TWI794994B

TWI794994B - 嘧啶甲醯胺類化合物及其應用

Info

Publication number: TWI794994B
Application number: TW110135631A
Authority: TW
Inventors: 姚元山; 栾林波; 陳永凱; 王朝東
Original assignee: 大陸商上海美悅生物科技發展有限公司
Priority date: 2020-09-25
Filing date: 2021-09-24
Publication date: 2023-03-01
Also published as: US20240083873A1; CN116348461A; CA3193204A1; AU2021350973A1; NZ799300A; JP7605973B2; WO2022063197A1; EP4219479A1; JP2023542199A; AU2021350973B2; EP4219479A4; JP2025038060A; WO2022063333A1; KR20230049673A; CN116348461B; MX2023003446A; IL301556A; AU2021350973A9; TW202216722A; ZA202303913B

Abstract

本發明公開了一種嘧啶甲醯胺類化合物及其應用。本發明提供了一種如式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對掌異構體、非對掌異構體、或其混合物形式或其藥學上可接受的鹽；其可以用作Vanin酶抑制劑；其可用於製備用於治療多種病狀，包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎等的藥物。

Description

嘧啶甲醯胺類化合物及其應用

本申請要求申請日為2020年9月25日的中國專利申請2020110207210的優先權和申請日為2021年9月17日的中國專利申請2021110954656的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。

本發明是有關於一種嘧啶甲醯胺類化合物及其應用。

Vanin-1（血管非炎性分子-1）是一種具有泛肽酶活性的外切酶，主要催化泛醯巰基乙胺的水解而產生泛酸（pantothenic acid，VB5）和巰基乙胺。由VB5合成而來的輔酶A（CoA）調節脂肪酸合成和氧化以及能力代謝等生物轉化，而巰基乙胺和胱胺之間的可逆反應是氧化應激的重要感測器。越來越多的研究發現，巰基乙胺的缺乏或位準降低導致γ-GCS活性增強，引起組織中內源性GSH儲備升高，從而可以預防或消除組織炎症。研究發現，Vanin-1的mRNA在人結腸、十二指腸、子宮內膜、肝、腎、膽囊和小腸中高表現。在UC（潰瘍性結腸炎）患者中，Vanin-1高表現且彌漫，而且僅限於筆刷邊界。另外，在UC的臨床靜止期，結腸中Vanin-1的表現位準仍顯著高於對照品。在TNBS模型實驗中，小鼠Vanin-1敲除（Vanin-1 ^-/-）後生存率明顯高於模型對照組，並且未表現明顯體重降低。而且，90%經胱胺處理的Vanin-1 ^-/-小鼠在5天內死亡，說明胱胺完全逆轉Vanin-1的缺乏對結腸炎的保護作用。此外，對小鼠組織病理學分析發現，對Vanin-1的抑制或敲除能顯著改善小鼠結腸的病變(Berruyer C ,等人Vanin-1-/-mice exhibit a glutathione mediated tissue resistance to oxidative stress. Mol. Cell Biol. 2004；24: 7214-7224；Berruyer C ,等人Vanin-1 licenses inflammatory mediator production by gut epithelial cells and controls colitis by antagonizing peroxisome proliferator-activated receptorγactivity. J. Exp. Med. 2006；203: 2817- 2827)。

另外，Vanin-1也被認為在心血管疾病和腫瘤疾病中起調節作用。有研究證明，Vanin-1在體外調節平滑肌細胞的活化，並在體內調節響應於頸動脈結紮的新內膜增生的發生。VNN1基因的多態性與血壓和HDL位準相關。在SF-1轉基因小鼠中，Vanin-1缺失防止小鼠發展為腎上腺皮質的瘤形成，表明了Vanin-1在某些癌症中的作用。在炎症性疾病方面的研究發現，與正常個體相比，在牛皮癬的皮膚損傷中，Vanin-1高度上調。在患有兒童免疫血小板減少症(ITP)的患者的全血中，VNN1的基因表現也上調，其中VNN1的過表現與慢性ITP的進展相關。另外，在患有多種腎臟病症的患者尿液中已檢測到Vanin-1升高，所述腎臟病症包括系統性紅斑狼瘡、腎臟毒物(nephrotoxicant)-誘導的腎損傷和2型糖尿病(Rommelaere S ,等人PPARalpha regulates the production of serum Vanin-1 by liver. FEBS Lett. 2013 Nov 15；587(22): 3742-8)。

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有技術中基於Vanin酶的治療劑缺乏的問題；而提供了一種嘧啶甲醯胺類化合物及其應用。本發明提供的嘧啶甲醯胺類化合物為具有Vanin酶抑制活性的化合物；具有較強的Vanin-1抑制劑活性；其可以用於治療多種病狀，包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎。

本發明是通過下述技術方案來解決上述技術問題的。

於是，本發明提供了一種如式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對掌異構體、非對掌異構體、或其混合物形式或其藥學上可接受的鹽：

其中，n為0、1、2或3； R ¹獨立地為鹵素、C ₁-C ₆烷基、被一個或多個R ^1a取代的C ₁-C ₆烷基； Z ¹為-(CR ^6aR ^6b)-或-(NR ^6c)-，Z ²為連接鍵；或，Z ¹為連接鍵，Z ²為-(CR ^7aR ^7b)-； Z ³為連接鍵或-(CR ^8aR ^8b)-； R ^a獨立地為H； R ^6a、R ^6b、R ^7a和R ^7b獨立地為H、鹵素或C ₁-C ₆烷基； R ^6c獨立地為H或C ₁-C ₄烷基； R ^3a、R ^3b、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^8a和R ^8b獨立地為H、鹵素、C ₁-C ₆烷基、被一個或多個R ^1c取代的C ₁-C ₆烷基、-(NR ^9aR ^9b) 或-(NR ^10a)-(C=O)-R ^10b；或者，R ^4a和R ^4b、或、R ^4a和R ^5a、或、R ^4a和R ^8a與它們鍵合的碳一起形成環B；環B為4-7元環烷基、4-7元雜環烷基、被一個或多個R ^1d取代的4-7元環烷基或被一個或多個R ^1e取代的4-7元雜環烷基；所述的4-7元雜環烷基和被一個或多個R ^1e取代的4-7元雜環烷基裡的4-7元雜環烷基中，雜原子為N、O或S，雜原子個數為1或2個； R ^1a、R ^1c、R ^1d和R ^1e獨立地為鹵素、C ₁-C ₄烷基或被一個或多個鹵素取代的C ₁-C ₄烷基； R ^9a、R ^9b、R ^10a和R ^10b獨立地為H、C ₁-C ₄烷基或被1個或多個鹵素取代的C ₁-C ₄烷基； A為苯基或6-元雜芳基；所述的6-元雜芳基中，雜原子為N，雜原子個數為1或2 個；

表示單鍵或雙鍵。

在本發明某些優選實施方案中，所述的如式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對掌異構體、非對掌異構體、或其混合物形式或其藥學上可接受的鹽中的某些基團如下定義，未提及的基團同本申請任一方案所述（以下簡稱為“在某一方案中”），n為0或1。

在某一方案中，Z ¹為-(CR ^6aR ^6b)-，Z ²為連接鍵。

在某一方案中，R ^6a和R ^6b獨立地為H或鹵素。

在某一方案中，R ^7a和R ^7b獨立地為H；即Z ²為-(CH ₂)-。

在某一方案中，Z ³為-(CR ^8aR ^8b)-。

在某一方案中，R ^3a、R ^3b、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^8a和R ^8b獨立地為H、C ₁-C ₆烷基、-(NR ^9aR ^9b) 或-(NR ^10a)-(C=O)-R ^10b。

在某一方案中，R ^3a和R ^3b獨立地為H。

在某一方案中，R ^5a和R ^5b獨立地為H。

在某一方案中，R ^4a和R ^4b獨立地為H、C ₁-C ₆烷基、-(NR ^9aR ^9b) 或-(NR ^10a)-(C=O)-R ^10b。

在某一方案中，R ^4a獨立地為C ₁-C ₆烷基、-(NR ^9aR ^9b) 或-(NR ^10a)-(C=O)-R ^10b，R ^4b獨立地為H或C ₁-C ₆烷基。

在某一方案中，R ^4a和R ^4b、或、R ^4a和R ^5a、或、R ^4a和R ^8a與它們鍵合的碳一起形成環B；例如，環B為4-7元環烷基、4-7元雜環烷基、被一個或多個R ^1d取代的4-7元雜環烷基。

在某一方案中，R ^8a和R ^8b獨立地為H；即Z ³為-(CH ₂)-。

在某一方案中，R ^1a、R ^1c、R ^1d和R ^1e獨立地為鹵素或C ₁-C ₄烷基。

在某一方案中，R ^1a獨立地為鹵素；例如F。

在某一方案中，R ^1e獨立地為C ₁-C ₄烷基。

在某一方案中，R ^9a、R ^9b、R ^10a和R ^10b獨立地為C ₁-C ₄烷基或被1個或多個鹵素取代的C ₁-C ₄烷基。

在某一方案中，A為6-元雜芳基；例如吡啶基。

在某一方案中，

表示單鍵。

在某一方案中，

為

、

或混合物；例如

。

在某一方案中，n為0或1；R ¹獨立地為鹵素、C ₁-C ₆烷基、被一個或多個R ^1a取代的C ₁-C ₆烷基；Z ¹為-(CR ^6aR ^6b)-或-(NR ^6c)-，Z ²為連接鍵；或Z ¹為連接鍵，Z ²為-(CR ^7aR ^7b)-；Z ³為-(CR ^8aR ^8b)-；R ^a獨立地為H；R ^6a、R ^6b、R ^7a和R ^7b獨立地為H或鹵素；R ^6c獨立地為H或C ₁-C ₄烷基；R ^3a、R ^3b、R ^5a、R ^5b、R ^8a和R ^8b獨立地為H；R ^4a和R ^4b獨立地為H、C ₁-C ₆烷基、-(NR ^9aR ^9b) 或-(NR ^10a)-(C=O)-R ^10b；或者，R ^4a和R ^4b、或、R ^4a和R ^5a、或、R ^4a和R ^8a與它們鍵合的碳一起形成環B；環B為4-7元環烷基、4-7元雜環烷基、被一個或多個R ^1d取代的4-7元環烷基或被一個或多個R ^1e取代的4-7元雜環烷基；R ^1a、R ^1d和R ^1e獨立地為鹵素或C ₁-C ₄烷基；R ^9a、R ^9b、R ^10a和R ^10b獨立地為C ₁-C ₄烷基或被1個或多個鹵素取代的C ₁-C ₄烷基；A為苯基或6元雜芳基；

表示單鍵或雙鍵。

在某一方案中，n為0或1；R ¹獨立地為鹵素、C ₁-C ₆烷基、被一個或多個R ^1a取代的C ₁-C ₆烷基；Z ¹為-(CR ^6aR ^6b)-或-(NR ^6c)-，Z ²為連接鍵；或，Z ¹為連接鍵，Z ²為-(CR ^7aR ^7b)-；Z ³為-(CR ^8aR ^8b)-；R ^a獨立地為H；R ^6a和R ^6b獨立地為H或鹵素；R ^7a和R ^7b獨立地為H；R ^1a獨立地為鹵素；R ^6c獨立地為H或C ₁-C ₄烷基；R ^3a、R ^3b、R ^5a、R ^5b、R ^8a和R ^8b獨立地為H；R ^4a獨立地為C ₁-C ₆烷基、-(NR ^9aR ^9b) 或-(NR ^10a)-(C=O)-R ^10b；R ^4b獨立地為H或C ₁-C ₆烷基；或者，R ^4a和R ^4b、或、R ^4a和R ^5a、或、R ^4a和R ^8a與它們鍵合的碳一起形成環B；環B為4-7元環烷基、4-7元雜環烷基、或被一個或多個R ^1e取代的4-7元雜環烷基；R ^1e獨立地為C ₁-C ₄烷基；R ^9a、R ^9b、R ^10a和R ^10b獨立地為C ₁-C ₄烷基或被1個或多個鹵素取代的C ₁-C ₄烷基；A為6元雜芳基；例如吡啶基；

表示單鍵。

在某一方案中，當R ¹為鹵素時，所述的鹵素為氟、氯或溴；例如氟或氯；又例如氟。

在某一方案中，當R ¹為被一個或多個R ^1a取代的C ₁-C ₆烷基時，所述的取代基的個數為1、2、3、4或5個；例如1、2或3個；例如三氟甲基。

在某一方案中，當R ¹為C ₁-C ₆烷基、被一個或多個R ^1a取代的C ₁-C ₆烷基時，所述的C ₁-C ₆烷基和被一個或多個R ^1a取代的C ₁-C ₆烷基裡的C ₁-C ₆烷基（例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基）獨立地為C ₁-C ₄烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基）；例如甲基。

在某一方案中，當R ^6a、R ^6b、R ^7a和R ^7b獨立地為鹵素時，所述的鹵素獨立地為氟、氯或溴；例如氟或氯；又例如氟。

在某一方案中，當R ^6a、R ^6b、R ^7a和R ^7b獨立地為C ₁-C ₆烷基時，所述的C ₁-C ₆烷基（例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基）獨立地為C ₁-C ₄烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基）；例如甲基。

在某一方案中，當R ^6c獨立地為C ₁-C ₄烷基時，所述的C ₁-C ₄烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基；例如甲基。

在某一方案中，當R ^3a、R ^3b、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^8a和R ^8b獨立地為鹵素時，所述的鹵素獨立地為氟、氯或溴；例如氟或氯；又例如氟。

在某一方案中，當R ^3a、R ^3b、R ^4a、R ^4b、R ^5a、R ^5b、R ^8a和R ^8b獨立地為C ₁-C ₆烷基、被一個或多個R ^1c取代的C ₁-C ₆烷基時，所述的C ₁-C ₆烷基和被一個或多個R ^1c取代的C ₁-C ₆烷基裡的C ₁-C ₆烷基（例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基）獨立地為C ₁-C ₄烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基）；例如甲基或乙基。

在某一方案中，當環B為4-7元環烷基、被一個或多個R ^1d取代的4-7元環烷基時，所述的4-7元環烷基和被一個或多個R ^1d取代的4-7元環烷基裡的4-7元環烷基獨立地為環丁基、環戊基、環己基或環庚基；又例如環戊基。

在某一方案中，當環B為4-7元雜環烷基、或被一個或多個R ^1e取代的4-7元雜環烷基時，所述的4-7元雜環烷基和被一個或多個R ^1e取代的4-7元雜環烷基裡的4-7元雜環烷基獨立地為四氫呋喃基、四氫-2H-吡喃基、吡咯烷基；例如，當R ^4a和R ^4b與它們鍵合的碳一起形成環B時，環B為

、

、

或

；當R ^4a和R ^5a、或、R ^4a和R ^8a與它們鍵合的碳一起形成環B時，環B為

或

。

在某一方案中，當R ^1a、R ^1c、R ^1d和R ^1e獨立地為鹵素或被一個或多個鹵素取代的C ₁-C ₄烷基時，所述的鹵素和被一個或多個鹵素取代的C ₁-C ₄烷基裡的鹵素可獨立地為氟、氯或溴；例如氟或氯；又例如氟。

在某一方案中，當R ^1a、R ^1c、R ^1d和R ^1e獨立地為C ₁-C ₄烷基或被一個或多個鹵素取代的C ₁-C ₄烷基裡的C ₁-C ₄烷基獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基；例如甲基或乙基。

在某一方案中，當R ^9a、R ^9b、R ^10a和R ^10b獨立地為C ₁-C ₄烷基時，所述的C ₁-C ₄烷基獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基；例如甲基或乙基。

在某一方案中，當R ^9a、R ^9b、R ^10a和R ^10b獨立地為被1個或多個鹵素取代的C ₁-C ₄烷基時，所述的被1個或多個鹵素取代的C ₁-C ₄烷基中，所述C ₁-C ₄烷基獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基；例如甲基或乙基。

在某一方案中，當R ^9a、R ^9b、R ^10a和R ^10b獨立地為被1個或多個鹵素取代的C ₁-C ₄烷基時，所述鹵素獨立地為氟、氯或溴；例如氟；再例如所述被1個或多個鹵素取代的C ₁-C ₄烷基為三氟甲基。

在某一方案中，當A為6-元雜芳基時，所述6-元雜芳基為吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；所述的吡啶基可為

或

，所述吡嗪基可為

；所述嘧啶基可為

；a表示A與

連接位置。

在某一方案中，R ¹獨立地為F、甲基或三氟甲基。

在某一方案中，Z ¹為-(CH ₂)-、-(CF ₂)-、-(NH)-或-(N(CH ₃))-。

在某一方案中，R ^4a和R ^4b獨立地為H、乙基、二甲胺基、

、

或

；例如R ^4a和R ^4b獨立地為乙基，或R ^4a為H、R ^4b為二甲胺基、

、

或

。

在某一方案中，R ^4a和R ^4b與它們鍵合的碳一起形成環B；例如

、

、

或

。

在某一方案中，R ^4a和R ^5a、或、R ^4a和R ^8a與它們鍵合的碳一起形成環B；例如：

或

。

在某一方案中，

為

、

或

；例如

、

或

。

在某一方案中，

為苯基、

、

、

、

、

、

、

或

；例如

或

。（a表示稠合的位置）

在某一方案中，

為

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

或

；例如

、

或

。

在某一方案中，

為

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

或

；例如

、

或

。

在某一方案中，

為

、

、

、

、

、

、

、

、

、

或

；例如

。

在本發明某些優選實施方案中，所述的如式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物為如下任一結構；

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

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、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

或

。

在本發明某些優選實施方案中，所述的如式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物為如下任一結構：在下述條件下滯留時間為8.483 min的化合物

(

或者

)：手性色譜拆分，層析柱: CHIRALPAK AD-H, 250 x 4.6 mm，5 μm；柱溫: 35℃ ；流速: 0.4 mL/min；波長: 254 nm；梯度: A:正己烷，B:異丙醇，A:B=1:4；運行時間：50min；在下述條件下滯留時間為13.580min的化合物

(

或者

)：手性色譜拆分，層析柱: CHIRALPAK AD-H, 250 x 4.6 mm，5 μm；柱溫: 35℃ ；流速: 0.4 mL/min；波長: 254 nm；梯度: A:正己烷，B:異丙醇，A:B=1:4；運行時間：50min。本領域技術人員應當理解，該化合物的絕對構型只是採用滯留時間進行區分，不同滯留時間對應的絕對構型以實際為准。

本發明中，所述的如式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物或其藥學上可接受的鹽可具有一個或多個手性碳原子，因此可以分離得到光學純度異構體，例如純的對掌異構體，或者外消旋體，或者混合異構體。可以通過本領域的分離方法來獲得純的單一異構體，如手性結晶成鹽，或者手性製備柱分離得到。

本發明中，所述的如式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物或其藥學上可接受的鹽如存在立體異構體，則可以以單一的立體異構體或它們的混合物（例如外消旋體）的形式存在。術語“立體異構體”是指順反異構體或旋光異構體。這些立體異構體可以通過不對稱合成方法或手性分離法（包括但不限於薄層層析、旋轉層析、柱層析、氣相層析、高壓液相層析等）分離、純化及富集，還可以通過與其它手性化合物成鍵（化學結合等）或成鹽（物理結合等）等方式進行手性拆分獲得。術語“單一的立體異構體”是指本發明化合物的一種立體異構體相對於該化合物的所有立體異構體的品質含量不低於95%。

由此，在本說明書通篇中，本領域技術人員可對所述的如式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對掌異構體、非對掌異構體、或其混合物形式或其藥學上可接受的鹽中所述基團及其取代基進行選擇，以提供穩定的如式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對掌異構體、非對掌異構體、或其混合物形式或藥學上可接受的鹽，包括但不限於本發明的實施例中所述的化合物。

本發明所述的如式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對掌異構體、非對掌異構體、或其混合物形式或其藥學上可接受的鹽可通過包括與化學領域公知方法相似的方法合成，其步驟和條件可參考本領域類似反應的步驟和條件，特別是根據本文說明進行合成。起始原料通常是來自商業來源，例如Aldrich或可使用本領域技術人員公知的方法（通過SciFinder、Reaxys連線資料庫得到）容易地製備。

本發明中，所述的如式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對掌異構體、非對掌異構體、或其混合物形式或其藥學上可接受的鹽，也可以通過已製備得到的所述的如式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對掌異構體、非對掌異構體、或其混合物形式或其藥學上可接受的鹽，採用本領域常規方法，經外周修飾進而得到其他所述的如式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對掌異構體、非對掌異構體、或其混合物形式或其藥學上可接受的鹽。

一般地，本發明的化合物可以通過本發明所描述的方法製備得到，除非有進一步的說明，其中取代基的定義如式I所示。下面的反應方案和實施例用於進一步舉例說明本發明的內容。

用於製備如式I中化合物的必要原料或試劑可以商購獲得，或者通過本領域已知的合成方法製備。如下實驗部分所描述的方法，可以製備游離鹼或者其加酸所成鹽的本發明的化合物。術語藥學上可接受的鹽指的是本文所定義的藥學上可接受的鹽，並且具有母體化合物所有的藥學活性。藥學上可接受的鹽可以通過在有機鹼的合適的有機溶劑中加入相應的酸，根據常規方法處理來製備藥學上可接受的鹽。

成鹽實例包括：與無機酸成鹽，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；和有機酸所形成的鹽，如醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、麩胺酸、乙醇酸、羥基萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、黏糠酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對甲苯磺酸或三甲基乙酸。

如式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物可能具有一個或多個手性碳原子，因此可以分離得到光學純度異構體，例如純的對掌異構體，或者外消旋體，或者混合異構體。可以通過本領域的分離方法來獲得純的單一異構體，如手性結晶成鹽，或者手性製備柱分離得到。

本專利所述的合成路線中所用的化學品，包括溶劑，試劑，催化劑以及保護基團，脫保護基團，保護基團包括第三丁氧基羰基（Boc）。上述方法還可以另外包括在本文具體描述的步驟之前或之後的步驟，可以添加或除去合適的保護基團，以得到目標化合物。另外，各種合成步驟可以交替或順次的進行以得到最終的目標產物。

本發明提供了一種藥物組合物，其包含如上所述的式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對掌異構體、非對掌異構體、或其混合物形式或其藥學上可接受的鹽，和，（一種或多種）藥用輔料（例如和可藥用載體、稀釋劑、媒介物或其它賦形劑）。所述的如式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對掌異構體、非對掌異構體、或其混合物形式或其藥學上可接受的鹽的用量可為治療有效量。

本發明還提供了一種所述的如式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對掌異構體、非對掌異構體、或其混合物形式或其藥學上可接受的鹽在製備Vanin-1抑制劑中的應用。在所述的應用中，所述的Vanin-1抑制劑可用於哺乳動物生物體內；也可用於生物體外，主要作為實驗用途，例如：作為標準樣或對照樣提供比對，或按照本領域常規方法製成試劑盒，為Vanin-1的抑制效果提供快速檢測。如本文使用的術語“vanin-1(酶)的抑制劑”指結合vanin-1(酶)和降低產生的酶活性的化合物。

本發明還提供了一種所述的如式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對掌異構體、非對掌異構體、或其混合物形式或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的應用；所述的藥物可為用於預防和/或治療與Vanin-1有關的疾病，或者，所述的藥物可為用於預防和/或治療自身免疫疾病、炎性疾病、變態反應性疾病、代謝疾病、基於感染的疾病、纖維變性疾病、心血管疾病、呼吸系統疾病、腎疾病、皮膚病學疾病、肝臟疾病、胃腸疾病、口腔疾病和造血疾病中的一種或多種；又例如克羅恩氏病、炎性腸病及潰瘍性結腸炎的藥物。所述的與Vanin-1有關的疾病可包括自身免疫疾病、炎性疾病、變態反應性疾病、代謝疾病、基於感染的疾病、纖維變性疾病、心血管疾病、呼吸系統疾病、腎疾病、皮膚病學疾病、肝臟疾病、胃腸疾病、口腔疾病和造血疾病中的一種或多種；又例如炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、結腸直腸癌和胃炎。

本發明的另一方面涉及一種預防和/或治療Vanin-1有關的疾病的方法，其包括向患者施用治療有效劑量的所述的如式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對掌異構體、非對掌異構體、或其混合物形式或其藥學上可接受的鹽或包含其的藥物組合物。例如治療vanin-1酶的抑制介導的或另外地與vanin-1酶的抑制相關的疾病或病症。例如自身免疫疾病、炎性疾病、變態反應性疾病、代謝疾病、基於感染的疾病、纖維變性疾病、心血管疾病、呼吸系統疾病、腎疾病、皮膚病學疾病、肝臟疾病、胃腸疾病、口腔疾病和造血疾病中的一種或多種；又例如炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、結腸直腸癌和胃炎。

本發明的另一方面涉及一種治療預防和/或治療自身免疫疾病、炎性疾病、變態反應性疾病、代謝疾病、基於感染的疾病、纖維變性疾病、心血管疾病、呼吸系統疾病、腎疾病、皮膚病學疾病、肝臟疾病、胃腸疾病、口腔疾病和造血疾病中的一種或多種（例如炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、結腸直腸癌和胃炎）的方法，其包括向患者施用治療有效劑量的所述的如式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對掌異構體、非對掌異構體、或其混合物形式或其藥學上可接受的鹽或包含其的藥物組合物。

本發明的另一方面涉及一種用於抑制Vanin-1的藥物，其包括所述的如式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對掌異構體、非對掌異構體、或其混合物形式或其藥學上可接受的鹽或包含其的藥物組合物。

本發明的化合物可以用局部或全身投藥，例如，用於腸內投藥，比如直腸或口服用藥，或用於腸胃外投藥至哺乳動物（尤其指人）。本發明的化合物也可在腸胃外投藥，例如，通過吸入式、注射或輸液、如通過靜脈內、動脈內、骨內、肌內、大腦內、腦室外、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內、顱內、腫瘤內、皮內和皮下注射或輸入。

本發明所述化合物、藥物組合物或藥物的有效量取決於哺乳動物的種類、體重、年齡、個體狀況、個體藥代動力學參數、待治療的疾病和投藥方式。

本發明所述化合物、藥物組合物或藥物的有效量可通過常規實驗容易的測定，最有效和方便的投藥途徑以及最適當的製劑也可通過常規實驗測定。

所述的藥用輔料可為藥物生產領域中廣泛採用的那些輔料。輔料主要用於提供一個安全、穩定和功能性的藥物組合物，還可以提供方法，使受試者接受投藥後活性成分以所期望速率溶出，或促進受試者接受組合物投藥後活性成分得到有效吸收。所述的藥用輔料可以是惰性填充劑，或者提供某種功能，例如穩定該組合物的整體pH值或防止組合物活性成分的降解。所述的藥用輔料可以包括下列輔料中的一種或多種：粘合劑、助懸劑、乳化劑、稀釋劑、填充劑、成粒劑、膠粘劑、崩解劑、潤滑劑、抗粘著劑、助流劑、潤濕劑、膠凝劑、吸收延遲劑、溶解抑制劑、增強劑、吸附劑、緩衝劑、螯合劑、防腐劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。

可作為藥學上可接受輔料的物質包括，但並不限於，離子交換劑，鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，緩衝物質如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體矽，三矽酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；澱粉如玉米澱粉和土豆澱粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可可豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩衝劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸緩衝溶液，和其他無毒的合適的潤滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂，著色劑，釋放劑，包衣衣料，甜味劑，調味劑和香料，防腐劑和抗氧化劑。

本發明的藥物組合物可根據公開的內容使用本領域技術人員已知的任何方法來製備。例如，常規混合、溶解、造粒、乳化、磨細、包封、包埋或凍乾工藝。

本發明的化合物的醫藥劑型可以以速釋、控釋、緩釋或靶藥物釋放系統形式提供。例如，常用劑型包括溶液和懸浮液、（微）乳液、軟膏、凝膠和貼片、脂質體、片劑、糖衣藥丸、軟殼或硬殼膠囊、栓劑、胚珠、植入物、非晶形或結晶粉末、氣溶膠和凍乾製劑。視所用的投藥途徑而定，可能需要特殊裝置來施用或給予藥物，例如注射器和針、吸入器、泵、注射筆、塗藥器或專用瓶（Specialflask）。藥物劑型常常由藥物、賦形劑和容器/密封系統組成。可將一種或多種賦形劑（又稱為非活性成分）添加到本發明的化合物中來改善或促進藥物的製造、穩定性、投藥和安全性，並且可提供獲得所需藥物釋放曲線的方法。因此，添加到藥物中的賦形劑類型可視各種因素而定，例如藥物的物理和化學特性、投藥途徑和製備步驟。在該領域中存在藥用賦形劑並且包括各種藥典中所列的那些。(參見美國藥典(U.S. Pharmacopeia, USP)、日本藥典(Japanese Pharmacopoeia, JP)、歐洲藥典(European Pharmacopoeia, EP)和英國藥典(British pharmacopoeia, BP)；美國食品與藥品管理局(the U.S. Food and Drug Administration, www.fda.gov)藥物評價與研究中心(Centerfor Drug Evaluation and Research, CEDR)出版物，例如《非活性組分指南》(Inactive Ingredient Guide, 1996)；Ash和Ash編寫的《藥物添加劑手冊》(Hand book of Pharmaceutical Additives, 2002,聯合資訊資源公司(Synapse Information Resources, Inc., Endicott NY；etc.)。

本發明化合物的藥物劑型可通過本領域中熟知的任一種方法來製造，例如通過常規混合、篩分、溶解、熔化、造粒、製造糖衣藥丸、壓片、懸浮、擠壓、噴霧乾燥、研磨、乳化、(奈米/微米級)囊封、包理或凍乾工藝。

本發明的藥物組合物可以用局部或全身投藥，例如，用於腸內投藥，比如直腸或口服用藥，或用於腸胃外投藥至哺乳動物（尤其指人），並且包括根據本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分的治療有效量，連同藥學上可接受的賦形劑，如藥學上可接受的載體。活性成份的治療有效量如上下文所定義，並且取決於哺乳動物的種類、體重、年齡、個體狀況、個體藥代動力學參數、待治療的疾病和投藥方式對於腸內投藥，如口服藥，本發明化合物可以配製成廣泛的多種劑型。

所述藥物組合物和劑型可以包含一種或多種本發明的化合物或其一種或多種藥學上可接受的鹽作為活性組分。藥學上可接受的載體可以是固體或液體。固體的形式的製劑包括粉劑、片劑、丸劑、錠劑、膠囊劑、扁嚢劑、栓劑和可分散的顆粒劑。固體載體可以還是作為稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或者包封材料的一種或多種物質。在粉劑中，載體通常是細碎的固體，其是與細碎的活性組分的混合物。在片劑中，活性組分通常與具有必要粘合能力的載體以合適的比例混合並按照所需的形狀和尺寸壓實。合適的載體包括但不限於碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精，澱粉、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟，可可脂等。活性化合物的製劑可以包括作為載體的包封材料，提供膠囊，其中有或沒有載體的活性組分被與其結合的載體包圍。

適於口服投藥的其它形式包括液體形式製劑，包括乳液、糖漿劑、酏劑、水溶液、水性懸濁液、或意圖在使用前不久轉化成液體形式製劑的固體形式製劑。乳液可以在溶液中製備，例如丙二醇水溶液中，或者可以含有乳化劑，如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可以通過將活性組分溶解在水中並加入合適的著色劑、香料、安定劑和增稠劑來製備。水性混懸液可以通過將細小顆粒的活性成分用粘合劑如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素和其它常用的懸浮劑分散在水中製備。固體形式的製劑包括溶液劑、混懸劑和乳液，除了活性組分外，還可以含有著色劑、香料、安定劑、緩衝劑、人造和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。

用於直腸投藥的示例性組合包括栓劑，其可以包含例如適合的非刺激性賦形劑，例如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，其在常溫下是固體，但是在直腸腔中融化和/或溶解以釋放藥物。

治療有效劑量可首先使用本領域中熟知的各種方法來估算。用於動物研究的初始劑量可基於細胞培養測定中所確立的有效濃度。適合於人個體的劑量範圍例如可使用從動物研究和細胞培養測定所獲得的資料來確定。在某些實施方案中，可以將本發明的化合物製備為用於口服的藥劑。

藥劑(例如本發明的化合物)的有效量或治療有效量或劑量指的是引起個體症狀改善或存活延長的藥劑或化合物的量。所述分子的毒性和治療功效可在細胞培養物或實驗動物中通過標準醫藥程式來測定，例如通過測LD ₅₀(使群體50%致死的劑量)和ED ₅₀(對群體的50%治療有效的劑量)。毒性作用與治療作用的劑量比是治療指數，可表示為LD ₅₀/ED ₅₀。優選顯示高治療指數的藥劑。

有效量或治療有效量是將會引發研究人員、獸醫、醫生或其它臨床醫生所探求的組織、系統、動物或人類的生物或醫學反應的化合物或醫藥組合物的量。劑量優選在包括極小毒性或無毒性的ED ₅₀的循環濃度的範圍內。劑量可在這個範圍內變化，視所用的劑型和/或所用的投藥途徑而定。應根據本領域中已知的方法，考慮個體狀況的特殊性來選擇正確的製劑、投藥途徑、劑量和投藥間隔時間。

劑量和間隔時間可個別地加以調整以提供足以獲得所需效果的活性部分的血漿位準；即最小有效濃度(minimal effective concentration，MEC)。各化合物的MEC將有所不同，但可以例如從體外(invitro)資料和動物實驗估算。獲得MEC所必需的劑量將視個體特徵和投藥途徑而定。在局部投藥或選擇性攝取的情況下，藥物的有效局部濃度可能與血漿濃度無關。

所施予的藥劑或組合物的量可視各種因素而定，包括所治療個體的性別、年齡和體重、病痛的嚴重性、投藥方式和處方醫師的判斷。

在需要時，本發明的組合物可以用含有一個或一個以上單位劑型(含有活性成分)的包裝或分配裝置提供。舉例來說，所述包裝或裝置可包含金屬或塑膠箔(如發泡包裝)或玻璃和橡皮塞，如在小瓶中。所述包裝或分配裝置可附有用藥說明書。也可以製備包含在相容性醫藥載體中配製的本發明化合物的組合物，將其置於適當容器中，並且加上用於治療指定病狀的標籤。

除非另有規定，本文使用的所有技術術語和科學術語具有要求保護主題所屬領域的標準含義。倘若對於某術語存在多個定義，則以本文定義為准。

基團定義

除非另外說明，應當應用本文所使用的下列定義。出於本發明的目的，化學元素與元素週期表CAS版，和《化學和物理手冊》，第75版，1994一致。此外，有機化學一般原理可參考"Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:1999, 和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons, New York: 2007中的描述，其全部內容通過引用併入本文。

在本說明書中，可由本領域技術人員選擇基團及其取代基以提供穩定的結構部分和化合物。當通過從左向右書寫的常規化學式描述取代基時，該取代基也同樣包括從右向左書寫結構式時所得到的在化學上等同的取代基。

在本文中定義的某些化學基團前面通過簡化符號來表示該基團中存在的碳原子總數。例如，C ₁-C ₆烷基是指具有總共1、2、3、4、5或6個碳原子的如下文所定義的烷基。簡化符號中的碳原子總數不包括可能存在於所述基團的取代基中的碳。

在本文中，取代基中定義的數值範圍如0至4、1-4、1至3等表明該範圍內的整數，如1-6為1、2、3、4、5、6。

除前述以外，當用於本申請的說明書及申請專利範圍中時，除非另外特別指明，否則以下術語具有如下所示的含義。

術語“包括”為開放式表達，即包括本發明所指明的內容，但並不排除其他方面的內容。

術語“被取代的”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。

一般而言，術語“取代的”表示所給結構中的一個或多個氫原子被具體取代基所取代。進一步地，當該基團被1個以上所述取代基取代時，所述取代基之間是相互獨立，即，所述的1個以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的。除非其他方面表明，一個取代基團可以在被取代基團的各個可取代的位置進行取代。當所給出的結構式中不只一個位置能被選自具體基團的一個或多個取代基所取代，那麼取代基可以相同或不同地在各個位置取代。

在本說明書的各部分，本發明公開化合物的取代基按照基團種類或範圍公開。特別指出，本發明包括這些基團種類和範圍的各個成員的每一個獨立的次級組合。例如，術語“C ₁-C ₆烷基”或“C ₁- ₆烷基”特別指獨立公開的甲基、乙基、C ₃烷基、C ₄烷基、C ₅烷基和C ₆烷基；“C ₁- ₄烷基”特指獨立公開的甲基、乙基、C ₃烷基（即丙基，包括正丙基和異丙基）、C ₄烷基（即丁基，包括正丁基、異丁基、第二丁基和第三丁基）。

術語“鹵素”選自於F，Cl，Br或I，尤其指F或Cl。

在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術語“烷基”是指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至12個碳原子的直鏈或支鏈基團，優選含有1至6個碳原子的烷基直鏈或支鏈的。通式C _nH _2n+1。術語“C ₁-C ₆烷基”是指烷基部分包含1，2，3，4，5或6個碳原子。在某一實施方案中，所述的“烷基”是指C ₁-C ₆烷基。在某一實施方案中，所述的“烷基”是指C ₁-C ₄烷基。

含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2- 甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。含有1至12個碳原子的非限制性實例包括上述含有1至6個碳原子的低級烷基的實例，以及2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正奎基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。

在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，除非另有規定，術語“環烷基”意指僅由碳原子和氫原子組成的飽和的單環、多環或者橋接碳環取代基，且其可經由任何適宜的碳原子通過單鍵與分子的其餘部分連接；當為多環時，可為並環連接或螺環連接（即，碳原子上的兩個偕氫被亞烷基取代）的橋環體系或螺環體系。環烷基取代基可以經任何適宜的碳原子連接在中心分子上。在一些實施例中，具有3-10個碳原子的環可以表示為C ₃-C ₁₀環烷基。在一些實施例中，C ₃-C ₆的環烷基包括環丙基（C ₃）、環丁基（C ₄）、環戊基（C ₅）及環己基（C ₆）。在一些實施例中，C ₃-C ₁₀的環烷基的實例包括上述C ₃-C ₆環烷基基團連同環庚基（C ₇）、環辛基（C ₈）、環壬基（C ₉）及環癸基（C ₁₀）。

在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術語“雜環烷基”意指由2-6個碳原子以及1-4個選自氮、氧和硫的雜原子組成的穩定的3元至7元飽和環狀基團。示例性3-元雜環基基團包括但不限於，氮雜環丙基、環氧乙烷基以及硫雜環丙烷基，或者其立體異構體；示例性4-元雜環基基團包括但不限於，氮雜環丁烷基，環氧丙烷基，硫雜環丁烷基，或者其同分異構體和立體異構體；示例性5-元雜環基基團包括但不限於，四氫呋喃基，四氫噻吩基，吡咯烷基，噻唑烷基，異噻唑烷基，噁唑烷基，異噁唑烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，二氧戊環基，氧雜硫呋喃基，二硫呋喃基，或者其同分異構體和立體異構體。示例性6-元雜環基基團包括但不限於，哌啶基，四氫吡喃基，硫化環戊烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，二噻烷基，二噁烷基，哌嗪基，三嗪烷基，或者其同分異構體和立體異構體；示例性7-元雜環基基團包括但不限於，氮雜環庚烷基，氧雜環庚烷基，硫雜環庚烷基，以及二氮雜環庚基，或者其同分異構體和立體異構體。在某一方案中，“雜環烷基”為C ₂-C ₅雜環烷基，其中雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1、2或3個。

在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術語“雜芳基”是指具有碳原子以及提供在該芳香族環系統中的1-3個雜原子（其中每個雜原子獨立地選自氮、氧以及硫）的4-16元單環的或二環的4n+2芳香族環系統（例如，在循環陣列中具有6或10個共用的p電子）的基團（“4-16元雜芳基”）。在包含一個或多個氮原子的雜芳基基團中，連接點可以是碳或氮原子，只要化合價允許。

在一些實施例中，所述的雜芳基為雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1~3個的4-6元雜芳基，較佳地為5-6元雜芳基。

示例性5元雜芳基基團包括但不限於：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三氮唑基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、噁三唑基或四唑基。示例性6元雜芳基基團包括但不限於：吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基或四嗪基。

本文所用術語“部分”、“結構部分”、“化學部分”、“基團”、“化學基團”是指分子中的特定片段或官能團。化學部分通常被認為是嵌入或附加到分子上的化學實體。

當所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到化學結構通式中包括但未具體提及的化合物時，這種取代基可以通過其任何原子相鍵合。取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。

在本發明的各部分，描述了連接取代基。當該結構清楚地需要連接基團時，針對該基團所列舉的馬庫西變數應理解為連接基團。例如，如果該結構需要連接基團並且針對該變數的馬庫西基團定義列舉了“烷基”或“芳基”，則應該理解，該“烷基”或“芳基”分別代表連接的亞烷基基團或亞芳基基團。

在一些具體的結構中，當烷基基團清楚地表示為連接基團時，則該烷基基團代表連接的伸烷基基團，例如，基團“鹵代- C ₁-C ₆烷基”中的C ₁-C ₆烷基應當理解為C ₁-C ₆伸烷基。

術語“伸烷基”表示從飽和的直鏈或支鏈烴基中去掉兩個氫原子所得到的飽和的二價烴基基團。亞烷基基團的實例包括伸甲基(-CH ₂-)，伸乙基{包括-CH ₂CH ₂-或-CH(CH ₃)-}，伸異丙基{包括-CH(CH ₃)CH ₂-或-C(CH ₃) ₂-}等等。

應該理解，在本發明中使用的單數形式，如“一種”，包括複數指代，除非另有規定。此外，術語“包括”是開放性限定並非封閉式，即包括本發明所指明的內容，但並不排除其他方面的內容。

除非另有說明，本發明採用質譜、元素分析的傳統方法，各步驟和條件可參照本領域常規的操作步驟和條件。

除非另有指明，本發明採用分析化學、有機合成化學和光學的標準命名及標準實驗室步驟和技術。在某些情況下，標準技術被用於化學合成、化學分析、發光器件性能檢測。

另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本發明中所採用的描述方式“…獨立地為”應做廣義理解，是指所描述的各個個體之間是相互獨立的，可以獨立地為相同或不同的具體基團。更詳細地，描述方式“…獨立地為”既可以是指在不同基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響；也可以表示在相同的基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響。

本領域技術人員可以理解，根據本領域中使用的慣例，本申請描述基團的結構式中所使用的“

”是指，相應的基團通過該位點與化合物中的其它片段、基團進行連接。

“藥學上可接受的”是指可用於製備藥物組合的情形，通常是安全的和無毒的，且非生物學以及其它方面所不期望，並且包括對於獸用和用於人的藥物用途的可接受的情形。

術語“賦形劑”是指藥學上可接受的化學物質，例如藥學領域的普通技術人員已知的用於幫助給予藥用的試劑。它是可以用於製備藥物組分的化合物，通常是安全的、無毒的，且是生物學或者其它方面所不可期望的，其包括對於獸用和人用藥物可接受的賦形劑。通常的賦形劑包括粘合劑、表面活性劑、稀釋劑、崩解劑和潤滑劑。

術語“有效治理量”是指當給予受試者來治療疾病狀態時足以實現疾病狀態的這種治理的所用化合物的量。“有效治理量”將根據化合物、所治療的疾病狀態、所治療疾病的嚴重程度、受試者的年齡和相對健康、投藥途徑和方式、主治醫療或獸醫的判斷等而變化。

術語哺乳動物是指人或任何哺乳動物，如靈長類動物、農場動物、寵物動物或者實驗動物。這些動物的實例有猴、母牛、羊、馬、豬、狗、貓、兔、小鼠和大鼠等。哺乳動物優選於人。

在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。

本發明所用試劑和原料均市售可得。

本發明的積極進步效果在於：提供了一種嘧啶甲醯胺類化合物，可以用作Vanin酶、特別是Vanin-1抑制劑；其可用於製備預防和/或治療克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎及炎性腸病。

下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。

實施例 1 化合物 1 的合成

第一步

向化合物1a（250 mg）的乙醇/水（v/v=4:1, 5 mL）混合溶劑的溶液中依次加入醋酸鈉（129 mg）和鹽酸羥胺(322 mg)。將所得反應液加熱至94℃並攪拌2 h。反應結束。冷卻，加入水（50 mL），乙酸乙酯萃取（100 mL x 3），合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得化合物1b粗品（257 mg）。

第二步

向化合物1b（257 mg）的醋酸（5 mL）溶液中分批加入鋅粉（339 mg）。將所得反應液加熱至70℃並攪拌2小時。反應結束。冷卻，矽藻土過濾，濾液濃縮，用NaOH水溶液（10%）調節pH到9，乙酸乙酯萃取（20 mL x 4），合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得化合物1c粗品（100 mg）。

第三步

在-10℃和氮氣保護的條件下，向化合物1d（25.40 g），化合物1e（31.00 g）和三乙胺（61.00 g）的乙腈（250 mL）溶液中緩慢滴加T ₃P（丙基磷酸酐）（254.00 g）。滴加完畢後，維持體系在-5℃反應3 h。反應結束。向反應液中加入300 mL水淬滅反應，濃縮除去有機溶劑，殘留物在5℃攪拌1 h，有固體析出，過濾，濾餅用水（100 mL x 1）洗滌，乾燥，得化合物1f（42.00 g），收率93%。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃)δ8.80 (s, 2H), 3.81-3.57 (m, 7H), 3.36 (s, 1H), 1.93 (td, J = 14.58, 7.25 Hz, 2H), 1.66 (t, J = 5.35 Hz, 2H), 1.58 (dd, J = 11.10, 4.64 Hz, 2H)。

第四步

將化合物1f（168 mg），化合物1c (100 mg)和碳酸鉀（99 mg）的異丙醇/水（v/v=99:1，2 mL）混合溶劑溶液加熱至85℃並繼續攪拌4 h。反應結束。冷卻，過濾，濾餅用異丙醇（10 mL x 2）淋洗，濃縮，殘留物經矽膠柱（甲醇/二氯甲烷=0-100%）純化得到化合物1（26 mg）。

¹H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ8.60 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (d, J = 3.89 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.86 Hz, 1H), 5.75 (t, J = 6.75 Hz, 1H), 3.66 (ddd, J = 19.18, 16.47, 5.76 Hz, 6H), 3.54 (d, J = 22.28 Hz, 2H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 16.74, 8.39 Hz, 1H), 2.71-2.57 (m, 1H), 2.05 (dd, J = 12.89, 8.02 Hz, 1H),1.93 (dd, J = 15.51, 7.35 Hz, 2H), 1.73-1.51 (m, 4H)。

LCMS (ESI)，[M+H] ⁺= 380.2。

實施例 2 化合物 2 和化合物 2-1 和化合物 2-2 的合成

第一步

向化合物2a（500 mg）的乙醇/水（v/v=4:1, 10 mL）混合溶劑溶液中依次加入醋酸鈉（740 mg）和鹽酸羥胺(630 mg)，所得反應液加熱至94℃並繼續攪拌2 h。反應結束。冷卻，向反應液中加入水（50 mL），乙酸乙酯萃取（30 mL x 3），合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物2b粗品（500 mg）。

第二步

向化合物2b（320 mg）的醋酸（6 mL）溶液中分批加入鋅粉（421 mg），所得反應液加熱至70℃並繼續攪拌2小時。反應結束。冷卻，過濾，濃縮。殘留物用NaOH水溶液（10%）調節pH值到9，乙酸乙酯萃取（20 mL x 4），合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到化合物2c（100 mg）粗品。

第三步

按照實施例1的方法由化合物1f（168 mg）和化合物2c (100 mg)得到化合物2（66 mg）。

¹H NMR (400 MHz, MeOH-d4)δ 8.58 (s, 2H), 8.35 (d, J = 4.69 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 1H),7.27-7.18 (m, 1H), 5.71 (t, J = 7.15 Hz, 1H), 3.80-3.59 (m, 6H), 3.54 (d, J = 20.77 Hz, 2H),3.13 (ddd, J = 16.55, 9.14, 3.68 Hz, 1H),3.00 (td, J = 16.84, 8.51 Hz, 1H), 2.67 (ddd, J = 16.06, 8.24, 3.91 Hz, 1H), 2.14-1.99 (m, 1H), 1.93 (dd, J = 16.94, 7.33 Hz, 2H),1.72-1.51 (m, 4H)。

LCMS (ESI)，[M+H]+ = 380.3。

化合物2經手性拆分得到兩個對掌異構體2-1(滯留時間為8.483min)和2-2（滯留時間為13.580min）。

層析條件如下：層析柱：CHIRALPAK AD-H(5μm，4.6*250mm)；流速：0.4mL/min：波長：254nm；柱溫：35℃；流動相：A:正己烷，B:異丙醇，A:B=1:4；運行時間：50min。

實施例 3 化合物 7 的合成

第一步

將化合物7a（200 mg, 1.27 mmol），化合物1e（187 mg, 1.33 mmol），乙腈（3 mL）加入到25 mL三口瓶中。將反應混合物降溫至-10℃，緩慢的滴加T ₃P（350 mg,0.4 mol）。然後將三乙胺（260 mg, 5.54 mmol）溶於乙腈（5 mL）加入反應液中，體系保持-5℃，攪拌3h。反應結束後，向反應混合物中加入水(30 mL)淬滅反應。濃縮，降溫至5℃，攪拌1 h。過濾，濾餅用水洗100 mL，得到白色固體200 mg，為化合物7c，收率56%。

第二步

將化合物7c（200 mg, 0.71 mmol），化合物7d (100 mg, 0.75 mol)和異丙醇/水（V/V=99:1, 5 mL）依次加入到10 mL三口瓶中，然後再加入碳酸鉀（489 mg, 3.55 mmol）。將反應混合物加熱至85℃，回流攪拌4 h。反應結束後，將體系降溫至45℃，加入5 mL丙酮攪拌1 h。過濾，濾餅用20 mL丙酮洗。濾液濃縮至3mL，再加入4 ml異丙醇濃縮至2 mL，然後降溫至0℃，攪拌1 h。過濾，得到類白色固體100 mg，為化合物7，收率38%。

LCMS m/z(ESI): 379 [M+1]。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6)：δ11.36 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.68 (d, J=1.6HZ, 2H), 8.22 (m, 2H),7.85 (s, 1H), 7.02-7.05 (m, 1H), 3.54-3.70 (m, 7H), 3.33-3.38 (m, 1H), 1.81 (s, 2H),1.46-1.56 (m, 4H)。

實施例 4 化合物 8 的合成

第一步

將化合物8a（200 mg, 1.27 mmol），化合物1e（187 mg, 1.33mmol），乙腈（3 mL）加入到25 mL三口瓶中，降溫至-10℃，緩慢的滴加T ₃P（350 mg, 0.4 mol）。將三乙胺（260 mg, 5.54mmol）溶於乙腈（5 mL）加入反應液中，體系保持-5℃，攪拌3h。反應結束後，向反應混合物中加入水(30 mL)淬滅反應。濃縮，降溫至5℃，攪拌1 h。過濾，濾餅用水洗(100 mL)，得到白色固體200 mg，為化合物8c，收率56%。

第二步

將化合物8c（90 mg, 0.32 mmol），化合物8d (50 mg, 0.34mol)和異丙醇/水（v/v=99:1, 5 mL）依次加入到10 mL三口瓶中，然後再加入碳酸鉀（220 mg, 1.6 mmol）。將反應混合物加熱至85℃，回流攪拌4 h。反應結束後，將反應混合物降溫至45℃，加入丙酮（5 mL）攪拌1 h。過濾，濾餅用丙酮（20 mL）洗。將濾液濃縮至3mL，再加入異丙醇（4ml）濃縮至2 mL。降溫至0℃，攪拌1 h。過濾，得到類白色固體40 mg，為化合物8，收率32%。

LCMS m/z(ESI): 393 [M+1]。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6)：δ10.11 (s, 1H), 8.68 (d, J=1.6HZ, 2H), 8.22 (m, 2H), 7.94(m, 1H), 7.02-7.05 (m, 1H), 5.75(s, 1H), 3.61(s, 3H), 3.54-3.70 (m, 6H), 3.33-3.38 (m, 2H), 1.81 (s, 2H), 1.46-1.56 (m, 5H)。

實施例 5 化合物 13 的合成

第一步

將化合物13a（200 mg, 1.27 mmol），化合物13b（168 mg, 1.33mmol），乙腈（3 mL）加入到25 mL三口瓶中，降溫至-10℃，緩慢的滴加T ₃P（350 mg, 0.4 mol）。將三乙胺（260 mg, 5.54mmol）溶於乙腈（5 mL）加入反應液中，體系保持-5℃，攪拌3h。反應結束後，向反應混合物中加入水（30 mL）進行淬滅反應。濃縮，降溫至5℃，攪拌1 h。過濾，濾餅用水洗（100 mL），得到白色固體70 mg，為化合物13c，收率20%。

第二步

將化合物13c（70 mg, 0.26 mmol）、化合物13d (41 mg, 0.28 mol)和異丙醇/水（V/V=99:1, 5 mL）依次加入到10 mL三口瓶中，然後再加入碳酸鉀（180 mg, 1.3 mmol）。將反應混合物加熱至85℃，回流攪拌4 h。反應結束後，將反應混合物降溫至45℃，加入丙酮(5 mL)攪拌1 h。過濾，濾餅用丙酮（5 mL）洗。將濾液濃縮至3mL，再加入異丙醇（4ml）濃縮至3 mL，降溫至0℃，攪拌1 h。過濾，得到類白色固體30 mg，為化合物13，收率30%。

LCMS m/z(ESI): 366 [M+1]。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6)δ8.56(s, 2H), 8.37-8.38(d, J=2.8 Hz, 1H), 8.11-8.13 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.58-7.59 (m, 1H), 7.13-7.14(m, 1H), 5.56-5.62 (m, 1H), 3.54-3.65(m, 2H), 3.49(s, 1H), 3.27-3.31 (m, 1H), 2.85-3.04 (m, 2H), 2.53-2.55(s, 1H), 1.98-2.46(m, 1H), 1.68-1.70 (m, 2H), 1.33-1.42 (m, 4H), 0.76-0.85(m, 6H)。

實施例 6 化合物 16 的合成

第一步

將化合物16a（150 mg, 0.42 mmol），化合物16b（114 mg, 0.46 mmol），乙腈（2 mL）加入到25 mL三口瓶中，降溫-10℃，緩慢的滴加T ₃P（350 mg, 0.4 mol）。將三乙胺（181 mg, 1.8 mmol）溶於乙腈（5 mL）加入反應液中，體系保持-5℃，攪拌3h。反應結束後，向反應混合物中加入水（30 mL）淬滅反應。濃縮，降溫至5℃，攪拌1 h。過濾，濾餅用水洗（100 mL），得到白色固體160 mg，為化合物16c，收率63%。

第二步

將化合物16c（160 mg, 0.62 mmol）, 化合物16d (85 mg, 0.64 mol)和異丙醇/水（v/v=99:1, 10 mL）依次加入到10 mL三口瓶中，然後加入碳酸鉀（0.41 g, 3.2mmol）。將反應混合物加熱至85℃，回流攪拌4h。反應結束後，將反應混合物降溫至45℃，加入丙酮（5 mL）攪拌1h。過濾，濾餅用丙酮（2 mL）洗。濾液濃縮至3mL，再加入異丙醇（4ml）濃縮至3 mL。降溫至0℃，攪拌1h。過濾，得到類白色固體155 mg，為化合物16，收率71%。

LCMS m/z(ESI): 352.1 [M+1]。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6)δ8.59 (s, 2H), 8.37 (d, J= 7.54 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 7.54 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 5.69-5.53 (m, 1H), 3.76-3.63 (m, 4H), 3.55-3.46 (m, 5H), 2.94-2.79 (m, 4H), 2.03-1.97 (m, 1H)。

實施例 7 化合物 17 的合成

第一步

將化合物17a（150 mg, 0.42 mmol），化合物17b（134 mg, 0.46 mmol），乙腈（2 mL）加入到25 mL三口瓶中, 降溫-10℃，緩慢的滴加T ₃P（350 mg, 0.4 mol）。將三乙胺（181 mg, 1.8 mmol）溶於乙腈（5 mL）加入反應液中，體系保持-5℃，攪拌3h。反應結束後，向反應混合物中加入水（30 mL）淬滅反應。濃縮，降溫至5℃，攪拌1 h。過濾，濾餅用水洗（100 mL），得到白色固體40 mg，為化合物17c，收率33%。

第二步

將化合物17c（40 mg, 0.14 mmol）、化合物17d (16 mg, 0.145 mol)和異丙醇/水（v/v=99:1, 3.9 mL）依次加入到10 mL三口瓶中，然後加入碳酸鉀（96.6 mg, 0.7 mmol）。將反應混合物加熱至85℃，回流攪拌4 h。反應結束後，反應液用乙酸乙酯萃取（10 mL×3），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮得到粗品，經反相柱層析，得到類白色固體25 mg，為化合物17，收率25%。

LCMS m/z(ESI): 381.1 [M+1]。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.59 (s, 2H), 8.37 (d, J= 7.54 Hz, 1H), 8.15 (d, J=7.54 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 5.69-5.53 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.67-3.51 (m, 4H), 3.04-2.91 (m, 4H), 2.86(s, 1H), 2.58-2.56 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 6H)。

實施例 8 化合物 19 的合成

第一步

將化合物19a（150 mg, 0.42 mmol），化合物1e（154 mg, 0.46 mmol），乙腈（2 mL）加入到25 mL三口瓶中，降溫至-10℃，緩慢的滴加T ₃P（350 mg, 0.4 mol）。將三乙胺（181 mg, 1.8 mmol）溶於乙腈（5 mL）加入反應液中，體系保持-5℃，攪拌3h。反應結束後，向反應混合物中加入水（30 mL）淬滅反應。濃縮，降溫至5℃，攪拌1 h。過濾，濾餅用水洗（100 mL），得到白色固體60 mg，為化合物19c，收率33%。

第二步

將化合物19c（60 mg, 0.21 mmol）, 化合物19d (24 mg, 0.22 mol)和異丙醇/水（v/v=99:1, 3.9 mL）依次加入到10 mL三口瓶中，然後加入碳酸鉀（152 mg, 1.1 mmol）。將反應混合物加熱至85℃，回流攪拌4 h。反應結束後，將反應液用乙酸乙酯萃取（10 mL×3），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液濃縮得到粗品，經反相柱層析得到類白色固體16 mg，為化合物19，收率15%。

LCMS m/z(ESI): 394.1 [M+1]。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.57 (s, 2H), 8.09 (d, J=7.54 Hz, 1H), 7.49(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.02-7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.60-5.53 (m, 1H), 3.86-3.53 (m, 8H), 2.96-2.85 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 5H)。

實施例 9 化合物 23 的合成

第一步

將化合物23a（150 mg, 0.42 mmol），化合物1e（154 mg, 0.46 mmol），乙腈（2 mL）加入到25 mL三口瓶中，降溫至-10℃，緩慢的滴加T ₃P（350 mg, 0.4 mol）。將三乙胺（181 mg, 1.8 mmol）溶於乙腈（5 mL）加入反應液中，體系保持-5℃，攪拌3h。反應結束後，向反應混合物中加入水（30 mL）淬滅反應。濃縮，降溫至5℃，攪拌1 h。過濾，濾餅用水洗（100 mL），得到白色固體60 mg，為化合物23c，收率33%。

第二步

將化合物23c（60 mg, 0.21 mmol）, 化合物23d (26 mg, 0.22 mol)和異丙醇/水（v/v=99:1, 3.9 mL）依次加入到10 mL三口瓶中，然後加入碳酸鉀（152 mg, 1.1 mmol）。將反應混合物加熱至85℃，回流攪拌4 h。反應結束後，將反應混合物降溫至45℃，加入丙酮（5 mL），攪拌1 h。過濾，濾餅用丙酮（2 mL）洗。將濾液濃縮至3mL，再加入異丙醇（4 mL）濃縮至3 mL。降溫至0℃，攪拌1 h。過濾，得到類白色固體12 mg，為化合物23，收率12%。

LCMS m/z(ESI): 458.1 [M+1]。

¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD)：δ 8.59 (s, 2H), 8.45 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 5.70 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.54 (d, J= 19.3 Hz, 4H), 3.12-2.88 (m, 4H), 2.73-2.53 (m, 2H), 2.11 (dd, J = 13.1, 8.5 Hz, 2H), 1.98-1.90 (m, 4H), 1.66 (d, J= 8.4 Hz, 3H)。

實施例 10 化合物 21 的合成

將化合物23（50 mg, 0.10 mmol）、甲基硼酸（12 mg, 0.22 mmol），磷酸鉀（60 mg, 0.3 mmol），Pd(dppf) ₂Cl ₂(16 mg, 0.02 mmol)加入到2ml 1,4-二氧六環和0.5ml 水中，100攝氏度下攪拌3h。反應完全後，將反應混合物用二氯甲烷萃取（10ml×3）。合併有機相，乾燥，濃縮後得到粗品70 mg，經柱層析（DCM：CH ₃OH=20:1）得到化合物21( 30 mg, 收率65%)。

LCMS m/z(ESI): 394.2 [M+1]。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.57 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.58 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 3.69- 3.45 (m, 7H), 2.89 (dd, J = 31.4, 8.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.98 (dd, J = 12.2, 8.4 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 33.8 Hz, 4H)。

實施例 11 化合物 24 的合成

第一步

將化合物24a（150 mg, 0.42 mmol），化合物24b（134 mg, 0.46 mmol），乙腈（2 mL）加入到25 mL三口瓶中，降溫至-10℃，緩慢的滴加T ₃P（350 mg, 0.4 mol）。將三乙胺（181 mg, 1.8 mmol）溶於乙腈（5 mL）加入反應液中，體系保持-5℃，攪拌3h。反應結束後，向反應混合物中加入水（30 mL）淬滅反應。濃縮，降溫至5℃，攪拌1 h。過濾，濾餅用水洗（100 mL），得到白色固體20 mg，為化合物24c，收率16%。

第二步

將化合物24c（20 mg, 0.14 mmol），化合物24d (8 mg, 0.145 mol)和異丙醇/水（V/V=99:1, 1.9 mL）依次加入到10 mL三口瓶中，然後加入碳酸鉀（0.14 g, 0.98 mmol）。將反應混合物加熱至85℃，回流攪拌4 h。反應結束後，將反應液用乙酸乙酯萃取（10 mL×3），合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，將濾液濃縮得到粗品，經反相柱層析得到類白色固體8 mg，為化合物24，收率35%。

LCMS m/z(ESI): 353.1 [M+1]。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6)：δ 8.56 (s, 1H), 8.38 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.33-8.28 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 5.60 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.23 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.83 (d, J= 26.4 Hz, 4H), 2.36 (ddd, J= 15.3, 7.7, 3.6 Hz, 2H), 2.21-2.09 (m, 6H), 2.04-1.97 (m, 2H)。

實施例 12 化合物 26 的合成

第一步

將化合物26a（150 mg, 0.41 mmol），化合物26b（134 mg, 0.45 mmol），乙腈（2 mL）加入到25 mL三口瓶中，降溫至-10℃，緩慢的滴加T ₃P（350 mg, 0.4 mol）。將三乙胺（181 mg, 1.8 mmol）溶於乙腈（5 mL）加入反應液中，體系保持-5℃，攪拌3h。反應結束後，向反應混合物中加入水（30 mL）淬滅反應。濃縮，降溫至5℃，攪拌1 h。過濾，濾餅用水洗（100 mL），得到白色固體40 mg，為化合物26c，收率33%。

第二步

將化合物26c（40 mg, 0.14 mmol）, 化合物26d (16 mg, 0.145 mol)和異丙醇/水（V/V=99:1, 3.9 mL）依次加入到10 mL三口瓶中，然後加入碳酸鉀（99.6 mg, 0.7 mmol）。將反應混合物加熱至85℃，回流攪拌4 h。反應結束後，將反應混合物降溫至45℃，加入丙酮（5 mL），攪拌1 h。過濾，濾餅用丙酮（2 mL）洗。將濾液濃縮至3 mL，再加入異丙醇（4ml）濃縮至3 mL，降溫至0℃攪拌1 h。過濾，得到灰色固體36 mg，為化合物26，收率57%。

LCMS:[M+1]=395.1, RT=0.62 min。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6)δ ppm 8.55-8.65 (m, 2H), 8.38 (d, J= 7.54 Hz, 1H),8.17 (d, J= 7.54 Hz, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H) 5.69-5.53 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.76-3.53 (m, 4H), 2.94-2.79 (m, 6H), 2.34-2.24 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.34 (d, J= 6.13 Hz, 2H),1.24 (d, J= 5.82 Hz, 3H)。

生物測試評價

Vanin-1重組酶活性抑制實驗精確稱取一定品質的化合物，用DMSO以及反應緩衝液（50 mM Tris base, 50 mM KCl, 1.6 mM 半胱胺, 0.005% Brij 35, pH 8.0, 現配現用）配置化合物，使化合物的最高濃度為10000 nM，按4倍梯度稀釋，配製成10 個不同濃度的化合物工作液；對於重組人Vanin-1（百奧萊博，JN0618）活性抑制反應，先將2.5 μL的化合物工作液和5 μL重組人Vanin-1蛋白混合，室溫孵育15 min後，加入2.5 μL的Pantetheine 7-amino-4-trifluoromethylcoumarin基質，使10 μL反應體系中，重組人Vanin-1的終濃度為62.5 pM，基質Pantetheine 7-amino-4-trifluoromethylcoumarin的終濃度為45 μM，反應在384孔板（PerkinElmer，6007280）中進行， DMSO的終濃度為1%在酶標儀上設定激發光為405nm、發射光為505 nm，25 ℃動力學讀數1小時。收集第30分鐘的原始資料進行數據處理和分析，再用GraphPad Prism 8軟體擬合濃度-效應曲線，並計算化合物濃度的IC ₅₀。資料如下表-1所示。表-1

實施例	IC ₅₀(nM)
化合物2	8.9
化合物2-1	2.4
化合物13	4.2
化合物17	0.6
化合物19	2.9
化合物23	1.7
化合物21	6.9
化合物26	2.0
化合物A	11.25

化合物A為

；參考CN109476645A中實施例142的方法製備得到。

小鼠體內藥代動力學評價實驗目的：檢測本發明化合物在C57BL6小鼠體內的藥代動力學參數實驗方案：實驗使用溶媒為：DMSO：Solutol：PBS=5%：25%：70%（v/v/v）。配製方法：準確稱量所需化合物，按比例加入一定體積的DMSO，渦旋混勻完全溶解後，按上述比例依次加入Solutol和PBS，混勻即可。實驗中靜脈（iv）投藥組和口服（po）投藥組所使用的溶媒為相同溶媒。靜脈劑量為1 mpk，口服劑量為2 mpk。實驗採血時間點： IV組：0.083、0.25、0.5、1、2、4、7及24h。PO組：0.25、0.5、1、2、4、7及24h每個時間點頸靜脈採集全血200μL，EDTA-K2抗凝，立即在4000rpm*5min，4℃條件下離心，取上清，樣品凍存於-80℃冰箱。血漿樣品的處理：經含內標的ACN/MeOH（1:1，v/v）沉澱劑沉澱後，14000rpm離心5 min，取上清進LC-MS/MS（AB Triple Quard 5500）分析，獲得血藥濃度，並通過Winnolin 8.1版本的非房室模型進行參數計算。結果見表2：表-2

化合物	投藥方式	達峰濃度 C _max(ng/mL)	半衰期 T _1/2(hr)	曲線面積AUC _0-7h(hr*ng/mL)	分佈溶劑Vd （L/kg）	清除率 CL （mL/hr/kg）	生物利用度 F%
化合物2-1	靜脈注射組 iv	722.5	2.46	406.64	8.6	2415.50	-
灌胃投藥組 po	557.4	1.56	618.38	7.5	3278.10	76.4%
化合物17	靜脈注射組iv	742.33	0.93	557.60	2.60	2031.42	-
灌胃投藥組po	539.37	1.05	684.31	4.55	2919.73	61.4%
化合物19	灌胃投藥組po	766.60	1.52	1459.29	2.91	1316.71	-

註：-為資料無法計算結論：在所給劑量下化合物2-1和17在小鼠體內均表現出較高的生物利用度，分別為76.4%和61.4%，顯示了本發明化合物具有優良的藥代動力學性質。

惟以上所述者，僅為本發明的實施例而已，當不能以此限定本發明實施的範圍，凡是依本發明申請專利範圍及專利說明書內容所作的簡單的等效變化與修飾，皆仍屬本發明專利涵蓋的範圍內。

無。

Claims

一種如式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對掌異構體、或其混合物形式或其藥學上可接受的鹽：
其中，n為0、1、2或3；R¹獨立地為鹵素、C₁-C₆烷基、被一個或多個R^1a取代的C₁-C₆烷基；Z¹為-(CR^6aR^6b)-或-(NR^6c)-，Z²為連接鍵；或，Z¹為連接鍵，Z²為-(CR^7aR^7b)-；Z³為連接鍵或-(CR^8aR^8b)-；R^a獨立地為H；R^6a、R^6b、R^7a和R^7b獨立地為H、鹵素或C₁-C₆烷基；R^6c獨立地為H或C₁-C₄烷基；R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^5a、R^5b、R^8a和R^8b獨立地為H、鹵素、C₁-C₆烷基、被一個或多個R^1c取代的C₁-C₆烷基、-(NR^9aR^9b)或-(NR^10a)-(C=O)-R^10b；或者，R^4a和R^4b、或、R^4a和R^5a、或、R^4a和R^8a與它們鍵合的碳一起形成環B；環B為4-7元環烷基、4-7元雜環烷基、被一個或多個R^1d取代的4-7元環烷基或被一個或多個R^1e取代的4-7元雜環烷基；所述的4-7元雜環烷基和被一個或多個R^1e取代的4-7元雜環烷基裡的4-7元雜環烷基中，雜原子為N、O或S，雜原子個數為1或2個；R^1a、R^1c、R^1d和R^1e獨立地為鹵素、C₁-C₄烷基或被一個或多個鹵素取代的C₁-C₄烷基；R^9a、R^9b、R^10a和R^10b獨立地為H、C₁-C₄烷基或被1個或多個鹵素取代的C₁-C₄烷基；A為6-元雜芳基；所述的6-元雜芳基中，雜原子為N，雜原子個數為1或2個；
表示單鍵或雙鍵。
如請求項1所述的如式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對掌異構體、或其混合物形式或其藥學上可接受的鹽，其中，n為0或1；和/或，Z¹為-(CR^6aR^6b)-，Z²為連接鍵；或，Z¹為連接鍵，Z²為-(CR^7aR^7b)-；和/或，Z³為-(CR^8aR^8b)-；和/或，R^6a和R^6b獨立地為H或鹵素；和/或，R^7a和R^7b獨立地為H；和/或，R^3a和R^3b獨立地為H；和/或，R^4a和R^4b獨立地為H、C₁-C₆烷基、-(NR^9aR^9b)或-(NR^10a)-(C=O)-R^10b；和/或，R^5a和R^5b獨立地為H；和/或，環B為4-7元環烷基、4-7元雜環烷基、被一個或多個R^1d取代的4-7元雜環烷基；和/或，R^8a和R^8b獨立地為H；和/或，R^1a、R^1c、R^1d和R^1e獨立地為鹵素或C₁-C₄烷基；和/或，R^9a、R^9b、R^10a和R^10b獨立地為C₁-C₄烷基或被1個或多個鹵素取代的C₁-C₄烷基；和/或，
表示單鍵；和/或，
為
、
或其混合物。
如請求項1所述的如式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對掌異構體、或其混合物形式或其藥學上可接受的鹽，其中，n為0或1；R¹獨立地為鹵素、C₁-C₆烷基、被一個或多個R^1a取代的C₁-C₆烷基；Z¹為-(CR^6aR^6b)-或-(NR^6c)-，Z²為連接鍵；或，Z¹為連接鍵，Z²為-(CR^7aR^7b)-；Z³為-(CR^8aR^8b)-；R^a獨立地為H；R^6a、R^6b、R^7a和R^7b獨立地為H或鹵素；R^6c獨立地為H或C₁-C₄烷基；R^3a、R^3b、R^5a、R^5b、R^8a和R^8b獨立地為H；R^4a和R^4b獨立地為H、C₁-C₆烷基、-(NR^9aR^9b)或-(NR^10a)-(C=O)-R^10b；或者，R^4a和R^4b、或、R^4a和R^5a、或、R^4a和R^8a與它們鍵合的碳一起形成環B；環B為4-7元環烷基、4-7元雜環烷基、被一個或多個R^1d取代的4-7元環烷基或被一個或多個R^1e取代的4-7元雜環烷基；R^1a、R^1d和R^1e獨立地為鹵素或C₁-C₄烷基；R^9a、R^9b、R^10a和R^10b獨立地為C₁-C₄烷基或被1個或多個鹵素取代的C₁-C₄烷基。
如請求項1所述的如式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對掌異構體、或其混合物形式或其藥學上可接受的鹽，其中，n為0或1；R¹獨立地為鹵素、C₁-C₆烷基、被一個或多個R^1a取代的C₁-C₆烷基；Z¹為-(CR^6aR^6b)-或-(NR^6c)-，Z²為連接鍵；或，Z¹為連接鍵，Z²為-(CR^7aR^7b)-；Z³為-(CR^8aR^8b)-；R^a獨立地為H；R^6a和R^6b獨立地為H或鹵素；R^7a和R^7b獨立地為H；R^1a獨立地為鹵素；R^6c獨立地為H或C₁-C₄烷基；R^3a、R^3b、R^5a、R^5b、R^8a和R^8b獨立地為H；R^4a獨立地為C₁-C₆烷基、-(NR^9aR^9b)或-(NR^10a)-(C=O)-R^10b；R^4b獨立地為H或C₁-C₆烷基；或者，R^4a和R^4b、或、R^4a和R^5a、或、R^4a和R^8a與它們鍵合的碳一起形成環B；環B為4-7元環烷基、4-7元雜環烷基、或被一個或多個R^1e取代的4-7元雜環烷基；R^1e獨立地為C₁-C₄烷基；R^9a、R^9b、R^10a和R^10b獨立地為C₁-C₄烷基或被1個或多個鹵素取代的C₁-C₄烷基；
表示單鍵。
如請求項1所述的如式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對掌異構體、或其混合物形式或其藥學上可接受的鹽，其中，當R¹為鹵素時，所述的鹵素為氟、氯或溴；和/或，當R¹為被一個或多個R^1a取代的C₁-C₆烷基時，所述的取代基的個數為1、2、3、4或5個；和/或，當R¹為C₁-C₆烷基、被一個或多個R^1a取代的C₁-C₆烷基時，所述的C₁-C₆烷基和被一個或多個R^1a取代的C₁-C₆烷基裡的C₁-C₆烷基獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基；和/或，當R^6a、R^6b、R^7a和R^7b獨立地為鹵素時，所述的鹵素獨立地為氟、氯或溴；和/或，當R^6a、R^6b、R^7a和R^7b獨立地為C₁-C₆烷基時，所述的C₁-C₆烷基獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基；和/或，當R^6c獨立地為C₁-C₄烷基時，所述的C₁-C₄烷基獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基；和/或，當R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^5a、R^5b、R^8a和R^8b獨立地為鹵素時，所述的鹵素獨立地為氟、氯或溴；和/或，當R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^5a、R^5b、R^8a和R^8b獨立地為C₁-C₆烷基、被一個或多個R^1c取代的C₁-C₆烷基時，所述的C₁-C₆烷基和被一個或多個R^1c取代的C₁-C₆烷基裡的C₁-C₆烷基獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基；和/或，當環B為4-7元環烷基、被一個或多個R^1d取代的4-7元環烷基時，所述的4-7元環烷基和被一個或多個R^1d取代的4-7元環烷基裡的4-7元環烷基獨立地為環丁基、環戊基、環己基或環庚基；和/或，當環B為4-7元雜環烷基、或被一個或多個R^1e取代的4-7元雜環烷基時，所述的4-7元雜環烷基和被一個或多個R^1e取代的4-7元雜環烷基裡的4-7元雜環烷基獨立地為四氫呋喃基、四氫-2H-吡喃基、吡咯烷基；和/或，當R^1a、R^1c、R^1d和R^1e獨立地為鹵素或被一個或多個鹵素取代的C₁-C₄烷基時，所述的鹵素和被一個或多個鹵素取代的C₁-C₄烷基裡的鹵素獨立地為氟、氯或溴；和/或，當R^1a、R^1c、R^1d和R^1e獨立地為C₁-C₄烷基或被一個或多個鹵素取代的C₁-C₄烷基裡的C₁-C₄烷基獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基；和/或，當R^9a、R^9b、R^10a和R^10b獨立地為C₁-C₄烷基時，所述的C₁-C₄烷基獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基；和/或，當R^9a、R^9b、R^10a和R^10b獨立地為被1個或多個鹵素取代的C₁-C₄烷基時，所述的被1個或多個鹵素取代的C₁-C₄烷基中，所述C₁-C₄烷基獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基；和/或，當R^9a、R^9b、R^10a和R^10b獨立地為被1個或多個鹵素取代的C₁-C₄烷基時，所述鹵素獨立地為氟、氯或溴；和/或，所述6-元雜芳基為吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；所述的吡啶基可為
或
，所述吡嗪基可為
；所述嘧啶基可為
；a表示A與
連接位置。
如請求項5所述的如式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對掌異構體、或其混合物形式或其藥學上可接受的鹽，其中，當R¹為鹵素時，所述的鹵素為氟或氯；和/或，當R¹為被一個或多個R^1a取代的C₁-C₆烷基時，所述的取代基的個數為1、2或3個；和/或，當R¹為C₁-C₆烷基、被一個或多個R^1a取代的C₁-C₆烷基時，所述的C₁-C₆烷基和被一個或多個R^1a取代的C₁-C₆烷基裡的C₁-C₆烷基獨立地為甲基；和/或，當R^6a、R^6b、R^7a和R^7b獨立地為鹵素時，所述的鹵素獨立地為氟或氯；和/或，當R^6a、R^6b、R^7a和R^7b獨立地為C₁-C₆烷基時，所述的C₁-C₆烷基獨立地為甲基；和/或，當R^6c獨立地為C₁-C₄烷基時，所述的C₁-C₄烷基獨立地為甲基；和/或，當R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^5a、R^5b、R^8a和R^8b獨立地為鹵素時，所述的鹵素獨立地為氟或氯；和/或，當R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^5a、R^5b、R^8a和R^8b獨立地為C₁-C₆烷基、被一個或多個R^1c取代的C₁-C₆烷基時，所述的C₁-C₆烷基和被一個或多個R^1c取代的C₁-C₆烷基裡的C₁-C₆烷基獨立地為甲基或乙基；和/或，當環B為4-7元環烷基、被一個或多個R^1d取代的4-7元環烷基時，所述的4-7元環烷基和被一個或多個R^1d取代的4-7元環烷基裡的4-7元環烷基獨立地為環戊基；和/或，當R^4a和R^4b與它們鍵合的碳一起形成環B時，環B 為
、
、
或
；當R^4a和R^5a、或、R^4a和R^8a 與它們鍵合的碳一起形成環B時，環B為
或
；和/或，當R^1a、R^1c、R^1d和R^1e獨立地為鹵素或被一個或多個鹵素取代的C₁-C₄烷基時，所述的鹵素和被一個或多個鹵素取代的C₁-C₄烷基裡的鹵素獨立地為氟或氯；和/或，當R^1a、R^1c、R^1d和R^1e獨立地為C₁-C₄烷基或被一個或多個鹵素取代的C₁-C₄烷基裡的C₁-C₄烷基獨立地為甲基或乙基；和/或，當R^9a、R^9b、R^10a和R^10b獨立地為被1個或多個鹵素取代的C₁-C₄烷基時，所述的被1個或多個鹵素取代的C₁-C₄烷基中，所述C₁-C₄烷基獨立地為甲基或乙基；和/或，當R^9a、R^9b、R^10a和R^10b獨立地為被1個或多個鹵素取代的C₁-C₄烷基時，所述鹵素獨立地為氟；和/或，當R^9a、R^9b、R^10a和R^10b獨立地為被1個或多個鹵素取代的C₁-C₄烷基時，所述被1個或多個鹵素取代的C₁-C₄烷基為三氟甲基。
如請求項1所述的如式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對掌異構體、或其混合物形式或其藥學上可接受的鹽，其中，當R¹為鹵素時，所述的鹵素為氟。
如請求項1所述的如式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對掌異構體、或其混合物形式或其藥學上可接受的鹽，其中，R¹獨立地為F、甲基或三氟甲基；和/或，Z¹為單鍵、-(CH₂)-、-(CF₂)-、-(NH)-或-(N(CH₃))-；和/或，R^4a和R^4b獨立地為H、乙基、二甲胺基、
和/或，環B為
、
、
、
、
或
和/或，
為
、
或
。
如請求項1所述的如式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對掌異構體、或其混合物形式或其藥學上可接受的鹽，其中，
為
、
、
、
、
、
、
、
和/或，
為
、
、
、
、
、
、
和/或，
為
、
、
、
、
如請求項1所述的如式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對掌異構體、或其混合物形式或其藥學上可接受的鹽，其中，所述的如式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物為如下任一結構；
如請求項1所述的如式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對掌異構體、或其混合物形式或其藥學上可接受的鹽，其中，所述的如式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物為如下任一結構：在下述條件下滯留時間為8.483min的化合物
：手性色譜拆分，層析柱：CHIRALPAK AD-H,250 x 4.6mm，5μm；柱溫：35℃；流速：0.4mL/min；波長：254nm；梯度：A：正己烷，B：異丙醇，A：B=1：4；運行時間：50min；在下述條件下滯留時間為13.580min的化合物
：手性拆分，層析柱：CHIRALPAK AD-H,250 x 4.6mm，5μm；柱溫：35℃；流速：0.4mL/min；波長：254nm；梯度：A：正己烷，B：異丙醇，A：B=1：4；運行時間：50min。
一種藥物組合物，包含如請求項1-11中任一項所述的式 I所示的嘧啶甲醯胺類化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對掌異構體、或其混合物形式或其藥學上可接受的鹽，和藥用輔料。
一種如請求項1-11中任一項所述的如式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對掌異構體、或其混合物形式或其藥學上可接受的鹽在製備Vanin-1抑制劑中的用途。
一種如請求項1-11中任一項所述的如式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對掌異構體、或其混合物形式或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的用途；所述的藥物為用於治療與Vanin-1有關的疾病，或者，所述的藥物為用於治療自身免疫疾病、炎性疾病、變態反應性疾病、代謝疾病、基於感染的疾病、纖維變性疾病、心血管疾病、呼吸系統疾病、腎疾病、皮膚病學疾病、肝臟疾病、胃腸疾病、口腔疾病和造血疾病中的一種或多種。
一種如請求項14所述的如式I所示的嘧啶甲醯胺類化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對掌異構體、或其混合物形式或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的用途；所述的藥物為用於治療克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎及炎性腸病、胃炎。