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TWI708603B - 含有芳基烷基胺化合物之醫藥組合物 - Google Patents

含有芳基烷基胺化合物之醫藥組合物 Download PDF

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TWI708603B
TWI708603B TW105132660A TW105132660A TWI708603B TW I708603 B TWI708603 B TW I708603B TW 105132660 A TW105132660 A TW 105132660A TW 105132660 A TW105132660 A TW 105132660A TW I708603 B TWI708603 B TW I708603B
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吉井宏子
岩田見二
井澤直人
太田元洋
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日商協和麒麟股份有限公司
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Abstract

本發明提供含有(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其藥理學上所容許之鹽及賦形劑之醫藥組合物等。

Description

含有芳基烷基胺化合物之醫藥組合物
本發明係關於含有芳基烷基胺化合物之醫藥組合物等，其等具有對鈣敏感性受體(CaSR)之活化作用，可用作醫藥、特別是副甲狀腺功能亢進症等之預防或治療藥。
副甲狀腺激素(PTH)係具有誘導骨吸收而使血中鈣(Ca)增加之生理性功能，擔負用以保持血中Ca之恆常性之作用之激素。若PTH之分泌亢進慢性地持續，則由於自骨中持續性地溶出Ca而造成血中Ca濃度上升，產生代謝異常。因此，PTH之分泌與合成係藉由經由可感知細胞外鈣離子(Ca2+)濃度之Ca敏感性受體(CaSR)的訊號傳遞而嚴密地控制。又，報告了期待具有對CaSR之活化作用之化合物藉由血中PTH濃度之降低而顯示抗副甲狀腺功能亢進作用(參照專利文獻1及非專利文獻1～5)。 另一方面，於專利文獻1中，作為具有對CaSR之活化作用或拮抗作用之芳基烷基胺化合物，揭示了具有以下結構之(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸[4-{(3S)-3-[(1R)-1-(naphthalen-1-yl)ethylamino]pyrrolidin-1-yl}phenyl acetic acid](以下稱為「化合物A」)。 [化1]
Figure 02_image001
然而，於專利文獻1中，關於化合物A之對於光或熱(溫度)等之穩定性等物理、化學性質並無任何揭示，關於可作為醫藥品而使用之含有化合物A之醫藥組合物亦無任何揭示。另一方面，於專利文獻5中揭示了化合物A之結晶之穩定性試驗之結果。 又，於專利文獻2中記載了如下方法，藉由於塗佈顆粒之內核顆粒中調配碳酸鈣，可使溫濕度環境下之硫酸根離子之生成量減低，從而改善主藥(托吡酯)之穩定性；於專利文獻3中記載了如下方法，藉由於錠劑之包衣中存在無機物及/或著色劑，實施遮光性膜塗佈，改善內部錠劑中所存在之二芳基伸乙烯基化合物之光穩定性；於專利文獻4中記載了如下方法，藉由於錠劑中調配結晶纖維素，使溫濕度環境下之雜質生成量減低，改善作為主藥之左旋甲狀腺素之穩定性；但於專利文獻2～4之任一者中，均與專利文獻1同樣地關於可作為醫藥品而使用之含有化合物A之醫藥組合物並無任何揭示。 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]國際公開第2005/115975號 [專利文獻2]日本專利特開2012-056948號公報 [專利文獻3]國際公開第2005/030219號 [專利文獻4]日本專利第4880457號 [專利文獻5]國際公開第2015/034031號 [非專利文獻] [非專利文獻1]Nature, 366: p.575-580,1993； [非專利文獻2]Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: p.4040-4045, 1998； [非專利文獻3]Annu. Rev. Nutr., 20: p.507-533, 2000 [非專利文獻4]The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 32: p.789-804, 2000 [非專利文獻5]Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 9; p.123-132, 2000
本發明之目的在於提供可用作副甲狀腺功能亢進症等之預防或治療藥的含有芳基烷基胺化合物且可容許為醫藥品之穩定之醫藥組合物等。 本發明係關於以下之(1)～(39)。 (1) 一種醫藥組合物，其含有(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其藥理學上所容許之鹽及賦形劑。 (2) 如上述(1)之醫藥組合物，其中賦形劑係選自糖、糖醇、纖維素衍生物、澱粉衍生物及無機鹽之1種以上物質。 (3) 如上述(1)或(2)之醫藥組合物，其中賦形劑係選自乳糖、白糖、麥芽糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、赤藻糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、葡萄糖、結晶纖維素、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、磷酸一氫鈣、磷酸二氫鈣、磷酸二氫鈉及磷酸鈣之1種以上物質。 (4) 如上述(1)～(3)中任一項之醫藥組合物，其相對於100重量份之醫藥組合物而含有0.1重量份～99.9重量份之賦形劑。 (5) 如上述(1)～(4)中任一項之醫藥組合物，其中醫藥組合物進而含有選自結合劑、鹼性添加劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑及光澤化劑之1種以上添加物。 (6) 如上述(5)之醫藥組合物，其中結合劑係選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、羥丙基澱粉、羥乙基纖維素、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物、macrogol、澱粉、明膠、糊精、支鏈澱粉、瓊脂及阿拉伯膠之1種以上物質。 (7) 如上述(5)之醫藥組合物，其中鹼性添加劑係選自鹼性氧化物、鹼性氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、矽酸鹽及偏矽酸鋁酸鹽之1種以上物質。 (8) 如上述(7)之醫藥組合物，其中鹼性添加劑係選自氧化鎂、氫氧化鎂、氫氧化鋁、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸氫鈉、矽酸鈣及偏矽酸鋁酸鎂之1種以上物質。 (9) 如上述(5)之醫藥組合物，其中崩解劑係選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基澱粉鈉、低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、部分α化澱粉及澱粉之1種以上物質。 (10) 如上述(5)之醫藥組合物，其中潤滑劑係選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、單硬脂酸甘油酯、輕質矽酸酐、富馬酸硬脂酯鈉及蔗糖脂肪酸酯類之1種以上物質。 (11) 如上述(5)之醫藥組合物，其中著色劑係選自黃色三氧化二鐵、氧化鈦、滑石、三氧化二鐵、氧化鐵黑、銅葉綠素、葉綠酸銅鈉、碳黑、藥用碳、食用色素、甘草萃取物、綠茶末、核黃素、核黃素丁酸酯、核黃素磷酸鈉及肉豆蔻酸辛基十二烷基酯之1種以上物質。 (12) 如上述(5)之醫藥組合物，其中光澤化劑係選自巴西棕櫚蠟、蟲膠、蜂蠟、硬化油及硬脂酸鎂之1種以上物質。 (13) 如上述(1)～(12)中任一項之醫藥組合物，其相對於100重量份之醫藥組合物而含有0.1重量份～99.9重量份之添加物。 (14) 如上述(1)～(13)中任一項之醫藥組合物，其中醫藥組合物具有塗佈覆膜。 (15) 如上述(14)之醫藥組合物，其中塗佈覆膜含有選自水溶性聚合物、乳糖、白糖、氧化鈦及滑石之1種以上塗佈劑。 (16) 如上述(15)之醫藥組合物，其中水溶性聚合物係選自聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物及聚乙二醇之1種以上聚合物。 (17) 如上述(14)～(16)中任一項之醫藥組合物，其相對於100重量份之塗佈覆膜而含有0.1重量份～100重量份之塗佈劑。 (18) 如上述(14)～(17)中任一項之醫藥組合物，其包含含有聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物之第一塗佈覆膜、及含有選自水溶性聚合物、乳糖、白糖、氧化鈦及滑石之1種以上塗佈劑之第二塗佈覆膜。 (19) 如上述(18)之醫藥組合物，其中第二塗佈覆膜含有選自水溶性聚合物、乳糖、及氧化鈦之1種以上塗佈劑。 (20) 如上述(19)之醫藥組合物，其中第二塗佈覆膜含有著色劑。 (21) 一種醫藥組合物，其相對於100重量份之醫藥組合物而含有： 0.5～5.0重量份之(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其藥理學上所容許之鹽、 50.0～90.0重量份之賦形劑、 1.0～5.0重量份之結合劑、 0.5～5.0重量份之鹼性添加劑、 2.0～10.0重量份之崩解劑、 0.5～3.0重量份之潤滑劑、 3.0～10.0重量份之塗佈劑、及 0.1～1.0重量份之著色劑。 (22) 一種醫藥組合物，其相對於100重量份之醫藥組合物而含有： 0.5～2.0重量份之(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其藥理學上所容許之鹽、 70.0～90.0重量份之賦形劑、 1.0～3.0重量份之結合劑、 0.5～2.0重量份之鹼性添加劑、 2.0～5.0重量份之崩解劑、 0.5～2.0重量份之潤滑劑、 5.0～10.0重量份之塗佈劑、及 0.1～1.0重量份之著色劑。 (23) 如上述(21)或(22)之醫藥組合物，其進而相對於100重量份之醫藥組合物而含有0.01～1重量份之光澤化劑。 (24) 如上述(21)～(23)中任一項之醫藥組合物，其中賦形劑係甘露醇及/或結晶纖維素，結合劑係羥丙基纖維素，鹼性添加劑係碳酸鈣，崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉，潤滑劑係硬脂酸鎂，塗佈劑係選自水溶性聚合物、乳糖及氧化鈦之1種以上塗佈劑，且著色劑係黃色三氧化二鐵。 (25) 如上述(24)之醫藥組合物，其中水溶性聚合物係選自聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、羥丙基甲基纖維素及聚乙二醇之1種以上水溶性聚合物。 (26) 如上述(1)～(25)中任一項之醫藥組合物，其中(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其藥理學上所容許之鹽之中值徑(D90 )為75 μm以下。 (27) 如上述(1)～(25)中任一項之醫藥組合物，其中(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其藥理學上所容許之鹽之中值徑(D90 )為50 μm以下。 (28) 如上述(1)～(25)中任一項之醫藥組合物，其中(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其藥理學上所容許之鹽之中值徑(D90 )為35 μm以下。 (29) 如上述(1)～(28)中任一項之醫藥組合物，其中醫藥組合物係副甲狀腺功能亢進症之預防用組合物或治療用組合物。 (30) 如上述(1)～(29)中任一項之醫藥組合物，其中醫藥組合物係經口用製劑。 (31) 如上述(1)～(30)中任一項之醫藥組合物，其中醫藥組合物係固體製劑。 (32) 如上述(31)之醫藥組合物，其中固體製劑具有錠劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑或乾糖漿之形狀。 (33) 如上述(31)之醫藥組合物，其中固體製劑係錠劑。 (34) 一種泡殼包裝品，其係使用如上述(1)～(33)中任一項之醫藥組合物、以及對聚合物進行層壓而成之膜及鋁箔而製造。 (35) 如上述(34)之泡殼包裝品，其中對聚合物進行層壓而成之膜係對選自聚丙烯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯及聚氯三氟乙烯之1種以上聚合物進行層壓而成之膜。 (36) 如上述(34)或(35)之泡殼包裝品，其中鋁箔係接著劑中之三聚氰胺樹脂量得到減低之鋁箔。 (37) 一種醫藥包裝品，其係將如上述(34)～(36)中任一項之泡殼包裝品封入至包裝體中而成。 (38) 如上述(37)之醫藥包裝品，其中包裝體係鋁袋。 (39) 如上述(37)或(38)之醫藥包裝品，其中於包裝體內進而封入有脫氧劑及/或乾燥劑。 根據本發明，可提供可用作副甲狀腺功能亢進症等之預防或治療藥的含有芳基烷基胺化合物且可容許為醫藥品之穩定之醫藥組合物等。
本發明之醫藥組合物含有作為有效成分之芳基胺化合物之化合物A或其藥理學上所容許之鹽及賦形劑而成。 本發明中之化合物A之結構如上所述，其可藉由國際公開第2005/115975號中所揭示之方法、或基於該方法之方法而製造。作為化合物A之藥理學上所容許之鹽，可列舉鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽，鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽，胺鹽等有機鹼鹽等。本發明之化合物A或其藥理學上所容許之鹽包含其分子內鹽或加成物、該等之溶劑合物、或水合物等之任一者。於本發明之醫藥組合物中，化合物A或其藥理學上所容許之鹽之含量並無特別限定，例如較佳為於醫藥組合物中含有0.01 mg～100 mg，更佳為含有0.1 mg～20 mg，進而較佳為含有0.5 mg～5 mg，特佳為含有1 mg～2 mg。於本發明之醫藥組合物中，化合物A或其藥理學上所容許之鹽之含量並無特別限定，較佳為相對於100重量份之醫藥組合物而含有0.3重量份～5.0重量份，更佳為含有0.5重量份～5.0重量份，進而較佳為含有0.5重量份～2.0重量份，進而較佳為含有0.5重量份～1.5重量份。又，本發明之醫藥組合物中所使用之化合物A或其藥理學上所容許之鹽之粒徑較佳為中值徑(D90 )為100 μm以下，更佳為75 μm以下，進而較佳為50 μm以下，特佳為35 μm以下。 本發明之醫藥組合物中所含之賦形劑若為作為醫藥而使用者，則並無特別限定，例如可列舉糖、糖醇、纖維素衍生物、澱粉衍生物、無機鹽等，較佳為乳糖(更佳為乳糖水合物)、白糖、麥芽糖、蔗糖、甘露醇(較佳為D-甘露醇)、山梨糖醇、赤藻糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、葡萄糖、結晶纖維素、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、磷酸一氫鈣、磷酸二氫鈣、磷酸二氫鈉、磷酸鈣等，亦可組合使用2種以上該等賦形劑。本發明之醫藥組合物中所含之賦形劑較佳為將甘露醇(較佳為D-甘露醇)與結晶纖維素組合使用。於本發明之醫藥組合物中，賦形劑之含量並無特別限定，例如較佳為相對於100重量份之醫藥組合物而含有0.1重量份～99.9重量份之賦形劑，更佳為含有1重量份～95重量份，進而較佳為含有10重量份～90重量份。本發明之醫藥組合物除了化合物A及賦形劑以外，亦可含有作為醫藥而使用之其他添加物，例如亦可含有選自於醫藥製劑中使用之結合劑、鹼性添加劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、及光澤化劑之1種以上添加物。再者，本說明書中之結合劑、鹼性添加劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、光澤化劑並不限定於分別記載之用途(功能)，亦可於其他用途(功能)中使用(例如將結合劑用作賦形劑、將賦形劑用作結合劑等情形)。 本發明中之結合劑若為可作為醫藥而使用者，則並無特別限定，例如可列舉羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、羥乙基纖維素、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等纖維素衍生物，羥丙基澱粉、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇(macrogol)、澱粉、明膠、糊精、支鏈澱粉、瓊脂、阿拉伯膠等，較佳為羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮等，亦可組合使用該等2種以上之結合劑。於本發明之醫藥組合物中，結合劑之含量並無特別限定，例如較佳為相對於100重量份之醫藥組合物而含有0.1重量份～10重量份，更佳為含有0.5重量份～7重量份，進而較佳為含有1重量份～5重量份。 本發明中之鹼性添加劑若為可作為醫藥而使用者，則並無特別限定，例如可列舉鹼性氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、矽酸鹽及偏矽酸鋁酸鹽等，作為鹼性氧化物，可列舉氧化鎂等，作為鹼性氫氧化物，可列舉氫氧化鎂、氫氧化鋁等，作為碳酸鹽，可列舉碳酸鎂、碳酸鈣等，作為碳酸氫鹽，可列舉碳酸氫鈉等，作為矽酸鹽，可列舉矽酸鈣等，作為偏矽酸鋁酸鹽，可列舉偏矽酸鋁酸鎂等。該等鹼性添加劑中，較佳為碳酸鎂、矽酸鈣、偏矽酸鋁酸鎂、碳酸鈣等，更佳為碳酸鈣，亦可組合使用該等2種以上之鹼性添加劑。於本發明之醫藥組合物中，鹼性添加劑之含量並無特別限定，例如較佳為相對於100重量份之醫藥組合物而含有0.01重量份～50重量份，更佳為含有0.1重量份～30重量份，進而較佳為含有0.5重量份～10重量份。 本發明中之崩解劑若為可作為醫藥而使用者，則並無特別限定，例如可列舉交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基澱粉鈉、低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、部分α化澱粉、澱粉等，較佳為交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮等，亦可組合使用該等2種以上之崩解劑。於本發明之醫藥組合物中，崩解劑之含量並無特別限定，例如較佳為相對於100重量份之醫藥組合物而含有0.5重量份～20重量份，更佳為含有1重量份～15重量份，進而較佳為含有3重量份～10重量份。 本發明中之潤滑劑若為可作為醫藥而使用者，則並無特別限定，例如較佳為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、單硬脂酸甘油酯、輕質矽酸酐、富馬酸硬脂酯鈉、蔗糖脂肪酸酯類(例如蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖月桂酸酯等)等，亦可組合使用該等2種以上之潤滑劑。於本發明之醫藥組合物中，潤滑劑之含量並無特別限定，例如較佳為相對於100重量份之醫藥組合物而含有0.05重量份～10重量份，更佳為含有0.1重量份～5重量份，進而較佳為含有0.5重量份～3重量份。 本發明中之著色劑若為可作為醫藥而使用者，則並無特別限定，例如可列舉黃色三氧化二鐵、氧化鈦、滑石、三氧化二鐵、氧化鐵黑、銅葉綠素、葉綠酸銅鈉、碳黑、藥用碳、食用色素、甘草萃取物、綠茶末、核黃素、核黃素丁酸酯、核黃素磷酸鈉及肉豆蔻酸辛基十二烷基酯等，較佳為黃色三氧化二鐵、氧化鈦、滑石、三氧化二鐵等，亦可組合使用該等2種以上之著色劑。於本發明之醫藥組合物中，著色劑之含量並無特別限定，例如較佳為相對於100重量份之化合物A或其藥理學上所容許之鹽而含有0.0001重量份～10000重量份，更佳為含有0.01重量份～1000重量份，進而較佳為含有0.1重量份～500重量份。 本發明中之光澤化劑若為可作為醫藥而使用者，則並無特別限定，例如較佳為巴西棕櫚蠟、蟲膠、蜂蠟、硬化油、硬脂酸鎂等，亦可組合使用該等2種以上之光澤化劑。於本發明之醫藥組合物中，光澤化劑之含量並無特別限定，例如較佳為相對於100重量份之醫藥組合物而含有0.0001重量份～100重量份，更佳為含有0.001重量份～10重量份，進而較佳為含有0.01重量份～1重量份。 本發明中之賦形劑、結合劑、鹼性添加劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑及光澤化劑亦包含該等之水合物、溶劑合物、鹽等。 本發明之醫藥組合物亦可不具有塗佈覆膜(包衣)，但較佳為以賦予光穩定性或對於溫濕度之保存穩定性等為目的而具有塗佈覆膜(包衣)。該塗佈覆膜可藉由對本發明之醫藥組合物進行塗佈處理而賦予，該塗佈處理可藉由如下方式而進行：藉由噴塗法等將含有塗佈劑之塗佈液呈霧狀噴灑於含有化合物A等之裸製劑上。該塗佈劑係例如溶解、懸浮、分散在塗佈液中而使用，作為構成該塗佈液之溶劑，可列舉水、甲醇或乙醇等醇類等，更佳為水。作為構成該塗佈劑之成分，並無特別限定，例如可列舉水溶性聚合物、乳糖、白糖、氧化鈦、滑石、聚乙烯吡咯啶酮等，作為該水溶性聚合物，可列舉聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙二醇等。該塗佈劑之含量並無特別限定，例如較佳為相對於100重量份之塗佈覆膜而含有0.1重量份～100重量份之塗佈劑，更佳為含有0.5重量份～80重量份，進而較佳為含有1重量份～60重量份。作為該塗佈處理中所使用之塗佈液之使用量，若可對醫藥組合物賦予光穩定性等，則並無特別限定，較佳為相對於100重量份之裸製劑(並未進行塗佈處理之製劑)而言，塗佈覆膜(包衣)於乾燥狀態下為0.01重量份～90重量份，更佳為0.05重量份～70重量份，進而較佳為0.1重量份～50重量份。較佳為本發明之醫藥組合物包含第一塗佈覆膜與第二塗佈覆膜，作為第一塗佈覆膜，較佳為含有聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，作為第二塗佈覆膜，較佳為含有選自水溶性聚合物、乳糖、白糖、氧化鈦及滑石之1種以上塗佈劑，更佳為含有選自水溶性聚合物、乳糖、及氧化鈦之1種以上塗佈劑。作為本發明之醫藥組合物之其他態樣，較佳為第二塗佈覆膜含有著色劑。 根據本發明之醫藥組合物之較佳態樣而提供如下之醫藥組合物，其相對於100重量份之醫藥組合物而含有0.5～5.0重量份之(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其藥理學上所容許之鹽、50.0～90.0重量份之賦形劑、1.0～5.0重量份之結合劑、0.5～5.0重量份之鹼性添加劑、2.0～10.0重量份之崩解劑、0.5～3.0重量份之潤滑劑、3.0～10.0重量份之塗佈劑、及0.1～1.0重量份之著色劑。此處，較佳為賦形劑為甘露醇及/或結晶纖維素，結合劑為羥丙基纖維素，鹼性添加劑為碳酸鈣，崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉，潤滑劑為硬脂酸鎂，塗佈劑為選自水溶性聚合物、乳糖及氧化鈦之1種以上塗佈劑，且著色劑為黃色三氧化二鐵。 根據本發明之醫藥組合物之較佳態樣而提供如下之醫藥組合物，其相對於100重量份之醫藥組合物而含有0.5～5.0重量份之(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其藥理學上所容許之鹽、50.0～89.0重量份之賦形劑、1.0～5.0重量份之結合劑、0.5～5.0重量份之鹼性添加劑、3.0～10.0重量份之崩解劑、0.5～3.0重量份之潤滑劑、3.0～10.0重量份之塗佈劑、及0.1～1.0重量份之著色劑。此處，較佳為賦形劑為甘露醇及/或結晶纖維素，結合劑為羥丙基纖維素，鹼性添加劑為碳酸鈣，崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉，潤滑劑為硬脂酸鎂，塗佈劑為選自水溶性聚合物、乳糖及氧化鈦之1種以上塗佈劑，且著色劑為黃色三氧化二鐵。 根據本發明之醫藥組合物之另一較佳態樣而提供如下之醫藥組合物，其相對於100重量份之醫藥組合物而含有0.5～2.0重量份之(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其藥理學上所容許之鹽、70.0～90.0重量份之賦形劑、1.0～3.0重量份之結合劑、0.5～2.0重量份之鹼性添加劑、2.0～5.0重量份之崩解劑、0.5～2.0重量份之潤滑劑、5.0～10.0重量份之塗佈劑、及0.1～1.0重量份之著色劑。此處，較佳為賦形劑為甘露醇及/或結晶纖維素，結合劑為羥丙基纖維素，鹼性添加劑為碳酸鈣，崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉，潤滑劑為硬脂酸鎂，塗佈劑為選自水溶性聚合物、乳糖及氧化鈦之1種以上塗佈劑，且著色劑為黃色三氧化二鐵。 根據本發明之醫藥組合物之另一較佳態樣而提供如下之醫藥組合物，其相對於100重量份之醫藥組合物而含有0.5～2.0重量份之(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其藥理學上所容許之鹽、70.0～89.0重量份之賦形劑、1.0～3.0重量份之結合劑、0.5～2.0重量份之鹼性添加劑、3.0～5.0重量份之崩解劑、0.5～2.0重量份之潤滑劑、5.0～10.0重量份之塗佈劑、及0.1～1.0重量份之著色劑。此處，較佳為賦形劑為甘露醇及/或結晶纖維素，結合劑為羥丙基纖維素，鹼性添加劑為碳酸鈣，崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉，潤滑劑為硬脂酸鎂，塗佈劑為選自水溶性聚合物、乳糖及氧化鈦之1種以上塗佈劑，且著色劑為黃色三氧化二鐵。 根據本發明之醫藥組合物之另一較佳態樣而提供如下之醫藥組合物，其相對於100重量份之醫藥組合物而含有0.3～5.0重量份(較佳為0.5～5.0重量份、更佳為0.5～2.0重量份、進而較佳為0.5重量份～1.5重量份)之(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其藥理學上所容許之鹽、作為賦形劑之50.0～70.0重量份(較佳為50.0～60.0重量份)之甘露醇(較佳為D-甘露醇)、及作為賦形劑之20.0～40.0重量份(較佳為20.0～30.0重量份)之結晶纖維素。藉由一併含有甘露醇及結晶纖維素而作為賦形劑，可實現化合物A或其藥理學上所容許之鹽之穩定化。 根據本發明之醫藥組合物之另一較佳態樣而提供如下之醫藥組合物，其相對於100重量份之醫藥組合物而含有0.3～5.0重量份(較佳為0.5～5.0重量份、更佳為0.5～2.0重量份、進而較佳為0.5重量份～1.5重量份)之(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其藥理學上所容許之鹽、作為賦形劑之50.0～70.0重量份(較佳為50.0～60.0重量份)之甘露醇(較佳為D-甘露醇)、作為賦形劑之20.0～40.0重量份(較佳為20.0～30.0重量份)之結晶纖維素、及作為崩解劑之3.0～10.0重量份(較佳為3.0～5.0重量份)之交聯羧甲基纖維素鈉。 根據本發明之醫藥組合物之另一較佳態樣而提供如下之醫藥組合物，其相對於100重量份之醫藥組合物而含有0.3～5.0重量份(較佳為0.5～5.0重量份、更佳為0.5～2.0重量份、進而較佳為0.5重量份～1.5重量份)之(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其藥理學上所容許之鹽、作為賦形劑之50.0～70.0重量份(較佳為50.0～60.0重量份)之甘露醇(較佳為D-甘露醇)、作為賦形劑之20.0～40.0重量份(較佳為20.0～30.0重量份)之結晶纖維素、及作為鹼性添加劑之0.5～5.0重量份(較佳為0.5～2.0重量份)之碳酸鈣。 根據本發明之醫藥組合物之另一較佳態樣而提供如下之醫藥組合物，其相對於100重量份之醫藥組合物而含有0.3～5.0重量份(較佳為0.5～5.0重量份、更佳為0.5～2.0重量份、進而較佳為0.5重量份～1.5重量份)之(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其藥理學上所容許之鹽、作為賦形劑之50.0～70.0重量份(較佳為50.0～60.0重量份)之甘露醇(較佳為D-甘露醇)、作為賦形劑之20.0～40.0重量份(較佳為20.0～30.0重量份)之結晶纖維素、作為鹼性添加劑之0.5～5.0重量份(較佳為0.5～2.0重量份)之碳酸鈣、及作為塗佈劑之3.0～10.0重量份(較佳為4.0～7.0重量份)之水溶性聚合物(較佳為聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、或該等之混合物)。 根據本發明之醫藥組合物之另一較佳態樣而提供如下之醫藥組合物，其相對於100重量份之醫藥組合物而含有0.3～5.0重量份(較佳為0.5～5.0重量份、更佳為0.5～2.0重量份、進而較佳為0.5重量份～1.5重量份)之(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其藥理學上所容許之鹽、作為賦形劑之50.0～70.0重量份(較佳為50.0～60.0重量份)之甘露醇(較佳為D-甘露醇)、作為賦形劑之20.0～40.0重量份(較佳為20.0～30.0重量份)之結晶纖維素、作為鹼性添加劑之0.5～5.0重量份(較佳為0.5～2.0重量份)之碳酸鈣、作為塗佈劑(第一塗佈覆膜)之0.5～5.0重量份(較佳為1.0～2.0重量份)之水溶性聚合物(較佳為聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物)、及作為塗佈劑(第二塗佈覆膜)之0.5～5.0重量份(較佳為1.0～3.1重量份)之水溶性聚合物(較佳為羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇(例如macrogol)、及/或該等之混合物)。 根據本發明之醫藥組合物之另一較佳態樣而提供如下之醫藥組合物，其相對於100重量份之醫藥組合物而含有0.3～5.0重量份(較佳為0.5～5.0重量份、更佳為0.5～2.0重量份、進而較佳為0.5重量份～1.5重量份)之(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其藥理學上所容許之鹽、作為賦形劑之50.0～70.0重量份(較佳為50.0～60.0重量份)之甘露醇(較佳為D-甘露醇)、作為賦形劑之20.0～40.0重量份(較佳為20.0～30.0重量份)之結晶纖維素、及作為結合劑之1.0～5.0重量份(較佳為1.0～3.0重量份)之羥丙基纖維素。 根據本發明之醫藥組合物之另一較佳態樣而提供如下之醫藥組合物，其相對於100重量份之醫藥組合物而含有0.3～5.0重量份(較佳為0.5～5.0重量份、更佳為0.5～2.0重量份、進而較佳為0.5重量份～1.5重量份)之(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其藥理學上所容許之鹽、作為賦形劑之50.0～70.0重量份(較佳為50.0～60.0重量份)之甘露醇(較佳為D-甘露醇)、作為賦形劑之20.0～40.0重量份(較佳為20.0～30.0重量份)之結晶纖維素、及作為潤滑劑之0.5～3.0重量份(較佳為0.5～2.0重量份)之硬脂酸鎂。 根據本發明之醫藥組合物之另一較佳態樣而提供如下之醫藥組合物，其相對於100重量份之醫藥組合物而含有0.3～5.0重量份(較佳為0.5～5.0重量份、更佳為0.5～2.0重量份、進而較佳為0.5重量份～1.5重量份)之(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其藥理學上所容許之鹽、作為賦形劑之50.0～70.0重量份(較佳為50.0～60.0重量份)之甘露醇(較佳為D-甘露醇)、作為賦形劑之20.0～40.0重量份(較佳為20.0～30.0重量份)之結晶纖維素、及作為塗佈劑之3.0～10.0重量份(較佳為4.0～7.0重量份)之水溶性聚合物(較佳為聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、或該等之混合物)。 根據本發明之醫藥組合物之另一較佳態樣而提供如下之醫藥組合物，其相對於100重量份之醫藥組合物而含有0.3～5.0重量份(較佳為0.5～5.0重量份、更佳為0.5～2.0重量份、進而較佳為0.5重量份～1.5重量份)之(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其藥理學上所容許之鹽、作為賦形劑之50.0～70.0重量份(較佳為50.0～60.0重量份)之甘露醇(較佳為D-甘露醇)、作為賦形劑之20.0～40.0重量份(較佳為20.0～30.0重量份)之結晶纖維素、作為塗佈劑(第一塗佈覆膜)之0.5～5.0重量份(較佳為1.0～2.0重量份)之水溶性聚合物(較佳為聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物)、及作為塗佈劑(第二塗佈覆膜)之0.5～5.0重量份(較佳為1.0～3.1重量份)之水溶性聚合物(較佳為羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、及/或該等之混合物)。 本發明之醫藥組合物例如可用於副甲狀腺功能亢進症、副甲狀腺癌或者副甲狀腺摘除手術不能或術後再發之原發性副甲狀腺功能亢進症中之高鈣血症之預防或治療藥等中，較佳為用於副甲狀腺功能亢進症(更佳為續發性副甲狀腺功能亢進症)之預防或治療藥中。 本發明之醫藥組合物可為經口用製劑或非經口用製劑之任一者，較佳為經口用製劑，於該經口用製劑可進而添加著色劑、矯味劑等。 本發明之醫藥組合物之形狀並無特別限定，較佳為固體製劑，更佳為具有錠劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑或乾糖漿之形狀，進而較佳為錠劑。 本發明之醫藥組合物之製造方法並無特別限定，例如可藉由壓縮成形等在製劑學之技術領域中所一般使用之方法而製造，例如可藉由使用擠出造粒法(利用螺桿擠出造粒裝置、輥擠出式造粒裝置等)、滾動造粒法(利用轉筒型造粒裝置、離心滾動型造粒裝置等)、流動層造粒法(利用流動層造粒裝置、滾動流動層造粒裝置等)、攪拌造粒法(利用攪拌造粒裝置等)等進行濕式造粒而製造。於任一情形時，均較佳為例如將化合物A或其藥理學上所容許之鹽及添加物加以混合，於所獲得之混合物中添加溶劑或結合劑溶液而進行造粒，對所獲得之造粒物進行乾燥之方法。作為所使用之溶劑，例如可列舉水、乙醇、異丙醇、該等之混合溶劑等，作為結合劑溶液，例如可列舉於水、乙醇、異丙醇、該等之混合溶劑等中溶解有結合劑者，結合劑之水溶液最佳。其次，例如於製備錠劑時，可列舉使用壓縮打錠機而使所獲得之乾燥造粒物形成為錠劑之方法。打錠壓力例如可自300～3000 kg/cm2 之範圍適當地選擇。錠劑尺寸並無特別限制，例如較佳為每1錠之重量為20～3000 mg、錠劑之直徑為5～15 mm。於對錠劑實施塗佈處理之情形時，可列舉藉由溶解/分散有塗佈組合物之溶液/分散液而對所獲得之錠劑(裸錠)進行塗佈，形成包衣之方法。作為使該塗佈組合物溶解/分散之溶劑，例如可列舉水、乙醇、異丙醇、該等之混合溶劑等，其中較佳為水。塗佈例如可使用先前型之鍋型塗佈機、通氣式塗佈機、流動層型塗佈裝置、滾動流動型塗佈裝置等而進行。 本發明之泡殼包裝品係使用含有上述化合物A等之醫藥組合物、以及對聚合物進行層壓而成之膜及鋁箔而製造者。該對聚合物進行層壓而成之膜若為一般於泡殼包裝品中使用者，則並無特別限定，較佳為對聚丙烯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚氯三氟乙烯等聚合物進行層壓而成之膜等。作為該鋁箔，若為泡殼包裝品中所使用者，則並無特別限定，可為一般之通用鋁箔，較佳為接著劑中之三聚氰胺樹脂量得到減低之鋁箔。本發明之泡殼包裝品之製造方法並無特別限定，可藉由如下方法而獲得：使用一般所使用之泡殼包裝機而將該對聚合物進行層壓而成之膜成形為袋狀物，投入錠劑，藉由熱等以鋁箔進行密封。 本發明之醫藥包裝品係將上述泡殼包裝品封入至包裝體中而成者。作為該包裝體，若為醫藥包裝品中所一般使用者，則並無特別限定，較佳為鋁袋等。於該醫藥包裝品中，亦可同時封入一般之醫藥包裝品中所封入者，較佳為與上述泡殼包裝品同時封入脫氧劑及/或乾燥劑。本發明之醫藥包裝品可藉由如下方式而製造：將如上所述而製造之泡殼包裝品等封入至鋁袋等包裝體中，使用熱封機等進行密封。 根據本發明之另一態樣而提供一種治療或預防方法，該治療或預防方法包含將含有有效量之(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸或其藥理學上所容許之鹽與賦形劑之組合物投入至對象(較佳為必需其之對象)之步驟。該治療或預防方法較佳為副甲狀腺功能亢進症之治療或預防方法。 根據本發明之另一態樣而提供用以作為醫藥而使用之含有4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸或其藥理學上所容許之鹽、及賦形劑之組合物。 根據本發明之另一態樣而提供用以於副甲狀腺功能亢進症之治療或預防中使用之含有4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸或其藥理學上所容許之鹽、及賦形劑之組合物。 根據本發明之另一態樣而提供用以治療或預防副甲狀腺功能亢進症之藥劑之製造中的含有4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸或其藥理學上所容許之鹽、及賦形劑之組合物之用途。 根據本發明之另一態樣而提供用以治療或預防副甲狀腺功能亢進症之含有4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸或其藥理學上所容許之鹽、及賦形劑之組合物之用途。 此處，上述組合物中所含之賦形劑可與上述本發明之醫藥組合物中所含之賦形劑相同，亦可進而與本發明之醫藥組合物同樣地進而含有選自結合劑、鹼性添加劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑及光澤化劑之1種以上添加物等。又，上述組合物可與上述本發明之醫藥組合物同樣地亦用於副甲狀腺癌或者副甲狀腺摘除手術不能或術後再發之原發性副甲狀腺功能亢進症中之高鈣血症中。 根據本發明之另一態樣而提供一種(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸或其藥理學上所容許之鹽之穩定化方法，其特徵在於使(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸或其藥理學上所容許之鹽含有賦形劑。此處，所謂穩定化係表示即使於長期保存(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸或其藥理學上所容許之鹽(例如於60℃下保存1個月)之情形時，與不含賦形劑之情形相比而言更能抑制類似物質之生成。因此，根據本發明之較佳之另一態樣而提供一種(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸或其藥理學上所容許之鹽之類似物質生成抑制方法，其特徵在於使(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸或其藥理學上所容許之鹽含有賦形劑。此處，於本發明之穩定化方法中，亦可與本發明之醫藥組合物同樣地藉由選自結合劑、鹼性添加劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑及光澤化劑之1種以上添加物等而進而進行穩定化。 [實施例] 其次，藉由實施例及試驗例而對本發明加以具體說明，但本發明並不限定於該等之記載。再者，於以下之實施例等相關之記載中，將「(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸[(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(Naphthalen-1-yl)ethylamino]pyrrolidin-1-yl}phenyl)acetic acid]」稱為「化合物A」。化合物A可藉由國際公開第2005/115975號中記載之方法而獲得。又，以下所使用之化合物A係使用國際公開第2015/034031號中所記載之化合物A之「A形結晶」。 實施例1-1 使用甘露醇作為賦形劑之錠劑之製備 將化合物A 45.0 g、D-甘露醇(日本藥典、以下相同)3757.5 g、結晶纖維素(Ceolus PH301(註冊商標)、旭化成化學公司、以下相同)1462.5 g及交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol、FMC、以下相同)292.5 g放入至流動層造粒機(FLO-5、Freund Corporation)中進行混合，噴灑8重量%之羥丙基纖維素水溶液(HPC-L、日本曹達、以下相同)2094 g而造粒，於乾燥後獲得造粒顆粒。藉由整粒機(Comill QC-197S、Powrex)對所獲得之造粒顆粒進行過篩而製成整粒顆粒。將所獲得之整粒顆粒(5450 g)及硬脂酸鎂(111.2 g)加以混合，獲得打錠用顆粒。使用打錠機(Collect 12、菊水製作所製)而對所獲得之打錠用顆粒進行製錠，藉此獲得裸錠。使覆膜混合物1[於100 g中含有羥丙基甲基纖維素(取代度類型為2910、黏度3 mPas)(日本藥典)52.0 g、氧化鈦(日本藥典)23.25 g、macrogol 6000(日本藥典)14.0 g、乳糖水合物(日本藥典)10.0 g、黃色三氧化二鐵(醫藥品添加物規格)0.5 g、三氧化二鐵(醫藥品添加物規格)0.25 g]分散於純化水中，製備固形物成分濃度為10重量%之塗佈液。使用錠劑塗佈機(HC-Multi、Freund Corporation)，以相對於100重量份之裸錠而言包衣於乾燥狀態下成為5重量份之方式對裸錠4885 g進行塗佈，藉此獲得目標之錠劑。 實施例1-2 使用乳糖作為賦形劑之錠劑之製備 將化合物A 10.0 g、乳糖水合物(日本藥典、以下相同)1043.0 g、及低取代度羥丙基纖維素(L-HPC、信越化學、以下相同)195.0 g放入至流動層造粒機(MP-01、Powrex)中進行混合，噴灑HPC-L水溶液487.5 g而造粒，於乾燥後獲得造粒顆粒。藉由網眼為710 μm之篩子對所獲得之造粒顆粒進行過篩，製成整粒顆粒。將所獲得之整粒顆粒(1089 g)及硬脂酸鎂(11 g、Parteck LUB MST、Merck、以下相同)加以混合而獲得打錠用顆粒。使用打錠機(Collect 12、菊水製作所製)而對所獲得之打錠用顆粒進行製錠，藉此獲得裸錠(質量：130 mg、錠劑之形狀：圓形(直徑為7 mm)、以下相同)。將覆膜混合物1(具有與上述同樣之組成)分散於純化水中，製備固形物成分濃度為10重量%之塗佈液。使用錠劑塗佈機(DRC-200、Powrex)，以相對於100重量份之裸錠而言包衣於乾燥狀態下成為4重量份之方式對裸錠200 g進行塗佈，藉此獲得目標之錠劑。 於以下之表1中表示實施例1-1及實施例1-2中所獲得之錠劑中之各成分之組成。   [表1]
Figure 105132660-A0304-0001
 試驗例1 關於實施例1-1及實施例1-2中所獲得之錠劑，放入至玻璃瓶(打開)中，於60℃之條件下保存1個月，藉由以下所示之測定條件(測定條件1)評價類似物質之生成量。將結果表示於表3中。於RRT(相對保存時間)0.45中，於實施例1-1中所獲得之製劑中並未發現類似物質之生成，於實施例1-2中所獲得之製劑中亦係極少生成類似物質。根據該等結果可理解為，於D-甘露醇及乳糖水合物之任一賦形劑中，均獲得良好之保存穩定性。此處，所謂RRT(相對保存時間)係表示相對於化合物A之保存時間而言之類似物質之相對保存時間。 (測定條件1) 檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：220 nm) 管柱：L-column2(CERI)4.6 mm I.D.×150 mm 管柱溫度：約40℃之固定溫度 流動相A：水/乙腈/三氟乙酸(1900/100/1) 流動相B：乙腈/水/三氟乙酸(1800/200/1) 流量：1.0 mL/min 流動相之送液方法：如下所示地變更流動相A及流動相B之混合比而控制濃度梯度，進行送液。 [表2]
Figure 105132660-A0304-0002
 [表3]
Figure 105132660-A0304-0003
 ND：檢測極限以下   實施例2-1 添加有結晶纖維素之錠劑及其鋁袋包裝品之製備 將化合物A 3.8 g、D-甘露醇646.2 g、結晶纖維素(MCC、Ceolus PH301(註冊商標)、旭化成化學公司、以下相同)250.0 g及交聯羧甲基纖維素鈉30.0 g放入至流動層造粒機(MP-01、Powrex)中進行混合，噴灑8重量%之羥丙基纖維素水溶液375.0 g而造粒，於乾燥後獲得造粒顆粒。使用所獲得之造粒顆粒，藉由與實施例1-1同樣之方法而獲得錠劑。使用聚丙烯製片材(TAS-2230V、大成化工、以下相同)及接著劑中之三聚氰胺樹脂量得到減低之鋁箔(UACJ)，藉由半自動PTP片材製備機(FABNTASY、O.M.A.R公司、以下相同)對所獲得之錠劑進行包裝而獲得泡殼包裝品。將所獲得之泡殼包裝品放入至鋁袋(細川洋行)中，藉由熱封機(quick sealer、志賀包裝機、以下相同)進行密封，獲得目標之鋁袋包裝品。 實施例2-2 添加有結晶纖維素之錠劑及其鋁袋包裝品之製備 與實施例2-1同樣地製備錠劑。進而，對所獲得之錠劑使用聚丙烯製片材及通用鋁箔(UACJ)，藉由與實施例2-1同樣之方法而獲得目標之鋁袋包裝品。 實施例3-1 添加有結晶纖維素之錠劑及其鋁袋包裝品之製備 使用化合物A 3.8 g、D-甘露醇746.2 g、結晶纖維素150.0 g及交聯羧甲基纖維素鈉50.0 g，藉由與實施例2-1同樣之方法製備錠劑。藉由與實施例2-2同樣之方法，由所獲得之錠劑獲得目標之鋁袋包裝品。 實施例3-2 未添加結晶纖維素之錠劑及其鋁袋包裝品之製備 使用化合物A 3.8 g、D-甘露醇896.2 g及交聯羧甲基纖維素鈉50.0 g，藉由與實施例2-1同樣之方法而製備錠劑。藉由與實施例2-2同樣之方法，由所獲得之錠劑獲得目標之鋁袋包裝品。 於以下之表4中表示實施例2-1、2-2、3-1及3-2中所獲得之錠劑中之各成分之組成。 [表4]   表4
Figure 105132660-A0304-0004
 試驗例2 關於實施例2-1及實施例2-2中所獲得之鋁袋包裝品，於60℃之條件下保存1個月，藉由與試驗例1同樣之條件評價錠劑之類似物質之生成量。將結果表示於表5中。實施例2-1及實施例2-2中所獲得之鋁袋包裝品中之錠劑均抑制了各個類似物質之生成量或類似物質之總生成量。又，實施例2-1中所獲得之鋁袋包裝品(使用接著劑中之三聚氰胺樹脂量得到減低之鋁箔)中之錠劑與實施例2-2之錠劑相比較而言，進一步抑制了具有相對保存時間(RRT)1.28之類似物質之生成量或類似物質之總生成量。 [表5]   表5 類似物質生成量(RRT：相對保存時間、保存條件：60℃)
Figure 105132660-A0304-0005
 ND：檢測極限以下   試驗例3 關於實施例2-1、實施例3-1及實施例3-2中所獲得之鋁袋包裝品，於60℃之條件下保存1個月，於以下所示之測定條件2下評價錠劑之類似物質之生成量。將結果表示於表6中。實施例2-1、實施例3-1及實施例3-2中所獲得之鋁袋包裝品中之錠劑均抑制了各個類似物質之生成量或類似物質之總生成量。又，實施例2-1及實施例3-1中所獲得之鋁袋包裝品中之錠劑與實施例3-2中所獲得之錠劑相比較而言，進一步抑制了類似物質之生成量。進而，結晶纖維素之添加量較多之實施例2-1之類似物質之生成抑制效果更顯著。 [表6]   表6 類似物質生成量(RRT(相對保存時間)0.99、保存條件：60℃)
Figure 105132660-A0304-0006
 ND：檢測極限以下   (測定條件2) 檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：220 nm) 管柱：L-column2(CERI)4.6 mm I.D.×150 mm 管柱溫度：約40℃之固定溫度 流動相A：水/乙腈/三氟乙酸(1900/100/1) 流動相B：乙腈/水/三氟乙酸(1800/200/1) 流量：1.0 mL/min 流動相之送液方法：藉由流動相A/流動相B(79/21)而送液。 實施例4-1 添加有碳酸鈣之錠劑之製備 將化合物A 7.69 g、D-甘露醇1272.3 g、結晶纖維素500.0 g、交聯羧甲基纖維素鈉100.0 g及碳酸鈣(日本藥典、日東粉化工業、以下相同)20.0 g放入至流動層造粒機(FLO-2、Freund Corporation)中進行混合，噴灑8重量%之羥丙基纖維素水溶液750.0 g而造粒，於乾燥後獲得造粒顆粒。藉由整粒機(Comill QC-197S、Powrex)對所獲得之造粒顆粒進行壓碎而製成整粒顆粒。將所獲得之整粒顆粒(980.0 g)及硬脂酸鎂(20.0 g)加以混合而獲得打錠用顆粒。使用打錠機對所獲得之打錠用顆粒進行製錠，藉此獲得目標之錠劑(質量：130 mg、錠劑之形狀：圓形(直徑為7 mm))。 實施例4-2 未添加碳酸鈣之錠劑之製備 將化合物A 7.69 g、D-甘露醇1292.3 g、結晶纖維素500.0 g及交聯羧甲基纖維素鈉100.0 g放入至流動層造粒機(FLO-2、Freund Corporation)中進行混合，噴灑8重量%之羥丙基纖維素水溶液750.0 g而造粒，於乾燥後獲得造粒顆粒。使用所獲得之造粒顆粒，藉由與實施例4-1同樣之方法而獲得目標之錠劑(質量：130 mg、錠劑之形狀：圓形(直徑為7 mm))。 實施例5-1 添加有碳酸鈣之錠劑之製備 將化合物A 7.69 g、D-甘露醇1252.3 g、結晶纖維素500.0 g、交聯羧甲基纖維素鈉100.0 g及碳酸鈣40.0 g放入至流動層造粒機(FLO-2、Freund Corporation)中進行混合，噴灑8重量%之羥丙基纖維素水溶液750.0 g而造粒，於乾燥後獲得造粒顆粒。使用所獲得之造粒顆粒，藉由與實施例4-1同樣之方法而獲得目標之錠劑(質量：130 mg、錠劑之形狀：圓形(直徑為7 mm))。 於以下之表7中表示實施例4-1、實施例4-2及實施例5-1中所獲得之錠劑中之各成分之組成。 [表7]   表7
Figure 105132660-A0304-0007
 試驗例4 關於實施例4-1、實施例4-2及實施例5-1中所獲得之錠劑，放入至玻璃瓶(打開)中，於40℃/75%RH之條件下保存1個月，於上述測定條件1下評價類似物質之生成量。將結果表示於表8中。實施例4-1、實施例4-2及實施例5-1中所獲得之錠劑均抑制了各個類似物質之生成量或類似物質之總生成量。又，與實施例4-2中所獲得之錠劑相比較而言，添加有碳酸鈣之實施例4-1及實施例5-1中所獲得之錠劑進一步抑制了保存後之類似物質(RRT(相對保存時間)0.52及總量)之生成。於實施例5-1中，該效果更加顯著。 [表8]   表8 類似物質生成量(RRT：相對保存時間、保存條件：40℃/75%RH)
Figure 105132660-A0304-0008
 實施例5-2 未實施塗佈之錠劑之製備 藉由與實施例1-2同樣之手法而獲得目標之裸錠(質量：130 mg、錠劑之形狀：圓形(直徑為7 mm)、以下相同)。 實施例6 實施了塗佈之錠劑之製備 將上述覆膜混合物1分散於純化水中，製備固形物成分濃度為10重量%之塗佈液。對於上述實施例5-2中所獲得之裸錠，使用錠劑塗佈機(DRC-200、Powrex)，以相對於100重量份之裸錠而言包衣於乾燥狀態下成為4重量份之方式進行塗佈，藉此獲得目標之錠劑。 實施例7 實施了塗佈之錠劑之製備 將上述覆膜混合物1分散於純化水中，製備固形物成分濃度為10重量%之塗佈液。對於上述實施例5-2中所獲得之裸錠，使用錠劑塗佈機(DRC-200、Powrex)，以相對於100重量份之裸錠而言包衣於乾燥狀態下成為6重量份之方式進行塗佈，藉此獲得目標之錠劑。 實施例8 實施了塗佈之錠劑之製備 將上述覆膜混合物1分散於純化水中，製備固形物成分濃度為10重量%之塗佈液。對於上述實施例5-2中所獲得之裸錠，使用錠劑塗佈機(DRC-200、Powrex)，以相對於100重量份之裸錠而言包衣於乾燥狀態下成為8重量份之方式進行塗佈，藉此獲得目標之錠劑。 於以下之表9中表示實施例6～8及實施例5-2中所獲得之錠劑中之各成分之組成。 [表9]   表9
Figure 105132660-A0304-0009
 試驗例5 依照日美歐三方醫藥品認可審查協調國際會議(ICH)中之新原料藥及新製劑之光穩定性試驗準則(1996年11月6日)，關於實施例6～8及實施例5-2中所分別獲得之錠劑，藉由以下所示之條件進行穩定性試驗。於曝光後，於上述測定條件1下評價類似物質(RRT(相對保存時間)0.52及總量)之生成量。將結果表示於表10中。實施例6～8及實施例5-2中所得之錠劑均抑制了各個類似物質之生成量或類似物質之總生成量。又，與實施例5-2中所獲得之錠劑相比較而言，實施了塗佈處理之實施例6～8之錠劑進一步抑制了曝光後之類似物質(RRT(相對保存時間)0.52及總量)之生成。 [表10]   表10 類似物質生成量(RRT：相對保存時間、曝光條件：總照度為120,000 lxh)
Figure 105132660-A0304-0010
 (光穩定性試驗條件) 光源：氙氣燈 照度：30,000 lx 曝光時間：40小時(總照度 120,000 lxh) 實施例9-1 並未封入脫氧劑及乾燥劑之鋁袋包裝品之製備 將化合物A 63.1 g、D-甘露醇10432.9 g、結晶纖維素4100.0 g、交聯羧甲基纖維素鈉820.0 g及碳酸鈣492.0 g放入至流動層造粒機(FLO-15、Freund Corporation)中進行混合，噴灑8重量%之羥丙基纖維素水溶液6150.0 g而造粒，於乾燥後獲得造粒顆粒。藉由整粒機對所獲得之造粒顆粒進行壓碎而製成整粒顆粒。藉由混合機(TBM-60、德壽工作所、以下相同)對所獲得之整粒顆粒(8000.0 g)及硬脂酸鎂(163.3 g)進行混合而獲得打錠用顆粒。使用打錠機(AQUARIUS、菊水製作所製)對所獲得之打錠用顆粒進行製錠，藉此獲得裸錠。將覆膜混合物2(於100 g中含有羥丙基甲基纖維素(取代度類型為2910、黏度為3 mPa・s)(日本藥典)52.0 g、氧化鈦(日本藥典)20.0 g、macrogol 6000(日本藥典)14.0 g、乳糖水合物(日本藥典)10.0 g、黃色三氧化二鐵(醫藥品添加物規格)4.0 g)分散於純化水中，製備固形物成分濃度為10重量%之塗佈液。使用錠劑塗佈機(DRC-500、Powrex)，以相對於100重量份之裸錠而言包衣於乾燥狀態下成為5重量份之方式對裸錠3500.0 g進行塗佈，藉此獲得錠劑。將所獲得之錠劑於25℃/60%RH之保存條件下保存5日之後，使用聚丙烯製片材(TAS-2230V、大成化工)及接著劑中之三聚氰胺樹脂量得到減低之鋁箔(UACJ)，藉由PTP包裝機(N0.855PX型、岩黑製作所)而獲得泡殼包裝品。將所獲得之泡殼包裝品放入至鋁袋(細川洋行、以下相同)中，藉由熱封機(quick sealer、志賀包裝機、以下相同)進行密封，獲得目標之鋁袋包裝品。 實施例9-2 封入有脫氧劑之鋁袋包裝品 藉由與實施例9-1同樣之方法而獲得泡殼包裝品。將10片泡殼包裝品及脫氧劑(PHARMAKEEP KC-20、三菱瓦斯化學)放入至鋁袋(細川洋行)中，藉由熱封機進行密封，獲得目標之鋁袋包裝品。 實施例10 封入有乾燥劑之鋁袋包裝品之製備 藉由與實施例9-1同樣之方法而獲得泡殼包裝品。將10片泡殼包裝品及乾燥劑(MS Ceram W 3G、東海化學工業所)放入至鋁袋(細川洋行)中，藉由熱封機(quick sealer、志賀包裝機、以下相同)進行密封，獲得目標之鋁袋包裝品。 於以下之表11中表示實施例9-1、實施例9-2及實施例10中所獲得之錠劑中之各成分之組成。 [表11]   表11
Figure 105132660-A0304-0011
 試驗例6 關於實施例9-1、實施例9-2及實施例10中所獲得之鋁袋包裝品，於60℃之條件下保存1個月，藉由與上述試驗例1同樣之條件評價錠劑之類似物質之生成量。將結果表示於表12中。實施例9-1、實施例9-2及實施例10中所獲得之錠劑均抑制了各個類似物質之生成量或類似物質之總生成量。又，實施例9-2及實施例10中所獲得之鋁袋包裝品中之錠劑與實施例9-1之錠劑相比較而言，進一步抑制了保存後之類似物質之總生成量。於實施例9-2中，該效果尤為顯著。 [表12]   表12 類似物質生成量(RRT：相對保存時間、保存條件：60℃)
Figure 105132660-A0304-0012
 實施例11-1 並未實施利用聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物之塗佈之錠劑之製備 將化合物A 38.5 g、D-甘露醇6161.5 g、結晶纖維素1250.0 g、交聯羧甲基纖維素鈉250.0 g及碳酸鈣50.0 g放入至流動層造粒機(FLO-15、Freund Corporation)中而進行混合，噴灑8重量%之羥丙基纖維素水溶液1875.0 g而造粒，於乾燥後獲得造粒顆粒。藉由整粒機(Comill QC-197S、Powrex)對所獲得之造粒顆粒進行壓碎而製成整粒顆粒。藉由混合機(TBM-25、德壽工作所)對所獲得之整粒顆粒(4410.0 g)及硬脂酸鎂(90.0 g)進行混合而獲得打錠用顆粒。使用打錠機(AQUARIUS、菊水製作所製)而對所獲得之打錠用顆粒進行製錠，藉此獲得裸錠。將上述覆膜混合物2分散於純化水中，製備固形物成分濃度為10重量%之塗佈液。使用錠劑塗佈機(DRC-500、Powrex)，以相對於100重量份之裸錠而言包衣於乾燥狀態下成為8重量份之方式對裸錠3500.0 g進行塗佈，藉此而獲得錠劑。 實施例11-2 實施了利用聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物之塗佈之錠劑之製備 藉由與實施例11-1同樣之方法而獲得裸錠。將聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(Kollicoat IR(註冊商標)、BASF)溶解於純化水中，製備固形物成分濃度為5重量%之塗佈液1。進而將上述覆膜混合物2分散於純化水中，製備固形物成分濃度為10重量%之塗佈液2。對於裸錠200.0 g，使用錠劑塗佈機(DRC-200、Powrex)，以相對於100重量份之裸錠而言包衣於乾燥狀態下成為2重量份之方式呈霧狀噴灑上述塗佈液1，繼而以相對於100重量份之裸錠而言包衣於乾燥狀態下成為5重量份之方式呈霧狀噴灑上述塗佈液2，進行塗佈而獲得錠劑。 於以下之表13中表示實施例11-1及實施例11-2中所獲得之錠劑中之各成分之組成。 [表13]   表13
Figure 105132660-A0304-0013
 試驗例7 關於實施例11-1及實施例11-2中所獲得之錠劑，放入至塑膠培養皿(打開)中，於25℃/60%RH之條件下保存2個星期及1個月，於上述測定條件1下評價類似物質之生成量。將結果表示於表14中。實施例11-1及實施例11-2中所獲得之錠劑均抑制了各個類似物質之生成量或類似物質之總生成量。又，與實施例11-1中所獲得之錠劑相比較而言，實施例11-2中所獲得之錠劑進一步抑制了保存後之類似物質(RRT(相對保存時間)0.52及總量)之生成。 [表14]   表14 類似物質生成量(RRT：相對保存時間、保存條件：25℃/60%RH)
Figure 105132660-A0304-0014
 實施例12-1 並未含有鹼性添加劑之錠劑之製備 將化合物A 22.5 g、D-甘露醇3780.0 g、結晶纖維素1462.5 g及交聯羧甲基纖維素鈉292.5 g放入至流動層造粒機(FLO-5、Freund Corporation)中而進行混合，以後藉由與實施例1-1同樣之方法而獲得塗佈錠。 實施例12-2 添加有矽酸鈣之錠劑之製備 將化合物A 3.8 g、D-甘露醇646.2 g、結晶纖維素250.0 g及交聯羧甲基纖維素鈉50.0 g放入至流動層造粒機(MP-01、Powrex)中進行混合，噴灑HPC-L水溶液375.0 g而造粒，於乾燥後獲得造粒顆粒。藉由整粒機(Comill QC-197S、Powrex)對所獲得之造粒顆粒進行過篩而製成整粒顆粒。將所獲得之整粒顆粒(388.1 g)、矽酸鈣(4.0 g、Nacalai Tesque、以下相同)及硬脂酸鎂(7.9 g)加以混合而獲得打錠用顆粒。使用打錠機(Collect 12、菊水製作所製)對所獲得之打錠用顆粒進行製錠，藉此獲得目標之錠劑(質量：131 mg、錠劑之形狀：圓形(直徑為7 mm))。 實施例12-3 添加有矽酸鈣之錠劑之製備 將實施例12-2中所獲得之整粒顆粒(380.3 g)、矽酸鈣(11.9 g)及硬脂酸鎂(7.8 g)加以混合而獲得打錠用顆粒。使用打錠機(Collect 12、菊水製作所製)對所獲得之打錠用顆粒進行製錠，藉此獲得目標之錠劑(質量：134 mg、錠劑之形狀：圓形(直徑為7 mm))。 實施例12-4 添加有偏矽酸鋁酸鎂之錠劑之製備 將化合物A 5.0 g、D-甘露醇840.0 g、結晶纖維素325.0 g及交聯羧甲基纖維素鈉65.0 g放入至流動層造粒機(MP-01、Powrex)中加以混合，噴灑HPC-L水溶液487.5 g而造粒，於乾燥後獲得造粒顆粒。藉由整粒機(Comill QC-197S、Powrex)對所獲得之造粒顆粒進行過篩而製成整粒顆粒。將所獲得之整粒顆粒(384.3 g)、偏矽酸鋁酸鎂(7.8 g、Neusilin FH2(註冊商標)、富士化學工業)及硬脂酸鎂(7.8 g)加以混合而獲得打錠用顆粒。使用打錠機(Collect 12、菊水製作所製)而對所獲得之打錠用顆粒進行製錠，藉此獲得目標之錠劑(質量：133 mg、錠劑之形狀：圓形(直徑為7 mm))。 於以下之表15中表示實施例12-1、實施例12-2、實施例12-3及實施例12-4中所獲得之錠劑中之各成分之組成。   [表15]   表15
Figure 105132660-A0304-0015
 試驗例8 關於實施例12-1、實施例12-2、實施例12-3及實施例12-4中所獲得之錠劑，放入至褐色玻璃瓶(打開)中，於40℃/75%RH之條件下保存1個月，於上述測定條件1下評價類似物質之生成量。將結果表示於表16中。實施例12-1、實施例12-2、實施例12-3及實施例12-4中所獲得之錠劑均抑制了各個類似物質之生成量或類似物質之總生成量。又，與實施例12-1中所獲得之錠劑相比較而言，實施例12-2、實施例12-3及實施例12-4中所獲得之錠劑進一步抑制了保存後之類似物質(RRT(相對保存時間)0.52及總量)之生成。   [表16]   表16 類似物質生成量(RRT：相對保存時間)(保存條件：40℃/75%RH)
Figure 105132660-A0304-0016
 NQ：未達定量極限   實施例13-1 含有交聯羧甲基纖維素鈉作為崩解劑之錠劑之製造 將化合物A 7.69 g、D-甘露醇1252.3 g、結晶纖維素500.0 g、交聯羧甲基纖維素鈉100.0 g及碳酸鈣40.0 g放入至流動層造粒機(FLO-2、Freund Corporation)中進行混合，以後藉由與實施例4-1同樣之方法而獲得打錠用顆粒。使用打錠機而對所獲得之打錠用顆粒進行製錠，藉此獲得目標之錠劑(質量：130 mg、錠劑之形狀：圓形(直徑為7 mm))。 實施例13-2 含有低取代度羥丙基纖維素作為崩解劑之錠劑之製造 將化合物A 7.69 g、D-甘露醇1152.3 g、結晶纖維素500.0 g、低取代度羥丙基纖維素200.0 g及碳酸鈣40.0 g放入至流動層造粒機(FLO-2、Freund Corporation)中進行混合，以後藉由與實施例13-1同樣之方法獲得錠劑(質量：130 mg、錠劑之形狀：圓形(直徑為7 mm))。 於以下之表17中表示實施例13-1及實施例13-2中所獲得之錠劑中之各成分之組成。   [表17]   表17
Figure 105132660-A0304-0017
 試驗例9 關於實施例13-1及實施例13-2中所獲得之錠劑，放入至褐色玻璃瓶(打開)中，於40℃/75%RH之條件下保存1個月，於上述測定條件1下評價類似物質之生成量。將結果表示於表18中。實施例13-1及實施例13-2中所獲得之錠劑均抑制了各個類似物質之生成量或類似物質之總生成量。又，與實施例13-1中所獲得之錠劑相比較而言，實施例13-2中所獲得之錠劑進一步抑制了保存後之類似物質(RRT(相對保存時間)0.52及總量)之生成。 [表18]   表18 類似物質生成量(RRT：相對保存時間)(保存條件：40℃/75%RH)
Figure 105132660-A0304-0018
 NQ：未達定量極限   [相關申請案] 本申請之專利申請主張基於2015年10月7日提出申請之日本專利申請特願2015-199694號及2016年10月6日提出申請之日本專利申請特願2016-197725號之優先權，該等日本專利申請之所有揭示內容藉由引用而成為本申請發明之揭示之一部分。
Figure 105132660-A0304-11-0001-1

Claims (44)

  1. 一種醫藥組合物，其含有(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其藥理學上所容許之鹽、賦形劑及鹼性添加劑者，該賦形劑係選自糖、糖醇、纖維素衍生物、澱粉衍生物及無機鹽之1種以上物質，且該鹼性添加劑係碳酸鈣、矽酸鈣或偏矽酸鋁酸鎂。
  2. 一種醫藥組合物，其含有(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其藥理學上所容許之鹽、賦形劑、及鹼性添加劑，且具有塗佈覆膜者，該賦形劑係選自糖、糖醇、纖維素衍生物、澱粉衍生物及無機鹽之1種以上物質，該鹼性添加劑係碳酸鈣、矽酸鈣或偏矽酸鋁酸鎂，且該塗佈覆膜含有水溶性聚合物之塗佈劑。
  3. 如請求項2之醫藥組合物，其中水溶性聚合物係選自聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物及聚乙二醇之1種以上聚合物。
  4. 如請求項2之醫藥組合物，其中水溶性聚合物係選自聚乙烯醇-聚乙 二醇接枝共聚物、羥丙基甲基纖維素及聚乙二醇之1種以上聚合物。
  5. 如請求項1之醫藥組合物，其中醫藥組合物具有塗佈覆膜。
  6. 如請求項5之醫藥組合物，其中塗佈覆膜含有選自水溶性聚合物、乳糖、白糖、氧化鈦及滑石之1種以上塗佈劑。
  7. 如請求項6之醫藥組合物，其中水溶性聚合物係選自聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物及聚乙二醇之1種以上聚合物。
  8. 如請求項1至7中任一項之醫藥組合物，其中賦形劑係選自乳糖、白糖、麥芽糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、赤藻糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、葡萄糖、結晶纖維素、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、磷酸一氫鈣、磷酸二氫鈣、磷酸二氫鈉及磷酸鈣之1種以上物質。
  9. 如請求項8之醫藥組合物，其中賦形劑係甘露醇及結晶纖維素。
  10. 如請求項1之醫藥組合物，其相對於100重量份之醫藥組合物而含有0.1重量份~99.9重量份之賦形劑。
  11. 如請求項1之醫藥組合物，其中醫藥組合物進而含有選自結合劑、崩 解劑、潤滑劑、著色劑及光澤化劑之1種以上添加物。
  12. 如請求項11之醫藥組合物，其中結合劑係選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、羥丙基澱粉、羥乙基纖維素、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物、macrogol、澱粉、明膠、糊精、支鏈澱粉、瓊脂及阿拉伯膠之1種以上物質。
  13. 如請求項11之醫藥組合物，其中崩解劑係選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基澱粉鈉、低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、部分α化澱粉及澱粉之1種以上物質。
  14. 如請求項11之醫藥組合物，其中潤滑劑係選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、單硬脂酸甘油酯、輕質矽酸酐、富馬酸硬脂酯鈉及蔗糖脂肪酸酯類之1種以上物質。
  15. 如請求項11之醫藥組合物，其中著色劑係選自黃色三氧化二鐵、氧化鈦、滑石、三氧化二鐵、氧化鐵黑、銅葉綠素、葉綠酸銅鈉、碳黑、藥用碳、食用色素、甘草萃取物、綠茶末、核黃素、核黃素丁酸酯、核黃素磷酸鈉及肉豆蔻酸辛基十二烷基酯之1種以上物質。
  16. 如請求項11之醫藥組合物，其中光澤化劑係選自巴西棕櫚蠟、蟲 膠、蜂蠟、硬化油及硬脂酸鎂之1種以上物質。
  17. 如請求項11之醫藥組合物，其相對於100重量份之醫藥組合物而含有0.1重量份~99.9重量份之上述添加物。
  18. 如請求項2之醫藥組合物，其相對於100重量份之塗佈覆膜而含有0.1重量份~100重量份之塗佈劑。
  19. 如請求項2之醫藥組合物，其包含含有聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物之第一塗佈覆膜、及含有選自水溶性聚合物、乳糖、白糖、氧化鈦及滑石之1種以上塗佈劑之第二塗佈覆膜。
  20. 如請求項19之醫藥組合物，其中第二塗佈覆膜含有著色劑。
  21. 一種醫藥組合物，其相對於100重量份之醫藥組合物而含有：0.5~5.0重量份之(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其藥理學上所容許之鹽、50.0~90.0重量份之賦形劑，其中該賦形劑係選自糖、糖醇、纖維素衍生物、澱粉衍生物及無機鹽之1種以上物質、1.0~5.0重量份之結合劑、0.5~5.0重量份之鹼性添加劑，其中該鹼性添加劑係碳酸鈣、矽酸鈣或偏矽酸鋁酸鎂、2.0~10.0重量份之崩解劑、 0.5~3.0重量份之潤滑劑、3.0~10.0重量份之塗佈劑、及0.1~1.0重量份之著色劑。
  22. 一種醫藥組合物，其相對於100重量份之醫藥組合物而含有：0.5~2.0重量份之(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其藥理學上所容許之鹽、70.0~90.0重量份之賦形劑，其中該賦形劑係選自糖、糖醇、纖維素衍生物、澱粉衍生物及無機鹽之1種以上物質、1.0~3.0重量份之結合劑、0.5~2.0重量份之鹼性添加劑，其中該鹼性添加劑係碳酸鈣、矽酸鈣或偏矽酸鋁酸鎂、2.0~5.0重量份之崩解劑、0.5~2.0重量份之潤滑劑、5.0~10.0重量份之塗佈劑、及0.1~1.0重量份之著色劑。
  23. 一種醫藥組合物，其相對於100重量份之醫藥組合物而含有：0.5~5.0重量份之(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其藥理學上所容許之鹽、50.0~90.0重量份之賦形劑，其中該賦形劑係選自糖、糖醇、纖維素衍生物、澱粉衍生物及無機鹽之1種以上物質、1.0~5.0重量份之結合劑、 0.5~5.0重量份之鹼性添加劑、2.0~10.0重量份之崩解劑、0.5~3.0重量份之潤滑劑、3.0~10.0重量份之塗佈劑，其中該塗佈劑係水溶性聚合物、及0.1~1.0重量份之著色劑，且其中，該賦形劑係甘露醇及/或結晶纖維素，該結合劑係羥丙基纖維素，該鹼性添加劑係碳酸鈣，該崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉，該潤滑劑係硬脂酸鎂，且該著色劑係黃色三氧化二鐵。
  24. 一種醫藥組合物，其相對於100重量份之醫藥組合物而含有：0.5~2.0重量份之(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其藥理學上所容許之鹽、70.0~90.0重量份之賦形劑，其中該賦形劑係選自糖、糖醇、纖維素衍生物、澱粉衍生物及無機鹽之1種以上物質、1.0~3.0重量份之結合劑、0.5~2.0重量份之鹼性添加劑、2.0~5.0重量份之崩解劑、0.5~2.0重量份之潤滑劑、5.0~10.0重量份之塗佈劑，其中該塗佈劑係水溶性聚合物、及0.1~1.0重量份之著色劑，且其中，該賦形劑係甘露醇及/或結晶纖維素，該結合劑係羥丙基纖維素，該鹼性添加劑係碳酸鈣，該崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉，該潤滑劑係硬脂酸鎂，且該著色劑係黃色三氧化二鐵。
  25. 如請求項23或24之醫藥組合物，其中水溶性聚合物係選自聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物及聚乙二醇之1種以上聚合物。
  26. 如請求項23或24之醫藥組合物，其中水溶性聚合物係選自聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、羥丙基甲基纖維素及聚乙二醇之1種以上聚合物。
  27. 如請求項21或22之醫藥組合物，其進而相對於100重量份之醫藥組合物而含有0.01~1重量份之光澤化劑。
  28. 如請求項23之醫藥組合物，其進而相對於100重量份之醫藥組合物而含有0.01~1重量份之光澤化劑。
  29. 如請求項21之醫藥組合物，其中賦形劑係甘露醇及/或結晶纖維素，結合劑係羥丙基纖維素，崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉，潤滑劑係硬脂酸鎂，塗佈劑係選自水溶性聚合物、乳糖及氧化鈦之1種以上塗佈劑，且著色劑係黃色三氧化二鐵。
  30. 如請求項29之醫藥組合物，其中水溶性聚合物係選自聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、羥丙基甲基纖維素及聚乙二醇之1種以上水溶性聚合物。
  31. 如請求項1之醫藥組合物，其中(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其藥理學上所容許之鹽之中值徑(D90)為75μm以下。
  32. 如請求項1之醫藥組合物，其中(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其藥理學上所容許之鹽之中值徑(D90)為50μm以下。
  33. 如請求項1之醫藥組合物，其中(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基胺基]吡咯啶-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其藥理學上所容許之鹽之中值徑(D90)為35μm以下。
  34. 如請求項1之醫藥組合物，其中醫藥組合物係副甲狀腺功能亢進症之治療用組合物。
  35. 如請求項1之醫藥組合物，其中醫藥組合物係經口用製劑。
  36. 如請求項1之醫藥組合物，其中醫藥組合物係固體製劑。
  37. 如請求項36之醫藥組合物，其中固體製劑具有錠劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑或乾糖漿之形狀。
  38. 如請求項36之醫藥組合物，其中固體製劑係錠劑。
  39. 一種泡殼包裝品，其係使用如請求項1之醫藥組合物、以及對聚合物進行層壓而成之膜及鋁箔而製造。
  40. 如請求項39之泡殼包裝品，其中對聚合物進行層壓而成之膜係對選自聚丙烯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯及聚氯三氟乙烯之1種以上聚合物進行層壓而成之膜。
  41. 如請求項39之泡殼包裝品，其中鋁箔係接著劑中之三聚氰胺樹脂量得到減低之鋁箔。
  42. 一種醫藥包裝品，其係將如請求項39之泡殼包裝品封入至包裝體中而成。
  43. 如請求項42之醫藥包裝品，其中包裝體係鋁袋。
  44. 如請求項42之醫藥包裝品，其中於包裝體內進而封入有脫氧劑及/或乾燥劑。
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