TWI704145B

TWI704145B - 新醫藥化合物

Info

Publication number: TWI704145B
Application number: TW105117354A
Authority: TW
Inventors: 守明王; 伊莎坤布萊恩; 賈莫普斯堤尼; 安堤波傑卡莉歐; 安席海卡拉南
Original assignee: 芬蘭商奧利安公司
Priority date: 2015-06-05
Filing date: 2016-06-02
Publication date: 2020-09-11
Also published as: JP2018520123A; KR20180011316A; EA033085B1; CA2985400C; EA201792670A1; EP3303327A1; WO2016193551A1; MX2017015572A; US20180215739A1; JP6806711B2; TW201708208A; ES2794584T3; KR102653543B1; EP3303327B1; NZ737533A; AU2016272220A1; CA2985400A1; US10774074B2; IL255352A0; US20190292170A9

Abstract

式I的化合物，其中A係如於申請專利範圍中定義的，展現α 2C拮抗性活性且因此係有用於作為α 2C拮抗劑。

Description

新醫藥化合物

本文之揭示內容係關於醫藥上有活性的芳基哌

、或其醫藥上可接受的鹽與酯，以及關於包含其等的醫藥組成物與關於其等作為α 2C拮抗劑的用途。

於所屬技術領域中以下者係普遍為人所知且接受的：展現α腎上腺素激導性活性的化合物可被用於治療周圍系統與中樞神經系統(CNS)之各種各樣的疾病與病況。

α腎上腺素激導性受體可以醫藥基礎分成α 1與α 2腎上腺素受體，而該二者皆可被再分成亞型。已於人類中發現三種基因上編碼的亞型，即α 2A、α 2B、與α 2C腎上腺素受體。第四種醫藥上定義的亞型(即α 2D腎上腺素受體)已知係於一些其他哺乳類動物與囓齒類動物中。其對應於基因上定義的α 2A腎上腺素受體。

α 2腎上腺素受體亞型具有不同的組織分佈與功能性角色。例如，儘管α 2A腎上腺素受體係於形形色色的組織中廣泛地表現，α 2C腎上腺素受體係集中在CNS且似乎於特定CNS介導性行為與生理反應之調節方面扮演某種角色。

對以上提及的α 2亞型之任一者為非專一性的一些化合物與對某些α 2亞型為專一性的一些化合物係所屬技術領域中已知的。例如，於EP 183 492中揭示的阿替美唑(atipamezole)係一種非專一性α 2拮抗劑。對於α 2C亞型為選擇性拮抗劑且因此係有用於治療中樞神經系統之疾病的化合物係於(例如)WO 2009/013390與WO 2010/058060中描述。

為了能夠減少於治療期間的不良事件之風險，加強的α 2拮抗劑之選擇性可係所欲的。例如，使用非選擇性α 2拮抗劑係副作用(諸如血壓、心率、唾液分泌、腸胃分泌、與焦慮之增加)的原因。此外，提高的α 2C拮抗劑之效力可係所欲的，以能夠減少所需的劑量。

DE 2241991 B2揭示具有降血壓、血管舒張與抗心絞痛特性的某些哌

基sydnonimide衍生物。

本文之揭示內容之一個目標係提供新穎的α 2C拮抗劑，其可用於治療其中α 2C拮抗劑被指出為有用的周邊或中樞神經系統之疾病或病況。據此，本文之揭示內容之一個目標係提供進一步化合物以用作為於哺乳類動物之治療中的α 2C拮抗劑。此外，亦提供包含本文所揭示的化合物的醫藥組成物。

本文之揭示內容之α 2拮抗劑具有改善的對於α 2C腎上腺素受體亞型的選擇性、提高的效力、改善的代謝穩定性、及/或改善的溶解度、以及更所欲的藥動學與藥效學。

本文之揭示內容係關於具有通式I的新穎化合物，

其中A係含有1、2或3個各自獨立地選自N、O與S的環雜原子的五員不飽和雜環，其中該雜環係未經取代的，或該雜環係以1個取代基R₁取代的，或該雜環係以2個取代基R₁與R₂取代的，或該雜環係以3個取代基R₁、R₂、與R₃取代的，或該雜環係以4個取代基R₁、R₂、R₃、與R₄取代的；R₁係(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、羥基(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基-(C=O)-、CN、(C₁-C₆)烷基-(C=O)-、R₅R₆N-、R₅R₆N-(C=O)-、R₆(C=O)-R₅N-、雜環基、雜環基-N-、或苯基-N-，其中該雜環基或苯基視需要地以各自獨立地為(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、側氧基、或苯基(C₁-C₆)烷氧基的1、2、3、或4個取代基取代；R₂係(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、或(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基；R₃係(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、或(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基；R₄係(C₁-C₆)烷基； R₅係H、或(C₁-C₆)烷基；且R₆係H、或(C₁-C₆)烷基；或R₁與R₂與其等所接附的環原子一起形成含有為N的1或2個雜原子的縮合6員不飽和雜環；或其醫藥上可接受的鹽或酯；其限制條件為A不為1,2,3-

二唑-3-鎓-3-基。

在一個具體態樣中，本文之揭示內容係關於式I的化合物，其中該化合物係式Ia的化合物，

在一個具體態樣中，本文之揭示內容係關於式I的化合物，其中環A係以下基團之任一者

其中Z係N、O或S；且以*標明的原子係與母體分子部分鍵結。

在一個具體態樣中，本文之揭示內容係關於式I的化合物，其中R₁係(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、羥基(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基-(C=O)-、CN、(C₁-C₆)烷基-(C=O)-、R₅R₆N-、R₅R₆N-(C=O)-、R₆(C=O)-R₅N-、苯基-N-、或以下基團之任一者

其中以*標明的原子係與母體分子部分鍵結；且基團(1’)至(11’)視需要地以各自獨立地為(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、側氧基、或苯基(C₁-C₆)烷氧基的1、2、3、或4個取代基取代。

在一個具體態樣中，本文之揭示內容係關於式I的化合物，其中環A係基團(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)、或(22)之任一者，其中基團(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)、或(22)係未經取代的，或基團(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)、或(22)係以1個取代基R₁取代的，或基團(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)、或(22)係以2個取代基R₁與R₂取代的，或基團(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)、或(22)係以3個取代基R₁、R₂、與R₃取代的，或基團(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)、或(22)係以4個取代基R₁、R₂、R₃、與R₄取代的；R₁係(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、羥基(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基-(C=O)-、CN、(C₁-C₆)烷基-(C=O)-、R₅R₆N-、R₅R₆N-(C=O)-、R₆(C=O)-R₅N-、苯基-N-、或基團(1’)、(2’)、(3’)、(4’)、(5’)、(6’)、(7’)、(8’)、(9’)、(10’)、或(11’)之任一者，其中該苯基或基團(1’)、(2’)、(3’)、(4’)、(5’)、(6’)、(7’)、(8’)、(9’)、(10’)、或(11’)視需要地以各自獨立地為(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、側氧基、或苯基(C₁-C₆)烷氧基的1、2、3、或4個取代基取代；R₂係(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、或(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基；R₃係(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、或(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基；R₄係(C₁-C₆)烷基；R₅係H、或(C₁-C₆)烷基；且R₆係H、或(C₁-C₆)烷基；或R₁與R₂與其等所接附的環原子一起形成含有為N的1或2個雜原子的縮合6員不飽和雜環。

在一個具體態樣中，本文之揭示內容係關於式I的化合物，其中環A係基團(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、或(10)之任一者，其中基團(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、或(10)係未經取代的，或基團(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、或(10)係以1個取代基R₁取代的，或基團(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、或(10)係以2個取代基R₁與R₂取代的，或基團(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、或(10)係以3個取代基R₁、R₂、與R₃取代的；R₁係羥基(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基-(C=O)-、CN、(C₁-C₆)烷基-(C=O)-、R₅R₆N-(C=O)-、R₆(C=O)-R₅N-、或基團(1’)、(2’)、(3’)、(4’)、(5’)、(6’)、(7’)、(8’)、(9’)、或(10’)之任一者，其中基團(1’)、(2’)、(3’)、(4’)、(5’)、(6’)、(7’)、(8’)、(9’)、或(10’)視需要地以各自獨立地為(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、側氧基、或苯基(C₁-C₆)烷氧基的1、2、3、或4個取代基取代；R₂係(C₁-C₆)烷基；R₃係(C₁-C₆)烷基；R₅係H、或(C₁-C₆)烷基；且R₆係H、或(C₁-C₆)烷基；或R₁與R₂與其等所接附的環原子一起形成含有為N的1個雜原子的縮合6員不飽和雜環。

在一個具體態樣中，本文之揭示內容係關於式I的化合物，其中環A係基團(1)、(2)、(4)、(7)、(8)、(9)、或(10)之任一者，其中基團(1)、(2)、(4)、(7)、(8)、(9)、或(10)係以1個取代基R₁取代的，或基團(1)、(2)、(4)、(7)、(8)、(9)、或(10)係以2個取代基R₁與R₂取代的，或基團(1)、(2)、(4)、(7)、(8)、(9)、或(10)係以3個取代基R₁、R₂、與R₃取代的；R₁係(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基、R₅R₆N-(C=O)-、或基團(2’)、(4’)、(5’)、或(9’)之任一者，其中基團(2’)、(4’)、(5’)、或(9’)視需要地以各自獨立地為(C₁-C₆)烷基或側氧基的1、2、3、或4個取代基取代；R₂係(C₁-C₆)烷基；R₃係(C₁-C₆)烷基；R₅係(C₁-C₆)烷基；且R₆係(C₁-C₆)烷基。

R₁係羥基(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基-(C=O)-、CN、(C₁-C₆)烷基-(C=O)-、R₅R₆N-(C=O)-、R₆(C=O)-R₅N-、或基團(1’)、(2’)、(3’)、(4’)、(5’)、(6’)、(7’)、(8’)、(9’)、或(10’)之任一者，其中基團(1’)、(2’)、(3’)、(4’)、(5’)、(6’)、(7’)、(8’)、(9’)、或(10’)視需要地以各自獨立地為(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、側氧基、或苯基(C₁-C₆)烷氧基的1、2、3、或4個取代基取代； R₂係(C₁-C₆)烷基；R₃係(C₁-C₆)烷基；R₅係H、或(C₁-C₆)烷基；且R₆係H、或(C₁-C₆)烷基；或R₁與R₂與其等所接附的環原子一起形成含有為N的1個雜原子的縮合6員不飽和雜環。

R₁係R₅R₆N-(C=O)-或基團(2’)、(4’)、(5’)、或(9’)之任一者，其中基團(2’)、(4’)、(5’)、或(9’)視需要地以各自獨立地為(C₁-C₃)烷基或側氧基的1、2、或3個取代基取代；R₂係(C₁-C₃)烷基；R₃係(C₁-C₃)烷基；R₅係(C₁-C₃)烷基；且R₆係(C₁-C₃)烷基。

在一個具體態樣中，本文之揭示內容係關於式I的化合物，其中該化合物係(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,3-二甲基吡咯啶-2,5-二酮、(S)-2-(3-(4-((2,3-二氫苯并-[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)異吲哚啉-1,3-二酮、(S)-5-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-2-甲基

唑-4-甲腈、(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吖呾-2-酮、(S)-3-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)

唑啶-2-酮、(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4,4-二甲基咪唑啶-2-酮、(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4,4-三甲基咪唑啶-2-酮、(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-5-(甲氧基甲基)噻唑、(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑啶-2-酮、(S)-1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)-4-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌

、(S)-]-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)-4-(4-(甲氧基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

、(S)-乙基3-(4-((2,3-二氫苯并-[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯、(S)-2-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-醇、(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-2-酮、(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基咪唑啶-2-酮、(S)-N-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)乙醯胺、(S)-1-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-酮、(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-N-(嘧啶-2-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺、(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-N-(嘧啶-4- 基)-1,2,5-噻二唑-3-胺、(S)-1-(5-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)噻唑-4-基)吡咯啶-2-酮、1-(4-(4-(((S)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-3-甲基吡咯啶-2-酮、(S)-2-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,3,4-噻二唑、(S)-3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-5-(甲氧基甲基)-1,2,4-

二唑、(S)-1-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)-哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡咯啶-2-酮、(S)-1-(5-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]-二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑啶-2-酮、(S)-3-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)

唑啶-2-酮、(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲醯胺、(S)-1-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-3-甲基咪唑啶-2-酮、(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-N-甲基-1,2,5-噻二唑-3-甲醯胺氫氯化物、(S)-1-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)咪唑啶-2-酮、(S)-1-(5-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-3-甲基-異噻唑-4-基)吡咯啶-2-酮、(S)-1-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)-哌

-1-基)-2-甲基噻唑-5-基)-3,3-二甲基吡咯啶-2,5-二酮氫氯化物、(S)-1-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)乙酮、(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-N,N-二甲基-1,2,5-噻二唑-3-甲醯胺、(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-N-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺二氫氯化物、(S)-3-(4-((2,3-二氫苯并-[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶氫氯化物、 (S)-N-(2-(苯甲氧基)吡啶-3-基)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]-二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺氫氯化物、(S)-1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)-4-(3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌

、(S)-1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)-4-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)哌

、或(S)-1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)-4-(3-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌

。

在一個具體態樣中，本文之揭示內容係關於式I的化合物，其中該化合物係

或其醫藥上可接受的鹽。

或其醫藥上可接受的鹽。

或其醫藥上可接受的鹽。

或其醫藥上可接受的鹽。

或其醫藥上可接受的鹽。

或其醫藥上可接受的鹽。

或其醫藥上可接受的鹽。

或其醫藥上可接受的鹽。

或其醫藥上可接受的鹽。

或其醫藥上可接受的鹽。

在一個具體態樣中，本文之揭示內容係關於式I的化合物其中該化合物係

或其醫藥上可接受的鹽。

本文中使用的術語具有以下指出的意義。

於以下意義中使用的術語「至少一」係關於一或多，諸如一。

用於本文，術語「羥基」本身或作為另一基團的部分係關於-OH基團。

用於本文，術語「側氧基」本身或作為另一基團的部分係關於作為取代基而接附的=O基團。

用於本文，術語「(C₁-C₆)烷基」本身或作為另一基團的部分係關於飽和的烴基團，其具有直鏈或支鏈部分，含有1、2、3、4、5或6個碳原子。(C₁-C₆)烷基之代表性實例包含(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、與正己基。

用於本文，術語「(C₁-C₃)烷基」本身或作為另一基團的部分係關於飽和的烴基團，其具有直鏈或支鏈部分，含有1、2、或3個碳原子。(C₁-C₃)烷基之代表性實例包含(但不限於)甲基、乙基、正丙基、與異丙基。

用於本文，術語「(C₁-C₆)烷氧基」本身或作為另一基團的部分係關於與一氧原子鍵結的(C₁-C₆)烷基基團(如本文中所定義的)。(C₁-C₆)烷氧基之代表性實例包含(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、3-甲基丁氧基、與正己氧基。

用於本文，術語「羥基(C₁-C₆)烷基」本身或作為另一基團的部分係關於與(C₁-C₆)烷基基團(如本文中所定義的)鍵結的至少一個羥基基團(如本文中所定義的)。羥基(C₁-C₆)烷基之代表性實例包含(但不限於)羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2,2-二羥基乙基、1-羥基丙基、3-羥基丙基、1-羥基-1-甲基乙基、與1-羥基-1-甲基丙基。

用於本文，術語「(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基」本身或作為另一基團的部分係關於與(C₁-C₆)烷基基團(如本文中所定義的)鍵結的至少一個(C₁-C₆)烷氧基基團(如本文中所定義的)。當有數個(C₁-C₆)烷氧基基團時，(C₁-C₆)烷氧基基團可為完全相同的或不同的。(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基之代表性實例包含(但不限於)甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2,2-二甲氧基乙基、1-甲基-2-丙氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基、與4-甲氧基丁基。

用於本文，術語「(C₁-C₆)烷基-(C=O)」本身或作為另一基團的部分係關於與羰基基團鍵結的(C₁-C₆)烷基基團(如本文中所定義的)。(C₁-C₆)烷基-(C=O)之代表性實例包含(但不限於)乙醯基、乙基羰基、丙基羰基、與異丙基羰基。

用於本文，術語「(C₁-C₆)烷氧基-(C=O)」本身或作為另一基團的部分係關於與羰基基團鍵結的(C₁-C₆)烷氧基基團(如本文中所定義的)。(C₁-C₆)烷氧基-(C=O)之代表性實例包含(但不限於)甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、與異丙氧基羰基。

用於本文，術語「苯基(C₁-C₆)烷氧基」本身或作為另一基團的部分係關於與(C₁-C₆)烷氧基基團(如本文中所定義的)鍵結的苯基基團。苯基(C₁-C₆)烷氧基之代表性實例包含(但不限於)苯基甲氧基、2-苯基乙氧基、與3-苯基丙氧基。

用於本文，術語「雜環基」本身或作為另一基團的部分係關於4、5或6員飽和或不飽和單環基團，其含有各自獨立地選自N與O的1或2個環雜原子，或係關於9或10員飽和或不飽和雙環基團，其含有各自獨立地選自N與O的1或2個環雜原子。雜環基之代表性實例包含(但不限於)吖呾-1-基、吡咯啶-1-基、

唑啶-3-基、咪唑啶-1-基、哌啶-1-基、嗎福林-4-基、吡唑-1-基、異吲哚啉-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、與嘧啶-4-基。

用於本文，表現「本文之揭示內容之化合物」係關於式I的化合物。

根據本文之揭示內容的「醫藥上可接受的鹽」包含治療上有活性的、非毒性的、鹼與酸鹽形式，而式I的化合物能夠和有機與無機鹼與酸兩者形成其。醫藥上可接受的鹼加成鹽形式(例如，金屬或胺鹽)之代表性實例包含(但不限於)銨鹽、鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、鋁與鋅鹽、與有機鹼(諸如N-甲基-D-葡萄糖胺)的鹽、hydrabamine鹽和與胺基酸(諸如精胺酸、離胺酸、與類似者)的鹽。醫藥上可接受的酸加成鹽之代表性實例包含(但不限於)氯化物、溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磺酸鹽、甲磺酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽、醋酸鹽與草酸鹽、反丁烯二酸鹽、與琥珀酸鹽。

醫藥上可接受的酯，當可用時，可藉由已知的方法使用於醫藥領域中習用的且保留自由形式之藥理特性的醫藥上可接受的酸製備。此等酯之非限制性實例包含脂肪族或芳香族醇之酯。醫藥上可接受的酯之代表性實例包含(但不限於)甲基酯、乙基酯、正丙基酯、異丙基酯、正丁基酯、異丁基酯、二級丁基酯、三級丁基酯、與苯甲基酯。

本文之揭示內容包含式I的化合物之所有可能的幾何異構物，例如順式與反式異構物，以及式I的化合物之所有可能的光學異構物，諸如非鏡像異構物與鏡像異構物。此外，本文之揭示內容包含所有個別的異構物與任何其混合物，諸如外消旋混合物。該等個別的異構物可使用相對應的起始材料之異構物形式獲得或其等可根據習用的分離方法於最終化合物之製備後分離。對於光學異構物(諸如鏡像異構物)從其混合物的分離，可使用習用的解析方法，例如分化結晶或製備性掌性色層分離法。

本發明之化合物可藉由種種合成途徑類似地製備或根據文獻中已知的方法使用適合的起始材料製備。於本文中的方法中使用的起始材料為商業上可購得的或可透過文獻中已知的合成途徑製備。

一般地，式I的化合物可類似於或根據以下流程1製備：

例如，含有苯并二

部分的適合起始材料係式X的化合物：

其中L係脫離基，例如鹵素。式X的化合物可根據已知的方法製備。

式I中的另一半(即含有式Y的化合物的哌

環)可(例如)使用於流程2、3、4與5中闡明的方法製備。

於流程2中，R₁係(例如)基團(1’)、(2’)、(3’)、(4’)、或(10’)之任一者。

於流程3中，R₁係一些非環狀部分，諸如烷氧基(C₁-C₆)烷基、羥基(C₁-C₆)-烷基、或(C₁-C₆)烷氧基-(C=O)-。

於流程4中，起始材料W可(例如)如於WO 2004/083235中描述地製備。於途徑1中，R₁係基團(2’)、(3’)、或(4’)之一。於途徑2中，R₁係R₆(C=O)-R₅N-或基團(2’)。於途徑3中，R₁係(C₁-C₆)烷基-(C=O)-或R₅R₆N-(C=O)-。於途徑4中，R₁係基團(6’)、(7’)、(8’)、或(9’)之一。

於流程5中，R₁係基團(6’)。於流程2-5中，基團(2’)、(3’)、(4’)、(6’)、(7’)、(8’)、(9’)、(10’)、R₅與R₆係如以上定義的。

所屬技術領域中具有通常知識者會認知若需要，於以上所描述的反應中的任何起始材料或中間物可以所屬技術領域中已知的方式保護。任何經保護的官能基可隨後以所屬技術領域中已知的方式去保護。

以上所描述的合成途徑係意欲闡明式I的化合物之製備且該製備絕不對其構成限制，即亦有落入所屬技術領域中具有通常知識者之一般知識的其他可能的合成性方法。

若所欲，式I的化合物可使用所屬技術領域中已知的方法變換成其等之醫藥上可接受的鹽或酯形式。

本文之揭示內容將藉由以下實施例更詳細解釋。該等實施例僅意欲用於闡明目的且不限制於申請專利範圍中定義的發明之範圍。

正相與逆相急速色層分離法係使用CombiFlash儀器以及拋棄式Redisep管柱(Teledyne ISCO)進行。製備性HPLC純化係使用配備有XBridge Prep C18(5μm，30 x 150mm)管柱的Waters製備性HPLC/MS自動純化系統進行。典型地，使用具有0.1%甲酸的水/乙腈之梯度作為洗提液。微波加熱係使用得自Biotage的微波反應器進行。產物之結構係藉由¹H NMR確認。光譜係以Bruker Avance 400儀器測量。LC-MS分析係使用具有TQ偵測器的Waters Acquity UPLC/MS/MS進行。對於掌性HPLC分析，使用了配備有二極體陣列偵測器的Agilent 1100-系列HPLC儀器。

使用以下一般縮寫：EtOAc=乙酸乙酯，TFA=三氟乙酸，ACN=乙腈，EtOH=乙醇、AcOH=乙酸、IPA=異丙基醇、DMSO-d₆=氘化二甲基亞碸、CDCl₃=氘化氯仿、DIPEA=N,N-二異丙基乙基胺、DCM=二氯甲烷、DMF=N,N-二甲基甲醯胺、MeOH=甲醇、THF=四氫呋喃、TBAF=四丁基銨氟化物、TBDMS-Cl=三級丁基二甲基矽基氯化物、HCl=氫氯酸、PCC=氯鉻酸吡啶鹽、MTBE=甲基三級丁基醚、Pd/C=於碳上的鈀、Pd₂(dba)₃=三-(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、RuPhos=2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯、LiHMDS=二(三甲基矽基)胺基鋰、DMAP=4-二甲基-胺基吡啶、(Boc)₂O=二-三級丁基重碳酸酯、NMP=N-甲基-2-吡咯啶酮、TEA=三乙基胺、EDCHCl=1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺氫氯化物、LAH=氫化鋰鋁、RT=室溫、MW=微波、LC-MS=液相色層分離法-質譜法、HPLC=高效液相色層分離法。

本文之揭示內容之化合物之製備 一般程序A1

將哌

-1-基衍生物(1eq.)溶解於ACN中。添加DIPEA(1eqv)，接著添加K₂CO₃(1.5eqv)與(2R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并二

(1-1.4eqv)。將將小瓶以氮沖洗並密封。於微波下於120℃下加熱反應混合物4個小時。在減壓下移除溶劑。此程序可僅以DIPEA或K₂CO₃作為鹼進行。

一般程序A2

將哌

-1-基衍生物(1eq.)在氮下溶解於DMF中。添加(2R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并二

或(1-1.4eq.)與Na₂CO₃或K₂CO₃(1.5-2.5eq.)並於100-120℃下加熱反應混合物3-4h。使反應混合物冷卻至RT並添加1M HCl-溶液。以MTBE萃取混合物。以Na₂CO₃將水相之pH調整至10並接著以EtOAc萃取。以鹵水洗滌EtOAc相並在減壓下濃縮之。

實施例1：(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,3-二甲基吡咯啶-2,5-二酮 步驟1：1,5-二甲基-3,4-二硝基-1H-吡唑

於0℃下將發煙HNO₃(30ml)加至100% H₂SO₄的溶液(30ml)，並接著於0℃下攪拌15min。於0℃下於30min的期間添加1,5-二甲基-1H-吡唑(10.0g，104.02mmol)。將所得的反應混合物加溫至RT並加熱至100℃共6h。冷卻反應混合物並將其倒至冰中並將所得的混合物攪拌過夜。過濾沈澱物(7.0g)，以水洗滌之並於真空中乾燥之。將粗產物用於下一個步驟而不進一步純化。

步驟2：三級丁基4-(1,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

於RT下將1-Boc哌

(21.0g，112.88mmol)添加至1,5-二甲基-3,4-二硝基-1H-吡唑(7.0g，37.6mmol)在異丙醇(150ml)中的溶液並加熱所得的反應混合物至140℃共48h。在減壓下濃縮反應混合物。藉由快速管柱使用2% MeOH/DCM作為洗提液來純化產物以提供3.3g的淺黃色固體。LC-MS(ES+)[M+1]：326.2

步驟3：三級丁基4-(4-胺基-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

於RT下將H₂O(5ml)、Fe(3.1g，55.38mmol)與NH₄Cl(2.96g，55.38mmol)添加至三級丁基4-(1,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(3.0g，9.23mmol)於THF：MeOH(1：1)(25ml)中的溶液，並於70℃下攪拌所得的反應混合物共4h。過濾反應混合物並在減壓下濃縮濾出物。藉由快速管柱使用3% MeOH/DCM作為洗提液來純化產物以提供2.0g的淺棕色固體。LC-MS(ES+)[M+1]：296.2

步驟4：三級丁基4-(4-(3,3-二甲基-2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

於RT下將Et₃N(0.71ml，5.01mmol)與3,3-二甲基二氫呋喃-2,5-二酮(0.52g，4.06mmol)添加至三級丁基4-(4-胺基-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(1.0g，3.38mmol)於甲苯(30ml)中的溶液。於100℃下加熱所得的反應混合物4h。濃縮反應混合物並添加水。接著以EtOAc萃取之。透過硫酸鈉乾燥結合的有機層並在減壓下濃縮之以獲得粗產物。藉由Combi flash使用3%MeOH/DCM作為洗提液來純化產物以提供0.7g的淺黃色固體。LC-MS(ES+)[M+1]：406.3

步驟5：1-(1,5-二甲基-3-(哌

-1-基)-1H-吡唑-4-基)-3,3-二甲基吡咯啶-2,5-二 酮氫氯化物

於0℃下將1,4-二

-HCl(4M，30ml)添加至三級丁基4-(4-(3,3-二甲基-2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(0.7g，1.73mmol)於1,4-二

(5ml)中的溶液並於RT下攪拌4h。在減壓下濃縮反應混合物。藉由以正戊烷與二乙基醚研製來純化產物以提供0.43g的黃色固體。 LC-MS(ES+)[M+1]：306.0

步驟6：(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,3-二甲基吡咯啶-2,5-二酮

(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,3-二甲基吡咯啶-2,5-二酮係根據一般程序A1製備，使用1-(1,5-二甲基-3-(哌

-1-基)-1H-吡唑-4-基)-3,3-二甲基吡咯啶-2,5-二酮、HCl(100mg，0.293mmol)、DIPEA(0.051ml，0.293mmol)、K₂CO₃(60.6mg，0.439mmol)、(2R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并二

(67.0mg，0.293mmol)與ACN(1.4ml)。藉由急速色層分離法使用於DCM中的2% MeOH作為洗提液來純化產物以提供51mg的油。LC-MS(ES+)[M+1]：454.2,¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 1.36-1.49(m,6H)1.92-2.04(m,3H)2.51-2.68(m,6H)2.69-2.73(m,2H)2.97-3.16(m,4H)3.62-3.73(m,3H)3.90-4.06(m,1H)4.21-4.37(m,2H)6.75-6.96(m,4H)。

實施例2：(S)-2-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5- 二甲基-1H-吡唑-4-基)異吲哚啉-1,3-二酮 步驟1：三級丁基4-(4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

三級丁基4-(4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯係如於中間物實施例1步驟4中製備的，使用三級丁基4-(4-胺基-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(1.5g，5.08mmol)、Phallic酐(0.9g，6.09mmol)、Et₃N(1.06ml，7.62mmol)與甲苯(40ml)。產物係藉由Combi flash使用於DCM中的3% MeOH作為洗提液來純化以提供800mg的淺黃色固體。LC-MS(ES+)[M+1]：426.2

步驟2：2-(1,5-二甲基-3-(哌

-1-基)-1H-吡唑-4-基)異吲哚啉-1,3-二酮氫氯化物

2-(1,5-二甲基-3-(哌

-1-基)-1H-吡唑-4-基)異吲哚啉-1,3-二酮氫氯化物係如於中間物實施例1步驟5中製備的，使用三級丁基4-(4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(0.8g，1.88mmol)、1,4-二

-HCl(4M，30ml)與1,4-二

(5ml)。藉由以正戊烷與二乙基醚研製來純化產物以提供0.45g的淺黃色固體。LC-MS(ES+)[M+1]：326.0

步驟3：(S)-2-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)異吲哚啉-1,3-二酮

(S)-2-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1- 基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)異吲哚啉-1,3-二酮係根據一般程序A1來製備，使用2-(1,5-二甲基-3-(哌

-1-基)-1H-吡唑-4-基)異吲哚啉-1,3-二酮、HCl(100mg，0.276mmol)、(2R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并二

(63.3mg，0.276mmol)、DIPEA(0.048ml，0.276mmol)、K₂CO₃(57,3mg,0.415mmol)與ACN(1.4ml)。藉由急速色層分離法使用於DCM中的2% MeOH作為洗提液來純化產物以提供64mg的帶黃色的油。LC-MS(ES+)[M+1]：474.2，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 1.96-2.09(m,3H)2.43-2.72(m,6H)3.11(t,4H)3.70(s,3H)3.86-4.01(m,1H)4.17-4.35(m,2H)6.73-6.92(m,4H)7.74-7.88(m,2H)7.89-8.02(m,2H)。

實施例3：(S)-5-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-2-甲基

唑-4-甲腈 步驟1：2-胺基-3,3-二氯基丙烯腈

將KCN(60mg，0.909mmol)添加至2,2-二氯基乙腈(5.0g，45.47mmol)與丙酮氰醇(4.56ml，50.03mol)於Et₂O與ACN之混合物(25ml，1：4)中的冰冷受攪拌溶液並於0℃下攪拌10h。在減壓下蒸發溶劑。添加Et₂O(15ml)與活性炭(300mg)並攪拌混合物10min，通過矽藻土墊來過濾之並以Et₂O(5ml)洗滌之。在減壓下濃縮濾出物以獲得4.1g的棕色固體。

步驟2：N-(2,2-二氯基-1-氰基乙烯基)乙醯胺

於RT下攪拌2-胺基-3,3-二氯基丙烯腈(4.0g，29.20mmol) 於乙酸酐(5.51ml，58.41mmol)與乙酸(0.08ml，1.46mmol)之混合物中的溶液共16h。以DCM(200ml)稀釋反應混合物並以水(2 x 100ml)洗滌之。透過無水Na₂SO₄與在減壓下乾燥有機層。藉由以冷Et₂O研製來純化產物以獲得3.6g的淡棕色固體。

步驟3：三級丁基4-(4-氰基-2-甲基

唑-5-基)哌

-1-甲酸酯

將Et₃N(7.0ml，50.28mmol)與三級丁基哌

-1-甲酸酯(5.6g，30.17mmol)添加至N-(2,2-二氯基-1-氰基乙烯基)乙醯胺(4.5g，25.14mmol)於ACN(100ml)中的冰冷受攪拌溶液並於RT下攪拌16h。在減壓下蒸發溶劑。以EtOAc(400ml)稀釋殘餘物並以10%水性NaHCO₃溶液(2 x 100ml)洗滌之。透過無水Na₂SO₄乾燥有機層並在減壓下濃縮之。藉由管柱色層分離法在矽膠100-200篩孔上純化產物並以於石油醚中的40% EtOAc洗提之以獲得2.1g的米白色固體。LC-MS(ES+)[M+1]：293.2

步驟4：2-甲基-5-(哌

-1-基)

唑-4-甲腈氫氯化物

將1,4-二

-HCl(4M，2.3ml)添加至三級丁基4-(4-氰基-2-甲基

唑-5-基)哌

-1-甲酸酯(0.549g，1.88mmol)於EtOAc(10ml)中的溶液並將反應混合物攪拌過夜。在減壓下蒸發溶劑並藉由以MTBE研製來純化產物以提供340mg的白色固體。LC-MS(ES+)[M+1]：193.1

步驟5：(S)-5-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-2-甲基

唑-4-甲腈

(S)-5-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-2-甲基

唑-4-甲腈係根據一般程序A1製備，使用2-甲基-5-(哌

-1-基)

唑-4-甲腈，HCl(150mg，0.655mmol)、(2R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并二

(150mg，0.655mmol)、DIPEA(0.114ml，0.655mmol)、K₂CO₃(136mg，0.982mmol)與ACN(1.4ml)。藉由急速色層分離法使用於庚烷中的EtOAc之10-70%梯度來純化產物以提供82mg的無色油。LC-MS(ES+)[M+1]：342.2,¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 2.34(s,3H)2.58-2.84(m,6H)3.50-3.63(m,4H)3.97-4.09(m,1H)4.25-4.39(m,2H)6.77-6.96(m,4H)。

實施例4：(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吖呾-2-酮 步驟1：乙基3-側氧基丙酸酯

於0℃下將4.0M HCl(20.0ml)添加至乙基3,3-二乙氧基丙酸酯(2.0g，10.51mmol)於THF(5.0ml)中的受攪拌溶液。於添加後，將反應混合物加溫至RT並攪拌8h。以二乙基醚稀釋反應混合物並透過Na₂SO₄乾燥有機層，在減壓下濃縮之以獲得0.3g的無色油。將粗產物用於下一個步驟而不進一步純化。

步驟2：三級丁基4-(4-((3-乙氧基-3-側氧基丙基)胺基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

三級丁基4-(4-((3-乙氧基-3-側氧基丙基)胺基)-1,5-二甲基 -1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯係如於中間物實施例3步驟3中製備，使用三級丁基4-(4-胺基-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(3.0g，10.17mmol)乙基3-側氧基丙酸酯(1.18g，10.17mmol)、NaCNBH₃(0.96g，15.25mmol)與1,2-二氯基乙烷(100ml)。藉由管柱色層分離法使用100-200篩孔矽膠來純化產物並藉由2% MeOH/DCM洗提以提供1.2g的棕色液體。LC-MS(ES+)[M+1]：396.3

步驟3：三級丁基4-(1,5-二甲基-4-(2-側氧基吖呾-1-基)-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

於0℃下將MeMgBr(3.0M於二乙基醚(1.9ml)中)添加至三級丁基4-(4-((3-乙氧基-3-側氧基丙基)胺基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(1.5g，3.79mmol)於乾THF(25.0ml)中的溶液。於RT下攪拌反應混合物8h。以NH₄Cl終止反應混合物之反應，接著以EtOAc萃取之。透過硫酸鈉乾燥結合的有機層並在減壓下濃縮。藉由管柱色層分離法使用100-200篩孔矽膠來純化產物並藉由2% MeOH/DCM洗提以提供0.13g的棕色固體。LC-MS(ES+)[M+1]：350.3

步驟4：1-(1,5-二甲基-3-(哌

-1-基)-1H-吡唑-4-基)吖呾-2-酮TFA

於0℃下將TFA(0.35ml)添加至三級丁基4-(1,5-二甲基-4-(2-側氧基吖呾-1-基)-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(0.37g，1.06mmol)於DCM(5.0ml)中的溶液並於RT下攪拌之共16h。在減壓下濃縮反應混合物。藉由以正戊烷研製來純化產物以提供0.360g的淺棕色液體。LC-MS(ES+) [M+1]：250.1

步驟5：(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吖呾-2-酮

(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吖呾-2-酮係根據一般程序A1製備，使用1-(1,5-二甲基-3-(哌

-1-基)-1H-吡唑-4-基)吖呾-2-酮，TFA(200mg，0.700mmol)、(2R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并二

(160mg，0.700mmol)、DIPEA(0.122ml，0.700mmol)、K₂CO₃(145mg，1.050mmol)與ACN(4ml)。藉由急速色層分離法使用於DCM中的MeOH之2-4%梯度作為洗提液來純化產物以提供71mg的油。LC-MS(ES+)[M+1]：396.2,¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 2.15(s,3H)2.54-2.77(m,6H)3.01-3.24(m,6H)3.44-3.54(m,2H)3.59(s,3H)3.95-4.13(m,1H)4.23-4.42(m,2H)6.76-6.97(m,4H)。

實施例5：(S)-3-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)

唑啶-2-酮 步驟1：(烯丙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷

將咪唑(23.4g，344.82mmol)與TBDMS-Cl(31.1g，206.89mmol)添加至丙-2-烯-1-醇(10g，172.41mmol)於DMF(100ml)中的冰冷被攪拌溶液。於RT下攪拌反應混合物共16h。以水(600ml)終止反應混合物之反應並以二乙基醚(2 x 300ml)萃取。以水與鹵水洗滌結合的有機層。透過無水Na₂SO₄乾燥有機層並在減壓下濃縮之以獲得15.0g的油。將粗產物用於下一個步驟而不進一步純化。

步驟2：2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙醛

於室溫下將於水中的NaIO₄添加至(烯丙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(1.0g，172.31mmol)於二乙基醚與t-BuOH中的溶液接著於0℃下添加OsO₄(0.02M於水中)。於室溫下攪拌所得的反應混合物共3h。於0℃下以Na₂SO₃終止反應混合物之反應並以二乙基醚(2 x 20ml)萃取之。以水與鹵水洗滌結合的有機萃取物。透過無水Na₂SO₄乾燥有機層並在減壓下濃縮之以獲得1.0g的呈液體的粗產物。將粗產物用於下一個步驟而不進一步純化。

步驟3：三級丁基4-(4-((2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)胺基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

將2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙醛(58mg，3.389mmol)添加至三級丁基4-(4-胺基-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(100mg，0.338mmol)於1,2-二氯基乙烷(5.0ml)中的冰冷受攪拌溶液並攪拌10min。將NaBH(OAc)₃(143mg，0.677mmol)逐部分添加至反應混合物並於室溫下將反應攪拌16h。以DCM稀釋反應混合物，以水與鹵水洗滌之。透過無水Na₂SO₄乾燥有機層並在減壓下濃縮之。藉由快速管柱使用於石油醚中的乙酸乙酯作為洗提液來純化產物以獲得50mg的所欲產物。LC-MS(ES+)[M+1]：454.4

步驟4：三級丁基4-(4-((2-羥基乙基)胺基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

將TBAF(2.88ml，2.88mmol)添加至三級丁基4-(4-((2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-胺基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(0.87g，1.92mmol)於THF(10ml)中的冰冷受攪拌溶液並於0℃→RT下攪拌2h。以EtOAc稀釋反應混合物，以水與鹵水洗滌之。透過無水Na₂SO₄乾燥有機層並在減壓下濃縮之。藉由快速管柱使用於石油醚中的乙酸乙酯作為洗提液來純化產物以獲得520mg的所欲產物。LC-MS(ES+)[M+1]：340.3

步驟5：三級丁基4-(1,5-二甲基-4-(2-側氧基

唑啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

於RT下於密封管中將DIPEA(2.11ml，11.799mmol)與CDI(1.43g，8.849mmol)添加至三級丁基4-(4-((2-羥基乙基)胺基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(1.0g，2.949mmol)於乾DMF(10ml)中的溶液。將反應混合物加熱至100℃共16h。以水(80ml)終止反應混合物之反應並以EtOAc(2 x 60ml)萃取。以水、鹵水洗滌結合的有機萃取物。透過無水Na₂SO₄乾燥有機層並在減壓下濃縮之。藉由combi-flash使用於水與MeOH中的醋酸銨作為洗提液來純化產物以獲得440mg的固體。LC-MS(ES+)[M+1]：366.2

步驟6：3-(1,5-二甲基-3-(哌

-1-基)-1H-吡唑-4-基)

唑啶-2-酮氫氯化物

3-(1,5-二甲基-3-(哌

-1-基)-1H-吡唑-4-基)

唑啶-2-酮氫氯化物係如於中間物實施例1步驟5中製備的，使用三級丁基4-(1,5-二甲基-4-(2-側氧基

唑啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(400mg，1.095mmol)與1,4-二

-HCl(4M，20ml)。產物係藉由以正戊烷研製來純化以提供330mg的黃色固體。LC-MS(ES+)[M+1]：266.3

步驟7：(S)-3-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)

唑啶-2-酮

(S)-3-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)

唑啶-2-酮係根據一般程序A2製備，使用3-(1,5-二甲基-3-(哌

-1-基)-1H-吡唑-4-基)

唑啶-2-酮、HCl(132mg，0.437mmol)、(2R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并二

(100mg，0.437mmol)、Na₂CO₃(69.4mg，0.655mmol)與DMF(2ml)。藉由逆相急速色層分離法使用0.1% HCOOH/ACN作為洗提液來純化產物以提供53.4mg的白色固體。LC-MS(ES+)[M+1]：414.2，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 2.13(s,3H)2.50-2.85(m,6H)3.06-3.30(m,4H)3.63(s,3H)3.78-3.91(m,2H)4.02(dd,1H)4.25-4.42(m,2H)4.43-4.54(m,2H)6.78-6.94(m,4H)。

實施例6：(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4,4-二甲基咪唑啶-2-酮 步驟1：苯甲基(1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺甲酸酯

於0℃下將水性NaHCO₃(8.4g，100.95mmol於100ml水中)添加至2-胺基-2-甲基丙-1-醇(3.0g，33.65mmol)於DCM(200ml)中的受攪拌溶液並在15min的期間逐滴添加於甲苯中的50% wt-CbzCl(11.4g，33.65mmol)。於添加後，將反應混合物加溫至RT並攪拌16h。以DCM稀釋反應混合物並透過Na₂SO₄乾燥有機層，在減壓下濃縮。藉由快速管柱使用20%於石油醚中的乙酸乙酯作為洗提液來純化產物以提供4.2g的無色油。LC-MS(ES+)[M+1]：224.2

步驟2：苯甲基(2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸酯

於0℃下將PCC(7.72g，35.83mmol)與矽膠(10.0g)添加至苯甲基(1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺甲酸酯(4.0g，17.91mmol)於DCM(40.0ml)中的受攪拌溶液並接著於RT下攪拌16h。以DCM稀釋反應混合物並通過矽藻土墊過濾；在減壓下濃縮濾出物。藉由快速管柱使用20%於石油醚中的乙酸乙酯作為洗提液來純化產物以提供2.1g的淺黃色液體。LC-MS(ES+)[M+1]：222.2

步驟3：三級丁基4-(4-((2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-2-甲基丙基)胺基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

三級丁基4-(4-((2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-2-甲基丙基)胺基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(1.5g，5.08mmol)、苯甲基(2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸酯(1.12g，5.08mmol) NaBH(OAc)₃(2.15g，10.17mmol)與1,2-二氯基乙烷(50ml)。藉由管柱色層分離法使用100-200篩孔矽膠來純化產物並藉由於石油醚中的40% EtOAc來洗提以提供2.2g的棕色液體。LC-MS(ES+)[M+1]：501.4

步驟4：三級丁基4-(4-((2-胺基-2-甲基丙基)胺基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

於RT下將10% Pd-C(1.0g)添加至三級丁基4-(4-((2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-2-甲基丙基)胺基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(2.0g，4.00mmol)於EtOAc(60ml)中的溶液並將反應混合物以H₂氣體在氣球壓力下攪拌18h來氫化。過濾反應混合物並在減壓下濃縮濾出物。藉由以正戊烷與二乙基醚研製來純化產物以提供0.7g的棕色固體。

步驟5：三級丁基4-(4-(3,3-二甲基-5-側氧基吡唑啶-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

於0℃下將Et₃N(0.46ml，3.27mmol)添加至三級丁基4-(4-((2-胺基-2-甲基丙基)胺基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(0.6g，1.63mmol)於DCM(30ml)中的溶液，接著添加三光氣(0.16g，0.54mmol)並於RT下攪拌2h。以aq.NaHCO₃終止反應混合物之反應並以DCM稀釋之，以水洗滌結合的有機層並透過硫酸鈉乾燥之，並接著在減壓下濃縮之。藉由以乙醚/戊烷洗滌來純化產物以提供0.2g的米白色固體。LC-MS(ES+)[M+1]：393.3

步驟6：1-(1,5-二甲基-3-(哌

-1-基)-1H-吡唑-4-基)-4,4-二甲基咪唑啶-2-酮氫氯化物

1-(1,5-二甲基-3-(哌

-1-基)-1H-吡唑-4-基)-4,4-二甲基咪唑啶-2-酮氫氯化物係如於中間物實施例1步驟5中製備，使用三級丁基4-(4-(3,3-二甲基-5-側氧基吡唑啶-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(0.5g，1.27mmol)、1,4-二

-HCl(4M，30ml)與二

(5ml)。藉由以正戊烷與二乙基醚研製來純化產物以提供390mg的米白色固體。LC-MS(ES+)[M+1]：293.1

步驟7：(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4,4-二甲基咪唑啶-2-酮

(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4,4-二甲基咪唑啶-2-酮係根據一般程序A2來製備，使用1-(1,5-二甲基-3-(哌

-1-基)-1H-吡唑-4-基)-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮，HCl(137mg，0.417mmol)、(2R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并二

(100mg，0.437mmol)、Na₂CO₃(69.4mg，0.655mmol)與DMF(2ml)。藉由逆相急速色層分離法使用0.1% HCOOH/ACN作為洗提液來純化產物以提供36.6mg的白色固體。LC-MS(ES+)[M+1]：441.3，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 1.38(s,6H)2.12(s,3H)2.49-2.82(m,6H)3.07-3.29(m,4H)3.44(s,2H)3.61(s,3H)4.00(dd,1H)4.25-4.39(m,2H)4.48(s,1H)6.72-7.00(m,4H)。

實施例7：(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4,4-三甲基咪唑啶-2-酮 步驟1：三級丁基4-(1,5-二甲基-4-(3,4,4-三甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

於0℃下將60% NaH(0.43g，17.85mmol)添加至三級丁基4-(4-(4,4-二甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(0.7g，1.78mmol)於DMF(20ml)中的溶液，並於相同的溫度下將其攪拌15min並添加MeI(0.11ml，1.78mmol)。將反應混合物逐漸地加溫至RT並攪拌2h。在減壓下濃縮反應混合物。以EtOAc稀釋蒸發殘餘物並以水洗滌之。透過硫酸鈉乾燥有機層並在減壓下濃縮之。藉由快速管柱使用於DCM中的2% MeOH作為洗提液來純化產物以提供0.3g的黏稠液體。LC-MS(ES+)[M+1]：407.3

步驟2：1-(1,5-二甲基-3-(哌

-1-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮氫氯化物

1-(1,5-二甲基-3-(哌

-1-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4,4-三甲基咪唑啶-2-酮氫氯化物係如於中間物實施例1步驟5中製備，使用三級丁基4-(1,5-二甲基-4-(3,4,4-三甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(0.3g，0.74mmol)、1,4-二

-HCl(4M，30ml)與二

(5ml)。藉由以正戊烷與二乙基醚研製來純化產物以提供180mg的米白色固體。LC-MS(ES+)[M+1]：307.3

步驟3：(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4,4-三甲基咪唑啶-2-酮

(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4,4-三甲基咪唑啶-2-酮係根據一般程序A2製備，使用1-(1,5-二甲基-3-(哌

-1-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4,4-三甲基咪唑啶-2-酮，HCl(150mg，0.437mmol)、(2R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并二

(100mg，0.437mmol)、Na₂CO₃(69.4mg，0.655mmol)與DMF(2ml)。藉由逆相急速色層分離法使用0.1% HCOOH/ACN作為洗提液來純化產物以提供36.6mg的白色固體。LC-MS(ES+)[M+1]：455.3，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 1.31(s,6H)2.05-2.11(m,3H)2.53-2.75(m,6H)2.77(s,3H)3.15(t,4H)3.34(s,2H)3.61(s,3H)4.00(dd,1H)4.27-4.37(m,2H)6.78-6.92(m,4H)。

實施例8：(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-5-(甲氧基甲基)噻唑 步驟1：2,4-二溴基噻唑-5-甲醛

將四氫噻唑-2,4-二酮(15.0g，128mmol)、POBr₃(183.6g，640mmol)與DMF(10.8ml，140.9mmol)之混合物加熱至75℃共1h並接著於100℃下共5h。將反應混合物冷卻至室溫，以CH₂Cl₂稀釋之並以飽和的NaHCO₃溶液洗滌之，過濾之並濃縮之。以石油醚研製蒸發殘餘物提供了8.0g呈黑色固體的2,4-二溴基噻唑-5-甲醛8.0g。

步驟2：(2,4-二溴基噻唑-5-基)甲醇

於0℃下將NaBH₄(1.16g，29.5mmol)添加至2,4-二溴基噻唑-5-甲醛(8.0g，29.5mmol)於甲醇中的溶液並於室溫下攪拌反應16h。濃縮反應混合物，以飽和的NH₄Cl溶液終止反應，以0.1N NaOH溶液鹼化之並以乙酸乙酯萃取之。乾燥(Na₂SO₄)結合的有機層，濃縮之。藉由管柱色層分離法(於石油醚中的30% EtOAc)純化蒸發殘餘物提供了6.0g呈黃色固體的(2,4-二溴基噻唑-5-基)甲醇。

步驟3：(4-溴基噻唑-5-基)甲醇

於RT下將10% Pd/C(1.12g)添加至(2,4-二溴基噻唑-5-基)甲醇(15.0g，54.9mmol)於甲醇(400ml)中的溶液，接著添加Na₂CO₃(13.0g)。於室溫下於60psi下氫化反應混合物共2日。過濾反應混合物，以乙酸乙酯洗滌之並濃縮之。藉由管柱色層分離法(於石油醚中的30% EtOAc)來純化蒸發殘餘物提供了9.3g呈黃色液體的(4-溴基噻唑-5-基)甲醇。

步驟4：4-溴基-5-(甲氧基甲基)噻唑

以乾正戊烷洗滌氫化鈉(1.67g，69.97mmol，60%)並於真空下乾燥之。添加乾THF(300ml)並於於冰/水浴中冷卻混合物。逐滴添加(4-溴基噻唑-5-基)甲醇(9.0g，46.7mmol)於THF(100ml)中的溶液並將反應混合物攪拌30分鐘。於0℃下添加碘甲烷(7.9g，56.0mmol)並於室溫下將反應混合物攪拌4h。添加冰冷水並以EtOAc萃取混合物。乾燥(Na₂SO₄)結合的有機層並濃縮之。直接將含有4-溴基-5-(甲氧基甲基)噻唑的蒸發殘餘物用於下一個步驟而不進一步純化。棕色液體。8.0g

步驟5：5-(甲氧基甲基)-4-(哌

-1-基)噻唑

以氬脫氣4-溴基-5-(甲氧基甲基)噻唑(3.5g，16.8mmol)與哌

(1.74g，20.2mmol)於甲苯中的混合物共20min。於室溫下將t-BuONa(3.23g，33.6mmol)接著將Pd₂(dba)₃(0.77g，0.84mmol)、RuPhos(0.78g，1.68mmol)添加至混合物並將反應混合物加熱至回流共12h。過濾反應混合物，並濃縮之。藉由管柱色層分離法(20%MeOH/CH₂Cl₂)純化蒸發殘餘物提供了0.4g呈棕色固體的5-(甲氧基甲基)-4-(哌

-1-基)噻唑。m/z[M+1]：214.1。

步驟6：(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]-二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-5-(甲氧基甲基)噻唑

(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-5-(甲氧基甲基)噻唑係根據一般程序A1製備，使用5-(甲氧基甲基)-4-(哌

-1-基)噻唑(0.10g，0.47mmol)、K₂CO₃(0.097g，0.70mmol)、(2R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并二

(0.107g，0.47mmol)與乙腈(1.25ml)。在一般程序後處理後，將蒸發殘餘物置入EtOAc與水之混合物中。分離有機層並以EtOAc萃取水層。以水與鹵水洗滌結合的有機相，乾燥並濃縮之。藉由急速色層分離法使用20-80%於庚烷中的EtOAc作為洗提液純化蒸發殘餘物以提供0.080g呈半固體的(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]-二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-5-(甲氧基甲基)噻唑。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 2.62-2.70(3 H,m),2.71-2.79(3 H,m),3.22-3.29(4 H,m),3.39(3 H,s),4.03(1 H,dd),4.31-4.38(2 H,m),4.55(2 H,s),6.81-6.91(4 H,m),8.55(1 H,s)。

實施例9：(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑啶-2-酮 步驟1：三級丁基4-(1,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

將三級丁基1-哌

甲酸酯(0.85g，4.8mmol)添加至1,5-二甲基-3,4-二硝基-1H-吡唑(0.30g，1.6mmol)於異丙醇中的懸浮液(12ml)並於微波反應器中於140℃下將混合物加熱16個小時。蒸發溶劑。藉由急速色層分離法(20-50%於庚烷中的EtOAc)純化蒸發殘餘物提供了0.29g呈黃色油的三級丁基4-(1,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯。LC-MS(ES+)[M+1]：326.4。

步驟2：三級丁基4-(4-胺基-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

將NH₄Cl(2.07g，38.7mmol)添加至三級丁基4-(1,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(1.26g，3.87mmol)於THF(14ml)、MeOH(16ml)與水(8ml)之混合物中的溶液並於冰浴中冷卻混合物。添加鋅粉(2.53g，38.7mmol)並於室溫下攪拌混合物。於15分鐘後，以EtOAc稀釋反應混合物(50ml)並過濾之。以EtOAc洗滌沈澱物並以鹵水洗滌濾出物、乾燥(Na₂SO₄)之並濃縮之。將蒸發殘餘物置入二氯甲烷中、過濾至並濃縮溶液。再溶解至二氯甲烷-庚烷中並接著蒸發溶劑提供了1.04g呈灰色固體的三級丁基4-(4-胺基-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯。LC-MS(ES+)[M+1]：296.6。

步驟3：三級丁基4-(1,5-二甲基-4-(2-側氧基咪唑啶-1-基)-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

將2-氯基乙基異氰酸酯(0.073ml，0.85mol)添加至三級丁基4-(4-胺基-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(0.21g，0.71mmol)於THF(7ml)中的溶液。於3h後，添加三級丁氧化鉀(0.16g，1.42mmol)並於室溫下攪拌所得的混合物3.5個小時。將NH₄Cl(5ml)之飽和的溶液添加至反應混合物並蒸發THF。使殘餘物於二氯甲烷(10ml)與水(10ml)間分開並以二氯甲烷萃取水層。以水洗滌結合的有機層，乾燥(Na₂SO₄)之並濃縮之以提供0.25g呈油的三級丁基4-(1,5-二甲基-4-(2-側氧基咪唑啶-1-基)-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯。LC-MS(ES+)[M+1]：365.3。

步驟4：1-(1,5-二甲基-3-(哌

-1-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑啶-2-酮

將三級丁基4-(1,5-二甲基-4-(2-側氧基咪唑啶-1-基)-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(0.24g，0.67mmol)與三氟乙酸(3.5ml)混合並於室溫下攪拌所得的溶液3個小時。蒸發三氟乙酸提供了0.44g呈油的1-(1,5-二甲基-3-(哌

-1-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑啶-2-酮之雙-三氟乙酸酯。LC-MS(ES+)[M+1]：265.5。

步驟5：(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二 甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑啶-2-酮

(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑啶-2-酮係根據一般程序A1製備，使用1-(1,5-二甲基-3-(哌

-1-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑啶-2-酮之雙-三氟乙酸酯(0.10g，0.20mmol)、二-異丙基乙基胺(0.035ml，0.20mmol)、K₂CO₃(0.056g，0.41mmol)、(2R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并二

(0.047g，0.20mmol)與乙腈(1ml)。藉由急速色層分離法(於二氯甲烷中的0-10% MeOH)來純化產物以提供0.060g呈帶黃色固體的(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑啶-2-酮。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ ppm 1.99(3 H,s),2.53-2.64(5 H,m),3.96-3.06(4 H,m),3.34-3.39(2 H,m),3.48-3.56(2 H,m),3.54(3H,obs.s),3.96(1H,dd),4.27-4.32(1 H,m),4.36(1 H,br s),6.44(1 H,s),6.78-6.89(4 H,m)。

實施例10：(S)-1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)-4-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌

步驟1：1-(4-苯甲基哌

-1-基)-3,3-二乙氧基丙-1-酮

將1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺氫氯化物(8.0g，41.8mmol)、1-羥基苯并三唑(6.35g，47.0mmol)與1-苯甲基哌

(4.0ml，34.8mmol)添加至3,3-二乙氧基丙酸鈉(6.41g，34.8mmol，如於EP1426366 A1中描述地製備)於二甲基甲醯胺中的懸浮液(70ml)。於3日後，在真空內蒸發DMF並將水(50ml)添加至殘餘物。以EtOAc萃取混合物。以飽和的NaHCO₃與鹵水洗滌結合的有機層，乾燥(Na₂SO₄)之並濃縮之。藉由急速色層分離法(10-100% EtOAc-庚烷)純化橙色油狀蒸發殘餘物提供了4.71g呈黃色油的1-(4-苯甲基哌

-1-基)-3,3-二乙氧基丙-1-酮。LC-MS(ES+)[M+1]：321.6。

步驟2：1-苯甲基-4-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌

於0℃下將三氟乙酸(14ml)與水(14ml)之混合物添加至1-(4-苯甲基哌

-1-基)-3,3-二乙氧基丙-1-酮(4.7g，14.7mmol)於氯仿(40ml)中的溶液並強力地攪拌混合物。於24個小時後，添加氯仿(40ml)並藉由添加5M NaOH將溶液之pH調整至6-7。各相分開且以二氯甲烷(50ml)萃取水相。乾燥(Na₂SO₄)結合的有機相並將其濃縮至乾。將所得的黃色油狀蒸發殘餘物溶解於EtOH(70ml)中並將甲烷磺酸(0.095ml，1.47mmol)與2-肼基吡啶(1.60g，14.7mmol)添加至溶液。於17個小時後，添加吡啶(1.4ml)並將混合物蒸發至乾。將蒸發殘餘物置入吡啶(70ml)中並添加氧氯化磷(2.70ml，29.0mmol)。於19個小時後，將反應混合物濃縮至乾。將EtOAc(60ml)與水(25ml)添加至所得的棕色膠並於攪拌一段時間後各相分開。藉由添加5M NaOH使水層成為確實鹼性並以EtOAc萃取溶液。結合有機相，以鹵水洗滌之，乾燥(Na₂SO₄)之並蒸發溶劑。藉由急速色層分離法(MeOH-二氯甲烷)純化蒸發殘餘物提供了0.23g呈棕色油的1-苯甲基-4-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌

。LC-MS(ES+)[M+1]：320.2。

步驟3：1-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌

於連續反應器(ThalesNano H-Cube，Pd/C-管柱，流率1ml/min， 80℃，80巴H₂-壓力)中氫化1-苯甲基-4-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌

(0.23g，0.72mmol)於乙酸(14ml)中的溶液，重複運轉兩次使用新的Pd/C-管柱。蒸發溶劑並將所得的黃色油置入NaHCO₃與二氯甲烷之混合物。各相分開且首先以二氯甲烷並接著以20%異丙醇-EtOAc-混合物萃取水相。乾燥(Na₂SO₄)結合的有機相並濃縮之。藉由急速色層分離法(於二氯甲烷中的1-15% MeOH+2%三乙基胺)純化蒸發殘餘物提供了0.049g呈棕色油的1-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌

。LC-MS(ES+)[M+1]：230.1。

步驟4：(S)-1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)-4-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌

(S)-1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)-4-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌

係根據一般程序A1製備，使用1-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌

(0.047g，0.21mmol)、二-異丙基乙基胺(0.036ml，0.21mmol)、K₂CO₃(0.028g，0.21mmol)、(2R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并二

(0.047g，0.21mmol)與乙腈(0.9ml)。藉由急速色層分離法(於二氯甲烷中的0-10% MeOH+2%三乙基胺)來純化產物以提供0.006g呈黃色油的(S)-1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)-4-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 2.60-2.67(3 H,m),2.67-2.77(3 H,m),2.95-2.96-3.06(4 H,m),4.00(1 H,dd),4.27-4.34(2 H,m),5.88(1 H,d),6.80-6.90(4 H,m),7.20-7.24(1 H,m),7.57(1 H,d),7.77-7.87(2 H,m),8.55(1 H,ddd)。

實施例11：(S)-1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)-4-(4-(甲氧基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

步驟1：4-苯甲基哌

-1-硫代羰基氫氯化物

於0℃下於35分鐘的期間將於THF(35ml)中的1-苯甲基哌

(9.7ml，57mmol)添加至硫光氣(4.4ml，57mmol)於THF(40ml)中的溶液，於添加期間將反應溫度保持在低於5℃。於0℃下攪拌反應混合物。於1.5個小時後，過濾反應混合物並以冷二乙基醚(2 x 10ml)洗滌沈澱物。乾燥沈澱物提供了17g呈帶黃色固體的粗4-苯甲基哌

-1-硫代羰基氫氯化物。

步驟2：乙基5-(4-苯甲基哌

-1-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯

將三乙基胺(0.96ml，6.9mmol)添加至粗4-苯甲基哌

-1-硫代羰基氫氯化物(2.0g，6.9mmol)於乙醇(8ml)中的溶液並將溶液冷卻至0℃。以將反應溫度維持在4℃的方式添加肼一水合物(0.67ml，13.7mmol)。使反應混合物於冰浴自然升溫。於24個小時後，將HCl-乙醇溶液(藉由於0℃下將亞硫醯氯(2.5ml，34.3mmol)添加至乙醇(10ml)來製備)添加至反應混合物同時以冰浴冷卻反應容器。於10分鐘後，添加乙基-2-氯基乙醯乙酸酯(1.9ml，13.7mmol)並於室溫下攪拌反應混合物共3日。蒸發溶劑並將1M HCl(20ml)與一些水一起添加以溶解元素硫以外的物質。以水洗滌硫的沈澱物並以EtOAc(70ml)洗滌結合的水層。使用飽和的NaHCO₃與5M NaOH溶液將水相之pH調整至10。以EtOAc(3x)萃取鹼性水溶液。以鹵水洗滌結合的有機相並蒸發溶劑。將油狀蒸發殘餘物溶解於二氯甲烷-庚烷混合物中。蒸發溶劑提供了1.75g呈棕色固體的粗乙基5-(4-苯甲基哌

-1-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯。LC-MS(ES+)[M+1]：330.3。

步驟3：乙基3-(4-苯甲基哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯

於0℃下將氫化鈉(0.22g，5.54mmol，60m-%於礦物油中的分散液)添加至乙基5-(4-苯甲基哌

-1-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯(1.3g，4.0mmol)於DMF(13ml)中的溶液。於20分鐘後，添加碘甲烷(0.30ml，4.8mmol)並移除冷卻水浴。於4個小時後，添加水(40ml)並以EtOAc(3 x 30ml)萃取混合物。以鹵水洗滌結合的有機相，乾燥(Na₂SO₄)之並將之濃縮至乾。藉由急速色層分離法(MeOH-二氯甲烷)純化油狀蒸發殘餘物提供了0.4g呈帶黃色固體的乙基3-(4-苯甲基哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯。LC-MS(ES+)[M+1]：343.8。

步驟4：(3-(4-苯甲基哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇

於0℃下將氫化鋰鋁(0.044g，1.17mmol)添加至乙基3-(4-苯甲基哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯(0.4g，1.17mmol)於THF(4ml)中的溶液並於0℃下攪拌反應混合物。於2個小時後，使混合物達到室溫並在又5個小時後添加氫化鋰鋁(0.022g，0.59mmol)。於室溫下攪拌混合物過夜。將水(70μl)、15% NaOH(70μl)與水(0.2ml)添加至反應混合物。在1h後，過濾沈澱物並以EtOAc洗滌之。以水與鹵水洗滌濾出物並乾燥(Na₂SO₄)之。蒸發溶劑提供了0.26g呈米白色固體的(3-(4-苯甲基哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇，其被使用而不進一步純化。 LC-MS(ES+)[M+1]：301.3。

步驟5：1-苯甲基-4-(4-(甲氧基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

將氫化鈉(0.045g，1.13mmol，60m-%於礦物油中的分散液)添加至於0℃下的(3-(4-苯甲基哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇(0.26g，0.87mmol)於DMF(3ml)中的溶液。於20分鐘後，添加碘甲烷(0.054ml，0.87mmol)。於1.5個小時後移除冷卻水浴。於6個小時後，添加氫化鈉(0.030g，0.75mmol)與碘甲烷(0.010ml，0.16mmol)並於室溫下攪拌反應混合物過夜。添加NH₄Cl之飽和的溶液並以EtOAc萃取混合物。以鹵水洗滌結合的有機相並乾燥(Na₂SO₄)之。蒸發溶劑提供了0.22g含有起始材料與甲基化產物的混合物的油。

將氫化鈉(0.029g，0.73mmol)添加至於0℃下於DMF(2.4ml)中的粗產物。於10分鐘後，添加碘甲烷(0.046ml，0.73mmol)並於0℃下攪拌混合物1h並接著於室溫下攪拌混合物2個小時。添加水並過濾沈澱物，洗滌(水)之並於真空烘箱(30℃)中乾燥產生0.088g呈白色固體的1-苯甲基-4-(4-(甲氧基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

。LC-MS(ES+)[M+1]：315.2。

步驟6：1-(4-(甲氧基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

將甲酸銨(0.174g，2.77mmol)與10% Pd/C(0.059g，0.055mmol)添加至1-苯甲基-4-(4-(甲氧基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

(0.087g，0.28mmol)與甲酸(0.021ml，0.55mmol)於甲醇(1.4ml)中的溶液。於回流中加熱混合物。於2.5個小時後，冷卻反應混合物並通過矽藻土墊來過濾。以MeOH與甲酸之混合物洗滌濾餅。將濾出物濃縮至乾並將蒸發殘餘物置入二氯甲烷與飽和NaHCO₃之混合物。各相分開且以二氯甲烷萃取水相。以鹵水洗滌結合的有機相並乾燥(Na₂SO₄)之。蒸發溶劑提供了0.018g呈渾濁油的1-(4-(甲氧基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

，其直接被用於下一個步驟。LC-MS(ES+)[M+1]：224.9。

步驟7：(S)-1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)-4-(4-(甲氧基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

(S)-1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)-4-(4-(甲氧基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

係根據一般程序A1製備，使用1-(4-(甲氧基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

(0.017g，0.076mmol)、二-異丙基乙基胺(0.016ml，0.091mmol)、K₂CO₃(0.016g，0.114mmol)、(2R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并二

(0.017g，0.076mmol)與乙腈(0.4ml)。藉由逆相急速色層分離法(0.1% NH₄OH-乙腈)來純化產物以提供0.0047g呈棕色油的(S)-1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)-4-(4-(甲氧基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 2.19(3 H,s),2.60-2.68(3 H,m),2.68-2.79(3 H,m),3.14-3.25(4 H,m),3.32(3 H,s),3.64(3 H,s),4.01(1 H,dd),4.19(2 H,s),4.29-4.38(2 H,m),6.79-6.92(4 H,m)。

實施例12：(S)-乙基3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1- 基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯 步驟1：乙基1,5-二甲基-3-(哌

-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸酯

將甲酸銨(0.74g，11.7mmol)與10% Pd/C(0.250g，0.23mmol)添加至乙基3-(4-苯甲基哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯(0.40g，1.17mmol)(如於實施例11步驟1-2中描述地獲得)與甲酸(0.088ml，2.33mmol)於MeOH(6ml)中的溶液。於45℃下攪拌反應混合物。於2.5個小時後，冷卻反應混合物並通過矽藻土墊來過濾。以MeOH與甲酸之混合物洗滌濾餅。將濾出物濃縮至乾並將蒸發殘餘物置入二氯甲烷與飽和NaHCO₃之混合物中。各相分開且以二氯甲烷與EtOAc萃取水相。以鹵水洗滌結合的有機相並乾燥(Na₂SO₄)之。蒸發溶劑提供了0.22g呈棕色凝固的油的乙基1,5-二甲基-3-(哌

-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸酯，其被直接用於下一個步驟。LC-MS(ES+)[M+1]：253.1。

步驟2：(S)-乙基3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯

(S)-乙基3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯係根據一般程序A1製備，使用乙基1,5-二甲基-3-(哌

-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(0.22g，0.87mmol)、二異丙基乙基胺(0.18ml，1.05mmol)、K₂CO₃(0.180g，1.31mmol)、(2R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并二

(0.20g，0.87mmol)與乙腈(2.9ml)。藉由逆相急速色層分離法(0.1% HCOOH-乙腈)來純化產物以提供0.11g呈帶黃色油的(S)-乙基3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H- 吡唑-4-甲酸酯。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 1.35(3 H,t),2.46(3 H,s),2.59-2.81(6 H,m),3.20-3.30(4 H,m),3.67(3 H,s),4.01(1 H,dd),4.28(2 H,q),4.31-4.37(2 H,m),6.79-6.91(4 H,m)。

實施例13：(S)-2-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-醇

將含有溴化甲鎂(0.83ml，2.50mmol，3M溶液於二乙基醚中)於THF(1.5ml)中的溶液添加至(S)-乙基3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯(0.1g，0.25mmol)(如於實施例12中獲得的)於THF(1ml)中的溶液。於3.5個小時後，添加溴化甲鎂(0.83ml，2.50mmol，3M溶液於二乙基醚中)。於室溫下攪拌反應混合物過夜。添加飽和NH₄Cl(10ml)與冰之混合物且各相分開。以EtOAc萃取水相。以鹵水洗滌結合的有機相，乾燥(Na₂SO₄)並蒸發之。藉由逆相管柱色層分離法(0.1% NH₄OH-乙腈)純化蒸發殘餘物提供了0.093g呈白色固體的(S)-2-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-醇。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 1.48(6 H,s),2.23(3 H,s),2.59-2.68(3 H,m),2.68-2.77(3 H,m),3.03-3.15(4 H,m),3.69(3 H,s),4.02(1 H,dd),4.26-4.36(2 H,m),6.80-6.89(4 H,m),7.78(1 H,br s)

實施例14：(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5- 二甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-2-酮 步驟1：三級丁基4-(1,5-二甲基-4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

將4-氯基丁醯基氯化物(0.083ml，0.75mmol)逐滴添加至於0℃下的三級丁基4-(4-胺基-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(0.2g，0.68mmol)(如於實施例9步驟1-2中獲得的)與三乙基胺(0.11ml，0.81mmol)於二氯甲烷(2.5ml)中的溶液。於室溫下攪拌混合物。於30分鐘後，添加二氯甲烷(15ml)並以飽和NaHCO₃洗滌混合物。以二氯甲烷反萃取水相。乾燥(Na₂SO₄)結合的有機相並蒸發溶劑。將殘餘的帶紅色的泡沫溶解於THF(7ml)中並添加氫化鈉(0.035g，0.88mmol，60m-%於礦物油中的分散液)。於室溫下攪拌混合物過夜。將飽和NH₄Cl(10ml)添加至反應混合物且各相分開。以EtOAc萃取水相。以鹵水洗滌結合的有機相並乾燥(Na₂SO₄)之。蒸發溶劑提供了0.25g呈油的三級丁基4-(1,5-二甲基-4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯，其被直接用於下一個步驟。LC-MS(ES+)[M+1]：364.4。

步驟2：1-(1,5-二甲基-3-(哌

-1-基)-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-2-酮

混合三級丁基4-(1,5-二甲基-4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1H-吡唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(0.25g，0.68mmol)與三氟乙酸(4ml)並於室溫下攪拌所得的溶液1個小時。蒸發三氟乙酸。藉由添加氨溶液使蒸發殘餘物變成鹼性。以二氯甲烷並分開地以10-20%異丙醇-EtOAc-混合物萃取水相。結合所有的有機相並乾燥(Na₂SO₄)之。蒸發溶劑提供了0.15g呈紅色固體的1-(1,5-二甲基-3-(哌

-1-基)-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-2-酮。LC-MS(ES+)[M+1]：264.6。

步驟3：(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-2-酮

(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-2-酮係根據一般程序A1製備，使用1-(1,5-二甲基-3-(哌

-1-基)-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-2-酮(0.14g，0.54mmol)、二異丙基乙基胺(0.095ml，0.55mmol)、K₂CO₃(0.15g，1.09mmol)、(2R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并二

(0.125g，0.55mmol)與乙腈(1.4ml)。在蒸發溶劑後，藉由將其溶解至二氯甲烷並以飽和NaHCO₃洗滌來移除無機物質。藉由逆相急速色層分離法(0.1% NH₄OH-乙腈)純化蒸發殘餘物以提供0.15g呈白色固體的(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-2-酮。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 2.07(3 H,s),2.10-2.21(2 H,m),2.51(2 H,t),2.57-2.66(3 H,m),2.66-2.76(3 H,m),3.04-3.18(4 H,m),3.60-3.68(5 H,m),4.00(1 H,dd),4.28-4.38(2 H,m),6.80-6.90(4 H,m)。

實施例15：(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基咪唑啶-2-酮

將氫化鈉(0.015g，0.36mmol，60m-%於礦物油中的分散液)添加至於0℃下的(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1- 基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑啶-2-酮(0.1g，0.24mmol)(如於實施例9步驟1-5中報導的獲得)於DMF(1ml)中的溶液。於1h後，添加碘甲烷(0.030ml，0.49mmol)。於1.5h後，添加飽和NH₄Cl(4ml)與水(1ml)並以EtOAc萃取所得的混合物。以鹵水洗滌結合的有機相，乾燥(Na₂SO₄)之並蒸發溶劑。藉由逆相管柱色層分離法(NH₄OH-乙腈)純化蒸發殘餘物提供了0.032g呈白色粉末的(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基咪唑啶-2-酮。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 2.09(3 H,s),2.55-2.65(3 H,m),2.65-2.75(3 H,m),2.86(3 H,s),3.09-3.20(4 H,m),3.38-3.46(2 H,m),3.55-3.64(5 H,m),4.00(1 H,dd),4.27-4.37(2 H,m),6.79-6.91(4 H,m)

實施例16：(S)-N-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)乙醯胺 步驟1：三級丁基4-(4-氯基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

於室溫下將3,4-二氯基-1,2,5-噻二唑(2.0g，12.9mmol)添加至三級丁基哌

-1-甲酸酯(4.8g，25.8mmol)與二異丙基胺(4.5ml，25.8mmol)於DMF(20ml)中的溶液。將所得的反應混合物加熱至100℃共16h。以水(100ml)終止反應混合物之反應並以EtOAc(3 X 20ml)萃取之。以水與鹵水洗滌結合的有機層，乾燥(Na₂SO₄)之並濃縮之。藉由急速色層分離法(EtOAc與石油醚)純化蒸發殘餘物提供了2.7g呈白色固體的三級丁基4-(4-氯基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯。

步驟2：三級丁基4-(4-胺基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

於0℃下將LiHMDS(1M於THF中)(13.8ml，13.807mmol)添加至三級丁基4-(4-氯基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(4.0g，13.15mmol)於乾THF(24ml)中的受攪拌溶液。於室溫下攪拌反應混合物2h。以NH₄Cl溶液(20ml)終止反應混合物之反應並以EtOAc(3 X 30ml)萃取。以水、鹵水洗滌結合的有機層，乾燥(Na₂SO₄)之，過濾之並在減壓下濃縮之。將蒸發殘餘物溶解於MeOH與NEt₃中並加熱至回流共16h。在減壓下濃縮反應混合物。藉由急速色層分離法(EtOAc/石油醚)純化蒸發殘餘物提供了1.5g呈淺黃色固體的三級丁基4-(4-胺基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯。

步驟3：三級丁基4-(4-乙醯胺基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

於室溫下將DMAP(103mg，0.85mmol)與Ac₂O(0.62ml，6.33mmol)添加至三級丁基4-(4-胺基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(1.2g，4.22mmol)於吡啶中的受攪拌溶液。將反應混合物加熱至80℃共16h。在減壓下濃縮反應混合物並將蒸發殘餘物溶解於EtOAc中。以水與鹵水洗滌溶液，乾燥(Na₂SO₄)之並濃縮之。藉由急速色層分離法(EtOAc/石油醚)純化蒸發殘餘物提供了0.58g呈淺黃色固體的三級丁基4-(4-乙醯胺基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯。

步驟4：N-(4-(哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)乙醯胺之三氟乙酸鹽

將TFA(0.4ml，5.136mmol)添加至三級丁基4-(4-乙醯胺基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(420mg，1.284mmol)於CH₂Cl₂中的冰冷溶液並於室溫下攪拌混合物共6h。在減壓下濃縮反應混合物。以正戊烷研製蒸發殘餘物提供了0.51g呈淺黃色固體的N-(4-(哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)乙醯胺之三氟乙酸鹽m/z 228.1[(M-TFA)+H]+

步驟5：(S)-N-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)乙醯胺

(S)-N-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)乙醯胺係根據一般程序A2製備，使用N-(4-(哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)乙醯胺之三氟乙酸鹽(0.10g，0.29mmol)、Na₂CO₃(0.078g，0.73mmol)、(2R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并二

(0.074g，0.32mmol)與DMF(1.5ml)。藉由逆相管柱色層分離法(0.1% NH₄OH-乙腈)純化蒸發殘餘物以提供0.037g呈白色固體的(S)-N-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)乙醯胺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 2.43(3 H,br s),2.64-2.83(6 H,m),3.20-3.30(4 H,m),4.00-4.07(1 H,m),4.28-4.38(2 H,m),6.80-6.93(4 H,m),7.51(1 H,br s)

實施例17：(S)-1-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-酮 步驟1：三級丁基2-側氧基吡咯啶-1-甲酸酯

於0℃下將(Boc)₂O(54.4ml，244.4mmol)與DMAP(2.86g， 23.5mmol)添加至吡咯啶酮(20.0g，235.0mmol)於CH₃CN(200ml)中的溶液。於室溫下攪拌反應混合物共16h。在減壓下濃縮反應混合物。藉由急速色層分離法(EtOAc/石油醚)純化蒸發殘餘物提供了25g呈黃色油的三級丁基2-側氧基吡咯啶-1-甲酸酯。

步驟2：三級丁基3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-甲酸酯

於-78℃下將LiHMDS(1M於THF中)(13.8ml，32.4mmol)添加至三級丁基2-側氧基吡咯啶-1-甲酸酯(2.0g，10.8mmol)於乾THF(24.0ml)中的受攪拌溶液。於-78℃下攪拌反應混合物1h，接著於-78℃下添加於乾THF中的MeI(4.0ml，64.8mmol)。於-78℃下攪拌反應混合物1h並接著於室溫下攪拌16h。以NH₄Cl溶液(20.0ml)終止反應混合物之反應並以EtOAc(3 X 30ml)萃取。以水、鹵水(2 x 20ml)洗滌結合的有機層，乾燥(Na₂SO₄)之並在減壓下濃縮之。藉由急速色層分離法(EtOAc/石油醚)純化蒸發殘餘物提供了1.0g呈米白色黏性固體的三級丁基3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-甲酸酯。

步驟3：3,3-二甲基吡咯啶-2-酮

將HCl於二

(25.0ml)中的溶液添加至三級丁基3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-甲酸酯(2.0g，9.378mmol)於二

(25.0ml)中的冰冷受攪拌溶液並於室溫下攪拌混合物2h。在減壓下濃縮反應混合物。以正戊烷研製蒸發殘餘物提供了2.0g呈棕色樹膠狀固體的3,3-二甲基吡咯啶-2-酮。直接使用之而不經進一步純化。

步驟4：三級丁基4-(4-(3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

將K₃PO₄(8.37g，39.5mmol)添加至3,3-二甲基吡咯啶-2-酮(1.96g，17.3mmol)於二

中的溶液並攪拌30min。接著於室溫下將三級丁基4-(4-氯基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(4.0g，13.2mmol)(如於實施例16之步驟1中製備的)CuI(2.5g，13.2mmol)與N¹,N²-二甲基乙-1,2-二胺(0.4ml，3.9mmol)添加至反應混合物。於100℃下於密封管中將反應混合物加熱16h。透過矽藻土墊過濾反應混合物，以EtOAc洗滌(40.0ml)之並在減壓下濃縮濾出物。藉由急速色層分離法(EtOAc於石油醚中)純化蒸發殘餘物提供了0.15g呈米白色固體的三級丁基4-(4-(3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯。

步驟5：3,3-二甲基-1-(4-(哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡咯啶-2-酮氫氯化物

於0℃→RT下將三級丁基4-(4-(3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(150mg，0.393mmol)於HCl-二

(25.0ml)中的溶液攪拌3h。在減壓下濃縮反應混合物。以正戊烷研製蒸發殘餘物提供了0.12g呈米白色固體的3,3-二甲基-1-(4-(哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡咯啶-2-酮氫氯化物m/z[M+1]：282.2

步驟6：(S)-1-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-酮

(S)-1-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-酮係根據一般程序A2製備，使用3,3-二甲基-1-(4-(哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡咯啶-2-酮(0.074g，0.26mmol)、Na₂CO₃(0.042g，0.39mmol)、(2R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并二

(0.066g，0.29mmol)與DMF(1ml)。藉由逆相管柱色層分離法(0.1% NH₄OH-乙腈)純化蒸發殘餘物以提供0.039g呈白色固體的(S)-1-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-酮。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 1.26(6 H,s),2.07(2 H,t),2.59-2.69(3 H,m),2.69-2.77(3 H,m),3.31-3.41(4 H,m),3.78(2 H,t),4.02(1 H,dd),4.29-4.36(2 H,m),6.81-6.91(4 H,m)

實施例18：(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-N-(嘧啶-2-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺 步驟1：三級丁基4-(4-(嘧啶-2-基胺基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

於室溫下將2-胺基嘧啶(1.5g，15.7mmol)與NaOtBu(1.89g，19.7mmol)添加至三級丁基4-(4-氯基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(4.0g，13.1mmol)(如於實施例16之步驟1中製備的)於甲苯中的溶液。將溶液以氬脫氣30min。將Pd₂(dba)₃(0.602g，0.65mmol)與RuPhos(0.61g，1.3mmol)添加至反應混合物。於100℃下於密封管中將反應混合物加熱16h。將反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土墊過濾之接著以EtOAc洗滌之。在減壓下濃縮濾出物。藉由急速色層分離法(EtOAc於石油醚中)純化蒸發殘餘物提供了0.6g呈淺黃色固體的三級丁基4-(4-(嘧啶-2-基胺基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯。m/z[M+1]：364.2

步驟2：4-(哌

-1-基)-N-(嘧啶-2-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺之鹽酸鹽

使三級丁基4-(4-(嘧啶-2-基胺基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(0.4g，1.1mmol)於HCl-二

(20.0ml)中的冰冷受攪拌溶液升溫至室溫共3h。在減壓下濃縮反應混合物。以正戊烷研製蒸發殘餘物提供了0.40g呈米白色固體的4-(哌

-1-基)-N-(嘧啶-2-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺之鹽酸鹽。m/z[M+1]：264.1

步驟3：(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-N-(嘧啶-2-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺

(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-N-(嘧啶-2-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺係根據一般程序A2製備，使用4-(哌

-1-基)-N-(嘧啶-2-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺之鹽酸鹽(0.130g，0.43mmol)、Na₂CO₃(0.115g，1.08mmol)、(2R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并二

(0.109g，0.48mmol)與DMF(1.5ml)。藉由冷卻分離產物並過濾反應混合物。以水洗滌沈澱物並接著於真空烘箱(30℃)中乾燥提供了0.090g呈帶黃色固體的(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-N-(嘧啶-2-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 2.64-2.86(6 H,m),3.26-3.33(4 H,m),4.00-4.08(1 H,m),4.30-4.38(2 H,m),6.82-6.91(4 H,m),6.94(1 H,t), 7.63(1 H,br s),8.61(2 H,d)

實施例19：(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-N-(嘧啶-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺 步驟1：三級丁基4-(4-(嘧啶-4-基胺基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

於室溫下將嘧啶-4-胺(0.935g，9.868mmol)與NaOtBu(1.47g，14.802mmol)添加至三級丁基4-(4-氯基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(3.0g，9.868mmol)(如於實施例16之步驟1中製備的)於甲苯中的溶液。將溶液以氬脫氣30min。於室溫下添加Pd₂(dba)₃(451mg，0.493mmol)接著添加RuPhos(460mg，0.986mmol)並於100℃下於密封管中加熱反應混合物16h。將反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土墊過濾接著以EtOAc洗滌。在減壓下濃縮濾出物。藉由急速色層分離法(EtOAc於石油醚中)純化蒸發殘餘物提供了0.70g呈淺黃色固體的三級丁基4-(4-(嘧啶-4-基胺基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯。

步驟2：4-(哌

-1-基)-N-(嘧啶-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺之鹽酸鹽

使三級丁基4-(4-(嘧啶-4-基胺基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(0.7g，1.92mmol)於HCl-二

(20.0ml)中的冰冷受攪拌溶液升溫至室溫共3h。在減壓下濃縮反應混合物。以正戊烷研製蒸發殘餘物提供了0.50g呈淺黃色固體的4-(哌

-1-基)-N-(嘧啶-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺之鹽酸鹽。m/z[M+1]：264.1

步驟3：(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-N-(嘧啶-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺

(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-N-(嘧啶-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺係根據一般程序A2製備，使用4-(哌

-1-基)-N-(嘧啶-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺之鹽酸鹽(0.20g，0.67mmol)、Na₂CO₃(0.177g，1.67mmol)、(2R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并二

(0.168g，0.73mmol)與DMF(2ml)。藉由逆相管柱色層分離法(0.1% NH₄OH-乙腈)純化蒸發殘餘物以提供0.023g呈白色固體的(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-N-(嘧啶-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 2.66-2.88(6 H,m),3.24-3.32(4 H,m),4.00-4.09(1 H,m),4.29-4.41(2 H,m),6.82-6.92(4 H,m),7.62(1 H,m),8.19(1 H,dd),8.60(1 H,d),8.83(1 H,d)。

實施例20：(S)-1-(5-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)噻唑-4-基)吡咯啶-2-酮 步驟1：1-(噻唑-4-基)吡咯啶-2-酮

於RT下將吡咯啶酮(4.63mL,60.97mmol)、N¹,N²-二甲基乙二胺(1.98ml，18.29mmol)、CuI(11.61g，60.97mmol)與K₃PO₄(25.88g，121.95mmol)添加至4-溴基噻唑(10.0g，60.97mmol)在1,4-二

中的溶液並將混合物加熱至100℃共16h。過濾反應混合物並濃縮之。藉由管柱色層分離法(15% EtOAc於石油醚中)純化蒸發殘餘物提供了4.5g呈棕色固體的1-(噻唑-4-基)吡咯啶-2-酮。m/z[M+1]：169.1

步驟2：1-(5-溴基噻唑-4-基)吡咯啶-2-酮

於0℃下將N-溴基琥珀醯亞胺(8.16g，46.4mmol)添加至1-(噻唑-4-基)吡咯啶-2-酮(6.5g，168.0mmol)於1,2-二氯基乙烷(150ml)中的溶液並將所得的反應混合物攪拌1h。以水終止反應混合物之反應並以二氯甲烷萃取混合物。乾燥(Na₂SO₄)結合的有機層並在減壓下濃縮之。藉由急速色層分離法(20%EtOAc於石油醚中)純化蒸發殘餘物提供了6.0g呈棕色固體的1-(5-溴基噻唑-4-基)吡咯啶-2-酮。m/z[M+1]：247.0

步驟3：三級丁基4-(4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)噻唑-5-基)哌

-1-甲酸酯

於N₂下將Pd(OAc)₂(0.054g,0.02mmol)、RuPhos(0.340g,0.06mmol)與Cs₂CO₃(5.14g，15.78mmol)添加至經脫氣t-BuOH(60ml)。將1-(5-溴基噻唑-4-基)吡咯啶-2-酮(3.0g,12.14mmol)與1-Boc哌

(2.71g，14.57mmol)添加至所得的混合物。將混合物於N₂下回流16h。將反應混合物冷卻至室溫並以MTBE稀釋。透過矽藻土墊過濾混合物並將濾出物蒸發至乾。藉由管柱色層分離法(2% MeOH於CH₂Cl₂中)純化蒸發殘餘物提供了2.0g呈淺黃色固體的三級丁基4-(4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)噻唑-5-基)哌

-1-甲酸酯。m/z[M+1]：353.2。

步驟4：1-(5-(哌

-1-基)噻唑-4-基)吡咯啶-2-酮氫氯化物

於0℃下將HCl於1,4-二

(20ml)中的溶液添加至三級丁基4-(4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)噻唑-5-基)哌

-1-甲酸酯(0.60g，1.70 mmol)在1,4-二

(5ml)中的溶液並於室溫下攪拌混合物4h。在減壓下濃縮反應混合物。以正戊烷與二乙基醚研製蒸發殘餘物提供了0.45g呈米白色固體的1-(5-(哌

-1-基)噻唑-4-基)吡咯啶-2-酮氫氯化物。m/z[M+1]：253.1。

步驟5：(S)-1-(5-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)噻唑-4-基)吡咯啶-2-酮

(S)-1-(5-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)噻唑-4-基)吡咯啶-2-酮係根據一般程序A2製備，使用1-(5-(哌

-1-基)噻唑-4-基)吡咯啶-2-酮氫氯化物(0.150g，0.52mmol)、Na₂CO₃(0.138g，1.30mmol)、(2R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并二

(0.131g，0.57mmol)與DMF(1.7ml)。藉由逆相管柱色層分離法(0.1% NH₄OH-乙腈)純化蒸發殘餘物以提供0.125g的(S)-1-(5-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)噻唑-4-基)吡咯啶-2-酮。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 2.16-2.25(2 H,m),2.51-2.57(2 H,m),2.61-2.77(6 H,m),2.96-3.05(4 H,m),3.81(2 H,t),3.98-4.05(1 H,m),4.27-4.35(2 H,m),6.81-6.91(4 H,m),8.39(1 H,s)。

實施例21：1-(4-(4-(((S)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-3-甲基吡咯啶-2-酮 步驟1：三級丁基4-(4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

將NaH(60%)(3.50g，87.7mmol)添加至三級丁基4-(4-胺基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(10.0g，35.08mmol)(如於實施例16步驟1-2中製備的)於乾THF(100ml)中的冰冷受攪拌溶液並攪拌15分鐘。將4-溴基丁醯基氯化物(4.90ml，42.1mmol)逐滴添加至反應混合物並於RT下攪拌混合物16h。以冷水終止反應混合物之反應，以EtOAc(3 X 150ml)萃取之並以水(2 x 100ml)洗滌之。乾燥(Na₂SO₄)有機層並在減壓下濃縮之。藉由急速色層分離法(50% EtOAc於石油醚中)純化蒸發殘餘物提供了8.0g呈淺黃色固體的三級丁基4-(4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯。m/z[M+1]：354.2。

步驟2：三級丁基4-(4-(3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

於-78℃下將二異丙基醯胺鋰(2M於THF中)(0.9mL，1.70mmol)添加至三級丁基4-(4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(500mg，1.42mmol)於乾THF(10ml)中的受攪拌溶液。於-78℃下攪拌反應混合物1h。添加MeI(0.14ml，2.12mmol)並於-78℃下繼續攪拌3h。以NH₄Cl溶液(40ml)終止反應混合物之反應並以EtOAc(3 X 30mL)萃取之。以水、鹵水洗滌結合的有機層，接著乾燥(Na₂SO₄)之並在減壓下濃縮之。藉由急速色層分離法(EtOAc/石油醚)純化蒸發殘餘物提供了0.15g呈黏性半固體的三級丁基4-(4-(3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯。m/z[M+1]：368.2

步驟3：3-甲基-1-(4-(哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡咯啶-2-酮氫氯化物

於0℃→RT下將三級丁基4-(4-(3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(150mg，0.41mmol)HCl-二

(10.0ml)的受攪拌溶液攪拌共3h。在減壓下濃縮反應混合物。以正戊烷研製蒸發殘餘物提供了0.115g呈米白色固體的3-甲基-1-(4-(哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡咯啶-2-酮氫氯化物。m/z[M+1]：268.1

步驟4：(1-(4-(4-(((S)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-3-甲基吡咯啶-2-酮

(1-(4-(4-(((S)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-3-甲基吡咯啶-2-酮係根據一般程序A2製備，使用3-甲基-1-(4-(哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡咯啶-2-酮氫氯化物(0.10g，0.33mmol)、Na₂CO₃(0.080g，0.76mmol)、(2R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并二

(0.090g，0.40mmol)與環丁碸(1ml)。藉由逆相管柱色層分離法(NH₄OH-乙腈)純化蒸發殘餘物以提供0.027g呈油狀固體的(1-(4-(4-(((S)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-3-甲基吡咯啶-2-酮。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 1.30(3 H,s),1.70-1.9(1 H,m),2.39-2.49(1 H,m),2.59-2.77(7 H,m),3.31-3.42(4 H,m),3.74-3.83(2 H,m),4.00-4.05(1 H,m),4.29-4.36(2 H,m),6.81-6.91(4 H,m)。

實施例22：(S)-2-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,3,4- 噻二唑 步驟1：(S)-三級丁基4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-甲酸酯

使用一般程序A1自於ACN(14ml)中的三級丁基哌

-1-甲酸酯(1.23g，6.59mmol)、(R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二

(1.51g，6.59mmol)、與K₂CO₃(1.37g，9.89mmol)製備。藉由急速色層分離法純化粗產物產生1.32g的(S)-三級丁基4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-甲酸酯。m/z=335.4(M+1)⁺。

步驟2：(S)-1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

二氫氯化物

於RT下以在1,4-二

中的4M HCl(5.92ml，23.7mmol)處理於MeOH(10ml)中的(S)-三級丁基4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-甲酸酯(1.32g，3.95mmol)3h。蒸發掉溶劑並以Et₂O研製殘餘物產生1.16g(S)-1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

二氫氯化物。m/z=235.3(M+1)⁺。

步驟3：(S)-2-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,3,4-噻二唑

於150℃下於MW反應器中加熱(S)-1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

二氫氯化物(0.20g，0.65mmol)、2-溴基-1,3,4-噻二唑(0.16g，0.98mmol)、與DIPEA(0.45ml，0.34g，2.60mmol)於NMP(4ml)中的混合物3h。以水稀釋反應混合物並以EtOAc萃取之。以水與鹵水洗滌結合的有機相，乾燥之並將其蒸發至乾。藉由急速色層分離法純化殘餘物產生53mg(S)-2-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,3,4-噻二唑。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：2.62-2.82(6H,m),3.52-3.67(4H,m),4.00-4.08(1H,m),4.27-4.39(2H,m),6.79-6.93(4H,m),8.46(1H,s)。

實施例23：(S)-3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-5-(甲氧基甲基)-1,2,4-

二唑 步驟1：三級丁基4-(5-(甲氧基甲基)-1,2,4-

二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

將三級丁基4-(5-(羥基甲基)-1,2,4-

二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(1.20g，4.22mmol，根據WO 2004/006846製備的)於THF(10ml)中的溶液冷卻至0℃並以60% NaH分散液(0.25g，6.33mmol)處理。於30min後，添加MeI(0.39ml，0.90g，6.33mmol)並於0℃下繼續攪拌15min。於RT下攪拌所得的混合物過夜，以水稀釋之並以EtOAc萃取之。以水與鹵水洗滌結合的萃取物，乾燥之並將其蒸發至乾產生粗1.17g三級丁基4-(5-(甲氧基甲基)-1,2,4-

二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：1.48(9H,s),3.40-3.48(4H,m),3.49-3.55(4H,m),3.50(3H,s),4.55(2H,s)。

步驟2：5-(甲氧基甲基)-3-(哌

-1-基)-1,2,4-

二唑氫氯化物

以在1,4-二

中的4M HCl(4.90ml，19.6mmol)處理於EtOAc(10ml)中的粗三級丁基4-(5-(甲氧基甲基)-1,2,4-

二唑-3-基)哌

-1- 甲酸酯(1.17g，3.92mmol)。於RT下攪拌所得的混合物過夜，將其蒸發至乾。以Et₂O研製殘餘物產生0.86g 5-(甲氧基甲基)-3-(哌

-1-基)-1,2,4-

二唑氫氯化物。m/z=199.2(M+1)⁺。

步驟3：(S)-3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-5-(甲氧基甲基)-1,2,4-

二唑

使用一般程序A1自於ACN(4ml)中的5-(甲氧基甲基)-3-(哌

-1-基)-1,2,4-

二唑氫氯化物(0.20g，0.85mmol)、(R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二

(0.20g，0.85mmol)、K₂CO₃(0.18g，1.28mmol)、與DIPEA(0.22ml，0.17g，1.28mmol)製備，產生0.10g(S)-3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-5-(甲氧基甲基)-1,2,4-

二唑。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：2.56-2.78(6H,m),3.46-3.54(7H,m),3.99-4.06(1H,m),4.29-4.36(2H,m),4.54(2H,s),6.81-6.91(4H,m)。

實施例24：(S)-1-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡咯啶-2-酮 步驟1：三級丁基4-(4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

以60% NaH分散液(72mg，1,80mmol)處理於DMF(4ml)中的2-吡咯啶酮(0.14ml，0.15g，1.80mmol)。於30min後，添加三級丁基4-(4-氯基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(0.50g，1.64mmol，根據WO 2004/083235製備的)。在於RT下攪拌過夜後，將混合物加熱至60℃共4h。以水稀釋所得的混合物並以EtOAc萃取之。以水與鹵水洗滌結合的有機相，乾燥並蒸發之。藉由急速色層分離法純化殘餘物產生81mg三級丁基4-(4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯。m/z=354.4(M+1)⁺。

步驟2：1-(4-(哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡咯啶-2-酮氫氯化物

於RT下以在1,4-二

中的4M HCl(0.43ml，1.72mmol)處理於EtOAc(1ml)中的三級丁基4-(4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(81mg，0.23mmol)共5d。將所得的混合物蒸發至乾產生75mg粗1-(4-(哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡咯啶-2-酮氫氯化物。m/z=254.2(M+1)⁺。

步驟3：(S)-1-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡咯啶-2-酮

使用一般程序A1自於ACN(1ml)中的粗1-(4-(哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡咯啶-2-酮氫氯化物(75mg，0.26mmol)、(R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二

(59mg，0.26mmol)、與DIPEA(0.14ml，0.10g，0.78mmol)製備，產生10mg(S)-1-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡咯啶-2-酮。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：2.18-2.30(2H,m),2.57(2H,t),2.60-2.78(6H,m),3.32-3.43(4H,m),3.87(2H,t),3.98-4.07(1H,m),4.28-4.37(2H,m),6.81-6.91(4H,m)。

實施例25：(S)-1-(5-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑啶-2-酮 步驟1：1-(5-溴基-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑啶-2-酮

以2-氯基乙基異氰酸酯(0.14ml，0.18g，1.67mmol)處理於THF(10ml)中的2-胺基-5-溴基-[1,3,4]噻二唑(0.30g，1.67mmol)。在1h後，添加LHMDS(0.47g，2.83mmol)並繼續攪拌共3d。添加MeOH並蒸發掉溶劑。將殘餘物溶解於EtOAc中，以水與鹵水洗滌之，乾燥並蒸發之。以DCM研製殘餘物產生0.25g 1-(5-溴基-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑啶-2-酮。m/z=251.2(M+1)⁺。

步驟2：(S)-1-(5-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑啶-2-酮

於150℃下將1-(5-溴基-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑啶-2-酮(0.16g，0.64mmol)、(S)-1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

二氫氯化物(0.20g，0.64mmol)、與DIPEA(0.56ml，0.42g，3.21mmol)於2-丙醇(5ml)中的混合物微波加熱共21h。蒸發掉溶劑並將殘餘物溶解於EtOAc中，以水與鹵水洗滌之，乾燥並蒸發之。藉由急速色層分離法純化殘餘物產生31mg(S)-1-(5-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑啶-2-酮。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：2.61-2.79(6H,m),3.45-3.55(4H,m),3.69(2H,t),3.98-4.07(1H,m),4.15-4.22(2H,m),4.28-4.36(2H,m),5.11(1H,br s),6.80-6.92(4H,m)。

實施例26：(S)-3-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)

唑啶-2-酮 步驟1：三級丁基4-(4-(2-側氧基

唑啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

於密封管中，於RT下將CuI(25mg，0.14mmol)、N¹,N²-二甲基乙-1,2-二胺(0.14ml，0.12g，1.32mmol)與K₃PO₄(5.58g，212.3mmol)添加至三級丁基4-(4-氯基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(4.00g，13.2mmol)與

唑啶-2-酮(1.14g，13.2mmol)於二

(40ml)中的溶液。將反應混合物加熱至100℃共16h。透過矽藻土墊過濾混合物並將其蒸發至乾。藉由急速色層分離法純化殘餘物產生0.70g三級丁基4-(4-(2-側氧基

唑啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯。m/z=356.2(M+1)⁺。

步驟2：3-(4-(哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)

唑啶-2-酮氫氯化物

於RT下將三級丁基4-(4-(2-側氧基

唑啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(0.70g，1.97mmol)在於二

中的4M HCl(10M，40mmol)中的冰冷受攪拌溶液攪拌2h。蒸發掉溶劑並以戊烷研製殘餘物產生0.55g 3-(4-(哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)

唑啶-2-酮氫氯化物。m/z=256.0(M+1)⁺。

步驟3：(S)-3-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)

唑啶-2-酮

使用一般程序A1自於ACN(2ml)中的3-(4-(哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)

唑啶-2-酮氫氯化物(0.11g，0.39mmol)、(R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二

(0.10g，0.43mmol)、與K₂CO₃(0.11g，0.78mmol)製備，產生74mg(S)-3-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)

唑啶-2-酮。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：2.60-2.79(6H,m),3.37-3.48(4H,m),3.98-4.06(1H,m),4.13(2H,t),4.27-4.38(2H,m),4.56(2H,t),6.81-6.92(4H,m)。

實施例27：(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲醯胺 步驟1：甲基4-(4-(三級丁氧基羰基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酸酯

以TEA(7.20ml，5.23g，49.3mmol)處理於MeOH(150ml)中的三級丁基4-(4-氯基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(10.0g，32.8mmol)並將其以氬脫氣15min。將(BINAP)PdCl₂添加至反應混合物並於100℃下於CO(100psi)下於壓力容器中攪拌16h。將反應混合物冷卻至RT並通過矽藻土墊過濾之，以甲醇洗滌之。在減壓下濃縮濾出物以獲得粗化合物，其藉由急速色層分離法純化產生1.30g甲基4-(4-(三級丁氧基羰基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酸酯。m/z=329.2(M+1)⁺。

步驟2：三級丁基4-(4-胺甲醯基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

於-30℃下於密封管中將NH₃氣體冒泡至MeOH(25ml)中共20min並添加甲基4-(4-(三級丁氧基羰基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酸酯(0.70g，2.13mmol)。於90℃下加熱反應混合物共16h，冷卻並蒸發之。藉由急速色層分離法純化殘餘物產生0.50g三級丁基4-(4-胺甲醯基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯。m/z=314.2(M+1)⁺。

步驟3：4-(哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲醯胺氫氯化物

使三級丁基4-(4-胺甲醯基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(0.55g，1.76mmol)於在1,4-二

中的4M HCl(10ml，40mmol)中的冰冷受攪拌溶液升溫至RT並將其攪拌16h並蒸發至乾。以戊烷研製殘餘物產生0.55g 4-(哌

-1-基)-12,5-噻二唑-3-甲醯胺氫氯化物。m/z=214.1(M+1)⁺。

步驟4：(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲醯胺

使用一般程序A1自於ACN(2ml)中的4-(哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲醯胺氫氯化物(0.15g，0.60mmol)、(R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二

(0.17g，0.72mmol)、與K₂CO₃(0.21g，1.50mmol)製備，產生88mg(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲醯胺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：2.54-2.70(6H,m),3.37-3.47(4H,m),3.94-4.02(1H,m),4.28-4.42(2H,m),6.78-6.90(4H,m),7.84(1H,br s),8.18(1H,br s)。

實施例28：(S)-1-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1- 基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-3-甲基咪唑啶-2-酮 步驟1：三級丁基4-(4-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

將60% NaH分散液添加至三級丁基4-(4-(2-側氧基咪唑啶-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(0.20g，0.56mmol)於THF(10m0)中的冰冷受攪拌溶液並於0℃下攪拌所得的混合物共30min。將MeI(40μl，0.68mmol)添加至反應混合物並於RT下攪拌6h。以水終止反應混合物之反應並以EtOAc萃取之。以水與鹵水洗滌組合的有機層。乾燥並濃縮有機層以獲得粗化合物，其藉由急速色層分離法純化產生0.14g三級丁基4-(4-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯。m/z=369.2(M+1)⁺。

步驟2：1-甲基-3-(4-(哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)咪唑啶-2-酮氫氯化物

將三級丁基4-(4-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(0.2g，0.54mmol)添加至冰冷的在1,4-二

中的4M HCl(10ml，40mmol)，使其升溫至RT並攪拌2h。蒸發掉溶劑並以戊烷研製殘餘物產生0.11g 1-甲基-3-(4-(哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)咪唑啶-2-酮氫氯化物。m/z=269.1(M+1)⁺。

步驟3：(S)-1-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-3-甲基咪唑啶-2-酮

使用一般程序A1自於ACN(2ml)中的1-甲基-3-(4-(哌

-1- 基)-1,2,5-噻二唑-3-基)咪唑啶-2-酮氫氯化物(60mg，0.20mmol)、(R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二

(54mg，0.24mmol)、與K₂CO₃(68mg，0.49mmol)製備，產生34mg(S)-1-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-3-甲基咪唑啶-2-酮。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：2.60-2.78(6H,m),2.91(3H,s),3.41-3.49(4H,m),3.50-3.57(2H,m),3.83-3.90(2H,m),3.99-4.06(1H,m),4.29-4.37(2H,m),6.81-6.91(4H,m)。

實施例29：(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-N-甲基-1,2,5-噻二唑-3-甲醯胺氫氯化物 步驟1：三級丁基4-(4-(甲基胺甲醯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

於-30℃下將甲基胺氣體冒泡至THF(25ml)中共20min，接著添加甲基4-(4-(三級丁氧基羰基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酸酯(700mg，2.13mmol)，並於90℃下於密封管中加熱反應混合物共16h。濃縮反應混合物並藉由急速色層分離法純化殘餘物產生0.60g三級丁基4-(4-(甲基胺甲醯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯。m/z=328.2(M+1)⁺。

步驟2：N-甲基-4-(哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲醯胺氫氯化物

將三級丁基4-(4-(甲基胺甲醯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(0.65g，1.99mmol)添加至冰冷的在1,4-二

中的4M HCl(15ml，60mmol)並於RT下攪拌所得的混合物16h。蒸發掉溶劑並以戊烷研製殘餘物產生0.54g N-甲基-4-(哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲醯胺氫氯化物。m/z= 228.2(M+1)⁺。

步驟2：(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-N-甲基-1,2,5-噻二唑-3-甲醯胺氫氯化物

使用一般程序A1自於ACN(2ml)中的N-甲基-4-(哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲醯胺氫氯化物(0.15g，0.57mmol)、(R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二

(0.16g，0.68mmol)、與K₂CO₃(0.20g，1.42mmol)製備。將該自由鹼以於Et₂O中的1M HCl變換成HCl鹽產生31mg N-甲基-4-(哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲醯胺氫氯化物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：2.79(3H,d),3.22-3.66(7H,m),3.72-3.87(1H,m),3.99-4.13(3H,m),4.30-4.40(1H,m),4.91-5.02(1H,m),6.82-7.02(4H,m),8.70-8.83(1H,m),11.50(1H,br s)。

實施例30：(S)-1-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)咪唑啶-2-酮 步驟1：三級丁基4-(4-(2-側氧基咪唑啶-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

於RT下將CuI(3.32g，17.4mmol)、N¹,N²-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.54ml，0.44g，5.22mmol)與K₃PO₄(5.55g，26.2mmol)添加至三級丁基4-(4-氯基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(3.18g，10.4mmol)與咪唑啶-2-酮(1.50g，17.4mmol)在1,4-二

(30ml)中的溶液並將反應混合物加熱至100℃共16h。通過矽藻土墊過濾反應混合物，以EtOAc洗滌之，濃縮濾出物並使用急速色層分離法純化粗產物產生0.30g三級丁基4-(4-(2-側氧基咪唑啶-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯。m/z=355.2(M+1)⁺。

步驟2：1-(4-(哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)咪唑啶-2-酮氫氯化物

將三級丁基4-(4-(2-側氧基咪唑啶-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(0.6g，1.97mmol)添加至冰冷的在1,4-二

中的4M HCl(10ml，40mmol)，使其升溫至RT並攪拌2h。蒸發掉溶劑並以戊烷研製殘餘物產生0.54g 1-(4-(哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)咪唑啶-2-酮氫氯化物。m/z=255.1(M+1)⁺。

步驟3：(S)-1-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)咪唑啶-2-酮

使用一般程序A1自於ACN(2ml)中的1-(4-(哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)咪唑啶-2-酮氫氯化物(0.10g，0.34mmol)、(R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二

(95mg，0.41mmol)、與K₂CO₃(0.12g，0.86mmol)製備，產生13mg(S)-1-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)咪唑啶-2-酮。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：2.59-2.79(6H,m),3.41-3.51(4H,m),3.63(2H,t),3.96-4.07(3H,m),4.28-4.38(2H,m),5.16(1H,br s),6.80-6.91(4H,m)。

實施例31：(S)-1-(5-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-3- 甲基異噻唑-4-基)吡咯啶-2-酮 步驟1：(S)-5-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-3-甲基-4-硝基異噻唑

於RT下攪拌(S)-1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

二氫氯化物(0.14g，0.45mmol)、5-溴基-3-甲基-4-硝基-1,2-噻唑(0.10g，0.45mmol)、與DIPEA(0.25ml，0.19g，1.44mmol)於DMF(3ml)中的混合物45min。以水稀釋混合物並以EtOAc萃取之。以水與鹵水洗滌結合的有機相，乾燥並蒸發之產生0.17g(S)-5-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-3-甲基-4-硝基異噻唑。m/z=377.2(M+1)⁺。

步驟2：(S)-5-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-3-甲基異噻唑-4-胺

如於實施例32步驟3中描述地自於THF(3ml)、MeOH(3ml)、與水(1ml)中的(S)-5-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-3-甲基-4-硝基異噻唑(0.16g，0.43mmol)、NH₄Cl(0.23g，4.25mmol)、與Zn粉(0.28g，4.25mmol)製備，產生0.15g(S)-5-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-3-甲基異噻唑-4-胺。m/z=347.6(M+1)⁺。

步驟3：(S)-1-(5-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-3-甲基異噻唑-4-基)吡咯啶-2-酮

以4-氯基丁醯基氯化物(53μl，67mg，0.48mmol)與TEA(72μl，53mg，0.52mmol)處理(S)-5-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基) 甲基)哌

-1-基)-3-甲基異噻唑-4-胺(0.15g，0.43mmol)於DCM(4ml)中的溶液。於RT下攪拌所得的混合物直到完成反應。以DCM稀釋混合物並將其以1M HCl、飽和NaHCO₃溶液、水、與鹵水洗滌，乾燥並蒸發之。將殘餘物溶解於THF(4ml)中並添加60% NaH分散液(52mg，1.30mmol)。攪拌所得的混合物直到中間物被消耗。添加水並以EtOAc萃取混合物。以水與鹵水洗滌結合的萃取物，乾燥並蒸發之。藉由急速色層分離法純化殘餘物產生0.10g(S)-1-(5-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-3-甲基異噻唑-4-基)吡咯啶-2-酮。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：2.10-2.31(2H,m),2.20(3H,s),2.41-2.78(8H,m),3.10-3.31(4H,m),3.40-3.53(1H,m),3.67-3.80(1H,m),3.97-4.05(1H,m),4.25-4.36(2H,m),6.80-6.91(4H,m)。

實施例32：(S)-1-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-2-甲基噻唑-5-基)-3,3-二甲基吡咯啶-2,5-二酮氫氯化物 步驟1：4-溴基-2-甲基-5-硝基噻唑

於0℃下緩緩將濃HNO₃(100ml)添加至4-溴基-2-甲基噻唑(40.0g，168.8mmol)於濃H₂SO₄(400ml)中的受攪拌溶液並接著於RT下攪拌3h。將反應混合物倒入冰冷水中並以EtOAc萃取之。乾燥有機層並蒸發之並藉由急速色層分離法純化殘餘物產生28g 4-溴基-2-甲基-5-硝基噻唑。m/z=223.0(M+1)⁺。

步驟2：三級丁基4-(2-甲基-5-硝基噻唑-4-基)哌

-1-甲酸酯

於RT下將三級丁基哌

-1-甲酸酯(27.7g，148.6mmol)添加至4-溴基-2-甲基-5-硝基噻唑(30.0g，135.1mmol)於2-丙醇(300ml)中的溶液並接著於50℃下攪拌8h。蒸發溶劑並藉由急速色層分離法純化殘餘物產生21.2g三級丁基4-(2-甲基-5-硝基噻唑-4-基)哌

-1-甲酸酯。m/z=229.1(M-BOC+1)⁺。

步驟3：三級丁基4-(5-胺基-2-甲基噻唑-4-基)哌

-1-甲酸酯

將於0℃下的三級丁基4-(2-甲基-5-硝基噻唑-4-基)哌

-1-甲酸酯(1.00g，3.04mmol)與NH₄Cl(1.63g，30.4mmol)於THF(15ml)、MeOH(7ml)、與水(7ml)中的混合物以Zn粉(1.99g，30.4mmol)處理並於0℃下攪拌5min，接著於RT下攪拌1h。以EtOAc稀釋反應混合物，透過矽藻土墊過濾之，以鹵水洗滌之，乾燥並蒸發之產生0.60g三級丁基4-(5-胺基-2-甲基噻唑-4-基)哌

-1-甲酸酯。m/z=299.2(M+1)⁺。

步驟4：三級丁基4-(5-(3,3-二甲基-2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)-2-甲基噻唑-4-基)哌

-1-甲酸酯

於RT下將Et₃N(1.96ml，1.42g，14.1mmol)與3,3-二甲基二氫呋喃-2,5-二酮(1.44g，11.3mmol)添加至三級丁基4-(5-胺基-2-甲基噻唑-4-基)哌

-1-甲酸酯(2.8g，9.39mmol)於甲苯(60ml)中的溶液並將其加熱至於110℃下回流共18h。濃縮反應混合物。以EtOAc稀釋殘餘物並以水洗滌之。蒸發乾燥有機層並藉由急速色層分離法純化殘餘物產生0.20g三級丁基4-(5-(3,3-二甲基-2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)-2-甲基噻唑-4-基)哌

-1-甲酸酯。m/z=409.2(M+1)⁺。

步驟5：3,3-二甲基-1-(4-甲基-4-(哌

-1-基)噻唑-5-基)吡咯啶-2,5-二酮氫氯化物

於RT下將於0℃下的三級丁基4-(5-(3,3-二甲基-2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)-2-甲基噻唑-4-基)哌

-1-甲酸酯(150mg，0.37mmol)於在1,4-二

中的4M HCl(10ml，40mmol)中的溶液攪拌2h，蒸發至乾並以1：5戊烷：Et₂O研製殘餘物產生125mg 3,3-二甲基-1-(2-甲基-4-(哌

-1-基)噻唑-5-基)吡咯啶-2,5-二酮氫氯化物。m/z=309.2(M+1)⁺。

步驟6：(S)-1-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-2-甲基噻唑-5-基)-3,3-二甲基吡咯啶-2,5-二酮氫氯化物

使用一般程序A1自於ACN(2ml)中的3,3-二甲基-1-(2-甲基-4-(哌

-1-基)噻唑-5-基)吡咯啶-2,5-二酮氫氯化物(60mg，0.17mmol)、(R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二

(48mg，0.21mmol)、與K₂CO₃(60mg，0.44mmol)製備，在將自由鹼轉變成HCl鹽後產生29mg(S)-1-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-2-甲基噻唑-5-基)-3,3-二甲基吡咯啶-2,5-二酮氫氯化物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：1.42(6H,d),2.61(3H,s),2.75(2H,s),3.02-3.23(3H,m),3.26-3.39(2H,m),3.40-3.54(2H,t),3.74-3.92(3H,m),4.11-4.20(1H,m),4.23-4.31(1H,m),5.28-5.36(1H,m),6.84-6.95(4H,m),13.38(1H,br s)。

實施例33：(S)-1-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)乙酮 步驟1：4-(4-(三級丁氧基羰基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酸

於0℃下將LiOH．H₂O(0.31g，7.32mmol)逐部分添加至甲基4-(4-(三級丁氧基羰基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酸酯(1.20g，3.65mmol，實施例27步驟1)於THF(25ml)與水(5ml)中的溶液。於RT下攪拌反應混合物3h。以水稀釋混合物，以檸檬酸酸化之並以EtOAc萃取之。乾燥有機層並將其蒸發至乾產生1.00g 4-(4-(三級丁氧基羰基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酸。m/z=313.2(M-1)^-。

步驟2：三級丁基4-(4-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

於0℃下將N,O-二甲基羥基胺氫氯化物(0.51g，5.25mmol)、DMAP(0.86g，7.00mmol)與EDC．HCl(1.00g，5.23mmol)添加至4-(4-(三級丁氧基羰基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酸(1.10g，3.50mmol)於DCM(50ml)中的溶液並於RT下攪拌反應混合物16h。以DCM稀釋並以水洗滌混合物，乾燥之並將其蒸發至乾。藉由急速色層分離法純化殘餘物產生0.80g三級丁基4-(4-(甲氧基(甲基)-胺甲醯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯。m/z=358.2(M+1)⁺。

步驟3：三級丁基4-(4-乙醯基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

於0℃下將於THF中的1.0M CH₃MgBr(1.2ml，1.2mmol) 添加至三級丁基4-(4-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(0.30g，0.84mmol)於THF(15ml)中的溶液並於RT下攪拌反應混合物1h。以NH₄Cl溶液終止反應混合物之反應並以EtOAc萃取之。乾燥有機層並將其蒸發至乾。藉由急速色層分離法純化殘餘物產生0.15g三級丁基4-(4-乙醯基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯。m/z=313.2(M+1)⁺。

步驟4：1-(4-(哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)乙酮氫氯化物

使三級丁基4-(4-乙醯基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(0.15g，0.48mmol)在於二

中的4M HCl(20ml，80mmol)中的冰冷受攪拌溶液升溫至RT並攪拌3h。蒸發掉溶劑並以戊烷研製殘餘物產生0.15g 1-(4-(哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)乙酮氫氯化物。m/z=213.1(M+1)⁺。

步驟5：(S)-1-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)乙酮氫氯化物

使用一般程序A1自於ACN(2ml)中的1-(4-(哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)乙酮氫氯化物(80mg，0.32mmol)、(R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二

(88mg，0.39mmol)、與K₂CO₃(0.11g，0.80mmol)製備，在將自由鹼轉變成HCl鹽後產生23mg(S)-1-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)乙酮氫氯化物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：2.74(3H,s),3.20(3H,m),3.34-3.66(2H,m),3.74-4.40(7H,m),5.37(1H,br s),6.83-7.00(4H,m),13.65(1H,br s)。

實施例34：(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-N,N-二甲基-1,2,5-噻二唑-3-甲醯胺 步驟1：三級丁基4-(4-(二甲基胺甲醯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

於90℃下於密封管中加熱甲基4-(4-(三級丁氧基羰基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酸酯(0.70g，2.13mmol)在於EtOH中的33%二甲基胺(20ml)的溶液16h。濃縮反應混合物並藉由急速色層分離法純化殘餘物產生0.35g三級丁基4-(4-(二甲基胺甲醯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯。m/z=342.2(M+1)⁺。

步驟2：N,N-二甲基-4-(哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲醯胺氫氯化物

如實施例8步驟2中描述地自三級丁基4-(4-(二甲基胺甲醯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(0.35g，1.03mmol)與在1,4-二

中的4M HCl(20ml，80mmol)製備，產生0.28g N,N-二甲基-4-(哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲醯胺氫氯化物。m/z=242.2(M+1)⁺。

步驟3：(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-N,N-二甲基-1,2,5-噻二唑-3-甲醯胺

使用一般程序A1自於ACN(2ml)中的N,N-二甲基-4-(哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲醯胺氫氯化物(0.12g，0.43mmol)、(R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二

(0.12g，0.52mmol)、與K₂CO₃(0.15g，1.08mmol)製備，產生粗產物。在逆相製備性HPLC後，獲得10mg(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-N,N-二甲基-1,2,5-噻二唑-3-甲醯胺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：2.59-2.78(6H,m),2.97(3H,s),3.15(3H,s),3.41-3.54(4H,m),3.97-4.07(1H,m),4.27-4.38(2H,m),6.80-6.93(4H,m)。

實施例35：(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-N-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺二氫氯化物 步驟1：三級丁基4-(4-(吡啶-2-基胺基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

於RT下將2-胺基吡啶(1.01g，15.7mmol)與NaOtBu(1.89g，19.7mmol)添加至三級丁基4-(4-氯基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(4.00g，13.1mmol)於甲苯(100ml)中的溶液。將混合物以氬脫氣30min並添加Pd₂(dba)₃與RuPhos。於100℃下於密封管中加熱反應混合物16h。在冷卻至RT後，透過矽藻土墊以EtOAc過濾混合物並蒸發之。藉由急速色層分離法純化粗產物產生0.70g三級丁基4-(4-(吡啶-2-基胺基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯。m/z=363.2(M+1)⁺。

步驟2：4-(哌

-1-基)-N-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺氫氯化物

自三級丁基4-(4-(吡啶-2-基胺基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(0.40g，1.10mmol)與在1,4-二

中的4M HCl(20ml，80mmol)製備3h產生0.40g 4-(哌

-1-基)-N-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺氫氯化物。m/z=263.2(M+1)⁺。

步驟3：(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-N-(吡啶-4- 基)-1,2,5-噻二唑-3-胺

使用一般程序A1自於ACN(2ml)中的4-(哌

-1-基)-N-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺氫氯化物(0.12g，0.40mmol)、(R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二

(0.11g，0.48mmol)、與K₂CO₃(0.14g，1.00mmol)製備產生42mg(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-N-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：2.64-2.90(6H,m),3.22-3.34(4H,m),4.00-4.08(1H,m),4.29-4.40(2H,m),6.80-6.93(4H,m),6.94-6.99(1H,m),7.51(1H,br s),7.69-7.76(1H,m),8.22-8.30(2H,m)。

實施例36：(S)-3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶氫氯化物 步驟1：3-溴基異噻唑并[4,5-b]吡啶

於0℃下將溴(1.20ml，3.73g，20.7mmol)逐滴添加至3-巰基氰吡啶(1.20g，8.81mmol)於EtOAc(30ml)中的受攪拌溶液。接著在1h的期間使反應混合物升溫至RT並接著回流6h。蒸發掉溶劑並藉由急速色層分離法純化殘餘物產生0.30g 3-溴基異噻唑并[4,5-b]吡啶。m/z=215.0(M+1)⁺。

步驟2：三級丁基4-(異噻唑并[4,5-b]吡啶-3-基)哌

-1-甲酸酯

將三級丁基哌

-1-甲酸酯(0.17g，0.93mmol)添加至3-溴基異噻唑并[4,5-b]吡啶(0.20g，0.93mmol)在IPA(2ml)中的受攪拌溶液並將所得的混合物加熱至100℃共16h。蒸發掉溶劑，將殘餘物溶解於NaHCO₃溶液中並以EtOAc萃取之。乾燥結合的有機層並將其蒸發至乾。藉由急速色層分離法純化殘餘物產生0.15g三級丁基4-(異噻唑并[4,5-b]吡啶-3-基)哌

-1-甲酸酯。m/z=321.1(M+1)⁺。

步驟3：3-(哌

-1-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶氫氯化物

將於二

中的4M HCl(8ml，32mmol)添加至三級丁基4-(異噻唑并[4,5-b]吡啶-3-基)哌

-1-甲酸酯(0.53g，1.65mmol)於二

(4ml)中的冰冷受攪拌溶液並於RT下攪拌混合物6h。蒸發掉溶劑並以1：1 Et₂O/戊烷研製殘餘物產生0.42g 3-(哌

-1-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶氫氯化物。m/z=221.1(M+1)⁺。

步驟4：(S)-3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶氫氯化物

使用一般程序A1自於ACN(2ml)中的3-(哌

-1-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶氫氯化物(0.10g，0.39mmol)、(R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二

(0.13g，0.55mmol)、與K₂CO₃(0.14g，1.00mmol)製備，在將自由鹼轉變成HCl鹽後產生45mg(S)-3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶氫氯化物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：2.99-3.27(3H,m),3.32-3.44(1H,m),3.47-3.63(1H,m),3.88-4.14(3H,m),4.14-4.23(1H,m),4.25-4.34(1H,m),5.04-5.32(2H,m),5.37(1H,br s),6.84-6.93(4H,m),7.37-7.42(1H,m),8.15-8.20(1H,m),8.63-8.68 (1H,m),13.62(1H.br s)。

實施例37：(S)-N-(2-(苯甲氧基)吡啶-3-基)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]-二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺氫氯化物 步驟1：三級丁基4-(4-((2-(苯甲氧基)吡啶-3-基)胺基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯

於RT下將2-(苯甲氧基)-吡啶-3-胺(0.72g，3.61mmol)接著將NaOtBu(0.63g，6.56mmol)添加至於微波小瓶中的三級丁基4-(4-氯基-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(1.00g，3.28mmol)於甲苯(20ml)中的受攪拌溶液，接著將混合物以Ar脫氣30min。接著於於RT下添加Pd₂(dba)₃(0.15g，0.16mmol)與RuPhos(0.15g，0.32mmol)並於80℃下在微波照射下加熱反應混合物2h。透過矽藻土墊過濾混合物並將其蒸發至乾。藉由急速色層分離法純化殘餘物產生0.32g三級丁基4-(4-((2-(苯甲氧基)吡啶-3-基)胺基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯。m/z=469.2(M+1)⁺。

步驟2：N-(2-(苯甲氧基)吡啶-3-基)-4-(哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺三氟醋酸酯

於0℃下將TFA(2ml)逐滴添加至三級丁基4-(4-((2-(苯甲氧基)吡啶-3-基)胺基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌

-1-甲酸酯(0.70g，1.49mmol)於DCM(10ml)中的溶液，並於RT下攪拌所得的混合物18h。將混合物蒸發至乾並以戊烷研製殘餘物產生0.60g N-(2-(苯甲氧基)吡啶-3-基)-4-(哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺三氟醋酸酯。m/z=369.2(M+1)⁺。

步驟3：(S)-N-(2-(苯甲氧基)吡啶-3-基)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺氫氯化物

使用一般程序A1自於ACN(2ml)中的N-(2-(苯甲氧基)吡啶-3-基)-4-(哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺三氟醋酸酯(0.10g，0.21mmol)、(R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二

(75mg，0.33mmol)、與K₂CO₃(83mg，0.60mmol)製備，在將自由鹼轉變成HCl鹽後產生61mg(S)-N-(2-(苯甲氧基)吡啶-3-基)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)哌

-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺氫氯化物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：3.05-4.09(10H,m),4.10-4.23(1H,m),4.25-4.36(1H,m),5.22(2H,s),5.25-5.44(1H,br s),6.32(1H,t),6.86-6.94(4H,m),6.95-7.00(1H,m),7.27-7.40(5H,m),8.17(1H,s),8.26-8.33(1H,m),13.75(1H,br s)。

實施例38：(S)-1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)-4-(3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌

步驟1：3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺

將2-肼基吡啶(2.0g，18.33mmol)與EtOH(16ml)充入燒瓶中。將混合物冷卻至0℃並添加3-胺基巴豆腈(1.505g，18.33mmol)與AcOH(2.1ml，36.7mmol)。將反應加熱至回流共3h。將混合物冷卻至RT並添加水(20ml)。使用5M NaOH鹼化混合物。過濾固體並以水洗滌之。於30℃真空烘箱中乾燥產物以給出2.92g呈帶黃色固體的3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺。LC-MS(ES+)[M+1]：175.4。

步驟2：1-苯甲基-4-(3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌

在氮下將3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(0.5g，2.87mmol)、N-苯甲基-2-氯基-N-(2-氯基乙基)乙胺(1.0g，4.31mmol)與乾DMF(10ml)充入燒瓶中。以冷水浴冷卻混合物並添加於礦物油中的60% NaH(0.459g，11.48mmol)，接著使其升溫至RT。將反應加熱至50℃共2h，接著加熱至60℃共2h。將混合物冷卻至RT，接著添加水(50ml)與EtOAc(50ml)。各相分開且以EtOAc(50ml)萃取水相。以無水的Na₂SO₄乾燥結合的有機相並將其蒸發至乾。以矽膠色層分離法使用0-3% MeOH/EtOAc純化粗產物給出0.407g呈黃色油的1-苯甲基-4-(3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌

。LC-MS(ES+)[M+1]：334.6。

步驟3：1-(3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌

在氮下將1-苯甲基-4-(3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌

(0.472g，1.42mmol)與EtOH(10ml)充入燒瓶中。以冷水浴冷卻混合物並添加濃HCl(0.349ml，4.25mmol)。以氮流移除空氣並添加10% Pd/C(0.151g，0.142mmol)接著添加甲酸(0.534ml，14.16mmol)。在氮氣氛下將混合物加熱至50℃共1h，接著將其加熱至70℃共2h。添加另一批次的10% Pd/C(0.151g，0.142mmol)接著添加甲酸銨(0.893g，14.16mmol)。接著於70℃下在氮下加熱混合物加熱3h。將反應混合物冷卻至RT並通過矽藻土過濾之接著以EtOH洗滌之。藉由添加50% NaOH鹼化濾出物直到pH為10-11並接著添加水(10ml)以再溶解所形成的固體。攪拌混合物共1h 並蒸發大部分的溶劑。以20% IPA/EtOAc(3 x 20ml)萃取殘餘的水相。以無水的Na₂SO₄乾燥結合的有機萃取物並將其蒸發至乾以給出0.266g呈固體的1-(3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌

。直接將產物用於下一個步驟中。LC-MS(ES+)[M+1]：244.5。

步驟4：(S)-1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)-4-(3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌

將1-(3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌

(0.250g，1.03mmol)、(R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二

(0.259g，1.13mmol)、Na₂CO₃(0.163g，1.54mmol)與DMF(5ml)充入燒瓶中。將混合物加熱至110-120℃共2h。將反應冷卻至RT，接著添加EtOAc(20ml)與水(20ml)。以EtOAc(20ml)萃取水相。以鹵水洗滌結合的有機相(20ml)，以無水的Na₂SO₄乾燥之並將其蒸發至乾。以逆相色層分離法(C18)使用10-100% MeCN/0.5% HCO₂H溶液純化粗產物接著再次以10-100% MeCN/0.1% NH₄OH溶液純化(C18)以給出0.194g呈白色粉末的(S)-1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)-4-(3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌

。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 2.29(3H,s),2.56-2.66(3H,m),2.66-2.79(3H,m),2.91-3.05(4H,m),4.00(1H,dd),4.23-4.36(2H,m),5.70(1H,s),6.77-6.93(4H,m),7.17(1H,ddd),7.76(1H,ddd),7.85(1H,dt),8.54(1H,ddd)。

實施例39：(S)-1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)-4-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)哌

步驟1：1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-胺

將2-肼-6-甲氧基吡啶(1.1g，7.90mmol，根據Biorg.Med.Chem.Lett.2011,21,2316-2319製備)、3-胺基巴豆腈(0.649g，7.90mmol)與MeOH(14ml)充入燒瓶中。將AcOH(2ml)添加至此並將反應加熱至回流3h。將混合物冷卻至RT並蒸發至近乾。使殘餘物於飽和NaHCO₃溶液(20ml)與EtOAc(20ml)間分開。以EtOAc(10ml)萃取水相。以鹵水(20ml)洗滌結合的有機相，以無水的Na₂SO₄乾燥之並將其蒸發至乾以給出1.525g呈固體的1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-胺。直接將產物用於下一個步驟中。LC-MS(ES+)[M+1]：205.5。

步驟2：1-苯甲基-4-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)哌

在氮下將1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(0.486g，2.38mmol)、N-苯甲基-2-氯基-N-(2-氯基乙基)乙胺(0.884g，3.81mmol)與乾DMF(10ml)充入燒瓶中。以冷水浴冷卻混合物並添加於礦物油中的60% NaH(0.381g，9.52mmol)，接著使其升溫至RT。將反應加熱至60℃共2h，接著將其加熱至80℃共1.5h。將混合物冷卻至RT，接著添加水(30ml)與EtOAc(30ml)。以EtOAc(50ml)萃取水相。以鹵水(50ml)洗滌結合的有機相，以無水的Na₂SO₄乾燥之並將其蒸發至乾。以矽膠色層分離法使用10-100% EtOAc/庚烷純化粗產物以給出0.380g呈黃色油的1-苯甲基-4-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)哌

。LC-MS(ES+)[M+1]：364.1。

步驟3：1-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)哌

在氮下將1-苯甲基-4-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)哌

(0.370g，1.02mmol)、甲酸銨(0.642g，10.18mmol)、甲酸(0.384ml，10.18mmol)與EtOH(8ml)充入燒瓶中。將10% Pd/C(0.108g，0.102mmol)添加至此並在氮氣氛下將反應加熱至70℃共1h。將混合物冷卻至RT，以氮沖洗並通過矽藻土過濾接著以EtOH(10ml)洗滌。將濾出物蒸發至乾。以飽和Na₂CO₃水溶液(10ml)稀釋殘餘物並以EtOAc(2 x 20ml)萃取之。以無水的Na₂SO₄乾燥結合的有機相並將其蒸發至乾以給出0.270g呈黃色油的1-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)哌

。直接將產物用於下一個步驟中。LC-MS(ES+)[M+1]：274.4。

步驟4：(S)-1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)-4-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)哌

將1-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)哌

(0.244g，0.89mmol)、(R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二

(0.259g，1.13mmol)、Na₂CO₃(0.142g，1.34mmol)與DMF(5ml)充入燒瓶中。將反應加熱至110-120℃共3h。將混合物冷卻至RT並添加1M HCl(15ml)。以MTBE(2 x 10ml)洗滌此混合物。以1M HCl(5ml)反萃取MTBE相並丟棄有機相。以Na₂CO₃鹼化水相並以EtOAc(2 x 20ml)萃取之。以鹵水(20ml)洗滌結合的有機相，以無水的Na₂SO₄乾燥之並將其蒸發至乾。以逆相色層分離法(C18)使用10-100% MeCN/0.1% NH₄OH溶液純化粗產物以給出0.234g呈白色固體的(S)-1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)-4-(1-(6- 甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)哌

。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 2.28(3H,s),2.51-2.77(6H,m),2.93-3.07(4H,m),3.94-4.06(4H,m),4.23-4.36(2H,m),5.67(1H,s),6.65(1H,d),6.77-6.93(4H,m),7.28(1H,d),7.64(1H,t)。

實施例40：(S)-1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)-4-(3-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌

步驟1：2-肼基-6-甲基吡啶，氫氯化物

將6-氯基-2-甲吡啶(1.71ml，15.68mmol)與肼水合物(9.76ml，157mmol)充入微波容器中。將混合物加熱至160℃共3h。使反應冷卻至RT並接著以冰浴冷卻之。過濾白色結晶並於高真空中乾燥之以給出1.05g呈白色結晶的2-肼基-6-甲基吡啶，氫氯化物。LC-MS(ES+)[M+1]：124.2。

步驟2：3-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺

將2-肼基-6-甲基吡啶，HCl(0.85g，5.33mmol)、3-胺基巴豆腈(0.437g，5.33mmol)與EtOH(6ml)充入燒瓶中。將AcOH(0.61ml)添加至此並將反應加熱至回流5.5h。將混合物冷卻至RT，蒸發一些溶劑並接著以水(40ml)稀釋殘餘物。藉由添加5M NaOH並混合一段時間來鹼化混合物。過濾固體並以水洗滌之。於30℃真空烘箱中乾燥產物以給出0.90g呈帶棕色固體的3-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺。LC-MS(ES+)[M+1]：189.3。

步驟3：1-苯甲基-4-(3-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌

在氮下將3-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(0.875g，4.65mmol)、N-苯甲基-2-氯基-N-(2-氯基乙基)乙胺(1.619g，6.97mmol)與乾DMF(15ml)充入燒瓶中。以冷水浴冷卻反應並添加於礦物油中的60% NaH(0.744g，18.59mmol)，接著使其升溫至RT。將反應加熱至60℃共3h。將混合物冷卻至RT，接著添加水(60ml)與EtOAc(60ml)。以EtOAc(60ml)萃取水相。以鹵水(60ml)洗滌結合的有機相，以無水的Na₂SO₄乾燥之並將其蒸發至乾。以矽膠色層分離法使用30-100% EtOAc/庚烷純化粗產物以給出0.795g呈黃色油的1-苯甲基-4-(3-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌

。LC-MS(ES+)[M+1]：348.6。

步驟4：1-(3-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌

在氮下將1-苯甲基-4-(3-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌

(0.685g，1.971mmol)、甲酸銨(1.243g，19.71mmol)、甲酸(0.74ml，19.71mmol)與EtOH(10ml)充入燒瓶中。將10% Pd/C(0.210g，0.197mmol)添加至此並在氮氣氛下將反應加熱至70℃共1h。將混合物冷卻至RT，以氮沖洗並通過矽藻土過濾接著以EtOH(2 x 10ml)洗滌。將濾出物蒸發至乾。以飽和Na₂CO₃水溶液(10ml)稀釋殘餘物並以EtOAc(2 x 20ml)萃取之。以無水的Na₂SO₄乾燥結合的有機相並將其蒸發至乾以給出0.524g呈黃色油的1-(3-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌

。直接將產物用於下一個步驟中。LC-MS(ES+)[M+1]：258.5。

步驟5：(S)-1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)-4-(3-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌

將1-(3-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌

(0.514g，1.997mmol)、(R)-2-(溴基甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二

(0.503g，2.00mmol)、Na₂CO₃(0.318g，3.00mmol)與DMF(10ml)充入燒瓶中。將反應加熱至110-120℃共4h。將混合物冷卻至RT並添加1M HCl(30ml)。以MTBE(2 x 15ml)洗滌混合物。以1M HCl(10ml)反萃取MTBE相並丟棄有機相。以Na₂CO₃鹼化水相並以EtOAc(2 x 30ml)萃取之。以鹵水(20ml)洗滌結合的有機相，以無水的Na₂SO₄乾燥之並將其蒸發至乾。以逆相色層分離法(C18)使用10-100% MeCN/0.1% NH₄OH溶液純化粗產物以給出0.234g呈半固體的(S)-1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-2-基)甲基)-4-(3-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌

。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 2.28(3H,s),2.60(3H,s),2.57-2.77(6H,m),2.93-3.03(4H,m),4.00(1H,dd),4.25-4.34(2H,m),5.29(1H,s),5.68(1H,s),6.78-6.91(4H,m),7.00-7.06(1H,m),7.58-7.69(2H,m)。

如之前於本文中已提及的，式I的化合物顯現令人關注的藥理特性，即其等展現針對α 2C腎上腺素受體亞型的改善的選擇性及/或提高的效力。該等特性係以以下呈現的藥理測試證實。

實驗1：試管內α 2A與α 2C拮抗性活性之測定

於此實驗中使用以人類α 2A或α 2C受體穩定轉染的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞(University of Turku，芬蘭)，其另以表現載體pCEP-G α 16(Molecular Devices，CA，USA)共轉染。將細胞維持於37℃下於5% CO2/95%空氣氣氛中。將細胞培養在以10% FCS、25mM HEPES、100IU/ml青黴素、100μg/ml鏈黴素、500μg/ml geneticin與240μg/ml濕黴素B補充的HAM F-12培養基中。將細胞以0.25%胰蛋白酶與1mM EDTA每週繼代培養兩次。繼代培養比率係1：5-1：20。每2或3日更換生長培養基。所有的細胞培養試劑皆自Gibco獲得。於實驗前那日，將細胞以10,000個細胞/槽孔之密度塗盤至黑壁透明底384槽孔盤中。

移除生長培養基並於37℃下在黑暗中將細胞以測試化合物與FLIPR Calcium 6 Assay試劑(Molecular Devices，CA，USA)培養2h。將測試化合物(於細胞中的濃度100pM-10μM)溶解於由以下者組成的丙磺舒-Ringer中：150mM NaCl、3mM KCl、1.2mM MgCl₂、1mM CaCl₂、5mM葡萄醣、20mM HEPES與2.5mM丙磺舒(pH 7.4，以1.0M NaOH調整)。以Osmostat® OM-6020滲透計(DIC Kyoto Daiichi Kagagu Co.Ltd，日本)將滲透性調整至322毫滲透克分子(milliosmole)。使用FLIPR Tetra高通量細胞掃描系統(Molecular Devices，CA，USA)監視細胞內鈣之改變並使用ScreenWorks第4.0版軟體展示之。所有的實驗皆於37℃下進行。對於促效作用測量，於15s時間點藉由FLIPR Tetra施用溶解於丙磺舒-Ringer中的測試化合物。為了測定促效作用，將細胞以100nM腎上腺素或正腎上腺素刺激並在使用FLIPR Calcium 6 Assay試劑實驗前2h將測試化合物添加至細胞。給定測試化合物之IC₅₀值係自劑量反應曲線(其範圍在0.01nM至10μM) 測定。典型地，每個濃度有四重複且有六個不同的劑量水平。例如，若自其獲得結果的盤之數目為三個，則測量了72(4 * 6 * 3)個槽孔以構築劑量反應關係。將樣本於485nm下刺激且於525nm下以515nm截止濾波器偵測發射。於計算中使用各槽孔之自最大值減去的最小螢光值。使用ScreenWorks第4.0版軟體以分析結果。拮抗劑劑量反應結果之擬合係使用自由Hill方程式進行且IC₅₀值係以IDBS XE軟體使用模型200來擬合：y=(A+(B/(1+((x/C)^D))))，其中A係曲線最大值，B係曲線最小值且C等於EC50值。D係斜率係數(Hill)。Kb係以Cheng-Prusoff方程式計算：Kb=A/((B/C)+1)，其中A係拮抗劑之IC₅₀，B係促效劑之濃度且C係促效劑之EC50。結果係於表1中顯示。

式I的化合物之活體內功效可以如於WO 03/082866中描述的藥理測試證實。

式I的化合物展現α 2C拮抗性活性。本文之揭示內容因此提供用作為醫藥品的化合物。亦提供用於治療其中α 2C拮抗劑被指出係有用的病症、病況、或疾病的化合物。此外，提供治療其中α 2C拮抗劑被指出係有用的病症、病況、或疾病的方法。於該方法中，將有效量的至少一種式I的化合物投予至需要如此治療的哺乳類動物(諸如人類)。亦提供式I的化合物於製造用於治療其中α 2C拮抗劑被指出係有用的病症、病況、或疾病的醫藥品的用途。

在本發明之一個具體態樣中，上面提及的其中α 2C拮抗劑被指出係有用的病症、病況或疾病係由壓力導致的心理病症、帕金森氏病、抑鬱、精神分裂症、注意力不足過動症、創傷後壓力心理障礙症、強迫病症、妥瑞氏症候群、瞼痙攣或其他局部肌肉緊張不足、具有精神病的顳葉癲癇、藥物誘發性精神病、亨汀頓氏病、由性激素之水平之起伏造成的病症、恐慌病症、阿滋海默氏病或輕度認知損傷；例如，由壓力導致的心理病症、帕金森氏病、抑鬱、精神分裂症、注意力不足過動症、強迫病症或阿滋海默氏病；諸如由壓力導致的心理病症、抑鬱或精神分裂症。

藥物誘發性精神病之代表性實例包含(但不限於)長期使用與多巴胺相關的劑所造成的精神病。

性激素之水平之起伏造成的病症之代表性實例包含(但不限於)經前症候群與潮熱。

本文之揭示內容之化合物可(例如)藉由有用於該投予且包含醫藥上可接受且有效的量的至少一種活性式I的化合物以及所屬技術領域中已知的醫藥上可接受的稀釋劑、載劑及/或賦形劑的任何醫藥調配物經腸地、局部地或非經腸地投予。如此醫藥調配物之製造係所屬技術領域中已知的。

欲給予需要該治療的接受者的治療性劑量會依照所投予的化合物、所治療的接受者之物種、年齡與性別、所治療的特別病況、以及投予之途徑與方法而有變化，且可由所屬技術領域中具有通常知識者輕易地決定。據此，對於成年哺乳類動物，用於口服投予的典型劑量係每日10ng/kg至100mg/kg且用於非經腸投予的典型劑量係1ng/kg至10mg/kg。

本文之揭示內容之化合物係以其本身給予至接受者或係與一或多種其他活性成分(各自於其本身的組成物中或部分或全部的活性成分組合在單一的組成物中)及/或適合的醫藥的賦形劑組合來給予至接受者。適合的醫藥的賦形劑包含例行使用的賦形劑與調配助劑，諸如填充劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、溶劑、膠體形成劑、乳化劑、穩定劑、著色劑及/或保存劑。

本文之揭示內容之化合物係使用廣為人知的醫藥製造方法調配成劑量形式。該劑量形式可為(例如)錠劑、膠囊、顆粒、栓劑、乳劑、懸浮液或溶液。依照投予之途徑與Galen形式，於調配物中活性成分之量典型可於0.01%與100%以重量計間變化。

所屬技術領域中具有通常知識者會領會到本文中描述的具體態樣可被修飾而不會偏離本發明之概念。所屬技術領域中具有通常知識者亦會瞭解本文之揭示內容不限於所揭示的特殊具體態樣而是意欲亦涵蓋落入本文之揭示內容之範圍內的具體態樣之修飾。

Claims

一種式I的化合物或其醫藥上可接受的鹽或酯，
其中環A係以下基團中之任一者
以*標明的原子係與母體分子部分鍵結；且基團(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)或(10)是未經取代的，或基團(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)或(10)經1個取代基R₁取代，或基團(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)或(10)經2個取代基R₁及R₂取代，或基團(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)或(10)經3個取代基R₁、R₂及R₃取代；R₁係羥基(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基-(C=O)-、CN、(C₁-C₆)烷基-(C=O)-、R₅R₆N-(C=O)-、R₆(C=O)-R₅N-或以下基團中之任一者
其中以*標明的原子係與母體分子部分鍵結；且基團(1’)、(2’)、(3’)、(4’)、(5’)、(6’)、(7’)、(8’)、(9’)或(10’)視需要地以各自獨立地為(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、側氧基、或苯基(C₁-C₆)烷氧基的1、2、3、或4個取代基取代；R₂係(C₁-C₆)烷基；R₃係(C₁-C₆)烷基；R₅係H、或(C₁-C₆)烷基；且R₆係H、或(C₁-C₆)烷基；或R₁與R₂與其等所接附的環原子一起形成含有為N的1個雜原子的縮合6員不飽和雜環。
根據申請專利範圍第1項的式I的化合物或其醫藥上可接受的鹽或酯，其中該化合物係式Ia的化合物，
根據申請專利範圍第1或2項中任一項的式I的化合物或其醫藥上可接受的鹽或酯，其中環A係基團(1)、(2)、(4)、(7)、(8)、(9)、或(10)之任一者，其中基團(1)、(2)、(4)、(7)、(8)、(9)、或(10)係以1個取代基R₁取代的，或基團(1)、(2)、(4)、(7)、(8)、(9)、或(10)係以2個取代基R₁與R₂取代的，或基團(1)、(2)、(4)、(7)、(8)、(9)、或(10)係以3個取代基R₁、R₂、與R₃取代的；R₁係(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基、R₅R₆N-(C=O)-、或基團(2’)、(4’)、(5’)、或(9’)之任一者，其中基團(2’)、(4’)、(5’)、或(9’)視需要地以各自獨立地為(C₁-C₆)烷基或側氧基的1、2、3、或4個取代基取代；R₂係(C₁-C₆)烷基；R₃係(C₁-C₆)烷基；R₅係(C₁-C₆)烷基；且R₆係(C₁-C₆)烷基。
根據申請專利範圍第1或2項中任一項的式I的化合物或其醫藥上可接受的鹽或酯，其中環A係以下基團之任一者
R₁係羥基(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基-(C=O)-、CN、(C₁-C₆)烷基-(C=O)-、R₅R₆N-(C=O)-、R₆(C=O)-R₅N-、或基團(1’)、(2’)、(3’)、(4’)、(5’)、(6’)、(7’)、(8’)、(9’)、或(10’)之任一者，其中基團(1’)、(2’)、(3’)、(4’)、(5’)、(6’)、(7’)、(8’)、(9’)、或(10’)視需要地以各自獨立地為(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、側氧基、或苯基(C₁-C₆)烷氧基的1、2、3、或4個取代基取代；R₂係(C₁-C₆)烷基；R₃係(C₁-C₆)烷基；R₅係H、或(C₁-C₆)烷基；且R₆係H、或(C₁-C₆)烷基；或R₁與R₂與其等所接附的環原子一起形成含有為N的1個雜原子的縮合6員不飽和雜環。
根據申請專利範圍第4項的式I的化合物或其醫藥上可接受的鹽或酯，其中環A係以下基團之任一者
R₁係R₅R₆N-(C=O)-或基團(2’)、(4’)、(5’)、或(9’)之任一者，其中基團(2’)、(4’)、(5’)、或(9’)視需要地以各自獨立地為(C₁-C₃)烷基或側氧基的1、2、或3個取代基取代；R₂係(C₁-C₃)烷基；R₃係(C₁-C₃)烷基；R₅係(C₁-C₃)烷基；且R₆係(C₁-C₃)烷基。
根據申請專利範圍第1項的式I的化合物或其醫藥上可接受的鹽或酯，其中該化合物係(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)哌
-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,3-二甲基吡咯啶-2,5-二酮、(S)-2-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)哌
-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)異吲哚啉-1,3-二酮、(S)-5-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)哌
-1-基)-2-甲基
唑-4-甲腈、(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)哌
-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吖呾-2-酮、(S)-3-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)哌
-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)
唑啶-2-酮、(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)哌
-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4,4-二甲基咪唑啶-2-酮、(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)哌
-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4,4-三甲基咪唑啶-2-酮、(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)哌
-1-基)-5-(甲氧基甲基)噻唑、(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)哌
-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑啶-2-酮、(S)-1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)-4-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌
、(S)-1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)-4-(4-(甲氧基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌
、(S)-乙基3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)哌
-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯、(S)-2-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)哌
-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-醇、(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)哌
-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-2-酮、(S)-1-(3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)哌
-1-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基咪唑啶-2-酮、(S)-N-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)哌
-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)乙醯胺、(S)-1-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)哌
-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-酮、(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)哌
-1-基)-N-(嘧啶-2-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺、(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)哌
-1-基)-N-(嘧啶-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺、(S)-1-(5-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)哌
-1-基)噻唑-4-基)吡咯啶-2-酮、1-(4-(4-(((S)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)哌
-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-3-甲基吡咯啶-2-酮、(S)-2-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)哌
-1-基)-1,3,4-噻二唑、(S)-3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)哌
-1-基)-5-(甲氧基甲基)-1,2,4-
二唑、(S)-1-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)哌
-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡咯啶-2-酮、(S)-1-(5-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)哌
-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑啶-2-酮、(S)-3-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2- 基)甲基)哌
-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)
唑啶-2-酮、(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)哌
-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲醯胺、(S)-1-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)哌
-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-3-甲基咪唑啶-2-酮、(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)哌
-1-基)-N-甲基-1,2,5-噻二唑-3-甲醯胺氫氯化物、(S)-1-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)哌
-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)咪唑啶-2-酮、(S)-1-(5-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)哌
-1-基)-3-甲基異噻唑-4-基)吡咯啶-2-酮、(S)-1-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)哌
-1-基)-2-甲基噻唑-5-基)-3,3-二甲基吡咯啶-2,5-二酮氫氯化物、(S)-1-(4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)哌
-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)乙酮、(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)哌
-1-基)-N,N-二甲基-1,2,5-噻二唑-3-甲醯胺、(S)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)哌
-1-基)-N-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺二氫氯化物、(S)-3-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)哌
-1-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶氫氯化物、(S)-N-(2-(苯甲氧基)吡啶-3-基)-4-(4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]-二
-2-基)甲基)哌
-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-胺氫氯化物、(S)-1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)-4-(3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌
、(S)-1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)-4-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)哌
、或(S)-1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
-2-基)甲基)-4-(3-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌
。
根據申請專利範圍第1項的式I的化合物或其醫藥上可接受的鹽或酯，其係
或其醫藥上可接受的鹽。
根據申請專利範圍第1項的式I的化合物或其醫藥上可接受的鹽或酯，其係
或其醫藥上可接受的鹽。
根據申請專利範圍第1項的式I的化合物或其醫藥上可接受的鹽或酯，其係
或其醫藥上可接受的鹽。
根據申請專利範圍第1項的式I的化合物或其醫藥上可接受的鹽或酯，其係
或其醫藥上可接受的鹽。
根據申請專利範圍第1項的式I的化合物或其醫藥上可接受的鹽或酯，其係
或其醫藥上可接受的鹽。
根據申請專利範圍第1項的式I的化合物或其醫藥上可接受的鹽或酯，其係
或其醫藥上可接受的鹽。
根據申請專利範圍第1項的式I的化合物或其醫藥上可接受的鹽或酯，其係
或其醫藥上可接受的鹽。
根據申請專利範圍第1項的式I的化合物或其醫藥上可接受的鹽或酯，其係
或其醫藥上可接受的鹽。
根據申請專利範圍第1項的式I的化合物或其醫藥上可接受的鹽或酯，其係
或其醫藥上可接受的鹽。
根據申請專利範圍第1項的式I的化合物或其醫藥上可接受的鹽或酯，其係
或其醫藥上可接受的鹽。
根據申請專利範圍第1項的式I的化合物或其醫藥上可接受的鹽或酯，其係
或其醫藥上可接受的鹽。
一種根據申請專利範圍第1項的式I的化合物或其醫藥上可接受的鹽或酯的用途，其係用於製造用於治療其中α2C拮抗劑被指出係有用的病症、病況、或疾病的醫藥品，其中該病症、病況、或疾病係由壓力導致的心理病症、帕金森氏病、抑鬱、精神分裂症、注意力不足過動症、創傷後壓力心理障礙症、強迫病症、妥瑞氏症候群、瞼痙攣或其他局部肌肉緊張不足、具有精神病的顳葉癲癇、藥物誘發性精神病、亨汀頓氏病、由性激素之水平之起伏造成的病症、恐慌病症、阿滋海默氏病或輕度認知損傷，其中該醫藥品被投予至需要如此治療的哺乳類動物。
一種醫藥組成物，其包含至少一種根據申請專利範圍第1至17項中任一項的式I的化合物或其醫藥上可接受的鹽或酯與醫藥上可接受的載劑、稀釋劑及/或賦形劑。
根據申請專利範圍第19項的醫藥組成物，其中該組成物進一步包含至少一種其他活性成分。