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TWI719740B - 植物發酵物的製備方法、以及該發酵物及其活性成分的應用 - Google Patents

植物發酵物的製備方法、以及該發酵物及其活性成分的應用 Download PDF

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TWI719740B
TWI719740B TW108144300A TW108144300A TWI719740B TW I719740 B TWI719740 B TW I719740B TW 108144300 A TW108144300 A TW 108144300A TW 108144300 A TW108144300 A TW 108144300A TW I719740 B TWI719740 B TW I719740B
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extract
fermented product
hawthorn
fat
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林詠翔
莊偉秀
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大江生醫股份有限公司
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Abstract

提供一種以下式（I）至式（III）化合物之至少一者的應用：
Figure 01_image001
（I）、
Figure 01_image003
（II）、

Description

植物發酵物的製備方法、以及該發酵物及其活性成分的應用
本發明係關於以下式(I)至式(III)化合物之至少一者的應用，尤其是關於彼等於促進脂肪細胞的脂肪降解能力、抑制脂肪細胞的脂肪形成能力、使個體不易形成體脂肪、及/或促進瘦身之應用：
Figure 108144300-A0305-02-0003-2
 本發明另關於一種包含可提供上述式(I)至式(III)化合物之至少一者的荷葉山楂萃取物之發酵物的組成物、以及製備該荷葉山楂萃取物之發酵物的方法。
肥胖是一種身體脂肪含量過多的狀態。國際上通常用身體質量指數(body mass index，BMI)或腰圍作為評估肥胖的指標。在台灣，BMI值大於或等於24且小於27表示體重過重，而BMI值大於或等於27則表示肥胖。
高油脂與高糖分的飲食方式及運動量不足使多數現代人面臨肥胖問題，並且因為肥胖有較高機率罹患代謝疾病及心血管疾病，例如糖尿病、脂 肪肝、高血脂症、高血壓、心臟病、及中風，甚至有較高風險發生膝關節炎及痛風，最終令身體健康受到嚴重威脅。亦有研究顯示肥胖是重要的致癌因子。目前世界衛生組織已將肥胖視為一種慢性疾病。此外，肥胖者較容易出現心理問題與遭遇社交障礙。因此，近年來許多醫學研究皆著重於尋求抑制肥胖的方法，試圖藉由抑制肥胖以促進身心健康。
針對肥胖者，目前常見的抑制肥胖方法包括飲食控制、運動、改變生活型態、藥物治療、及外科手術。除了嚴重肥胖的患者需要進行外科手術，一般臨床上皆建議採飲食控制與運動的方式進行減脂。然而，飲食控制嚴格要求個人的飲食均衡與熱量攝取，在實行上頗有困難；而運動方式若不適當則可能造成身體損傷。此外，由於前述二者並非直接針對脂肪細胞，其對於減脂(特別是內臟周圍的脂肪組織)的效果有限。
此外，由於現代人對於體態的要求、以及審美觀的偏好，亦有許多BMI值及腰圍正常、並未達到肥胖標準者具有減脂、瘦身、改善身體外觀的需求，或想透過補充保健食品的方式達到使體脂肪不易形成的效果。有鑑於此，開發一種便於使用又能有效減少脂肪累積的組成物，實有其必要。
本案發明人研究發現，以下式(I)至式(III)化合物可有效減少脂肪累積：
Figure 108144300-A0305-02-0004-3
 本案發明人亦發現，對荷葉山楂之萃取物進行發酵，可提升荷葉山楂萃取物之發酵物中上述式(I)至式(III)化合物之至少一者的含量，故本發明亦關 於一種包含荷葉山楂萃取物之發酵物的組成物、以及一種製備該荷葉山楂萃取物之發酵物的方法。
本發明之一目的，在於提供一種使用活性成分於製備用於促進脂肪細胞的脂肪降解能力、抑制脂肪細胞的脂肪形成能力、及/或促進瘦身之醫藥組成物的用途，其中該活性成分係以下式(I)至式(III)化合物之至少一者：
Figure 108144300-A0305-02-0005-4
本發明之另一目的，在於提供一種使用活性成分於使個體不易形成體脂肪的用途，其中該活性成分係以下式(I)至式(III)化合物之至少一者：
Figure 108144300-A0305-02-0005-6
 其中，該活性成分可以食品組成物的形式使用。
本發明之又一目的，在於提供一種促進脂肪細胞的脂肪降解能力、抑制脂肪細胞的脂肪形成能力、使個體不易形成體脂肪、及/或促進瘦身 的方法，其係包含對一有需要之個體投予一有效量之活性成分，其中該活性成分係以下式(I)至式(III)化合物之至少一者：
Figure 108144300-A0305-02-0006-7
較佳地，上述活性成分係以萃取物之發酵物的形式提供。更佳地，該萃取物係荷葉山楂萃取物。
本發明之又再一目的，在於提供一種用於促進脂肪細胞的脂肪降解能力、抑制脂肪細胞的脂肪形成能力、使個體不易形成體脂肪、及/或促進瘦身的組成物，其係包含荷葉山楂萃取物之發酵物。其中，該組成物可係醫藥組成物或食品組成物。
本發明之又再一目的，在於提供一種製備上述荷葉山楂萃取物之發酵物的方法，其係包含以下步驟：(a)混合荷葉及山楂以提供混合物；(b)萃取該混合物以提供萃取物；(c)使用釀酒酵母菌及乳酸桿菌發酵該萃取物，以獲得中間發酵物；以及(d)使用醋酸桿菌發酵該中間發酵物，以獲得荷葉山楂萃取物之發酵物。
較佳地，於步驟(a)中，荷葉及山楂之重量比為1：1至3：1。較佳地，於步驟(b)中，係以視需要含有醣類的水來進行萃取。
本發明之詳細技術內容及部分具體實施態樣，將描述於以下內容中，以供本發明所屬技術領域中具有通常知識者據以明瞭本發明之特徵。
圖1A至圖1C所示為NMR圖譜，其中，圖1A係顯示式(I)化合物的NMR圖譜、圖1B係顯示式(II)化合物的NMR圖譜、圖1C係顯示式(III)化合物的NMR圖譜；圖2A至圖2C所示為以顯微鏡拍攝之經油紅O染劑染色的脂肪細胞，其中，圖2A係顯示未經待測物處理的細胞、圖2B係顯示經荷葉山楂萃取物處理的細胞、圖2C係顯示經荷葉山楂萃取物之發酵物處理的細胞，比例尺表示500微米；圖3所示為經定量之相對脂肪含量長條圖，其中，「第I組」係於不含待測物的培養基中培養、「第II組」係於含有荷葉山楂萃取物的培養基中培養、「第III組」係於含有荷葉山楂萃取物之發酵物的培養基中培養；圖4所示為經定量之相對脂肪含量長條圖，其中，「第i組」係於不含待測物的培養基中培養、「第ii組」係於含有荷葉山楂萃取物之發酵物的培養基中培養、「第iii組」係於含有荷葉山楂萃取物之發酵物的正丁醇層萃取物的培養基中培養、「第iv組」係於含有荷葉山楂萃取物之發酵物的水層萃取物的培養基中培養；圖5所示為經定量之相對脂肪含量長條圖，其中，「第A組」係於不含待測物的培養基中培養、「第B組」係於含有式(I)化合物的培養基中培養、「第C組」係於含有式(II)化合物的培養基中培養、「第D組」係於含有式(III)化合物的培養基中培養；圖6所示為HPLC指紋圖譜，其中，上方圖係顯示荷葉山楂萃取物之發酵物的HPLC指紋圖譜、下方圖係顯示荷葉山楂萃取物的HPLC指紋圖譜；圖7所示為受試者於第0週及第4週的體重長條圖；圖8所示為受試者於第0週及第4週的腰圍長條圖； 圖9所示為受試者於第0週及第4週的身體質量指數(BMI)長條圖；圖10所示為受試者於第0週及第4週的全身體脂率長條圖；圖11所示為受試者於第0週及第4週的軀幹體脂率長條圖；圖12所示為受試者於第0週及第4週對自身肥胖嚴重程度的評估分數長條圖。
以下將描述根據本發明之部分具體實施態樣；惟，在不背離本發明精神下，本發明尚可以多種不同形式之態樣來實踐，不應將本發明保護範圍解釋為限於說明書所具體陳述者或後附申請專利範圍所界定者。
除非文中有另外說明，於本說明書中(尤其是在後述專利申請範圍中)所使用之「一」、「該」及類似用語應理解為包含單數及複數形式；所謂「個體」係指人類或非人的哺乳動物。
本文所述的荷葉，係指荷花(Nelumbo nucifera；亦稱蓮花)的葉片。荷花係屬於蓮科(Nelumbonaceae)、蓮屬(Nelumbo)的多年生草本水生植物，其在全球的分布廣泛。荷花的根植入水底淤泥，但其葉片漂浮於水面。荷葉呈圓形，直徑約60公分。荷花的花、種子、葉片、及根莖皆可食用。
本文所述的山楂，係指薔薇科(Rosaceae)、蘋果亞科(Maloideae)、山楂屬(Crataegus spp.)植物的果實，其中，山楂屬植物涵蓋約200個種。山楂是灌木或喬木，其果實多為紅色且可食用。於一較佳實施態樣中，本文所使用的山楂屬植物係山楂(Crataegus pinnatifida)。
本文所述的荷葉山楂萃取物(lotus leaf hawthorn extract)，係指使用荷花之葉片、以及山楂之果實作為原料進行萃取所得到的萃取物。
本文中所述的「釀酒酵母菌」、「乳酸桿菌」及「醋酸桿菌」涵蓋一般大眾易於獲得的釀酒酵母菌、乳酸桿菌及醋酸桿菌菌株(例如可購自國內或國外寄存機構者)，以及利用本技術領域所慣用的微生物分離方法從天然來源分離所得的啤酒酵母菌、乳酸桿菌及醋酸桿菌菌株。
本案發明人在研究過程中意外發現，以下式(I)至式(III)化合物皆具有減少脂肪細胞之脂肪含量的效果：
Figure 108144300-A0305-02-0009-8
 因此，本發明係提供一種使用上述活性成分於製備用於促進脂肪細胞的脂肪降解能力、抑制脂肪細胞的脂肪形成能力、及/或促進瘦身之醫藥組成物的用途、一種使用上述活性成分於製備用於使個體不易形成體脂肪之食品組成物的用途、一種使用上述活性成分於使個體不易形成體脂肪的用途、以及對一有需要之個體投予一有效量之上述活性成分的方法。
如後附實施例所示，根據本發明，可藉由對荷葉及山楂之混合物進行萃取而獲得一荷葉山楂萃取物，其中該荷葉山楂萃取物經發酵後所提供的荷葉山楂萃取物之發酵物中含有上述式(I)至式(III)化合物。因此，根據本發明所採用之式(I)至式(III)化合物之至少一者係可以萃取物之發酵物的形式提供。在本發明之一較佳實施態樣中，該萃取物係荷葉山楂萃取物。此外，本發明亦提供一種用於促進脂肪細胞的脂肪降解能力、抑制脂肪細胞的脂肪形成能力、使個體不易形成體脂肪、及/或促進瘦身的組成物， 其係包含荷葉山楂萃取物之發酵物。在本發明之一實施態樣中，該荷葉及山楂發酵物在濃度為至少0.1%(重量/重量)時可減少一脂肪細胞之脂肪含量。
根據本發明，所採用之荷葉山楂萃取物之發酵物可以是透過包含如下步驟之操作所提供的發酵物：(a)混合荷葉及山楂以提供混合物；(b)萃取該混合物以提供萃取物；(c)使用釀酒酵母菌及乳酸桿菌發酵該萃取物，以獲得中間發酵物；以及(d)使用醋酸桿菌發酵該中間發酵物，以獲得荷葉山楂萃取物之發酵物。
於步驟(a)中，可視需要調整荷葉與山楂之用量比率。一般而言，荷葉與山楂之用量比率並無特殊限制。舉例言之，可於步驟(a)採用荷葉及山楂之重量比為1：1至3：1的用量。
於步驟(b)中，係以視需要含有醣類的水來進行萃取。可視需要調整萃取溶劑與荷葉山楂之用量比率。一般而言，萃取溶劑的用量並無特殊限制，只要可使原料均勻分散即可。舉例言之，可於步驟(b)採用荷葉山楂與萃取溶劑之重量比為約2：85至約4：65的用量。
於步驟(b)中，該萃取溶劑中視需要含有之醣類係單醣、雙醣、或多醣之至少一者。一般而言，醣類的用量並無特殊限制。舉例言之，可於步驟(b)採用荷葉山楂：醣類：萃取溶劑之重量比為約2：7：91至約6：14：80的用量。
於步驟(b)中，可視所採用之萃取溶劑來選用合宜的萃取時間、以及萃取溫度。以採用純水作為萃取溶劑且荷葉山楂：萃取溶劑之重量比為2：85至4：65為例，通常係於50℃至100℃下，較佳係於70℃至85℃下萃取0.5小時至3小時。
於步驟(c)中，係將釀酒酵母菌及乳酸桿菌添加至步驟(b)所提供的萃取物中，以進行第一發酵反應。於本發明一具體實施態樣中，係以釀酒酵母菌BCRC 20271及胚芽乳酸桿菌BCRC 910760進行步驟(c)。
於步驟(c)中，可視所採用之釀酒酵母菌及乳酸桿菌來選用合宜的發酵時間、以及發酵溫度。以採用釀酒酵母菌BCRC 20271及胚芽乳酸桿菌BCRC 910760為例，通常係於約25℃至約35℃下，發酵約1天至約3天。
於步驟(c)中，可視所採用之釀酒酵母菌及乳酸桿菌來調整前述二者之添加量。以採用釀酒酵母菌BCRC 20271及胚芽乳酸桿菌BCRC 910760為例，通常該釀酒酵母菌BCRC 20271之添加量為萃取物的約0.01重量%至約0.5重量%；該胚芽乳酸桿菌BCRC 910760之添加量為萃取物的約0.01重量%至約0.25重量%。
於步驟(d)中，係將醋酸桿菌添加至步驟(c)所提供的中間發酵物中，以進行第二發酵反應。於本發明一具體實施態樣中，係以醋化醋酸桿菌BCRC 11688進行步驟(d)。
於步驟(d)中，可視所採用之醋酸桿菌來選用合宜的發酵時間、以及發酵溫度。以採用醋化醋酸桿菌BCRC 11688為例，通常係於約25℃至約35℃下，發酵約5天至約15天。
於步驟(d)中，可視所採用之醋酸桿菌來調整添加量。以採用醋化醋酸桿菌BCRC 11688為例，通常該醋化醋酸桿菌BCRC 11688之添加量為中間發酵物的約1重量%至約20重量%。
步驟(d)所提供之荷葉山楂萃取物之發酵物具有以下性質：糖度35°至45°、pH值3至5、酒精濃度小於3%(重量/體積)。
此外，可視需要對步驟(d)所提供之荷葉山楂萃取物之發酵物進行額外處理步驟，例如減壓濃縮、過濾、及滅菌。舉例言之，可於45℃至70℃下減壓濃縮本發明荷葉山楂萃取物之發酵物，以提供一濃縮發酵物，且可以200至400目(mesh)之網篩對本發明荷葉山楂萃取物之發酵物進行過濾，以以移除殘餘固體物。另，可視需要於投予至個體之前，先於荷葉山楂萃取物之發酵物中添加約40%至約70%(重量/重量)之異麥芽寡糖、並於約95℃至約120℃下，滅菌約70分鐘至約90分鐘，以提供一適於飲用的飲品。
如上所述，經上述方法所製得之荷葉山楂萃取物之發酵物中含有以下式(I)至式(III)化合物：
Figure 108144300-A0305-02-0012-10
 本案發明人發現，式(I)至式(III)化合物皆具有減少脂肪細胞之脂肪含量的效果，故可將該等化合物、以及包含該等化合物之荷葉山楂萃取物之發酵物製備為醫藥組成物或食品組成物；或者，可以醫藥組成物或食品組成物的形式使用該等化合物、以及包含該等化合物之荷葉山楂萃取物之發酵物，其中該醫藥組成物可用於促進脂肪細胞的脂肪降解能力、抑制脂肪細胞的脂肪形成能力、及/或促進瘦身，且該食品組成物可用於使個體不易形成體脂肪。
根據本發明所提供之醫藥組成物可經由全身或局部投藥，且可透過各種藥物傳遞系統(drug delivery system，DDS)進行傳遞，包括口服藥物傳遞系統(oral drug delivery system)、注射藥物傳遞系統(injectable drug delivery system)等。舉例言之，但不以此為限，該根據本發明所提供之醫藥組成物可以藉由微脂體(liposome)、微膠囊(microcapsule)、奈米微粒(nanoparticle)、微針(microneedle)等系統進行傳遞，以達到提高生物利用率、控制藥物釋放速度、針對病灶精準投藥、減少藥物副作用等效果。
根據本發明所提供之醫藥組成物係可呈任何合宜的形式，並無特殊限制，端視所欲之用途而呈對應之合宜劑型。舉例言之，但不以此為限，該醫藥組成物可以口服或非經口服(例如：腹膜內注射、肌肉注射、靜脈注射或皮下注射)之投藥方式施用至有需要之個體上。其中，視使用形式及用途而定，可選用合宜之載劑以提供該醫藥組成物，其中，該載劑包括賦形劑、稀釋劑、輔助劑、安定劑、吸收延遲劑、崩散劑、增溶劑、乳化劑、抗氧化劑、黏合劑、結合劑、增黏劑、分散劑、懸浮化劑、潤滑劑、吸濕劑、溶劑、螯合劑、膠凝劑等。
以適於口服之劑型為例，於根據本發明所提供之醫藥組成物中係可含有任何不會造成不利影響之活性成分(即，式(I)至式(III)化合物及/或荷葉山楂萃取物之發酵物)之所欲效益的醫藥上可接受之載劑，例如：水、食鹽水、葡萄糖(dextrose)、甘油、乙醇或其類似物、纖維素、澱粉、糖膨潤土(sugar bentonite)、及前述之組合。可利用任何合宜之方法，將該醫藥組成物以適於口服投藥的劑型提供，例如：錠劑(例如糖衣錠)、丸劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、流浸膏劑、溶液劑、糖漿劑、懸液劑、酊劑等。
至於適於腹膜內、肌肉、靜脈或皮下注射之針劑或點滴劑型，則可於該醫藥組成物中含有一或多種例如等張溶液、鹽類緩衝液(如磷酸鹽緩衝液或檸檬酸鹽緩衝液)、增溶劑、乳化劑、糖溶液、以及其他載劑等成分，以靜脈輸注液、乳劑靜脈輸注液、乾粉注射劑、懸液注射劑、或乾粉懸液注射劑 等劑型提供該醫藥組成物。或者，將該醫藥組成物製備成一注射前固體，以可溶於其他溶液或懸浮液中之劑型、或可乳化之劑型提供該注射前固體，並於投予至有需要之個體之前，將該注射前固體溶於其他溶液或懸浮液中或將其乳化，以提供所欲之注射劑。
根據本發明所提供之醫藥組成物係可以一日一次、一日多次、或數日一次等不同投藥頻率施用，端視投予個體之需求、年齡、體重、及健康況狀而異。於根據本發明所提供之醫藥組成物中，可視實際應用需求，調整式(I)至式(III)化合物及/或荷葉山楂萃取物之發酵物於組成物中的含量。一般而言，當以醫藥組成物之形式使用時，成人之建議服用量為每日約5至15克荷葉山楂萃取物之發酵物；或者，每日約10至100ppm之式(I)至式(III)化合物之至少一者。此外，該醫藥組成物可視需要另含一或多種其他活性成分(例如減脂藥物、兒茶素、β-聚葡萄糖等)，或者與含該一或多種其他活性成分之藥物併用，以進一步加強該醫藥組成物之功效或增加製劑配方的運用靈活性與調配度，只要該其他活性成分對本發明活性成分(即，式(I)至式(III)化合物及/或荷葉山楂萃取物之發酵物)之效益沒有不利的影響即可。
視需要地，可於根據本發明所提供之醫藥組成物或食品組成物中另含有合宜用量之添加劑，例如可提高該醫藥組成物或食品組成物於服用時的口適感及視覺感受之調味劑、調色劑、著色劑等，以及可改善該醫藥組成物或食品組成物的穩定性及儲存性之緩衝劑、保存劑、防腐劑、抗菌劑、抗真菌劑等。
於根據本發明所提供之食品組成物中係可含有任何不會造成不利影響之活性成分(即，式(I)至式(III)化合物及/或荷葉山楂萃取物之發酵物)之所欲效益的可食用載劑，例如：水、食鹽水、葡萄糖(dextrose)、 甘油、乙醇或其類似物、纖維素、澱粉、糖膨潤土(sugar bentonite)、及前述之組合。
根據本發明所提供之食品組成物可以是健康食品、保健食品、機能性食品、營養補充食品或特殊營養食品，且可製成例如乳製品、肉類加工品、麵包類、麵食品、餅乾、口含錠、膠囊、果汁類、茶類、運動飲料、營養飲料等產品，但不以此為限。較佳地，根據本發明所提供的食品組成物係以健康食品的形式提供。
根據本發明所提供之健康食品、保健食品、機能性食品、營養補充食品及特殊營養食品係可以一日一次、一日多次、或數日一次等不同頻率食用，端視投予個體之年齡、體重、及健康狀況而異。亦可針對特定族群之需要，調整根據本發明所提供之健康食品、保健食品、機能性食品、營養補充食品及特殊營養食品中式(I)至式(III)化合物及/或荷葉山楂萃取物之發酵物的含量，例如，調整至每日應服用的量。一般而言，當以食品組成物之形式使用時，成人之建議服用量為每日約5至15克之荷葉山楂萃取物之發酵物；或者，每日約10至200ppm之式(I)至式(III)化合物之至少一者。
針對根據本發明所提供之健康食品、保健食品、機能性食品、營養補充食品及/或特殊營養食品，可於其外包裝上標示建議使用量、特定族群(例如糖尿病患者、高血脂症患者、孕婦等)的使用標準及條件、或與其他食品或醫藥共同服用的建議事項等，以利使用者在無醫師、藥師或相關執事人員指導下自行服用而無安全疑慮。
如上述，本發明亦提供一種促進脂肪細胞的脂肪降解能力、抑制脂肪細胞的脂肪形成能力、使個體不易形成體脂肪、及/或促進瘦身的方法， 其係包含對一有需要之個體投予一有效量之活性成分，其中該活性成分係式(I)至式(III)化合物之至少一者。前述該有需要之個體係指，體脂肪過高、身體質量指數過高、患有肥胖症、或具有改善身體外觀之需求的個體。此外，由於肥胖與糖尿病、脂肪肝、高血脂症、高血壓、心臟病、中風、癌症等多種疾病息息相關，因此，前述個體亦可指欲避免罹患上述疾病之個體。。於前述方法中，所採用之活性成分係可以上述醫藥組成物或食品組成物之形式投予至該有需要之個體。有關該醫藥組成物或食品組成物之投予態樣、投予途徑、投予形式、施用頻率、以及相關應用，亦如上述之說明。
茲以下列實施例進一步例示說明本發明。其中該等實施例僅提供作為說明，而非用以限制本發明之保護範圍。本發明保護範圍係如後附申請專利範圍所示。
實施例
於以下實施例中，所使用的物料來源如下：
1.荷葉：購自中國。
2.山楂：購自中國。
3.釀酒酵母菌BCRC 20271：購自食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心(Bioresource Collection and Research Center，BCRC)。
4.胚芽乳酸桿菌BCRC 910760：購自食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心。
5.醋化醋酸桿菌BCRC 11688：購自食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心。
6. MEM-α培養基：購自Gibco。
7.胎牛血清(FBS)：購自Gibco。
8.青黴素/鏈黴素(Penicillin/Streptomycin)：購自Gibco。
9.磷酸緩衝鹽溶液(PBS)：購自Gibco。
10.油紅O(oil red O)染劑：購自Sigma公司。
11.甲醛：購自Echo chemical公司。
12.異丙醇：購自Echo chemical公司。
13.正丁醇：購自默克台灣。
14.Diaion HP-20樹脂：購自Mitsubishi chemical公司。
15.Sephadex LH-20凝膠：購自Amersham Biosciences公司。
16.TLC薄層層析片(silica gel 60 F254，0.25毫米/RP-18 F254S，0.25毫米)：購自默克德國。
17.中壓液相層析儀(Medium pressure liquid chromatography，MPLC)：CombiFlash® Rf，購自Teledyne ISCO公司。
18.高效能液相層析儀(High Performance Liquid Chromatography，HPLC)：(i)幫浦系統：Hitachi L-2310 series pump；(ii)偵測器：Hitachi L-2420 UV-VIS detector，偵測波長為200~380奈米；(iii)資料處理軟體：D-2000 Elite軟體；(iv)分析管柱：Discovery® HS C18(SUPELCO，250 x 4.6毫米，5微米)；(v)分析管柱：Mightysil RP-18 GP 250(Kanto，250 x 4.6毫米，5微米)；(vi)半製備管柱：Discovery® HS C18(SUPELCO，250 x 10.0毫米，5微米)；(vii)製備級管柱：Discovery® HS C18(SUPELCO，250 x 21.0毫米，5微米)。
19.紫外光燈：UVP UVGL-25，波長為254奈米及365奈米。
20.核磁共振光譜儀(Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer，NMR)：1D與2D光譜使用400MHz Varian 400 FT-NMR、以δ表示化學位移(chemical shift)，單位為ppm。
21.質譜儀(Mass Spectrometer，MS)：串聯質譜-二維離子阱串聯傅立葉轉換質譜，使用Bruker amaZon SL system測定，單位為m/z。
22.小鼠間質細胞株OP9(ATCC CRL-2749)：購自美國典型培養物保存中心(American Type Culture Collection，ATCC)。
[製備實施例]
A.荷葉山楂萃取物之發酵物的製備
A-1.取荷葉及山楂，並以切割、研磨等方式使其分別形成荷葉塊及山楂塊，並將該等荷葉塊及山楂塊以1：1至3：1之重量比混合，以提供一混合物。接著將該混合物與純水以2：85至4：65之重量比混合，並於50℃至100℃下萃取0.5-3小時，以提供一荷葉山楂萃取物。將該荷葉山楂萃取物冷卻至室溫，以用於後續發酵步驟。
A-2.取A-1所提供之荷葉山楂萃取物，於其中同時添加釀酒酵母菌BCRC 20271及胚芽乳酸桿菌BCRC 910760，並於25至35℃下發酵1~3天，以提供一中間發酵物。其中，該釀酒酵母菌的添加量為該荷葉山楂萃取物重量的0.01至0.5%，且該胚芽乳酸桿菌的添加量為該荷葉山楂萃取物重量的0.01至0.25%。
A-3.取A-2所提供之中間發酵物，於其中添加醋化醋酸桿菌BCRC 11688，並於25至35℃下發酵5至15天，以提供一荷葉山楂萃取物之發酵物。其中，該醋化醋酸桿菌的添加量為該中間發酵物重量的1至20%。經前述步驟所提供之發酵物之糖度為3至10°，pH值為2至4，酒精濃度為3至15%(重量/體積)。
A-4.取A-3所提供之荷葉山楂萃取物之發酵物，並於在45至70℃下進行減壓濃縮，以提供一濃縮發酵物。接著，將該濃縮發酵物以200至400目之網篩過濾，以移除殘餘固體物。最後，添加40至70%(重量/重量)的異麥芽寡糖至經該前述處理的發酵物中，並於90至130℃下滅菌70至120分鐘，以提供一包含荷葉山楂萃取物之發酵物的飲品。
B.式(I)至式(III)化合物的製備
B-1.取A-3所提供之荷葉山楂萃取物之發酵物共10公升，並使用正丁醇與水(比例1：1)對該發酵物進行液相分配萃取，共3次。合併3次萃取所獲得之萃取液，並對該萃取液進行減壓濃縮乾燥，以提供正丁醇層萃取物(58.4克)及水層萃取物(520克)。
B-2.取B-1所提供之正丁醇層萃取物，並以Diaion HP-20樹脂為層析材料對該正丁醇層萃取物進行分離。分離所使用之起始沖提液為純水，爾後增加甲醇比例使極性漸減。經前述分離步驟後，總共得到3個劃分層(F1至F3)。取第二個劃分層(F2，15.7克)，並以Sephadex LH-20凝膠為管柱層析材料、甲醇為沖提液進行進一步分離。之後，再以TLC薄層層析片點片合併，總共得到5個次劃分層(F2-1至F2-5)。取次劃分層(F2-1)，並以中壓管柱層析儀(MPLC)、水與甲醇混合所提供之溶劑為沖提液進行進一步分離。最後，再以TLC薄層層析片點片合併，總共得到7個次劃分層(F2-1-1至F2-1-7)。
B-3.取B-2所提供之次劃分層F2-1-1，並以HPLC、甲醇與水(1：1)混合所提供之溶劑為移動相進行純化，最後得到式(I)化合物(20.0毫克)、式(II)化合物(5.5毫克)、及式(III)化合物(3.0毫克)。
B-4.取B-3所提供之式(I)至式(III)化合物，以核磁共振光譜儀與質譜儀進行分析，證實該等化合物之化學結構式係如下所示：
Figure 108144300-A0305-02-0020-11
 前述化合物之NMR圖譜係分別示於圖1A至1C。
C.細胞培養：
將小鼠間質細胞株OP9細胞以8x104個細胞/孔接種於一24孔培養盤，各孔含有500微升的前脂肪細胞擴充培養基(即，添加20%FBS及1%青黴素/鏈黴素之90%MEM-α培養基)。在37℃下培養7天，培養期間每隔3天更換培養基為脂肪細胞分化培養基(即，添加20%FBS及1%青黴素/鏈黴素之90%MEM-α培養基)。7天後，利用顯微鏡(ZEISS Axio Vert.A1)觀察細胞內油滴形成以確認其完全分化為脂肪細胞。
D.油紅O染劑之製備：
將油紅O徹底溶解於100%異丙醇以配製30毫克/毫升之油紅O儲備溶液。於使用前，再將該儲備溶液以二次水稀釋至濃度18毫克/毫升，並以0.22微米之濾膜過濾，以提供一可使用的油紅O染劑。
[細胞實驗]
實施例1：荷葉山楂萃取物之發酵物於減少脂肪細胞之脂肪含量的效果
取[製備實施例C]所提供之脂肪細胞，將其分成三組並分別以如下培養基進行培養，於37℃下歷時7天，期間每3天更換一次培養基：
1.第I組：脂肪細胞分化培養基(共500微升)。
2.第II組：含有5%(重量/重量)[製備實施例A-1]所提供之荷葉山楂萃取物的脂肪細胞分化培養基(共500微升)；以及
3.第III組：含有5%(重量/重量)[製備實施例A-3]所提供之荷葉山楂萃取物之發酵物的脂肪細胞分化培養基(共500微升)；之後，以如下所述之染色及定量步驟處理第I至III組所提供之細胞：移除培養基並以PBS溶液清洗細胞、並以10%甲醛在室溫下固定細胞30分鐘。經固定之細胞以PBS溶液清洗1次、並以60%異丙醇潤洗1分鐘。接著，移除異丙醇，並取[製備實施例D]所提供之油紅O染劑對完成前述處理的細胞進行染色，歷時1小時。之後，移除油紅O染劑，並以60%異丙醇退染5秒。經染色之細胞以PBS溶液清洗後，以顯微鏡(ZEISS Axio Vert.A1)觀察、拍攝。拍攝所得之照片結果係顯示於圖2A至圖2C。
取上述細胞，以100%異丙醇溶解細胞內的染劑(10分鐘)，並取100微升溶有染劑的異丙醇溶液移入96孔盤中。接著，使用ELISA讀盤機(BioTek)，測量510奈米的吸光值，以定量所溶解出的染劑、測定細胞的脂肪含量。最後，以控制組(即，以第I組培養液培養之細胞)的結果為基準，計算其他各組的相對脂肪含量，結果示於圖3。
由圖2A至2C可知，相較於控制組及荷葉山楂萃取物組，經本發明荷葉山楂萃取物之發酵物處理之細胞(即，以第III組培養液培養之細胞)被油紅染劑染色之區域顯著減少。此外，由圖3亦可觀察到，相較於控制組及荷葉山楂萃取物組，經本發明荷葉山楂萃取物之發酵物處理之細胞(即，以第III組培養液培養之細胞)的脂肪含量係顯著降低。前述結果顯示，本發明荷葉山楂萃取物之發酵物可有效減少脂肪細胞之脂肪含量，故可用於促 進脂肪細胞的脂肪降解能力、抑制脂肪細胞的脂肪形成能力、使個體不易形成體脂肪、及/或促進瘦身。
實施例2：荷葉山楂萃取物之發酵物的不同分配萃取層於減少脂肪細胞之脂肪含量的效果
取[製備實施例C]所提供之脂肪細胞，將其分成四組並分別以如下培養基進行培養，於37℃下歷時7天，期間每3天更換一次培養基：1.第i組：脂肪細胞分化培養基(共500微升)；2.第ii組：含有5%(重量/重量)[製備實施例A-3]所提供之荷葉山楂萃取物之發酵物的脂肪細胞分化培養基(共500微升)；3.第iii組：含有5%(重量/重量)[製備實施例B-1]所提供之正丁醇層萃取物的脂肪細胞分化培養基(共500微升)；4.第iv組：含有5%(重量/重量)[製備實施例B-1]所提供之水層萃取物的脂肪細胞分化培養基(共500微升)；之後，以如上述實施例1之所述之染色及定量步驟處理第i至iv組所提供之細胞。最後，以控制組(即，以第i組培養液培養之細胞)的結果為基準，計算其他各組的相對脂肪含量，結果示於圖4。
由圖4可知，相較於控制組，經本發明荷葉山楂萃取物之發酵物處理之細胞(即，以第ii組培養液培養之細胞)、以及經荷葉山楂萃取物之發酵物的正丁醇層萃取物處理之細胞(即，以第iii組培養液培養之細胞)的脂肪含量係顯著降低。然而，經荷葉山楂萃取物之發酵物的水層萃取物處理之細胞(即，以第iv組培養液培養之細胞)的脂肪含量與控制組相當。前述結果顯示，本發明荷葉山楂萃取物之發酵物於減少脂肪細胞之脂肪含量的效果，主要係由正丁醇層中的成分所提供。
實施例3：式(I)至式(III)化合物於減少脂肪細胞之脂肪含量的效果
取[製備實施例C]所提供之脂肪細胞，將其分成四組並分別以如下培養基進行培養，於37℃下歷時7天，期間每3天更換一次培養基：1.第A組：脂肪細胞分化培養基(共500微升)；2.第B組：含有20微克/毫升[製備實施例B-3]所提供之式(I)化合物的脂肪細胞分化培養基(共500微升)；3.第C組：含有20微克/毫升[製備實施例B-3]所提供之式(II)化合物的脂肪細胞分化培養基(共500微升)；4.第D組：含有20微克/毫升[製備實施例B-3]所提供之式(III)化合物的脂肪細胞分化培養基(共500微升)。
之後，以如上述實施例1之所述之染色及定量步驟處理第A至D組所提供之細胞。最後，以控制組(即，以第A組培養液培養之細胞)的結果為基準，計算其他各組的相對脂肪含量，結果示於圖5。
由圖5可知，相較於控制組，經本發明式(I)至式(III)化合物處理之細胞(即，以第B至D組培養液培養之細胞)的脂肪含量係顯著降低。前述結果顯示，本發明式(I)至式(III)化合物可有效減少脂肪細胞之脂肪含量，故可用於促進脂肪細胞的脂肪降解能力、抑制脂肪細胞的脂肪形成能力、使個體不易形成體脂肪、及/或促進瘦身。
實施例4：式(I)至式(III)化合物於荷葉山楂萃取物發酵前後的含量變化
取[製備實施例A-1]所提供之荷葉山楂萃取物、以及[製備實施例A-3]所提供之荷葉山楂萃取物之發酵物，分別配置成濃度為20毫克/毫升之樣 品溶液。接著，各取10微升之樣品溶液，並以HPLC對其成分進行分析。其中，HPLC所使用的分析管柱為Mightysil RP-18 GP 250(250 x 10毫米，5微米)，偵測波長為280奈米，以1.0毫升/分鐘之流速沖提，沖提液之組成係如下表1所示：
Figure 108144300-A0305-02-0024-13
經上述步驟分析所得之HPLC指紋圖譜示於圖6。由圖6可知，相較於荷葉山楂萃取物，以本發明發酵方法製得之荷葉山楂萃取物之發酵物具有較高之式(I)至式(III)化合物含量。前述結果顯示，本發明製備荷葉山楂萃取物之發酵物的方法確實可以有效提升荷葉山楂萃取物中活性成分的含量。
[人體實驗]
實施例5：荷葉山楂萃取物之發酵物於促進瘦身的效果
(5-1)取得第0週之數據：招集自願受試者(共10位，年齡介於20至60歲，BMI值大於24，男性體脂率大於25%，女性體脂率大於30%)後，以體組成計(TANITA BC-601FS)測量受試者的體重、腰圍、身體質量指數(BMI)、全身體脂率、及軀幹體脂率，並請受試者對自身的肥胖嚴重程度進行評估(評估項目包括：體重數值高、體脂率高、腰圍粗、臀圍粗、及小腹突出)，供後續實驗使用。
(5-2)使受試者每日服用[製備實施例A-4]所提供之包含荷葉山楂萃取物之發酵物的飲品(內含10克荷葉山楂萃取物之發酵物)，持續四週，期間所有受試者的飲食並未做任何調整。
(5-3)取得第4週之數據：以體組成計(TANITA BC-601FS)測量受試者的體重、腰圍、身體質量指數(BMI)、全身體脂率、及軀幹體脂率，並請受試者對自身的肥胖嚴重程度進行評估(評估項目包括：體重數值高、體脂率高、腰圍粗、臀圍粗、及小腹突出)。
(5-4)分析第0週與第4週之數據，受試者於服用荷葉山楂萃取物之發酵物前(即，第0週)及服用荷葉山楂萃取物之發酵物4週後(即，第4週)所測得之體重、腰圍、身體質量指數(BMI)、全身體脂率、及軀幹體脂率係分別示於圖7至11。另外，受試者對自身肥胖嚴重程度的評估結果示於圖12。
由圖7至11可知，相較於第0週，受試者於第4週的體重、腰圍、身體質量指數(BMI)、全身體脂率、及軀幹體脂率皆減少，尤其又以腰圍、全身體脂率、及軀幹體脂率的變化最為明顯。由圖12可知，受試者在服用荷葉山楂萃取物之發酵物4週後，對於自身肥胖嚴重程度的評估分數亦顯著降低。前述結果顯示，本發明荷葉山楂萃取物之發酵物確實可用於促進瘦身。
於上述實施例中，所有數據皆使用Excel軟體進行統計分析，以平均值±標準差的方式顯示，並以學生t(student’s t-test)檢驗是否達到統計學上的顯著性。其中，於後附圖式中*係表示相較於控制組的p值<0.05；**係表示相較於控制組的p值<0.01；***係表示相較於控制組的p值<0.001；###表示相較於荷葉山楂萃取物組(即，實施例1之第II組)的p值<0.001。
如上述實施例所示，本發明荷葉山楂萃取物之發酵物、式(I)至式(III)化合物確實可有效減少脂肪細胞之脂肪含量，故可用於促進脂肪 細胞的脂肪降解能力、抑制脂肪細胞的脂肪形成能力、使個體不易形成體脂肪、及/或促進瘦身。
Figure 01_image001
Figure 01_image003
Figure 01_image005

Claims (6)

  1. 一種使用活性成分於製備用於促進脂肪細胞的脂肪降解能力、抑制脂肪細胞的脂肪形成能力、及/或促進瘦身之組成物的用途，其中該活性成分係以下式(I)至式(III)化合物之至少一者：
    Figure 108144300-A0305-02-0027-14
  2. 如請求項1之用途，其中該活性成分係以荷葉山楂萃取物之發酵物的形式提供，且該荷葉山楂萃取物之發酵物係以如下步驟製備：(a)混合荷葉及山楂以提供混合物，其中荷葉及山楂之重量比為1：1至3：1；(b)萃取該混合物以提供萃取物，其中係以視需要含有醣類的水來進行該萃取，該醣類係單醣、雙醣、或多醣之至少一者，且混合物：醣類：水之重量比為2：7：91至6：14：80；(c)使用釀酒酵母菌及乳酸桿菌發酵該萃取物，以獲得中間發酵物；以及(d)使用醋酸桿菌發酵該中間發酵物，以獲得荷葉山楂萃取物之發酵物。
  3. 如請求項1或2之用途，其中該組成物係食品組成物。
  4. 一種用於促進脂肪細胞的脂肪降解能力、抑制脂肪細胞的脂肪形成能力、使個體不易形成體脂肪、及/或促進瘦身的組成物，其係包含荷葉山楂萃取物之發酵物，其中該荷葉山楂萃取物之發酵物係以如下步驟製備：(a)混合荷葉及山楂以提供混合物，其中荷葉及山楂之重量比為1：1至3：1； (b)萃取該混合物以提供萃取物，其中係以視需要含有醣類的水來進行該萃取，該醣類係單醣、雙醣、或多醣之至少一者，且混合物：醣類：水之重量比為2：7：91至6：14：80；(c)使用釀酒酵母菌及乳酸桿菌發酵該萃取物，以獲得中間發酵物；以及(d)使用醋酸桿菌發酵該中間發酵物，以獲得荷葉山楂萃取物之發酵物。
  5. 如請求項4之組成物，其係醫藥組成物或食品組成物。
  6. 一種製備荷葉山楂萃取物之發酵物的方法，其係包含以下步驟：(a)混合荷葉及山楂以提供混合物，其中荷葉及山楂之重量比為1：1至3：1；(b)萃取該混合物以提供萃取物，其中係以視需要含有醣類的水來進行該萃取，該醣類係單醣、雙醣、或多醣之至少一者，且混合物：醣類：水之重量比為2：7：91至6：14：80；(c)使用釀酒酵母菌及乳酸桿菌發酵該萃取物，以獲得中間發酵物；以及(d)使用醋酸桿菌發酵該中間發酵物，以獲得荷葉山楂萃取物之發酵物。
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Shahrzad Dehghani, "The effects of Crataegus pinnatifida (Chinese hawthorn) on metabolic syndrome: A review", Iran J Basic Med Sci, Vol. 22, No. 5, May 2019.

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