[go: up one dir, main page]

TWI710550B - 魯比前列酮(lubiprostone)之製備方法及其中間物 - Google Patents

魯比前列酮(lubiprostone)之製備方法及其中間物 Download PDF

Info

Publication number
TWI710550B
TWI710550B TW108124386A TW108124386A TWI710550B TW I710550 B TWI710550 B TW I710550B TW 108124386 A TW108124386 A TW 108124386A TW 108124386 A TW108124386 A TW 108124386A TW I710550 B TWI710550 B TW I710550B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
cdcl
nmr
mixture
ethyl acetate
added
Prior art date
Application number
TW108124386A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202019865A (zh
Inventor
魏士益
許敏冠
Original Assignee
佳和桂科技股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 佳和桂科技股份有限公司 filed Critical 佳和桂科技股份有限公司
Publication of TW202019865A publication Critical patent/TW202019865A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI710550B publication Critical patent/TWI710550B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/373—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in doubly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C31/34—Halogenated alcohols
    • C07C31/38—Halogenated alcohols containing only fluorine as halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C31/34—Halogenated alcohols
    • C07C31/40—Halogenated alcohols perhalogenated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
    • C07C59/215—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups containing singly bound oxygen containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/317—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/716—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明係關於一種用於製備魯比前列酮(Lubiprostone)之新穎方法及經由該方法製得之新穎中間物。本發明方法不會產生難以移除之氫化副產物，因此能夠以高效率且低成本之方式製造魯比前列酮。

Description

魯比前列酮(LUBIPROSTONE)之製備方法及其中間物
本發明係關於一種用於製備魯比前列酮之新穎方法及其新穎中間物。
魯比前列酮係用於治療諸如慢性特發性便秘，主要是女性腸激躁症候群相關性便秘以及類鴉片誘發之便秘等疾病之藥品Amitiza®中的活性醫藥成分。在先前技術，諸如EP 0430551、US 7812182、US 7928252、US 8309744、US 9382272及CN 103787942中所揭示之現今用於合成魯比前列酮之方法係使用科里內酯(Corey lactone)或其衍生物作為起始物質，藉由如以下流程A中所示之二步驟威悌反應(Wittig reaction)分別建構魯比前列酮之α-側鏈及ω-側鏈。然而，科里方法需要至少8至12個合成步驟，故其產率較低。 流程A
Figure 02_image001
。
如以下流程B中所示，在先前技術，諸如US 9670234及WO 2012048447中所揭示之方法係藉由使環戊烯酮A與乙烯基硼化合物或乙烯基銅酸鹽B進行1,4-共軛加成，以形成在C13-C14、C5-C6及/或C17-C18處具有雙鍵的魯比前列酮之中間物C；經由氫化移除苯甲基保護基，並將C13-C14、C5-C6及/或C17-C18處之雙鍵還原成單鍵以得到化合物D；及再進行另外三個化學反應來合成魯比前列酮。 流程B
Figure 02_image003
。
此方法可以較快速地形成魯比前列酮。然而，由於在化合物C13-C14處之雙鍵兩側的位阻極大，使得中間物C極難被氫化或還原，因而必須在高壓及高溫下使用大量昂貴的氫化催化劑，才能將所有的雙鍵還原成單鍵。在此情況下，由於不完全的雙鍵還原將必然產生副產物，且因極端條件亦將產生脫水或脫氧副產物，或甚至是具有移位之雙鍵的副產物。由於這些副產物之極性與具有單鍵的主要產物非常相近，幾乎不可能使用矽膠層析法完全地移除氫化副產物，故此方法在工業量產製造魯比前列酮之純化上面臨著極大困難。
因此，目前亟需要一種能夠以高效率且低成本之方式製備高產率及高純度之魯比前列酮的方法。
在一方面中，本發明提供一種用於製備魯比前列酮之新穎方法，其可以有效地解決前述習知問題。
本發明之用於製備魯比前列酮之方法包含以下步驟：使式1之環戊烯酮：
Figure 02_image005
其中R1 係C1 - 7 烷基、芳基或芳烷基，其各自未經取代或經C1 - 4 烷基、硝基、鹵素或烷氧基取代，且P1 係羥基保護基，與衍生自式2a化合物之銅酸鹽偶合：
Figure 02_image007
其中P2 係羥基保護基，且X係Cl、Br或I，以提供式3化合物：
Figure 02_image009
其中R1 、P1 及P2 如上文所定義； 移除P2 基團並氧化ω-側鏈中之羥基以形成式5化合物：
Figure 02_image011
其中R1 及P1 如上文所定義；以及   移除P1 及R1 基團。
在另一方面中，本發明提供可用於製造高純度及高產率之魯比前列酮的新穎中間物。
在本文中，除非另外說明，否則術語「烷基」係指在鏈中具有1至12個碳原子，較佳地具有1至8個碳原子，且更佳地具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈脂族烴基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基及類似基團；術語「烷氧基」係指在鏈中具有1至12個碳原子，較佳地具有1至8個碳原子，且更佳地具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基，諸如甲氧基、丙氧基、第三丁氧基、戊氧基及類似基團；術語「芳基」係指單環或多環芳族烴基，諸如苯基、萘基、蒽基、菲基及類似基團；且術語「芳烷基」係指具有1至20個碳原子與一或多個如上文所述之芳基的直鏈或分支鏈烴，諸如苯甲基、二苯甲基、茀基甲基(fluorenylmethyl)及類似基團。
當所定義之基團經取代時，取代基可選自由鹵素、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫烷氧基、硫芳氧基、烷胺基、芳胺基、氰基、硝基、烷氧羰基、芳羰基、芳胺羰基、烷胺羰基及羰基所組成之群，或雜環基，其選自由以下組成之群：吡啶基、噻吩基、哌喃基、呋喃基、咪唑基、嗎啉基、噁唑啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、吡咯啶基、吡咯啶酮基及類似基團，以及彼等之組合。
在本文關於化合物之描述中，楔形實線(
Figure 02_image013
)表示取代基呈β取向(在分子或頁面之平面上方)，而楔形虛線(
Figure 02_image015
)表示取代基呈α取向(在分子或頁面之平面下方)。 魯比前列酮之製備
本發明提供一種用於製備魯比前列酮之方法，如以下流程C中所示之反應： 流程C
Figure 02_image017
。
如流程C之步驟a所示，藉由式1 之光活性環戊烯酮(其中R1 係C1 - 7 烷基、芳基或芳烷基，其各自未經取代或經C1 - 4 烷基、硝基、鹵素或烷氧基取代，且P1 係羥基保護基)與衍生自式2 化合物(其中X係Cl、Br或I，且P2 係羥基保護基或H)之銅酸鹽的ω-側鏈單元的偶合反應製備式3 化合物(其中R1 係C1 - 7 烷基、芳基或芳烷基，其各自未經取代或經C1 - 4 烷基、硝基、鹵素或烷氧基取代，且P1 及P2 獨立地為羥基保護基)；該偶合反應較佳地在約-100℃至約40℃範圍內之溫度下進行。
適合的羥基保護基(亦即，P1 及P2 )包括(但不限於)甲氧基甲基、甲氧基硫甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、4-甲氧基四氫哌喃基、4-甲氧基四氫硫哌喃基、四氫呋喃基、四氫硫呋喃基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、三苯甲基、烯丙基、苯甲基、經取代之苯甲基，及SiRa Rb Rc ，其中Ra 、Rb 及Rc 各自獨立地為C1 - 8 烷基、苯基、苯甲基、經取代之苯基或經取代之苯甲基。較佳地，羥基保護基包括三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、正辛基二甲基矽烷基、甲氧基甲基、四氫呋喃基或四氫哌喃基。
流程C之步驟b係關於選擇性移除式3 化合物之ω-側鏈中的P2 保護基的脫保護反應。用於進行脫保護反應之條件與P2 的選擇有關且係熟習此項技術者可輕易瞭解者。舉例而言，當P1 為對酸敏感之保護基，諸如四氫呋喃基，且P2 係三烷基矽烷基時，該三烷基矽烷基保護基可以在中性或鹼性條件下，藉由使用氟離子，諸如氟化四丁基銨來選擇性地移除。
流程C之步驟c係關於氧化反應。在適當氧化條件，諸如柯林斯氧化(Collins oxidation)、斯溫氧化(Swern oxidation)、氯鉻酸吡啶鎓鹽(PCC)氧化、重鉻酸吡啶鎓鹽(PDC)氧化及四甲基哌啶氧化物(TEMPO)氧化，較佳地在TEMPO氧化下，使用TEMPO氧化法，將式4 化合物中之C15-OH氧化成酮基，以形成式5 之二酮。
流程C之步驟d及步驟e分別關於移除P1 保護基及移除R1 基團，且該兩個步驟之順序可互換。
如流程C之步驟d所示，式5 或6a 之化合物經受脫保護反應以移除P1 保護基。用於進行脫保護反應之條件與P1 的選擇有關且係熟習此項技術者可輕易瞭解者。舉例而言，當P1 係四氫哌喃基時，可以將式5 或6a 之化合物溶解於適合溶劑，諸如甲醇或體積比為約5比1之丙酮與水的溶劑混合物中，再以脫保護劑，諸如氯化氫、對甲苯磺酸或對甲苯磺酸吡啶處理，並在室溫下攪拌約10分鐘至約10小時；接著可以用鹼，例如氫氧化銨淬滅反應混合物，再以習知方式進行處理程序。當P1 為未經取代或經取代之苯甲基時，可以在適合溶劑中並在氫氣存在下，藉由使用氫化催化劑實現脫保護反應。適合的氫化催化劑包含選自由以下組成之群的金屬：鈀、鉑、銠、鎳及其混合物。催化劑之實例包括(但不限於)Pd/C、Pt/C及Ni。適合的溶劑可選自四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、甲苯及其混合物。
如流程C之步驟e中所示，使式5 或6b 之化合物經受水解反應以移除R1 基團。用於進行水解反應之條件與R1 的選擇有關且係熟習此項技術者所能輕易瞭解者。舉例言之，當R1 係烷基時，式5 或6b 之化合物可以在水相(水或緩衝液)，及/或有機溶劑諸如己烷、甲苯、四氫呋喃、甲基異丁基酮及其混合物中，在酶，較佳地為假絲酵母南極脂肪酶(Candida antarctica lipase)，諸如脂肪酶435存在下經受酶水解反應。當R1 為未經取代或經取代之苯甲基時，式5 或6b 之化合物可以經受氫化反應，該氫化反應係在氫化催化劑存在下於適合溶劑中與氫氣進行反應。
相較於習知魯比前列酮的合成方法，本發明之新穎方法僅需要較少的步驟。意外地，本發明之新穎方法亦可以較高產率、較高純度及較低成本製得產物。詳細言之，在前述流程B之習知方法中須使用大量昂貴的氫化催化劑；然而，在本發明之新穎方法中，僅須在流程C之步驟d或e中使用少量的氫化催化劑，就可以迅速地移除如苯甲基之保護基。此外，本發明之新穎方法可以完全避免在流程B之習知方法中產生的副產物，故可有效地解決習知方法所造成的缺點。 新穎的式 3 化合物
本發明亦關於一種新穎的式3化合物：
Figure 02_image019
其中P1 及P2 獨立地為羥基保護基，且R1 係C1 - 7 烷基、芳基或芳烷基，其各自未經取代或經C1 - 4 烷基、硝基、鹵素或烷氧基取代。 新穎的式 2 化合物
本發明另關於一種新穎的式2化合物：
Figure 02_image021
其中P2 係羥基保護基或H，且X係Cl、Br或I。
以下實例用於進一步說明本發明，但不意欲限制本發明之範圍。熟習此項技術者可容易地實現的任何修改或改變均在本說明書之揭示內容及所附申請專利範圍的範圍內。實例 實例 1 4,4- 二氟 -3- 酮基 - 辛酸乙酯
Figure 02_image023
將20公升四頸燒瓶以火焰乾燥並在氮氣下冷卻。將溶於4.7 L無水四氫呋喃中之二異丙基胺(585 g，5.78 mol)添加至該反應燒瓶中，隨後在-70℃下逐滴添加正丁基鋰(3.6 L，1.6 M之己烷溶液)並攪拌1小時。接著，將乙酸乙酯(509 g，5.78 mol)緩慢地添加至鋰劑中。30分鐘後，在-70℃下將2,2-二氟己酸乙酯(520 g，2.89 mol)添加至該反應燒瓶中。攪拌反應混合物30分鐘，並使用薄層層析法(TLC)檢查反應性。用5 L飽和氯化銨水溶液淬滅混合物並攪拌10分鐘。對混合物進行相分離並用1 L甲苯萃取水層。有機層經無水硫酸鎂脫水並過濾出固體。在真空下蒸發掉溶劑，得到875 g粗酯產物。
1 H-NMR (CDCl3 ): δ 11.957 (s, 0.5 H), 5.444 (s, 0.5 H), 4.150~4.240 (m, 2 H), 3.648 (s, 1 H), 1.953~2.034 (m, 2 H), 1.223~1.414 (m, 7 H), 0.861 (dt, 3H)
13 C-NMR (CDCl3 ): δ 193.659 (t), 172.168, 167.352 (t), 165.754, 118.535 (t), 118.091 (t), 90.060 (t), 61.623, 60.883, 43.357, 34.048 (t), 31.938 (t), 23.805 (t), 23.046 (t), 22.279, 22.192, 13.941, 13.873, 13.607, 13.546實例 2 4,4- 二氟辛烷 -1,3- 二醇
Figure 02_image025
在環境溫度下，添加硼氫化鈉(253 g，6.69 mol)以將實例1之粗酯產物(875 g)溶解於4.5 L乙醇中。攪拌反應混合物2小時並使用TLC檢查反應性。接著，用3N鹽酸水溶液將反應混合物調成中性溶液。濃縮水溶液並移除乙醇。用2.5 L乙酸乙酯萃取水溶液兩次。在真空下濃縮有機層。藉由矽膠層析法，使用己烷與乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑來純化粗1,3-二醇產物。1,3-二醇化合物之產量係306 g (58%，二個步驟)。
1 H-NMR (CDCl3 ): δ 3.760~3.893(m, 5H), 1.678~1.922(m, 4H), 1.291~1.505 (br s, 4H), 0.897 (t, 3H)
13 C-NMR (CDCl3 ): δ 123.997 (t), 71.396 (t), 60.040, 32.040 (t), 31.561, 23.379 (t), 22.461, 13.777實例 3 4,4- 二氟 -1- 碘辛 -3- 醇
Figure 02_image027
將12公升四頸燒瓶以火焰乾燥並在氮氣下冷卻。將溶於6 L無水THF中的實例2之4,4-二氟辛烷-1,3-二醇(607 g，3.33 mol)添加至該反應燒瓶中。將咪唑(803 g，11.8 mol)及三苯基膦(2.2 kg，8.4 mol)添加至此燒瓶中。在均質混合物中，於0℃下將碘(2.56 kg，10.1 mol)添加至該反應燒瓶中並持續攪拌3小時。接著，用20% Na2 S2 O3 水溶液淬滅反應混合物，並添加3 L乙酸乙酯且攪拌30分鐘。對反應混合物進行相分離。有機層經無水MgSO4 脫水，過濾出固體，並在真空下蒸發溶劑。藉由矽膠層析法，使用己烷與乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑純化粗碘產物。碘化合物之產量係737 g (75%)。
1 H-NMR (CDCl3 ): δ 3.858 (q, 1H), 3.363~3.406 (m, 1H), 3.267~3.319 (m, 1 H), 2.211 (br s, 1H), 2.083~2.151 (m, 1H), 1.761~2.013 (m, 3H), 1.462~1.527 (m, 2H), 1.328~1.402 (m, 2H), 0.924 (t, 3H)
13 C-NMR (CDCl3 ): δ 123.786 (t), 72.748 (t), 33.634, 32.168 (dd), 23.336 (t), 22.481, 13.786, 1.893實例 4 (4,4- 二氟 -1- 碘辛 -3- 基氧基 )- 三甲基矽烷
Figure 02_image029
將溶於7.4 L乙酸乙酯中的實例3之4,4-二氟-1-碘辛-3-醇(737 g，2.5 mol)添加至12公升四頸燒瓶中，隨後添加咪唑(2.58 kg，3.79 mol)。在均質混合物中，將氯化三甲基矽烷(326 g，3 mol)添加至此燒瓶中。自反應混合物中過濾出白色固體，並用3.5 L飽和NaHCO3 水溶液萃取濾液兩次。有機層經無水MgSO4 脫水，過濾出固體，並在真空下蒸發溶劑。藉由矽膠層析法，使用己烷與乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑純化粗矽烷產物。矽烷化合物之產量係780 g (85%)。
1 H-NMR (CDCl3 ): δ 3.846~3.908 (m, 1H), 3.290~3.331 (m, 1H), 3.117~3.168 (m, 1H), 1.635~2.060 (m, 4H), 1.312~1.507 (m, 4H), 0.914 (t, 3H), 0.173 (br s, 9H)
13 C-NMR (CDCl3 ): δ 123.817 (t), 73.977 (dd), 34.967 (dd), 32.450 (t), 23.115 (t), 22.542, 13.794, 2.313, 0.222實例 5 (4,4- 二氟 -1- 碘辛 -3- 基氧基 )- 三乙基矽烷
Figure 02_image031
將溶於1.8 L乙酸乙酯中的實例3之4,4-二氟-1-碘辛-3-醇(174 g，0.60 mol)添加至5公升四頸燒瓶中，隨後添加咪唑(61.3 g，0.90 mol)。在均質混合物中，將氯化三乙基矽烷(109 g，0.72 mol)添加至此燒瓶中。接著，自反應混合物過濾出白色固體並用1.5 L飽和NaHCO3 水溶液萃取濾液兩次。有機層經無水MgSO4 脫水，過濾出固體，並在真空下蒸發溶劑。藉由矽膠層析法，使用己烷與乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑純化粗矽烷產物。矽烷化合物之產量係182 g (75%)。
1 H-NMR (CDCl3 ): δ 3.850~3.890 (m, 1H), 3.318 (br s, 1H), 3.157~3.217 (m, 1H), 1.261~2.084 (m, 8H), 0.908~0.996 (m, 12H), 0.647~0.704 (m, 6H)
13 C-NMR (CDCl3 ): δ 124.000 (t), 74.035 (dd), 36.000 (d), 31.292 (t), 23.087 (t), 22.590, 13.831, 6.795, 5.000, 1.986實例 6 7-(3R - 羥基 -5- 酮基 - 環戊 -1- 烯基 )- 庚酸苯甲酯
Figure 02_image033
將溶於500 ml N, N-二甲基甲醯胺(DMF)中的7-(3R -羥基-5-酮基-環戊-1-烯基)庚酸(50 g，0.22 mol)添加至1公升三頸圓底燒瓶中，隨後添加碳酸鉀(91.2 g，0.66 mol)及苯甲基氯(55.7 g，0.44 mol)。在50℃至60℃下加熱反應混合物1小時。在室溫下冷卻混合物後，過濾出固體並連續地用500 ml水萃取濾液兩次。有機層經無水MgSO4 脫水，過濾出固體，並在真空下蒸發溶劑。藉由矽膠層析法，使用己烷與乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑純化粗酯產物。苯甲基化合物之產量係56 g (80%)。
1 H-NMR (CDCl3 ): δ 7.313~7.360 (m, 5H), 7.125~7.131 (m, 1H), 5.103 (s, 2H), 4.930 (br s, 1H), 2.797(dd, 1 H), 2.143~2.362 (m, 5H), 1.300~1.649 (m, 9H)
13 C-NMR (CDCl3 ): δ 206.267, 173.674, 155.841, 147.96, 136.023, 128.554, 128.201, 128.182, 68.519, 66.147, 44.871, 34.215, 28.848, 28.731, 27.141, 24.757, 24.325實例 7 7-(3R - 羥基 -5- 酮基 - 環戊 -1- 烯基 )- 庚酸 4- 甲氧基苯甲酯
Figure 02_image035
將溶於500 ml DMF中的7-(3R -羥基-5-酮基-環戊-1-烯基)庚酸(50 g，0.22 mol)添加至1公升三頸圓底燒瓶中，隨後添加碳酸鉀(91.2 g，0.66 mol)及4-甲氧基苯甲基氯(68.9 g，0.44 mol)。在50℃至60℃下加熱反應混合物1小時。在室溫下冷卻混合物後，過濾出固體並連續地用500 ml水萃取濾液兩次。有機層經無水MgSO4 脫水，過濾出固體，並在真空下蒸發溶劑。藉由矽膠層析法，使用己烷與乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑純化粗酯產物。酯化合物之產量係57 g (74%)。
1 H-NMR (CDCl3 ): δ 7.285 (d, 2H), 7.148~7.1510 (m, 1H), 6.884 (d, 2 H), 5.034 (s, 2H), 4.912~4.922 (m, 1H), 3.797 (s, 3H), 2.782 (dd, 1H), 2.279~2.328 (m, 3H), 2.147 (t, 2H), 1.295~1.622(m, 9H)
13 C-NMR (CDCl3 ): δ 206.663, 173.736, 159.363, 156.354, 147.451, 129.896, 127.919, 113.749, 68.131, 65.835, 55.115, 44.674, 34.084, 28.684, 28.546, 26.971, 24.583, 24.135實例 8 7-[5- 酮基 -3R -( 四氫呋喃 -2- 基氧基 )- 環戊 -1- 烯基 ] 庚酸苯甲酯
Figure 02_image037
將溶於500 ml二氯甲烷(DCM)中的實例6之7-(3R -羥基-5-酮基-環戊-1-烯基)-庚酸苯甲酯(56 g，0.18 mol)添加至1公升三頸圓底燒瓶中，隨後添加2,3-二氫呋喃(15 g，0.22 mol)及催化量的對甲苯磺酸單水合物。攪拌反應混合物1小時。用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應混合物且接著進行相分離。有機層經無水MgSO4 脫水，過濾出固體，並在真空下蒸發溶劑。藉由矽膠層析法，使用己烷與乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑純化粗產物。標題化合物之產量係63 g (92%)。
1 H-NMR (CDCl3 ): δ 7.308~7.377 (m, 5H), 7.198~7.202 (m, 0.5H), 7.152~7.156 (m, 0.5H), 5.333~5.341 (m, 0.5H), 5.269~5.275 (m, 0.5H), 5.110 (s, 2H), 4.817~4.827 (m, 0.5H), 4.733~4.743 (m, 0.5H), 3.878~3.947 (m, 2H), 2.764 (ddd, 1H), 2.289~2.391 (m, 3H), 2.146~2.173 (m, 2H), 1.625~1.991 (m, 4H), 1.312~1.488 (m, 8H)
13 C-NMR (CDCl3 ): δ 206.548 (205.923), 173.482, 155.695 (153.694), 148.267 (147.715), 135.967, 128.447, 128.095, 128.083, 104.052 (103.546), 73.274 (72.722), 67.169 (67.008), 65.996, 43.762 (42.106), 34.134, 32.532 (32.440), 28.875 (28.860), 28.707 (28.699), 27.066 (27.036), 24.701 (24.682), 24.357 (24.341), 23.299實例 9 7-[5- 酮基 -3R -( 四氫呋喃 -2- 基氧基 )- 環戊 -1- 烯基 ]- 庚酸 4- 甲氧基苯甲酯
Figure 02_image039
將溶於1.5 L DCM中的實例7之7-(3R -羥基-5-酮基-環戊-1-烯基)-庚酸4-甲氧基苯甲酯(150 g，0.43 mol)添加至3公升三頸圓底燒瓶中，隨後添加2,3-二氫呋喃(45 g，0.65 mol)及催化量的對甲苯磺酸單水合物。攪拌反應混合物1小時。用100 ml飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應混合物且接著進行相分離。有機層經無水MgSO4 脫水，過濾出固體，並在真空下蒸發溶劑。藉由矽膠層析法，使用己烷與乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑純化粗產物。標題化合物之產量係170 g (94%)。
1 H-NMR (CDCl3 ): δ 7.245~7.275 (m, 2H), 7.173~7.177 (m, 0.5H), 7.127~7.131(m, 0.5H), 6.838~6.862 (m, 2H), 5.301~5.309 (m, 0.5H), 5.235~5.243 (m, 0.5H), 5.010 (s, 2 H), 4.781~4.792 (m, 0.5H), 4.699~4.708 (m, 0.5H), 3.845~3.916 (m, 2H) 3.767 (s, 3H), 2.727 (dd, 1H), 2.254~2.357 (m, 3H), 2.125 (t, 2H), 1.805~2.009 (m, 4H), 1.590 (t, 2H), 1.445 (t, 2H), 1.272~1.296 (m, 4H)
13 C-NMR (CDCl3 ): δ 206.449 (205.835), 173.448, 159.344, 155.637 (153.652), 148.106 (147.562), 129.854, 128.329, 127.972, 113.684 (113.607), 103.922 (103.427), 73.163 (72.623), 67.039 (66.878), 65.693, 55.038, 43.636 (41.976), 34.046, 32.410 (32.321), 28.753 (28.738), 28.573 (28.561), 26.952 (26.921), 24.587 (24.568), 24.230 (24.219), 23.192 (23.184)實例 10 7-(3R - 苯甲氧基 -5- 酮基 - 環戊 -1- 烯基 )- 庚酸苯甲酯
Figure 02_image041
在0℃下，將溶於500 ml DMF中的實例6之7-(3R -羥基-5-酮基-環戊-1-烯基)-庚酸苯甲酯(50 g，0.16 mol)添加至1公升三頸圓底燒瓶中，並將氫化鈉(7.1 g，0.18 mol)添加至此燒瓶中，同時攪拌30分鐘。接著，添加苯甲基溴(41 g，0.24 mol)並使反應混合物升溫至室溫。攪拌反應混合物1小時並冷卻至-10℃。將250 ml飽和NaCl水溶液添加至混合物中，並用500 ml乙酸乙酯萃取混合物。有機層經無水MgSO4 脫水，過濾出固體，並在真空下蒸發溶劑。藉由矽膠層析法，使用己烷與乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑純化粗產物。標題化合物之產量係45 g (70%)。
1 H-NMR (CDCl3 ): δ 7.296~7.370 (m, 10H), 7.186~7.198 (m, 1H), 5.114 (s, 2H), 4.571~4.679 (m, 3H), 2.711 (dd, 1H), 2.330~2.418 (m, 3H), 2.171 (t, 2H), 1.68~1.60 (m, 2H), 1.49~1.44 (m, 2H), 1.261~1.676 (m, 8H)
13 C-NMR (CDCl3 ): δ 205.709, 173.541, 153.803, 148.490, 137.677, 136.102, 128.565, 128.543, 128.178, 127.992, 127.882, 74.974, 71.722, 66.086, 42.219, 34.237, 28.947, 28.791, 27.171, 24.788, 24.469實例 11 7-[(1R ,2R ,3R )-2-(4,4- 二氟 -3- 三甲基矽烷氧基辛基 )-5- 酮基 -3-( 四氫呋喃 -2- 基氧基 ) 環戊基 ] 庚酸苯甲酯
Figure 02_image043
將3公升三頸燒瓶以火焰乾燥且接著在氮氣下冷卻。在-70℃下，將實例4之(4,4-二氟-1-碘辛-3-基氧基)-三甲基矽烷(56.6 g，0.16 mol)及570 ml乙醚添加至該反應燒瓶中，隨後逐滴添加第三丁基鋰(190 ml，16%於戊烷中)中。將氰化銅(copper cyanide，7.2 g，0.08 mol)於280 ml乙醚中之懸浮液冷卻至-70℃並添加至該反應燒瓶中，同時攪拌30分鐘。接著，在-70℃下，將實例8之7-[5-酮基-3R -(四氫呋喃-2-基氧基)-環戊-1-烯基]庚酸苯甲酯(19.3 g，0.05 mol)於200 ml乙醚中之溶液添加至反應混合物中並使混合物升溫至0℃。用含有50 ml氫氧化銨之450 ml飽和氯化銨水溶液淬滅反應混合物。對反應混合物進行相分離並用乙酸乙酯萃取水層。合併有機層並經無水MgSO4 脫水。過濾出固體並在真空下蒸發掉有機溶劑。藉由矽膠層析法，使用己烷與乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑純化粗產物。標題化合物之產量係29 g (92%)。
1 H-NMR (CDCl3 ): δ 7.271~7.308 (m, 5H), 5.171 (br s, 1H), 5.071 (s, 2H), 3.664~4.078 (m, 4H), 2.700~2.713 (m, 1H), 1.200~2.317 (m, 29H), 0.895 (t, 3 H), 0.113 (s, 9H)
13 C-NMR (CDCl3 ): δ 216.527 (215.661), 172.903, 135.886, 128.115, 127.810, 127.774, 124.999 (t), 104.191, 101.403 (101.345), 78.213, 74.517 (74.170), 66.713 (66, 663), 66. 549 (66.465), 53.274 (53.134), 52.960 (52.705), 46.130 (46.097), 45.915 (45.882), 43.531 (43.498), 33.780, 32.179, 30.760 (t), 29.061, 28.591, 26.248, 24.499, 23.030, 22.841, 22.280, 13.519, -0.052實例 12 7-[(1R ,2R ,3R )-2-(4,4- 二氟 -3- 三甲基矽烷氧基辛基 )-5- 酮基 -3-( 四氫呋喃 -2- 基氧基 ) 環戊基 ] 庚酸 4- 甲氧基苯甲酯
Figure 02_image045
將12公升四頸燒瓶以火焰乾燥且接著在氮氣下冷卻。在-70℃下，將實例4之(4,4-二氟-1-碘辛-3-基氧基)-三甲基矽烷(393.4 g，1.08 mol)及4 L乙醚添加至該反應燒瓶中，隨後逐滴添加第三丁基鋰(1.3 L，16%於戊烷中)。將氰化銅(48.4 g，0.54 mol)於1 L乙醚中之懸浮液冷卻至-70℃並將其添加至該反應燒瓶中，同時攪拌30分鐘。接著，在-70℃下，將實例9之7-[5-酮基-3R -(四氫呋喃-2-基氧基)-環戊-1-烯基]庚酸4-甲氧基苯甲酯(150 g，0.36 mol)於1.5 L乙醚中之溶液添加至反應混合物中並使混合物升溫至0℃。用含有300 ml氫氧化銨之2.7 L飽和氯化銨水溶液淬滅反應混合物。對反應混合物進行相分離並用乙酸乙酯萃取水層。合併有機層並經無水MgSO4 脫水。過濾出固體並在真空下蒸發掉有機溶劑。藉由矽膠層析法，使用己烷與乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑純化粗產物。標題化合物之產量係190 g (80%)。
1 H-NMR (CDCl3 ): δ 7.259~7.291 (m, 2H), 6.867~6.890 (m, 2H), 5.100~5.200 (m, 1H), 5.031 (s, 2H), 3.617~3.927 (m, 7H), 0.851~2.788 (m, 33H), 0.009 (s, 9H)
13 C-NMR (CDCl3 ): δ 217.510 (216.607), 173.668, 159.557, 130.031, 128.217, 124.369, 121.917, 113.909, 104.634 (104.558), 84.762, 74.978 (74. 606), 72.534, 66.940 (66.885), 53.778 (53.596), 52.442 (52.156), 46.997 (46.431), 44.700 (43.926), 34.279, 32.389, 31.129 (t), 29.459, 29.262, 28.707 (28.472), 27.559, 26.863 (26.620), 24.874, 23.364, 23.144, 22.635, 13.884, 0.547實例 13 7-[(1R , 2R , 3R )-3- 苯甲基氧基 -2-(4,4- 二氟 -3- 三甲基矽烷氧基辛基 )-5- 酮基 - 環戊基 ] 庚酸苯甲酯
Figure 02_image047
將1公升三頸燒瓶以火焰乾燥且接著在氮氣下冷卻。在-70℃下，將實例4之(4,4-二氟-1-碘辛-3-基氧基)-三甲基矽烷(27.3 g，75 mmol)及270 ml乙醚添加至該反應燒瓶中，隨後逐滴添加第三丁基鋰(90 ml，16%於戊烷中)。將氰化銅(3.36 g，38 mmol)於70 ml乙醚中之懸浮液冷卻至-70℃並將其添加至該反應燒瓶中，同時攪拌30分鐘。接著，在-70℃下將實例8之7-[5-基-3R -(四氫呋喃-2-基氧基)-環戊-1-烯基]庚酸苯甲酯(10 g，25 mmol)於100 ml乙醚中之溶液添加至反應混合物中並使混合物升溫至0℃。用含有30 ml氫氧化銨之270 ml飽和氯化銨水溶液淬滅反應混合物。對反應混合物進行相分離並用乙酸乙酯萃取水層。合併有機層並經無水MgSO4 脫水。過濾出固體並在真空下蒸發掉有機溶劑。藉由矽膠層析法，使用己烷與乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑純化粗產物。標題化合物之產量係13 g (81%)。
1 H-NMR (CDCl3 ): δ 7.325~7.364 (m, 10H), 5.118 (s, 2H), 4.453~4.584 (m, 2H), 3.304~4.043 (m, 2H), 0.911~2.702 (m, 29H), 0.113~0.145 (m, 9H)
13 C-NMR (CDCl3 ): δ 217.474 (216.749), 173.541, 137.860 (t), 136.133, 128.531, 128.478, 128. 387, 128.163, 127.822, 127.772, 127.715, 79.308 (79.103), 71.631 (70.936), 70.887(70.386), 66.052, 53.744 (53.684), 50.519 (50.473), 46.553 (46.443), 44.222 (43.976), 34.268, 33.399, 32.526, 29.414, 28.928, 27.805, 27.710, 27.577 (20.501), 24.905 (24.882), 22.628, 13.519, 0.328實例 14 7-[(1R ,2R ,3R )-2-(4,4- 二氟 -3- 三乙基矽烷氧基辛基 )-5- 酮基 -3-( 四氫呋喃 -2- 基氧基 ) 環戊基 ] 庚酸苯甲酯
Figure 02_image049
將1公升三頸燒瓶以火焰乾燥且接著在氮氣下冷卻。在-70℃下，將實例5之(4,4-二氟-1-碘辛-3-基氧基)-三乙基矽烷(36.5 g，0.09 mol)及360 ml乙醚添加至該反應燒瓶中，隨後逐滴添加第三丁基鋰(110 ml，16%於戊烷中)。將氰化亞銅(4.5 g，0.05 mol)於90 ml乙醚中之懸浮液冷卻至-70℃並將其添加至該反應燒瓶中，同時攪拌30分鐘。接著，在-70℃下，將實例8之7-[5-酮基-3R -(四氫呋喃-2-基氧基)-環戊-1-烯基]庚酸苯甲酯(11.6 g，0.03 mol)於120 ml乙醚中之溶液添加至反應混合物中並使混合物升溫至0℃。用含有30 ml氫氧化銨之270 ml飽和氯化銨水溶液淬滅反應混合物。對反應混合物進行相分離並用乙酸乙酯萃取水層。合併有機層並經無水MgSO4 脫水。過濾出固體並在真空下蒸發掉有機溶劑。藉由矽膠層析法，使用己烷與乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑純化粗產物。標題化合物之產量係16.6 g (87%)。
1 H-NMR (CDCl3 ): δ 7.250~7.378 (m, 5H), 5.192~5.202 (m, 0.5H), 5.110 (s, 2H), 4.078~4.120 (m, 0.5H), 3.720~3.912 (m, 4H), 2.692~2.787 (m, 1H), 2.333 (t, 2H), 1.195~2.267 (m, 27H), 0.901~0.974 (m, 12H), 0.572~0.676 (m, 6H)
13 C-NMR (CDCl3 ): δ 217.495 (216.599), 173.569, 136.081, 128.521, 128.376, 128.156, 124.475 (t), 104.649 (101.757), 78.553, 74.054 (74.530), 67.715 (66, 925), 66.060 (t), 53.862 (53.505), 53.399 (53.148), 46.454 (t), 43.972 (43.926),  34.233, 32.503, 30.863 (30.628), 29.391, 28.958, 28.578, 28.427 (28.328), 26.613, 24.882, 23.349, 23.083 (23.045), 22.650, 13.891, 6.840, 4.957實例 15 7-[(1R ,2R ,3R )-2-(4,4- 二氟 -3- 三乙基矽烷氧基辛基 )-5- 酮基 -3-( 四氫呋喃 -2- 基氧基 ) 環戊基 ] 庚酸 4- 甲氧基苯甲酯
Figure 02_image051
將1公升三頸燒瓶以火焰乾燥且接著在氮氣下冷卻。在-70℃下，將實例5之(4,4-二氟-1-碘辛-3-基氧基)-三乙基矽烷(36.5 g，0.09 mol)及360 ml乙醚添加至該反應燒瓶中，隨後逐滴添加第三丁基鋰(110 ml，16%於戊烷中)。將氰化銅(4.5 g，0.05 mol)於1 L乙醚中之懸浮液冷卻至-70℃並將其添加至該反應燒瓶中，同時攪拌30分鐘。接著，在-70℃下，將實例9之7-[5-酮基-3R -(四氫呋喃-2-基氧基)-環戊-1-烯基]庚酸4-甲氧基苯甲酯(12.5 g，0.03 mol)於125 ml乙醚中之溶液添加至反應混合物中並使混合物升溫至0℃。用含有30 ml氫氧化銨之270 ml飽和氯化銨水溶液淬滅反應混合物。對反應混合物進行相分離並用乙酸乙酯萃取水層。合併有機層並經無水MgSO4 脫水。過濾出固體並在真空下蒸發掉有機溶劑。藉由矽膠層析法，使用己烷與乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑純化粗產物。標題化合物之產量係18 g (86%)。
1 H-NMR (CDCl3 ): δ 7.282 (d, 2H), 6.878 (d, 2H), 5.080~5.211 (m, 1H), 5.029 (s, 2H), 4.057~4.102 (m, 0.5H), 3.716~3.872 (m, 6H), 2.689~2.786 (m, 0.5H), 2.298 (t, 2H), 1.232~2.243 (m, 28H), 0.872~0.951 (m, 12H), 0.548~0.653 (m, 6H)
13 C-NMR (CDCl3 ): δ 217.607 (216.675), 173.698, 159.542, 130.061, 128.179, 124.490 (t), 113.894, 104.656 (101.742), 78.538, 75.039 (74.508), 67.107 (66.885), 65.908, 55.243, 54.203 (53.502), 46.659 (46.416), 43.987, 34.286, 32.586 (32.389), 30.848 (t), 29.504, 28.973, 28.571, 28.419 (28.396), 28.305 (28.275), 26.430, 24.890, 23.349, 23.075 (23.045), 22.658, 13.913, 6.855, 4.950實例 16 7-[(1R , 2R , 3R )-3- 苯甲基氧基 -2-(4,4- 二氟 -3- 三乙基矽烷氧基辛基 )-5- 酮基 - 環戊基 ] 庚酸苯甲酯
Figure 02_image053
將1公升三頸燒瓶以火焰乾燥且接著在氮氣下冷卻。在-70℃下，將實例5之(4,4-二氟-1-碘辛-3-基氧基)-三乙基矽烷(30.5 g，75 mmol)及300 ml乙醚添加至該反應燒瓶中，隨後逐滴添加第三丁基鋰(108 ml，16%於戊烷中)。將氰化銅(3.36 g，38 mmol)於70 ml乙醚中之懸浮液冷卻至-70℃並將其添加至該反應燒瓶中，同時攪拌30分鐘。接著，在-70℃下，將實例8之7-[5-酮基-3R -(四氫呋喃-2-基氧基)-環戊-1-烯基]庚酸苯甲酯(10 g，25 mmol)於100 ml乙醚中之溶液添加至反應混合物中並使混合物升溫至0℃。用含有30 ml氫氧化銨之270 ml飽和氯化銨水溶液淬滅反應混合物。對反應混合物進行相分離並用乙酸乙酯萃取水層。合併有機層並經無水MgSO4 脫水。過濾出固體並在真空下蒸發掉有機溶劑。藉由矽膠層析法，使用己烷與乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑純化粗產物。標題化合物之產量係13 g (76%)。
1 H-NMR (CDCl3 ): δ 7.235~7.373 (m, 10H), 5.106 (s, 2H), 4.456~4.566 (m, 2H), 3.641~4.007 (m, 2H), 1.013~2.683 (m, 29H), 0.883~0.953 (m, 12H), 0.552~0.685 (m, 6H)
13 C-NMR (CDCl3 ): δ 217.669 (216.948), 173.615, 137.804 (t), 136.073, 128.551, 128.483, 128.194, 127.845, 127.784, 127.724, 127.602, 79.381 (79.161), 71.654, 70.910, 66.098, 53.809 (53.672), 50.598 (50.507), 46.507 (46.446), 44.382 (44.275), 41.937, 34.522, 30.848 (30.711), 30.036 (29.854), 29.383, 29.072 (29.034), 28.966, 27.854, 26.757, 24.897, 24.214, 23.394, 23.075, 22.658, 13.944, 6.870, 4.912實例 17 7-[(1R , 2R , 3R )-2-(4,4- 二氟 -3- 羥基辛基 )-5- 酮基 -3-( 四氫呋喃 -2- 基氧基 )- 環戊基 ] 庚酸苯甲酯
Figure 02_image055
將實例11之7-[(1R , 2R , 3R )-2-(4,4-二氟-3-三甲基矽烷基辛基)-5-酮基-3-(四氫呋喃-2-基氧基)環戊基]-庚酸苯甲酯(44 g，70.4 mmol)溶解於MeOH (440 ml)中，隨後添加甲酸(11 ml)及蒸餾水(44 ml)並在室溫下攪拌3小時。將反應混合物倒入500 ml飽和碳酸氫鈉水溶液中並攪拌30分鐘。濃縮反應混合物並用500 ml乙酸乙酯萃取水層。有機層經無水硫酸鎂脫水並過濾出固體。在真空下蒸發掉溶劑。藉由矽膠層析法，使用己烷與乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑純化粗產物。標題化合物之產量係30 g (77%)。
1 H-NMR (CDCl3 ): δ 7.237~7.316 (m, 5H), 5.038~5.169 (m, 3H), 3.659~4.070 (m, 4H), 0.874~2.725 (m, 34H)
13 C-NMR (CDCl3 ): δ 217.236 (216.252), 173.120, 135.695, 128.030, 127.641, 124.053 (t), 103.985 (101.496), 78.420, 75.115 (74.840), 66.695 (66.374), 65.542, 53.550 (52.992), 46.137 (45.595), 45.527 (45.389), 43.527, 33.679, 32.130 (32.046), 31.672 (31.534), 28.657, 28.344, 27.931 (27.786), 26.870 (26.588), 26.000, 23.394, 24.328, 23.069 (22.947), 22.176, 13.428實例 18 7-[(1R, 2R, 3R)-2-(4,4- 二氟 -3- 羥基辛基 )-5- 酮基 -3-( 四氫呋喃 -2- 基氧基 ) 環戊基 ]- 庚酸 4- 甲氧基苯甲酯
Figure 02_image057
將實例12之7-[(1R , 2R , 3R )-2-(4,4-二氟-3-三甲基-矽烷基辛基)-5-酮基-3-(四氫呋喃-2-基氧基)環戊基]庚酸4-甲氧基苯甲酯(169 g，0.26 mol)溶解於MeOH (1.7 L)中，隨後添加甲酸(42 ml)及蒸餾水(170 ml)並在室溫下攪拌3小時。將反應混合物倒入2 L飽和碳酸氫鈉水溶液中並攪拌30分鐘。濃縮反應混合物並用2 L乙酸乙酯萃取水層。有機層經無水硫酸鎂脫水並過濾出固體。在真空下蒸發掉溶劑。藉由矽膠層析法，使用己烷與乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑純化粗產物。標題化合物之產量係138 g (91%)。
1 H-NMR (CDCl3 ): δ 7.266 (d, 2H), 6.864 (d, 2H), 5.093~5.225 (m, 1H), 5.017 (s, 2H), 3.601~3.960 (m, 6H), 2.696~2.811 (m, 1H), 1.184~2.307 (m, 31H), 0.910 (t, 3 H)
13 C-NMR (CDCl3 ): δ 217.633 (216.620), 173.830, 159.515, 130.011, 126.820, 124.387 (t), 113.867, 104.504 (102.022), 78.910, 75.494 (75.399), 67.456 (66.921), 65.912, 55.209, 53.866 (t), 46.663 (45.790), 44.055, 34.203, 32.560 (32.469), 32.363 (32.120), 29.991 (29.660), 29.330 (29.262), 29.019, 28.780, 28.742, 28.180 (t), 26.996 (26.822), 24.712 (t), 23.493 (23.399), 22.176, 13.428實例 19 7-[(1R , 2R , 3R )-3- 苯甲氧基 -2-(4,4- 二氟 -3- 羥基辛基 )-5- 酮基 - 環戊基 ] 庚酸苯甲酯
Figure 02_image059
將實例11之7-[(1R , 2R , 3R )-2-(4,4-二氟-3-三甲基矽烷基辛基)-5-酮基-3-(四氫呋喃-2-基氧基)環戊基]庚酸苯甲酯(13 g，19 mmol)溶解於MeOH (130 ml)中，隨後添加甲酸(3.3 ml)及蒸餾水(13 ml)並在室溫下攪拌3小時。將反應混合物倒入150 ml飽和碳酸氫鈉水溶液中並攪拌30分鐘。對反應混合物進行相分離並用150 ml乙酸乙酯萃取水層。有機層經無水硫酸鎂脫水並過濾出固體。在真空下蒸發掉溶劑。藉由矽膠層析法，使用己烷與乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑純化粗產物。標題化合物之產量係10 g (86%)。
1 H-NMR (CDCl3 ): δ 7.310~7.347 (m, 10H), 5.103 (s, 2H), 4.445~4.591 (m, 2H), 3.669~4.035 (m, 2H), 1.154~2.868 (m, 27H), 0.904 ~0.937 (t, 3H)
13 C-NMR (CDCl3 ): δ 217.918 (216.897), 173.818, 137.966 (137.734), 137.344 (136.034), 128.554, 128.497, 128.190, 128.102, 127.884, 127.586, 124.353 (t), 79.479 (79.418), 72.872 (72.561), 71.680 (70.841), 66.181 (66.147), 65.912, 54.386 (53.908), 50.541, 45.999 (44.420), 43.384 (41.885), 34.226, 31.835 (31.101), 29.308 (29.118), 28.818 (28.484), 27.622 (27.254), 26.556 (26.503), 24.806 (24.723), 24.036 (23.429), 22.742 (22.598), 13.926實例 20 7-[(1R , 2R , 3R )-2-(4,4- 二氟 -3- 酮基 - 辛基 )-5- 酮基 -3-( 四氫呋喃 -2- 基氧基 ) 環戊基 ] 庚酸苯甲酯
Figure 02_image061
將溶於300 ml甲苯中的實例17之7-[(1R , 2R , 3R )-2-(4,4-二氟-3-羥基辛基)-5-酮基-3-(四氫呋喃-2-基氧基)-環戊基]庚酸苯甲酯(30 g，54 mmol)添加至1公升三頸燒瓶中，隨後添加TEMPO (1.72 g，11 mmol)、3% NaHCO3 水溶液(117 ml)及溴化鉀(6.43 g，54 mmol)。將反應混合物冷卻至0℃並將12% NaOCl (42 ml)逐滴添加至此燒瓶中。用Na2 S2 O3 水溶液淬滅所形成之褐色溶液並用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鎂脫水並過濾出固體。在真空下蒸發掉溶劑。藉由矽膠層析法，使用己烷與乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離純化粗產物。標題化合物之產量係24 g (80%)。
1 H-NMR (CDCl3 ): δ 7.183~7.302 (m, 5H), 5.084~5.169 (m, 1H), 5.019 (s, 2H), 4.285~4.309 (m, 1H), 3.709~3.771 (m, 2H), 1.166~3.017 (m, 30H), 0.826 (t, 3H)
13 C-NMR (CDCl3 ): δ 216.063, 173.563, 135.979, 128.446, 128.071, 124.549, 102.604 (102.382), 80.084, 67.183 (66.867), 66.001, 59.098 (57.611), 48.748 (48.662), 41.915 (40.421), 34.173, 32.600 (32.471), 31.417 (31.354), 30.476 (t), 29.062 (29.029), 28.931, 28.232, 26.774, 24.759, 24.643, 23.485 (23.242), 22.922, 22.473, 13.823實例 21 7-[(1R , 2R , 3R )-2-(4,4- 二氟 -3- 酮基 - 辛基 )-5- 酮基 -3-( 四氫呋喃 -2- 基氧基 ) 環戊基 ] 庚酸 4- 甲氧基苯甲酯
Figure 02_image063
將溶於900 ml甲苯中的實例18之7-[(1R , 2R , 3R )-2-(4,4-二氟-3-羥基辛基)-5-酮基-3-(四氫呋喃-2-基氧基)-環戊基]庚酸4-甲氧基苯甲酯(90 g，154 mol)添加至2公升三頸燒瓶中，隨後添加TEMPO (4.68 g，30 mmol)、3% NaHCO3 水溶液(324 ml)及溴化鉀(17.4 g，150 mmol)。將反應混合物冷卻至0℃並將12% NaOCl (162 ml)逐滴添加至此燒瓶中。用Na2 S2 O3 水溶液淬滅所形成之褐色溶液並用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鎂脫水並過濾出固體。在真空下蒸發掉溶劑。藉由矽膠層析法，使用己烷與乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑純化粗產物。標題化合物之產量係70 g (78%)。
1 H-NMR (CDCl3 ): δ 7.277 (d, 2H), 6.873 (d, 2H), 5.084~5.176 (m, 1H), 5.026 (s, 2H), 3.774~4.095 (m, 6H), 2.729~2.916 (m, 3H), 2.299 (t, 2H), 2.145 (ddd, 1H), 1.213~2.030 (m, 24H), 0.892 (t, 3H)
13 C-NMR (CDCl3 ): δ 216.772 (215.732), 201.599 (201.075) 176.175, 159.541, 130.038, 128.216, 118.387, 113.893, 104.686 (101.943), 79.293 (75.323), 67.426 (67.024), 65.881, 55.259, 54.063 (53.528), 46.841 (45.410), 45.296 (44.059), 34.272, 34.131 (34.006), 32.579 (32.556), 32.287 (32.013), 29.471 (29.452), 28.901, 27.960 (27.858), 26.442, 25.725, 24.852, 23.459, 23.323 (23.258), 22.408, 13.751實例 22 7-[(1R , 2R , 3R )-3- 苯甲氧基 -2-(4,4- 二氟 -3- 酮基 - 辛基 )-5- 酮基 - 環戊基 ] 庚酸苯甲酯
Figure 02_image065
將溶於100 ml甲苯中的實例19之7-[(1R , 2R , 3R )- 3-苯甲氧基)-2-(4,4-二氟-3-羥基辛基)-5-酮基-環戊基]庚酸苯甲酯(10 g，17.5 mmol)添加至500 ml三頸燒瓶中，隨後添加TEMPO (0.55 g，3.5 mmol)、3% NaHCO3 水溶液(38 ml)及溴化鉀(2.1 g，17.5 mmol)。將反應混合物冷卻至0℃並將12% NaOCl (19 ml)逐滴添加至此燒瓶中。用Na2 S2 O3 水溶液淬滅所形成之褐色溶液並用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鎂脫水並過濾出固體。在真空下蒸發掉溶劑。藉由矽膠層析法，使用己烷與乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑純化粗產物。標題化合物之產量係9 g (90%)。
1 H-NMR (CDCl3 ): δ 7.294~7.357 (m, 10H), 5.108 (s, 2H), 4.423~4.556 (m, 2H), 3.782~3.952 (m, 1H), 2.900 (t, 1H), 2.738 (t, 1H), 1.197~2.691 (m, 24H), 0.889~0.938 (m, 3H)
13 C-NMR (CDCl3 ): δ 216.973 (215.831), 201.166 (200.661), 173.583, 137.818 (137.617), 136.125, 128.535, 128.171, 127.943, 127.875, 127.605, 118.501 (118.417), 79.658, 71.767 (70.982), 66.056, 54.048, 50.583, 45.475 (44.473), 43.475 (42.021), 34.313 (34.230), 32.279 (32.154), 29.425 (29.300), 28.898, 28.268 (27.376), 26.545 (25.881), 24.863, 24.245, 23.296 (23.216), 22.400 (22.389), 19.858, 13.770實例 23 7-[(2R , 4aR , 5R , 7aR )-2-(1,1- 二氟戊基 )- 八氫 -2- 羥基 -6- 酮基 - 環戊并 [b] 哌喃 -5- 基 ) 庚酸苯甲酯
Figure 02_image067
將溶於240 ml乙腈中的實例20之7-[(1R , 2R , 3R )-2-(4,4-二氟-3-酮基-辛基)-5-酮基-3-(四氫呋喃-2-基氧基)環戊基)庚酸苯甲酯(24g，44 mmol)添加至1公升三頸燒瓶中，隨後添加蒸餾水(24 ml)及3N HCl (2.4 ml)並在室溫下攪拌1小時。將反應混合物倒入100 ml飽和碳酸氫鈉水溶液中並攪拌30分鐘。濃縮反應混合物並用250 ml乙酸乙酯萃取水層。有機層經無水硫酸鎂脫水並過濾出固體。在真空下蒸發掉溶劑。藉由矽膠層析法，使用己烷與乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑純化粗產物。標題化合物之產量係20 g (95%)。
1 H-NMR (CDCl3 ): δ 7.288~7.366, (m, 5H), 5.100 (s, 2H), 4.133~4.191 (m, 1H), 3.146 (br s, 1H), 2.548 (dd, 1 H), 2.338 (t, 2H), 2.235 (dd, 1H), 1.245~2.030 22H), 0.925 (t, 3H)
13 C-NMR (CDCl3 ): δ 213.977, 173.595, 135.977, 128.450, 128.313, 128.175, 128.092, 128.076, 122.267 (t), 97.031 (dd), 71.489, 66.031, 53.076, 45.870, 43.550, 34.153, 30.359 (t), 29.351 (29.305), 28.771, 27.893, 27.107, 26.870, 24.748, 23.458, 22.924 (22.893), 22.489, 13.804實例 24 7-[(2R , 4aR , 5R , 7aR )-2-(1,1- 二氟戊基 )- 八氫 -2- 羥基 -6- 酮基 - 環戊并 [b] 哌喃 -5- 基 ) 庚酸 4- 甲氧基苯甲酯
Figure 02_image069
將溶於700 ml乙腈中的實例21之7-[(1R , 2R , 3R )-2-(4,4-二氟-3-酮基-辛基)-5-酮基-3-(四氫呋喃-2-基氧基)環戊基)庚酸4-甲氧基苯甲酯(70g，120 mmol)添加至2公升三頸燒瓶中，隨後添加蒸餾水(70 ml)及3N HCl (7 ml)並在室溫下攪拌1小時。將反應混合物倒入300 ml飽和碳酸氫鈉水溶液中並攪拌30分鐘。濃縮反應混合物並用1 L乙酸乙酯萃取水層。有機層經無水硫酸鎂脫水並過濾出固體。在真空下蒸發掉溶劑。藉由矽膠層析法，使用己烷與乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑純化粗產物。標題化合物之產量係60 g (97%)。
1 H-NMR (CDCl3 ): δ 7.285 (d, 2H), 6.883 (d, 2H), 5.040 (s, 2H), 4.109~4.198 (m, 1H), 3.799 (br s, 3H), 3.171 (br s, 1H), 2.551 (dd, 1H), 2.314 (t, 2H), 2.242 (dd, 1H), 1.240~2.039 (m,22H), 0.934 (t, 3H)
13 C-NMR (CDCl3 ): δ 213.924, 173.644, 159.476, 129.928, 128.126, 122.262 (t), 113.833, 97.010 (t), 71.476, 65.828, 53.166, 53.063, 45.884, 43.536, 34.178, 30.339 (t), 29.336, 28.753, 27.881, 27.105, 26.871, 24.739, 23.457, 22.918, 22.479, 13.820實例 25 7-[(2R , 4aR , 5R , 7aR )-2-(1,1- 二氟戊基 )- 八氫 -2- 羥基 -6- 酮基 - 環戊并 [b] 哌喃 -5- 基 ) 庚酸，魯比前列酮
Figure 02_image071
方法 A ： 將實例24之7-[(2R , 4aR , 5R , 7aR )-2-(1,1-二氟-戊基)-八氫-2-羥基-6-酮基-環戊并[b]哌喃-5-基)庚酸4-甲氧基苯甲酯(60 g，118 mmol)溶解於600 ml乙酸乙酯中且隨後添加5%鈀/活性碳，在氫氣下維持3小時。接著，用矽藻土墊過濾反應混合物。在真空下蒸發掉溶劑。藉由矽膠層析法，使用己烷與乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑純化粗產物，得到40 g油狀產物(純度＞ 99.0%，由HPLC測定)。將該油狀產物溶解於異丙基醚(40 ml)中並添加正戊烷(120 ml)，同時攪拌12小時。過濾出固體，用正戊烷洗滌，並在真空下，在40℃下乾燥，得到31 g白色結晶化合物(產率：68%，純度＞ 99.9%，由HPLC測定)。
方法 B ： 將實例22之7-[(1R , 2R , 3R )-3-苯甲氧基-2-(4,4-二氟-3-酮基-辛基)-5-酮基-環戊基]庚酸苯甲酯(2 g，3.5 mmol)溶解於25 ml乙酸乙酯中且隨後添加5%鈀/活性碳，在氫氣下維持1小時。接著，用矽藻土墊過濾反應混合物。在真空下蒸發掉溶劑。藉由矽膠層析法，使用己烷與乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑純化粗產物，得到1.2 g油狀產物。將該油狀產物溶解於異丙基醚(3 ml)中並添加正戊烷(10 ml)，同時攪拌12小時。過濾出固體，用正戊烷洗滌，並在真空下，在40℃下乾燥，得到0.95 g白色結晶化合物(產率：69%，純度＞ 99.9%，由HPLC測定)。
1 H-NMR (CDCl3 ): δ 4.127~4.199 (m, 1H), 2.553(dd, 1H), 2.323 (t, 2H), 2.233 (dd, 1H), 1.296~2.000 (m, 24H), 0.914 (t, 3H)
13 C-NMR (CDCl3 ): δ 214.081, 179.782, 122.296 (t), 97.158 (t), 71.588, 53.137, 45.926, 43.604, 33.911, 30.488 (t), 29.403, 28.765, 27.968, 27.156, 26.928, 24.530, 23.498, 22.966 (t), 22.557, 13.912。
MS (EI): m/e 390 (M+ ), 372 (M+ - H2 O), 354 (M+ -2 H2 O)
C20 H32 F2 O5 之分析計算值：C, 61.52；H, 8.26。實驗值：C, 61.34；H, 8.28。

Claims (2)

  1. 一種用於製備魯比前列酮(Lubiprostone)之方法，其包含以下步驟：(1)使式1之環戊烯酮：
    Figure 108124386-A0305-02-0034-1
     其中R1係C1-7烷基、芳基或芳烷基，其各自未經取代或經C1-4烷基、硝基、鹵素或烷氧基取代，且P1係羥基保護基，與衍生自式2a化合物之銅酸鹽偶合：
    Figure 108124386-A0305-02-0034-2
     其中P2係羥基保護基，且X係Cl、Br或I，以形成式3化合物：
    Figure 108124386-A0305-02-0034-3
     其中R1、P1及P2如上文所定義；(2)移除該P2基團並氧化ω-側鏈中之羥基以形成式5化合物：
    Figure 108124386-A0305-02-0034-4
     其中R1及P1如上文所定義；以及(3)移除該P1及R1基團。
  2. 一種式2化合物：
    Figure 108124386-A0305-02-0035-5
     其中P2係羥基保護基或H，且X係Cl、Br或I。
TW108124386A 2018-07-13 2019-07-10 魯比前列酮(lubiprostone)之製備方法及其中間物 TWI710550B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16/034,598 2018-07-13
US16/034,598 US10457623B1 (en) 2018-07-13 2018-07-13 Process for the preparation of Lubiprostone and intermediates thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202019865A TW202019865A (zh) 2020-06-01
TWI710550B true TWI710550B (zh) 2020-11-21

Family

ID=67296975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108124386A TWI710550B (zh) 2018-07-13 2019-07-10 魯比前列酮(lubiprostone)之製備方法及其中間物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US10457623B1 (zh)
EP (1) EP3594201B1 (zh)
JP (1) JP6872583B2 (zh)
KR (1) KR102203107B1 (zh)
CN (1) CN110713477B (zh)
HU (1) HUE058259T2 (zh)
TW (1) TWI710550B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10253011B1 (en) * 2018-07-13 2019-04-09 Chirogate International Inc. Lubiprostone crystals and methods for preparing the same
JP7024943B1 (ja) 2021-04-14 2022-02-24 一幸 森 歌唱者、吹奏者又は発話者の呼気中の飛沫及びエアロゾルを、局所排気装置の動力を用いて強制的に及び個人毎に吸引及び捕集する装置及び方法。

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050261375A1 (en) * 2001-05-18 2005-11-24 Sucampo Ag Method for providing a cathartic effect
US20160009740A1 (en) * 2014-07-10 2016-01-14 Scinopharm Taiwan, Ltd. Metal-catalyzed asymmetric 1,4-conjugate addition of vinylboron compounds to 2-substituted-4-oxy-cyclopent-2-en-1-ones yielding prostaglandins and prostaglandin analogs

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2030346C (en) 1989-11-22 2000-04-11 Ryuji Ueno Treatment of cardiac dysfunction with 15-keto-prostaglandin compounds
US5256696A (en) * 1989-11-22 1993-10-26 Kabushikikaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Treatment of cardiac dysfunction with 15-ketoprostaglandin compounds
JPH11302251A (ja) * 1998-04-16 1999-11-02 Asahi Glass Co Ltd プロスタグランジン誘導体およびその製造方法
CA2458471C (en) * 2001-08-31 2012-07-31 Sucampo Ag Prostaglandin analogs as chloride channel opener
US7511168B2 (en) * 2006-01-18 2009-03-31 Shih-Yi Wei Processes and intermediates for the preparations of prostaglandins
CN102391237B (zh) * 2006-02-07 2014-07-16 株式会社·R-技术上野 用于制备前列腺素衍生物的方法
CA2639240A1 (en) * 2008-08-29 2010-02-28 Alphora Research Inc. Prostaglandin synthesis and intermediates for use therein
US9382272B2 (en) * 2009-01-22 2016-07-05 Apotex Pharmachem Inc. Methods of making lubiprostone and intermediates thereof
JP5755750B2 (ja) * 2010-10-15 2015-07-29 サイノファーム （クンシャン） バイオケミカル テクノロジ カンパニー リミテッド ルビプロストンの調製方法
CN103787942B (zh) * 2012-11-02 2017-02-15 上海源力生物技术有限公司 一种制备鲁比前列酮的中间体、其制备方法以及通过其制备鲁比前列酮的方法
CN104140410B (zh) * 2013-05-09 2017-12-15 江苏豪森药业集团有限公司 鲁比前列酮的制备方法
BR112016006951B1 (pt) * 2013-09-30 2022-10-04 Patheon Api Services Inc Novas vias de síntese para prostaglandinas e intermediários de prostaglandina com o uso de metátese
JP2015120693A (ja) * 2014-12-19 2015-07-02 サイノファーム （クンシャン） バイオケミカル テクノロジ カンパニー リミテッド ルビプロストンの調製方法
CN104557845B (zh) * 2015-01-13 2020-12-22 齐鲁制药有限公司 一种鲁比前列酮化合物的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050261375A1 (en) * 2001-05-18 2005-11-24 Sucampo Ag Method for providing a cathartic effect
US20160009740A1 (en) * 2014-07-10 2016-01-14 Scinopharm Taiwan, Ltd. Metal-catalyzed asymmetric 1,4-conjugate addition of vinylboron compounds to 2-substituted-4-oxy-cyclopent-2-en-1-ones yielding prostaglandins and prostaglandin analogs

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STN *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3594201B1 (en) 2022-02-16
KR20200007691A (ko) 2020-01-22
CN110713477A (zh) 2020-01-21
US10457623B1 (en) 2019-10-29
EP3594201A1 (en) 2020-01-15
CN110713477B (zh) 2023-06-02
JP2020045334A (ja) 2020-03-26
JP6872583B2 (ja) 2021-05-19
KR102203107B1 (ko) 2021-01-15
TW202019865A (zh) 2020-06-01
HUE058259T2 (hu) 2022-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101551769B1 (ko) 벤진덴 프로스타글란딘의 합성을 위한 중간체 및 그 제조
EP2861554B1 (en) Improved process for the preparation of treprostinil and derivatives thereof
US7582779B2 (en) Processes and intermediates for the preparations of prostaglandins
CA2777070A1 (en) Treprostinil production
JP2010100629A (ja) プロスタグランジン誘導体の製造方法及びその出発物質
CA2813839C (en) Processes for preparation of lubiprostone
TWI710550B (zh) 魯比前列酮(lubiprostone)之製備方法及其中間物
JP5554888B2 (ja) プロスタグランジンを調製するためのプロセス及び中間体
WO2014094511A1 (zh) 一种制备曲前列尼尔的中间体、其制备方法以及通过其制备曲前列尼尔的方法
JP2023165632A (ja) カルバプロスタサイクリン類縁体の製造のための方法及び中間体
JPH04173767A (ja) ５，６―ジヒドロキシ―３―オキソヘキサン酸エステル誘導体の製造法
EP1810967B1 (en) Processes and intermediates for the preparations of prostaglandins
US4220798A (en) 19-Methyl-9-keto-15-hydroxy-prost-18-enoic acid derivatives and process of their preparation
JP3228486B2 (ja) ヒドロキシケトン誘導体およびその製造方法
JP2664841B2 (ja) ６，７―二置換―２―ヒドロキシ―３―メチレンビシクロ［３．３．０］オクタン類の製造法
JP2675569B2 (ja) ２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体の製造方法
JP2011519903A (ja) オレガン酸の調製方法
WO1991008187A1 (en) Open-chain terpene compound
JPS6379882A (ja) プロスタサイクリン類の製造法
JPH07126285A (ja) ステロイド誘導体の製造方法
JPH04283533A (ja) 鎖状テルペン類
JPH046718B2 (zh)
JPS6244558B2 (zh)
JP2002265412A (ja) 新規シクロペンテノン誘導体