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TWI711375B - 製備硝磺草酮之方法 - Google Patents

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TWI711375B
TWI711375B TW105117799A TW105117799A TWI711375B TW I711375 B TWI711375 B TW I711375B TW 105117799 A TW105117799 A TW 105117799A TW 105117799 A TW105117799 A TW 105117799A TW I711375 B TWI711375 B TW I711375B
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詹姆士 布里斯托
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香港商龍燈農業化工國際有限公司
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Abstract

本發明提供了一種硝磺草酮烯醇化物的製備方法，該方法包括提供有機溶劑中的硝磺草酮溶液，並在水的存在下在pH為6至8的條件下使溶液與溫和鹼接觸，以形成水性硝磺草酮烯醇化物溶液。本發明還提供一種由3-氧代環己-1-烯基-4-(甲基磺醯基)-2-硝基苯甲酸酯的烯醇酯重排產物來製備硝磺草酮的方法，所述方法包括使所述重排反應的產物與有機溶劑接觸以溶解硝磺草酮；以及使所得溶液與酸的水溶液接觸。

Description

製備硝磺草酮之方法
本發明係關於用於製備醯化1,3-二羰基化合物的新方法方案的多個方面，及特別地係關於生產除草的醯化1,3-二羰基化合物的方法方案，更特別地係關於生產選擇性除草劑硝磺草酮的方法。
2-[4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲醯基]環己烷-1,3-二酮是一種通稱為“硝磺草酮”的三酮。硝磺草酮是一種具有HPPD抑制劑活性的除草劑。硝磺草酮製劑是本領域已知的，並且市售可得。
硝磺草酮具有如下的化學結構：
Figure 105117799-A0305-02-0003-1
製備硝磺草酮的方法是本領域已知的。
例如，US4695673提到了藉由對某些烯醇酯進行重排來製備多種醯化1,3-二羰基化合物。這些化合物包括環己二酮，其醯化部分是可被廣範圍不同的取代基所取代的苯甲醯基。 烯醇重排在催化劑量的氰化物部分的存在下進行，所述氰化物部分如氰化氫、鹼土金屬氰化物、或氰化物衍生物如氰醇，和摩爾過量的溫和鹼如三烷基胺、鹼金屬碳酸鹽、或相應的磷酸鹽。
US5728889公開了一種不需要氰化物陰離子來進行烯醇酯重排的生產2-(取代的苯甲醯基)-1,3-環己二酮的方法。該方法採用含有鹼如三烷基胺、鹼金屬碳酸鹽或磷酸鹽、和極性非質子溶劑如二甲基甲醯胺的反應介質，其實質上不含有氰化氫或氰化物陰離子。
US5912207係關於除草劑二酮化合物的過渡金屬螯合物，如硝磺草酮，其藉由添加過渡金屬離子的水溶液至在水或有機溶劑中的二酮化合物來製備。
EP0805792公開了一種用於製備2-(取代的苯甲醯基)-1,3-環己二酮的方法。該方法在非極性溶劑、氰化物源、鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽、相轉移催化劑和水的存在下，使用重排反應來形成所需的2-(取代的苯甲醯基)-1,3-環己二酮。
EP1034159公開了一種醯化環狀1,3-二羰基化合物、包括硝磺草酮的製備方法。該方法還採用重排反應並在極性非質子、偶極性非質子或芳香族烴溶劑中，在溫和的鹼和特定的唑化合物例如1,2,4-三唑和相關類似物的存在下進行。在硝磺草酮的情況下，使1-(2-硝基-4-甲磺醯基苯甲醯基)-1,2,4-三唑與環己烷-1,3-二酮在懸浮於乙腈的碳酸鉀的存在下反應。在所得的混合物中減壓去除乙腈，使殘餘物溶於水中並用氯化氫溶液進行酸化。然後用二氯甲烷萃取溶液，乾燥、過濾並減壓去除溶劑。
還注意到在現有技術中存在製備更純的形式的硝磺草酮和類似化合物的方法。
例如，EP1377544公開了純化2-硝基-4-甲磺醯基苯甲酸(NMSBA)的方法，其被作為製備硝磺草酮的中間體使用。該方法依次包括：將NMSBA在pH為2至10下溶解於水，接著過濾，任選地使NMSBA溶液與活性碳在pH為2至10下接觸；用足量的鹼處理NMSBA的水溶液以水解不希望的硝基和二硝基取代的雜質；隨後將所得的NMSBA水溶液保持為最高達95℃之溫度並將溶液的pH調節至冷卻時足以產生NMSBA的結晶的pH。
EP1740534A中公開了一種純化硝磺草酮的方法。該方法的目的是降低硝磺草酮樣品中的使用丙酮氰醇作為形成硝磺草酮的重排反應的催化劑而產生的氰化物含量。該方法公開了包括形成硝磺草酮的水溶液，將溶液的pH值調節至9.5或更高的值，以及從溶液中析出硝磺草酮結晶。
此外，WO 2005/035487公開了純化硝磺草酮的方法。該方法包括以下步驟：形成水性硝磺草酮烯醇化物溶液，對溶液進行一種或多種純化方法，並隨後從水溶液中對純化的硝磺草酮進行結晶。
烯醇化物溶液可以藉由加入適當的鹼來形成。形成烯醇化物溶液時將pH值維持在6到13。然而，WO 2005/035487中教導，為了獲得具有9.5至13的高pH值的鹼性環境而必須使用強鹼。WO2005/035487的具體例中都使用了該範圍內的pH值。合適的純化方法是過濾或用合適的吸附劑進行吸附，接著用有機溶劑萃取和傾析。
WO 2007/083242公開了一種硝磺草酮的結晶方法。該方法包括向結晶器引入硝磺草酮的水溶液。向結晶器中加入晶種來播種晶體的生長。晶種主要是I型多晶型物。上述方法也被描述為適用於藉由結晶的方法將硝磺草酮的II型多晶型物轉化為更穩定的I型多晶型物。
WO 2006/021743公開了一種硝磺草酮的多晶型物的製備方法。該方法採用結晶硝磺草酮。WO 2006/021743中，在結晶期間控制溶液的pH值，以允許選擇性地得到I或II型的硝磺草酮。
需要製備硝磺草酮的改進方法。尤其，如果該方法能夠以高產率和純度僅存在少量的雜質製備硝磺草酮，則是有利的。如果方法方案操作簡單，特別在較大或商業規模下，且採用的反應物和其他工藝成分是安全且容易處理而無操作上的危險、減少或避免了毒性試劑和工藝成分的需要以及苛刻的操作條件的需要，則也是有利的。
現已發現製備硝磺草酮的改進的方法方案。該方法方案是一種多階段方法且包括一些不同的處理步驟。已在許多的方法方案的不同方面發現改進。其結果是，已發現改良之製備硝磺草酮的方法方案，其在商業規模應用上是特別有利的。
在第一方面，現已發現與現有技術的教導相比，如以上所討論的，藉由弱鹼的應用並在6到8的pH下，在水溶液中由硝磺草酮形成硝磺草酮烯醇化物是有利的。
因此，在第一方面，本發明提供了一種製備硝磺草酮烯醇化物的方法，該方法包括提供有機溶劑中的硝磺草酮溶液，並在pH為6至8、在水的存在下的條件下使溶液與溫和鹼接觸，以形成水性硝磺草酮烯醇化物溶液。
根據本發明的第一方面的硝磺草酮烯醇化物的製備在製備具有高純度的硝磺草酮的方法方案中特別有用。更具體地，本發明的這一方面的方法對去除硝磺草酮的合成過程中所產生的殘留在硝磺草酮中的氰化物雜質是有利的。這樣的氰化 物雜質是在藉由相應的苯甲酸酯、即3-氧代環己-1-烯基-4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲酸酯的烯醇酯重排反應來製備硝磺草酮的過程中產生的。
與採用具有高pH、特別是在pH超過9.5的鹼性條件下的現有技術的方法相比，令人驚奇地發現使用溫和鹼和pH為6至8的條件非常適於形成硝磺草酮烯醇化物水溶液，從中硝磺草酮可以以高純度沉澱。操作的過程中、尤其是在商業規模中，由於所需的溫和鹼性物質更容易處理且反應條件更安全的，並且對處理設備的腐蝕性小，進而允許在進行過程和處理反應組分中採用較簡單的裝置，使得製造成本降低，因而是有利的。
在本發明的第一方面的方法中，硝磺草酮以在合適的有機溶劑中的溶液的方式提供。合適的有機溶劑是本領域已知的，並且市售可得。醚是一類優選的有機溶劑，優選簡單的醚和石油醚。優選的醚包括二乙醚、二甲醚、二丙醚和二異丙醚、丁醚和戊醚。石油醚是特別優選的有機溶劑。
另一類優選的溶劑是鹵代烷烴，尤其是具有1至10個碳原子、更優選1至8個碳原子、更優選1至6個碳原子的鹵代烷。所述鹵代烷可以是直鏈、支鏈或環狀的。鹵代烷烴優選的鹵素取代基是氯。優選的鹵代烷烴包括單、二和三取代烷烴。優選的鹵代烷的例子是二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、二氯丁烷和二氯戊烷。
進一步優選的一類溶劑是烷烴和環烷烴，特別是具有3至10個碳原子、更優選4至8個碳原子的烷烴和環烷烴。烷烴可以是直鏈或支鏈的。特別優選C6烷烴，尤其是己烷和環己烷。
另外，有機腈類是優選的溶劑，特別是具有2至6個、更優選2至4個碳原子的腈類。特別優選的腈類溶劑是乙腈。
石油醚和環己烷是特別優選的溶劑，尤其優選環己烷。
硝磺草酮烯醇化物在溫和鹼的存在下形成。用於該方法的合適的溫和鹼在本領域中是已知的，且市售可得。在這方面，溫和鹼作為鹼起作用，但其作為鹼的活性強度介於強鹼如氫氧化物和弱鹼如N,N-二甲基苯胺之間。可以採用的溫和鹼包括有機鹼如三烷基胺，或無機鹼如鹼金屬和鹼土金屬碳酸鹽和磷酸鹽。一組優選的溫和鹼是鹼金屬碳酸鹽和鹼土金屬碳酸鹽，特別優選碳酸鉀。
在本發明的這個方面的方法中，硝磺草酮烯醇化物在溫和的pH條件下形成，即pH為6至8。該範圍的pH值的優選至少6.1，更優選至少6.2，進一步優選至少6.3，還更優選至少6.4，進一步更優選pH為至少6.5，特別優選pH為至少6.6。在上述範圍內的pH值優選不大於7.8，更優選不大於7.6，進一步優選不大於7.5，還更優選不大於7.4，特別優選不大於7.3。優選的pH範圍是6至7.5。更優選6至7.2的pH值，進一步優選的pH為6.2至7，進一步優選的pH為6.5至7，特別優選pH為6.7至6.9。約6.8的pH值已被發現是特別合適的。
硝磺草酮和溫和鹼能夠以任意合適的比例存在。然而，已經發現硝磺草酮與溫和鹼的莫耳比例為1：1或更小是很合適的。優選硝磺草酮相對於溫和鹼稍微摩爾過量，優選1：0.75至1：0.95的莫耳比例。硝磺草酮與溫和鹼的莫耳比例特別優選約1：0.8。
在本發明的第一方面的方法中，硝磺草酮烯醇化物在有機相和水相之間的介面處形成，並進入水相。然後將水相可被分離，並且硝磺草酮能夠以高收率和高純度被回收。不需要且能夠避免複雜的純化技術如蒸餾和/或萃取。
令人驚奇的是，發現藉由在pH範圍為6至8的條件下操 作所述方法，硝磺草酮被大量轉化為烯醇化物鹽並進入水相，而存在於反應介質中的雜質留在有機相中。之後可容易地從水相中分離含有雜質的有機相。有機相可以容易地和安全地被丟棄或被進一步加工，在水溶液中留下基本上純的硝磺草酮烯醇化物鹽。已經發現在更高的pH下的操作會導致大量的雜質也被轉化為鹽並進入水相。這又需要對水相進行進一步純化，特別是去除雜質。
如上所述，本發明的第一方面的方法對純化原始硝磺草酮的材料、特別是去除雜質如氰化物化合物特別有用。因此，這允許硝磺草酮藉由重排反應、尤其是由3-氧代環己-1-烯基-4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲酸甲酯的烯醇酯重排來製備。
已經發現對藉由上述的重排反應形成的粗硝磺草酮的處理可以影響硝磺草酮產品的穩定性。更具體而言，已經發現硝磺草酮產品的穩定性在重排反應完成後立即將硝磺草酮迅速溶解於有機溶劑中、用酸的水溶液洗滌的情況下可以得到顯著提高。
因此，本發明的第二個方面提供了一種方法，其用於由3-氧代環己-1-烯基-4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲酸酯的烯醇酯重排的產物來製備硝磺草酮，該方法包括： 使所述重排反應的產物與有機溶劑接觸以溶解硝磺草酮；和使所得溶液與酸的水溶液接觸。
本發明的第二個方面的方法的產物可以直接用於本發明的第一方面的方法。
業已發現，與使鹼與重排產物直接接觸相比，洗滌該烯醇酯重排反應的含硝磺草酮產品時硝磺草酮產品更穩定。將硝磺草酮溶解於有機溶劑中也有助於硝磺草酮產品的穩定。
在本發明的第二個方面的方法中，藉由重排反應而生成的硝磺草酮被溶解於合適的有機溶劑中。合適的有機溶劑是 本領域已知的，並且市售可得。
醚是優選的一類有機溶劑，優選簡單的醚和石油醚。優選的醚包括二乙醚、二甲醚、二丙醚和二異丙醚、丁醚和戊醚。石油醚是該類中特別優選的有機溶劑。
另一類優選的溶劑是鹵代烷烴，尤其是具有1至10個碳原子、更優選1至8個碳原子、更優選1至6個碳原子的鹵代烷。所述鹵代烷可以是直鏈、支鏈或環狀的。鹵代烷烴優選的鹵素取代基是氯。優選的鹵代烷烴包括單、二和三取代烷烴。優選的鹵代烷的例子是二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、二氯丁烷和二氯戊烷。
進一步優選的一類溶劑是烷烴和環烷烴，特別是具有3至10個碳原子、更優選4至8個碳原子的烷烴和環烷烴。烷烴可以是直鏈或支鏈的。特別優選C6烷烴，尤其是己烷和環己烷。
另外，有機腈類是優選的溶劑，特別是具有2至6個、更優選2至4個碳原子的腈類。特別優選的腈類溶劑是乙腈。
另一類合適的溶劑是有機醯胺，優選C1至C6烷基醯胺，更優選C1至C4烷基醯胺。優選烷基和二烷基醯胺，特別優選的溶劑是二甲基醯胺。一種優選的溶劑是N,N-二甲基甲醯胺(DMF)。
又一類合適的溶劑是烷基和二烷基磺醯胺，特別是C1至C6烷基或N,N-二烷基磺醯胺。該類的一個優選溶劑是N,N-二甲基磺醯胺。
石油醚和環己烷是特別優選的溶劑，尤其優選環己烷。
最優選的是將溶劑添加到烯醇酯重排反應所產生的全部反應混合物中。
用酸的水溶液洗滌所得的硝磺草酮溶液。此步驟中使用的合適的酸在本領域中是已知的，且市售可得。無機酸是非 常合適的。合適的酸包括無機酸，特別是硫酸、硝酸和鹽酸。優選的酸是鹽酸。
酸水溶液可以具有任何合適的強度，優選適度酸性。酸水溶液可以是1N至3N，更優選1.5N至2.5N。特別合適的是2N的酸溶液。
如上所述，本發明的第二個方面的方法被應用於3-氧代環己-1-烯基-4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲酸酯的烯醇酯重排的硝磺草酮產品中。現已發現一種改進的用於硝磺草酮的製備的重排過程。
因此，在第三方面，本發明提供了一種用於製備硝磺草酮的方法，該方法包括：藉由形成含有3-氧代環己-1-烯基-4-(甲基磺醯基)-2-硝基苯甲酸酯、有機溶劑、足以獲得硝磺草酮的溫和鹼和氰化物離子源的反應混合物來進行3-氧代環己-1-烯基-4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲酸酯的烯醇酯重排，該烯醇酯重排在不存在相轉移催化劑、過渡金屬鹽和唑(azole)的條件下進行。
在本發明的第三方面的方法中，反應混合物包含有機溶劑。可使用的任意的合適的有機溶劑和合適的溶劑是本領域公知的。優選極性有機溶劑，更優選極性非質子溶劑。有機腈類是優選的溶劑，特別是具有2至6個、更優選2至4個碳原子的腈類。一種優選的溶劑是乙腈。
反應混合物還包括溫和鹼。用於該方法的合適的溫和鹼在本領域中是已知的，且市售可得。在這方面，溫和鹼作為鹼起作用，但其作為鹼的活性強度介於強鹼如氫氧化物和弱鹼如N,N-二甲基苯胺之間。可以採用的溫和鹼包括有機鹼如三烷基胺，或無機鹼如鹼金屬碳酸鹽和磷酸鹽。一組優選的溫和鹼是烷基胺，優選三烷基胺，特別優選三乙胺。另一組優選的溫和鹼是鹼金屬碳酸鹽，特別優選碳酸鉀。鹼金屬碳 酸鹽以水溶液的形式使用，例如1至10重量%水溶液，更優選約5重量%水溶液。
3-氧代環己-1-烯基-4-(甲基磺醯基)-2-硝基苯甲酸酯和溫和鹼可以任何合適的比例存在，例如3-氧代環己-1-烯基-4-(甲基磺醯基)-2-硝基苯甲酸酯與溫和鹼的莫耳比例為1：4至4：1，更優選1：2至2：1。3-氧代環己-1-烯基-4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲酸酯與溫和鹼的莫耳比例特別優選約1：1。
重排反應在將氰離子源作為催化劑的存在下進行。“氰化物離子源”是指在重排條件下由氰化氫和/或氰化物陰離子組成、或生成氰化氫和/或氰化物陰離子的一種或多種物質。氰醇是優選的一類氰化物源，尤其是丙酮氰醇。
不希望受到任何理論的束縛，但據信，該方法的一個可能的機制如下所示：
Figure 105117799-A0305-02-0012-2
首先，氰化物離子源如丙酮氰醇在溫和鹼如三乙基胺的存在下產生氰化物陰離子，然後攻擊烯醇酯的羰基，以產生中間體1。中間體1然後經過C-O鍵的裂解以形成中間體2和1,3-環己二酮的碳化物陰離子，如下所示：
Figure 105117799-A0305-02-0013-3
1,3-環己二酮的碳化物陰離子然後攻擊中間體2(苯甲醯基氰化物)的羰基，並產生最終產品硝磺草酮，具體如下：
Figure 105117799-A0305-02-0013-4
3-氧代環己-1-烯基-4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲酸酯在本發明的第三方面的方法中用作起始原料，可由4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲醯鹵(優選4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲醯氯(NMSBC))與環己烷-1,3-二酮一起在有機溶劑中、有機鹼的存在下進行反應來製備。
用於進行反應的合適的有機溶劑在本領域中是已知的。一組優選的有機溶劑是鹵代烷，優選鹵代C1至C8烷烴，更優選鹵代C1至C6烷烴。特別優選氯化烷烴。優選有機溶劑為鹵代甲烷，如氯仿、或二或三氯代烷烴，其中該烷烴是甲烷、乙烷、丙烷、丁烷或戊烷。特別優選二氯甲烷。
有機鹼優選烷基胺，更優選三烷基胺。特別優選的鹼為三甲胺。
一旦反應完成，優選對得到的含有3-氧代環己-1-烯基-4-(甲基磺醯基)-2-硝基苯甲酸酯的反應混合物進行一個或多個洗滌步驟。在一種優選方案中，依次用酸水溶液、優選鹽 酸、水，溫和鹼(優選碳酸鉀)的水溶液和飽和氯化鈉溶液對得到的混合物進行洗滌。
然後回收有機相，進行乾燥以去除所有的水。此後，去除有機溶劑，例如真空下去除。
4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲醯基鹵例如4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲醯氯(NMSBC)，可藉由在有機溶劑如二氯乙烷和N,N-二甲基甲醯胺的混合物的存在下，使4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲酸(NMSBA)與亞硫醯鹵化物如亞硫醯氯發生反應來製備。
在一個優選的實施方案中，在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)和亞硫醯氯回流下，藉由二氯乙烷中的4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲酸(NMSBA)反應來製備4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲醯氯(NMSBC)。
在反應過程中，優選將二氧化硫和鹵化氫、尤其是氯化氫從反應混合物中去除。
一旦反應完成，優選例如在減壓下、低於60℃的溫度下將溶劑和未反應的亞硫醯氯去除。優選亞硫醯氯存在於最終產物中的量小於0.1重量%。
4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲酸(NMSBA)可以藉由多種本領域已知的方法進行製備，例如《羧酸和酯的化學(The Chemistry of Carboxylic Acids and Esters)》(S.Patai編輯，J.Wiley父子，紐約，N.Y.(1969))和《有機合成中的調查(Survey of Organic Synthesis)》(C.A.Buehler和D.F.Pearson,J.Wiley父子(1970))中所描述的方法。
合適的用於製備4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲酸(NMSBA)的方法包括以下：
(a)藉由與高錳酸鉀的水溶液接觸，使相應的取代的乙基氧化，如下：
Figure 105117799-A0305-02-0015-5
(b)使用硫酸水溶液與1-氰基-2-硝基-4-甲磺醯苯接觸，具體如下：
Figure 105117799-A0305-02-0015-6
(c)藉由與次氯酸鹽水溶液接觸，使相應的取代苯乙酮氧化，具體如下：
Figure 105117799-A0305-02-0015-7
(d)藉由與高錳酸鉀的水溶液接觸，使相應的取代甲苯基氧化，如下：
Figure 105117799-A0305-02-0015-8
可用於形成4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲酸(NMSBA)的其它氧化劑包括鉻酸、重鉻酸鉀和稀鹽酸。
令人驚訝的是，發現使用方法(a)至(c)來製備4-(甲磺醯 基)-2-硝基苯甲酸(NMSBA)以供用於本發明的一般性方法方案，在產率和純度方面均特別合適。特別是方法(a)至(c)導致了存在於產物混合物中的雜質減少，與現有技術中的方法的情況相同，在避免需要進行高壓下的反應的方面是有利的。
方法(a)至(c)的4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲酸(NMSBA)產物可以直接用於進一步的處理步驟以製備硝磺草酮。更優選地，優選在將4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲酸(NMSBA)用於進一步處理形成硝磺草酮之前，對其進行回收和純化。
已知一系列的用於純化4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲酸(NMSBA)的技術。例如，US5591890教導了藉由將4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲酸(NMSBA)與鹼(如碳酸鈉)在pH為2到10的範圍的條件下一起溶解在水性介質中。藉由過濾回收產物。
已經發現，從溶液中將4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲酸(NMSBA)再結晶也是純化產物的有效方法。4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲酸(NMSBA)優選溶解於有機溶劑中，純化的產物可從其中藉由再結晶來回收。合適的溶劑包括上文提到的鹵化烷烴、醚和烷烴。優選的溶劑包括二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷、甲基叔丁基醚、環己烷和石油醚。
此外，已經發現，吸附劑如矽酸鹽，例如矽酸鎂(市售為Florisil®)也可以用於純化4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲酸(NMSBA)產物。優選的是，在中性pH的條件下使矽酸鹽吸附劑與4-(甲磺醯)-2-硝基苯甲酸(NMSBA)溶液接觸。吸附劑有效地從溶液中去除雜質，以得到基本上純的4-(甲磺醯)-2-硝基苯甲酸(NMSBA)。
然而，已經發現，使用方法(a)至(c)製備的4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲酸(NMSBA)可直接用於之後的處理步驟中，而只需要稍許或不需要中間處理或純化，尤其不需要製備水溶液和 與活性炭接觸並且不需要任何鹼處理來使不希望的雜質水解，這在現有技術中被教導為是必須的。
在一個實施方式中，本發明的硝磺草酮的製備工藝方案包括一個或多個以下步驟、優選包括所有的步驟：(a)藉由在有機溶劑中由溶液再結晶和/或藉由與固體吸附劑(優選矽酸鎂吸附劑)接觸，純化4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲酸(NMSBA)；(b)在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)和亞硫醯氯回流下，藉由二氯乙烷中的4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲酸(NMSBA)反應來製備4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲醯氯(NMSBC)；(c)藉由4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲醯氯和環己烷-1,3-二酮在二氯甲烷中、同時加入三甲胺的反應，製備3-氧代環己-1-烯基-4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲酸酯；以及(d)在有機溶劑、溫和鹼和氰化物離子源的存在下進行3-氧代環己-1-烯基-4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲酸酯的烯醇酯重排，獲得硝磺草酮。
在使用本領域中已知的任何合適的技術進行必要的處理和純化步驟之後，可從最終的反應混合物中回收如上製備的硝磺草酮。
最合適和優選的技術是結晶。合適的結晶技術包括分批、半連續和連續結晶。在本發明中，特別優選使用分批結晶。這樣的再結晶過程容易使用簡單的設備來控制，而不是半連續或連續再結晶所需的昂貴和複雜的裝置。
特別是，分批結晶可使存在於硝磺草酮產品中的雜質得到顯著更好的控制，進而降低了當最後的產品不符合希望的雜質水準規格時必須採用的再結晶階段的要求。例如，分批結晶使硝磺草酮溶液的pH值可被監測和控制，以確保以高產率進行硝磺草酮的最佳生產，而不造成硝磺草酮產品分解。
此外，分批結晶與半連續或連續結晶方法相比，需要對硝磺草酮產品進行的分析更少。
更進一步地，分批結晶提供了可再現的產品品質。
最後，其母液可以用最小處理(例如蒸餾)從每批中迴圈使用。
因此，在第四方面，本發明提供了一種用於製備硝磺草酮的方法，該方法包括：提供硝磺草酮在有機溶劑中的溶液；以及使從所述有機溶劑中分批結晶硝磺草酮。
令人驚訝的是，發現只要選擇適當的溶液則不需要藉由加入晶種來誘導硝磺草酮的結晶，而這在現有技術中被認為是必需的。在該情況下，適當的溶液的一個例子是甲苯。
結晶過程優選在受控的速率下將pH小於7的硝磺草酮溶液投料至分批結晶器中進行，同時藉由加入酸來將結晶器中pH維持在2.5和4.0之間。硝磺草酮溶液的投料在結晶器中的水準達到上限時停止，然後可將硝磺草酮漿料完全從結晶器中取出，直到結晶器中的體積達到下限。此後，分批過程可藉由重新投料硝磺草酮溶液來重新啟動。
使用本發明的工藝方案製備的硝磺草酮特別適用於配製農業化學品組合物。用於配製硝磺草酮的組合物的技術是本領域中是公知的。
藉由以下僅為示例性目的的實施例描述本發明的實施方式。
在下面的例子中，除非另有說明，百分比均為重量百分比。
實施例 實施例1a 4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲醯氯的製備
藉由下列的通常反應方案製備4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲醯氯(NMSBC)：
Figure 105117799-A0305-02-0019-9
將二氯乙烷(25克)加入到用使用氮氣預乾燥過的乾淨的玻璃燒瓶中，接著加入4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲酸(NMSBA)(10克；41毫摩爾)。然後，一次性加入催化劑部分N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(0.1克)和亞硫醯氯(SOCl2)(9.7克；82毫摩爾)並緩慢攪拌混合物30分鐘。然後用4小時從65升溫至69℃的速度對反應混合物進行緩慢加熱，直至反應混合物回流。藉由苛性鹼液洗滌器將氣體副產品二氧化硫和氯化氫洗滌去除。藉由再攪拌2小時來保持混合物的溫度，直到藉由HPLC追蹤分析確定的未反應的4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲酸(NMSBA)的量小於0.1%。反應完成後，將溶劑和未反應的亞硫醯氯在低於60℃的溫度下減壓去除，直到殘留的亞硫醯氯的量小於0.1%。
得到10.53克(39.94毫摩爾)的4-甲磺醯基-2-硝基-苯甲醯氯(NMSBC)產物。產率是98.2%。
實施例1b 3-氧代環己-1-烯基-4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲酸酯的製備
藉由下列通常反應方案製備3-氧代環己-1-烯基-4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲酸酯：
Figure 105117799-A0305-02-0020-10
將實施例1a獲得的4-甲磺醯基-2-硝基-苯甲醯氯(NMSBC)(10.53克，39.94毫摩爾)、環己烷-1,3-二酮(4.5克，40.0毫摩爾)和二氯甲烷(33.0克)裝入250毫升燒瓶中並攪拌。在所有固體原料溶解後，藉由加料漏斗用4~5小時將三乙胺(TEA)(5.22克，51.63毫摩爾)緩慢加入。在加入三乙胺(TEA)之後，在室溫下攪拌使反應再繼續3小時。依次用鹽酸(2N，8.2毫升)、水(8.2毫升)、碳酸鉀水溶液(5% K2CO3，812毫升)、和飽和氯化鈉溶液(8.2毫升)洗滌反應混合物。然後將有機相用無水氯化鈣滲濾以去除游離的水分。然後在減壓下去除溶劑以獲得產品。
得到13.22克(39.01毫摩爾)的量的3-氧代環己-1-烯基-4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲酸酯。此步驟的產率是97.5%。
實施例1c 硝磺草酮的製備
然後由下述通常反應方案，對實施例1b所得的產物3-氧代環己-1-烯基-4-(甲基磺醯基)-2-硝基苯甲酸酯進行烯醇酯 重排以形成產物硝磺草酮：
Figure 105117799-A0305-02-0021-11
將實施例1b所得的產物3-氧代環己-1-烯基-4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲酸酯)(13.22克，39.01毫摩爾)在攪拌下溶解在乙腈25g中，然後加入到在氮氣氛下預先乾燥過的玻璃燒瓶中。將三乙基胺(TEA)(3.92克；38.71毫摩爾)和丙酮氰醇(1.4克；16.3毫摩爾)裝入燒瓶中並將所得混合物在室溫下攪拌10小時，直到重排完成。然後，加入環己烷(25克)以稀釋溶液。用鹽酸(2N，8.2毫升)洗滌所得溶液，並用pH6.8的碳酸鉀水溶液(5% K2CO3，16.4毫升)進行萃取。
分離水相並用鹽酸(2N)酸化，得到硝磺草酮產品。用甲苯(2×20毫升)洗滌產物以去除雜質。過濾得到的混合物，在減壓下洗滌並乾燥，得到所需的純硝磺草酮產品。
硝磺草酮產品為工業級純度(TG)，且回收得到7.34克、21.65毫摩爾的量。此步驟的產率是54%。
應當注意的是，用於生產硝磺草酮的整個工藝方案以溫和的反應條件、並使用容易商業獲得和容易操作的元件的最小的處理要求來進行一系列簡單的步驟。
Figure 105117799-A0202-11-0002-2

Claims (45)

  1. 一種製備硝磺草酮烯醇化物的方法，所述方法包括提供有機溶劑中的硝磺草酮溶液，並在水的存在下在pH為6至8的條件下使所述溶液與溫和鹼接觸，以形成水性硝磺草酮烯醇化物溶液，且其中所述硝磺草酮與所述溫和鹼以1：等於或小於1之莫耳比例存在。
  2. 根據請求項1所述的方法，其中所述溶劑選自醚、鹵代烷、烷烴、環烷烴、有機腈和它們的混合物。
  3. 根據請求項2所述的方法，其中所述溶劑包括選自二乙醚、二甲醚、二丙醚和二異丙醚、丁醚、戊醚、石油醚以及它們的混合物的醚。
  4. 根據請求項2或3所述的方法，其中所述溶劑包括具有1至8個碳原子及視情況氯取代基的鹵代烷。
  5. 根據請求項4所述的方法，其中所述鹵代烷選自二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、二氯丁烷、二氯戊烷以及它們的混合物。
  6. 根據請求項2或3所述的方法，其中所述溶劑包括具有4至8個碳原子的烷烴和/或環己烷。
  7. 根據請求項6所述的方法，其中所述溶劑包括己烷、環己烷或它們的混合物。
  8. 根據請求項2或3所述的方法，其中所述溶劑包括具有2至4個碳原子的腈。
  9. 如請求項8所述的方法，其特徵在於，所述溶劑包括乙腈。
  10. 根據請求項1至3中任一項所述的方法，其中所述溫和鹼選自三烷基胺、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬磷酸鹽、鹼土金屬碳酸鹽、鹼土金屬磷酸鹽或它們的混合物。
  11. 根據請求項10所述的方法，其中所述溫和鹼包括碳酸鉀。
  12. 根據請求項1至3中任一項所述的方法，其中所述pH為至少6.2或至少6.5及/或不大於7.6或不大於7.4。
  13. 根據請求項1至3中任一項所述的方法，其中硝磺草酮和溫和鹼莫耳比例以1：1或更少，或1：0.75至1：0.95之莫耳比例存在。
  14. 根據請求項1至3中任一項所述的方法，其中所述硝磺草酮藉由3-氧代環己-1-烯基-4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲酸酯的烯醇酯重排來製備。
  15. 根據請求項14所述的方法，其中3-氧代環己-1-烯基-4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲酸甲酯的烯醇酯重排產物用以下方法進行處理，所述方法包括：使所述重排反應的產物與有機溶劑接觸以溶解硝磺草酮；和使所得溶液與酸的水溶液接觸。
  16. 一種製備硝磺草酮的方法，其包含：使3-氧代環己-1-烯基-4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲酸酯的烯醇酯重排產物與有機溶劑接觸以溶解硝磺草酮並形成所得溶液；使來自所述烯醇酯重排產物接觸步驟的所得溶液與酸的水溶液接觸以形成清洗之硝磺草酮溶液；提供所述清洗之硝磺草酮溶液於有機溶劑中以形成所得溶液；及使來自所述提供清洗之硝磺草酮溶液之步驟的所得溶液在水存在下及pH6至8下與溫和鹼接觸以形成水性硝磺草酮烯醇酯溶液；其中所述硝磺草酮與所述溫和鹼以1：等於或小於1之莫耳比例存在。
  17. 根據請求項16所述的方法，其中所述溶劑選自醚、鹵代烷、烷烴、環烷烴、有機腈、有機醯胺，烷基或N,N-二烷基磺醯胺和它們的混合物。
  18. 根據請求項17所述的方法，其中所述溶劑包括選自二乙醚、二甲醚、二丙醚和二異丙醚、丁醚、戊醚、石油醚以及它們的混合物的醚。
  19. 根據請求項17或18所述的方法，其中所述溶劑包括具有1至8個碳原子及視情況氯取代基的鹵代烷。
  20. 根據請求項19所述的方法，其中所述鹵代烷選自二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、二氯丁烷、二氯戊烷以及它們的混合物。
  21. 根據請求項17或18所述的方法，其中所述溶劑包括具有4至8個碳原子的烷烴和/或環己烷。
  22. 根據請求項21所述的方法，其中所述溶劑包括己烷、環己烷或它們的混合物。
  23. 根據請求項17或18所述的方法，其中所述溶劑包括具有2至4個碳原子的腈。
  24. 如請求項23所述的方法，其中所述溶劑包括乙腈。
  25. 根據請求項17或18所述的方法，其中所述溶劑包括C1至C4烷基醯胺。
  26. 根據請求項25所述的方法，其中所述烷基醯胺是N,N-二甲基甲醯胺(DMF)。
  27. 根據請求項17或18所述的方法，其中所述溶劑包括C1至C6烷基或N,N-二烷基磺醯胺。
  28. 根據請求項27所述的方法，其中所述磺醯胺是N,N-二甲基磺醯胺。
  29. 根據請求項16至18中任一項所述的方法，其中所述酸是無機酸及視情況所述酸的水溶液為2N。
  30. 根據請求項29所述的方法，其中所述酸選自硫酸、硝酸、鹽酸、以及它們的混合物。
  31. 根據請求項16至18中任一項所述的方法，其中所述硝磺草酮藉由以下方法製備，所述方法包括：藉由形成含有3-氧代環己-1-烯基-4-(甲基磺醯基)-2-硝基苯甲酸酯、有機溶劑、足以獲得硝磺草酮的溫和鹼和氰化物離子源的反應混合物來進行3-氧代環己-1-烯基-4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲 酸酯的烯醇酯重排；其中所述烯醇酯重排在無相轉移催化劑、過渡金屬鹽和唑(azole)的條件下進行。
  32. 一種硝磺草酮的製備方法，所述方法包括：藉由形成含有3-氧代環己-1-烯基-4-(甲基磺醯基)-2-硝基苯甲酸酯、有機溶劑、足以獲得硝磺草酮的溫和鹼和氰化物離子源的反應混合物來進行3-氧代環己-1-烯基-4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲酸酯的烯醇酯重排；所述烯醇酯重排在無相轉移催化劑、過渡金屬鹽和唑的條件下進行。
  33. 根據請求項32所述的方法，其中所述溶劑是極性非質子溶劑。
  34. 根據請求項33所述的方法，其中所述溶劑是具有2至4個碳原子的有機腈。
  35. 如請求項34所述的方法，其中所述溶劑包括乙腈。
  36. 根據請求項32至35中任一項所述的方法，其中所述溫和鹼選自烷基胺、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬磷酸鹽以及它們的混合物。
  37. 根據請求項36所述的方法，其中所述鹼包括三烷基胺。
  38. 根據請求項37所述的方法，其中所述三烷基胺是三乙胺。
  39. 根據請求項36所述的方法，其中所述鹼包括碳酸鉀。
  40. 根據請求項32至35中任一項所述的方法，其中所述3-氧代環己-1-烯基-4-(甲磺醯基)-2-硝基苯甲酸酯和溫和鹼的莫耳比例為1：2至2：1。
  41. 根據請求項32至35中任一項所述的方法，其中所述氰化物離子源包括氰醇。
  42. 根據請求項41所述的方法，其中所述氰醇是丙酮氰醇。
  43. 根據請求項1所述的方法，其中所述硝磺草酮係藉由包括下述之方法製備：提供有機溶劑中的硝磺草酮溶液；以及 使硝磺草酮從有機溶劑中分批結晶及視情況所述結晶於不存在晶種的條件下進行。
  44. 根據請求項43所述的方法，其中所述溶劑是甲苯。
  45. 根據請求項43所述的方法，其中所述硝磺草酮溶液的pH值小於7，或2.5至4.0。
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