頭痛的方法，其中抗-CGRP抗體包含藉由SEQ ID NO：1之胺基酸序列所示之LCVR及藉由SEQ ID NO：2之胺基酸序列所示之HCVR，且其中抗-CGRP抗體在包含組胺酸緩衝劑之醫藥組合物中。在一特定實施例中，抗-CGRP抗體在pH約5.5至6.1之包含組胺酸緩衝劑之醫藥組合物中。在另一特定實施例中，抗-CGRP抗體在包含約5mM至約20mM之組胺酸緩衝劑之醫藥組合物中。較佳地，醫藥組合物之pH約5.7至6.0。更佳地，醫藥
組合物之pH約5.8。
在另一特定實施例中，本發明提供一種藉由每月投與120mg劑量之抗-CGRP抗體治療或預防有需要之患者之慢性偏頭痛的方法，其中抗-CGRP抗體包含藉由SEQ ID NO：1之胺基酸序列所示之LCVR及藉由SEQ ID NO：2之胺基酸序列所示之HCVR，且其中抗-CGRP抗體在包含緩衝劑、NaCl及界面活性劑之醫藥組合物中。較佳地，抗-CGRP抗體在包含緩衝劑、約50mM至約200mM之NaCl及界面活性劑之醫藥組合物中。更佳地，抗-CGRP抗體在pH約5.7至6.0之醫藥組合物中。最佳地，抗-CGRP抗體在pH約5.8之醫藥組合物中。
在另一特定實施例中，本發明提供一種藉由每月投與120mg劑量之抗-CGRP抗體治療或預防有需要之患者之慢性偏頭痛的方法，其中抗-CGRP抗體包含藉由SEQ ID NO：1之胺基酸序列所示之LCVR及藉由SEQ ID NO：2之胺基酸序列所示之HCVR，且其中抗-CGRP抗體在包含緩衝劑、鹽及作為界面活性劑之PS-80之醫藥組合物中。較佳地，抗-CGRP抗體在包含緩衝劑、鹽及約0.03%(w/v)至約0.07%(w/v)之PS-80之醫藥組合物中。更佳地，抗-CGRP抗體在pH約5.7至6.0之醫藥組合物中。最佳地，抗-CGRP抗體在pH約5.8之醫藥組合物中。本發明亦提供一種用於療法、較佳地用於偏頭痛及/或頭痛之治療或預防之醫藥調配物。在特定實施例中，本發明提供一種用於以下病狀中之至少一或多者之治療或預防之醫藥調配物：陣發性偏頭痛、慢性偏頭痛、陣發性頭痛、慢性頭痛、慢性叢集性頭痛及/或陣發性叢集性頭痛。較佳地，投與患者之用於陣發性及/或慢性偏頭痛之抗-CGRP抗體之劑量為120mg或240mg且用於陣發性及/或慢性叢集性頭痛之劑量為300mg或360mg。此外，本發明提供一種本發明醫藥調配物在製造用於治療或預防偏頭痛及/或頭痛之藥劑中之用途。特定而言，本發明提供一種醫藥調配物在製造用於治療以下病症中之至少一或多
者之藥劑中之用途：陣發性偏頭痛、慢性偏頭痛、陣發性頭痛、慢性頭痛、慢性叢集性頭痛及/或陣發性叢集性頭痛。
如本文所使用，術語「患者」係指人類。在一些實施例中，患者為已診斷為患有指示用本發明之醫藥調配物治療或投藥之病狀或病症之人。在一些實施例中，患者為表徵為處於指示用本發明之醫藥調配物治療或投藥之病狀或病症風險下之人。
如本文所使用，術語「治療(treating或treat或treatment)」係指涉及減緩、中斷、阻止、控制、停止、減少或逆轉症狀、病症、病狀或疾病之進展或嚴重性之過程，但並不必然涉及完全消除與CGRP活性相關聯之所有疾病相關症狀、病狀或病症。如本文所使用，術語「預防(prevention或prevent或preventing)」係指阻礙、防止、避免、阻止、減少疾病、病症及/或病狀之發病率，停止或阻止疾病、病症及/或病狀之症狀。預防包括向在投藥時並未表現出疾病、病症及/或病狀之症狀之個體投藥。
如本文所使用，術語「治療有效量」係指本發明醫藥調配物中之抗-CGRP抗體之量或劑量，其在單劑量或多劑量投與患者後提供患者所期望之藥理作用。劑量可包括較高初始負荷劑量，隨後之較低劑量。「劑量」係指經計算以產生患者所期望之治療作用之治療藥物之預定量。治療有效量可由主治診斷醫師(如熟習此項技術者)藉由考慮多個因素來判定，該等因素諸如患者之體型、年齡及一般健康狀況、涉及的具體疾病或手術程序、疾病或疾患之程度或嚴重性、個別患者之反應、投藥方式、所投與製劑之生物可用性特徵、所選擇劑量方案及任何合併用藥之使用。
如本文所使用，術語「月」或其衍生詞係指包括28至31個連續天數之時間段。如本文所使用之術語「約」意謂在所陳述數值之合理範圍內，諸如加或減所陳述數值之10%。
「抗體」之一般結構在此項技術中為已知的。抗-CGRP抗體揭示於WO2011/156324中。如本文所使用，「原料藥」(「DS」)為包含抗體、緩衝劑(例如組胺酸)、賦形劑(例如NaCl)及界面活性劑(例如PS-80)，且在某一pH範圍內或處於特定pH之調配物。「藥品」(「DP」)為包含緩衝劑、賦形劑、界面活性劑及抗體之調配物，其中DP中之抗體濃度可低於DS中之抗體濃度。
本發明醫藥調配物為溶液之液體劑型。本發明醫藥調配物之投藥可經由非經腸投藥。如本文所使用，非經腸投藥可包括藉由無菌注射器或諸如灌注泵之一些其他機械器件來將劑型注入體內。非經腸途徑可包括靜脈內、肌肉內、皮下及腹膜內途徑投藥。皮下投藥為較佳途徑。本發明醫藥調配物意欲用於人類中之醫藥用途。
藉由以下實例進一步說明本發明，該等實例不應解釋為限制性的。
本發明抗體可如下製得及純化。適當的宿主細胞(諸如CHO)短暫地或穩定地經使用最佳預定HC：LC載體比分泌抗體之表現系統或編碼LC兩者及HC兩者之單一載體系統(諸如每一LC為SEQ ID NO：3，且每一HC為SEQ ID NO：4)轉染。澄清培養基(抗體已分泌至其中)使用許多常用技術中之任一種進行純化。舉例而言，可將培養基方便地施加至已經用相容性緩衝液(諸如磷酸鹽緩衝鹽水，pH為7.4)平衡之Protein A或G Sepharose FF管柱。洗滌管柱以移除非特異性結合組分。例如藉由pH梯度溶離所結合之抗體。諸如藉由SDS-PAGE偵測且
接著彙集抗體溶離份。視預期用途而定，進一步純化為可選的。可使用常見技術濃縮及/或無菌過濾抗體。可藉由常見技術(包括尺寸排阻、疏水性相互作用、離子交換或羥基磷灰石層析)有效移除可溶聚集體及多聚體。在此等層析步驟之後抗體之純度大於99%。該產品可在-70℃下在本發明之調配物基質中迅速冷凍或可凍乾。以下提供示例性抗體之胺基酸序列及核酸序列。
本發明之抗-CGRP抗體醫藥調配物之製造過程包括混合緩衝劑賦形劑組合物，及添加抗-CGRP抗體原料藥(DS)。
緩衝劑賦形劑組合物由L-組胺酸、L-組胺酸鹽酸鹽單水合物、NaCl、PS-80及水組成(表1)。抗-CGRP抗體包含SEQ ID NO：3之輕鏈及SEQ ID NO：4之重鏈。
製備及過濾緩衝劑賦形劑組合物。稱取溫度不超過25℃之適量水至合適大小之經稱皮重之空容器中。添加及混合適量L-組胺酸、L-組胺酸鹽酸鹽單水合物及NaCl。加入玻璃容器前先稱取PS-80，並將適量水添加至該玻璃容器中以得到指定之最終濃度，且混合溶液。將PS-80溶液添加至另一賦形劑，混合溶液，且製備溶液以使pH及重量莫耳滲透濃度分別調節至5.8±0.3及254-344mOsm/Kg內。使緩衝劑賦形劑組合物通過過濾器以減小生物負荷。
抗-CGRP抗體DS藉由如下製備：在細胞中表現抗體、純化、濃
縮，及將該抗體冷凍於10mM之組胺酸緩衝劑、150mM之NaCl、0.05%之PS-80中且pH約5.8之溶液中。在-70℃下儲存DS溶液。將經冷凍之DS平衡至20±5℃之溫度且將其與適量緩衝劑賦形劑溶液混合以達成中間抗體DP濃度。溶液之pH經檢查係在5.8±0.3內。
混合溶液，且取樣以進行中UV分析測定抗體DP濃度。添加適量緩衝劑賦形劑溶液以達到最終目標批重。混合後，溶液之pH經檢查在5.8±0.3內。在無菌過濾及填充至小瓶或注射器中之前，抗體DP溶液通過過濾器以減小生物負荷。抗體DP之最終濃度可在約40mg/mL至約160mg/mL之間。
光會影響藥物調配物中之活性分子，以及最終產品或封裝，從而引起導致產品效力損失之光降解。藉由尺寸排阻層析法(size exclusion chromatography；SEC)評估光對在玻璃預填充注射器中之pH為5.8之檸檬酸鹽緩衝劑或組胺酸緩衝劑中調配之抗-CGRP抗體之效應。可見光之曝光度為約ICH Q1B之20%且UV光之曝光度為約10%。
將約165mg/mL(在10mM組胺酸、150mM NaCl、pH 6.0中)之抗-CGRP抗體分成兩個等分試樣。將一個等分試樣滲析至10mM組胺酸、150mM NaCl、pH 5.8之緩衝劑中，且將另一等分試樣滲析至10mM檸檬酸、150mM NaCl、pH 5.8之緩衝劑中。滲析後，用合適的緩衝劑(組胺酸或檸檬酸)稀釋抗體至50mg/mL或至120mg/mL。將PS-80添加至每一調配物至0.05%之最終濃度。將調配物經由0.22μm無菌級PVDF過濾器過濾且將其填充至玻璃預填充注射器中。採用每一調配物八個注射器進行尺寸排阻層析法(SEC)分析。將注射器置於光腔中以曝露至紫外光(UV)、可見光或UV及可見光兩者。不透光盒中之注射器亦包括作為「暗」對照物。溫度為恆定20℃。總聚合物藉由SEC
量測。結果概括於表2中。
在基本上如上所述之條件下，表2中提供之結果表明組胺酸緩衝劑中之總聚合物百分數低於所觀察到之檸檬酸緩衝劑中總聚合物百分數。此等資料表明包含組胺酸緩衝劑之調配物相較於包含檸檬酸之調配物在曝露於光後提供更好穩定性。
在賦形劑相容性研究中對抗-CGRP抗體醫藥調配物之穩定性進行評估。pH為6.0之調配物包含120mg/mL抗-CGRP抗體、0.04% PS-80、10mM或20mM組胺酸緩衝劑、及150mM NaCl、5%甘露醇或100mM NaCl及1.5%甘露醇之組合。藉由滲析製備調配物，且在指定溫度下將其儲存於HDPE容器中，且避光。在研究開始、1個月及2個月時藉由SEC測定總聚合物。
在基本上如上所述之條件下，相比於包含150mM NaCl之調配物或包含100mM NaCl及1.5%甘露醇之調配物之總聚合物百分數，包含5%甘露醇之調配物中之總聚合物百分數更高。展示添加NaCl及/或NaCl與甘露醇之組合積極地影響蛋白質之穩定性。
冷凍為用於維持蛋白質在研發及生產期間之穩定性及品質之常見加工步驟，且可允許更長存放期。然而，冷凍可能誘發溶劑/溶質條件下之複雜的物理及化學變化，從而導致蛋白質因隨時間產生聚集物之可能性而變性。組胺酸緩衝劑中之醫藥調配物在凍融(FT)後之穩定性藉由SEC測定。八種不同調配物經製備及儲存於HDPE容器中。每一調配物為pH 6.0，包含0.02% PS-80、10mM組胺酸及150、120、100或20mg/mL抗-CGRP抗體DP，及5%甘露醇、150mM NaCl或1.5%甘露醇及100mM NaCl。
將HDPE容器中之各別調配物進行三次凍融循環。對於一個循環，將每一調配物在-70℃下冷凍且在室溫下解凍。將HDPE容器中之各別調配物在凍乾器腔室中進行緩慢凍融。在研究期間將對照物於5℃下儲存。第三次循環後或緩慢凍融後，藉由SEC評估總聚合物百分數。
N.D.：未測定
在上述條件下，與所有其他調配物中之總聚合物百分數相比，包含5%甘露醇及20mg/mL DP之調配物中之總聚合物百分數在FT循環3及緩慢FT中增加。聚合物百分數在包含20mg/mL DP及150mM NaCl之調配物中亦增加。展示調配物中之NaCl及/或NaCl與甘露醇之組合以及大於20mg/mL之抗體濃度對凍融後之蛋白質具有穩定作用。
毛細管剪切裝置(CSD)為使用蠕動泵及毛細管以研究經調配之DP上之物理應力之高剪切力模擬應力裝置。CSD用於評估本發明醫藥調配物之剪切力物理應力，其中該等調配物包含10mM組胺酸、150mM NaCl、濃度為5mg/mL、40mg/mL或120mg/mL之抗-CGRP抗體、變化濃度之PS-80且pH為6.0。
使用蠕動泵經由含或不含空氣之0.5mm內徑之不鏽鋼毛細管以約3.3mL/sec之速率泵送抗-CGRP抗體DP。此泵速率產生約105sec-1之剪切值。經計算之能量耗散為約105W/Kg。對照物不進行泵送。
本研究採用三種不同毛細管剪切裝置設定。選擇不鏽鋼及PTFE毛細管，因為在製造中常用此等材料。系統中不含空氣之不鏽鋼毛細管或系統中不含空氣之PTFE毛細管均表示標稱應力條件。當使用蠕動泵經由填充針泵送溶液時會遇到標稱應力。系統中含滯留空氣之不鏽鋼毛細管表示高應力條件，因為蛋白質在空氣-液體界面中可相對容易地展開。總聚合物藉由SEC測定，且顆粒物質藉由高精確性顆粒計數器(HIAC)測定。表5展示SEC資料，且表6展示HIAC資料。
表5中之SEC資料展示在基本上如上所述之條件下，將PS-80添加至含空氣之不鏽鋼群組(高應力條件)導致總聚合物之減少。
相比於不具有PS-80之調配物，添加0.005%、0.02%、0.03%或0.05%之PS-80導致大部分群組中之顆粒形成之減少，如藉由HIAC所測定(表6)。此等研究表明向溶液中添加PS-80減少在抗-CGRP抗體調配物中存在之顆粒物質。
pH為6.0，包含抗-CGRP抗體(120mg/ml)、10mM組胺酸、150
mM NaCl及0.05% PS-80之調配物用於在各種溫度及時間點測定PS-80氧化。將各別調配物填充至小瓶或玻璃預填充注射器中且置於室溫下(研究開始時)、5℃、25℃或40℃之腔室中。不含抗體之對應緩衝劑(10mM組胺酸、150mM NaCl、0.05% PS-80，pH 6.0)用作對照物。PS-80水解法用於測定PS-80百分數。測定游離油酸之量及總油酸之量。PS-80水解產生總油酸(TOA)，且TOA藉由高效液相層析法(HPLC)測定。為得到完整PS-80之百分數，將游離油酸自總油酸減去。
在基本上如上文所述之程序後，PS-80之氧化在2.25mL對照物群組中於25℃下在3個月及6個月時最顯著(表7)。藉由質譜法確定PS-80之氧化(資料未展示)
在類似研究中，按圖1中所指示製備調配物。將DS滲析至各別基質中且添加PS-80或稀釋以達到指定最終濃度。將各別調配物填充至玻璃預填充注射器中且在室溫、5℃、25℃、30℃、或40℃下儲存於腔室中。在研究開始時於室溫下，1、2或3個月之後在5℃、25℃或30℃
下，及6個月時在5℃或25℃下測定PS-80之濃度。結果展示於圖1中。
在基本上如上文所述之程序後，觀察包含5mg/mL抗體之調配物中之PS-80之氧化。此等資料展示濃度大於5mg/mL之抗體防止PS-80之氧化。
第IIb期、隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量範圍研究係針對410個年齡在18至65歲，患偏頭痛4至14天且每月至少發作2次偏頭痛之患者來進行。將患者隨機分配(2：1：1：1：1)至安慰劑或4個LY2951742劑量群組之一。每28天皮下注射一次5mg、50mg、120mg、300mg之LY2951742劑量或安慰劑，持續12週。主要目的為評估在偏頭痛預防中是否至少一種劑量之LY2951742優於安慰劑。將優越性定義為任何LY2951742劑量相較於安慰劑之更大改善之
95%後驗機率，如藉由自在12週治療期之上一個28天期間中偏頭痛次數相比基線之平均變化所量測。
結果展示所有4個劑量臂在所有時間點在主要結果量測上於數值上優於安慰劑。LY2951742之一個劑量臂(120mg)相較於安慰劑在12週治療期之上一個28天期間中偏頭痛天數更為顯著的減少，達到主要目的(p=0.004)。
第III期、隨機、雙盲臨床試驗係針對162個年齡在18至65歲，具有至少兩個持續7天至1年(在未治療時)且藉由
1月之無痛緩解週期隔開的之叢集性週期的患者進行。將患者隨機分配至安慰劑或治療群組。每30天皮下注射一次包含300mg劑量之LY2951742或安慰劑之醫藥組合物，持續8週。主要目的為評估在陣發性叢集性頭痛預防中是否300mg之LY2951742優於安慰劑。量測之主要結果為治療後每週叢集性頭痛發作次數相比基線之平均變化。
SEQ ID NO：1-(本發明之抗-CGRP抗體之)例示性LCVR
SEQ ID NO：2-(本發明之抗-CGRP抗體之)例示性HCVR
SEQ ID NO：3-(本發明之抗-CGRP抗體之)例示性LC
SEQ ID NO：4-(本發明之抗-CGRP抗體之)例示性HC
SEQ ID NO：5-例示性核苷酸序列(編碼本發明之抗-CGRP抗體之LC)
SEQ ID NO：6-例示性核苷酸序列(編碼本發明之抗-CGRP抗體之HC)
SEQ ID NO：7-人類αCGRP肽ACDTATCVTHRLAGLLSRSGGVVKNNFVPTNVGSKAF
圖1展示在研究開始時於室溫下，1、2或3個月之後在5℃、25℃或30℃下及6個月時在5℃或25℃下測定之PS-80之濃度。
<110> 美國禮來大藥廠
<120> 抗-CGRP抗體調配物
<130> X20451
<150> 62/180905
<151> 2015-06-17
<160> 7
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成構築體
<400> 1
<210> 2
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成構築體
<400> 2
<210> 3
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成構築體
<400> 3
<210> 4
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成構築體
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<211> 642
<212> DNA
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<220>
<223> 合成構築體
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<211> 1338
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成構築體
<400> 6
<210> 7
<211> 37
<212> PRT
<213> 智人
<400> 7
Claims (35)
- 一種醫藥調配物，其包含濃度40mg/mL至160mg/mL之抗-CGRP抗體、濃度5mM至20mM之組胺酸緩衝劑、濃度50mM至200mM之NaCl、濃度0.03%(w/v)至0.07%(w/v)之PS-80且pH為5.0至6.5，其中該抗-CGRP抗體包含兩個輕鏈(LC)及兩個重鏈(HC)，各LC之胺基酸序列係如SEQ ID NO：3所示，且各HC之胺基酸序列係如SEQ ID NO：4所示。
- 如請求項1之醫藥調配物，其中該抗-CGRP抗體之濃度為50mg/mL至150mg/mL。
- 如請求項1之醫藥調配物，其中該抗-CGRP抗體之濃度為100mg/mL至160mg/mL。
- 如請求項1之醫藥調配物，其中該抗-CGRP抗體之濃度係選自由40mg/mL、50mg/mL、100mg/mL、120mg/mL及150mg/mL組成之群。
- 如請求項1之醫藥調配物，其中該抗-CGRP抗體之濃度為50mg/mL。
- 如請求項1之醫藥調配物，其中該抗-CGRP抗體之濃度為100mg/mL。
- 如請求項1之醫藥調配物，其中該抗-CGRP抗體之濃度為120mg/mL。
- 如請求項1之醫藥調配物，其中該抗-CGRP抗體之濃度為150mg/mL。
- 如請求項1至8中任一項之醫藥調配物，其中該組胺酸緩衝劑之濃度為10mM至15mM。
- 如請求項9之醫藥調配物，其中該組胺酸緩衝劑之濃度為10 mM。
- 如請求項1之醫藥調配物，其中該NaCl之濃度為125mM至175mM。
- 如請求項11之醫藥調配物，其中該NaCl之濃度為150mM。
- 如請求項1之醫藥調配物，其中該PS-80之濃度為0.05%(w/v)。
- 如請求項1之醫藥調配物，其中該pH為5.8。
- 如請求項1之醫藥調配物，其中該抗-CGRP抗體之濃度係選自由50mg/mL、100mg/mL、120mg/mL及150mg/mL組成之群，該組胺酸緩衝劑之濃度為10mM，該NaCl之濃度為150mM，且該PS-80之濃度為0.05%，該醫藥調配物具有介於5.5至6.0之pH。
- 如請求項15之醫藥調配物，其中該抗-CGRP抗體之濃度為100mg/mL。
- 如請求項15之醫藥調配物，其中該抗-CGRP抗體之濃度為120mg/mL。
- 如請求項15之醫藥調配物，其中該抗-CGRP抗體之濃度為150mg/mL。
- 如請求項15之醫藥調配物，其中該調配物適合於皮下注射。
- 如請求項1至8及11至19中任一項之醫藥調配物，其係用於治療或預防偏頭痛、陣發性頭痛、慢性頭痛、慢性叢集性頭痛及陣發性叢集性頭痛中之至少一者。
- 如請求項20之醫藥調配物，其中投與患者之抗-CGRP抗體之劑量為300mg。
- 如請求項20之醫藥調配物，其中投與患者之抗-CGRP抗體之劑量為240mg。
- 如請求項20之醫藥調配物，其中投與患者之抗-CGRP抗體之劑量為120mg。
- 如請求項21之醫藥調配物，其中劑量以月間隔投與。
- 如請求項22之醫藥調配物，其中劑量以月間隔投與。
- 如請求項23之醫藥調配物，其中劑量以月間隔投與。
- 一種如請求項1至19中任一項之醫藥調配物之用途，其係用於製備用於治療或預防偏頭痛、陣發性頭痛、慢性頭痛、慢性叢集性頭痛及陣發性叢集性頭痛中之至少一者之藥劑。
- 如請求項27之用途，其中投與患者之抗-CGRP抗體之劑量為300mg。
- 如請求項27之用途，其中投與患者之抗-CGRP抗體之劑量為240mg。
- 如請求項27之用途，其中投與患者之抗-CGRP抗體之劑量為120mg。
- 如請求項27至30之用途，其中該劑量以週間隔、半月間隔、或月間隔投與。
- 一種如請求項1至19中任一項之醫藥調配物之用途，其係用於製備用於治療或預防陣發性偏頭痛之藥劑，其中該藥劑係用於每月皮下投與120mg之劑量之該抗-CGRP抗體。
- 一種如請求項1至19中任一項之醫藥調配物之用途，其係用於製備用於治療或預防叢集性頭痛之藥劑，其中該藥劑係用於每月皮下投與300mg之劑量之該抗-CGRP抗體。
- 一種醫藥調配物，其包含濃度120mg/mL之抗-CGRP抗體、濃度10mM之組胺酸緩衝劑、濃度150mM之NaCl及濃度0.05%(w/v)之PS-80，該醫藥調配物具有介於5.0至6.5之pH，其中該抗-CGRP抗體包含兩個LC及兩個HC，各LC之胺基酸序列係如SEQ ID NO：3所示，且各HC之胺基酸序列係如SEQ ID NO：4所示。
- 如請求項34之醫藥調配物，其中該醫藥調配物具有5.8之pH。
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