[go: up one dir, main page]

TWI798463B - 免疫抑制劑及其製備方法和在藥學上的應用 - Google Patents

免疫抑制劑及其製備方法和在藥學上的應用 Download PDF

Info

Publication number
TWI798463B
TWI798463B TW108124318A TW108124318A TWI798463B TW I798463 B TWI798463 B TW I798463B TW 108124318 A TW108124318 A TW 108124318A TW 108124318 A TW108124318 A TW 108124318A TW I798463 B TWI798463 B TW I798463B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
cancer
mmol
deuterium
alkyl
Prior art date
Application number
TW108124318A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202019869A (zh
Inventor
張鳴鳴
張永賢
喻紅平
陳椎
徐耀昌
Original Assignee
大陸商上海和譽生物醫藥科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商上海和譽生物醫藥科技有限公司 filed Critical 大陸商上海和譽生物醫藥科技有限公司
Publication of TW202019869A publication Critical patent/TW202019869A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI798463B publication Critical patent/TWI798463B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C15/00—Cyclic hydrocarbons containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C07C15/40—Cyclic hydrocarbons containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts substituted by unsaturated carbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C15/00—Cyclic hydrocarbons containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C07C15/40—Cyclic hydrocarbons containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts substituted by unsaturated carbon radicals
    • C07C15/42—Cyclic hydrocarbons containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts substituted by unsaturated carbon radicals monocyclic
    • C07C15/44—Cyclic hydrocarbons containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts substituted by unsaturated carbon radicals monocyclic the hydrocarbon substituent containing a carbon-to-carbon double bond
    • C07C15/46—Styrene; Ring-alkylated styrenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本發明涉及一種式(Ⅰ)結構免疫抑制劑及其製備方法和在藥學上的應用。本發明系列化合物具有對PD-1/PD-L1相互作用有很強的抑制活性，可廣泛應用於製備預防和/或治療由PD-1/PD-L1訊號途徑媒介的癌症或腫瘤、免疫相關疾病及失調、傳染性疾病、感染性疾病或代謝性疾病的藥物，有望開發成新一代PD-1/PD-L1抑制劑。

Description

免疫抑制劑及其製備方法和在藥學上的應用
本發明屬於藥物合成領域，具體涉及一種免疫抑制劑及其製備方法和在藥學上的應用。
免疫系統在控制和清除如癌症之類的疾病中扮演著非常重要的角色。然而腫瘤細胞常常能夠發展出逃逸或抑制免疫系統的監控的策略來促進自己的惡性生長。其中一個很重要的機制就是改變免疫細胞上共刺激和共抑制的免疫檢查點分子的表現。阻斷免疫檢查點分子比如PD1的訊號途徑，已經被證明是非常有希望而有效的治療手段。
程序性細胞死亡分子1 (PD-1)，又被稱為CD279，是表現在活化T細胞，自然殺手T細胞，B細胞以及巨噬細胞表面的一種受體分子，它的結構包含了一個胞外的免疫球蛋白可變區類似的結構域，一個跨膜區域和一個胞內區域，其中胞內區域包含著兩個磷酸化位址，位於基於免疫受體酪胺酸激酶的抑制域和基於免疫受體酪胺酸激酶的轉換域，暗示PD1能負向調節T細胞受體媒介的訊號途徑。
PD1有兩個配體，PD-L1和PDL2，它們在表現圖譜上有所不同。PDL1蛋白在巨噬細胞和樹突狀細胞中在脂多醣(LPS)和顆粒球巨噬細胞株刺激因子(GM-CSF)處理之後會向上調控，在T細胞和B細胞經過T細胞受體和B細胞受體訊號途徑的刺激之後也會有向上調控。它還在幾乎所有的腫瘤細胞中有高表現，並且在干擾素(IFN) gamma刺激之後會有表現的向上調控。實際上，腫瘤PDL1的表現狀態被認為在多種腫瘤種類中具有預後的相關性PD-L2的表現，相反地，是較為集中的，主要表現在樹突狀細胞上。
當PD-1表現的T細胞和其配體表現的細胞接觸之後，那些抗原刺激之後的功能性活動，比如細胞增殖，細胞因子釋放以及細胞裂解活性都被抑制了。因此，PD1和其配體的相互作用在功能上作為內在的負回饋調節機制能使人們在感染，免疫耐受或者腫瘤發生時來防止T細胞的過度活化，從而降低自身免疫疾病，促進自身免疫耐受。長期的抗原刺激，比如在腫瘤或者長期感染中發生的，會造成T細胞表現高位準的PD-1，並且在對這些長期抗原的反應中缺乏活性，沒有功能，也就是人們說的T細胞功能耗竭。B細胞也有PD1及其配體帶來的抑制作用以及相應的功能衰竭。
一些來自臨床前動物研究的證據表明PD-1和其配體能負向調節免疫反應。PD-1缺陷的小鼠會產生紅斑性狼瘡樣的急性增生性腎小球腎炎以及擴張性心肌病。利用PDL1的抗體來阻斷PD-1/PDL1的相互作用已經在很多系統中顯示出恢復和增強T細胞活化的功能。PDL1的單株抗體也能為晚期癌症病人帶來福利。一些臨床前的動物腫瘤模型也顯示透過單株抗體阻斷PD-1/PD-L1的訊號途徑能增強免疫反應，並導致對一系列組織學上有顯著不同的腫瘤的免疫反應，利用長期感染的LCMV模型，PD-1/PD-L1的相互作用已被發現能抑制病毒特異性的CD8 T細胞的活化，擴增和效應細胞功能的獲取。除了能增強對於長期抗原的免疫反應之外，阻斷PD-1/PDL1途徑還被發現能增強對於疫苗的反應，包括在長期感染環境下，對於治療性疫苗的反應。
綜上所述，除了已有的單株抗體之外，如果能開發阻斷PD1-PDL1蛋白與蛋白相互作用的化合物，將可以作為一種可以阻斷PD-1/PDL1媒介的抑制訊號途徑的有效治療手段來增強或者復原T細胞的功能。因此，標靶阻斷PD-1/PD-L1相互作用的化合物將會在多種癌症的免疫治療以及其他和免疫相關的疾病中具有很好的療效。
本發明的目的在於提供一種具有阻斷PD-1/PD-L1相互作用的化合物，從而有望開發出新一代PD-1/PD-L1抑制劑。
本發明第一方面提供一種式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image003
其中，X、Y各自獨立地選自N或C(R8 )； R1 、R2 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基或5-10員雜芳基，或者，R1 與R2 和其直接相連的氮原子一起形成3-10員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代； R3 、R8 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代； R4 、R5 各自獨立地選自氫或氟，或者，R5 與R6 和其直接相連的基團一起形成4-10員全碳環基或4-10員雜環基，條件是R4 、R5 不同時選自氫； R6 選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代； 每個R7 各自獨立地選自如下基團：
Figure 02_image005
； 每個R9 各自獨立地選自-C0-4 -NR17 R18 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代； 每個R10 、R11 各自獨立地選自氫、氟、氰基或甲基； 每個R12 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代； 每個R13 、R14 、R15 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代； R16 選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R20 或-C0-8 -O-C(O)R21 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代，上述基團再任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代； 每個R17 、R18 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基或5-10員雜芳基，或者，R17 與R18 和其直接相連的氮原子一起形成3-10員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代； 每個R19 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C2-10 鏈烯基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR22 R23 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR22 R23 的取代基所取代； 每個R20 各自獨立地選自氫、氘、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基或5-10員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、氰基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR22 R23 的取代基所取代； 每個R21 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR22 R23 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR22 R23 的取代基所取代； 每個R22 、R23 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10 烷氧基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、亞磺醯基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、對甲苯磺醯基、胺基磺醯基、二甲胺基磺醯基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基或C1-10 烷醯基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基或C1-10 烷醯基的取代基所取代； 或者，R22 、R23 和其直接相連的氮原子一起形成4-10員雜環基或4-10員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羧基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基或C1-10 烷醯基的取代基所取代； (Z )/(E )是指包含順、反異構體或其順反異構體的混合物； m為0、1或2； 每個p各自獨立地為0、1、2或3； 每個n、q各自獨立地為0、1、2、3或4； 每個r各自獨立地為0、1或2。
作為優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中R6 選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R19 、-C0-4 -O-R20 、-C0-4 -C(O)OR20 、-C0-4 -C(O)R21 、-C0-4 -O-C(O)R21 、-C0-4 -NR22 R23 、-C0-4 -C(=NR22 )R21 、-C0-4 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-4 -C(O)NR22 R23 或-C0-4 -N(R22 )-C(O)R21 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R19 、-C0-4 -O-R20 、-C0-4 -C(O)OR20 、-C0-4 -C(O)R21 、-C0-4 -O-C(O)R21 、-C0-4 -NR22 R23 、-C0-4 -C(=NR22 )R21 、-C0-4 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-4 -C(O)NR22 R23 或-C0-4 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代，R19 、R20 、R21 、R22 、R23 、r如式(I)化合物所述。
作為進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中R6 選自氫、氘、氟、氯、羥基、溴、氰基、硝基、疊氮基、甲基、異丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、環丙基、3-氧雜環丁基、3-氮雜環丁基、苯基、吡啶基、二氮唑、三氮唑、甲磺醯基、胺基磺醯基、甲氧基、甲氧醯基、羧基、乙醯基、乙醯氧基、胺基、二甲基胺基、胺基醯基或乙醯胺基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、羥基、氰基、甲基、三氟甲基、環丙基、苯基、吡啶基、甲磺醯基、甲氧基、羧基或胺基的取代基所取代。
作為更進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中R6 選自氫、氘、氟、氯、羥基、溴、氰基、硝基、疊氮基、甲基、環丙基、苯基、吡啶基、二氮唑、三氮唑、甲氧基或羧基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、羥基、氰基、甲基、三氟甲基、環丙基、苯基、吡啶基、甲磺醯基、甲氧基、羧基或胺基的取代基所取代。
作為優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中R1 、R2 各自獨立地選自氫、氘、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基或5-8員雜芳基，或者，R1 與R2 和其直接相連的氮原子一起形成3-8員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R19 、-C0-4 -O-R20 、-C0-4 -C(O)OR20 、-C0-4 -C(O)R21 、-C0-4 -O-C(O)R21 、-C0-4 -NR22 R23 、-C0-4 -C(=NR22 )R21 、-C0-4 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-4 -C(O)NR22 R23 或-C0-4 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R19 、-C0-4 -O-R20 、-C0-4 -C(O)OR20 、-C0-4 -C(O)R21 、-C0-4 -O-C(O)R21 、-C0-4 -NR22 R23 、-C0-4 -C(=NR22 )R21 、-C0-4 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-4 -C(O)NR22 R23 或-C0-4 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代，R19 、R20 、R21 、R22 、R23 、r如式(I)化合物所述。
作為進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中R1 選自氫、氘或甲基；R2 選自氫、氘、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，或者，R1 與R2 和其直接相連的氮原子一起形成3-8員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-6 芳基、5-6員雜芳基、=O、-S(O)r R19 、-O-R20 、-C(O)OR20 、-C(O)R20 、-O-C(O)R21 、-NR22 R23 、-C(O)NR22 R23 或-N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-6 芳基、5-6員雜芳基、=O、-S(O)r R19 、-O-R20 、-C(O)OR20 、-C(O)R20 、-O-C(O)R21 、-NR22 R23 、-C(O)NR22 R23 或-N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代，R19 、R20 、R21 、R22 、R23 、r如式(I)化合物所述。
作為更進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中R1 選自氫、氘或甲基；R2 選自氫、氘、C1-4 烷基、C3-6 環烷基或3-6員雜環基，或者，R1 與R2 和其直接相連的氮原子一起形成3-6員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、羥基、氰基、甲基、異丙基、環丙基、3-氧雜環丁基、3-氮雜環丁基、苯基、吡啶基、二氮唑、三氮唑、=O、甲磺醯基、胺基磺醯基、甲氧基、甲氧醯基、乙氧醯基、異丙氧醯基、羧基、乙醯基、乙醯氧基、胺基、二甲基胺基、胺基醯基、乙醯胺基或
Figure 02_image007
，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、羥基、氰基、甲基、三氟甲基、環丙基、苯基、吡啶基、甲磺醯基、甲氧基、甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、異丁醯氧基、羧基或胺基的取代基所取代。
作為優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中R3 選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R19 、-C0-4 -O-R20 、-C0-4 -C(O)OR20 、-C0-4 -C(O)R21 、-C0-4 -O-C(O)R21 、-C0-4 -NR22 R23 、-C0-4 -C(=NR22 )R21 、-C0-4 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-4 -C(O)NR22 R23 或-C0-4 -N(R22 )-C(O)R21 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R19 、-C0-4 -O-R20 、-C0-4 -C(O)OR20 、-C0-4 -C(O)R21 、-C0-4 -O-C(O)R21 、-C0-4 -NR22 R23 、-C0-4 -C(=NR22 )R21 、-C0-4 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-4 -C(O)NR22 R23 或-C0-4 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代，R19 、R20 、R21 、R22 、R23 、r如式(I)化合物所述。
作為進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中R3 選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、苯基、5-6員雜芳基、-S(O)r R19 、-O-R20 、-C(O)OR20 、-C(O)R20 、-O-C(O)R21 、-NR22 R23 、-C(=NR22 )R21 、-N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C(O)NR22 R23 或-N(R22 )-C(O)R21 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-S(O)r R19 、-O-R20 、-C(O)OR20 、-C(O)R20 、-O-C(O)R21 、-NR22 R23 、-C(=NR22 )R21 、-N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C(O)NR22 R23 或-N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代，R19 、R20 、R21 、R22 、R23 、r如式(I)化合物所述。
作為更進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中式(I)化合物具有如下選自式(Ⅱa)化合物或式(Ⅱb)化合物結構：
Figure 02_image009
， 其中， 式(Ⅱa)化合物中X、Y各自獨立地選自N或C(R8 )，R8 選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R19 、-C0-4 -O-R20 、-C0-4 -C(O)OR20 、-C0-4 -C(O)R20 、-C0-4 -O-C(O)R21 、-C0-4 -NR22 R23 、-C0-4 -C(=NR22 )R21 、-C0-4 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-4 -C(O)NR22 R23 或-C0-4 -N(R22 )-C(O)R21 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R19 、-C0-4 -O-R20 、-C0-4 -C(O)OR20 、-C0-4 -C(O)R20 、-C0-4 -O-C(O)R21 、-C0-4 -NR22 R23 、-C0-4 -C(=NR22 )R21 、-C0-4 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-4 -C(O)NR22 R23 或-C0-4 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代； 式(Ⅱb)化合物中X、Y各自獨立地選自N或C(R8 )，R5 與R6 和其直接相連的基團一起形成5-6員全碳環基或5-6員雜環基，R8 選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R19 、-C0-4 -O-R20 、-C0-4 -C(O)OR20 、-C0-4 -C(O)R20 、-C0-4 -O-C(O)R21 、-C0-4 -NR22 R23 、-C0-4 -C(=NR22 )R21 、-C0-4 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-4 -C(O)NR22 R23 或-C0-4 -N(R22 )-C(O)R21 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R19 、-C0-4 -O-R20 、-C0-4 -C(O)OR20 、-C0-4 -C(O)R20 、-C0-4 -O-C(O)R21 、-C0-4 -NR22 R23 、-C0-4 -C(=NR22 )R21 、-C0-4 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-4 -C(O)NR22 R23 或-C0-4 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代； R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 如式(I)化合物所述。
作為更進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中每個R7 各自獨立地選自如下基團：
Figure 02_image011
， 其中， 每個R9 各自獨立地選自-CH2 -NR17 R18 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R19 、-C0-4 -O-R20 、-C0-4 -C(O)OR20 、-C0-4 -C(O)R21 、-C0-4 -O-C(O)R21 、-C0-4 -NR22 R23 、-C0-4 -C(=NR22 )R21 、-C0-4 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-4 -C(O)NR22 R23 或-C0-4 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代； 每個R10 、R11 各自獨立地選自氫、氟、氰基或甲基； 每個R12 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R19 、-C0-4 -O-R20 、-C0-4 -C(O)OR20 、-C0-4 -C(O)R21 、-C0-4 -O-C(O)R21 、-C0-4 -NR22 R23 、-C0-4 -C(=NR22 )R21 、-C0-4 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-4 -C(O)NR22 R23 或-C0-4 -N(R22 )-C(O)R21 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R19 、-C0-4 -O-R20 、-C0-4 -C(O)OR20 、-C0-4 -C(O)R21 、-C0-4 -O-C(O)R21 、-C0-4 -NR22 R23 、-C0-4 -C(=NR22 )R21 、-C0-4 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-4 -C(O)NR22 R23 或-C0-4 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代； 每個R13 、 R14 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R19 、-C0-4 -O-R20 、-C0-4 -C(O)OR20 、-C0-4 -C(O)R21 、-C0-4 -O-C(O)R21 、-C0-4 -NR22 R23 、-C0-4 -C(=NR22 )R21 、-C0-4 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-4 -C(O)NR22 R23 或-C0-4 -N(R22 )-C(O)R21 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R19 、-C0-4 -O-R20 、-C0-4 -C(O)OR20 、-C0-4 -C(O)R21 、-C0-4 -O-C(O)R21 、-C0-4 -NR22 R23 、-C0-4 -C(=NR22 )R21 、-C0-4 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-4 -C(O)NR22 R23 或-C0-4 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代； 每個R17 、R18 各自獨立地選自氫、氘、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基或5-8員雜芳基，或者，R17 與R18 和其直接相連的氮原子一起形成3-8員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R19 、-C0-4 -O-R20 、-C0-4 -C(O)OR20 、-C0-4 -C(O)R21 、-C0-4 -O-C(O)R21 、-C0-4 -NR22 R23 、-C0-4 -C(=NR22 )R21 、-C0-4 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-4 -C(O)NR22 R23 或-C0-4 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R19 、-C0-4 -O-R20 、-C0-4 -C(O)OR20 、-C0-4 -C(O)R21 、-C0-4 -O-C(O)R21 、-C0-4 -NR22 R23 、-C0-4 -C(=NR22 )R21 、-C0-4 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-4 -C(O)NR22 R23 或-C0-4 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代； R22a 、R23b 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10 烷氧基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、亞磺醯基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、對甲苯磺醯基、胺基磺醯基、二甲胺基磺醯基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基或C1-10 烷醯基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基或C1-10 烷醯基的取代基所取代， 或者，R22a 、R23b 和其直接相連的氮原子一起形成4-10員雜環基或4-10員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羧基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基或C1-10 烷醯基的取代基所取代； R19 、R20 、R21 、R22 、R23 、r如式(I)化合物所述。
作為更進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中每個R12 各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、羥基、溴、氰基、硝基、疊氮基、甲基、異丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、環丙基、3-氧雜環丁基、3-氮雜環丁基、苯基、吡啶基、二氮唑、三氮唑、甲磺醯基、胺基磺醯基、甲氧基、甲氧醯基、羧基、乙醯基、乙醯氧基、胺基、二甲基胺基、胺基醯基或乙醯胺基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、羥基、氰基、甲基、三氟甲基、環丙基、苯基、吡啶基、甲磺醯基、甲氧基、羧基或胺基的取代基所取代； 每個R13 、 R14 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、苯基、5-6員雜芳基、-S(O)r R19 、-O-R20 、-C(O)OR20 、-C(O)R20 、-O-C(O)R21 、-NR22 R23 、-C(=NR22 )R21 、-N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C(O)NR22 R23 或-N(R22 )-C(O)R21 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-S(O)r R19 、-O-R20 、-C(O)OR20 、-C(O)R20 、-O-C(O)R21 、-NR22 R23 、-C(=NR22 )R21 、-N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C(O)NR22 R23 或-N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代； R19 、R20 、R21 、R22 、R23 、r如式(I)化合物所述。
作為更進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中每個R9 各自獨立地選自-CH2 -NR17 R18 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-S(O)r R19 、-O-R20 、-C(O)OR20 、-C(O)R21 、-O-C(O)R21 、-NR22 R23 、-C(O)NR22 R23 或-N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代； 每個R17 、R18 各自獨立地選自氫、氘、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，或者，R17 與R18 和其直接相連的氮原子一起形成3-6員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、苯基、5-6員雜芳基、=O、-S(O)r R19 、-O-R20 、-C(O)OR20 、-C0-4 -C(O)R20 、-O-C(O)R21 、-NR22 R23 、-C(O)NR22 R23 或-N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、苯基、5-6員雜芳基、=O、-S(O)r R19 、-O-R20 、-C(O)OR20 、-C(O)R20 、-O-C(O)R21 、-NR22 R23 、-C(O)NR22 R23 或-N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代；R19 、R20 、R21 、R22 、R23 、r如式(I)化合物所述。
作為更進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中R17 選自氫或氘；R18 選自氫、氘、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，或者，R17 與R18 和其直接相連的氮原子一起形成3-6員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、羥基、氰基、甲基、異丙基、環丙基、3-氧雜環丁基、3-氮雜環丁基、苯基、吡啶基、二氮唑、三氮唑、=O、甲磺醯基、胺基磺醯基、甲氧基、甲氧醯基、乙氧醯基、羧基、乙醯基、乙醯氧基、異丙氧醯基、胺基、二甲基胺基、胺基醯基、乙醯胺基或
Figure 02_image007
，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、羥基、氰基、甲基、三氟甲基、環丙基、苯基、吡啶基、=O、甲磺醯基、甲氧基、甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、異丁醯氧基、羧基或胺基的取代基所取代。
作為更進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中式(I)化合物具有如下選自式(Ⅲa)化合物或式(Ⅲb)化合物結構：
Figure 02_image013
， 其中， 式(Ⅲa)化合物中X選自N或CH； 式(Ⅲb)化合物中X選自N或CH； R1 選自氫、氘或甲基；R2 選自氫、氘、C1-4 烷基、C3-6 環烷基或3-6員雜環基，或者，R1 與R2 和其直接相連的氮原子一起形成3-6員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、羥基、氰基、甲基、異丙基、環丙基、3-氧雜環丁基、3-氮雜環丁基、苯基、吡啶基、二氮唑、三氮唑、=O、甲磺醯基、胺基磺醯基、甲氧基、甲氧醯基、乙氧醯基、羧基、乙醯基、乙醯氧基、異丙氧醯基、胺基、二甲基胺基、胺基醯基、乙醯胺基或
Figure 02_image007
，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、羥基、氰基、甲基、三氟甲基、環丙基、苯基、吡啶基、甲磺醯基、甲氧基、甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、異丁醯氧基、羧基或胺基的取代基所取代； 每個R3 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、苯基、5-6員雜芳基、-O-R20 、-C(O)OR20 、-C(O)R20 、-O-C(O)R21 或-NR22 R23 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、苯基、5-6員雜芳基、=O、-O-R20 、-C(O)OR20 、-C(O)R20 、-O-C(O)R21 或-NR22 R23 的取代基所取代； R6 選自氫、氘、氟、氯、溴、羥基、氰基、甲基、環丙基、甲氧基或羧基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、羥基、氰基、甲基、環丙基、苯基或甲氧基的取代基所取代； 每個R7 各自獨立地選自如下基團：
Figure 02_image015
Figure 02_image016
， 每個R10 、R11 各自獨立地選自氫或氟； 每個R9 各自獨立地選自-CH2 -NR17 R18 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-S(O)r R19 、-O-R20 、-C(O)OR20 、-C(O)R21 、-O-C(O)R21 、-NR22 R23 、-C(O)NR22 R23 或-N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代； R17 選自氫或氘；R18 選自氫、氘、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，或者，R17 與R18 和其直接相連的氮原子一起形成3-6員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、羥基、氰基、甲基、異丙基、環丙基、3-氧雜環丁基、3-氮雜環丁基、苯基、吡啶基、二氮唑、三氮唑、=O、甲磺醯基、胺基磺醯基、甲氧基、甲氧醯基、乙氧醯基、異丙氧醯基、羧基、乙醯基、乙醯氧基、胺基、二甲基胺基、胺基醯基、乙醯胺基或
Figure 02_image007
，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、羥基、氰基、甲基、三氟甲基、環丙基、苯基、吡啶基、=O、甲磺醯基、甲氧基、甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、異丁醯氧基、羧基或胺基的取代基所取代； 每個R12 各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、羥基、氰基、甲基、環丙基、甲氧基或羧基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、羥基、氰基、甲基、環丙基、苯基或甲氧基的取代基所取代； 每個R13 、 R14 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、苯基、5-6員雜芳基、-O-R20 、-C(O)OR20 、-C(O)R20 、-O-C(O)R21 或-NR22 R23 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、羥基、氰基、甲基、三氟甲基、環丙基、苯基、吡啶基、甲磺醯基、甲氧基、羧基或胺基的取代基所取代； R22a 、R23b 和其直接相連的氮原子一起形成4-10員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羧基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基或C1-10 烷醯基的取代基所取代； R19 、R20 、R21 、R22 、R23 、r如式(I)化合物所述。
作為更進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中式(I)化合物中每個R19 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C2-4 鏈烯基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C5-8 芳基、C5-8 芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C5-8 芳基、C5-8 芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基的取代基所取代； 每個R20 各自獨立地選自氫、氘、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、C5-8 芳基或5-8員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C5-8 芳基、C5-8 芳氧基、二氮唑、三氮唑、吡啶、5-8員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基的取代基所取代； 每個R21 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C2-6 鏈烯基、C2-6 鏈炔基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C5-8 芳基、C5-8 芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷氧基、3-8員雜環基、3-8員雜環氧基、C5-8 芳基、C5-8 芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基的取代基所取代； 每個R22 、R23 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、亞磺醯基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、對甲苯磺醯基、胺基磺醯基、二甲胺基磺醯基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基或C1-4 烷醯基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C5-8 芳基、C5-8 芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基或C1-4 烷醯基的取代基所取代；或者，R22 、R23 和其直接相連的氮原子一起形成4-6員雜環基或4-6員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羧基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C5-8 芳基、C5-8 芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基或C1-4 烷醯基的取代基所取代。
作為更進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中式(I)化合物中每個R3 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、C3-6 環烷基C1-4 烷基、苄基、C2-4 鏈烯基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、苯基、氰基取代苯基、C1-4 烷氧基苯基、5-6員雜芳基、C1-4 烷氧基、鹵取代C1-4 烷氧基、氘取代C1-4 烷氧基、羧基、甲氧醯基、乙氧醯基、異丙氧醯基、乙醯基、乙醯氧基、胺基、單甲基胺基、二甲基胺基或
Figure 02_image017
； 每個R12 各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、羥基、氰基、甲基、環丙基、甲氧基或羧基，所述甲基、環丙基、甲氧基任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、羥基、氰基、甲基、環丙基、苯基或甲氧基的取代基所取代； 每個R13 、 R14 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、C3-6 環烷基C1-4 烷基、苄基、C2-4 鏈烯基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、苯基、氰基取代苯基、C1-4 烷氧基苯基、5-6員雜芳基、C1-4 烷氧基、鹵取代C1-4 烷氧基、氘取代C1-4 烷氧基、羧基、甲氧醯基、乙氧醯基、異丙氧醯基、乙醯基、乙醯氧基、胺基、單甲基胺基、二甲基胺基或
Figure 02_image017
； R22a 、R23b 和其直接相連的氮原子一起形成4-6員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羧基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、苯基、苯氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基或C1-4 烷醯基的取代基所取代。
作為最優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽包括但不限於如下化合物：
Figure 02_image019
Figure 02_image021
Figure 02_image023
Figure 02_image025
Figure 02_image027
Figure 02_image029
Figure 02_image031
Figure 02_image033
Figure 02_image035
Figure 02_image037
Figure 02_image039
Figure 02_image041
Figure 02_image043
Figure 02_image045
Figure 02_image047
Figure 02_image049
Figure 02_image051
Figure 02_image053
Figure 02_image055
Figure 02_image057
Figure 02_image059
Figure 02_image061
Figure 02_image063
Figure 02_image065
Figure 02_image067
Figure 02_image069
Figure 02_image071
Figure 02_image073
Figure 02_image075
Figure 02_image077
Figure 02_image079
Figure 02_image081
Figure 02_image083
Figure 02_image085
Figure 02_image087
Figure 02_image089
Figure 02_image091
Figure 02_image093
Figure 02_image095
Figure 02_image097
Figure 02_image099
Figure 02_image101
Figure 02_image103
Figure 02_image105
Figure 02_image107
Figure 02_image109
Figure 02_image111
Figure 02_image113
Figure 02_image115
Figure 02_image117
Figure 02_image119
Figure 02_image121
Figure 02_image123
Figure 02_image125
Figure 02_image127
Figure 02_image129
Figure 02_image131
Figure 02_image133
Figure 02_image135
Figure 02_image137
Figure 02_image139
Figure 02_image141
Figure 02_image143
Figure 02_image145
Figure 02_image147
Figure 02_image149
Figure 02_image151
Figure 02_image153
Figure 02_image155
Figure 02_image157
。
本發明第二方面提供一種所述的式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽的製備方法，包括如下步驟：
Figure 02_image159
； 其中，R7 ’為
Figure 02_image161
，或者，R7 ’選自如下基團：
Figure 02_image163
， 其中R9 ’為-C0-3 -CHO；X、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、m、n、p、q如式(I)化合物所述。
本發明第三方面提供一種藥物組成物，其包括前述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽及可藥用的載體。
本發明第四方面提供一種前述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽，或前述藥物組成物在製備預防和/或治療由PD-1/PD-L1訊號途徑媒介的有關疾病藥物中的應用。
作為優選的方案，前述由PD-1/PD-L1訊號途徑媒介的有關疾病選自癌症或腫瘤、免疫相關疾病及失調、傳染性疾病、感染性疾病或代謝性疾病。
作為進一步優選的方案，前述感染性疾病選自細菌性傳染病、病毒性傳染病或真菌性傳染病。
作為進一步優選的方案，前述癌症或腫瘤選自淋巴瘤(包括但不限於淋巴球性淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡中心淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤或原發性縱膈大B細胞淋巴瘤)、肉瘤(包括但不限於卡波西氏肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、軟組織肉瘤、血管肉瘤或淋巴管肉瘤)、黑色素瘤、膠質母細胞瘤、滑膜瘤、腦膜瘤、膽道腫瘤、胸腺腫瘤、神經腫瘤、精原細胞瘤、腎母細胞瘤、多形性腺瘤、肝細胞乳頭狀瘤、腎小管腺瘤、囊腺瘤、乳頭瘤、腺瘤、平滑肌瘤、橫紋肌瘤、血管瘤、淋巴管瘤、骨瘤、軟骨瘤、脂肪瘤、纖維瘤、中樞神經系統腫瘤、脊柱軸瘤、腦幹膠質瘤、腦下垂體腺瘤、多發性骨髓瘤、卵巢腫瘤、骨髓增生異常症候群或間皮瘤，前列腺癌、復發或已對現有藥物產生抗性的前列腺癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、肛門癌、睪丸癌、尿道癌、陰莖癌、膀胱癌、輸尿管癌、子宮癌、卵巢癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、腎上腺癌、默克爾細胞癌、胚胎癌、慢性或急性白血病(包括但不限於急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性顆粒球性白血病、慢性淋巴細胞白血病)、支氣管癌、食管癌、鼻咽癌、肝細胞癌、腎細胞癌、小細胞肺癌、基底細胞癌、肺癌、乳腺癌、腺癌、乳頭狀癌、囊腺癌、鱗狀非小細胞肺癌、非鱗狀非小細胞肺癌、直腸癌、結腸癌、結直腸癌、胃癌、胰腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、頭頸部癌、胃腸道、骨癌、皮膚癌、小腸癌、內分泌系統癌、腎盂癌、表皮樣癌、腹壁癌、腎細胞癌、移行細胞癌或絨毛膜癌，以及轉移性的腫瘤，尤其是表現PD-L1的轉移性腫瘤。
作為進一步優選的方案，前述免疫相關疾病及失調選自風濕性關節炎、腎衰竭、紅斑性狼瘡、哮喘、乾癬、潰瘍性結腸炎、胰腺炎、過敏、纖維化、貧血纖維肌痛症、阿茲海默氏症、充血性心力衰竭、中風、主動脈瓣狹窄、動脈硬化、骨質疏鬆症、帕金森氏症、感染、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、過敏性接觸性皮炎和濕疹、系統性硬化症和多發性硬化症。
作為進一步優選的方案，前述傳染性疾病或感染性疾病選自敗血症、肝臟感染、HTV、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、疱疹病毒、乳頭瘤病毒或流感。
作為進一步優選的方案，前述代謝性疾病選自糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、高血糖高滲透壓症候群、低血糖症、痛風、營養不良症、維生素A缺乏病、壞血病、維生素D缺乏病或骨質疏鬆症。
本發明第五方面提供一種前述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽，或前述藥物組成物，其用作預防和/或治療由PD-1/PD-L1訊號途徑媒介的癌症或腫瘤、免疫相關疾病及失調、傳染性疾病、感染性疾病或代謝性疾病的藥物。
本申請的發明人經過廣泛而深入地研究，研發出一種通式(Ⅰ)結構的系列化合物，本發明系列化合物對PD-1/PD-L1的相互作用具有很強的抑制作用，可廣泛應用於製備預防和/或治療由PD-1/PD-L1訊號途徑媒介的癌症或腫瘤、免疫相關疾病及失調、傳染性疾病、感染性疾病或代謝性疾病的藥物，有望開發成新一代PD-1/PD-L1抑制劑。在此基礎上，完成了本發明。
詳細說明：除非有相反陳述，下列用在說明書和申請專利範圍中的術語具有下述含義。
“烷基”指直鏈或含支鏈的飽和脂族烴基團，例如，“C1-10 烷基”指包括1至10個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各種支鏈異構體等。
烷基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代。
“環烷基”或“碳環”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，例如，“C3-10 環烷基”指包括3至10個碳原子的環烷基，分為單環環烷基、多環環烷基，其中： 單環環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等。 多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。“螺環烷基”指單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，這些可以含有一個或多個(優選1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，螺環烷基包括但不限於：
Figure 02_image165
。
“稠環烷基”指系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個(優選1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，稠環烷基包括但不限於：
Figure 02_image167
。
“橋環烷基”指任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，這些可以含有一個或多個(優選1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，橋環烷基包括但不限於：
Figure 02_image169
。
所述環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，包括但不限於茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。
環烷基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代。
“雜環基”或“雜環”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其中一個或多個(優選1、2、3或4個)環原子選自氮、氧或S(O)r (其中r是整數0、1、2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。例如，“4-10員雜環基”指包含4至10個環原子的環基，“3-6員雜環基”指包含3至6個環原子的環基。
單環雜環基包括但不限於吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等。
多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。“螺雜環基”指單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個(優選1、2、3或4個)環原子選自氮、氧或S(O)r (其中r是整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。這些可以含有一個或多個雙鍵(優選1、2、或3個)，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基。螺雜環基包括但不限於：
Figure 02_image171
。
“稠雜環基”指系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個(優選1、2、3或4個)環可以含有一個或多個(優選1、2、或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個(優選1、2、3或4個)環原子選自氮、氧或S(O)r (其中r是整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環烷基，稠雜環基包括但不限於：
Figure 02_image173
。
“橋雜環基”指任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，這些可以含有一個或多個(優選1、2、或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個(優選1、2、3或4個)環原子選自氮、氧或S(O)r (其中r是整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，橋雜環基包括但不限於：
Figure 02_image175
。
所述雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，包括但不限於：
Figure 02_image177
。
雜環基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代。
“芳基”或“芳環”指全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，具有共軛的π電子體系的多環(即其帶有相鄰對碳原子的環)基團，例如，“C5-10 芳基”指含有5-10個碳的全碳芳基，“5-10員芳基”指含有5-10個碳的全碳芳基，包括但不限於苯基和萘基。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，包括但不限於：
Figure 02_image179
。
芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代。
“雜芳基”或“雜芳環”指包含1至4個雜原子的雜芳族體系，所述雜原子包括氮、氧和S(O)r (其中r是整數0、1、2)的雜原子，例如，5-10員雜芳基指含有5-10個環原子的雜芳族體系，5-8員雜芳基指含有5-8個環原子的雜芳族體系，包括但不限於呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，包括但不限於：
Figure 02_image181
。
雜芳基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代。
“烯基”指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上述定義的烷基，例如，C2-10 鏈烯基指含有2-10個碳的直鏈或含支鏈烯基。包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
烯基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代。
“炔基”指至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上所定義的烷基，例如，C2-10 鏈炔基指含有2-10個碳的直鏈或含支鏈炔基。包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
炔基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述，例如，“C1-10 烷氧基”指含1-10個碳的烷基氧基，包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
烷氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基，優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代。
“環烷氧基”指和-O-環烷基，其中環烷基的定義如上所述，例如，“C3-10 環烷氧基”指含3-10個碳的環烷基氧基，包括但不限於環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。
環烷氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代。
“雜環氧基”指和-O-雜環基，其中雜環基的定義如上所述，例如，“C3-10 雜環氧基”指含3-10個碳的雜環基氧基，包括但不限於氮雜環丁基氧基、氧雜環丁氧基、氮雜環戊基氧基、氮、氧雜環己基氧基等。
雜環氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代。
“C1-10 烷醯基”指C1-10 烷基酸去掉羥基後剩下的一價原子團，通常也表示為“C0-9 -C(O)-”，例如，“C1 -C(O)-”是指乙醯基；“C2 -C(O)-”是指丙醯基；“C3 -C(O)-”是指丁醯基或異丁醯基。
“-C0-8 -S(O)r R19 ”指-S(O)r R19 中的硫原子連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -O-R20 ”指-O-R20 中的氧原子連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -C(O)OR20 ”指-C(O)OR20 中的羰基連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -C(O)R21 ”指-C(O)R21 中的羰基連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -O-C(O)R21 ”指-O-C(O)R21 中的氧原子連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -NR22 R23 ”指-NR22 R23 中的氮原子連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -C(=NR22 )R21 ”指-C(=NR22 )R21 中的氮原子連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 ”指-N(R22 )-C(=NR23 )R21 中的氮原子連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -C(O)NR22 R23 ”指-C(O)NR22 R23 中的羰基連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 ”指-N(R22 )-C(O)R21 中的氮原子連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“鹵取代C1-10 烷基”指烷基上的氫任選的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10個碳烷基基團，包括但不限於二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“鹵取代C1-10 烷氧基”指烷基上的氫任選的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10個碳烷氧基基團。包括但不限於二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“氘取代C1-10 烷基”指烷基上的氫任選的被氘原子取代的1-10個碳烷基基團。包括但不限於一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基等。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(透過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和鍵的碳原子(如烯烴)結合時可能是不穩定的。
“藥物組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前驅藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
下面結合實施例對本發明做進一步詳細、完整地說明，但絕非限制本發明，本發明也並非僅侷限於實施例的內容。
本發明的化合物結構是透過核磁共振(NMR)或/和液質聯用層析(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位來提供。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400或Bruker AVANCE-500核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6 )，氘代甲醇(CD3 OD)、氘水(D2 O)和氘代氯仿(CDCl3 )，內部標準為四甲基矽烷(TMS)。
液質聯用層析LC-MS的測定用Agilent 6120質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200 DAD高壓液相層析儀(Sunfire C18 150 × 4.6 mm層析管柱)和Waters 2695-2996高壓液相層析儀(Gimini C18 150 × 4.6 mm層析管柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15 mm～0.20 mm，薄層層析分離純化產物採用的規格是0.4 mm～0.5 mm。管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200～300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛圍下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度(℃)。一、中間物的製備 中間物 A1 ：甲基 (Z)-4-(1- 氟 -2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二噁硼戊環 -2- 基 ) 乙烯基 )-2,6- 二甲氧基苯酸酯的製備
Figure 02_image183
第一步：甲基 4- 溴 -2,6- 二甲氧基苯酸酯的合成
Figure 02_image185
將甲基4-溴-2,6-二氟苯酸酯(7.5 g, 30 mmol)溶於甲醇(50 mL)中，加入30%的甲醇鈉甲醇溶液(20.16 mL, 120 mmol)。在80℃攪拌反應16小時。反應完全後倒入冰水中(300 mL)，然後用乙酸乙酯萃取(200 mL * 2)，有機相依次用水(100 mL)和飽和食鹽水(100 mL)洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到化合物甲基4-溴-2,6-二甲氧基苯酸酯(7.7 g，產率93%)。ESI-MS 275.2 [M+H]+ 。第二步：甲基 2,6- 二甲氧基 -4-(( 三甲基甲矽烷基 ) 乙炔基 ) 苯酸酯的合成
Figure 02_image187
將甲基4-溴-2,6-二甲氧基苯酸酯(7.7 g, 28 mmol)和乙炔基三甲基矽烷(5.5 g, 56 mmol)溶於四氫呋喃(50 mL)中，再加入碘化亞銅(1.06 g, 5.6 mmol)，雙三苯基磷二氯化鈀(1.96 g, 2.8 mmol)和三乙胺(20 mL)，在55℃攪拌反應2小時。過濾、濃縮後管柱層析分離[洗提液：石油醚~石油醚/乙酸乙酯(5/1)]得到甲基2,6-二甲氧基-4-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)苯酸酯(7.7 g，產率94%)。ESI-MS 293.4 [M+H]+ 。第三步：甲基 4- 乙炔基 -2,6- 二甲氧基苯酸酯的合成
Figure 02_image189
將甲基2,6-二甲氧基-4-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)苯酸酯(7.7 g, 27.26 mmol)溶於甲醇(150 mL)中，加入碳酸鉀(3.76 g, 27.26 mmol)，室溫下攪拌反應10分鐘。反應完成後過濾、濃縮後管柱層析分離[洗提液：石油醚~石油醚/乙酸乙酯(3/1)]得到甲基4-乙炔基-2,6-二甲氧基苯酸酯(5.0 g，產率83.4%)。ESI-MS 221.2 [M+H]+ 。第四步：甲基 4-( 溴乙炔基 )-2,6- 二甲氧基苯酸酯的合成
Figure 02_image191
將甲基4-乙炔基-2,6-二甲氧基苯酸酯(5.0 g, 22.73 mmol)溶於丙酮(150 mL)中，加入硝酸銀(386 mg, 2.273 mmol)和N-溴代丁二醯亞胺(5.26 g, 29.54 mmol)，室溫下攪拌反應2小時。過濾後倒入水中(300 mL)，然後用乙酸乙酯(200 mL * 2)萃取，有機相依次用水(100 mL)和飽和食鹽水(100 mL)洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到甲基4-(溴乙炔基)-2,6-二甲氧基苯酸酯(6.3 g，產率92.7%)。ESI-MS 301.0 [M+H]+ 。第五步：甲基 (Z)-4-(2- 溴 -1- 氟乙烯基 )-2,6- 二甲氧基苯酸酯的合成
Figure 02_image193
將甲基4-(溴乙炔基)-2,6-二甲氧基苯酸酯(6.3 g, 21.07 mmol)溶於乙腈/水(120 mL/6 mL)中，加入氟化銀(8.02 g, 63.21 mmol)，在80℃下攪拌反應16小時。過濾、濃縮後管柱層析分離[洗提液：石油醚~石油醚/乙酸乙酯(3/1)]得到甲基(Z)-4-(2-溴-1-氟乙烯基)-2,6-二甲氧基苯酸酯(4.2 g，產率62.5%)。ESI-MS 321.2 [M+H]+ 。第六步：甲基 (Z)-4-(1- 氟 -2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二噁硼戊環 -2- 基 ) 乙烯基 )-2,6- 二甲氧基苯酸酯的合成
Figure 02_image195
將甲基(Z)-4-(2-溴-1-氟乙烯基)-2,6-二甲氧基苯酸酯(1.1 g, 3.4 mmol)溶於1,4-二氧六環(20 mL)中，加入聯硼酸頻那醇酯(960 mg, 3.78 mmol)，醋酸鉀(1.0 g, 10.2 mmol)，三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(311 mg, 0.34 mmol)和三環己基膦(190 mg, 0.68 mmol)。在氮氣保護下80℃攪拌反應3小時。濃縮後管柱層析分離[洗提液：石油醚~石油醚/乙酸乙酯(1/1)]得到甲基(Z)-4-(1-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)乙烯基)-2,6-二甲氧基苯酸酯(851 mg，產率68.4 %)。ESI-MS 367.4 [M+H]+ 。
中間物 A2-A5 的製備參照中間物 A1 的合成方法製備得到：
Figure 108124318-A0304-0001
 中間物 B ： 3'- 溴 -2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 胺的製備
Figure 02_image205
第一步： 2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二噁硼戊環 -2- 基 ) 苯胺的合成
Figure 02_image207
將3-溴-2-甲基苯胺(20.0 g, 107.5 mmol)溶於1,4-二氧六環(200 mL)中，加入聯硼酸頻那醇酯(32.7 g, 129 mmol)，醋酸鉀(31.6 g, 322.5 mmol)，[1,1'-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(5.0 g, 6.83 mmol)。在氮氣保護下80℃攪拌反應16小時。將反應液倒入水中(500 mL)，然後用乙酸乙酯(300 mL * 2)萃取，有機相依次用水(200 mL)和飽和食鹽水(200 mL)洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析分離[洗提液：石油醚~石油醚/乙酸乙酯(3/2)]得到2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯胺(28.3 g，產率100 %)。ESI-MS 234.0 [M+H]+ 。第二步： 3'- 溴 -2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 胺的合成
Figure 02_image209
將2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯胺(5.6 g, 24 mmol)溶於1,4-二氧六環/水(150 mL/40 mL)中，加入1,3-二溴-2-甲基苯(6.0 g, 24 mmol)，碳酸鉀(9.9 g, 72 mmol)，[1,1'-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1.75 g, 2.4 mmol)。在氮氣保護下100℃攪拌反應3小時。濃縮後管柱層析分離[洗提液：石油醚~石油醚/乙酸乙酯(2/1)]得到3'-溴-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-胺(4.0 g，產率60.34 %)。ESI-MS 277.2 [M+H]+ 。中間物 C ： (Z)-2-(2-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-1- 氟乙烯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二噁硼戊環的製備
Figure 02_image211
第一步： (3- 氯 -2- 甲基苯基 ) 甲醇的合成
Figure 02_image213
將3-氯-2-甲基苯甲酸(21 g, 123.1 mmol)溶於四氫呋喃(100 mL)中，加入硼烷四氫呋喃溶液(184.6 mL, 184.6 mmol)，在室溫下攪拌反應1小時。冰浴下緩慢滴加甲醇直至沒有氣體產生，濃縮後管柱層析分離[洗提液：石油醚~石油醚/乙酸乙酯(2/1)]得到(3-氯-2-甲基苯基)甲醇(15 g，產率77.8 %)。ESI-MS 139.0 [M-18+H]+ 。第二步： 3- 氯 -2- 甲基苯 ( 甲 ) 醛的合成
Figure 02_image215
將(3-氯-2-甲基苯基)甲醇(5.5 g, 35.12 mmol)溶於乙酸乙酯(150 mL)中，加入2-碘醯基苯甲酸(19.66 g, 70.24 mmol)，在90℃攪拌反應2小時。冷卻後過濾，濃縮後得到3-氯-2-甲基苯(甲)醛(6.0 g，產率100 %)。第三步： 1- 氯 -3-(2,2- 二氟乙烯基 )-2- 甲基苯的合成
Figure 02_image217
將3-氯-2-甲基苯(甲)醛(3.0 g, 19.4 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(39 mL)中(即0.5 M的醛的溶液)，加入三苯基膦(6.1 g, 23.28 mmol)，加熱到100℃後滴加氯二氟乙酸鈉(4.4 g, 29.1 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2 M)溶液。在100℃下繼續攪拌反應1小時。倒入水中(200 mL)，然後用乙酸乙酯(100 mL * 2)萃取，有機相依次用水(100 mL)和飽和食鹽水(100 mL)洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析分離[洗提液：石油醚]得到1-氯-3-(2,2-二氟乙烯基)-2-甲基苯(2.2 g，產率60.13 %)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.31 (dd,J = 7.9, 2.5 Hz, 2H), 7.15 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 5.42 (dd,J = 24.8, 3.4 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H).第四步： (Z)-2-(2-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-1- 氟乙烯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二噁硼戊環的合成
Figure 02_image219
將1-氯-3-(2,2-二氟乙烯基)-2-甲基苯(2.0 g, 10.6 mmol)溶於四氫呋喃(30 mL)中，加入聯硼酸頻那醇酯(4.04 g, 15.9 mmol)，氯化亞銅(10.5 mg, 0.106 mmol)，三環己基膦(59.4 mg, 0.212 mmol)和醋酸鉀(1.25 g, 12.72 mmol)。在40℃下攪拌反應16小時。濃縮後管柱層析分離[洗提液：石油醚~石油醚/乙酸乙酯(9/1)]得到(Z)-2-(2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環(3.0 g，產率95 %)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.53 (dd,J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.22 (dd,J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.05 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 6.45 (d,J = 44.5 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.20 (s, 12H).中間物 D ：甲基 6- 氯 -4- 甲氧基尼古丁酸酯的製備
Figure 02_image221
第一步：甲基 6- 氯 -4- 甲氧基尼古丁酸酯的合成
Figure 02_image223
將甲基4,6-二氯尼古丁酸酯(25.0 g, 121.36 mmol)溶於四氫呋喃(150 mL)中，加入30%的甲醇鈉甲醇溶液(24 g, 133.49 mmol)，倒入水(200 mL)中，然後用乙酸乙酯(200 mL * 2)萃取，有機相依次用水(100 mL)和飽和食鹽水(100 mL)洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，然後過濾，用乙酸乙酯/石油醚=2/1打漿得到甲基6-氯-4-甲氧基尼古丁酸酯(17.8 g，產率73%)。ESI-MS 202.2 [M+H]+ 。中間物 E ： 5- 甲醯基 -4- 甲氧基鄰吡啶甲酸的製備
Figure 02_image225
第一步：甲基 4- 甲氧基甲基吡啶酸酯的合成
Figure 02_image227
將4-氯鄰吡啶甲酸(100 g, 0.64 mol)置於甲醇(500 mL)中，加入濃硫酸(4 mL)，加熱80℃攪拌反應60小時。反應完全後濃縮反應液，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，乙酸乙酯萃取。有機相依次水洗、飽和食鹽水洗，硫酸鈉乾燥。有機相過濾後濃縮。粗產物經矽膠管柱層析分離[洗提液：石油醚：乙酸乙酯]得到甲基4-甲氧基甲基吡啶酸酯(55.6 g，產率52%)。ESI-MS 168 [M+H]+ 。第二步：甲基 5- 溴 -4- 甲氧基甲基吡啶酸酯的合成
Figure 02_image229
將甲基4-甲氧基甲基吡啶酸酯(20 g, 0.12 mol)置於濃硫酸(150 mL)中，加NBS (38.3 g，0.22 mol)，在室溫下攪拌反應16小時。反應完全後依次加入水、碳酸氫鈉水溶液，乙酸乙酯萃取。混合的有機相依次水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥。有機相過濾後濃縮。粗產物經矽膠管柱層析分離得到甲基5-溴-4-甲氧基甲基吡啶酸酯(22.5 g，產率77%)。ESI-MS 246/248 [M+H]+ 。第三步： 5- 溴 -4- 甲氧基鄰吡啶甲酸的合成
Figure 02_image231
將甲基5-溴-4-甲氧基甲基吡啶酸酯(22.5 g, 91.4 mmol)溶於四氫呋喃(80 mL)、甲醇(80 mL)和水(32 mL)的混合溶劑中，然後加入NaOH (9.1 g, 0.23 mol)，室溫下攪拌反應半小時。反應完全後濃縮，加入1 M HCl水溶液中和，再加入二氯甲烷：甲醇(12:1)溶液萃取。混合的有機相依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到5-溴-4-甲氧基鄰吡啶甲酸(19.1 g，產率90%)。ESI-MS 232.2/234.2 [M+H]+ 。中間物 F ： 5- 甲醯基 -4- 甲氧基 -N-(2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二噁硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ) 甲基吡啶醯胺的製備
Figure 02_image233
第一步： 5- 甲醯基 -4- 甲氧基 -N-(2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二噁硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ) 甲基吡啶醯胺的合成
Figure 02_image235
在2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯胺(400 mg, 1.71 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)的溶液中加入5-甲醯基-4-甲氧基鄰吡啶甲酸(373 mg, 2.06 mmol)，3-氧化六氟磷酸1-[二(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶正離子(650 mg, 1.71 mmol)和二異丙基乙胺(661 mg, 5.13 mmol)。在室溫下攪拌反應2小時。然後倒入水中(200 mL)，用乙酸乙酯(200 mL * 2)萃取，有機相依次用水(100 mL)和飽和食鹽水(100 mL)洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[洗提液：石油醚~石油醚/乙酸乙酯(2/1)]得到5-甲醯基-4-甲氧基-N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯基)甲基吡啶醯胺(350 mg，產率52%)。ESI-MS 397.4 [M+H]+ 。中間物 G ： (6-(3- 溴 -2- 氯苯基 )-2- 甲氧基 -4- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲醇的製備
Figure 02_image237
第一步： 6- 氯 -2- 甲氧基 -4- 甲基尼古丁酸的合成
Figure 02_image239
在甲醇(2.56 g, 80 mmol)的四氫呋喃(50 mL)溶液中加入60%的氫化鈉(2.8 g, 70 mmol)。反應在室溫下攪拌20分鐘後，加入2,6-二氯-4-甲基尼古丁酸(4.1 g, 20 mmol)。在回流下攪拌反應3小時。用6 M的鹽酸將pH值調到3，然後用用乙酸乙酯和水分層。有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到6-氯-2-甲氧基-4-甲基尼古丁酸(4.0 g，產率100%)。ESI-MS 202.1 [M+H]+ 。第二步： (6- 氯 -2- 甲氧基 -4- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲醇的合成
Figure 02_image241
在6-氯-2-甲氧基-4-甲基尼古丁酸(4.0 g, 20 mmol)的四氫呋喃(20 mL)溶液中加入1 M的硼烷-四氫呋喃錯合物(40 mL, 40 mmol)。在回流下攪拌反應2小時。用乙酸乙酯和水分層，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=2/1]得到(6-氯-2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)甲醇(3.45 g，產率92%)。ESI-MS 188.1 [M+H]+ 。第三步： (2- 甲氧基 -4- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二噁硼戊環 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲醇的合成
Figure 02_image243
在(6-氯-2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)甲醇(1.88 g, 10 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)溶液中加入聯硼酸頻那醇酯(3.0 g, 12 mmol)，醋酸鉀(3.0 g, 30 mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(731 mg, 1 mmol)。抽真空換氮氣後，在120℃攪拌反應2小時。反應液不經任何處理直接用於下一步。ESI-MS 280.2 [M+H]+ 。第四步： (6-(3- 溴 -2- 氯苯基 )-2- 甲氧基 -4- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲醇的合成
Figure 02_image245
在(2-甲氧基-4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)吡啶-3-基)甲醇的N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)反應液中(10 mmol)加入1,4-二氧六環(50 mL)，水(18 mL)，1,3-二溴-2-氯苯(3.3 g, 12 mmol)，碳酸鉀(4.14 g, 30 mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(731 mg, 1 mmol)。抽真空換氮氣後，在95℃攪拌反應2小時。用乙酸乙酯和水分層。有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[石油醚酸/乙酸乙酯=1/2]得到(6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)甲醇(1.38 g，產率40%)。ESI-MS 342.1 [M+H]+ 。中間物 H ： 4-( 羥甲基 )-3- 甲氧基苯 ( 甲 ) 醛的製備
Figure 02_image247
第一步： (4- 溴 -2- 甲氧苯基 ) 甲醇的合成
Figure 02_image249
在4-溴-2-甲氧基苯甲酸(4.6 g, 20 mmol)的四氫呋喃(20 mL)溶液中加入1 M的硼烷-四氫呋喃錯合物(40 mL, 40 mmol)。在室溫攪拌反應1小時。用乙酸乙酯和水分層。有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=2/1]得到(4-溴-2-甲氧苯基)甲醇(4.5 g，產率100%)。ESI-MS 217.1 [M+H]+ 。第二步： (2- 甲氧基 -4- 乙烯基苯基 ) 甲醇的合成
Figure 02_image251
在(4-溴-2-甲氧苯基)甲醇(4.5 g, 8 mmol)的1,4-二氧六環/水(50 mL/20 mL)溶液中加入三氟(乙烯基)硼酸鉀(15.96 g, 120 mmol)，碳酸鉀(8.28 g, 60 mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1.46 g, 2 mmol)。抽真空換氮氣後，在100℃下攪拌反應3小時。然後用乙酸乙酯和水分層。有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=2/1]得到(2-甲氧基-4-乙烯基苯基)甲醇(3.5 g，產率100%)。ESI-MS 165.1 [M+H]+ 。第三步： 4-( 羥甲基 )-3- 甲氧基苯 ( 甲 ) 醛的合成
Figure 02_image253
在(2-甲氧基-4-乙烯基苯基)甲醇(3.5 g, 21 mmol)的1,4-二氧六環/水(100 mL/20 mL)溶液中加入一水合鋨酸鉀(368 mg, 1.05 mmol)和高碘酸鈉(26.7 g, 126 mmol)。在室溫下攪拌反應1小時。然後用二氯甲烷和水分層。有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=2/1]得到4-(羥甲基)-3-甲氧基苯(甲)醛(1.61 mg，產率46%)。ESI-MS 167.1 [M+H]+ 。中間物 I ： 5-( 羥甲基 )-6- 甲氧基甲基吡啶醛的製備
Figure 02_image255
第一步： (6- 氯 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲醇的合成
Figure 02_image257
在6-氯-2-甲氧基尼古丁酸(3.8 g, 20 mmol)的四氫呋喃(20 mL)溶液中加入1 M的硼烷-四氫呋喃錯合物(40 mL, 40 mmol)。在回流下攪拌反應2小時。用乙酸乙酯和水分層。有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=2/1]得到(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(2.28 g，產率66%)。ESI-MS 174.1 [M+H]+ 。第二步： (2- 甲氧基 -6- 乙烯基吡啶 -3- 基 ) 甲醇的合成
Figure 02_image259
在(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(2.28 g, 13.1 mmol)的1,4-二氧六環/水(50 mL/20 mL)溶液中加入三氟(乙烯基)硼酸鉀(10.45 g, 78.6 mmol)，碳酸鉀(5.45 g, 39.5 mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(957 mg, 1.31 mmol)。抽真空換氮氣後，在100℃下攪拌反應8小時。然後用乙酸乙酯和水分層。有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=1/1]得到(2-甲氧基-6-乙烯基吡啶-3-基)甲醇(1.6 g，產率73%)。ESI-MS 166.1 [M+H]+ 。第四步： 5-( 羥甲基 )-6- 甲氧基甲基吡啶醛的合成
Figure 02_image261
在(2-甲氧基-6-乙烯基吡啶-3-基)甲醇(1.6 g, 9.6 mmol)的二氯甲烷(50 mL)溶液中通入臭氧2分鐘。然後濃縮後管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=1/1]得到5-(羥甲基)-6-甲氧基甲基吡啶醛(1.17 g，產率70%)。ESI-MS 168.1 [M+H]+ 。中間物 J ： 5-((4- 氯 -2- 甲醯基 -5-((2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二噁硼戊環 -2- 基 ) 苯甲基 ) 氧代 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 尼古丁腈的製備
Figure 02_image263
第一步： (3- 溴 -2- 甲基苯基 ) 甲醇的合成
Figure 02_image265
在3-溴-2-甲基苯甲酸(10.0 g, 46.5 mol)的四氫呋喃(50 mL)溶液中，加入1 M的硼烷-四氫呋喃錯合物(70 mL, 70 mmol)。在室溫下攪拌反應16小時。將反應液倒入冰水中，然後用乙酸乙酯萃取。有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=3:1]得到(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(9.0g，產率97%)。ESI-MS 201.2 [M+H]+ 。第二步： 3- 溴 -2- 甲基溴苄的合成
Figure 02_image267
將(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(9.0 g, 45 mmol)溶於二氯甲烷(200 mL)，加入三苯基膦(17.6 g, 67.1 mmol)，於冰浴下分批次加入四溴化碳(22.3 g, 67.1 mmol)。在常溫下攪拌反應1小時。溶劑濃縮掉一半後管柱層析分離[純石油醚]得到無色油狀物3-溴-2-甲基溴苄(11.4 g，產率95%)。第三步： 4-((3- 溴 -2- 甲基苯甲基 ) 氧代 )-5- 氯 -2- 羥基苯 ( 甲 ) 醛的合成
Figure 02_image269
將3-溴-2-甲基溴苄(11.1 g, 42 mmol)溶於乙腈(100 mL)，加入5-氯-2,4-二羥基苯(甲)醛(7.3 g, 42 mmol)，碳酸氫鈉(4.3 g, 50 mmol)，和碘化鈉(3.1 g, 21 mmol)。在70℃下攪拌反應過夜。溶劑濃縮後加入水(200 mL)，攪拌1小時後過濾，濾餅用水洗滌2次後乾燥，並用甲基第三丁基醚打漿得到4-((3-溴-2-甲基苯甲基)氧代)-5-氯-2-羥基苯(甲)醛(11.3 g，產率75%)。ESI-MS 354.9 [M+H]+ 。第四步： 5-((5-((3- 溴 -2- 甲基苯甲基 ) 氧代 )-4- 氯 -2- 甲醯基苯氧基 ) 甲基 ) 尼古丁腈的合成
Figure 02_image271
在含有4-((3-溴-2-甲基苯甲基)氧代)-5-氯-2-羥基苯(甲)醛(2.0 g, 5.6 mmol)的單口瓶中加入N,N-二甲基甲醯胺(12 mL)，依次加入5-(氯甲基)尼古丁腈(0.95 g, 6.1 mmol)和碳酸銫(2.8 g, 8.4 mmol)。在70℃下攪拌反應3小時。冷卻後將反應液倒入含有水(150 mL)中，常溫攪拌1小時後過濾，濾餅用水洗滌2次後乾燥，並用乙醇打漿得到5-((5-((3-溴-2-甲基苯甲基)氧代)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)尼古丁腈(2.4 g，產率90%)。ESI-MS 471.7 [M+H]+ 。第五步： 5-((4- 氯 -2- 甲醯基 -5-((2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二噁硼戊環 -2- 基 ) 苯甲基 ) 氧代 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 尼古丁腈的合成
Figure 02_image273
在含有5-((5-((3-溴-2-甲基苯甲基)氧代)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)尼古丁腈(1.7 g, 3.6 mmol)的單口瓶中加入1,4-二氧六環(60 mL)，依次加入聯硼酸頻那醇酯(1.2 g, 4.7 mmol)，乙酸鉀(0.7 g, 7.2 mmol)，三環己基膦(0.2 g, 0.7 mmol)和三(二亞苄基茚丙酮)二鈀(0.33 g, 0.3 mmol)。抽真空換氮氣後在100℃下攪拌反應過夜。用乙酸乙酯和水分層，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=3:1]得到5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯甲基)氧代)苯氧基)甲基)尼古丁腈(1.3 g，產率69%)。ESI-MS 519.2 [M+H]+ 。中間物 K ： (Z)-5-((5-(2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-1- 氟乙烯基 )-2- 甲醯基苯氧基 ) 甲基 ) 尼古丁腈的製備
Figure 02_image275
第一步： 5- 溴 -2- 羥甲基苯酚的合成
Figure 02_image277
在2-羥基-4-溴苯甲酸(15.0 g, 69 mmol)的四氫呋喃(200 mL)溶液中，批次加入1 M的硼烷-四氫呋喃錯合物(138 mL, 138 mmol)。在室溫下攪拌反應1小時。將反應液倒入冰水中，然後用乙酸乙酯萃取。有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=1:1]得到5-溴-2-羥甲基苯酚(12.5 g，產率89%)。ESI-MS 202.9 [M+H]+ 。第二步： 7- 溴 -2,2- 二甲基 -4H- 苯并 [d][1,3] 二噁英的合成
Figure 02_image279
將5-溴-2-羥甲基苯酚(12.5 g, 61 mmol)溶於丙酮(160 mL)，加入一水合對甲苯磺酸(1.2 g, 6.1 mmol)和2,2-二甲氧基丙烷(32 g, 305 mmol)。在45℃下攪拌反應1小時。溶劑濃縮掉一半後用乙酸乙酯和水萃取，有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[純石油醚]得到7-溴-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁英(12.5 g，產率86%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.03 – 6.98 (m, 2H), 6.83 (dt,J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 4.78 (d,J = 1.0 Hz, 2H), 1.53 (s, 6H)。第三步： 2,2- 二甲基 -4H- 苯并 [d][1,3] 二噁英 -7- 甲醛的合成
Figure 02_image281
將7-溴-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁英(12.5 g, 51 mmol)溶於乾燥四氫呋喃(200 mL)，氮氣氛圍下，於-70℃滴加2.5 M正丁基鋰(26.7 mL, 67 mmol)，滴加完成後在該溫度下攪拌反應1小時，於-70℃滴加N,N-二甲基甲醯胺(19.8 mL, 257 mmol)，滴加完成後緩慢升溫至室溫並攪拌反應1小時。飽和氯化銨淬滅後用乙酸乙酯萃取。有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=10:1]得到2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁英-7-甲醛(8.0 g，產率80%)。ESI-MS 193.2 [M+H]+ 。第四步： 7-(2,2- 二溴乙烯基 )-2,2- 二甲基 -4H- 苯并 [d][1,3] 二噁英的合成
Figure 02_image283
將2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁英-7-甲醛(8.0 g, 41 mmol)溶於二氯甲烷(160 mL)，加入四溴化碳(20.6 g, 62 mmol)，於冰浴下滴加三苯基膦(32.5 g, 124 mmol)的二氯甲烷溶液(100 mL)。在常溫下攪拌反應30分鐘。然後過濾，濾液用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化後乙酸乙酯萃取，有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=10:1]得到7-(2,2-二溴乙烯基)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁英(10 g，產率70%)。第五步： 7-( 溴乙炔基 )-2,2- 二甲基 -4H- 苯并 [d][1,3] 二噁英的合成
Figure 02_image285
將7-(2,2-二溴乙烯基)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁英(10 g, 30 mmol)溶於二甲亞碸(100 mL)，於15℃滴加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(18 mL, 120 mmol)，滴加完成後反應在常溫下攪拌30分鐘。反應液倒入冰水(300 mL)中，用乙酸乙酯萃取，有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=10:1]得到7-(溴乙炔基)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁英(7.2 g，產率93%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.08 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.01 (dd,J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 1.46 (s, 6H)。第六步： (Z)-7-(2- 溴 -1- 氟乙烯基 )-2,2- 二甲基 -4H- 苯并 [d][1,3] 二噁英的合成
Figure 02_image287
將7-(溴乙炔基)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁英(7.2 g, 27 mmol)溶於乙腈/水(20:1, 56 mL)，加入氟化銀(10.3 g, 81 mmol)，於85℃密封管反應過夜。冷卻後矽藻土過濾，濾液濃縮後管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=8:1]得到(Z)-7-(2-溴-1-氟乙烯基)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁英(4.5 g，產率58%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.16 (d,J = 1.1 Hz, 2H), 7.05 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 6.98 (d,J = 30.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 1.48 (s, 6H)。第七步： (Z)-2-(2-(2,2- 二甲基 -4H- 苯并 [d][1,3] 二噁英 -7- 基 )-2- 氟乙烯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二噁硼戊環的合成
Figure 02_image289
在含有(Z)-7-(2-溴-1-氟乙烯基)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁英(4.5 g, 16 mmol)的單口瓶中加入1,4-二氧六環(70 mL)，依次加入聯硼酸頻那醇酯(4.8 g, 19 mmol)，乙酸鉀(4.6 g, 47 mmol)，三環己基膦(0.9 g, 3 mmol)和三(二亞苄基茚丙酮)二鈀(1.4 g, 1.6 mmol)。抽真空換氮氣後反應在80℃下攪拌3小時。矽藻土過濾，濃縮後管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=6:1]得到粗產物(Z)-2-(2-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁英-7-基)-2-氟乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環(5.8 g，產率100%)。第八步： (Z)-7-(2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-1- 氟乙烯基 )-2,2- 二甲基 -4H- 苯并 [d][1,3] 二噁英的合成
Figure 02_image291
在含有(Z)-2-(2-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁英-7-基)-2-氟乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環(5.8 g粗產物, 16 mmol)的單口瓶中加入1,4-二氧六環/水(4:1, 70 mL)，依次加入2,6-二溴甲苯(4.7 g, 19 mmol)，碳酸鉀(4.3 g, 31 mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(1.2 g, 1.6 mmol)。抽真空換氮氣後在90℃下攪拌反應4小時。乙酸乙酯/水萃取，有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=9:1]得到(Z)-7-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁英(2.4 g，產率40%)。第九步： (Z)-5-(2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-1- 氟乙烯基 )-2-( 羥甲基 ) 苯酚的合成
Figure 02_image293
將(Z)-7-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁英(2.4 g, 6.4 mmol)溶於乙腈(50 mL)中，常溫下加入6 M鹽酸(7 mL)，在室溫下攪拌反應1小時。用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化後乙酸乙酯萃取，有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=3:1]得到(Z)-5-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-2-(羥甲基)苯酚(2.1 g，產率97%)。ESI-MS 359.0 [M+Na]+ 。第十步： (Z)-4-(2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-1- 氟乙烯基 )-2- 羥基苯 ( 甲 ) 醛的合成
Figure 02_image295
將(Z)-5-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-2-(羥甲基)苯酚(2.1 g, 6.2 mmol)溶於乙醇(50 mL)中，常溫下加入二氧化錳(10.8 g, 125 mmol)，回流下攪拌反應5小時。冷卻後矽藻土過濾，濃縮後管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=5:1]得到(Z)-4-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-2-羥基苯(甲)醛(1.0 g，產率50%)。第十一步： (Z)-5-((5-(2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-1- 氟乙烯基 )-2- 甲醯基苯氧基 ) 甲基 ) 尼古丁腈的合成
Figure 02_image297
在含有(Z)-4-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-2-羥基苯(甲)醛(1 g, 2.8 mmol)的單口瓶中加入N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)，依次加入5-(氯甲基)尼古丁腈(0.5 g, 3.4 mmol)和碳酸銫(1.4 g, 4.2 mmol)。在50℃攪拌反應30分鐘。冷卻後倒入含有水(150 mL)中，常溫攪拌1小時後乙酸乙酯萃取，有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=3:1]得到(Z)-5-((5-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)尼古丁腈(1.2 g，產率95%)。ESI-MS 451.0 [M+H]+ 。中間物 L ： (R)-1-(3-(2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二噁硼戊環 -2- 基 ) 苯氧基 ) 丙基 ) 吡咯烷 -3- 醇的製備
Figure 02_image299
第一步： (R)-1-(3-(3- 溴 -2- 甲基苯氧基 ) 丙基 ) 吡咯烷 -3- 醇的合成
Figure 02_image301
在含有1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯(1.3 g, 4.9 mmol)的單口瓶中加入N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)，依次加入(R)-吡咯烷-3-醇(0.64 g, 7.4 mmol)，碳酸鉀(1.4 g, 9.8 mmol)和碘化鈉(0.74 g, 4.9 mmol)。在75℃下攪拌反應3小時。乙酸乙酯/水萃取，有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[二氯甲烷/甲醇=10:1]得到(R)-1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(1.2 g，產率73%)。ESI-MS 314.0 [M+H]+ 。第二步： (R)-1-(3-(2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二噁硼戊環 -2- 基 ) 苯氧基 ) 丙基 ) 吡咯烷 -3- 醇的合成
Figure 02_image303
在含有(R)-1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(1.2 g, 3.7 mmol)的單口瓶中加入1,4-二氧六環(20 mL)，依次加入聯硼酸頻那醇酯(1.4 g, 5.6 mmol)，乙酸鉀(1.1 g, 11.2 mmol)，和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(0.27 g, 0.37 mmol)。抽真空換氮氣後反應在85℃下攪拌6小時。矽藻土過濾，濃縮後管柱層析分離[二氯甲烷/甲醇=10:1]得到(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(1.2 g，產率91%)。ESI-MS 362.1 [M+H]+ 。中間物 M ： 4- 氯 -5-( 二甲氧基甲基 ) 鄰吡啶甲酸的製備
Figure 02_image305
第一步：甲基 4- 氯 -5- 甲基甲基吡啶酸酯的合成
Figure 02_image307
冰浴下，在含有5-甲基鄰吡啶甲酸(8.2 g, 60 mmol)的單口瓶中加入氯化亞碸(90 mL)，攪拌下批次加入溴化鈉(12.3 g, 120 mmol)，在85℃下攪拌反應1小時。加入N,N-二甲基甲醯胺(1.2 mL)，在85℃攪拌反應過夜。冷卻後濃縮以除去氯化亞碸，加入甲苯(60 mL)。冰浴攪拌下加入N,N-二異丙基乙胺(20 mL)和甲醇(12 mL)，室溫攪拌反應1小時。乙酸乙酯/水萃取，有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=3:1]得到甲基4-氯-5-甲基甲基吡啶酸酯(5.3 g，產率47%)。ESI-MS 186.0 [M+H]+ 。第二步：甲基 4- 氯 -5-( 二溴甲基 ) 甲基吡啶酸酯的合成
Figure 02_image309
在含有甲基4-氯-5-甲基甲基吡啶酸酯(5.3 g, 28.5 mmol)的單口瓶中加入四氯化碳(120 mL)，依次加入N-溴代丁二醯亞胺(11.1 g, 62.8 mmol)，和偶氮二異丁腈(0.94 g, 5.7 mmol)。抽真空換氮氣後，在90℃下攪拌反應24小時。二氯甲烷/水萃取，有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=9:1]得到甲基4-氯-5-(二溴甲基)甲基吡啶酸酯(7.4g，產率75%)。ESI-MS 343.8 [M+H]+ 。第三步：甲基 4- 氯 -5- 甲醯基甲基吡啶酸酯的合成
Figure 02_image311
在含有甲基4-氯-5-(二溴甲基)甲基吡啶酸酯(7.4 g, 21.6 mmol)的單口瓶中加入乙醇(120 mL)，加入硝酸銀(11 g, 64.8 mmol)的水溶液(17 mL)。在50℃下攪拌反應4小時。矽藻土過濾，濾液濃縮後用二氯甲烷(60 mL)溶解並過濾，濾液濃縮後加入四氫呋喃(50 mL)，攪拌下加入6 M鹽酸(25 mL)。反應室溫攪拌過夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化後乙酸乙酯萃取，有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=3:1]得到甲基4-氯-5-甲醯基甲基吡啶酸酯(2.6 g，產率60%)。ESI-MS 200.0 [M+H]+ 。第四步：甲基 4- 氯 -5-( 二甲氧基甲基 ) 甲基吡啶酸酯的合成
Figure 02_image313
在含有甲基4-氯-5-甲醯基甲基吡啶酸酯(2.6 g, 13 mmol)的單口瓶中加入甲醇(50 mL)，加入原甲酸三甲酯(4.3 mL, 39 mmol)和一水合對甲苯磺酸(0.25 g, 1.3 mmol)。室溫攪拌反應過夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化後乙酸乙酯萃取，有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=3:1]得到甲基4-氯-5-(二甲氧基甲基)甲基吡啶酸酯(3.2 g, 產率99%)。ESI-MS 246.0 [M+H]+ 。第五步： 4- 氯 -5-( 二甲氧基甲基 ) 鄰吡啶甲酸的合成
Figure 02_image315
在含有甲基4-氯-5-(二甲氧基甲基)甲基吡啶酸酯(3.2 g, 13 mmol)的單口瓶中加入甲醇/四氫呋喃/水(1:1:1, 54 mL)，加入一水合氫氧化鋰(1.1 g, 26 mmol)。室溫攪拌反應1小時，濃縮除去甲醇和四氫呋喃，用732型陽離子交換樹脂酸化，並加入乙腈(40 mL)。過濾，濾液濃縮除去乙腈，乙酸乙酯萃取，有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到4-氯-5-(二甲氧基甲基)鄰吡啶甲酸(2.6 g，產率86%)。ESI-MS 232.0 [M+H]+ 。中間物 N ： 4- 環丙基 -5- 甲醯基鄰吡啶甲酸的製備
Figure 02_image317
第一步：甲基 4- 氯 -5- 甲基甲基吡啶酸酯的合成
Figure 02_image319
冰浴下，在含有5-甲基鄰吡啶甲酸(8.2 g, 60 mmol)的單口瓶中加入氯化亞碸(90 mL)，攪拌下批次加入溴化鈉(12.3 g, 120 mmol)，在85℃攪拌1小時。加入N,N-二甲基甲醯胺(1.2 mL)，反應液在85℃攪拌過夜。冷卻後濃縮以除去氯化亞碸，往濃縮物裡加入甲苯(60 mL)。冰浴攪拌下加入N,N-二異丙基乙胺(20 mL)和甲醇(12 mL)，反應液室溫攪拌1小時。乙酸乙酯/水萃取，有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=3:1]得到甲基4-氯-5-甲基甲基吡啶酸酯(5.3 g，產率47%)。ESI-MS 186.0 [M+H]+ 。第二步：甲基 4- 氯 -5-( 二溴甲基 ) 甲基吡啶酸酯的合成
Figure 02_image321
在含有甲基4-氯-5-甲基甲基吡啶酸酯(5.3 g, 28.5 mmol)的單口瓶中加入四氯化碳(120 mL)，依次加入N-溴代丁二醯亞胺(11.1 g, 62.8 mmol)，和偶氮二異丁腈(0.94 g, 5.7 mmol)。抽真空換氮後反應液在90℃下攪拌24小時。二氯甲烷/水萃取，有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮後管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=9:1]得到甲基4-氯-5-(二溴甲基)甲基吡啶酸酯(7.4 g，產率75%)。ESI-MS 343.8 [M+H]+ 。第三步：甲基 4- 氯 -5- 甲醯基甲基吡啶酸酯的合成
Figure 02_image323
在含有甲基4-氯-5-(二溴甲基)甲基吡啶酸酯(7.4 g, 21.6 mmol)的單口瓶中加入乙醇(120 mL)，加入硝酸銀(11 g, 64.8 mmol)的水溶液(17 mL)。反應液在50℃下攪拌4小時。矽藻土過濾，濾液濃縮後用二氯甲烷(60 mL)溶解並過濾，濾液濃縮後加入四氫呋喃(50 mL)，攪拌下加入6 M鹽酸(25 mL)，混合液在室溫下攪拌過夜。飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化，乙酸乙酯萃取，有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮後管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=3:1]得到甲基4-氯-5-甲醯基甲基吡啶酸酯(2.6 g，產率60%)。ESI-MS 200.0 [M+H]+ 。第四步：甲基 4- 環丙基 -5- 甲醯基甲基吡啶酸酯的合成
Figure 02_image325
將4-氯-5-甲醯基甲基吡啶酸酯(1.0g, 5.0 mmol)溶於1,4-二氧六環(20 mL)中。往溶液中加入環丙基硼酸(516 mg, 6.0 mmol)、碳酸銫(3.2 g, 10.0 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (366 mg, 0.5 mmol)。反應液氮氣氛圍下換氣2次，90℃攪拌3小時。反應液經矽藻土過濾濃縮後管柱層析[洗提液：二氯甲烷~二氯甲烷/乙酸乙酯(9:1)]得到甲基4-環丙基-5-甲醯基甲基吡啶酸酯(400 mg，產率40%)。ESI-MS 206.2 [M+H]+ 。第五步： 4- 環丙基 -5- 甲醯基鄰吡啶甲酸的合成
Figure 02_image327
在含有甲基4-環丙基-5-甲醯基甲基吡啶酸酯(0.94 g, 4.9 mmol)的單口瓶中加入甲醇/水(6:1, 21 mL)，加入一水合氫氧化鋰(189 mg, 5.9 mmol)。反應液室溫攪拌2小時。濃縮除去甲醇，用水(17 mL)稀釋。用732型陽離子交換樹脂酸化至pH約為6，並加入10 mL乙腈。過濾，濾液凍乾得到4-環丙基-5-甲醯基鄰吡啶甲酸(0.9 g，產率100%)。ESI-MS 192.1 [M+H]+ 。二、具體實施例化合物的製備 實施例 1  (Z)-N-(3'-(2- 氟 -2-(4-(((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-3,5- 二甲氧苯基 ) 乙烯基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-5-(((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-4- 甲氧基甲基吡啶醯胺的製備
Figure 02_image329
第一步：甲基 (Z)-4-(2-(3'- 胺基 -2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-1- 氟乙烯基 )-2,6- 二甲氧基苯酸酯的合成
Figure 02_image331
將3'-溴-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-胺(1.13 g, 4.1 mmol)溶於1,4-二氧六環/水(20 mL/5 mL)中，加入甲基(Z)-4-(1-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)乙烯基)-2,6-二甲氧基苯酸酯(1.5 g, 4.1 mmol)，碳酸鉀(1.7 g, 12.3 mmol)，[1,1'-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(300 mg, 0.41 mmol)。在氮氣保護下100℃攪拌反應2小時。濃縮後管柱層析分離[洗提液：石油醚~石油醚/乙酸乙酯(4/1)]得到甲基(Z)-4-(2-(3'-胺基-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1-氟乙烯基)-2,6-二甲氧基苯酸酯(1.4 g，產率78.4 %)。ESI-MS 436.4 [M+H]+ 。第二步： (Z)-(4-(2-(3'- 胺基 -2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-1- 氟乙烯基 )-2,6- 二甲氧苯基 ) 甲醇的合成
Figure 02_image333
將甲基(Z)-4-(2-(3'-胺基-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1-氟乙烯基)-2,6-二甲氧基苯酸酯(1.4 g, 3.2 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，加入二異丁基氫化鋁(32 mL, 32 mmol)，在室溫下攪拌反應2小時。濃縮後管柱層析分離[洗提液：石油醚~石油醚/乙酸乙酯(1/9)]得到(Z)-(4-(2-(3'-胺基-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1-氟乙烯基)-2,6-二甲氧苯基)甲醇(0.5 g，產率38 %)，ESI-MS 408.5 [M+H]+ 。第三步： (Z)-5-( 二甲氧基甲基 )-N-(3'-(2- 氟 -2-(4-( 羥甲基 )-3,5- 二甲氧苯基 ) 乙烯基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-4- 甲氧基甲基吡啶醯胺的合成
Figure 02_image335
在5-(二甲氧基甲基)-4-甲氧基鄰吡啶甲酸(375 mg, 1.65 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)的溶液中加入(Z)-(4-(2-(3'-胺基-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1-氟乙烯基)-2,6-二甲氧苯基)甲醇(450 mg, 1.1 mmol)，3-氧化六氟磷酸1-[二(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶正離子(418 mg, 1.1 mmol)和二異丙基乙胺(426 mg, 3.3 mmol)。室溫下攪拌反應2小時。然後倒入水中(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL * 2)萃取，有機相依次用水(50 mL)和飽和食鹽水(30 mL)洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[洗提液：石油醚~石油醚/乙酸乙酯(4/1)]得到(Z)-5-(二甲氧基甲基)-N-(3'-(2-氟-2-(4-(羥甲基)-3,5-二甲氧苯基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-4-甲氧基甲基吡啶醯胺(600 mg，產率88%)。ESI-MS 617.4 [M+H]+ 。第四步： (Z)-N-(3'-(2- 氟 -2-(4-( 羥甲基 )-3,5- 二甲氧苯基 ) 乙烯基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-5- 甲醯基 -4- 甲氧基甲基吡啶醯胺的合成
Figure 02_image337
將(Z)-5-(二甲氧基甲基)-N-(3'-(2-氟-2-(4-(羥甲基)-3,5-二甲氧苯基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-4-甲氧基甲基吡啶醯胺(600 mg, 0.973 mmol)溶於四氫呋喃/水(10 mL/5 mL)，加入對甲苯磺酸吡啶(2.4 g, 9.73 mmol)，室溫下攪拌反應3小時。然後倒入水中(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL * 2)萃取，有機相依次用水(100 mL)和飽和食鹽水(50 mL)洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得到(Z)-N-(3'-(2-氟-2-(4-(羥甲基)-3,5-二甲氧苯基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-5-甲醯基-4-甲氧基甲基吡啶醯胺(400 mg，產率72%)。ESI-MS 571.4 [M+H]+ 。第五步： (Z)-N-(3'-(2- 氟 -2-(4- 甲醯基 -3,5- 二甲氧苯基 ) 乙烯基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-5- 甲醯基 -4- 甲氧基甲基吡啶醯胺的合成
Figure 02_image339
將(Z)-N-(3'-(2-氟-2-(4-(羥甲基)-3,5-二甲氧苯基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-5-甲醯基-4-甲氧基甲基吡啶醯胺(400 mg, 0.7 mmol)中，加入2-碘醯基苯甲酸(392 mg, 1.4 mmol)，在90℃攪拌反應5小時。冷卻後過濾，濃縮後得到(Z)-N-(3'-(2-氟-2-(4-甲醯基-3,5-二甲氧苯基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-5-甲醯基-4-甲氧基甲基吡啶醯胺(380 mg，產率95.4 %)。ESI-MS 569.4 [M+H]+ 。第六步： (Z)-N-(3'-(2- 氟 -2-(4-(((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-3,5- 二甲氧苯基 ) 乙烯基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-5-(((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-4- 甲氧基甲基吡啶醯胺的合成
Figure 02_image341
將(Z)-N-(3'-(2-氟-2-(4-甲醯基-3,5-二甲氧苯基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-5-甲醯基-4-甲氧基甲基吡啶醯胺(200 mg, 0.35 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺/醋酸(2.0 mL/0.4 mL)溶液中加入乙醇胺(86 mg, 1.4 mmol)。室溫攪拌反應0.5小時後，加入氰基硼氫化鈉(110 mg, 1.75 mmol)，繼續攪拌反應1小時。然後反相管柱層析分離[洗提液：0.5%碳酸氫銨的水溶液~0.5%碳酸氫銨的水溶液/乙腈(40:60)]得到(Z)-N-(3'-(2-氟-2-(4-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)-3,5-二甲氧苯基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-5-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶醯胺(8 mg，產率3.47%)。ESI-MS 659.6 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.46 (s, 1H), 7.94 – 7.90 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (dt,J = 18.0, 7.7 Hz, 2H), 7.10 – 6.97 (m, 4H), 6.76 (d,J = 38.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.01 – 3.82 (m, 10H), 3.71 – 3.62 (m, 4H), 2.74 (q,J = 5.8 Hz, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。
實施例 2 ～16 參考實施例 1 的合成方法製備得到：
Figure 108124318-A0304-0002
上述實施例製備得到的化合物核磁數據如下：
Figure 108124318-A0304-0003
 實施例 17 甲基 ((6-((2- 氯 -3'-((Z)-2- 氟 -2-(4-((((R)-3- 羥基 -1- 甲氧基 -1- 羰基丙烷 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-3- 甲氧苯基 ) 乙烯基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基甲醯 )-4- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-D- 絲胺酸酸酯的製備
Figure 02_image373
第一步： 2- 氯 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二噁硼戊環 -2- 基 ) 苯胺的合成
Figure 02_image375
將3-溴-2-氯苯胺(1.54 g, 7.5 mmol)溶於1,4-二氧六環(20 mL)中，加入雙聯硼酸酯(2.85 g, 11.25 mmol)、醋酸鉀(1.47 g, 15.0 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(274 mg, 0.375 mmol)。抽真空換氮氣3次，在90℃下攪拌反應2小時。反應結束後，矽藻土過濾。向濾液中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥。除去溶劑後，矽膠管柱層析分離[石油醚：乙酸乙酯=3:1]得到2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯胺(1.0 g，產率52%)。ESI-MS 254.2 [M+H]+ 。第二步： N-(2- 氯 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二噁硼戊環 -2- 基 ) 苯基 )-5-( 二甲氧基甲基 )-4- 甲氧基甲基吡啶醯胺的合成
Figure 02_image377
將2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯胺(690 mg, 2.71 mmol)溶於無水四氫呋喃(20 mL)中，向溶液中加入甲基5-(二甲氧基甲基)-4-甲氧基甲基吡啶酸酯(787 mg, 3.25 mmol)。氮氣保護下，慢慢滴加第三丁醇鉀的1 M四氫呋喃溶液(4.0 mL)，在室溫下攪拌反應2小時。反應結束後，用矽藻土過濾。向濾液中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥。除去溶劑後，矽膠管柱層析分離[石油醚：乙酸乙酯=3:1]得到N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯基)-5-(二甲氧基甲基)-4-甲氧基甲基吡啶醯胺(147 mg，產率12%)。ESI-MS 463.4 [M+H]+ 。第三步： (Z)-N-(2- 氯 -3'-(2- 氟 -2-(4-( 羥甲基 )-3- 甲氧苯基 ) 乙烯基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-5-( 二甲氧基甲基 )-4- 甲氧基甲基吡啶醯胺的合成
Figure 02_image379
將N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯基)-5-(二甲氧基甲基)-4-甲氧基甲基吡啶醯胺(147 mg, 0.32 mmol)溶於四氫呋喃/水(2:1, 12 mL)的混合溶劑中，加入(Z)-(4-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-2-甲氧苯基)甲醇(102 mg, 0.29 mmol)、磷酸鉀(123 mg, 0.58 mmol)、Pd-Xphos-G3 (23 mg, 0.029 mmol)。抽真空換氮氣，在45℃下攪拌反應2小時。反應結束後，用矽藻土過濾。向濾液中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥。除去溶劑後，矽膠管柱層析分離[石油醚：乙酸乙酯=1:1]得到(Z)-N-(2-氯-3'-(2-氟-2-(4-(羥甲基)-3-甲氧苯基)乙烯基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-5-(二甲氧基甲基)-4-甲氧基甲基吡啶醯胺(63 mg，產率32%)。ESI-MS 607.4 [M+H]+ 。第四步： (Z)-N-(2- 氯 -3'-(2- 氟 -2-(4- 甲醯基 -3- 甲氧苯基 ) 乙烯基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-5-( 二甲氧基甲基 )-4- 甲氧基甲基吡啶醯胺的合成
Figure 02_image381
將(Z)-N-(2-氯-3'-(2-氟-2-(4-(羥甲基)-3-甲氧苯基)乙烯基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-5-(二甲氧基甲基)-4-甲氧基甲基吡啶醯胺(63 mg, 0.10 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中。往溶液中加入Dess-Martin氧化劑(64 mg, 0.15 mmol)。室溫下攪拌反應0.5小時。反應液用乙酸乙酯稀釋，水洗後有機相乾燥，過濾濃縮後經矽膠管柱層析分離[乙酸乙酯：正己烷=1:1]得到(Z)-N-(2-氯-3'-(2-氟-2-(4-甲醯基-3-甲氧苯基)乙烯基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-5-(二甲氧基甲基)-4-甲氧基甲基吡啶醯胺(40 mg，產率66%)。ESI-MS 605.4 [M+H]+ 。第五步： (Z)-N-(2- 氯 -3'-(2- 氟 -2-(4- 甲醯基 -3- 甲氧苯基 ) 乙烯基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-5- 甲醯基 -4- 甲氧基甲基吡啶醯胺的合成
Figure 02_image383
將(Z)-N-(2-氯-3'-(2-氟-2-(4-甲醯基-3-甲氧苯基)乙烯基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-5-(二甲氧基甲基)-4-甲氧基甲基吡啶醯胺(40 mg, 0.066 mmol)溶於二氯甲烷(6 mL)中，加入三氟乙酸(3 mL)。室溫下攪拌反應0.5小時。反應結束後，用飽和碳酸氫鈉水溶液將反應淬滅，經二氯甲烷萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得到(Z)-N-(2-氯-3'-(2-氟-2-(4-甲醯基-3-甲氧苯基)乙烯基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-5-甲醯基-4-甲氧基甲基吡啶醯胺粗產物(35 mg，產率95%)。ESI-MS 559.4 [M+H]+ 。第六步：甲基 ((6-((2- 氯 -3'-((Z)-2- 氟 -2-(4-((((R)-3- 羥基 -1- 甲氧基 -1- 羰基丙烷 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-3- 甲氧苯基 ) 乙烯基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基甲醯 )-4- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-D- 絲胺酸酸酯的合成
Figure 02_image385
將(Z)-N-(2-氯-3'-(2-氟-2-(4-甲醯基-3-甲氧苯基)乙烯基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-5-甲醯基-4-甲氧基甲基吡啶醯胺(35 mg, 0.062 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中。向溶液中加入D-絲胺酸甲酯(48 mg, 0.31 mmol)、三乙胺(0.2 mL)和乙酸(1 mL)。室溫下攪拌反應1小時，加入氰基硼氫化鈉(20 mg, 0.32 mmol)。反應結束後，經過反相管柱層析得到甲基((6-((2-氯-3'-((Z)-2-氟-2-(4-((((R)-3-羥基-1-甲氧基-1-羰基丙烷-2-基)胺基)甲基)-3-甲氧苯基)乙烯基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基甲醯)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-D-絲胺酸酸酯(10 mg，產率21%)。ESI-MS 765.4 [M+H]+ 。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.80 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.51 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.15 – 7.10 (m, 2H), 6.88 (d,J = 39.6 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.84 – 3.63 (m, 5H), 3.60(s, 3H), 3.59 – 3.56 (m, 7H), 3.28 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H)。
實施例 18 ～ 20 參考實施例 17 的合成方法製備得到：
Figure 108124318-A0304-0004
上述實施例製備得到的化合物核磁數據如下：
Figure 108124318-A0304-0005
 實施例 21 (Z)-2-(((6-(2- 氯 -3'-(2- 氟 -2-(4-(((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-3- 甲氧苯基 ) 乙烯基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-2- 甲氧基 -4- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 乙烷 -1- 醇的製備
Figure 02_image393
第一步： (Z)-(6-(2- 氯 -3'-(2- 氟 -2-(4-( 羥甲基 )-3- 甲氧苯基 ) 乙烯基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-2- 甲氧基 -4- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲醇的合成
Figure 02_image395
將(Z)-(4-(1-氟-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯基)乙烯基)-2-甲氧苯基)甲醇(400 mg, 1.0 mmol)和(6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)甲醇(245 mg, 0.715 mmol)溶於四氫呋喃/水(3 mL/6 mL)，加入甲烷磺酸(2-二第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(57 mg, 0.0715 mmol)和磷酸鉀(455 mg, 2.14 mmol)，抽真空換氮氣後40℃攪拌反應2小時。然後將反應液倒入水中(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL * 2)萃取，有機相依次用水(100 mL)和飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[洗提液：石油醚~石油醚/乙酸乙酯(3/2)]得到(Z)-(6-(2-氯-3'-(2-氟-2-(4-(羥甲基)-3-甲氧苯基)乙烯基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)甲醇(300 mg，78.5%)。ESI-MS 534.2 [M+H]+ 。第二步： (Z)-6-(2- 氯 -3'-(2- 氟 -2-(4- 甲醯基 -3- 甲氧苯基 ) 乙烯基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-2- 甲氧基 -4- 甲基尼古丁醛的合成
Figure 02_image397
將(Z)-(6-(2-氯-3'-(2-氟-2-(4-(羥甲基)-3-甲氧苯基)乙烯基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)甲醇(250 mg, 0.468 mmol)中，加入2-碘醯基苯甲酸(655 mg, 2.34 mmol)，在90℃攪拌反應3小時。冷卻後過濾，濃縮後得到(Z)-6-(2-氯-3'-(2-氟-2-(4-甲醯基-3-甲氧苯基)乙烯基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-2-甲氧基-4-甲基尼古丁醛(230 mg，產率93 %)。ESI-MS 530.2 [M+H]+ 。第三步： (Z)-2-(((6-(2- 氯 -3'-(2- 氟 -2-(4-(((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-3- 甲氧苯基 ) 乙烯基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-2- 甲氧基 -4- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 乙烷 -1- 醇的合成
Figure 02_image399
將(Z)-6-(2-氯-3'-(2-氟-2-(4-甲醯基-3-甲氧苯基)乙烯基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-2-甲氧基-4-甲基尼古丁醛(80 mg, 0.15 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺/醋酸(2.0 mL/0.4 mL)溶液中加入乙醇胺(90 mg, 1.5 mmol)。室溫攪拌反應0.5小時，加入氰基硼氫化鈉(95 mg, 1.5 mmol)，繼續攪拌反應1小時。然後反相管柱層析分離[洗提液：0.5%甲酸的水溶液~0.5%甲酸的水溶液/乙腈35/65)]得到(Z)-2-(((6-(2-氯-3'-(2-氟-2-(4-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)-3-甲氧苯基)乙烯基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)胺基)乙烷-1-醇(15.9 mg，產率17%)。ESI-MS 621.2 [M+H]+ 。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (dt,J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 – 7.30 (m, 4H), 7.13 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 6.89 (d,J = 39.6 Hz, 1H), 3.90 (d,J = 1.1 Hz, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (d,J = 3.2 Hz, 4H), 3.51 (t,J = 5.6 Hz, 4H), 2.66 (dd,J = 18.5, 5.7 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
實施例 22 ～ 29 參考實施例 21 的合成方法製備得到：
Figure 108124318-A0304-0006
上述實施例製備得到的化合物核磁數據如下：
Figure 108124318-A0304-0007
 實施例 30 2,2'-(((((1Z,1'Z)-(2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3,3'- 二基 ) 二 (1- 氟乙烯 -2,1- 二基 )) 二 (2,6- 二甲氧基 -4,1- 亞苯基 )) 二 ( 亞甲基 )) 二 ( 氮烷二基 )) 二 ( 乙烷 -1- 醇 ) 的製備
Figure 02_image417
第一步：二甲基 4,4'-((1Z,1'Z)-(2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3,3'- 二基 ) 二 (1- 氟乙烯 -2,1- 二基 )) 二 (2,6- 二甲氧基苯酸酯 ) 的合成
Figure 02_image419
將3,3'-二溴-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯基(136 mg, 0.4 mmol)溶於1,4-二氧六環/水(6 mL/ 1.5 mL)中，加入甲基(Z)-4-(1-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)乙烯基)-2,6-二甲氧基苯酸酯(300 mg, 0.82 mmol)，碳酸鉀(414 mg, 3.0 mmol)，[1,1'-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(73 mg, 0.1 mmol)。氮氣保護下100℃攪拌反應2小時。濃縮後管柱層析分離[洗提液：石油醚~石油醚/乙酸乙酯(1/1)]得到二甲基4,4'-((1Z,1'Z)-(2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3,3'-二基)二(1-氟乙烯-2,1-二基))二(2,6-二甲氧基苯酸酯)(180 mg，產率66.6%)。ESI-MS 659.6 [M+H]+ 。第二步： (((1Z,1'Z)-(2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3,3'- 二基 ) 二 (1- 氟乙烯 -2,1- 二基 )) 二 (2,6- 二甲氧基 -4,1- 亞苯基 )) 二甲醇的合成
Figure 02_image421
將二甲基4,4'-((1Z,1'Z)-(2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3,3'-二基)二(1-氟乙烯-2,1-二基))二(2,6-二甲氧基苯酸酯)(180 mg, 0.27 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，加入二異丁基氫化鋁(1.37 mL, 1.37 mmol)，在室溫下攪拌反應1小時。然後加入十水合硫酸鈉，濃縮後管柱層析分離[洗提液：石油醚 ~石油醚/乙酸乙酯(1/9)]得到(((1Z,1'Z)-(2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3,3'-二基)二(1-氟乙烯-2,1-二基))二(2,6-二甲氧基-4,1-亞苯基))二甲醇(110 mg，產率67.6 %)，ESI-MS 585.5 [M-18+H]+ 。第三步： 4,4'-((1Z,1'Z)-(2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3,3'- 二基 ) 二 (1- 氟乙烯 -2,1- 二基 )) 二 (2,6- 二甲氧基苯 ( 甲 ) 醛 ) 的合成
Figure 02_image423
將(((1Z,1'Z)-(2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3,3'-二基)二(1-氟乙烯-2,1-二基))二(2,6-二甲氧基-4,1-亞苯基))二甲醇(110 mg, 0.18 mmol)中，加入2-碘醯基苯甲酸(101 mg, 0.36 mmol)，在90℃攪拌反應3小時。冷卻後過濾，濃縮後得到4,4'-((1Z,1'Z)-(2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3,3'-二基)二(1-氟乙烯-2,1-二基))二(2,6-二甲氧基苯(甲)醛)(80 mg，產率74 %)。ESI-MS 599.5 [M+H]+ 。第四步： 2,2'-(((((1Z,1'Z)-(2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3,3'- 二基 ) 二 (1- 氟乙烯 -2,1- 二基 )) 二 (2,6- 二甲氧基 -4,1- 亞苯基 )) 二 ( 亞甲基 )) 二 ( 氮烷二基 )) 二 ( 乙烷 -1- 醇 ) 的合成
Figure 02_image425
將4,4'-((1Z,1'Z)-(2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3,3'-二基)二(1-氟乙烯-2,1-二基))二(2,6-二甲氧基苯(甲)醛)(80 mg, 0.13 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺/醋酸(2.0 mL/0.4 mL)溶液中加入乙醇胺(32 mg, 0.52 mmol)。室溫攪拌反應0.5小時後，加入氰基硼氫化鈉(41 mg, 0.65 mmol)，繼續攪拌1小時。然後胺基柱管柱層析分離[洗提液：二氯甲烷~二氯甲烷/甲醇(1/1)]得到2,2'-(((((1Z,1'Z)-(2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3,3'-二基)二(1-氟乙烯-2,1-二基))二(2,6-二甲氧基-4,1-亞苯基))二(亞甲基))二(氮烷二基))二(乙烷-1-醇)(5.4 mg，產率6.0 %)。ESI-MS 689.8 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 (s, 1H), 7.63 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 7.33 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 – 6.91 (m, 8H), 3.88 (s, 16H), 3.51 (t,J = 5.6 Hz, 4H), 2.66 (t,J = 5.4 Hz, 4H), 2.08 (s, 6H)。
實施例 31 ～ 37 參考實施例 30 的合成方法製備得到：
Figure 108124318-A0304-0008
上述實施例製備得到的化合物核磁數據如下：
Figure 108124318-A0304-0009
 實施例 38 (Z)-N-(3'-(2- 氟 -2-(5-(((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 乙烯基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-5-(((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-4- 甲氧基甲基吡啶醯胺的製備
Figure 02_image441
第一步：甲基 (Z)-6-(2-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-1- 氟乙烯基 )-4- 甲氧基尼古丁酸酯的合成
Figure 02_image443
將(Z)-2-(2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環(4.0 g, 13.4 mmol)和甲基6-氯-4-甲氧基尼古丁酸酯(2.0 g, 10.0 mmol)溶於四氫呋喃/水(7.5 mL/15 mL)，加入甲烷磺酸(2-二第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(500 mg, 0.63 mmol)和磷酸鉀(6.36 g, 30 mmol)，抽真空換氮氣後40℃攪拌反應3小時。然後將反應液倒入水中(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL x 2)萃取，有機相依次用水(100 mL)和飽和食鹽水(50 mL)洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥、過濾濃縮後管柱層析分離[洗提液：石油醚~石油醚/乙酸乙酯(2/1)]得到甲基(Z)-6-(2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-4-甲氧基尼古丁酸酯(2.5 g, 74.4%)。ESI-MS 336.2 [M+H]+ 。第二步 ： (Z)-(6-(2-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-1- 氟乙烯基 )-4- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲醇的合成
Figure 02_image445
將甲基(Z)-6-(2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-4-甲氧基尼古丁酸酯(630 mg, 1.876 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，加入二異丁基氫化鋁(9.4 mL, 9.4 mmol)，在室溫下攪拌反應0.5小時。然後加入十水合硫酸鈉，過濾濃縮後管柱層析分離[洗提液：石油醚~石油醚/乙酸乙酯(2/3)]得到(Z)-(6-(2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(300 mg，產率52 %)，ESI-MS 308.2 [M-18+H]+ 。第三步： (Z)-N-(3'-(2- 氟 -2-(5-( 羥甲基 )-4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 乙烯基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-5- 甲醯基 -4- 甲氧基甲基吡啶醯胺的合成
Figure 02_image447
將5-甲醯基-4-甲氧基-N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯基)甲基吡啶醯胺(350 mg, 0.88 mmol)和(Z)-(6-(2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(160 mg, 0.52 mmol)溶於1,4-二氧六環/水(8 mL/2 mL)中，加入醋酸鈀(12 mg, 0.052 mmol)，2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(25 mg, 0.052 mmol)和磷酸鉀(331 mg, 1.56 mmol)。抽真空換氮氣後在100℃下攪拌反應4小時，濃縮後管柱層析分離[洗提液：石油醚~石油醚/乙酸乙酯(1/9)]得到(Z)-N-(3'-(2-氟-2-(5-(羥甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-5-甲醯基-4-甲氧基甲基吡啶醯胺(80 mg，產率28.4%)。ESI-MS 542.2 [M+H]+ 。第四步： (Z)-N-(3'-(2- 氟 -2-(5- 甲醯基 -4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 乙烯基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-5- 甲醯基 -4- 甲氧基甲基吡啶醯胺的合成
Figure 02_image449
將(Z)-N-(3'-(2-氟-2-(5-(羥甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-5-甲醯基-4-甲氧基甲基吡啶醯胺(80 mg, 0.148 mmol)中，加入2-碘醯基苯甲酸(83 mg, 0.296 mmol)，在90℃攪拌反應2小時。冷卻後過濾，濃縮後得到(Z)-N-(3'-(2-氟-2-(5-甲醯基-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-5-甲醯基-4-甲氧基甲基吡啶醯胺(80 mg，產率100%)。ESI-MS 540.2[M+H]+ 。第五步： (Z)-N-(3'-(2- 氟 -2-(5-(((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 乙烯基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-5-(((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-4- 甲氧基甲基吡啶醯胺的合成
Figure 02_image451
將(Z)-N-(3'-(2-氟-2-(5-甲醯基-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-5-甲醯基-4-甲氧基甲基吡啶醯胺(80 mg, 0.148 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺/醋酸(2.0 mL/0.4 mL)溶液中加入乙醇胺(45 mg, 0.74 mmol)。室溫攪拌反應0.5小時，加入氰基硼氫化鈉(47 mg, 0.74 mmol)，繼續攪拌反應1小時。然後反相管柱層析分離[洗提液：0.5%碳酸氫銨的水溶液~0.5%碳酸氫銨的水溶液/乙腈(30:70)]得到(Z)-N-(3'-(2-氟-2-(5-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-5-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶醯胺(21.7 mg，產率23.2 %)。ESI-MS 630.4 [M+H]+ 。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.38 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.91 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.38 – 7.26 (m, 4H), 7.10 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.47 (td,J = 5.8, 1.6 Hz, 4H), 2.59 (td,J = 5.7, 3.7 Hz, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)。
實施例 39 ～58 參考實施例 38 的合成方法製備得到：
Figure 108124318-A0304-0010
上述實施例製備得到的化合物核磁數據如下：
Figure 108124318-A0304-0011
 實施例 59 (Z)-2-(((7- 氯 -2-(3'-(2- 氟 -2-(4-(((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-3- 甲氧苯基 ) 乙烯基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 乙烷 -1- 醇的製備
Figure 02_image493
第一步：甲基 (Z)-4-(1- 氟 -2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二噁硼戊環 -2- 基 ) 乙烯基 )-2- 甲氧基苯酸酯的合成
Figure 02_image495
在甲基(Z)-4-(2-溴-1-氟乙烯基)-2-甲氧基苯酸酯(1.26 g, 4.37 mmol)的1,4-二氧六環(35 mL)溶液中加入聯硼酸頻那醇酯(1.45 g, 5.6 mmol)，醋酸鉀(1.3 g, 12.9 mmol)，三環己基膦(245 mg, 0.86 mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(400 mg, 0.43 mmol)。抽真空換氮氣後，在80℃攪拌反應4小時。用乙酸乙酯和水分層。有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=2/1]得到甲基(Z)-4-(1-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)乙烯基)-2-甲氧基苯酸酯(1.2 g，產率81%)。ESI-MS 337.2 [M+H]+ 。第二步：甲基 (Z)-4-(1- 氟 -2-(3'-( 羥甲基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 乙烯基 )-2- 甲氧基苯酸酯的合成
Figure 02_image497
在甲基(Z)-4-(1-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)乙烯基)-2-甲氧基苯酸酯(1.2 g, 3.6 mmol)的1,4-二氧六環/水(50 mL/18 mL)溶液中加入(3'-溴-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)甲醇(1.0 g, 3.6 mmol)，碳酸鉀(1.49 g, 10.8 mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(260 mg, 0.36 mmol)。抽真空換氮氣後，在100℃攪拌反應2小時。用乙酸乙酯和水分層。有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[石油醚酸/乙酸乙酯=1/1]得到甲基(Z)-4-(1-氟-2-(3'-(羥甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲氧基苯酸酯(900 mg，產率59%)。ESI-MS 421.2 [M+H]+ 。第三步：甲基 (Z)-4-(1- 氟 -2-(3'- 甲醯基 -2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 乙烯基 )-2- 甲氧基苯酸酯的合成
Figure 02_image499
在甲基(Z)-4-(1-氟-2-(3'-(羥甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲氧基苯酸酯(900 mg, 2.14 mmol)的乙酸乙酯(20 mL)懸浮液中加入2-碘醯苯甲酸(1.8 g, 6.41 mmol)。反應在90℃下攪拌3小時。過濾濃縮後得到甲基(Z)-4-(1-氟-2-(3'-甲醯基-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲氧基苯酸酯(850 mg，產率95%)。ESI-MS 419.2 [M+H]+ 。第四步：甲基 (Z)-7- 氯 -2-(3'-(2- 氟 -2-(3- 甲氧基 -4-( 甲酯基 ) 苯基 ) 乙烯基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 羧酸酯的合成
Figure 02_image501
在甲基(Z)-4-(1-氟-2-(3'-甲醯基-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲氧基苯酸酯(850 mg, 2 mmol)的乙醇(20 mL)溶液中加入甲基3-胺基-5-氯-4-羥基苯酸酯(400 mg, 2 mmol)。反應在室溫下攪拌1小時後，濃縮。然後加入二氯甲烷(20 mL)和2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(400 mg, 2 mmol)。在室溫下攪拌反應1小時。用二氯甲烷和水分層。有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[石油醚酸/乙酸乙酯=2/1]得到甲基(Z)-7-氯-2-(3'-(2-氟-2-(3-甲氧基-4-(甲酯基)苯基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)苯并[d]噁唑-5-羧酸酯(350 mg，產率29%)。ESI-MS 600.2 [M+H]+ 。第五步： (Z)-(7- 氯 -2-(3'-(2- 氟 -2-(4-( 羥甲基 )-3- 甲氧苯基 ) 乙烯基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲醇的合成
Figure 02_image503
-78℃，氮氣保護下，在甲基(Z)-7-氯-2-(3'-(2-氟-2-(3-甲氧基-4-(甲酯基)苯基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)苯并[d]噁唑-5-羧酸酯(350 mg, 0.58 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入1 M的二異丁基氫化鋁的四氫呋喃溶液(3.5 mL, 3.5 mmol)。在-78℃下攪拌反應30分鐘。加入十水合硫酸鈉淬滅後，升到室溫，濃縮後管柱層析分離[二氯甲烷/甲醇=20/1]得到(Z)-(7-氯-2-(3'-(2-氟-2-(4-(羥甲基)-3-甲氧苯基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(230 mg，產率73%)。ESI-MS 544.2 [M+H]+ 。第六步： (Z)-7- 氯 -2-(3'-(2- 氟 -2-(4- 甲醯基 -3- 甲氧苯基 ) 乙烯基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 甲醛的合成
Figure 02_image505
在(Z)-(7-氯-2-(3'-(2-氟-2-(4-(羥甲基)-3-甲氧苯基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(230 mg, 0.42 mmol)的二氯甲烷(20 mL)溶液中加入(1,1,1-三乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(1.07 g, 2.54 mmol)。在室溫下攪拌反應5分鐘。濃縮後管柱層析分離[二氯甲烷/甲醇=10/1]得到(Z)-7-氯-2-(3'-(2-氟-2-(4-甲醯基-3-甲氧苯基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲醛(120 mg，產率53%)。ESI-MS 540.2 [M+H]+ 。第七步： (Z)-2-(((7- 氯 -2-(3'-(2- 氟 -2-(4-(((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-3- 甲氧苯基 ) 乙烯基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 乙烷 -1- 醇的合成
Figure 02_image507
在(Z)-7-氯-2-(3'-(2-氟-2-(4-甲醯基-3-甲氧苯基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲醛(40 mg, 0.07 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺/醋酸(2 mL/1 mL)溶液中，加入乙醇胺(50 mg, 0.7 mmol)。在室溫下攪拌反應30分鐘，然後加入氰基硼氫化鈉(50 mg, 0.7 mmol)。在室溫下繼續攪拌反應30分鐘。管柱層析分離[0.05%甲酸/乙腈]得到(Z)-2-(((7-氯-2-(3'-(2-氟-2-(4-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)-3-甲氧苯基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)胺基)乙烷-1-醇(13 mg，產率25%)。ESI-MS 630.4 [M+H]+ 。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (s, 2H), 8.14 (dd,J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 7.57 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.54 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 – 7.38 (m, 2H), 7.37 – 7.32 (m, 2H), 7.30 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 39.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.50-3.48(m, 4H), 2.62-2.58 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。
實施例 60 ～61 參考實施例 59 的合成方法製備得到：
Figure 108124318-A0304-0012
上述實施例製備得到的化合物核磁數據如下：
Figure 108124318-A0304-0013
 實施例 62 (Z)-2-((4-(1- 氟 -2-(3'-((3-(((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-1,7- 二氮雜萘 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 乙烯基 )-2- 甲氧苄基 ) 胺基 ) 乙烷 -1- 醇的製備
Figure 02_image513
第一步： 3- 溴 -8- 氯 -1,7- 二氮雜萘的合成
Figure 02_image515
將3-溴-1,7-二氮雜萘-8-醇(2.0 g, 8.8 mmol)的三氯氧磷(10 mL)的溶液在95℃下攪拌反應2小時。濃縮後用二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉溶液分層。有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[純二氯甲烷]得到3-溴-8-氯-1,7-二氮雜萘(1.96 g，產率91%)。ESI-MS 243.2 [M+H]+ 。第二步： 8- 氯 -3- 乙烯基 -1,7- 二氮雜萘的合成
Figure 02_image517
在3-溴-8-氯-1,7-二氮雜萘(1.96 g, 8 mmol)的1,4-二氧六環/水(50 mL/20 mL)懸浮液中加入三氟(乙烯基)硼酸鉀(1.25 g, 9.6 mmol)，碳酸鈉(2.5 g, 24 mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(584 mg, 0.8 mmol)。在95℃下攪拌反應2小時。然後用二氯甲烷和水分層。有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[純二氯甲烷]得到8-氯-3-乙烯基-1,7-二氮雜萘(1.2 g，純度80%)。ESI-MS 191.1 [M+H]+ 。第三步： N-(3'- 溴 -2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-3- 乙烯基 -1,7- 二氮雜萘 -8- 胺的合成
Figure 02_image519
在8-氯-3-乙烯基-1,7-二氮雜萘(1.2 g, 6.28 mmol)的第三丁醇(50 mL)懸浮液中加入3'-溴-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-胺(2.05 g, 7.53 mmol)。在130℃攪拌反應48小時。濃縮後用二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉分層。有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得到N-(3'-溴-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-3-乙烯基-1,7-二氮雜萘-8-胺(2.2 g粗產物)。ESI-MS 430.1 [M+H]+ 。第四步： 8-((3'- 溴 -2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 二氮雜萘 -3- 甲醛的合成
Figure 02_image521
在粗產物N-(3'-溴-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-3-乙烯基-1,7-二氮雜萘-8-胺(2.2 g, 5.1 mmol)的1,4-二氧六環/水(50 mL/20 mL)溶液中加入一水合鋨酸鉀(187 mg, 0.51 mmol)和高碘酸鈉(6.5 g, 30.6 mmol)。在室溫下攪拌反應1小時。然後用二氯甲烷和水分層。有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[二氯甲烷/乙酸乙酯=10/1]得到8-((3'-溴-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-二氮雜萘-3-甲醛(650 mg，純度90%，產率27%)。ESI-MS 432.1 [M+H]+ 。第五步： (8-((3'- 溴 -2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 二氮雜萘 -3- 基 ) 甲醇的合成
Figure 02_image523
在8-((3'-溴-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-二氮雜萘-3-甲醛(650 mg, 1.5 mmol)的甲醇(20 mL)溶液中加入硼氫化鈉(166 mg, 4.5 mmol)。在室溫下攪拌反應2小時。濃縮後用二氯甲烷和水分層。有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=2/1]得到(8-((3'-溴-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-二氮雜萘-3-基)甲醇(350 mg，產率54%)。ESI-MS 434.2 [M+H]+ 。第六步：甲基 (Z)-4-(1- 氟 -2-(3'-((3-( 羥甲基 )-1,7- 二氮雜萘 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 乙烯基 )-2- 甲氧基苯酸酯的合成
Figure 02_image525
在(8-((3'-溴-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-二氮雜萘-3-基)甲醇(350 mg, 0.8 mmol)的1,4-二氧六環/水(20 mL/8 mL)溶液中，加入甲基(Z)-4-(1-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)乙烯基)-2-甲氧基苯酸酯(270 mg, 0.8 mmol)，碳酸鉀(331 mg, 2.4 mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(60 mg, 0.08 mmol)。在100℃下攪拌反應1小時，然後用乙酸乙酯和水分層。有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=1/1]得到甲基(Z)-4-(1-氟-2-(3'-((3-(羥甲基)-1,7-二氮雜萘-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲氧基苯酸酯(160 mg，產率35%)。ESI-MS 564.2 [M+H]+ 。第七步： (Z)-(4-(1- 氟 -2-(3'-((3-( 羥甲基 )-1,7- 二氮雜萘 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 乙烯基 )-2- 甲氧苯基 ) 甲醇的合成
Figure 02_image527
在甲基(Z)-4-(1-氟-2-(3'-((3-(羥甲基)-1,7-二氮雜萘-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲氧基苯酸酯(160 mg, 0.28 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入1 M的二異丁基氫化鋁的四氫呋喃溶液(1 mL, 1 mmol)。在室溫下攪拌反應10分鐘。加入十水合硫酸鈉淬滅後，濃縮後管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=1/1]得到(Z)-(4-(1-氟-2-(3'-((3-(羥甲基)-1,7-二氮雜萘-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲氧苯基)甲醇(160 mg，產率100%)。ESI-MS 536.2 [M+H]+ 。第八步： (Z)-8-((3'-(2- 氟 -2-(4- 甲醯基 -3- 甲氧苯基 ) 乙烯基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 二氮雜萘 -3- 甲醛的合成
Figure 02_image529
在(Z)-(4-(1-氟-2-(3'-((3-(羥甲基)-1,7-二氮雜萘-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲氧苯基)甲醇(160 mg, 0.3 mmol)的乙酸乙酯(20 mL)懸浮液中加入2-碘醯苯甲酸(510 mg, 1.8 mmol)。在90℃下攪拌反應3小時。過濾濃縮後得到(Z)-8-((3'-(2-氟-2-(4-甲醯基-3-甲氧苯基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-二氮雜萘-3-甲醛(80 mg，產率50%)。ESI-MS 532.2 [M+H]+ 。第九步： (Z)-2-((4-(1- 氟 -2-(3'-((3-(((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-1,7- 二氮雜萘 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 乙烯基 )-2- 甲氧苄基 ) 胺基 ) 乙烷 -1- 醇的合成
Figure 02_image531
在(Z)-8-((3'-(2-氟-2-(4-甲醯基-3-甲氧苯基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-二氮雜萘-3-甲醛(80 mg, 0.15 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺/醋酸(4 mL/1.5 mL)溶液中，加入乙醇胺(95 mg, 1.5 mmol)。在室溫下攪拌反應30分鐘，然後加入氰基硼氫化鈉(95 mg, 1.5 mmol)。在室溫下繼續攪拌反應30分鐘。管柱層析分離[0.05%甲酸/乙腈]得到(Z)-2-((4-(1-氟-2-(3'-((3-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)-1,7-二氮雜萘-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲氧苄基)胺基)乙烷-1-醇(30 mg，產率32%)。ESI-MS 622.4 [M+H]+ 。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.31 (s, 1H), 8.90 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 – 7.27 (m, 4H), 7.16 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (dd,J = 23.5, 16.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.51-3.48 (m, 4H), 2.64-2.61 (m, 4H), 2.10 (d,J = 15.4 Hz, 6H)。
實施例 63 ～71 參考實施例 62 的合成方法製備得到：
Figure 108124318-A0304-0014
上述實施例製備得到的化合物核磁數據如下：
Figure 108124318-A0304-0015
 實施例 72 (E)-5-(((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-N-(3-(1-(4-(((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-3,5- 二甲氧苯亞甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-2- 甲基苯基 )-4- 甲氧基甲基吡啶醯胺的製備
Figure 02_image551
第一步： 4- 溴 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 醇的合成
Figure 02_image553
在4-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(9.5 g, 45 mol)的甲醇(100 mL)溶液中，加入硼氫化鈉(5.0 g, 1135 mmol)。在室溫下攪拌反應1小時。濃縮後，用二氯甲烷和水分層。有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得到4-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-醇(9.8g，產率100%)。ESI-MS 213.2 [M+1]+ 。第二步： 1,4- 二溴 -2,3- 二氫 -1H- 茚的合成
Figure 02_image555
在4-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-醇(9.8 g, 45 mol)的二氯甲烷(100 mL)溶液中，加入45%的氫溴酸(50 mL)。在室溫下攪拌反應4小時。有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得到1,4-二溴-2,3-二氫-1H-茚(12.1 g，產率97%)。ESI-MS 277.0 [M+H]+ 。第三步：溴化二氫 (4- 溴 -2,3-1H- 茚 -1- 基 ) 三苯基磷的合成
Figure 02_image557
在1,4-二溴-2,3-二氫-1H-茚(12.1 g, 44 mol)的甲苯(50 mL)溶液中，加入三苯基膦(12.7 g, 70 mmol)。在回流下攪拌反應16小時。過濾，濾餅乾燥後得到溴化二氫(4-溴-2,3--1H-茚-1-基)三苯基磷(17.5 g，產率73%)。第四步： (E)-(4-((4- 溴 -2,3- 二氫 - 1H- 茚 -1- 亞基 ) 甲基 )-2- 甲氧苯基 ) 甲醇的合成
Figure 02_image559
在溴化二氫(4-溴-2,3-1H-茚-1-基)三苯基磷(6.0 g, 11.1 mmol)的二氯甲烷(50 mL)溶液中，加入4-(羥甲基)-3-甲氧基苯(甲)醛(1.55 g, 9.6 mmol)，碳酸鉀(13.2 g, 96 mmol)和18-冠醚-6(25 mg, 0.096 mmol)。在45℃攪拌反應4小時。然後用二氯甲烷和水分層。有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[純二氯甲烷]得到(E)-(4-((4-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)甲基)-2-甲氧苯基)甲醇(1.6 g，產率48%)。ESI-MS 345.1 [M+H]+ 。第五步： (E)-5- 甲醯基 -N-(3-(1-(4-( 羥甲基 )-3- 甲氧苯亞甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-2- 甲基苯基 )-4- 甲氧基甲基吡啶醯胺的合成
Figure 02_image561
在(E)-(4-((4-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)甲基)-2-甲氧苯基)甲醇(172 mg, 0.5 mmol)的1,4-二氧六環/水(10 mL/5 mL)的溶液中加入5-甲醯基-4-甲氧基-N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯基)甲基吡啶醯胺(198 mg, 0.5 mmol)，碳酸鉀(207 mg, 1.5 mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(36 mg, 0.05 mmol)。抽真空換氮後，在95℃攪拌反應2小時。用乙酸乙酯和水分層。有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[石油醚酸/乙酸乙酯=1/2]得到(E)-5-甲醯基-N-(3-(1-(4-(羥甲基)-3-甲氧苯亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-2-甲基苯基)-4-甲氧基甲基吡啶醯胺(90 mg，產率34%)。ESI-MS 535.2 [M+H]+ 。第六步： (E)-5- 甲醯基 -N-(3-(1-(4- 甲醯基 -3- 甲氧苯亞甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-2- 甲基苯基 )-4- 甲氧基甲基吡啶醯胺的合成
Figure 02_image563
在(E)-5-甲醯基-N-(3-(1-(4-(羥甲基)-3-甲氧苯亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-2-甲基苯基)-4-甲氧基甲基吡啶醯胺(90 mg, 0.17 mmol)的二氯甲烷(20 mL)溶液中加入(1,1,1-三乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(285 mg, 0.67 mmol)。在室溫下攪拌反應1小時。濃縮後管柱層析分離[二氯甲烷/甲醇=10/1]得到(E)-5-甲醯基-N-(3-(1-(4-甲醯基-3-甲氧苯亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-2-甲基苯基)-4-甲氧基甲基吡啶醯胺(52 mg，產率58%)。ESI-MS 533.2 [M+H]+ 。第七步：甲基 ((6-((3-(1-((E)-4-((((R)-3- 羥基 -1- 甲氧基 -1- 羰基丙烷 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-3- 甲氧苯亞甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-2- 甲基苯基 ) 胺基甲醯 )-4- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-D- 絲胺酸酸酯的合成
Figure 02_image565
在(E)-5-甲醯基-N-(3-(1-(4-甲醯基-3-甲氧苯亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-2-甲基苯基)-4-甲氧基甲基吡啶醯胺(52 mg, 0.097 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺/醋酸(2 mL/1 mL)溶液中，加入D-絲胺酸甲酯鹽酸鹽(151 mg, 0.97 mmol)和三乙胺(98 mg, 0.97 mmol)。在室溫下攪拌反應30分鐘，然後加入氰基硼氫化鈉(61 mg, 0.97 mmol)。在室溫下繼續攪拌反應30分鐘。管柱層析分離[0.05%甲酸/乙腈]得到甲基((6-((3-(1-((E)-4-((((R)-3-羥基-1-甲氧基-1-羰基丙烷-2-基)胺基)甲基)-3-甲氧苯亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-2-甲基苯基)胺基甲醯)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-D-絲胺酸酸酯(30 mg，產率42%)。ESI-MS 739.4 [M+H]+ 。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.51 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.91 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 7.41 – 7.27 (m, 3H), 7.16 – 7.00 (m, 5H), 4.88 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.83 (d,J = 5.7 Hz, 3H), 3.76 – 3.68 (m, 2H), 3.63 – 3.60 (m, 1H), 3.60 (d,J = 2.9 Hz, 6H), 3.57 (d,J = 5.4 Hz, 3H), 3.32-3.27 (m, 4H), 3.07 (s, 2H), 2.86 – 2.68 (m, 2H), 2.08 (s, 3H)。
實施例 73 ～79 參考實施例 72 的合成方法製備得到：
Figure 108124318-A0304-0016
上述實施例製備得到的化合物核磁數據如下：
Figure 108124318-A0304-0017
 實施例 80 二甲基 2,2'-((((((1E,1'E)-2,2',3,3'- 四氫 -1H,1'H-[4,4'- 聯茚 ]-1,1'- 二亞基 ) 二 ( 甲基亞基 )) 二 (2- 甲氧基 -4,1- 亞苯基 )) 二 ( 亞甲基 )) 二 ( 氮烷二基 ))(2R,2'R)- 二 (3- 羥基丙酸酯 )
Figure 02_image581
第一步： (E)-(2- 甲氧基 -4-((4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二噁硼戊環 -2- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 亞基 ) 甲基 ) 苯基 ) 甲醇的合成
Figure 02_image583
在(E)-(4-((4-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)甲基)-2-甲氧苯基)甲醇(500 mg, 1.45 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)溶液中加入聯硼酸頻那醇酯(441 mg, 1.74 mmol)，醋酸鉀(426 mg, 4.35 mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(105 mg, 0.145 mmol)。抽真空換氮氣後，在120℃攪拌反應2小時。反應液不經任何處理直接用於下一步。ESI-MS 393.2[M+H]+ 。第二步： ((((1E,1'E)-2,2',3,3'- 四氫 -1H,1'H-[4,4'- 聯茚 ]-1,1'- 二亞基 ) 二 ( 甲基亞基 )) 二 (2- 甲氧基 -4,1- 亞苯基 )) 二甲醇的合成
Figure 02_image585
在(E)-(2-甲氧基-4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)甲基)苯基)甲醇的N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)反應液中(1.45 mmol)加入1,4-二氧六環(50 mL)，水(18 mL)，(E)-(4-((4-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)甲基)-2-甲氧苯基)甲醇(500 mg, 1.45 mmol)，碳酸鉀(600 mg, 4.35 mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(100 mg, 0.145 mmol)。抽真空換氮氣後，在95℃攪拌反應2小時。用乙酸乙酯和水分層。有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[石油醚酸/乙酸乙酯=1/1]得到((((1E,1'E)-2,2',3,3'-四氫-1H,1'H-[4,4'-聯茚]-1,1'-二亞基)二(甲基亞基))二(2-甲氧基-4,1-亞苯基))二甲醇(750 mg，產率97%)。ESI-MS 531.2 [M+H]+ 。第三步： 4,4'-(((1E,1'E)-2,2',3,3'- 四氫 -1H,1'H-[4,4'- 聯茚 ]-1,1'- 二亞基 ) 二 ( 甲基亞基 )) 二 (2- 甲氧基苯 ( 甲 ) 醛 ) 的合成
Figure 02_image587
在((((1E,1'E)-2,2',3,3'-四氫-1H,1'H-[4,4'-聯茚]-1,1'-二亞基)二(甲基亞基))二(2-甲氧基-4,1-亞苯基))二甲醇(750 mg, 1.41 mmol)的二氯甲烷(20 mL)溶液中加入(1,1,1-三乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(3.6 g, 8.49 mmol)。在室溫下攪拌反應1小時。濃縮後管柱層析分離[二氯甲烷/甲醇=10/1]得到4,4'-(((1E,1'E)-2,2',3,3'-四氫-1H,1'H-[4,4'-聯茚]-1,1'-二亞基)二(甲基亞基))二(2-甲氧基苯(甲)醛)(450 mg，產率60%)。ESI-MS 527.2 [M+H]+ 。第四步：二甲基 2,2'-((((((1E,1'E)-2,2',3,3'- 四氫 -1H,1'H-[4,4'- 聯茚 ]-1,1'- 二亞基 ) 二 ( 甲基亞基 )) 二 (2- 甲氧基 -4,1- 亞苯基 )) 二 ( 亞甲基 )) 二 ( 氮烷二基 ))(2R,2'R)- 二 (3- 羥基丙酸酯 ) 的合成
Figure 02_image589
在4,4'-(((1E,1'E)-2,2',3,3'-四氫-1H,1'H-[4,4'-聯茚]-1,1'-二亞基)二(甲基亞基))二(2-甲氧基苯(甲)醛)(80 mg, 0.15 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺/醋酸(2  mL/1 mL)溶液中，加入D-絲胺酸甲酯鹽酸鹽(234 mg, 1.5 mmol)和三乙胺(155 mg, 1.5 mmol)。在室溫下攪拌反應30分鐘，然後加入氰基硼氫化鈉(95 mg, 1.5 mmol)。在室溫下繼續攪拌反應30分鐘。管柱層析分離[0.05%甲酸/乙腈]得到二甲基2,2'-((((((1E,1'E)-2,2',3,3'-四氫-1H,1'H-[4,4'-聯茚]-1,1'-二亞基)二(甲基亞基))二(2-甲氧基-4,1-亞苯基))二(亞甲基))二(氮烷二基))(2R,2'R)-二(3-羥基丙酸酯)(50 mg，產率45%)。ESI-MS 733.4 [M+H]+ 。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26 (s, 2H), 7.73 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.35 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 7.20 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 7.11 (t,J = 2.7 Hz, 2H), 7.08 (d,J = 7.7 Hz, 4H), 3.82 (s, 6H), 3.71 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.60 (s, 6H), 3.58 (d,J = 5.4 Hz, 4H), 3.29 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.11 – 3.03 (m, 4H), 2.89-2.87 (m, 4H)。
實施例 81 ～87 參考實施例 80 的合成方法製備得到
Figure 108124318-A0304-0018
上述實施例製備得到的化合物核磁數據如下：
Figure 108124318-A0304-0019
 實施例 88 甲基 ((6-(2- 氯 -3-((E)-1-((5-((((R)-3- 羥基 -1- 甲氧基 -1- 羰基丙烷 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 亞甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 苯基 )-2- 甲氧基 -4- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-D- 絲胺酸酸酯的製備
Figure 02_image605
第一步： (E)-(6-(2- 氯 -3-(1-((5-( 羥甲基 )-6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 亞甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 苯基 )-2- 甲氧基 -4- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲醇的合成
Figure 02_image607
在(E)-(2-甲氧基-6-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)甲基)吡啶-3-基)甲醇的N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)反應液中(0.82 mmol)加入1,4-二氧六環(50 mL)、水(18 mL)、(6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)甲醇(350 mg, 1.0 mmol)、碳酸鉀(340 mg, 2.46 mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(60 mg, 0.082 mmol)。抽真空換氮氣後，在95℃攪拌反應2小時。用乙酸乙酯和水分層。有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[石油醚酸/乙酸乙酯=1/2]得到(E)-(6-(2-氯-3-(1-((5-(羥甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)甲醇(350 mg，產率80%)。ESI-MS 529.2 [M+H]+ 。第二步： (E)-6-(2- 氯 -3-(1-((5- 甲醯基 -6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 亞甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 苯基 )-2- 甲氧基 -4- 甲基尼古丁醛的合成
Figure 02_image609
在(E)-(6-(2-氯-3-(1-((5-(羥甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)甲醇(350 mg, 0.66 mmol)的二氯甲烷(20 mL)溶液中加入(1,1,1-三乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(1.68 g, 3.97 mmol)。在室溫下攪拌反應1小時。濃縮後管柱層析分離[二氯甲烷/甲醇=10/1]得到(E)-6-(2-氯-3-(1-((5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-2-甲氧基-4-甲基尼古丁醛(340 mg，產率98%)。ESI-MS 525.2 [M+H]+ 。第三步：甲基 ((6-(2- 氯 -3-((E)-1-((5-((((R)-3- 羥基 -1- 甲氧基 -1- 羰基丙烷 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 亞甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 苯基 )-2- 甲氧基 -4- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-D- 絲胺酸酸酯的合成
Figure 02_image611
在(E)-6-(2-氯-3-(1-((5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-2-甲氧基-4-甲基尼古丁醛(60 mg, 0.12 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺/醋酸(4 mL/2 mL)溶液中，加入D-絲胺酸甲酯鹽酸鹽(186 mg, 1.2 mmol)和三乙胺(120 mg, 1.2 mmol)。在室溫下攪拌反應30分鐘，然後加入氰基硼氫化鈉(76 mg, 1.2 mmol)。在室溫下繼續攪拌反應30分鐘。管柱層析分離[0.05%甲酸/乙腈]得到甲基((6-(2-氯-3-((E)-1-((5-((((R)-3-羥基-1-甲氧基-1-羰基丙烷-2-基)胺基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)亞甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-D-絲胺酸酸酯(45 mg，產率51%)。ESI-MS 731.4 [M+H]+ 。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.81 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (dd,J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 – 7.35 (m, 2H), 7.20 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 2.8 Hz, 2H), 7.04 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 3.72 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 3.69 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 3.60 (d,J = 3.2 Hz, 6H), 3.58 (d,J = 2.6 Hz, 3H), 3.55 (t,J = 4.7 Hz, 2H), 3.40 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 3.33-3.28 (m, 4H), 2.87 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H)。
實施例 89 ～94 參考實施例 88 的合成方法製備得到：
Figure 108124318-A0304-0020
上述實施例製備得到的化合物核磁數據如下：
Figure 108124318-A0304-0021
 實施例 95 (R,Z)-5-((5-(1- 氟 -2-(3'-(3-(3- 羥基吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 乙烯基 )-2-(((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 尼古丁腈的製備
Figure 02_image625
第一步： (R,Z)-5-((5-(1- 氟 -2-(3'-(3-(3- 羥基吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 乙烯基 )-2- 甲醯基苯氧基 ) 甲基 ) 尼古丁腈的合成
Figure 02_image627
在含有(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(850 mg, 2.35 mmol)的單口瓶中加入1,4-二氧六環/水(3:1, 28 mL)，依次加入(Z)-5-((5-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)尼古丁腈(880 mg, 1.96 mmol)，磷酸鉀(840 mg, 3.92 mmol)和氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(154 mg, 0.2 mmol)。抽真空換氮氣後，在90℃下攪拌反應過夜。乙酸乙酯/水萃取，有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=2:1]得到(R,Z)-5-((5-(1-氟-2-(3'-(3-(3-羥基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)尼古丁腈(490 mg，產率41%)。ESI-MS 606.2 [M+H]+ 。第二步： (R,Z)-5-((5-(1- 氟 -2-(3'-(3-(3- 羥基吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 乙烯基 )-2-(((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 尼古丁腈的合成
Figure 02_image629
將(R,Z)-5-((5-(1-氟-2-(3'-(3-(3-羥基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)尼古丁腈(100 mg, 0.17 mmol)溶於DMF/乙酸(5:1, 3 mL)中，加入乙醇胺(50 mg, 0.8 mmol)，室溫攪拌反應1小時，加入氰基硼氫化鈉(52 mg, 0.8 mmol)，室溫攪拌反應1小時。反相層析分離[0.1%甲酸的水溶液/乙腈]，凍乾得到(R,Z)-5-((5-(1-氟-2-(3'-(3-(3-羥基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)尼古丁腈(5 mg)。ESI-MS 651.3 [M+1]+ 。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.02 (d,J = 2.1 Hz, 2H), 8.47 (t,J = 2.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 3H), 7.63 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.01 (dd,J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 39.7 Hz, 1H), 6.68 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.19 (dt,J = 6.6, 3.5 Hz, 1H), 4.05 (dt,J = 11.1, 6.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.49 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 2.73 (dd,J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 2.59 (dt,J = 16.8, 6.1 Hz, 6H), 2.46 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 2.35 (dd,J = 9.9, 3.6 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.98 (dd,J = 13.1, 6.8 Hz, 1H), 1.94 – 1.90 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.54 (dt,J = 12.9, 7.7 Hz, 1H).
實施例 96 ～97 參考實施例 95 的合成方法製備得到：
Figure 108124318-A0304-0022
上述實施例製備得到的化合物核磁數據如下：
Figure 108124318-A0304-0023
 實施例 98 (Z)-5-((4- 氯 -5-((3'-(2- 氟 -2-(4- 甲醯基 -3- 甲氧苯基 ) 乙烯基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲醯基苯氧基 ) 甲基 ) 尼古丁腈的製備
Figure 02_image635
第一步： (Z)-5-((4- 氯 -5-((3'-(2- 氟 -2-(4-( 羥甲基 )-3- 甲氧苯基 ) 乙烯基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲醯基苯氧基 ) 甲基 ) 尼古丁腈的合成
Figure 02_image637
在含有(Z)-(4-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-2-甲氧苯基)甲醇(350 mg, 1 mmol)的單口瓶中加入1,4-二氧六環/水(3:1, 14 mL)，依次加入5-((4-氯-2-甲醯基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯甲基)氧代)苯氧基)甲基)尼古丁腈(622 mg, 1.2 mmol)，磷酸鉀(424 mg, 2 mmol)和氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(79 mg, 0.1 mmol)。抽真空換氮氣後，在90℃下攪拌反應過夜。乙酸乙酯/水萃取，有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=2:1]得到(Z)-5-((4-氯-5-((3'-(2-氟-2-(4-(羥甲基)-3-甲氧苯基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)尼古丁腈(270 mg，產率41%)。ESI-MS 663.2 [M+H]+ 。第二步： (Z)-5-((4- 氯 -5-((3'-(2- 氟 -2-(4- 甲醯基 -3- 甲氧苯基 ) 乙烯基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲醯基苯氧基 ) 甲基 ) 尼古丁腈的合成
Figure 02_image639
將(Z)-5-((4-氯-5-((3'-(2-氟-2-(4-(羥甲基)-3-甲氧苯基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)尼古丁腈(270 mg, 0.4 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，常溫下加入戴斯-馬丁氧化劑(345 mg, 0.8 mmol)，室溫攪拌反應15分鐘。混合物用乙酸乙酯/飽和碳酸氫鈉萃取分離，有機相經飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=3:1]得到(Z)-5-((4-氯-5-((3'-(2-氟-2-(4-甲醯基-3-甲氧苯基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)尼古丁腈(260 mg，產率96%)。ESI-MS 661.1 [M+H]+ 。第三步： (Z)-5-((4- 氯 -5-((3'-(2- 氟 -2-(4-(((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-3- 甲氧苯基 ) 乙烯基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 甲氧基 )-2-(((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 尼古丁腈的合成
Figure 02_image641
將(Z)-5-((4-氯-5-((3'-(2-氟-2-(4-甲醯基-3-甲氧苯基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)尼古丁腈(60 mg, 0.1 mmol)溶於DMF (3 mL)中，加入乙醇胺(37 mg, 0.6 mmol)，和催化量的乙酸。反應常溫攪拌1小時後加入氰基硼氫化鈉(63 mg, 1 mmol)，室溫攪拌反應1小時。反相層析分離[0.1%甲酸的水溶液/乙腈]，凍乾得到(Z)-5-((4-氯-5-((3'-(2-氟-2-(4-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)-3-甲氧苯基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)尼古丁腈(2 mg)。ESI-MS 751.3 [M+H]+ 。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.07 (dd,J = 16.9, 2.2 Hz, 2H), 8.51 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 5H), 7.71 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 – 7.42 (m, 2H), 7.37 (dd,J = 15.6, 7.8 Hz, 4H), 7.18 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 7.11 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 39.6 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.55 (d,J = 5.9 Hz, 7H), 2.63 (dt,J = 15.2, 5.7 Hz, 4H), 2.12 (d,J = 11.2 Hz, 6H)。
實施例 99 ～100 參考實施例 98 的合成方法製備得到：
Figure 108124318-A0304-0024
上述實施例製備得到的化合物核磁數據如下：
Figure 108124318-A0304-0025
 實施例 101  5-((5-((Z)-1- 氟 -2-(3'-((Z)-2- 氟 -2-(4-(((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-3- 甲氧苯基 ) 乙烯基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 乙烯基 )-2-(((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 尼古丁腈的製備
Figure 02_image647
第一步： 5-((5-((Z)-1- 氟 -2-(3'-((Z)-2- 氟 -2-(4-( 羥甲基 )-3- 甲氧苯基 ) 乙烯基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 乙烯基 )-2- 甲醯基苯氧基 ) 甲基 ) 尼古丁腈的合成
Figure 02_image649
在含有(Z)-(4-(1-氟-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯基)乙烯基)-2-甲氧苯基)甲醇(750 mg, 1.9 mmol)的單口瓶中加入1,4-二氧六環/水(3:1, 15 mL)，依次加入(Z)-5-((5-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)尼古丁腈(600 mg, 1.33 mmol)，磷酸鉀(565 mg, 2.66 mmol)和氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(105 mg, 0.13 mmol)。抽真空換氮氣後，在90℃下攪拌反應過夜。乙酸乙酯/水萃取，有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=3:1]得到5-((5-((Z)-1-氟-2-(3'-((Z)-2-氟-2-(4-(羥甲基)-3-甲氧苯基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)尼古丁腈(550 mg，產率41%，純度：70%)。ESI-MS 643.2 [M+H]+ 。第二步： 5-((5-((Z)-1- 氟 -2-(3'-((Z)-2- 氟 -2-(4- 甲醯基 -3- 甲氧苯基 ) 乙烯基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 乙烯基 )-2- 甲醯基苯氧基 ) 甲基 ) 尼古丁腈的合成
Figure 02_image651
將5-((5-((Z)-1-氟-2-(3'-((Z)-2-氟-2-(4-(羥甲基)-3-甲氧苯基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)尼古丁腈(550 mg粗產物, 0.4 mmol)溶於二氯甲烷(15 mL)中，常溫下加入戴斯-馬丁氧化劑(345 mg, 0.8 mmol)，室溫攪拌反應15分鐘。混合物用乙酸乙酯/飽和碳酸氫鈉萃取分離，有機相經飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=3:1]得到5-((5-((Z)-1-氟-2-(3'-((Z)-2-氟-2-(4-甲醯基-3-甲氧苯基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)尼古丁腈(310 mg，產率56%，純度70%)。ESI-MS 641.2 [M+H]+ 。第三步： 5-((5-((Z)-1- 氟 -2-(3'-((Z)-2- 氟 -2-(4-(((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-3- 甲氧苯基 ) 乙烯基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 乙烯基 )-2-(((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 尼古丁腈的合成
Figure 02_image653
將5-((5-((Z)-1-氟-2-(3'-((Z)-2-氟-2-(4-甲醯基-3-甲氧苯基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲醯基苯氧基)甲基)尼古丁腈(90 mg, 0.1 mmol)溶於DMF (3 mL)中，加入乙醇胺(37 mg, 0.6 mmol)，和催化量的乙酸。室溫攪拌反應1小時，加入氰基硼氫化鈉(63 mg, 1 mmol)，室溫繼續攪拌反應1小時。反相層析分離[0.1%甲酸的水溶液/乙腈]，凍乾得到5-((5-((Z)-1-氟-2-(3'-((Z)-2-氟-2-(4-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)-3-甲氧苯基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)尼古丁腈(3 mg)。ESI-MS 731.3 [M+H]+ 。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.02 (d,J = 1.9 Hz, 2H), 8.47 (t,J = 2.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.65 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.46 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 – 7.40 (m, 2H), 7.39 – 7.36 (m, 1H), 7.35 – 7.28 (m, 4H), 7.06 (dt,J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 6.87 (dd,J = 39.7, 2.5 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.49 (td,J = 5.7, 1.8 Hz, 6H), 2.61 (t,J = 5.7 Hz, 4H), 2.07 (s, 6H)。
實施例 102 ～103 參考實施例 101 的合成方法製備得到：
Figure 108124318-A0304-0026
上述實施例製備得到的化合物核磁數據 如下：
Figure 108124318-A0304-0027
實施例 104 ～ 124 參考實施例 1 的合成方法製備得到：
Figure 108124318-A0304-0028
上述實施例製備得到的化合物核磁數據如下：
Figure 108124318-A0304-0029
 實施例 125 (4-((Z)-1- 氟 -2-(3'-(5-(((S)-3- 羥基吡咯烷 -1- 基 ) 甲基 )-4- 甲氧基甲基吡啶醯胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 乙烯基 )-2- 甲氧苄基 )-D- 絲胺酸的製備
Figure 02_image701
第一步：甲基 (Z)-(4-(2-(3'-(5-( 二甲氧基甲基 )-4- 甲氧基甲基吡啶醯胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-1- 氟乙烯基 )-2- 甲氧苄基 )-D- 絲胺酸酸酯的合成
Figure 02_image703
將(Z)-5-(二甲氧基甲基)-N-(3'-(2-氟-2-(4-甲醯基-3-甲氧苯基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-4-甲氧基甲基吡啶醯胺(150 mg, 0.256 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺/乙酸(2.0 mL/0.4 mL)中，加入D-絲胺酸甲酯鹽酸鹽(120 mg, 0.769 mmol)和三乙胺(77 mg, 0.769 mmol)。反應液在室溫下攪拌1小時。然後加入氰基硼氰化鈉(48 mg, 0.769 mmol)，繼續攪拌1小時，反相管柱層析分離[洗提液：0.5%甲酸的水溶液~0.5%甲酸的水溶液/乙腈(40:60)]得到甲基(Z)-(4-(2-(3'-(5-(二甲氧基甲基)-4-甲氧基甲基吡啶醯胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1-氟乙烯基)-2-甲氧苄基)-D-絲胺酸酸酯(80 mg，產率45.4 %)。ESI-MS 345.0 [1/2M+H]+ 。第二步：甲基 (Z)-(4-(1- 氟 -2-(3'-(5- 甲醯基 -4- 甲氧基甲基吡啶醯胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 乙烯基 )-2- 甲氧苄基 )-D- 絲胺酸酸酯的合成
Figure 02_image705
將甲基(Z)-(4-(2-(3'-(5-(二甲氧基甲基)-4-甲氧基甲基吡啶醯胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1-氟乙烯基)-2-甲氧苄基)-D-絲胺酸酸酯(80 mg，0.116 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)中，加入4 M的鹽酸水溶液(0.5 mL, 2 mmol)，反應液在40℃攪拌2小時。濃縮後得到甲基(Z)-(4-(1-氟-2-(3'-(5-甲醯基-4-甲氧基甲基吡啶醯胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲氧苄基)-D-絲胺酸酸酯(70 mg，產率94 %)，ESI-MS 642.3[M+H]+ 。第三步：甲基 (4-((Z)-1- 氟 -2-(3'-(5-(((S)-3- 羥基吡咯烷 -1- 基 ) 甲基 )-4- 甲氧基甲基吡啶醯胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 乙烯基 )-2- 甲氧苄基 )-D- 絲胺酸酸酯的合成
Figure 02_image707
將甲基(Z)-(4-(1-氟-2-(3'-(5-甲醯基-4-甲氧基甲基吡啶醯胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲氧苄基)-D-絲胺酸酸酯(70 mg, 0.11 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺/乙酸(2.0 mL/0.4 mL)中，加入(S)-吡咯烷-3-醇(29 mg, 0.33 mmol)。反應液在室溫下攪拌1小時。然後加入氰基硼氰化鈉(21 mg, 0.33 mmol)，繼續攪拌1小時，反相管柱層析分離[洗提液：0.5%甲酸的水溶液~0.5%甲酸的水溶液/乙腈(60:40)]得到甲基(4-((Z)-1-氟-2-(3'-(5-(((S)-3-羥基吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶醯胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲氧苄基)-D-絲胺酸酸酯(10 mg，產率12.75%)。ESI-MS 357.4 [1/2M+H]+ 。第四步： (4-((Z)-1- 氟 -2-(3'-(5-(((S)-3- 羥基吡咯烷 -1- 基 ) 甲基 )-4- 甲氧基甲基吡啶醯胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 乙烯基 )-2- 甲氧苄基 )-D- 絲胺酸的合成
Figure 02_image709
將甲基(4-((Z)-1-氟-2-(3'-(5-(((S)-3-羥基吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶醯胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲氧苄基)-D-絲胺酸酸酯(10 mg, 0.014 mmol)溶於甲醇/水(1 mL/1 mL)，加入氫氧化鋰一水合物(3.0 mg, 0.07 mmol)，反應液在室溫下攪拌1小時。然後反相管柱層析分離[洗提液：0.5%甲酸的水溶液~0.5%甲酸的水溶液/乙腈(60:40)]得到(4-((Z)-1-氟-2-(3'-(5-(((S)-3-羥基吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲氧基甲基吡啶醯胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲氧苄基)-D-絲胺酸(3.4 mg，產率34.75%)。ESI-MS 699.4 [M+H]+ 。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.37 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (ddd,J = 12.1, 6.5, 3.2 Hz, 4H), 7.06 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 39.6 Hz, 1H), 4.19 (dt,J = 6.6, 3.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.89 (s, 5H), 3.66 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.00 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 2.69 (dd,J = 9.8, 6.0 Hz, 1H), 2.63 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 2.46 – 2.43 (m, 1H), 2.37 (dd,J = 9.7, 3.6 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.00 (s, 4H), 1.54 (dd,J = 8.6, 5.3 Hz, 1H)。
實施例 126 ～188 參考實施例 125 的合成方法製備得到：
Figure 108124318-A0304-0030
上述實施例製備得到的化合物核磁數據如下：
Figure 108124318-A0304-0031
實施例 189 ～ 198 參考實施例 30 的合成方法製備得到：
Figure 108124318-A0304-0032
上述實施例製備得到的化合物核磁數據如下：
Figure 108124318-A0304-0033
實施例 199 ～ 201 參考實施例 62 的合成方法製備得到：
Figure 108124318-A0304-0034
上述實施例製備得到的化合物核磁數據如下：
Figure 108124318-A0304-0035
 實施例 202   (S)-1-((8-((3'-((Z)-2- 氟 -2-(4-(((R)-3- 羥基吡咯烷 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧苯基 ) 乙烯基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 二氮雜萘 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -2- 羧酸的製備
Figure 02_image862
第一步： (Z)-8-((3'-(2- 氟 -2-(4-( 羥甲基 )-3- 甲氧苯基 ) 乙烯基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 二氮雜萘 -3- 甲醛的合成
Figure 02_image864
在8-((3'-溴-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-二氮雜萘-3-甲醛(1.1 g, 2.5 mmol)的1,4-二氧六環/水(100 mL/20 mL)溶液中，加入(Z)-(4-(1-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)乙烯基)-2-甲氧苯基)甲醇(2.2 g, 7.1 mmol)，碳酸鉀(1.0 g, 7.5 mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(365 mg, 0.5 mmol)。反應液在95℃下攪拌1小時，然後用乙酸乙酯和水分層。有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=1/2]得到(Z)-8-((3'-(2-氟-2-(4-(羥甲基)-3-甲氧苯基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-二氮雜萘-3-甲醛(1.0 g，產率74%)。ESI-MS 534.2 [M+H]+ 。第二步： (S,Z)-1-((8-((3'-(2- 氟 -2-(4-( 羥甲基 )-3- 甲氧苯基 ) 乙烯基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 二氮雜萘 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -2- 羧酸的合成
Figure 02_image866
在(Z)-8-((3'-(2-氟-2-(4-(羥甲基)-3-甲氧苯基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-二氮雜萘-3-甲醛(150 mg, 0.28 mmol)的二氯甲烷/N,N-二異丙基乙基胺(20 mL/5 mL)溶液中，加入(S)-哌啶-2-羧酸(180 mg, 1.4 mmol)。反應在回流下攪拌16個小時，然後加入醋酸硼氫化鈉(296 mg, 1.4 mmol)。反應液在回流下繼續攪拌2小時。旋轉乾燥後，管柱層析分離[0.05%甲酸/乙腈)得到(S,Z)-1-((8-((3'-(2-氟-2-(4-(羥甲基)-3-甲氧苯基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-二氮雜萘-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸(60 mg，產率33%)。ESI-MS 647.2 [M+H]+ 。第三步： (S,Z)-1-((8-((3'-(2- 氟 -2-(4- 甲醯基 -3- 甲氧苯基 ) 乙烯基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 二氮雜萘 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -2- 羧酸的合成
Figure 02_image868
在(S,Z)-1-((8-((3'-(2-氟-2-(4-(羥甲基)-3-甲氧苯基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-二氮雜萘-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸(60 mg, 0.092 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)的溶液中加入2,2,6,6-四甲基哌啶子基氧代(24 mg, 0.185 mmol)和氯化亞銅(27 mg, 0.276 mmol)。抽真空換氧後，反應液在室溫下攪拌2小時。然後管柱層析分離[0.05%甲酸/乙腈]得到(S,Z)-1-((8-((3'-(2-氟-2-(4-甲醯基-3-甲氧苯基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-二氮雜萘-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸(35 mg，產率59%)。ESI-MS 645.2 [M+H]+ 。第四步： (S)-1-((8-((3'-((Z)-2- 氟 -2-(4-(((R)-3- 羥基吡咯烷 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧苯基 ) 乙烯基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 二氮雜萘 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -2- 羧酸的合成
Figure 02_image870
在(S,Z)-1-((8-((3'-(2-氟-2-(4-甲醯基-3-甲氧苯基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-二氮雜萘-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸(35 mg, 0.05 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺/醋酸(4 mL/1.5 mL)溶液中，加入(R)-吡咯烷-3-醇(43 mg, 0.5 mmol)。反應液在室溫下攪拌1小時，然後加入氰基硼氫化鈉(31 mg, 0.5 mmol)。反應液在室溫下繼續攪拌1小時。管柱層析分離[0.05%甲酸/乙腈)得到(S)-1-((8-((3'-((Z)-2-氟-2-(4-(((R)-3-羥基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲氧苯基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-二氮雜萘-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸(11 mg，產率30%)。ESI-MS 716.3 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.32 (s, 1H), 8.90 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 – 7.28 (m, 4H), 7.18 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 7.11 – 7.06 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 – 6.89 (d,J = 16 Hz, 1H), 6.87 – 6.83(d,J = 16 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.01 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 3.62 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 – 2.86 (m, 1H), 2.75 – 2.70 (m, 1H), 2.68 – 2.60 (m, 2H), 2.41 – 2.37 (m, 1H), 2.33 (p,J = 1.9 Hz, 1H), 2.29 – 2.23 (m, 1H), 2.02 – 1.96 (m, 1H), 1.85 – 1.74 (m, 2H), 1.59 – 1.39 (m, 4H)。
實施例 203 ～212 參考實施例 202 的合成方法製備得到：
Figure 108124318-A0304-0036
上述實施例製備得到的化合物核磁數據如下：
Figure 108124318-A0304-0037
實施例 213 ～217 參考實施例 38 的合成方法製備得到：
Figure 108124318-A0304-0038
上述實施例製備得到的化合物核磁數據如下：
Figure 108124318-A0304-0039
實施例 218~219 參考實施例 62 的合成方法製備得到：
Figure 108124318-A0304-0040
上述實施例製備得到的化合物核磁數據如下：
Figure 108124318-A0304-0041
實施例 220 ～225 參考實施例 38 的合成方法製備得到：
Figure 108124318-A0304-0042
上述實施例製備得到的化合物核磁數據如下：
Figure 108124318-A0304-0043
實施例 226~230 參考實施例 62 的合成方法製備得到：
Figure 108124318-A0304-0044
上述實施例製備得到的化合物核磁數據如下：
Figure 108124318-A0304-0045
 生物學測試評價 一、 PD1-PDL1 HTRF 結合活性測試
本發明實施例化合物和陽性化合物對於PD-1/PD-L1蛋白相互作用的影響透過Cisbio的PD-1/PD-L1 binding assay kit來測定(#64ICP01PEG或者64ICP01PEH)，具體實驗方法如下： 1)在384井培養盤中加入稀釋好的化合物以及4 μL的Tag1-PD-L1蛋白和4 μL的Tag2-PD1蛋白； 2)在室溫培育15分鐘，再加入5 μL的抗Tag1-Eu3+的抗體和5 μL抗Tag2-XL665的抗體； 3)室溫培育2小時或4度培育過夜之後，Pelkin Elmer的Envision上讀數。分別讀取665 nm下的讀數和620 nm下的讀數，將二者的比值作為每個井的讀數； 4)將化合物處理之後得到每個井的讀數和DMSO處理的井的讀數進行比較，得到化合物抑制百分比； 5)透過非線性迴歸分析不同化合物濃度下的抑制百分比來測定本發明實施例化合物和陽性化合物的IC50 值。具體實驗結果見表1。二、 Jurkat 報導基因 細胞活性測試
本發明實施例化合物和陽性化合物對於表現在細胞表面的PD-1/PD-L1蛋白相互作用的影響以及帶來的T細胞功能的影響透過Jurkat報導基因細胞活性測試來測定。
簡言之，就是將NF-kB-luc的報導基因質體和人體PD-1的質體轉染到Jurkat細胞中，建立同時穩定表現PD-1和NF-kB-Luc報導基因的穩定表現細胞株，採用流式細胞術鑑定PD-1的表面表現位準，用OKT-3以及Raji細胞刺激之後報導基因的反應來鑑定報導基因的表現位準。
另外，將人體PD-L1的表現質體轉染到Raji細胞中得到穩定表現PD-L1的細胞株。然後透過Jurkat/NF-kB-luc/PD1細胞和Raji-PD-L1細胞共培養，並用OKT-3刺激，在此基礎上加入化合物，透過報導基因反應的讀數來反映化合物對PD-1/PD-L1相互作用的抑制作用對於T細胞活化訊號途徑的增強。具體實驗方法如下： 1)在白色96井培養盤中(corning, 3610)加入30 μL的不同稀釋濃度的化合物或者抗體，再加入10 μL的OKT3 (Biolegend, 317326)(OKT3終濃度為1 μg/mL)； 2)每井加入20 μL Raji-PD-L1細胞懸浮液，每井5*10^4 cells，培養箱中培育20分鐘； 3)每井加入20 μL Jurkat/NFkb-luc/PD-1細胞懸浮液，每井5*10^4 cells，混勻，6 h後檢測Bright-glo (Promega, E2620)； 4)將化合物處理之後得到每個井的讀數和DMSO處理的井的讀數進行比較，得到化合物作用的活化倍數； 5)透過非線性迴歸分析不同化合物濃度下的活化倍數來測定本發明實施例化合物和陽性化合物的EC50 值。具體實驗結果見表1：表 1 ：生物學測試結果
Figure 108124318-A0304-0046
從具體實施例化合物生物活性數據來看，本發明系列化合物對PD-1/PD-L1的蛋白相互作用具有很強的抑制作用，而且這種抑制作用在細胞位準上能增強或恢復T細胞的活化。
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。
Figure 108124318-A0101-11-0001-1

Claims (9)

  1. 一種式(IIIa)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，
    Figure 108124318-A0305-02-0247-1
     其中，X選自N或CH；R1選自氫、氘或甲基；R2選自氫、氘、C1-4烷基、C3-6環烷基或3-6員雜環基，或者，R1與R2和其直接相連的氮原子一起形成3-6員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、羥基、氰基、甲基、異丙基、環丙基、3-氧雜環丁基、3-氮雜環丁基、=O、甲磺醯基、胺基磺醯基、甲氧基、甲氧醯基、乙氧醯基、異丙氧醯基、羧基、乙醯基、乙醯氧基、胺基、二甲基胺基、胺基醯基、乙醯胺基或
    Figure 108124318-A0305-02-0247-20
    的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、羥基、氰基、甲基、三氟甲基、環丙基、甲磺醯基、甲氧基、甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、異丁醯氧基、羧基或胺基的取代基所取代；每個R3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C1-4烷氧基、鹵取代C1-4烷氧基、氘取代C1-4烷氧基或羧基； R6選自氫、氘、氟、氯、溴、羥基、氰基、甲基、環丙基、甲氧基或羧基；R7各自獨立地選自如下基團：
    Figure 108124318-A0305-02-0248-2
     每個R9各自獨立地選自-CH2-NR17R18，每個R10、R11各自獨立地選自氫或氟；每個R12各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、羥基、氰基、甲基、環丙基、甲氧基或羧基；每個R13、R14各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C1-4烷氧基、鹵取代C1-4烷氧基、氘取代C1-4烷氧基或羧基；R17選自氫或氘；R18選自氫、氘、C1-4烷基、C3-6環烷基或3-6員雜環基，或者，R17與R18和其直接相連的氮原子一起形成3-6員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、羥基、氰基、甲基、異丙基、環丙基、3-氧雜環丁基、3-氮雜環丁基、=O、甲磺醯基、胺基磺醯基、甲氧基、甲氧醯基、乙氧醯基、異丙氧醯基、羧基、乙醯基、乙醯氧基、胺基、二甲基胺基、胺基醯基、 乙醯胺基或
    Figure 108124318-A0305-02-0249-3
    的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、羥基、氰基、甲基、三氟甲基、環丙基、=O、甲磺醯基、甲氧基、甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、異丁醯氧基、羧基或胺基的取代基所取代；當沒有特別限定時，上述取代基中的“雜環基”和“雜環基氧基”的雜原子為1-2個氮、氧或硫。
  2. 根據請求項1所述的式(IIIa)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，選自如下化合物，
    Figure 108124318-A0305-02-0249-4
    Figure 108124318-A0305-02-0250-6
    Figure 108124318-A0305-02-0251-7
    Figure 108124318-A0305-02-0252-8
    Figure 108124318-A0305-02-0253-9
    Figure 108124318-A0305-02-0254-10
    Figure 108124318-A0305-02-0255-12
    Figure 108124318-A0305-02-0256-13
    Figure 108124318-A0305-02-0257-15
    Figure 108124318-A0305-02-0258-16
    Figure 108124318-A0305-02-0259-17
  3. 一種請求項1所述的式(IIIa)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟，
    Figure 108124318-A0305-02-0260-18
     其中，R7’選自如下基團：
    Figure 108124318-A0305-02-0260-19
     其中R9’為-C0-3-CHO；X、R1、R2、R3、R6、R7、R10、R11、R12、R13和R14如請求項1所述。
  4. 一種藥物組成物，其包括請求項1所述的式(IIIa)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽及可藥用的載體。
  5. 一種請求項1所述的式(IIIa)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或請求項4所述的藥物組成物之用途，其係用於製備治療由PD-1/PD-L1訊號途徑媒介的有關疾病藥物。
  6. 根據請求項5所述之用途，其特徵在於，所述的由PD-1/PD-L1訊號途徑媒介的有關疾病選自癌症或腫瘤、免疫相關疾病、感染性疾病或代謝性疾病。
  7. 根據請求項6所述之用途，其特徵在於，所述感染性疾病選自細菌性傳染病、病毒性傳染病或真菌性傳染病。
  8. 根據請求項6所述之用途，其特徵在於，所述癌症或腫瘤選自淋巴瘤、肉瘤、黑色素瘤、膠質母細胞瘤、滑膜瘤、腦膜瘤、膽道腫瘤、胸腺腫瘤、神經腫瘤、精原細胞瘤、腎母細胞瘤、多形性腺瘤、肝細胞乳頭狀瘤、腎小管腺瘤、囊腺瘤、乳頭瘤、腺瘤、平滑肌瘤、橫紋肌瘤、血管瘤、淋巴管瘤、骨瘤、軟骨瘤、脂肪瘤、纖維瘤、中樞神經系統腫瘤、脊柱軸瘤、腦幹膠質瘤、腦下垂體腺瘤、多發性骨髓瘤、卵巢腫瘤、骨髓增生異常症候群或間皮瘤，前列腺癌、復發或已對現有藥物產生抗性的前列腺癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、肛門癌、睪丸癌、尿道癌、陰莖癌、膀胱癌、輸尿管癌、子宮癌、卵巢癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、腎上腺癌、默克爾細胞癌、胚胎癌、慢性或急性白血病、支氣管癌、食管癌、鼻咽癌、肝細胞癌、腎細胞癌、小細胞肺癌、基底細胞癌、肺癌、乳腺癌、腺癌、乳頭狀癌、囊腺癌、鱗狀非小細胞肺癌、非鱗狀非小細胞肺癌、直腸癌、結腸癌、結直腸癌、胃癌、胰腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、頭頸部癌、胃腸道癌、骨癌、皮膚癌、小腸癌、內分泌系統癌、腎盂癌、表皮樣癌、腹壁癌、腎細胞癌、移行細胞癌或絨毛膜癌，以及轉移性的腫瘤；所述的免疫相關疾病選自風濕性關節炎、腎衰竭、紅斑性狼瘡、哮喘、乾癬、潰瘍性結腸炎、胰腺炎、過敏、纖維化、貧血纖維肌痛症、阿茲海默氏症、充血性心力衰竭、中風、主動脈瓣狹窄、動脈硬化、骨質疏鬆症、帕金 森氏症、感染、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、過敏性接觸性皮炎和濕疹、系統性硬化症和多發性硬化症；所述感染性疾病選自敗血症、肝臟感染、HTV、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、疱疹病毒、乳頭瘤病毒或流感；所述代謝性疾病選自糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、高血糖高滲透壓症候群、低血糖症、痛風、營養不良症、維生素A缺乏病、壞血病、維生素D缺乏病或骨質疏鬆症。
  9. 根據請求項8所述之用途，其特徵在於，所述淋巴瘤選自淋巴球性淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡中心淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤或原發性縱膈大B細胞淋巴瘤；所述肉瘤選自卡波西氏肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、軟組織肉瘤、血管肉瘤或淋巴管肉瘤；所述慢性或急性白血病選自急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性顆粒球性白血病或慢性淋巴細胞白血病；所述轉移性的腫瘤為表現PD-L1的轉移性腫瘤。
TW108124318A 2018-07-11 2019-07-10 免疫抑制劑及其製備方法和在藥學上的應用 TWI798463B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810760011 2018-07-11
CN201810760011.8 2018-07-11
CN201910069224.0 2019-01-24
CN201910069224 2019-01-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202019869A TW202019869A (zh) 2020-06-01
TWI798463B true TWI798463B (zh) 2023-04-11

Family

ID=69143179

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108124318A TWI798463B (zh) 2018-07-11 2019-07-10 免疫抑制劑及其製備方法和在藥學上的應用

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN111886219B (zh)
TW (1) TWI798463B (zh)
WO (1) WO2020011209A1 (zh)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2979332T3 (es) 2016-06-27 2024-09-25 Chemocentryx Inc Compuestos inmunomoduladores
WO2018200571A1 (en) 2017-04-25 2018-11-01 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 2,3-dihydro-1h-indene analogs and methods using same
AU2018306619B2 (en) 2017-07-28 2022-06-02 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
US10392405B2 (en) 2017-08-08 2019-08-27 Chemocentryx, Inc. Macrocyclic immunomodulators
MA51232A (fr) 2018-02-22 2020-10-07 Chemocentryx Inc Indane-amines utiles en tant qu'antagonistes de pd-l1
US12083118B2 (en) 2018-03-29 2024-09-10 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 1,1′-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same
CA3139526A1 (en) 2019-05-15 2020-11-19 Chemocentryx, Inc. Triaryl compounds for treatment of pd-l1 diseases
CN114072135A (zh) 2019-06-20 2022-02-18 凯莫森特里克斯股份有限公司 治疗pd-l1疾病的化合物
BR112021025888A2 (pt) 2019-07-10 2022-04-26 Chemocentryx Inc Indanos como inibidores de pd-l1
US11866429B2 (en) 2019-10-16 2024-01-09 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl-biphenyl amines for the treatment of PD-L1 diseases
CN114585359B (zh) 2019-10-16 2025-08-12 凯莫森特里克斯股份有限公司 用于治疗pd-l1疾病的杂芳基联苯酰胺
JP7387208B2 (ja) 2020-01-07 2023-11-28 アビスコ セラピューティクス カンパニー リミテッド ビフェニル基フッ素置換二重結合誘導体、その製造方法と薬学的な応用
US20230234970A1 (en) * 2020-06-17 2023-07-27 Abbisko Therapeutics Co., Ltd. Immunosuppressant, and preparation method therefor and use thereof
CN114075123B (zh) * 2020-08-11 2023-06-06 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 苄胺类衍生物及其制备方法与用途
CN113135895A (zh) * 2021-04-30 2021-07-20 中国药科大学 一种新型联苯类衍生物及其制备方法与医药用途
CN115232125B (zh) * 2021-05-14 2024-06-18 杭州和正医药有限公司 多取代苯类免疫调节化合物、组合物及其应用
WO2022257833A1 (zh) * 2021-06-07 2022-12-15 上海海雁医药科技有限公司 取代的苯基丙烯基吡啶类衍生物中间体及其制备方法
CN115925697B (zh) * 2021-08-24 2025-05-09 昆药集团股份有限公司 一种小分子免疫调节抑制剂及其药物组合和用途
JP2025503422A (ja) * 2021-12-16 2025-02-04 アリゴス セラピューティクス インコーポレイテッド Ｐｄ－ｌ１を標的とするための方法及び組成物
CN114315787A (zh) * 2021-12-30 2022-04-12 广州佳途科技股份有限公司 一种维兰特罗ep杂质2的制备方法及应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107573332A (zh) * 2016-07-05 2018-01-12 广州再极医药科技有限公司 芳香乙炔或芳香乙烯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH11998001073B1 (en) * 1997-05-07 2007-07-23 Univ Pittsburgh Inhibitors of protein isoprenyl transferases
KR20010082515A (ko) * 1998-02-17 2001-08-30 우에노 도시오 아미디노 유도체 및 그 유도체를 유효 성분으로서함유하는 약제
BRPI0817860A2 (pt) * 2007-10-22 2019-09-24 Orchid Res Laboratories Limited inibidores de histona deacetilase
EP3390361B1 (en) * 2015-12-17 2022-03-16 Incyte Corporation N-phenyl-pyridine-2-carboxamide derivatives and their use as pd-1/pd-l1 protein/protein interaction modulators
JOP20180040A1 (ar) * 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107573332A (zh) * 2016-07-05 2018-01-12 广州再极医药科技有限公司 芳香乙炔或芳香乙烯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用

Also Published As

Publication number Publication date
TW202019869A (zh) 2020-06-01
WO2020011209A1 (zh) 2020-01-16
CN111886219B (zh) 2023-04-25
CN111886219A (zh) 2020-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI798463B (zh) 免疫抑制劑及其製備方法和在藥學上的應用
JP7033343B2 (ja) バイアリール誘導体、その製造方法および薬学上の使用
JP6934261B2 (ja) Ｎ−（アザアリール）シクロラクタム−１−カルボキサミド誘導体、その製造方法および応用
EP3478674B1 (en) 4,6-diaminoquinazolines as cot modulators and methods of use thereof
TWI781607B (zh) 一種免疫抑制劑、其製備方法和應用
KR101530117B1 (ko) 야누스 키나제 억제제 화합물 및 방법
CN101679246A (zh) 新型吡咯啉酮衍生物以及包含其的药物组合物
TW201720809A (zh) 轉染過程重排之抑制劑
JP2023145548A (ja) Ｃｄ７３阻害剤、その製造方法と応用
CN118684684B (zh) 作为wrn解旋酶抑制剂的化合物
JP2020524159A (ja) Ｃｓｆ−１ｒ阻害活性を有するアザアリール誘導体、その製造方法および応用
TW201900649A (zh) 一種氮雜芳基衍生物、其製備方法和在藥學上的應用
CN117957232A (zh) 氮杂吲唑大环化合物及其用途
CN114502556B (zh) 一种联苯基氟代双键衍生物及其制备方法和在药学上的应用
HK40072860B (zh) 一种联苯基氟代双键衍生物及其制备方法和在药学上的应用
CN103373971A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的脲类化合物
HK40079172B (zh) 一种免疫抑制剂、其制备方法和应用
KR102096679B1 (ko) 화합물의 제조를 위한 중간체 및 방법
HK40079172A (zh) 一种免疫抑制剂、其制备方法和应用
CN120943837A (zh) 作为酪氨酸激酶抑制剂的杂环化合物
HK40072860A (zh) 一种联苯基氟代双键衍生物及其制备方法和在药学上的应用
BR112020014459B1 (pt) Derivado de biarila, método de preparação do mesmo, composição farmacêutica e uso dos mesmos
BR112018071184B1 (pt) Compostos inibidores do receptor de activina tipo quinase, composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos, uso e método para sintetizar os mesmos
BR122024017489A2 (pt) Compostos inibidores do receptor de activina tipo quinase, composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos, uso e método para sintetizar os mesmos