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TWI794190B - 含有取代的吡啶酮之三環化合物及其使用方法 - Google Patents

含有取代的吡啶酮之三環化合物及其使用方法 Download PDF

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TWI794190B
TWI794190B TW106138164A TW106138164A TWI794190B TW I794190 B TWI794190 B TW I794190B TW 106138164 A TW106138164 A TW 106138164A TW 106138164 A TW106138164 A TW 106138164A TW I794190 B TWI794190 B TW I794190B
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布魯斯Ｄ 多西
拉梅西 卡考拉
盈智 畢
杜揚 阮
陳帥
馬克 克里斯多福 伍德
理查 詹姆斯 荷蘭
羅倫 丹尼爾 百利
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加拿大商愛彼特生物製藥公司
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Abstract

本發明包括含有被取代的吡啶酮的三環化合物以及包含該化合物的組合物，其可用於治療或預防患者被B型肝炎病毒(HBV)感染。在某些實施例中，本發明的化合物及組合物抑制及/或減少B型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)分泌。

Description

含有取代的吡啶酮之三環化合物及其使用方法
本申請案要求以下美國臨時申請案之優先權：於2017年5月31日提交，申請號為62/512,990；於2017年5月15日提交，申請號為62/506,325；於2016年11月7日提交，申請號為62/418,478。前述所有案件皆通過引用而將其整體納為本申請案揭露之一部分。
B型肝炎是世界上最流行的疾病之一。儘管大多數人在急性症狀後解除了感染，但大約有30%的病例轉變為慢性感染。估計全球約有350-400百萬人患有慢性B型肝炎，每年導致0.5-1百萬人死亡，主因是發展為肝細胞癌(hepatocellular carcinoma)、肝硬化(cirrhosis)及/或其他併發症。B型肝炎是由B型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)所引起的，其屬於一種肝病毒科(Hepadnaviridae family)中的非細胞病變(noncytopathic)的肝向性(liver tropic)DNA病毒。
目前被核准用於治療慢性B型肝炎的藥物數量有限，其包括兩種抑制B型肝炎病毒DNA的α-干擾素(標準的及聚乙二醇化的)的製劑以及五種抑制B型肝炎病毒DNA聚合酶的核苷/核苷酸類似物(干安能(lamivudine)、干適能(adefovir)、貝樂克(entecavir)、喜必福(telbivudine)及泰諾福韋(tenofovir))。目前，一線治療用藥的選擇是貝樂克、泰諾福韋或peg-干擾素α-2a。然而，接受peg-干擾素α-2a治療的患者僅有三分之一達到預想的血清濃度，且經常伴有嚴重的副作用。貝樂克及泰諾福韋則需要長期或可能終身施用，以持續抑制B型肝炎病毒複製，且最終可能由於出現抗藥性的病毒而失敗。
B型肝炎病毒是一種包膜病毒(enveloped virus)，具有不尋 常的複製模式。其複製模式的核心是在宿主細胞核中建立其基因體的共價閉合環狀DNA(covalently closed circular DNA，cccDNA)的複本。前基因體(Pregenomic，pg)RNA是B型肝炎病毒DNA反轉錄複製的模板。pgRNA與病毒DNA聚合酶必需一起包入核鞘蛋白(nucleocapsid)，以進行隨後的病毒DNA合成。
B型肝炎病毒包膜除了作為病毒的關鍵結構成分之外，亦是病程中的主要因子。在慢性感染的個體中，B型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)的血清水平可高達400微克/毫升，其係肇因於被感染細胞傾向以遠高於感染性的丹恩顆粒(Dane particle)的水平來分泌非感染性亞病毒顆粒。B型肝炎病毒表面抗原包含B型肝炎病毒感染的主要抗原決定位(principal antigenic determinant)，且由小、中、大表面抗原(分別為S、M和L)所組成。透過利用選擇性轉錄起始點(對於L及M/S mRNA)及起始密碼子(對於L、M及S)，這些蛋白質從單一閱讀框產生出三個獨立的N-醣基化多肽。
雖然病毒聚合酶及B型肝炎病毒表面抗原執行不同的功能，但兩者都是重要的蛋白質，使病毒能完成生命週期及具有傳染性。缺乏B型肝炎病毒表面抗原的B型肝炎病毒是完全缺陷的病毒，且無法感染或引發感染。B型肝炎病毒表面抗原會保護病毒的核鞘蛋白、開始感染循環，並媒介由感染細胞所新形成的病毒的形態發生及分泌。
長期感染B型肝炎病毒的人通常具有以下特徵：專一性針對B型肝炎病毒外殼(capsid，HBc)的循環性抗體其濃度處於容易被檢測到的水準，該抗體，且針對B型肝炎病毒表面抗原的抗體其濃度則處於很低甚至是檢測不出的水平。有證據顯示，慢性帶原者會產生針對B型肝炎病毒表面抗原的抗體，但是這些抗體會與循環的B型肝炎病毒表面抗原複合，該B型肝炎病毒表面抗原在慢性帶原者的循環血液中的含量可能是毫克/毫升的等級。減少B型肝炎病毒表面抗原在循環血液的含量會讓任何現有的抗B型肝炎病毒表面抗原(anti-HBsAg)得以控制感染。此外，即使不含B型肝炎病毒表面抗原的核鞘蛋白被表現或被分泌到血液循環中(可能是由於細胞死亡)，高量的抗B型肝炎病毒外殼(anti-HBc)將迅速與它們 複合並導致其清除。
過去研究指出，在感染肝細胞的培養物中存在亞病毒顆粒可能對病毒基因體複製具有轉活化(transactivating)功能，並且循環血液中的表面抗原會抑制病毒特異性免疫反應。此外，對病毒有特異性的細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic T lymphocytes，CTLs)-其係為B型肝炎病毒慢性感染的標誌-的缺乏可能是由於在受感染的肝細胞中L和M的細胞內表現抑制了MHC I的呈現所造成。現行FDA核准的治療不會顯著影響B型肝炎病毒表面抗原的血清含量。
因此，本領域亟需可用於治療及/或預防受試者被B型肝炎病毒感染的新化合物及/或組合物。在某些實施例中，該些化合物在被B型肝炎病毒感染的受試者體內，會降低或極小化B型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)、B型肝炎e抗原(hepatitis B e-antigen，HBeAg)、B型肝炎核心蛋白質及/或pg RNA的含量。在其他實施例中，該些化合物可施用於受到HBV感染的患者、面臨可能成為HBV的患者、及/或受到抗藥性HBV感染的患者。本發明解決了此種需求。
本發明提供了一些化合物以及醫藥組合物，該些醫藥組合物包含至少一種本發明的化合物及醫藥上可接受的載體的。
本發明還提供了治療或預防受試者被肝炎病毒感染的方法。本發明還提供了一種在被B型肝炎病毒感染的受試者體內，降低或最小化B型肝炎病毒表面抗原含量的方法。本發明還提供了一種在被B型肝炎病毒感染的受試者體內，降低或最小化B型肝炎e抗原含量的方法。本發明還提供了一種在被B型肝炎病毒感染的受試者體內，降低或最小化B型肝炎核心蛋白質含量的方法。本發明還提供了一種在被B型肝炎病毒感染的受試者體內，降低或最小化pg RNA含量的方法。
本發明還提供了一種具有通式(IIIa)之結構的化合物或其鹽類、溶劑合物、立體異構物、幾何異構物、互變異構物或任何混合物：
Figure 106138164-A0305-02-0006-1
，其中：R1係選自於氫原子、鹵素原子、-OR8、-C(R9)(R9)OR8、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-C(=O)NH-OR8、-C(=O)NHNHR8、-C(=O)NHNHC(=O)R8、-C(=O)NHS(=O)2R8、-CH2C(=O)OR8、-CN、-NH2、-N(R8)C(=O)H、-N(R8)C(=O)R10、-N(R8)C(=O)OR10、-N(R8)C(=O)NHR8、-NR9S(=O)2R10、-P(=O)(OR8)2、-B(OR8)2、2,5-二氧基-吡喀啶-1-基(2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl)、2H-四唑-5-基(2H-tetrazol-5-yl)、3-羥基-異噁唑-5-基(3-hydroxy-isoxazol-5-yl)、1,4-二氫基-5-氧基-5H-四唑-1-基(1,4-dihydro-5-oxo-5H-tetrazol-1-yl)、無取代的或被C1-C6烷基取代的吡啶-2基(pyridin-2-yl optionally substituted with C1-C6 alkyl)、無取代的或被C1-C6烷基取代的嘧啶-2基(pyrimidin-2-yl optionally substituted with C1-C6 alkyl)、(吡啶-2-基)甲基((pyridin-2-yl)methyl)、(嘧啶-2-基)甲基((pyrimidin-2-yl)methyl)、(嘧啶-2-基)胺基((pyrimidin-2-yl)amino)、雙-(嘧啶-2-基)-胺基(bis-(pyrimidin-2-yl)-amino)、5-R8-1,3,4,-噻二唑-2-基(5-R8-1,3,4,-thiadiazol-2-yl)、5-硫基-4,5-二氫基-1H-1,2,4-三唑-3-基(5-thioxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)、1H-1,2,4-三唑-5-基(1H-1,2,4-triazol-5-yl)、1,3,4-噁二唑-2-基(1,3,4-oxadiazol-2-yl)、1,2,4-噁二唑-5-基(1,2,4-oxadiazol-5-yl)及3-R10-1,2,4-噁二唑-5-基(3-R10-1,2,4-oxadiazol-5-yl)所組成的群組。
R2係選自於=O、=NR9、=N(OR9)及=N(NR9R9)所組成的群組；或者R1及R2係組合以形成=N-O-C(=O)-或=N-N(R9)-C(=O)-。其中=N基團係與環狀結構上有標記“*”的碳原子鍵結。
X1係選自於CR6I及氮原子所組成的群組，X2係選自於CR6II及氮原子所組成的群組，X3係選自於CR6III及氮原子所組成的群組，X4係選自於CR6IV及氮原子所組成的群組。或者X3及X4、或X1及X2的其中之一係組合以形成-S-；其中X1、X2、X3及X4中的1-2個被取代為氮原子。當環狀結構上相鄰的碳原子被-OH基取代時，則該氮原子或各該氮原子可 選擇的被C1-C6烷基所烷基化。
R6I、R6II、R6III及R6IV係選自於分別獨立之氫原子、鹵素原子、-CN、吡喀啶基、取代或不取代的C1-C6烷基、取代或不取代的C1-C6烯基、取代或不取代的C3-C8環烷基、取代或不取代的雜環基、-OR、C1-C6鹵代烷氧基(C1-C6 haloalkoxy)、-N(R)(R)、-NO2、-S(=O)2N(R)(R)、醯基及C1-C6酯基。其中R係選自於分別獨立之氫原子、C1-C6烷基、被R’取代的C1-C6烷基、C1-C6羥烷基(C1-C6 hydroxyalkyl)、取代或不取代的(C1-C6烷氧基)-C1-C6烷基，以及取代或不取代的C3-C8環烷基所組成的群組。其中R’係選自於分別獨立之-NH2、-NH(C1-C6烷基)(-NH(C1-C6 alkyl))、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)(-N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl))、-NHC(=O)OtBu、-N(C1-C6烷基)C(=O)OtBu(-N(C1-C6 alkyl)C(=O)OtBu)、以及5或6元雜環基所組成的群組。其中該5或6元雜環基係可選的為N-鍵合(N-linked)。
或者X2係CR6II、X3係CR6III，且R6II以及R6III結合以形成二價基團。該二價基團係選自於-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-及-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-所組成的群組。
R7係選自於氫原子、羥基、鹵素原子、C1-C6烷氧基及取代或不取代的C1-C6烷基所組成的群組。
R8係選自於氫原子、取代或不取代的C1-C6烷基及取代或不取代的C3-C8環烷基所組成的群組。
R9係選自於分別獨立之氫原子及C1-C6烷基所組成的群組。
R10係選自於取代或不取代的C1-C6烷基及取代或不取代的苯基所組成的群組；以及R11係選自於分別獨立之氫原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、烷氧基-C1-C6烷基及烷氧基-C1-C6烷氧基所組成的群組。其中，鍵結至相同碳原子的二個R11基團不同時為羥基。或者二個R11基團與其所鍵結的碳原子結合形成一基團，該基團係選自於C=O、C=CH2及氧雜環丁烷-3,3-二基(oxetane-3,3-diyl)所組成的群組。
本發明還提供了一種具有通式(Ia)之結構的化合物或其鹽類、溶劑合物、立體異構物、幾何異構物、互變異構物或其任何混合物：
Figure 106138164-A0305-02-0008-2
，其中：Y係選自於CHR5及氧原子所組成的群組。
R5係選自於分別獨立之氫原子、取代或不取代的C1-C6烷基以及取代或不取代的C3-C8環烷基。
R1係選自於氫原子、鹵素原子、-OR8、-C(R9)(R9)OR8、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-C(=O)NH-OR8、-C(=O)NHNHR8、-C(=O)NHNHC(=O)R8、-C(=O)NHS(=O)2R8、-CH2C(=O)OR8、-CN、-NH2、-N(R8)C(=O)H、-N(R8)C(=O)R10、-N(R8)C(=O)OR10、-N(R8)C(=O)NHR8、-NR9S(=O)2R10、-P(=O)(OR8)2、-B(OR8)2、2,5-二氧基-吡喀啶-1-基(2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl)、2H-四唑-5-基(2H-tetrazol-5-yl)、3-羥基-異噁唑-5-基(3-hydroxy-isoxazol-5-yl)、1,4-二氫基-5-氧基-5H-四唑-1-基(1,4-dihydro-5-oxo-5H-tetrazol-1-yl)、無取代的或被C1-C6烷基取代的吡啶-2基(pyridin-2-yl optionally substituted with C1-C6 alkyl)、無取代的或被C1-C6烷基取代的嘧啶-2基(pyrimidin-2-yl optionally substituted with C1-C6 alkyl)、(吡啶-2-基)甲基((pyridin-2-yl)methyl)、(嘧啶-2-基)甲基((pyrimidin-2-yl)methyl)、(嘧啶-2-基)胺基((pyrimidin-2-yl)amino)、雙-(嘧啶-2-基)-胺基(bis-(pyrimidin-2-yl)-amino)、5-R8-1,3,4,-噻二唑-2-基(5-R8-1,3,4,-thiadiazol-2-yl)、5-硫基-4,5-二氫基-1H-1,2,4-三唑-3-基(5-thioxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)、1H-1,2,4-三唑-5-基(1H-1,2,4-triazol-5-yl)、1,3,4-噁二唑-2-基(1,3,4-oxadiazol-2-yl)、1,2,4-噁二唑-5-基(1,2,4-oxadiazol-5-yl)及3-R10-1,2,4-噁二唑-5-基(3-R10-1,2,4-oxadiazol-5-yl)所組成的群組。
R2係選自於=O、=NR9、=N(OR9)及=N(NR9R9)所組成的群組。或者，R1及R2係組合以形成=N-O-C(=O)-或=N-N(R9)-C(=O)-，其中=N基團係與環狀結構上有標記“*”的碳原子鍵結。
R3、R3’、R4及R4’係選自於分別獨立之氫原子、烷基取代的氧環丁烷基、取代或不取代的C1-C6烷基及取代或不取代的C3-C8環烷基所 組成的群組。或者，一對選自於下列群組的基團：R3與R3’、R4與R4’，以及R3與R4，該對基團係組合以形成二價基團，該二價基團係選自於C1-C6烷二基(C1-C6 alkanediyl)、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-及-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-所組成的群組。其中n係選自於分別獨立之1及2所組成的群組，且其中該二價基團係可選擇的被至少一個C1-C6烷基或鹵素原子所取代。
X1係選自於CR6I及氮原子所組成的群組，X2係選自於CR6II及氮原子所組成的群組，X3係選自於CR6III及氮原子所組成的群組，X4係選自於CR6IV及氮原子所組成的群組。或者，X3及X4、或X1及X2的其中之一係結合以形成-S-。其中選自於X1、X2、X3及X4所組成之群組中的0-2個被取代為氮原子。當環狀結構上相鄰的碳原子被-OH基取代時，則該氮原子或各該氮原子是可選擇的被C1-C6烷基烷基化。
R6I、R6II、R6III及R6IV係選自於分別獨立之氫原子、鹵素原子、-CN、吡喀啶基、取代或不取代的C1-C6烷基、取代或不取代的C1-C6烯基、取代或不取代的C3-C8環烷基、取代或不取代的雜環基、-OR、C1-C6鹵代烷氧基、N(R)(R)、-NO2、-S(=O)2N(R)(R)、醯基及C1-C6酯基所組成的群組。其中R係選自於分別獨立之氫原子、C1-C6烷基、被R’取代的C1-C6烷基、C1-C6羥烷基、取代或不取代的(C1-C6烷氧基)-C1-C6烷基，以及取代或不取代的C3-C8環烷基所組成的群組。其中R’係選自於分別獨立之胺基、-NH(C1-C6烷基)(-NH(C1-C6 alkyl))、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)(-N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl))、NHC(=O)OtBu、-N(C1-C6烷基)C(=O)OtBu(-N(C1-C6 alkyl)C(=O)OtBu)、以及5或6元雜環基所組成之群組，其中該5或6元雜環基係可選擇的為N-鍵合。或者X2係為CR6II、X3係為CR6III，且R6II與R6III係結合以形成二價基團，該二價基團係選自於-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-及-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-所組成的群組。
R7係選自於氫原子、羥基、鹵素原子、C1-C6烷氧基及取代或不取代的C1-C6烷基所組成的群組。
R8係選自於氫原子、取代或不取代的C1-C6烷基及取代或不取代的C3-C8環烷基所組成的群組。
R9係選自於分別獨立之氫原子及C1-C6烷基所組成的群組。
R10係選自於取代或不取代的C1-C6烷基及取代或不取代的苯基所組成的群組；以及R11係選自於分別獨立之氫原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、烷氧基-C1-C6烷基及烷氧基-C1-C6烷氧基所組成的群組。其中，鍵結至相同碳原子的二個R11基團不同時為羥基。或者二個R11基團與其所鍵結的碳原子結合形成基團，該基團係選自於C=O、C=CH2及氧雜環丁烷-3,3-二基(oxetane-3,3-diyl)所組成的群組。
本發明還提供了一種具有選自於通式(I)、通式(II)及通式(III)所組成的群組之結構的化合物或其鹽類、溶劑合物、立體異構物、幾何異構物、互變異構物或其任何混合物。
在某些實施例中，對於通式(I)、通式(II)及/或通式(III)的化合物，R1係選自於氫原子、鹵素原子、-OR8、-C(R9)(R9)OR8(例如，舉例而言是-CH2OR8、例如，舉例而言是-CH2OH)、-C(=O)R8、-C(=O)OR8(例如，舉例而言是-C(=O)OH或C(=O)O-C1-C6烷基)、-C(=O)NH-OR8(例如，舉例而言是-C(=O)NH-OH)-C(=O)NHNHR8、-C(=O)NHNHC(=O)R8、-C(=O)NHS(=O)2R8、-CH2C(=O)OR8、-CN、-NH2、-N(R8)C(=O)H、-N(R8)C(=O)R10、-N(R8)C(=O)OR10、-N(R8)C(=O)NHR8、-NR9S(=O)2R10、-P(=O)(OR8)2、-B(OR8)2、2,5-二氧基-吡喀啶-1-基(2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl)、2H-四唑-5-基(2H-tetrazol-5-yl)、3-羥基-異噁唑-5-基(3-hydroxy-isoxazol-5-yl)、1,4-二氫基-5-氧基-5H-四唑-1-基(1,4-dihydro-5-oxo-5H-tetrazol-1-yl)、無取代的或被C1-C6烷基取代的吡啶-2基(pyridin-2-yl optionally substituted with C1-C6 alkyl)、無取代的或被C1-C6烷基取代的嘧啶-2基(pyrimidin-2-yl optionally substituted with C1-C6 alkyl)、(吡啶-2-基)甲基((pyridin-2-yl)methyl)、(嘧啶-2-基)甲基((pyrimidin-2-yl)methyl)、(嘧啶-2-基)胺基((pyrimidin-2-yl)amino)、雙-(嘧啶-2-基)-胺基(bis-(pyrimidin-2-yl)-amino)、5-R8-1,3,4,-噻二唑-2-基(5-R8-1,3,4,-thiadiazol-2-yl)、5-硫基-4,5-二氫基-1H-1,2,4-三唑-3-基(5-thioxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)、1H-1,2,4-三唑-5-基(1H-1,2,4-triazol-5-yl)、1,3,4-噁二唑-2-基(1,3,4-oxadiazol-2-yl)、1,2,4- 噁二唑-5-基(1,2,4-oxadiazol-5-yl)及3-R10-1,2,4-噁二唑-5-基(3-R10-1,2,4-oxadiazol-5-yl)所組成的群組。
在某些實施例中，對於通式(I)、通式(II)及/或通式(III)的化合物，R2係選自於=O、=NR9、=N(OR9)及=N(NR9R9)所組成的群組。或者，R1及R2係組合以形成=N-O-C(=O)-或=N-N(R9)-C(=O)-，其中=N基團係與環狀結構上有標記“*”的碳原子鍵結。
在某些實施例中，對於通式(I)、通式(II)及/或通式(III)的化合物，X1係選自於CR6I及氮原子所組成的群組，X2係選自於CR6II及氮原子所組成的群組，X3係選自於CR6III及氮原子所組成的群組，X4係選自於CR6IV及氮原子所組成的群組。或者，X3及X4、或X1及X2的其中之一係結合以形成-S-。其中選自於X1、X2、X3及X4所組成之群組中的0-2個被取代為氮原子。當環狀結構上相鄰的碳原子被-OH基取代時，則該氮原子或各該氮原子是可選擇的被C1-C6烷基烷基化。
在某些實施例中，對於通式(I)、通式(II)及/或通式(III)的化合物，R6I、R6II、R6III及R6IV係選自於分別獨立之氫原子、鹵素原子、-CN、吡喀啶基、取代或不取代的C1-C6烷基、取代或不取代的C1-C6烯基、取代或不取代的C3-C8環烷基、取代或不取代的雜環基、-OR、C1-C6鹵代烷氧基、N(R)(R)、-NO2、-S(=O)2N(R)(R)、醯基及C1-C6酯基。其中R係選自於分別獨立之氫原子、C1-C6烷基、被R’取代的C1-C6烷基、C1-C6羥烷基、取代或不取代的(C1-C6烷氧基)-C1-C6烷基，以及取代或不取代的C3-C8環烷基所組成的群組。其中R’係選自於分別獨立之-NH2、-NH(C1-C6烷基)(-NH(C1-C6 alkyl))、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)(-N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl))、NHC(=O)OtBu、-N(C1-C6烷基)C(=O)OtBu(-N(C1-C6 alkyl)C(=O)OtBu)、以及5或6元雜環基，其中該5或6元雜環基係可選擇地為N-鍵合。或者，X2為CR6II、X3為CR6III，並且R6II與R6III係結合以形成二價基團，該二價基團係選自於-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-及-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-所組成的群組。
在某些實施例中，對於通式(I)、通式(II)及/或通式(III)的化合物，R7係選自於氫原子、羥基、鹵素原子、C1-C6烷氧基、取代或不 取代的C1-C6烷基及取代或不取代的C3-C8環烷基所組成的群組。
在某些實施例中，對於通式(I)、通式(II)及/或通式(III)的化合物，R8係選自於氫原子、取代或不取代的C1-C6烷基及取代或不取代的C3-C8環烷基所組成的群組。
在某些實施例中，對於通式(I)、通式(II)及/或通式(III)的化合物，R9係選自於分別獨立之氫原子及C1-C6烷基所組成的群組。
在某些實施例中，對於通式(I)、通式(II)及/或通式(III)的化合物，R10係選自於取代或不取代的C1-C6烷基及取代或不取代的苯基所組成的群組。
在某些實施例中，對於通式(I)、通式(II)及/或通式(III)的化合物，R11係選自於分別獨立之氫原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、烷氧基-C1-C6烷基及烷氧基-C1-C6烷氧基所組成的群組。其中，二個鍵結相同碳原子的R11基團不同時為羥基，或者二個R11基團與其所鍵結的碳原子結合形成一基團，該基團係選自於羰基、乙烯基(C=CH2)及氧雜環丁烷-3,3-二基所組成的群組。
在某些實施例中，該具有通式(I)結構的化合物係
Figure 106138164-A0305-02-0012-3
。其中：a鍵結係單鍵或雙鍵。其中：(i)當a鍵結為單鍵時，則：Y係C(=O)且M係選自於C(R4)(R4’)及NR8所組成的群組，或是Y係選自於CHR5、氧原子、硫原子、S(=O)、S(=O)2及NR5所組成的群組且M係C(R4)(R4’)；其中，當Y係選自於CHR5、氧原子及NR5所組成的群組時，R4及R4’可選的與彼此結合以形成=O；或者Y係次甲基，M係C(R4)(R4’)，R4’係CH2且Y及R4’形成一單鍵以形成環丙基。(ii)當a鍵結為雙鍵時，則Y係選自於CR5及氮原子所組成的群組，M係C(R4)(R4’)，且R4’不存在。
R3、R3’、R4及R4’係選自於分別獨立之氫原子、烷基取代的 氧雜環丁烷基、取代或不取代的C1-C6烷基(例如被1至3個獨立選自氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、OH及OMe所組成的群組取代或不取代)及取代或不取代的C3-C8環烷基(例如被1至3個獨立選自氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、OH及OMe所組成的群組取代或不取代)所組成的群組。或者，一對選自於下列群組的基團：R3與R3’、R4與R4’，以及R3與R4，該對基團係組合以形成二價基團，該二價基團係選自於C1-C6烷二基、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-及-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-所組成的群組，其中n係選自於分別獨立之1及2所組成的群組，且其中該二價基團係可選擇的被至少一個C1-C6烷基或鹵素原子所取代。
R5係選自於分別獨立之氫原子、取代或不取代的C1-C6烷基以及取代或不取代的C3-C8環烷基。
在某些實施例中，該具有通式(I)結構的化合物係通式(Ia)。
在某些實施例中，該具有通式(II)結構的化合物係
Figure 106138164-A0305-02-0013-4
。其中：R3及R3’係分別選自於獨立之氫原子、烷基取代的氧雜環丁烷基、取代或不取代的C1-C6烷基及取代或不取代C3-C8環烷基所組成的群組。或者，R3與R3’係組合以形成二價基團，該二價基團係選自於C1-C6烷二基、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-及-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-所組成的群組，其中n係選自於分別獨立之1及2所組成的群組，且其中該二價基團係可選擇的被至少一個C1-C6烷基或鹵素原子所取代。
在某些實施例中，該具有通式(III)結構的化合物係
Figure 106138164-A0305-02-0014-5
。其中：R3及R3’係分別選自於獨立之氫原子、烷基取代的氧雜環丁烷基、取代或不取代的C1-C6烷基及取代或不取代C3-C8環烷基所組成的群組。或者，R3與R3’係組合以形成二價基團，該二價基團係選自於C1-C6烷二基、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-及-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-所組成的群組，其中n係選自於分別獨立之1及2所組成的群組，且其中該二價基團係可選擇的被至少一個C1-C6烷基或鹵素原子所取代。
在某些實施例中，該具有通式(III)結構的化合物係通式(IIIa)
Figure 106138164-A0305-02-0014-6
。其中選自於X1、X2、X3及X4所組成之群組中的1-2個被取代為氮原子。在某些實施例中，該具有通式(III)結構的化合物係通式(IIIb)
Figure 106138164-A0305-02-0014-8
。其中符合下列條件所組成之群組中的至少一種：R1不為-C(=O)OR8，R2不為=O。在某些實施例中，該具有通式(III)結構的化合物係通式(IIIc)
Figure 106138164-A0305-02-0014-9
。其中X3及X4、或X1及X2係結合以形成-S-。在某些實施例中，該具有通式(III)結構的化合物係通式(IIId)
Figure 106138164-A0305-02-0015-10
。其中X2係CR6II、X3係CR6III，且R6II與R6III係結合以形成二價基團，該二價基團係選自於-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-及-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-所組成的群組。在某些實施例中，該具有通式(III)結構的化合物係通式(IIIe)
Figure 106138164-A0305-02-0015-11
。其中R3及R3’係分別選自於獨立之氫原子、烷基取代的氧雜環丁烷基、取代或不取代的C1-C6烷基及取代或不取代C3-C8環烷基所組成的群組，或者R3與R3’係組合以形成二價基團，該二價基團係選自於C1-C6烷二基、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-及-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-所組成的群組，其中n係選自於分別獨立之1及2所組成的群組，且該二價基團係可選擇的被至少一個C1-C6烷基或鹵素原子所取代。
在某些實施例中，烷基或環烷基係分別獨立的可選擇的被至少一個選自於下列群組的取代基所取代：C1-C6烷基、鹵素原子、-OR”、苯基及-N(R”)(R”)，其中R”係分別獨立之氫原子、C1-C6烷基或C3-C8環烷基。
在某些實施例中，芳香基或雜芳基係分別獨立的可選擇的被至少一個選自於下列群組的取代基所取代：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵素原子、-CN、-OR、-N(R”)(R”)、-NO2、-S(=O)2N(R”)(R”)、醯基及C1-C6酯基。其中R”係分別獨立之氫原子、C1-C6烷基或C3-C8環烷基。
在某些實施例中，具有通式(III)或(IIIa)結構的化合物 係選自於下列群組：
Figure 106138164-A0305-02-0016-12
、
Figure 106138164-A0305-02-0016-13
、
Figure 106138164-A0305-02-0016-14
在某些實施例中，具有通式(I)或(Ia)結構的化合物係選自於下列群組：
Figure 106138164-A0305-02-0016-15
、
Figure 106138164-A0305-02-0016-16
、
Figure 106138164-A0305-02-0016-17
Figure 106138164-A0305-02-0016-18
Figure 106138164-A0305-02-0017-20
在某些實施例中，具有通式(I)結構的化合物係選自於下列群組：
Figure 106138164-A0305-02-0017-21
、
Figure 106138164-A0305-02-0017-22
、
Figure 106138164-A0305-02-0017-23
Figure 106138164-A0305-02-0017-24
Figure 106138164-A0305-02-0018-25
在某些實施例中，具有通式(II)結構的化合物係選自於下列群組：
Figure 106138164-A0305-02-0018-26
、
Figure 106138164-A0305-02-0018-27
、
Figure 106138164-A0305-02-0018-28
Figure 106138164-A0305-02-0018-29
在某些實施例中，具有通式(III)結構的化合物係選自於下列群組：
Figure 106138164-A0305-02-0018-30
、
Figure 106138164-A0305-02-0018-32
、
Figure 106138164-A0305-02-0018-33
Figure 106138164-A0305-02-0018-34
Figure 106138164-A0305-02-0019-35
在某些實施例中，R1係選自於取代或不被取代的三唑基、取代或不取代的噁二唑基、C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O-nPr、-C(=O)O-iPr、-C(=O)O-cyclopentyl及-C(=O)O-cyclohexyl所組成的群組。
在某些實施例中，R2係選自於氧原子、N(OH)、N(Me)、N(OMe)及N(NH2)所組成的群組。
在某些實施例中，R3及R3’係分別選自於獨立之氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基(sec-butyl)、叔丁基(t-butyl)、羥基甲基、2-羥基-乙基、2-甲氧基-乙基、甲氧基甲基及2-甲基-1-甲氧基-丙-2-基所組成的群組。在某些實施例中，R3及R3’、R4及R4’係分別選自於獨立之氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、羥基甲基、2-羥基-乙基、2-甲氧基-乙基、甲氧基甲基及2-甲基-1-甲氧基-丙-2-基所組成的群組。某些實施例，係符合下列條件所組成之群組中的至少一種：R3係氫原子且R3’係異丙基、R3係氫原子且R3’係叔丁基、R3係甲基且R3’係異丙基、R3係甲基且R3’係叔丁基、R3係甲基且R3’係甲基、R3係甲基且R3’係乙基，以及R3係乙基且R3’係乙基。在某些實施例中，R3及R3’不為氫原子。在某些實施例中，R4及R4’係為氫原子。在某些實施例中，R3與R3‘係組合以形成二價基團，該二價基團係選自於C1-C6烷二基、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-及-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-所組成的群組，其中n係選自於分別獨立之1及2所組成的群組，且其中該二價基團係為無取代或被至少一個C1-C6烷基或鹵素原子所取代。
在某些實施例中，R6I、R6II、R6III及R6IV係選自於分別獨立之氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氰基、胺基、甲胺基、二甲胺基、甲氧基乙胺基、吡喀啶基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、2-甲氧基-乙氧基(2-methoxy-ethoxy)、2-羥基-乙氧基(2-hydroxy-ethoxy)、3-甲氧基-丙-1-基(3-methoxy-prop-1-yl)、3-羥基-丙-1-基(3-hydroxy-prop-1-yl)、3-甲氧基-丙-1-氧基(3-methoxy-prop-1-oxy)、3-羥基-丙-1-氧基(3-hydroxy-prop-1-oxy)、4-甲氧基-丁-1-基(4-methoxy-but-1-yl)、4-羥基-丁-1-基(4-hydroxy-but-1-yl)、4-甲氧基-丁-1-氧基(4-methoxy-but-1-oxy)、4-羥基-丁-1-氧基(4-hydroxy-but-1-oxy)、2-羥基-乙氧基(2-hydroxy-ethoxy)、3-羥基-丙-1-基(3-hydroxy-prop-1-yl)、4-羥基-丁-1-基(4-hydroxy-but-1-yl)、3-羥基-2,2-二甲基-丙-1-氧基(3-hydroxy-2,2-dimethyl-prop-1-oxy)、環丙基甲氧基(cyclopropylmethoxy)、2,2,2-三氟乙氧基(2,2,2-trifluoroethoxy)、2-(2-鹵乙氧基)-乙氧基(2-(2-haloethoxy)-ethoxy)、2-(N-嗎啉基)-乙基(2-(N-morpholino)-ethyl)、2-(N-嗎啉基)-乙氧基(2-(N-morpholino)-ethoxy)、3-(N-嗎啉基)-丙-1-基(3-(N-morpholino)-prop-1-yl)、3-(N-嗎啉基)-丙-1-氧基(3-(N-morpholino)-prop-1-oxy)、4-(N-嗎啉基)-丁-1-基(4-(N-morpholino)-but-1-yl)、4-(N-嗎啉基)-丁-1-氧基(4-(N-morpholino)-but1-oxy)、2-胺基-乙基(2-amino-ethyl)、2-(NHC(=O)OtBu)-ethyl、2-胺基-乙氧基(2-amino-ethoxy)、2-(NHC(=O)OtBu)-ethoxy、3-胺基-丙-1-基(3-amino-prop-1-yl)、3-(NHC(=O)OtBu)-prop-1-yl、3-胺基-丙-1-氧基(3-amino-prop-1-oxy)、3-(NHC(=O)OtBu)-prop-1-oxy、4-胺基-丁-1-基(4-amino-but-1-yl)、4-(NHC(=O)OtBu)-but-1-yl、4-胺基-丁-1-氧基(4-amino-but-1-oxy)及4-(NHC(=O)OtBu)-but-1-oxy所組成的群組。
在某些實施例中，X1係CH或氮原子。在某些實施例中，X4係CH。在某些實施例中，X2係CR6II，R6II不為氫原子，X3係CR6III，且R6III不為氫原子。在某些實施例中，X1係為CH，X2係為CR6II，X3係為CR6III及X4係為CH，且符合下列條件所組成之群組中的至少一種：R6II係為甲氧基且R6III係為3-甲氧基-丙氧基、R6II係為氯原子且R6III係為3-甲氧基-丙氧 基、R6II係為異丙基且R6III係為3-甲氧基-丙氧基、R6II係為甲氧基且R6III係甲氧基、R6II係為氯原子且R6III係為甲氧基，以及R6II係為環丙基、R6III係為甲氧基。在某些實施例中，X1係氮原子，X2係CR6II，X3係CR6III及X4係為CH，且下列條件所組成之群組中的至少一種符合：R6II係為甲氧基且R6III係為3-甲氧基-丙氧基、R6II係為氯原子且R6III係為3-甲氧基-丙氧基、R6II係為環丙基且R6III係為3-甲氧基-丙氧基、R6II係為甲氧基且R6III係為甲氧基、R6II係為氯原子且R6III係為甲氧基，以及R6II係為環丙基且R6III係為甲氧基。在某些實施例中，X2係為CR6II，X3係為CR6III，且R6II及R6III係組合以形成二價基團，該二價基團係選自於-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-及-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-所組成的群組。在某些實施例中，R7係選自於氫原子、甲基、乙基及氟原子所組成的群組。
在某些實施例中，該醫藥組合物更包含至少一種額外的藥劑，該至少一種額外的藥劑益於治療肝炎病毒感染。在其他實施例中，該至少一種額外的藥劑包含選自於下列群組中的至少一種：反轉錄酶抑制劑、病毒外殼抑制劑(capsid inhibitor)、共價閉合環狀DNA形成抑制劑(cccDNA formation inhibitor)、sAg分泌抑制劑、以標靶B型肝炎病毒基因體的寡聚核苷酸以及免疫激活劑。在另一實施例中，該寡聚核苷酸包含一個或多個siRNA。在另一實施例中，該一個或多個siRNA包含SEQ ID NO：1核苷酸序列之有義序列以及SEQ ID NO：2核苷酸序列之反義序列、siRNA包含SEQ ID NO：3核苷酸序列之有義序列以及SEQ ID NO：4核苷酸序列之反義序列、siRNA包含SEQ ID NO：5核苷酸序列之有義序列以及SEQ ID NO：6核苷酸序列之反義序列。在另一實施例中，該一個或多個siRNA包含SEQ ID NO：7核苷酸序列之有義序列以及SEQ ID NO：8核苷酸序列之反義序列、siRNA包含SEQ ID NO：9核苷酸序列之有義序列以及SEQ ID NO：10核苷酸序列之反義序列、siRNA包含SEQ ID NO：11核苷酸序列之有義序列以及SEQ ID NO：12核苷酸序列之反義序列。在另一實施例中，該一個或多個siRNA係配製在脂質奈米粒子中。
在某些實施例中，該方法包含向有需要的受試者施用治療有效劑量的至少一種本發明的化合物或至少一種本發明的醫藥組合物。在其 他實施例中，該至少一種化合物係向該受試者施用醫藥上可接受之組合物。在另一實施例中，該受試者進一步被施用至少一種額外的藥劑，該至少一種額外的藥劑益於治療肝炎病毒感染。在另一實施例中，該至少一種額外的藥劑包含選自於下列群組中的至少一種：反轉錄酶抑制劑、病毒外殼抑制劑、共價閉合環狀DNA形成抑制劑、sAg分泌抑制劑、以標靶B型肝炎病毒基因體的寡聚核苷酸，以及免疫激活劑。在另一實施例中，該寡聚核苷酸包含一個或多個siRNA。在其他實施例中，該一個或多個siRNA包含SEQ ID NO：1核苷酸序列之有義序列以及SEQ ID NO：2核苷酸序列之反義序列、siRNA包含SEQ ID NO：3核苷酸序列之有義序列以及SEQ ID NO：4核苷酸序列之反義序列、siRNA包含SEQ ID NO：5核苷酸序列之有義序列以及SEQ ID NO：6核苷酸序列之反義序列。在另一實施例中，該一個或多個siRNA包含SEQ ID NO：7核苷酸序列之有義序列以及SEQ ID NO：8核苷酸序列之反義序列、siRNA包含SEQ ID NO：9核苷酸序列之有義序列以及SEQ ID NO：10核苷酸序列之反義序列、siRNA包含SEQ ID NO：11核苷酸序列之有義序列以及SEQ ID NO：12核苷酸序列之反義序列。在另一實施例中，該一個或多個siRNA係配製在脂質奈米粒子中。
在某些實施例中，該受試者被共同施用該至少一種化合物及該至少一種額外的藥劑。在其他實施例中，該至少一種化合物及該至少一種額外的藥劑被共同配製。在另一實施例中，該病毒包含B型肝炎病毒(HBV)。
在某些實施例中，該化合物至少選自於下列群組的其中之一：實驗例20-26、86-88、108-118、142-143、152-167及171、或其鹽類、溶劑合物、立體異構物、幾何異構物、互變異構物或其任何混合物。在某些實施例中，該化合物至少選自於下列群組的其中之一：實驗例1-14、15-19、27-83、104、134-141、150-151及168-170、或其鹽類、溶劑合物、立體異構物、幾何異構物、互變異構物或其任何混合物。在某些實施例中，該化合物至少選自於下列群組的其中之一：實驗例1-88及90-173、或其鹽類、溶劑合物、立體異構物、幾何異構物、互變異構物或其任何混合物。在某些實施例中，該化合物係實驗例172或173、或其鹽類、溶劑合物、立體異構物、幾何異構物、互變異構物或其任何混合物。在某些實施例中，該化合物係實驗例89、 或其鹽類、溶劑合物、立體異構物、幾何異構物、互變異構物或其任何混合物。在某些實施例中，該化合物係為表1至3中任意一個實驗例。
本發明係關於-在某些方面涉及-某些被取代的三環化合物的發現，其可用於治療或預防患者被B型肝炎病毒(HBV)感染及相關狀態。在某些實施例中，該化合物在被B型肝炎病毒感染的一受試者體內，抑制及/或減少B型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)分泌。在其他實施例中，該化合物在被B型肝炎病毒感染的一受試者體內，降低或最小化以下物質的含量，該物質選自於下列群組中的至少一種：B型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)、B型肝炎e抗原(HBeAg)、B型肝炎核心蛋白質及前基因體(pregenomic，pg)RNA。
定義
如本文所使用的，以下每個術語具有如本處所述的含義。
除非另外定義，否則本文使用的所有技術和科學術語通常具有與本發明所屬技術領域的通常知識者理解的相同含義。通常，本文使用的命名法、動物藥理學，藥學科學，分離科學及有機化學中的實驗室程序是本領域公知且常用的。應該理解的是，只要能使本發明教示的內容保持可操作地，其步驟的順序或執行某些動作的順序就不是重要的。並且，可以同時進行兩個或更多的步驟或動作。
本文使用以下非限制性的縮寫：cccDNA，共價閉合的環狀DNA(covalently closed circular DNA)；HBc，B型肝炎病毒外殼(hepatitis B capsid)；HBV，B型肝炎病毒；HBeAg，B型肝炎e抗原(hepatitis B e-antigen)；HBsAg，B型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B virus surface antigen)；pg RNA，前基因體RNA(pregenomic RNA)。
如本文所使用的，「一」及「一個」是指一個或多於一個(即至少一個)的物體。舉例來說，「一個元件」是指一個元件或多於一個元件。
如本文所使用的，術語「烯基(alkenyl)」單獨使用或與其它術語組合使用時，除非另有說明，否則表示其是具有指定碳原子數的穩定的單不飽和或雙不飽和直鏈或支鏈烴基。例如包含乙烯基(vinyl)、丙烯基(propenyl或allyl)、巴豆基(crotyl)、異戊烯基(isopentenyl)、丁二烯基(butadienyl)、1,3-戊二烯基(1,3-pentadienyl)、1,4-戊二烯基(1,4-pentadienyl)以及更高級同系物(higher homologs)及異構物。代表烯烴(alkene)的官能基的範例為-CH2-CH=CH2。
如本文所使用的，術語「烷氧基(alkoxy)」單獨使用或與其它術語組合使用時，除非另有說明，否則是如本文定義的具有指定碳原子數的烷基，其經由氧原子連接到分子的其他部分，例如甲氧基(methoxy)、乙氧基(ethoxy)、1-丙氧基(1-propoxy)、2-丙氧基(2-propoxy)(或異丙氧基(isopropoxy))及更高級的同系物和異構物。具體實例是(C1-C3)烷氧基，例如但不限於乙氧基及甲氧基。
如本文所使用的，術語「烷基(alkyl)」單獨使用或與其它術語組合使用時，除非另有說明，否則是具有指定碳原子數的直鏈或支鏈烴基(即，C1-C10是指1-10個碳原子)並且包括直鏈、支鏈或環狀取代基。例如包括甲基(methyl)、乙基(ethyl)、丙基(propyl)、異丙基(isopropyl)、丁基(butyl)、異丁基(isobutyl)、叔丁基(tert-butyl)、戊基(pentyl)、正戊基(neopentyl)、己基(hexyl)及環丙基甲基(cyclopropylmethyl)。具體的實例是(C1-C6)烷基，例如但不限於乙基、甲基、異丙基、異丁基、正戊基、正己基及環丙基甲基。
如本文所使用的，術語「炔基(alkynyl)」單獨使用或與其它術語組合使用時，除非另有說明，否則是具有指定碳原子數的具有三個碳-碳鍵的穩定的直鏈或支鏈烴基。非限制性實例包括乙炔基和丙炔基，以及更高級的同系物和異構體。非限制性實例包括乙炔基(ethynyl)及丙炔基(propynyl)，以及更高級的同系物及異構物。術語「炔丙基(propargylic)」是指以-CH2-C≡CH為例的基團。術語「同炔丙基(homopropargylic)」是指以-CH2CH2-C≡CH為例的基團。
如本文所使用的，術語「芳香族(aromatic)」是指具有一個 或多個多不飽和環且具有芳香族特徵的碳環或雜環，即具有(4n+2)非定域π(pi)電子，其中「n」是整數。
如本文所使用的，術語「芳香基(aryl)」單獨使用或與其它術語組合使用時，除非另有說明，否則包含一個或多個環(典型地為一個、兩個或三個環)的碳環芳香族系統，其中該環可以懸垂方式連接在一起，例如聯苯基(biphenyl)，或可以是稠合的，如萘(naphthalene)。實例包括苯基(phenyl)、蒽基(anthracyl)及萘基(naphthyl)。芳香基還包括例如與一個或多個飽和或部分飽和的碳環(例如雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)或二氫茚基(indanyl))稠合的苯基或萘基，其在芳香族及/或飽和或部分飽和的環的一個或多個碳原子上可以被取代。
如本文所使用的，術語「芳香基-(C1-C6)烷基」是指其中1-6個碳烷烴二基(alkanediyl)鏈連接到官能團上的芳香基，例如-CH2CH2-苯基或CH2-苯基(或芐基(benzyl))，具體實例是芳香基-CH2-及芳香基-CH(CH3)-。術語「取代的芳香基-(C1-C6)烷基」是指芳香基-(C1-C6)烷基官能基上的芳香基被取代，具體實例是取代的芳香基(CH2)-。相似地，術語「雜芳基-(C1-C6)烷基」是指1至3個碳烷烴二基鏈連接到官能團上的雜芳基，例如-CH2CH2-吡啶基，具體實例是雜芳基-(CH2)-。術語「取代的雜芳基-(C1-C6)烷基」是指雜芳基-(C1-C6)烷基官能基上的雜芳基被取代，具體實例是取代的雜芳基-(CH2)-。
在一方面，與受試者相關的術語「共同施用的(co-administered)」及「共同施用(co-administration)」是指向受試者施用本發明的化合物及/或組合物，並一起施用可以治療或預防疾病的化合物及/或組合物。在某些實施例中，共同施用的化合物及/或組合物分別施用，或以任何種類的組合作為單一治療方法中的一部分。共同施用的化合物及/或組合物可以以各種固體、凝膠及液體製劑製成的固體及液體的混合物中的任何種類的組合進行配製，並且用作溶液。
如本文所使用的，術語「環烷基(cycloalkyl)」單獨或作為另一取代基的一部分，除非另有說明，否則是指具有指定碳原子數的環狀鏈烴(即，C3-C6是指包含由三至六個碳原子組成的環狀基團)並且包括直鏈、 支鏈或環狀取代基。(C3-C6)環烷基的實例是環丙基(cyclopropyl)、環丁基(cyclobutyl)、環戊基(cyclopentyl)及環己基(cyclohexyl)。環烷基環可以被取代或不取代。環烷基的非限制性實例包括：環丙基(cyclopropyl)、2-甲基-環丙基(2-methyl-cyclopropyl)、環丙烯基(cyclopropenyl)、環丁基(cyclobutyl)、2,3-二羥基環丁基(2,3-dihydroxycyclobutyl)、環丁烯基(cyclobutenyl)、環戊基(cyclopentyl)、環戊烯基(cyclopentenyl)、環戊二烯基(cyclopentadienyl)、環己基(cyclohexyl)、環己烯基(cyclohexenyl)、環庚基(cycloheptyl)、環辛基(cyclooctanyl)、十氫萘基(decalinyl)、2,5-二甲基環戊基(2,5-dimethylcyclopentyl)、3,5-二氯環己基(3,5-dichlorocyclohexyl)、4-羥基環己基(4-hydroxycyclohexyl)、3,3,5-三甲基環己-1-基(3,3,5-trimethylcyclohex-1-yl)、八氫環戊二烯基(octahydropentalenyl)、八氫-1H-茚基(octahydro-1H-indenyl)、3a,4,5,6,7,7a-六氫-3H-茚-4-基(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3H-inden-4-yl)、十氫薁基(decahydroazulenyl)、雙環[6.2.0]癸基(bicyclo[6.2.0]decanyl)、十氫化萘基(decahydronaphthalenyl)及十二氫-1H-芴基(dodecahydro-1H-fluorenyl)。術語「環烷基」還包括雙環烴環，其非限制性實例包括雙環-[2.1.1]己基(bicyclo-[2.1.1]hexanyl)、雙環[2.2.1]庚基(bicyclo[2.2.1]heptanyl)、雙環[3.1.1]庚基(bicyclo[3.1.1]heptanyl)、1,3-二甲基[2.2.1]庚-2-基(1,3-dimethyl[2.2.1]heptan-2-yl)、二環[2.2.2]辛基(bicyclo[2.2.2]octanyl)及二環[3.3.3]十一烷基(bicyclo[3.3.3]undecanyl)。
如本文所使用的，受試者健康狀態中的「疾病(disease)」是指受試者不能維持體內恆定(homeostasis)，並且如果疾病沒有改善，則受試者的健康持續惡化。
如本文所使用的，受試者健康狀態中的「紊亂(disorder)」是指受試者能夠維持體內恆定，但是受試者的健康狀況不如在沒有紊亂時的好。如果不進行治療，疾病不一定會導致受試者的健康狀況進一步變差。
如本文所使用的，術語「鹵化物(halide)」是指帶有負電荷的鹵素原子。鹵化物陰離子是氟化物(F-)，氯化物(Cl-)，溴化物(Br-)及碘化物(I-)。
如本文所使用的，術語「鹵代(halo)」或「鹵素(halogen)」 單獨或作為另一取代基的一部分，除非另有說明，否則是指氟、氯、溴或碘原子。
如本文所使用的，除非另有說明，術語「雜烯基(heteroalkenyl)」單獨或與另一術語組合是指由指定碳原子數目及一個或兩個選自以下的雜原子(heteroatom)：O、N及S所組成的穩定的直鏈或支鏈單不飽和或二不飽和烴基，並且其中氮及硫原子可以任選地被氧化，並且氮雜原子可以任選地被季銨化(quaternized)。最多可以連續放置兩個雜原子。實例包括-CH=CH-O-CH3、-CH=CH-CH2-OH、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3及-CH2-CH=CH-CH2-SH。
如本文所使用的，除非另有說明，術語「雜烷基(heteroalkyl)」單獨或與另一個術語組合是指由指定碳原子數及一個或兩個選自O、N及S的雜原子組成的穩定的直鏈或支鏈烷基，並且其中氮及硫原子可以任選地被氧化，並且氮雜原子可以任選地被季銨化。一個或多個雜原子可以位於雜烷基的任何位置，包括其餘的雜烷基及與其連接的片段之間，以及連接到雜烷基中最遠端的碳原子。實例包括：-OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2NHCH3、-CH2SCH2CH3及-CH2CH2S(=O)CH3。多達兩個雜原子可以是連續的，例如，-CH2NH-OCH3或-CH2CH2SSCH3。
如本文所使用的，術語「雜芳基(heteroaryl)」或「雜芳族(heteroaromatic)」是指具有芳香族特徵的雜環。多環雜芳基可以包括一個或多個部分飽和的環。實例包括四氫喹啉(tetrahydroquinoline)及2,3二氫苯並呋喃基(2,3-dihydrobenzofuryl)。
如本文所使用的，除非另有說明，術語「雜環(heterocycle)」或「雜環基(heterocyclyl)」或「雜環(heterocyclic)」單獨或作為另一個取代基的一部分是指未取代的或取代的穩定的單環或多環雜環系統，其包含碳原子及至少一個選自N、O及S的雜原子，並且其中所述氮及硫雜原子可以任選的被氧化，並且所述氮原子可以任選的被季銨化。除非另有說明，雜環系統可以連接在提供穩定結構的任何雜原子或碳原子上。雜環可以是芳香族或非芳香族。在某些實施例中，雜環是雜芳基。
非芳香族雜環的實例包括單環基團如氮丙啶(aziridine)、環 氧乙烷(oxirane)、噻喃(thiirane)、吖呾(azetidine)、氧呾(oxetane)、硫呾(thietane)、吡咯啶(pyrrolidine)、吡咯啉(pyrroline)、咪唑啉(imidazoline)、吡唑啶(pyrazolidine)、二氧戊環(dioxolane)、環丁碸(sulfolane)、2,3-二氫呋喃(2,3-dihydrofuran)、2,5-二氫呋喃(2,5-dihydrofuran)、四氫呋喃(tetrahydrofuran)、四氫噻吩(thiophane)、哌啶(piperidine)、1,2,3,6-四氫吡啶(1,2,3,6-tetrahydropyridine)、1,4-二氫吡啶(1,4-dihydropyridine)、哌嗪(piperazine)、嗎啉(morpholine)、硫代嗎啉(thiomorpholine)、吡喃(pyran)、2,3-二氫吡喃(2,3-dihydropyran)、四氫吡喃(tetrahydropyran)、1,4-二噁烷(1,4-dioxane)、1,3-二噁烷(1,3-dioxane)、高哌嗪(homopiperazine)、高哌啶(homopiperidine)、1,3-二氧雜環庚烷(1,3-dioxepane)、4,7-二氫-1,3-二氧雜環庚烷(4,7-dihydro-1,3-dioxepin)及環氧己烷(hexamethyleneoxide)。
雜芳基的實例包括吡啶基(pyridyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基(pyrimidin)(例如但不限於2-及4-嘧啶基)，噠嗪基(pyridazinyl)、噻吩基(thienyl)、呋喃基(furyl)、吡咯基(pyrrolyl)、咪唑基(imidazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、噁唑基(oxazolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、異噻唑基(isothiazolyl)、1,2,3-三唑基(1,2,3-triazolyl)、1,2,4-三唑基(1,2,4-triazolyl)、1,3,4-三唑基(1,3,4-triazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、1,2,3-噻二唑基(1,2,3-thiadiazolyl)、1,2,3-噁二唑基(1,2,3-oxadiazolyl)、1,3,4-噻二唑基(1,3,4-thiadiazolyl)及1,3,4噁二唑基(1,3,4-oxadiazolyl)。
多環雜環的實例包括吲哚基(indolyl)(例如但不限於3-、4-、5-、6-及7-吲哚基)，二氫吲哚基(indolinyl)、喹啉基(quinolyl)、四氫喹啉基(tetrahydroquinolyl)、異喹啉基(isoquinolyl)(例如但不限於1-及5-喹啉基)、1,2,3,4-四氫異喹啉基(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)、噌嗪基(cinnolinyl)、喹喔啉基(quinoxalinyl)(例如但不限於2-及5-喹喔啉基)，喹唑啉基(quinazolinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、1,8-萘啶基(1,8-naphthyridinyl)、1,4-苯並二噁烷基(1,4-benzodioxanyl)、香豆素(coumarin)、二氫香豆素(dihydrocoumarin)、1,5-萘啶基(1,5-naphthyridinyl)、苯並呋喃基(benzofuryl)(例如但不限於3-、4-、5-、6-及7-苯並呋喃基)，2,3-二氫苯並呋喃基(2,3-dihydrobenzofuryl)、1,2-苯並異噁唑基(1,2-benzisoxazolyl)、 苯並噻吩基(benzothienyl)(例如但不限於3-、4-、5-、6-及7-苯並噻吩基)，苯並噁唑基(benzoxazolyl)、苯並噻唑基(benzothiazolyl)(例如但不限於2-苯並噻唑基及5-苯並噻唑基)、嘌呤基(purinyl)、苯並咪唑基(benzimidazolyl)、苯並三唑基(benztriazolyl)、噻噸基(thioxanthinyl)、咔唑基(carbazolyl)、咔啉基(carbolinyl)、吖啶基(acridinyl)、吡咯裡西啶基(pyrrolizidinyl)及喹啶基(quinolizidinyl)。
前述的雜環基及雜芳基部分的實例為代表性的而非限制性的。
如本文所使用的，術語「醫藥組合物」或「組合物」是指可用於本發明的至少一種化合物與醫藥上可接受的載體的混合物。醫藥組合物有助於將化合物施用於受試者。
如本文所使用的，術語「醫藥上可接受的」是指一種材料，例如載體或稀釋劑，該材料為可用於本發明的化合物，該化合物可保有其生物活性或性質且相對無毒，即該材料可以施用於受試者而不會引起不希望的生物效應或與組合物所含的的任何成分以有害的方式相互作用。
如本文所使用的，術語「醫藥上可接受的載體」是指醫藥上可接受的材料、組合物或載體，例如液體或固體填充劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、稀釋劑、賦形劑、增稠劑、溶劑或包封材料，其可將本發明可用的化合物攜帶或運輸到受試者體內使化合物發揮其預期的功能。典型地，該構造從一個器官或身體的一部分攜帶或運輸到另一個器官或身體的另一部分。每種載體必須是「可接受的」的意義是其與製劑的其他成分(包括可用於本發明的化合物)相容且對受試者無害。可用作醫學上可接受的載體的材料的實例包括：糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如鈉羧甲基纖維素、乙基纖維素及醋酸纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可脂及栓劑蠟；油，例如花生油、棉籽油、紅花子油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇類，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；酯類，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；界面活性劑；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液(Ringer’s solution)；乙 醇；磷酸鹽緩衝溶液；以及其他醫藥製劑中使用的無毒相容物質。如本文所使用的，術語「醫藥上可接受的載體」亦包含任何及所有的塗層(coating)、抗細菌及抗真菌劑以及吸收延遲劑等，其與本發明中可用的化合物的活性相容，並且對於受試者是生理上可接受的。補充活性化合物也可以納入組合物中。「醫藥上可接受的載體」亦可更包括可用於本發明的化合物的醫藥上可接受的鹽類。可以包含在本發明的醫藥組合物中的其它額外成分在本領域中是已知的，例如在Remington's Pharmaceutical Sciences(Genaro,Ed.,Mack Publishing Co.,1985,Easton,PA)中所描述的，其通過引用而納入本文所揭露之一部分。
如本文所使用的，術語「醫藥上可接受的鹽類」是指由醫藥上可接受的無毒酸及/或鹼(包括無機酸、無機鹼、有機酸、無機鹼、溶劑合物(包括水合物)及包合物所製備的含施用化合物的鹽類。
如本文所使用的，術語化合物的「醫藥上的有效劑量」、「治療有效劑量」或「有效劑量」是指足以對施用化合物的受試者提供有益的效果的化合物的劑量。
如本文所使用的術語「預防」、「避免」或「防止」是指避免或延遲在開始施用藥劑或化合物時尚未出現該症狀的受試者中，與疾病或病症有關的症狀的發作。疾病、病症及紊亂在本文中可交替使用。
如本文所使用的，術語「特異性結合」或「專一性結合」意指第一分子優先結合第二分子(例如特定受體或酶)，但不一定僅結合第二分子。
如本文所使用的，術語「受試者」、「個體」及「患者」可以互換使用且意指人類或非人類的哺乳動物或鳥類。非人類的哺乳動物包含，例如家畜及寵物，如綿羊、豬、犬科動物、貓科動物及鼠類哺乳動物。在某些實施例中，該受試者是人類。
如本文所使用的，術語「被取代」是指一個原子或一組原子已經取代了氫作為連接到另一個基團上的取代基。
如本文所使用的，術語「被取代的烷基」、「被取代的環烷基」、「被取代的烯基」或「被取代的炔基」是指如本文別處定義的被一個、兩個 或三個取代基取代的烷基、環烷基、烯基或炔基，該取代基係獨立地選自於鹵素、-OH、烷氧基、四氫-2-H-吡喃基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、1-甲基咪唑-2-基(1-methyl-imidazol-2-yl)、吡啶-2-基(pyridin-2-yl)、吡啶-3-基(pyridin-3-yl)、吡啶-4-基(pyridin-4-yl)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-C6)烷基、三氟甲基(trifluoromethyl)、-C≡N、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)烷基、-C(=O)N((C1-C6)烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-C(=NH)NH2及-NO2所組成的群組。在某些實施例中，含有一個或兩個取代基係獨立地選自於鹵素、-OH、烷氧基、-NH2、三氟甲基、-N(CH3)2及-C(=O)OH所組成的群組。在某些實施例中，係獨立地選自於鹵素、烷氧基及-OH。被取代的烷基的實例包括但不限於2,2-二氟丙基(2,2-difluoropropyl)、2-羧基環戊基(2-carboxycyclopentyl)及3-氯丙基(3-chloropropyl)。
關於芳香基、芳香基-(C1-C3)烷基及雜環基，應用於這些基團的環的術語「被取代」是指任何取代水平，即單-(mono-)、二-(di-)、三-(tri-)、四-(tetra-)或五-(penta-)取代，這些取代皆是允許的。取代基是獨立選擇的，且取代可以發生在任何化學上可接近的位置。在某些實施例中，取代基的數量在1和3之間變化。在另一其他實施例中，取代基的數量在1和2之間變化。在又一其他實施例中，取代基係獨立地選自於C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基、鹵素、氨基、乙醯胺基(acetamido)及硝基(nitro)。如本文所使用的，當取代基是烷基或烷氧基時，碳鏈可以是支鏈、直鏈或環狀的。
除非另有說明，否則當兩個取代基一起形成具有指定環原子數的環(例如，R2和R3與它們所連接的氮一起形成具有3-7個環成員的環)時，該環可以具有碳原子及任選的一個或多個(例如1至3個)額外的雜原子，該雜原子係獨立地選自於氮、氧或硫。該環可以是飽和的或部分飽和的，並且可以任選地被取代。
每當一個術語或其字首出現在取代基的名稱中時，該名稱將被解釋為包括在本文所提供的那些限制中。例如，每當術語「烷基」或「芳基」或其字首中的任一個出現在取代基(例如芳香基烷基、烷基胺基)的名 稱中時，該名稱將被解釋為包括在本文中別處分別對於「烷基」及「芳基」所提出的限制。
在某些實施例中，化合物的取代基以群組或範圍的方式而公開。具體意旨是描述包括這樣的群組或範圍的成員的個別組合。例如，術語「C1-6烷基」具體意旨是分別公開了C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5及C5-C6烷基。
如本文所使用的，術語「治」、「治療」及「治療方法」是指透過向受試者施用藥劑或化合物來降低受試者經歷疾病或病症的症狀的頻率或嚴重程度。
範圍：貫穿本發明，本發明的各個實施例可以以範圍的形式呈現。應該理解的是，範圍形式的描述僅僅是為了方便及簡潔，不應該被解釋為對本發明範圍的限制。因此，範圍的描述應被視為是具體公開了所有可能的子範圍以及該範圍內的單一數值。例如，從1到6的範圍的描述應該被視為具有特定公開的子範圍，例如從1到3、1到4、1到5、2到4、2到6、3到6等，以及在該範圍內的單一及部分數字，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3及6。無論範圍的寬度如何皆適用。
化合物
本發明提供了某些化合物，以及任何其鹽類、溶劑合物、幾何異構物(例如但不限於任何幾何異構物及其任何混合物，例如但不限於任何比例的幾何異構物的混合物)、立體異構物(例如但不限於任何鏡像異構物或非鏡像異構物及其任何混合物，例如但不限於任何比例的鏡像異構物或非鏡像異構物的混合物)、互變異構物(例如但不限於任何互變異構物及其任何混合物，例如但不限於任何比例的互變異構物的混合物)或其任何混合物。
本發明包含了一種具有通式(I)之結構的化合物或其鹽類、溶劑合物、立體異構物、幾何異構物、互變異構物或其任何混合物：
Figure 106138164-A0305-02-0033-36
，其中：A係選自於零位(null)(即與A鍵合的兩個原子透過化學鍵直接鍵結)及CR9R9所組成的群組。
R1係選自於氫原子、鹵素原子、-OR8、-C(R9)(R9)OR8(例如，-CH2OR8、例如，-CH2OH)、-C(=O)R8、-C(=O)OR8(例如，-C(=O)OH或C(=O)O-C1-C6烷基)、-C(=O)NH-OR8(例如，-C(=O)NH-OH)-C(=O)NHNHR8、-C(=O)NHNHC(=O)R8、-C(=O)NHS(=O)2R8、-CH2C(=O)OR8、-CN、-NH2、-N(R8)C(=O)H、-N(R8)C(=O)R10、-N(R8)C(=O)OR10、-N(R8)C(=O)NHR8、-NR9S(=O)2R10、-P(=O)(OR8)2、-B(OR8)2、2,5-二氧基-吡喀啶-1-基(2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl)、2H-四唑-5-基(2H-tetrazol-5-yl)、3-羥基-異噁唑-5-基(3-hydroxy-isoxazol-5-yl)、1,4-二氫基-5-氧基-5H-四唑-1-基(1,4-dihydro-5-oxo-5H-tetrazol-1-yl)、無取代的或被C1-C6烷基取代的吡啶-2基(pyridin-2-yl optionally substituted with C1-C6 alkyl)、無取代的或被C1-C6烷基取代的嘧啶-2基(pyrimidin-2-yl optionally substituted with C1-C6 alkyl)、(吡啶-2-基)甲基((pyridin-2-yl)methyl)、(嘧啶-2-基)甲基((pyrimidin-2-yl)methyl)、(嘧啶-2-基)胺基((pyrimidin-2-yl)amino)、雙-(嘧啶-2-基)-胺基(bis-(pyrimidin-2-yl)-amino)、5-R8-1,3,4,-噻二唑-2-基(5-R8-1,3,4,-thiadiazol-2-yl)、5-硫基-4,5-二氫基-1H-1,2,4-三唑-3-基(5-thioxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)、1H-1,2,4-三唑-5-基(1H-1,2,4-triazol-5-yl)、1,3,4-噁二唑-2-基(1,3,4-oxadiazol-2-yl)、1,2,4-噁二唑-5-基(1,2,4-oxadiazol-5-yl)及3-R10-1,2,4-噁二唑-5-基(3-R10-1,2,4-oxadiazol-5-yl)所組成的群組。
R2係選自於=O、=NR9、=N(OR9)及=N(NR9R9)所組成的群組。
或者，R1及R2係組合以形成=N-O-C(=O)-或=N-N(R9)-C(=O)-，其中=N基團係與環狀結構上有標記“*”的碳原子鍵結。
R2係選自於C(R4)(R4’)及NR8所組成的群組。
a鍵結係單鍵或雙鍵，其中： (i)當a鍵結為單鍵時，則：Y係C(=O)且M係選自於C(R4)(R4’)及NR8所組成的群組，或是Y係選自於CHR5、氧原子、硫原子、S(=O)、S(=O)2及NR5所組成的群組且M係C(R4)(R4’)，其中，當Y係選自於CHR5、氧原子及NR5所組成的群組時，R4及R4’可選的與彼此結合以形成=O；或是Y係次甲基，M係C(R4)(R4’)，R4’係CH2且Y及R4’形成一單鍵以形成環丙基；(ii)當a鍵結為雙鍵時，則Y係選自於CR5及氮原子所組成的群組，M係C(R4)(R4’)，且R4’不存在。
R3、R3’、R4及R4’係選自於分別獨立之氫原子、烷基取代的氧雜環丁烷基、取代或不取代的C1-C6烷基(例如被1至3個獨立選自氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、OH及OMe所組成的群組取代或不取代)及取代或不取代的C3-C8環烷基(例如被1至3個獨立選自氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、OH及OMe所組成的群組取代或不取代)所組成的群組；或者，一對選自於下列群組的基團：R3與R3’、R4與R4’，以及R3與R4，該對基團係組合以形成二價基團，該二價基團係選自於C1-C6烷二基、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-及-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-所組成的群組，其中n係選自於分別獨立之1及2所組成的群組，以及其中該二價基團係可選擇的被至少一個C1-C6烷基或鹵素原子所取代。
R5係選自於分別獨立之氫原子、取代或不取代的C1-C6烷基以及取代或不取代的C3-C8環烷基；X1係選自於CR6I及氮原子所組成的群組；X2係選自於CR6II及氮原子所組成的群組；X3係選自於CR6III及氮原子所組成的群組；X4係選自於CR6IV及氮原子所組成的群組； 或者，X3及X4、或X1及X2的其中之一係結合以形成-S-；其中選自於X1、X2、X3及X4所組成之群組中的0-2個被取代為氮原子；當環狀結構上相鄰的碳原子被-OH基取代時，則該氮原子或各該氮原子是可選擇的被C1-C6烷基烷基化。
R6I、R6II、R6III及R6IV係選自於分別獨立之氫原子、鹵素原子、-CN、吡喀啶基、取代或不取代的C1-C6烷基(例如C1-C6羥烷基、烷氧基-C1-C6烷基及/或C1-C6鹵烷基)、取代或不取代的C1-C6烯基、取代或不取代的C3-C8環烷基、取代或不取代的雜環基(例如嗎啉基)、-OR、C1-C6鹵代烷氧基、N(R)(R)、-NO2、-S(=O)2N(R)(R)、醯基及C1-C6酯基，其中R係選自於分別獨立之氫原子、C1-C6烷基，被R’取代的C1-C6烷基、C1-C6羥烷基(C1-C6 hydroxyalkyl)、取代或不取代的(C1-C6烷氧基)-C1-C6烷基，以及可取代或不取代C3-C8環烷基所組成的群組，其中R’係選自於分別獨立之-NH2、-NH(C1-C6烷基)(-NH(C1-C6 alkyl))、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)(-N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl))、NHC(=O)OtBu、-N(C1-C6烷基)C(=O)OtBu(-N(C1-C6 alkyl)C(=O)OtBu)、以及5或6元雜環基(例如但不限於吡喀啶基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基等)，其中該5或6元雜環基係可選擇地為N-鍵合；或者X2係CR6II、X3係CR6III，且R6II以及R6III結合以形成二價基團，該二價基團係選自於-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-及-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-所組成的群組。
R7係選自於氫原子、羥基、鹵素原子、C1-C6烷氧基、取代或不取代的C1-C6烷基(例如被1至3個獨立的鹵素原子基團取代或不取代)及取代或不取代的C3-C8環烷基所組成的群組。
R8係選自於氫原子、取代或不取代的C1-C6烷基及取代或不取代的C3-C8環烷基所組成的群組。
R9係選自於分別獨立之氫原子及C1-C6烷基所組成的群組(例如甲基或乙基)。
R10係選自於取代或不取代的C1-C6烷基及取代或不取代的苯基所組成的群組；以及 R11係選自於分別獨立之氫原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、烷氧基-C1-C6烷基及烷氧基-C1-C6烷氧基所組成的群組，其中，鍵結至相同碳原子的二個R11基團不同時為羥基；或者二個R11基團與其所鍵結的碳原子結合形成一基團，該基團係選自於C=O、C=CH2及氧雜環丁烷-3,3-二基(oxetane-3,3-diyl)所組成的群組。
在某些實施例中，該具有通式(I)之結構的化合物係具有通式(Ia)之結構的化合物或其鹽類、溶劑合物、立體異構物、幾何異構物、互變異構物或其任何混合物：
Figure 106138164-A0305-02-0036-37
，其中：Y係選自於CHR5及氧原子所組成的群組；以及R7係選自於氫原子、羥基、鹵素原子、C1-C6烷氧基及取代或不取代的C1-C6烷基所組成的群組。
在某些實施例中，該具有通式(I)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0036-38
之結構的化合物。在其他實施例中，該具有通式(I)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0036-39
之結構的化合物。在又一其他實施例中，該具有通式(I)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0037-40
之結構的化合物。在又一其他實施例中，該具有通式(I)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0037-41
之結構的化合物。在又一其他實施例中，該具有通式(I)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0037-42
之結構的化合物。在又一其他實施例中，該具有通式(I)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0037-43
之結構的化合物。在又一其他實施例中，該具有通式(I)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0037-44
之結構的化合物。在又一其他實施例中，該具有通式 (I)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0038-45
之結構的化合物。
在某些實施例中，該具有通式(I)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0038-46
之結構的化合物。在其他實施例中，該具有通式(I)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0038-48
之結構的化合物。在又一其他實施例中，該具有通式(I)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0038-49
之結構的化合物。在又一其他實施例中，該具有通式(I)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0038-50
之結構的化合物。在又一其他實施例中，該具有通式(I)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0039-51
之結構的化合物。在又一其他實施例中，該具有通式(I)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0039-52
之結構的化合物。在又一其他實施例中，該具有通式(I)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0039-53
之結構的化合物。在又一其他實施例中，該具有通式(I)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0039-54
之結構的化合物。
在某些實施例中，該具有通式(I)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0039-55
之結構的化合物。在其他實施例中，該具有 通式(I)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0040-56
之結構的化合物。在又一其他實施例中，該具有通式(I)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0040-57
之結構的化合物。在又一其他實施例中，該具有通式(I)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0040-58
之結構的化合物。在又一其他實施例中，該具有通式(I)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0040-59
之結構的化合物。在又一其他實施例中，該具有通式(I)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0040-60
之結構的化合物。在又一其他實施例中，該具有通式(I)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0041-61
之結構的化合物。在又一其他實施例中，該具有通式(I)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0041-62
之結構的化合物。
本發明包含具有通式(II)結構的化合物或其鹽類、溶劑合物、立體異構物、幾何異構物、互變異構物或其任何混合物：
Figure 106138164-A0305-02-0041-63
，其中：R1係選自於氫原子、鹵素原子、-OR8、-C(R9)(R9)OR8(例如，-CH2OR8、例如，-CH2OH)、-C(=O)R8、-C(=O)OR8(例如，-C(=O)OH或C(=O)O-C1-C6烷基)、-C(=O)NH-OR8(例如，-C(=O)NH-OH)-C(=O)NHNHR8、-C(=O)NHNHC(=O)R8、-C(=O)NHS(=O)2R8、-CH2C(=O)OR8、-CN、-NH2、-N(R8)C(=O)H、-N(R8)C(=O)R10、-N(R8)C(=O)OR10、-N(R8)C(=O)NHR8、-NR9S(=O)2R10、-P(=O)(OR8)2、-B(OR8)2、2,5-二氧基-吡喀啶-1-基(2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl)、2H-四唑-5-基(2H-tetrazol-5-yl)、3-羥基-異噁唑-5-基(3-hydroxy-isoxazol-5-yl)、1,4-二氫基-5-氧基-5H-四唑-1-基(1,4-dihydro-5-oxo-5H-tetrazol-1-yl)、無取代的或被C1-C6烷基取代的吡啶-2基(pyridin-2-yl optionally substituted with C1-C6 alkyl)、無取代的或被C1-C6烷基取代的嘧啶-2基(pyrimidin-2-yl optionally substituted with C1-C6 alkyl)、(吡啶-2-基)甲基((pyridin-2-yl)methyl)、(嘧啶-2-基)甲基((pyrimidin-2-yl)methyl)、(嘧 啶-2-基)胺基((pyrimidin-2-yl)amino)、雙-(嘧啶-2-基)-胺基(bis-(pyrimidin-2-yl)-amino)、5-R8-1,3,4,-噻二唑-2-基(5-R8-1,3,4,-thiadiazol-2-yl)、5-硫基-4,5-二氫基-1H-1,2,4-三唑-3-基(5-thioxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)、1H-1,2,4-三唑-5-基(1H-1,2,4-triazol-5-yl)、1,3,4-噁二唑-2-基(1,3,4-oxadiazol-2-yl)、1,2,4-噁二唑-5-基(1,2,4-oxadiazol-5-yl)及3-R10-1,2,4-噁二唑-5-基(3-R10-1,2,4-oxadiazol-5-yl)所組成的群組。
R2係選自於=O、=NR9、=N(OR9)及=N(NR9R9)所組成的群組；或者R1及R2係組合以形成=N-O-C(=O)-或=N-N(R9)-C(=O)-，其中=N基團係與環狀結構上有標記“*”的碳原子鍵結。
R3及R3’係選自於分別獨立之氫原子、烷基取代的氧雜環丁烷基、取代或不取代的C1-C6烷基(例如被1至3個獨立選自氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、OH及OMe所組成的群組取代或不取代)及取代或不取代的C3-C8環烷基(例如被1至3個獨立選自氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、OH及OMe所組成的群組取代或不取代)所組成的群組；或者，R3與R3’係組合以形成二價基團，該二價基團係選自於C1-C6烷二基、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-及-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-所組成的群組，其中n係選自於分別獨立之1及2所組成的群組，以及其中該二價基團係可選擇的被至少一個C1-C6烷基或鹵素原子所取代；X1係選自於CR6I及氮原子所組成的群組；X2係選自於CR6II及氮原子所組成的群組；X3係選自於CR6III及氮原子所組成的群組；X4係選自於CR6IV及氮原子所組成的群組；或者，X3及X4、或X1及X2的其中之一係結合以形成-S-；其中選自於X1、X2、X3及X4所組成之群組中的0-2個被取代為氮原子；當環狀結構上相鄰的碳原子被-OH基取代時，則該氮原子或各該氮原子是可選擇的被C1-C6烷基烷基化。
R6I、R6II、R6III及R6IV係選自於分別獨立之氫原子、鹵素原子、-CN、吡喀啶基、取代或不取代的C1-C6烷基(例如C1-C6羥烷基、烷 氧基-C1-C6烷基及/或C1-C6鹵烷基)、取代或不取代的C1-C6烯基、取代或不取代的C3-C8環烷基、取代或不取代的雜環基(例如嗎啉基)、-OR、C1-C6鹵代烷氧基、N(R)(R)、-NO2、-S(=O)2N(R)(R)、醯基及C1-C6酯基，其中R係選自於分別獨立之氫原子、C1-C6烷基，被R’取代的C1-C6烷基、C1-C6羥烷基(C1-C6 hydroxyalkyl)、取代或不取代的(C1-C6烷氧基)-C1-C6烷基，以及可取代或不取代C3-C8環烷基所組成的群組，其中R’係選自於分別獨立之-NH2、-NH(C1-C6烷基)(-NH(C1-C6 alkyl))、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)(-N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl))、NHC(=O)OtBu、-N(C1-C6烷基)C(=O)OtBu(-N(C1-C6 alkyl)C(=O)OtBu)、以及5或6元雜環基(例如但不限於吡喀啶基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基等)，其中該5或6元雜環基係可選擇地為N-鍵合；或者X2係CR6II、X3係CR6III，且R6II以及R6III結合以形成二價基團，該二價基團係選自於-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-及-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-所組成的群組。
R7係選自於氫原子、羥基、鹵素原子、C1-C6烷氧基、取代或不取代的C1-C6烷基(例如被1至3個獨立的鹵素原子基團取代或不取代)及取代或不取代的C3-C8環烷基所組成的群組；R8係選自於氫原子、取代或不取代的C1-C6烷基及取代或不取代的C3-C8環烷基所組成的群組。
R9係選自於分別獨立之氫原子及C1-C6烷基所組成的群組(例如甲基或乙基)。
R10係選自於取代或不取代的C1-C6烷基及取代或不取代的苯基所組成的群組；以及R11係選自於分別獨立之氫原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、烷氧基-C1-C6烷基及烷氧基-C1-C6烷氧基所組成的群組，其中，鍵結至相同碳原子的二個R11基團不同時為羥基；或者二個R11基團與其所鍵結的碳原子結合形成一基團，該基團係選自於C=O、C=CH2及氧雜環丁烷-3,3-二基(oxetane-3,3-diyl)所組成的群組。
在某些實施例中，該具有通式(II)之結構的化合物係具有 通式
Figure 106138164-A0305-02-0044-64
之結構的化合物。在其他實施例中，該具有通式(II)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0044-65
之結構的化合物。在又一其他實施例中，該具有通式(II)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0044-66
之結構的化合物。在又一其他實施例中，該具有通式(II)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0044-67
之結構的化合物。在又一其他實施例中，該具有通式(II)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0044-68
之結構的化合物。在又一其他實施例中，該具有通 式(II)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0045-69
之結構的化合物。在又一其他實施例中，該具有通式(II)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0045-70
之結構的化合物。在又一其他實施例中，該具有通式(II)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0045-71
之結構的化合物。
本發明包含具有通式(III)結構的化合物或其鹽類、溶劑合物、立體異構物、幾何異構物、互變異構物或其任何混合物：
Figure 106138164-A0305-02-0045-72
，其中：R1係選自於氫原子、鹵素原子、-OR8、-C(R9)(R9)OR8(例如，-CH2OR8、例如，-CH2OH)、-C(=O)R8、-C(=O)OR8(例如，-C(=O)OH或C(=O)O-C1-C6烷基)、-C(=O)NH-OR8(例如，-C(=O)NH-OH)-C(=O)NHNHR8、-C(=O)NHNHC(=O)R8、-C(=O)NHS(=O)2R8、-CH2C(=O)OR8、-CN、-NH2、-N(R8)C(=O)H、-N(R8)C(=O)R10、-N(R8)C(=O)OR10、-N(R8)C(=O)NHR8、-NR9S(=O)2R10、-P(=O)(OR8)2、-B(OR8)2、2,5-二氧基-吡喀啶-1-基(2,5-dioxo- pyrrolidin-1-yl)、2H-四唑-5-基(2H-tetrazol-5-yl)、3-羥基-異噁唑-5-基(3-hydroxy-isoxazol-5-yl)、1,4-二氫基-5-氧基-5H-四唑-1-基(1,4-dihydro-5-oxo-5H-tetrazol-1-yl)、無取代的或被C1-C6烷基取代的吡啶-2基(pyridin-2-yl optionally substituted with C1-C6 alkyl)、無取代的或被C1-C6烷基取代的嘧啶-2基(pyrimidin-2-yl optionally substituted with C1-C6 alkyl)、(吡啶-2-基)甲基((pyridin-2-yl)methyl)、(嘧啶-2-基)甲基((pyrimidin-2-yl)methyl)、(嘧啶-2-基)胺基((pyrimidin-2-yl)amino)、雙-(嘧啶-2-基)-胺基(bis-(pyrimidin-2-yl)-amino)、5-R8-1,3,4,-噻二唑-2-基(5-R8-1,3,4,-thiadiazol-2-yl)、5-硫基-4,5-二氫基-1H-1,2,4-三唑-3-基(5-thioxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)、1H-1,2,4-三唑-5-基(1H-1,2,4-triazol-5-yl)、1,3,4-噁二唑-2-基(1,3,4-oxadiazol-2-yl)、1,2,4-噁二唑-5-基(1,2,4-oxadiazol-5-yl)及3-R10-1,2,4-噁二唑-5-基(3-R10-1,2,4-oxadiazol-5-yl)所組成的群組。
R2係選自於=O、=NR9、=N(OR9)及=N(NR9R9)所組成的群組；或者R1及R2係組合以形成=N-O-C(=O)-或=N-N(R9)-C(=O)-，其中=N基團係與環狀結構上有標記“*”的碳原子鍵結。
R3及R3’係選自於分別獨立之氫原子、烷基取代的氧雜環丁烷基、取代或不取代的C1-C6烷基(例如被1至3個獨立選自氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、OH及OMe所組成的群組取代或不取代)及取代或不取代的C3-C8環烷基(例如被1至3個獨立選自氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、OH及OMe所組成的群組取代或不取代)所組成的群組；或者，R3與R3’係組合以形成二價基團，該二價基團係選自於C1-C6烷二基、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-及-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-所組成的群組，其中n係選自於分別獨立之1及2所組成的群組，以及其中該二價基團係可選擇的被至少一個C1-C6烷基或鹵素原子所取代；X1係選自於CR6I及氮原子所組成的群組；X2係選自於CR6II及氮原子所組成的群組；X3係選自於CR6III及氮原子所組成的群組；X4係選自於CR6IV及氮原子所組成的群組； 或者，X3及X4、或X1及X2的其中之一係結合以形成-S-；其中選自於X1、X2、X3及X4所組成之群組中的0-2個被取代為氮原子；當環狀結構上相鄰的碳原子被-OH基取代時，則該氮原子或各該氮原子是可選擇的被C1-C6烷基烷基化。
R6I、R6II、R6III及R6IV係選自於分別獨立之氫原子、鹵素原子、-CN、吡喀啶基、取代或不取代的C1-C6烷基(例如C1-C6羥烷基、烷氧基-C1-C6烷基及/或C1-C6鹵烷基)、取代或不取代的C1-C6烯基、取代或不取代的C3-C8環烷基、取代或不取代的雜環基(例如嗎啉基)、-OR、C1-C6鹵代烷氧基、N(R)(R)、-NO2、-S(=O)2N(R)(R)、醯基及C1-C6酯基，其中R係選自於分別獨立之氫原子、C1-C6烷基，被R’取代的C1-C6烷基、C1-C6羥烷基(C1-C6 hydroxyalkyl)、取代或不取代的(C1-C6烷氧基)-C1-C6烷基，以及可取代或不取代C3-C8環烷基所組成的群組，其中R’係選自於-NH2、-NH(C1-C6烷基)(-NH(C1-C6 alkyl))、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)(-N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl))、NHC(=O)OtBu、-N(C1-C6烷基)C(=O)OtBu(-N(C1-C6 alkyl)C(=O)OtBu)、以及5或6元雜環基(例如但不限於吡喀啶基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基等)，其中該5或6元雜環基係可選擇地為N-鍵合；或者X2係CR6II、X3係CR6III，且R6II以及R6III結合以形成二價基團，該二價基團係選自於-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-及-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-所組成的群組。
R7係選自於氫原子、羥基、鹵素原子、C1-C6烷氧基、取代或不取代的C1-C6烷基(例如被1至3個獨立的鹵素原子基團取代或不取代)及取代或不取代的C3-C8環烷基所組成的群組。
R8係選自於氫原子、取代或不取代的C1-C6烷基及取代或不取代的C3-C8環烷基所組成的群組。
R9係選自於分別獨立之氫原子及C1-C6烷基所組成的群組(例如甲基或乙基)。
R10係選自於取代或不取代的C1-C6烷基及取代或不取代的苯基所組成的群組；以及 R11係選自於分別獨立之氫原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、烷氧基-C1-C6烷基及烷氧基-C1-C6烷氧基所組成的群組，其中，鍵結至相同碳原子的二個R11基團不同時為羥基；或者二個R11基團與其所鍵結的碳原子結合形成一基團，該基團係選自於C=O、C=CH2及氧雜環丁烷-3,3-二基(oxetane-3,3-diyl)所組成的群組；其中，該化合物符合下列條件中的至少一種：(a)R1不為-C(=O)OR8；(b)R2係選自於=NR9、=N(OR9)及=N(NR9R9)所組成的群組；或者R1及R2係組合以形成=N-O-C(=O)-或=N-N(R9)-C(=O)-，其中=N基團係與環狀結構上有標記“*”的碳原子鍵結；(c)X3與X4、或X1與X2中的任何一組係組合以形成-S-；(d)X1、X2、X3及X4中的1-2個被取代為氮原子；(e)X2係CR6II、X3係CR6III，且R6II以及R6III結合以形成二價基團，該二價基團係選自於-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-及-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-所組成的群組；及/或(f)R3及R3’係選自於分別獨立之氫原子、烷基取代的氧雜環丁烷基、取代或不取代的C1-C6烷基(例如被1至3個獨立選自氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、OH及OMe所組成的群組取代或不取代)及取代或不取代的C3-C8環烷基(例如被1至3個獨立選自氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、OH及OMe所組成的群組取代或不取代)所組成的群組；或者，R3與R3’係組合以形成二價基團，該二價基團係選自於C1-C6烷二基、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-及-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-所組成的群組，其中n係選自於分別獨立之1及2所組成的群組，以及其中該二價基團係可選擇的被至少一個C1-C6烷基或鹵素原子所取代。
在某些實施例中，具有通式(III)結構的化合物係具有通式(IIIa)結構的化合物或其鹽類、溶劑合物、立體異構物、幾何異構物、互變異構物或其任何混合物：
Figure 106138164-A0305-02-0049-73
，其中：X1、X2、X3及X4係選自於分別獨立之CR6I及氮原子所組成的群組，其中X1、X2、X3及X4中的1-2個被取代為氮原子；當環狀結構上相鄰的碳原子被-OH基取代時，則該氮原子或各該氮原子可選擇的被C1-C6烷基所烷基化；或者，X3及X4、或X1及X2的其中之一係結合以形成-S-。
在某些實施例中，具有通式(III)結構的化合物係具有通式(IIIb)結構的化合物或其鹽類、溶劑合物、立體異構物、幾何異構物、互變異構物或其任何混合物：
Figure 106138164-A0305-02-0049-74
，其中該化合物符合下列條件中的至少一種：R1係選自於氫原子、鹵素原子、-OR8、-C(R9)(R9)OR8、-C(=O)R8、-C(=O)NH-OR8、-C(=O)NHNHR8、-C(=O)NHNHC(=O)R8、-C(=O)NHS(=O)2R8、-CN、-NH2、-N(R8)C(=O)H、-N(R8)C(=O)R10、-N(R8)C(=O)OR10、-N(R8)C(=O)NHR8、-NR9S(=O)2R10、-P(=O)(OR8)2、-B(OR8)2、2,5-二氧基-吡喀啶-1-基(2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl)、2H-四唑-5基(2H-tetrazol-5-yl)、1,4-二氫基-5-氧基-5H-四唑-1-基(1,4-dihydro-5-oxo-5H-tetrazol-1-yl)、無取代的或被C1-C6烷基取代的吡啶-2基(pyridin-2-yl optionally substituted with C1-C6 alkyl)、無取代的或被C1-C6烷基取代的嘧啶-2基(pyrimidin-2-yl optionally substituted with C1-C6 alkyl)、(嘧啶-2-基)胺基((pyrimidin-2-yl)amino)、雙-(嘧啶-2-基)-胺基(bis-(pyrimidin-2-yl)-amino)、5-R8-1,3,4,-噻二唑-2-基(5-R8-1,3,4,-thiadiazol-2-yl)、5-硫基-4,5-二氫基-1H- 1,2,4-三唑-3-基(5-thioxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)、1H-1,2,4-三唑-5-基(1H-1,2,4-triazol-5-yl)、1,3,4-噁二唑-2-基(1,3,4-oxadiazol-2-yl)、1,2,4-噁二唑-5-基(1,2,4-oxadiazol-5-yl)及3-R10-1,2,4-噁二唑-5-基(3-R10-1,2,4-oxadiazol-5-yl)所組成的群組；以及R2係選自於=NR9、=N(OR9)及=N(NR9R9)所組成的群組；或者R1及R2係組合以形成=N-O-C(=O)-或=N-N(R9)-C(=O)-，其中=N基團係與環狀結構上有標記“*”的碳原子鍵結。
在某些實施例中，具有通式(III)結構的化合物係具有通式(IIIc)結構的化合物或其鹽類、溶劑合物、立體異構物、幾何異構物、互變異構物或其任何混合物：
Figure 106138164-A0305-02-0050-75
，其中：X3及X4、或X1及X2的其中之一係結合以形成-S-。
在某些實施例中，具有通式(III)結構的化合物係具有通式(IIId)結構的化合物或其鹽類、溶劑合物、立體異構物、幾何異構物、互變異構物或其任何混合物：
Figure 106138164-A0305-02-0050-77
，其中：X2係CR6II、X3係CR6III，且R6II以及R6III結合以形成二價基團，該二價基團係選自於-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-及-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-所組成的群組。
在某些實施例中，具有通式(III)結構的化合物係具有通式(IIIe)結構的化合物：
Figure 106138164-A0305-02-0051-78
，其中：R3及R3’係選自於分別獨立之氫原子、烷基取代的氧雜環丁烷基、取代或不取代的C1-C6烷基(例如被1至3個獨立選自氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、OH及OMe所組成的群組取代或不取代)及取代或不取代的C3-C8環烷基(例如被1至3個獨立選自氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、OH及OMe所組成的群組取代或不取代)所組成的群組，或者，R3與R3’係組合以形成二價基團，該二價基團係選自於C1-C6烷二基、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-及-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-所組成的群組，其中n係選自於分別獨立之1及2所組成的群組，以及其中該二價基團係可選擇的被至少一個C1-C6烷基或鹵素原子所取代。
在某些實施例中，該具有通式(III)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0051-79
之結構的化合物。在其他實施例中，該具有通式(III)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0051-80
之結構的化合物。在又一其他實施例中，該具有通式(III)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0051-81
之結構的化合物。在又一其他實施例中，該具有 通式(III)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0052-82
之結構的化合物。在又一其他實施例中，該具有通式(III)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0052-83
之結構的化合物。在又一其他實施例中，該具有通式(III)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0052-84
之結構的化合物。在又一其他實施例中，該具有通式(III)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0052-85
之結構的化合物。在又一其他實施例中，該具有通式(III)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0052-86
之結構的化合物。在又一其他實施例中，該具有通式(III)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0052-87
之結構的化合物。在又一其他實施例中，該具有 通式(III)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0053-89
之結構的化合物。在又一其他實施例中，該具有通式(III)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0053-90
之結構的化合物。在又一其他實施例中，該具有通式(III)之結構的化合物係具有通式
Figure 106138164-A0305-02-0053-91
之結構的化合物。
在某些實施例中，烷基、烯基或環烷基係分別獨立的可選擇的被至少一個選自於下列群組的取代基所取代：C1-C6烷基、鹵素原子、-OR”、苯基(從而在非限制性實例中產生取代或不取代的苯基-(C1-C3烷基)，例如但不限於芐基或被取代的芐基)及-N(R”)(R”)，其中R”係分別獨立之氫原子、C1-C6烷基或C3-C8環烷基。
在某些實施例中，芳香基或雜芳基係分別獨立的可選擇的被至少一個選自於下列群組的取代基所取代：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基，C1-C6鹵代烷氧基、鹵素原子、-CN、-OR、-N(R”)(R”)、-NO2、-S(=O)2N(R”)(R”)、醯基及C1-C6酯基，其中R”係分別獨立之氫原子、C1-C6烷基或C3-C8環烷基。
在某些實施例中，芳香基或雜芳基係分別獨立的可選擇的被至少一個選自於下列群組的取代基所取代：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基，C1-C6鹵代烷氧基、鹵素原子、-CN、-OR、-N(R”)(R”)、及C1-C6酯基，其中R”係分別獨立之氫原子、C1-C6烷基或C3-C8環烷基。
在某些實施例中，A係零位。在某些實施例中，A係CR9R9。
在某些實施例中，R1係選自於氫原子、鹵素原子、-OR8、-C(R9)(R9)OR8、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-C(=O)NH-OR8、-C(=O)NHNHR8、-C(=O)NHNHC(=O)R8、-C(=O)NHS(=O)2R8、-CH2C(=O)OR8、-CN、-NH2、-N(R8)C(=O)H、-N(R8)C(=O)R10、-N(R8)C(=O)OR10、-N(R8)C(=O)NHR8、-NR9S(=O)2R10、-P(=O)(OR8)2、-B(OR8)2、2,5-二氧基-吡喀啶-1-基(2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl)、2H-四唑-5-基(2H-tetrazol-5-yl)、3-羥基-異噁唑-5-基(3-hydroxy-isoxazol-5-yl)、1,4-二氫基-5-氧基-5H-四唑-1-基(1,4-dihydro-5-oxo-5H-tetrazol-1-yl)、無取代的或被C1-C6烷基取代的吡啶-2基(pyridin-2-yl optionally substituted with C1-C6 alkyl)、無取代的或被C1-C6烷基取代的嘧啶-2基(pyrimidin-2-yl optionally substituted with C1-C6 alkyl)、(吡啶-2-基)甲基((pyridin-2-yl)methyl)、(嘧啶-2-基)甲基((pyrimidin-2-yl)methyl)、(嘧啶-2-基)胺基((pyrimidin-2-yl)amino)、雙-(嘧啶-2-基)-胺基(bis-(pyrimidin-2-yl)-amino)、5-R8-1,3,4,-噻二唑-2-基(5-R8-1,3,4,-thiadiazol-2-yl)、5-硫基-4,5-二氫基-1H-1,2,4-三唑-3-基(5-thioxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)、1H-1,2,4-三唑-5-基(1H-1,2,4-triazol-5-yl)、1,3,4-噁二唑-2-基(1,3,4-oxadiazol-2-yl)、1,2,4-噁二唑-5-基(1,2,4-oxadiazol-5-yl)及3-R10-1,2,4-噁二唑-5-基(3-R10-1,2,4-oxadiazol-5-yl)所組成的群組。
在某些實施例中，R1係氫原子。在某些實施例中，R1係鹵素原子。在某些實施例中，R1係-OR8。在某些實施例中，R1係-C(R9)(R9)OR8(例如-CH2OR8、例如-CH2OH)。在某些實施例中，R1係-C(=O)R8。在某些實施例中，R1係-C(=O)OR8(例如-C(=O)OH或-C(=O)O-C1-C6烷基)。在某些實施例中，R1係-C(=O)NH-OR8(例如-C(=O)NH-OH)。在某些實施例中，R1係-C(=O)NHNHR8。在某些實施例中，R1係-C(=O)NHNHC(=O)R8。在某些實施例中，R1係-C(=O)NHS(=O)2R8。在某些實施例中，R1係-CH2C(=O)OR8。在某些實施例中，R1係-CN。在某些實施例中，R1係-NH2。在某些實施例中，R1係-N(R8)C(=O)H。在某些實施例中，R1係-N(R8)C(=O)R10。在某些實施例中，R1係-N(R8)C(=O)OR10。在某些實施例中，R1係-N(R8)C(=O)NHR8。在某些實施例中，R1係-NR9S(=O)2R10。在某些實施例中，R1係-P(=O)(OR8)2。 在某些實施例中，R1係-B(OR8)2。在某些實施例中，R1係2,5-二氧基-吡喀啶-1-基(2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl)。在某些實施例中，R1係2H-四唑-5-基(2H-tetrazol-5-yl)。在某些實施例中，R1係3-羥基-異噁唑-5-基(3-hydroxy-isoxazol-5-yl)。在某些實施例中，R1係1,4-二氫基-5-氧基-5H-四唑-1-基(1,4-dihydro-5-oxo-5H-tetrazol-1-yl)。在某些實施例中，R1係無取代的或被C1-C6烷基取代的吡啶-2基(pyridin-2-yl optionally substituted with C1-C6 alkyl)。在某些實施例中，R1係無取代的或被C1-C6烷基取代的嘧啶-2基(pyrimidin-2-yl optionally substituted with C1-C6 alkyl)。在某些實施例中，R1係(吡啶-2-基)甲基((pyridin-2-yl)methyl)。在某些實施例中，R1係(嘧啶-2-基)甲基((pyrimidin-2-yl)methyl)。在某些實施例中，R1係(嘧啶-2-基)胺基((pyrimidin-2-yl)amino)。在某些實施例中，R1係雙-(嘧啶-2-基)-胺基(bis-(pyrimidin-2-yl)-amino)。在某些實施例中，R1係5-R8-1,3,4,-噻二唑-2-基(5-R8-1,3,4,-thiadiazol-2-yl)。在某些實施例中，R1係5-硫基-4,5-二氫基-1H-1,2,4-三唑-3-基(5-thioxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)。在某些實施例中，R1係1H-1,2,4-三唑-5-基(1H-1,2,4-triazol-5-yl)。在某些實施例中，R1係1,3,4-噁二唑-2-基(1,3,4-oxadiazol-2-yl)。在某些實施例中，R1係1,2,4-噁二唑-5-基(1,2,4-oxadiazol-5-yl)。在某些實施例中，R1係3-R10-1,2,4-噁二唑-5-基(3-R10-1,2,4-oxadiazol-5-yl)。在某些實施例中，R1係選自於C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O-nPr、-C(=O)O-iPr、-C(=O)O-cyclopentyl及-C(=O)O-cyclohexyl所組成的群組。
在某些實施例中，R2係氧原子。在某些實施例中，R2係N(OH)。在某些實施例中，R2係N(Me)。在某些實施例中，R2係N(OMe)。在某些實施例中，R2係N(NH2)。在某些實施例中，R2係=NR9。在某些實施例中，R2係=N(OR9)。在某些實施例中，R2係=N(NR9R9)。在某些實施例中，R1及R2係組合以形成=N-O-C(=O)-，其中=N基團係與環狀結構上有標記“*”的碳原子鍵結。在某些實施例中，R1及R2係組合以形成=N-N(R9)-C(=O)-，其中=N基團係與環狀結構上有標記“*”的碳原子鍵結。
在某些實施例中，M係C(R4)(R4’)。在某些實施例中，M係NR8。
在某些實施例中，a鍵結為單鍵。在某些實施例中，a鍵結為雙鍵。
在某些實施例中，a鍵結為單鍵、Y係C(=O)且M係選自於C(R4)(R4’)及NR8所組成的群組。在某些實施例中，a鍵結為單鍵、Y係選自於CHR5、氧原子、硫原子、S(=O)、S(=O)2及NR5所組成的群組且M係C(R4)(R4’)。在某些實施例中，當Y係選自於CHR5、氧原子及NR5所組成的群組時，R4及R4’可選的與彼此結合以形成=O。在某些實施例中，Y係次甲基，M係C(R4)(R4’)，R4’係CH2且Y及R4’形成一單鍵以形成環丙基。在某些實施例中，a鍵結為雙鍵、Y係選自於CR5及氮原子所組成的群組，M係C(R4)(R4’)，且R4’不存在。
在某些實施例中，R3係氫原子。在某些實施例中，R3不為氫原子。在某些實施例中，R3係烷基取代的氧環丁烷基。在某些實施例中，R3係取代或不取代的C1-C6烷基。在某些實施例中，R3係取代或不取代的C3-C8環烷基。在某些實施例中，R3’係氫原子。在某些實施例中，R3’不為氫原子。在某些實施例中，R3’係烷基取代的氧環丁烷基。在某些實施例中，R3’係取代或不取代的C1-C6烷基。在某些實施例中，R3’係取代或不取代的C3-C8環烷基。在某些實施例中，R4係氫原子。在某些實施例中，R4係烷基取代的氧環丁烷基。在某些實施例中，R4係取代或不取代的C1-C6烷基。在某些實施例中，R4係取代或不取代的C3-C8環烷基。在某些實施例中，R4’係氫原子。在某些實施例中，R4’係烷基取代的氧環丁烷基。在某些實施例中，R4’係取代或不取代的C1-C6烷基。在某些實施例中，R4’係取代或不取代的C3-C8環烷基。在某些實施例中，C1-C6烷基係被1至3個獨立選自氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、OH及OMe所組成的群組取代或不取代。在某些實施例中，C3-C8環烷基係被1至3個獨立選自氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、OH及OMe所組成的群組取代或不取代。在某些實施例中，R3係氫原子且R3’係異丙基。在某些實施例中，R3係氫原子且R3’係叔丁基。在某些實施例中，R3係甲基且R3’係異丙基。在某些實施例中，R3係甲基且R3’係叔丁基。在某些實施例中，R3係甲基且R3’係甲基。在某些實施例中，R3係甲基且R3’係乙基。在某些實施例中，R3係乙基且R3’係乙基。
在某些實施例中，一對選自於下列群組的基團：R3與R3’、R4與R4’，以及R3與R4，該對基團係組合以形成C1-C6烷二基。在某些實施例中，一對選自於下列群組的基團：R3與R3’、R4與R4’，以及R3與R4，該對基團係組合以形成-(CH2)nO(CH2)n，其可選擇的被至少一個C1-C6烷基或鹵素原子所取代且其中n係選自於分別獨立之1及2所組成的群組。在某些實施例中，一對選自於下列群組的基團：R3與R3’、R4與R4’，以及R3與R4，該對基團係組合以形成-(CH2)nNR9(CH2)n-，其可選擇的被至少一個C1-C6烷基或鹵素原子所取代且其中n係選自於分別獨立之1及2所組成的群組。在某些實施例中，一對選自於下列群組的基團：R3與R3’、R4與R4’，以及R3與R4，該對基團係組合以形成-(CH2)nS(CH2)n-，其可選擇的被至少一個C1-C6烷基或鹵素原子所取代且其中n係選自於分別獨立之1及2所組成的群組。在某些實施例中，一對選自於下列群組的基團：R3與R3’、R4與R4’，以及R3與R4，該對基團係組合以形成-(CH2)nS(=O)(CH2)n-，其可選擇的被至少一個C1-C6烷基或鹵素原子所取代且其中n係選自於分別獨立之1及2所組成的群組。在某些實施例中，一對選自於下列群組的基團：R3與R3’、R4與R4’，以及R3與R4，該對基團係組合以形成-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-，其可選擇的被至少一個C1-C6烷基或鹵素原子所取代且其中n係選自於分別獨立之1及2所組成的群組。在某些實施例中，R3及R3’係選自於分別獨立之氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基(sec-butyl)、叔丁基(t-butyl)、羥基甲基、2-羥基-乙基、2-甲氧基-乙基、甲氧基甲基、2-甲基-1-甲氧基-丙-2-基、2-甲基-1-羥基-丙-2-基及三氟乙基所組成的群組。在某些實施例中，R4及R4’係選自於分別獨立之氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基(sec-butyl)、叔丁基(t-butyl)、羥基甲基、2-羥基-乙基、2-甲氧基-乙基、甲氧基甲基及2-甲基-1-甲氧基-丙-2-基所組成的群組。在某些實施例中，R4係選自於分別獨立之氫原子、甲基、乙基、2-羥基-乙基及2-甲氧基-乙基所組成的群組。在某些實施例中，R3及R3’係組合以形成1,1-甲烷二基(1,1-methanediyl)(即一個環外雙鍵(exocyclic double bond))。在某些實施例中，R3及R3’係組合以形成1,2-乙烷二基(1,2-ethanediyl)。在某些實施例中，R3及R3’係組 合以形成1,3-丙烷二基(1,3-propanediyl)。在某些實施例中，R3及R3’係組合以形成1,4-丁烷二基(1,4-butanediyl)。在某些實施例中，R3及R3’係組合以形成1,5-戊烷二基(1,5-pentanediyl)。在某些實施例中，R3及R3’係組合以形成1,6-己烷二基(1,6-hexanediyl)。在某些實施例中，R3及R4係組合以形成1,2-乙烷二基(1,2-ethanediyl)。在某些實施例中，R3及R4係組合以形成1,3-丙烷二基(1,3-propanediyl)。在某些實施例中，R3及R4係組合以形成1,3-丙烷二基(1,3-propanediyl)。在某些實施例中，R3及R4係組合以形成(1-或2-甲基)-1,4-丁烷二基。在某些實施例中，R3及R4係組合以形成(1,1-、1,2-、1,3-或2,2-二甲基)-1,3-丙烷二基。在某些實施例中，R3及R4係組合以形成1,5-戊烷二基。在某些實施例中，R3及R4係組合以形成1,6-己烷二基。
在某些實施例中，R5係氫原子。在某些實施例中，R5係取代或不取代的C1-C6烷基。在某些實施例中，R5係取代或不取代的C3-C8環烷基。
在某些實施例中，X1係CR6I。在某些實施例中，X1係氮原子。在某些實施例中，X2係CR6II。在某些實施例中，X2係氮原子。在某些實施例中，X3係CR6III。在某些實施例中，X3係氮原子。在某些實施例中，X4係CR6IV。在某些實施例中，X4係氮原子。在某些實施例中，X3及X4係結合以形成-S-。在某些實施例中，X1及X2係結合以形成-S-。
在某些實施例中，X1、X2、X3及X4皆不為氮原子。在某些實施例中，僅選自於X1、X2、X3及X4所取成的群組的其中之一係氮原子。在某些實施例中，僅選自於X1、X2、X3及X4所取成的群組的其中之二係氮原子。在某些實施例中，X1係氮原子。在某些實施例中，X2係氮原子。在某些實施例中，X3係氮原子。在某些實施例中，X4係氮原子。在某些實施例中，如果在包含X1-X4的環中存在至少一個N，當環狀結構上相鄰的碳原子被-OH基取代時，則該氮原子可選擇的被C1-C6烷基所烷基化。在某些實施例中，X1係CH。在某些實施例中，X4係CH。在某些實施例中，X1係氮原子。在某些實施例中，X4係氮原子。在某些實施例中，X2係CR6II，其中R6II不為氮原子。在某些實施例中，X3係CR6III，其中R6III不為氮原子。
在某些實施例中，R6I係氫原子。在某些實施例中，R6I係鹵 素原子。在某些實施例中，R6I係-CN。在某些實施例中，R6I係吡喀啶基。在某些實施例中，R6I係取代或不取代的C1-C6烷基(例如C1-C6羥烷基、烷氧基-C1-C6烷基及/或C1-C6鹵烷基)。在某些實施例中，R6I係取代或不取代的C1-C6烯基。在某些實施例中，R6I係取代或不取代的C3-C8環烷基。在某些實施例中，R6I係取代或不取代的雜環基(例如嗎啉基)。在某些實施例中，R6I係-OR。在某些實施例中，R6I係C1-C6鹵代烷氧基。在某些實施例中，R6I係-N(R)(R)。在某些實施例中，R6I係-NO2。在某些實施例中，R6I係-S(=O)2N(R)(R)。在某些實施例中，R6I係醯基。在某些實施例中，R6I係C1-C6酯基。
在某些實施例中，R6II係氫原子。在某些實施例中，R6II係鹵素原子。在某些實施例中，R6II係-CN。在某些實施例中，R6II係吡喀啶基。在某些實施例中，R6II係取代或不取代的C1-C6烷基(例如C1-C6羥烷基、烷氧基-C1-C6烷基及/或C1-C6鹵烷基)。在某些實施例中，R6II係取代或不取代的C1-C6烯基。在某些實施例中，R6II係取代或不取代的C3-C8環烷基。在某些實施例中，R6II係取代或不取代的雜環基(例如嗎啉基)。在某些實施例中，R6II係-OR。在某些實施例中，R6II係C1-C6鹵代烷氧基。在某些實施例中，R6II係-N(R)(R)。在某些實施例中，R6II係-NO2。在某些實施例中，R6II係-S(=O)2N(R)(R)。在某些實施例中，R6II係醯基。在某些實施例中，R6II係C1-C6酯基。
在某些實施例中，R6III係氫原子。在某些實施例中，R6III係鹵素原子。在某些實施例中，R6III係-CN。在某些實施例中，R6III係吡喀啶基。在某些實施例中，R6III係取代或不取代的C1-C6烷基(例如C1-C6羥烷基、烷氧基-C1-C6烷基及/或C1-C6鹵烷基)。在某些實施例中，R6III係取代或不取代的C1-C6烯基。在某些實施例中，R6III係取代或不取代的C3-C8環烷基。在某些實施例中，R6III係取代或不取代的雜環基(例如嗎啉基)。在某些實施例中，R6III係-OR。在某些實施例中，R6III係C1-C6鹵代烷氧基。在某些實施例中，R6III係-N(R)(R)。在某些實施例中，R6III係-NO2。在某些實施例中，R6III係-S(=O)2N(R)(R)。在某些實施例中，R6III係醯基。在某些實施例中，R6III係C1-C6酯基。
在某些實施例中，R6IV係氫原子。在某些實施例中，R6IV係鹵素原子。在某些實施例中，R6IV係-CN。在某些實施例中，R6IV係吡喀啶基。在某些實施例中，R6IV係取代或不取代的C1-C6烷基(例如C1-C6羥烷基、烷氧基-C1-C6烷基及/或C1-C6鹵烷基)。在某些實施例中，R6IV係取代或不取代的C1-C6烯基。在某些實施例中，R6IV係取代或不取代的C3-C8環烷基。在某些實施例中，R6IV係取代或不取代的雜環基(例如嗎啉基)。在某些實施例中，R6IV係-OR。在某些實施例中，R6IV係C1-C6鹵代烷氧基。在某些實施例中，R6IV係-N(R)(R)。在某些實施例中，R6IV係-NO2。在某些實施例中，R6IV係-S(=O)2N(R)(R)。在某些實施例中，R6IV係醯基。在某些實施例中，R6IV係C1-C6酯基。
在某些實施例中，R6I係選自於分別獨立之氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氰基、胺基、甲胺基、二甲胺基、甲氧基乙胺基、吡喀啶基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、2-甲氧基-乙氧基(2-methoxy-ethoxy)、2-羥基-乙氧基(2-hydroxy-ethoxy)、3-甲氧基-丙-1-基(3-methoxy-prop-1-yl)、3-羥基-丙-1-基(3-hydroxy-prop-1-yl)、3-甲氧基-丙-1-氧基(3-methoxy-prop-1-oxy)、3-羥基-丙-1-氧基(3-hydroxy-prop-1-oxy)、4-甲氧基-丁-1-基(4-methoxy-but-1-yl)、4-羥基-丁-1-基(4-hydroxy-but-1-yl)、4-甲氧基-丁-1-氧基(4-methoxy-but-1-oxy)、4-羥基-丁-1-氧基(4-hydroxy-but-1-oxy)、2-羥基-乙氧基(2-hydroxy-ethoxy)、3-羥基-丙-1-基(3-hydroxy-prop-1-yl)、4-羥基-丁-1-基(4-hydroxy-but-1-yl)、3-羥基-2,2-二甲基-丙-1-氧基(3-hydroxy-2,2-dimethyl-prop-1-oxy)、環丙基甲氧基(cyclopropylmethoxy)、2,2,2-三氟乙氧基(2,2,2-trifluoroethoxy)、2-(2-鹵乙氧基)-乙氧基(2-(2-haloethoxy)-ethoxy)、2-(N-嗎啉基)-乙基(2-(N-morpholino)-ethyl)、2-(N-嗎啉基)-乙氧基(2-(N-morpholino)-ethoxy)、3-(N-嗎啉基)-丙-1-基(3-(N-morpholino)-prop-1-yl)、3-(N-嗎啉基)-丙-1-氧基(3-(N-morpholino)-prop-1-oxy)、4-(N-嗎啉基)-丁-1-基(4-(N-morpholino)-but-1-yl)、4-(N-嗎啉基)-丁-1-氧基(4-(N-morpholino)-but1-oxy)、2-胺基-乙基(2-amino-ethyl)、2-(NHC(=O)OtBu)-ethyl、2-胺基-乙氧基(2-amino-ethoxy)、2-(NHC(=O)OtBu)-ethoxy、3-胺基-丙-1-基 (3-amino-prop-1-yl)、3-(NHC(=O)OtBu)-prop-1-yl、3-胺基-丙-1-氧基(3-amino-prop-1-oxy)、3-(NHC(=O)OtBu)-prop-1-oxy、4-胺基-丁-1-基(4-amino-but-1-yl)、4-(NHC(=O)OtBu)-but-1-yl、4-胺基-丁-1-氧基(4-amino-but-1-oxy)及4-(NHC(=O)OtBu)-but-1-oxy所組成的群組。在某些實施例中，R6II係選自於分別獨立之氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氰基、胺基、甲胺基、二甲胺基、甲氧基乙胺基、吡喀啶基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、2-甲氧基-乙氧基(2-methoxy-ethoxy)、2-羥基-乙氧基(2-hydroxy-ethoxy)、3-甲氧基-丙-1-基(3-methoxy-prop-1-yl)、3-羥基-丙-1-基(3-hydroxy-prop-1-yl)、3-甲氧基-丙-1-氧基(3-methoxy-prop-1-oxy)、3-羥基-丙-1-氧基(3-hydroxy-prop-1-oxy)、4-甲氧基-丁-1-基(4-methoxy-but-1-yl)、4-羥基-丁-1-基(4-hydroxy-but-1-yl)、4-甲氧基-丁-1-氧基(4-methoxy-but-1-oxy)、4-羥基-丁-1-氧基(4-hydroxy-but-1-oxy)、2-羥基-乙氧基(2-hydroxy-ethoxy)、3-羥基-丙-1-基(3-hydroxy-prop-1-yl)、4-羥基-丁-1-基(4-hydroxy-but-1-yl)、3-羥基-2,2-二甲基-丙-1-氧基(3-hydroxy-2,2-dimethyl-prop-1-oxy)、環丙基甲氧基(cyclopropylmethoxy)、2,2,2-三氟乙氧基(2,2,2-trifluoroethoxy)、2-(2-鹵乙氧基)-乙氧基(2-(2-haloethoxy)-ethoxy)、2-(N-嗎啉基)-乙基(2-(N-morpholino)-ethyl)、2-(N-嗎啉基)-乙氧基(2-(N-morpholino)-ethoxy)、3-(N-嗎啉基)-丙-1-基(3-(N-morpholino)-prop-1-yl)、3-(N-嗎啉基)-丙-1-氧基(3-(N-morpholino)-prop-1-oxy)、4-(N-嗎啉基)-丁-1-基(4-(N-morpholino)-but-1-yl)、4-(N-嗎啉基)-丁-1-氧基(4-(N-morpholino)-but1-oxy)、2-胺基-乙基(2-amino-ethyl)、2-(NHC(=O)OtBu)-ethyl、2-胺基-乙氧基(2-amino-ethoxy)、2-(NHC(=O)OtBu)-ethoxy、3-胺基-丙-1-基(3-amino-prop-1-yl)、3-(NHC(=O)OtBu)-prop-1-yl、3-胺基-丙-1-氧基(3-amino-prop-1-oxy)、3-(NHC(=O)OtBu)-prop-1-oxy、4-胺基-丁-1-基(4-amino-but-1-yl)、4-(NHC(=O)OtBu)-but-1-yl、4-胺基-丁-1-氧基(4-amino-but-1-oxy)及4-(NHC(=O)OtBu)-but-1-oxy所組成的群組。在某些實施例中，R6III係選自於分別獨立之氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氰基、胺基、甲胺基、二甲胺基、甲氧基乙胺基、吡喀啶基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異 丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、2-甲氧基-乙氧基(2-methoxy-ethoxy)、2-羥基-乙氧基(2-hydroxy-ethoxy)、3-甲氧基-丙-1-基(3-methoxy-prop-1-yl)、3-羥基-丙-1-基(3-hydroxy-prop-1-yl)、3-甲氧基-丙-1-氧基(3-methoxy-prop-1-oxy)、3-羥基-丙-1-氧基(3-hydroxy-prop-1-oxy)、4-甲氧基-丁-1-基(4-methoxy-but-1-yl)、4-羥基-丁-1-基(4-hydroxy-but-1-yl)、4-甲氧基-丁-1-氧基(4-methoxy-but-1-oxy)、4-羥基-丁-1-氧基(4-hydroxy-but-1-oxy)、2-羥基-乙氧基(2-hydroxy-ethoxy)、3-羥基-丙-1-基(3-hydroxy-prop-1-yl)、4-羥基-丁-1-基(4-hydroxy-but-1-yl)、3-羥基-2,2-二甲基-丙-1-氧基(3-hydroxy-2,2-dimethyl-prop-1-oxy)、環丙基甲氧基(cyclopropylmethoxy)、2,2,2-三氟乙氧基(2,2,2-trifluoroethoxy)、2-(2-鹵乙氧基)-乙氧基(2-(2-haloethoxy)-ethoxy)、2-(N-嗎啉基)-乙基(2-(N-morpholino)-ethyl)、2-(N-嗎啉基)-乙氧基(2-(N-morpholino)-ethoxy)、3-(N-嗎啉基)-丙-1-基(3-(N-morpholino)-prop-1-yl)、3-(N-嗎啉基)-丙-1-氧基(3-(N-morpholino)-prop-1-oxy)、4-(N-嗎啉基)-丁-1-基(4-(N-morpholino)-but-1-yl)、4-(N-嗎啉基)-丁-1-氧基(4-(N-morpholino)-but1-oxy)、2-胺基-乙基(2-amino-ethyl)、2-(NHC(=O)OtBu)-ethyl、2-胺基-乙氧基(2-amino-ethoxy)、2-(NHC(=O)OtBu)-ethoxy、3-胺基-丙-1-基(3-amino-prop-1-yl)、3-(NHC(=O)OtBu)-prop-1-yl、3-胺基-丙-1-氧基(3-amino-prop-1-oxy)、3-(NHC(=O)OtBu)-prop-1-oxy、4-胺基-丁-1-基(4-amino-but-1-yl)、4-(NHC(=O)OtBu)-but-1-yl、4-胺基-丁-1-氧基(4-amino-but-1-oxy)及4-(NHC(=O)OtBu)-but-1-oxy所組成的群組。在某些實施例中，R6IV係選自於分別獨立之氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氰基、胺基、甲胺基、二甲胺基、甲氧基乙胺基、吡喀啶基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、2-甲氧基-乙氧基(2-methoxy-ethoxy)、2-羥基-乙氧基(2-hydroxy-ethoxy)、3-甲氧基-丙-1-基(3-methoxy-prop-1-yl)、3-羥基-丙-1-基(3-hydroxy-prop-1-yl)、3-甲氧基-丙-1-氧基(3-methoxy-prop-1-oxy)、3-羥基-丙-1-氧基(3-hydroxy-prop-1-oxy)、4-甲氧基-丁-1-基(4-methoxy-but-1-yl)、4-羥基-丁-1-基(4-hydroxy-but-1-yl)、4-甲氧基-丁-1-氧基(4-methoxy-but-1-oxy)、4-羥基-丁-1-氧基(4-hydroxy- but-1-oxy)、2-羥基-乙氧基(2-hydroxy-ethoxy)、3-羥基-丙-1-基(3-hydroxy-prop-1-yl)、4-羥基-丁-1-基(4-hydroxy-but-1-yl)、3-羥基-2,2-二甲基-丙-1-氧基(3-hydroxy-2,2-dimethyl-prop-1-oxy)、環丙基甲氧基(cyclopropylmethoxy)、2,2,2-三氟乙氧基(2,2,2-trifluoroethoxy)、2-(2-鹵乙氧基)-乙氧基(2-(2-haloethoxy)-ethoxy)、2-(N-嗎啉基)-乙基(2-(N-morpholino)-ethyl)、2-(N-嗎啉基)-乙氧基(2-(N-morpholino)-ethoxy)、3-(N-嗎啉基)-丙-1-基(3-(N-morpholino)-prop-1-yl)、3-(N-嗎啉基)-丙-1-氧基(3-(N-morpholino)-prop-1-oxy)、4-(N-嗎啉基)-丁-1-基(4-(N-morpholino)-but-1-yl)、4-(N-嗎啉基)-丁-1-氧基(4-(N-morpholino)-but1-oxy)、2-胺基-乙基(2-amino-ethyl)、2-(NHC(=O)OtBu)-ethyl、2-胺基-乙氧基(2-amino-ethoxy)、2-(NHC(=O)OtBu)-ethoxy、3-胺基-丙-1-基(3-amino-prop-1-yl)、3-(NHC(=O)OtBu)-prop-1-yl、3-胺基-丙-1-氧基(3-amino-prop-1-oxy)、3-(NHC(=O)OtBu)-prop-1-oxy、4-胺基-丁-1-基(4-amino-but-1-yl)、4-(NHC(=O)OtBu)-but-1-yl、4-胺基-丁-1-氧基(4-amino-but-1-oxy)及4-(NHC(=O)OtBu)-but-1-oxy所組成的群組。
在某些實施例中，X1係CR6I、X2係CR6II、X3係CR6III且X4係CR6IV。在某些實施例中，R6I係氫原子、R6II係甲氧基、R6III係3-甲氧基-丙氧基且R6IV係氫原子。在某些實施例中，R6I係氫原子、R6II係氯原子、R6III係3-甲氧基-丙氧基且R6IV係氫原子。在某些實施例中，R6I係氫原子、R6II係異丙基、R6III係3-甲氧基-丙氧基且R6IV係氫原子。在某些實施例中，R6I係氫原子、R6II係甲氧基、R6III係甲氧基且R6IV係氫原子。在某些實施例中，R6I係氫原子、R6II係氯原子、R6III係甲氧基且R6IV係氫原子。在某些實施例中，R6I係氫原子、R6II係環丙基、R6III係甲氧基且R6IV係氫原子。
在某些實施例中，X1係氮原子、X2係CR6II、X3係CR6III且X4係CR6IV。在某些實施例中，R6II係甲氧基、R6III係3-甲氧基-丙氧基且R6IV係氫原子。在某些實施例中，R6II係氯原子、R6III係3-甲氧基-丙氧基且R6IV係氫原子。在某些實施例中，R6II係環丙基、R6III係3-甲氧基-丙氧基且R6IV係氫原子。在某些實施例中，R6II係甲氧基、R6III係甲氧基且R6IV係氫原子。在某些實施例中，R6II係氯原子、R6III係甲氧基且R6IV係氫原子。在某些實 施例中，R6II係環丙基、R6III係甲氧基且R6IV係氫原子。
在某些實施例中，R係選自於分別獨立之氫原子、C1-C6烷基，被R’取代的C1-C6烷基、C1-C6羥烷基(C1-C6 hydroxyalkyl)、取代或不取代的(C1-C6烷氧基)-C1-C6烷基，以及可取代或不取代C3-C8環烷基所組成的群組。在某些實施例中，R’係選自於分別獨立之-NH2、-NH(C1-C6烷基)(-NH(C1-C6 alkyl))、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)(-N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl))、NHC(=O)OtBu、-N(C1-C6烷基)C(=O)OtBu(-N(C1-C6 alkyl)C(=O)OtBu)、以及5或6元雜環基(例如但不限於吡喀啶基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基等)，其中該5或6元雜環基係可選擇地為N-鍵合。
在某些實施例中，X2係CR6II、X3係CR6III，且R6II以及R6III結合以形成二價基團，該二價基團係選自於-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-及-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-所組成的群組。
在某些實施例中，R7係氫原子。在某些實施例中，R7係OH。在某些實施例中，R7係鹵素原子。在某些實施例中，R7係C1-C6烷基。在某些實施例中，R7係取代或不取代的C1-C6烷基(例如被1至3個獨立的鹵素原子基團取代或不取代)。在某些實施例中，R7係取代或不取代的C3-C8環烷基。在某些實施例中，R7係氫原子。在某些實施例中，R7係氟原子。在某些實施例中，R7係甲氧基。在某些實施例中，R7係乙氧基。在某些實施例中，R7係甲基。在某些實施例中，R7係乙基。在某些實施例中，R7係正丙基。在某些實施例中，R7係異丙基。
在某些實施例中，R8係選自於氫原子、取代或不取代的C1-C6烷基及取代或不取代的C3-C8環烷基所組成的群組。
在某些實施例中，R9係選自於分別獨立之氫原子及C1-C6烷基所組成的群組(例如甲基或乙基)。
在某些實施例中，R10係選自於取代或不取代的C1-C6烷基及取代或不取代的苯基所組成的群組。
在某些實施例中，R11係選自於分別獨立之氫原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、烷氧基-C1-C6烷基及烷氧基-C1-C6烷氧基所組成的群組，其中，鍵結至相同碳原子的二個R11基團不同時為羥基；或者二個 R11基團與其所鍵結的碳原子結合形成一基團，該基團係選自於C=O、C=CH2及氧雜環丁烷-3,3-二基(oxetane-3,3-diyl)所組成的群組。
在某些實施例中，本發明的化合物、或其鹽類、溶劑合物、立體異構物(例如但不限於鏡像異構物或非鏡像異構物)、任何一個或多個立體異構物的混合物(例如但不限於任何比例的鏡像異構物的混合物及/或任何比例的非鏡像異構物的混合物)、互變異構物及/或任何互變異構物的混合物，列於表1至3中。
本發明中公開的化合物透過篩選以評估其效力及毒性特徵。在篩選過程中找出了幾種具有所需效力及毒性特徵的化合物。例如實施例22在狗的血漿中相對較慢被清除，並且，以Langendorff檢測法進行檢測(如Bell,et al.,Retrograde heart perfusion：The Langendorff technique of isolated heart perfusion,J.Mol.Cell.Cardiol.2011,940-950；Guo,et al.,Validation of a guinea pig Langendorff heart model for assessing potential cardiovascular liability of drug candidates,J.Pharmacol.Toxicol.Methods,2009,130-151中所述的方法)，該化合物在任何濃度下測試都對測量的任何心電圖參數沒有影響。這些結果證明，實施例22可以開發為每天施用一次給予有需要的受試者的HBV治療劑，且不會造成不希望的心臟副作用。
本發明的化合物可以具有一個或多個立構中心(stereocenter)，並且每個立構中心可以以(R)或(S)構型獨立存在。在某些實施例中，本發明的化合物以光學活性或外消旋形式存在。本發明的化合物涵蓋具有本發明揭露之有效治療性質的外消旋、光學活性、同質異構、立體異構形式或其組合。光學活性形式的製備以任何合適的方式進行，包括作為非限制性的實例，藉由用再結晶(recrystallization)技術拆分外消旋形式、由光學活性原料合成、手性合成(chiral synthesis)或使用手性固定相的層析分離。通過外消旋形式表示的化合物還表示兩種鏡像異構物中的任一種或其混合物，或者在存在兩種或更多種手性中心的情況下，所有非鏡像異構物或其混合物。
在某些實施例中，本發明的化合物以互變異構物(tautomers)的形式存在。所有互變異構物均納入在本文所述化合物的範圍內。
本文所述的化合物還包括同位素標記的化合物，其中一個或多個原子被具有相同原子序但原子量或質量數不同於通常在自然界中所發現的原子量或質量數的原子所取代。適合併入本文所述化合物中的同位素的實例包括但不限於2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P及35S。在某些實施例中，用較重的同位素如氘取代會提供更好的化學穩定性。同位素標記的化合物藉由任何適合的方法或藉由使用適當的同位素標記的試劑代替其他未標記的試劑的方法來製備。
在某些實施例中，本文所述的化合物透過其他方法進行標記，包括但不限於使用發色團(chromophores)或熒光部分(fluorescent moieties)、生物發光標記(bioluminescent labels)或化學發光標記(chemiluminescent labels)。
在本發明提供的所有實施例中，適合的任選取代基的實例不造成本發明要求保護的範圍的限制。本發明的化合物可以包含本文提供的任何取代基或取代基的組合。
鹽類
本文所述的化合物可以與酸或鹼形成鹽類，並且這些鹽類皆包括在本發明中。術語「鹽類」包括在本發明的方法中有用的游離酸或鹼的加成鹽(addition salts)。術語「醫藥上可接受的鹽類」是指具有在提供醫藥應用中的效用的範圍內的毒性分佈的鹽類。在某些實施例中，鹽類係醫藥上可接受的鹽類。儘管為醫藥上不可接受的鹽類仍可能具有例如高結晶度的性質，其在本發明的實踐中具有實用性，例如用於在本發明的方法中有用的化合物的合成、純化或配製過程中的實用性。
適合的醫藥上可接受的酸加成鹽可以由無機酸或有機酸製備。無機酸的實例包括硫酸鹽、硫酸氫鹽、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸及磷酸(包括磷酸氫鹽及磷酸二氫鹽)。適合的有機酸可選自脂肪族、脂環族、芳香族、芳脂族、雜環族、羧酸及磺酸類有機酸，其實例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸，乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡萄醣醛酸、順丁烯二酸、丁烯二酸、丙酮酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯甲酸、鄰胺苯甲酸、4-羥基苯甲酸、苯乙酸、杏仁酸、撲酸 (embonic或pamoic)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、對胺基苯磺酸、2-羥基乙磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、環己基胺基磺酸、硬脂酸、藻酸、β-羥基丁酸、水楊酸、半乳糖二酸、半乳醣醛酸、甘油磷酸及糖精(saccharin)(例如糖精(saccharinate)、蔗糖酸(saccharate))。對本發明的任何化合物而言，鹽類可以由一部分、一個或多個莫爾當量的酸或鹼組成。
本發明化合物適合的醫藥上可接受的鹼加成鹽包括例如銨鹽及金屬鹽，包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽及過渡金屬鹽，例如鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽及鋅鹽。醫藥上可接受的鹼加成鹽還包括由鹼性胺製成的有機鹽，例如N,N'-二芐基乙烯基-二胺基、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡胺(meglumine)(或N-甲基葡糖胺)及普魯卡因。所有鹽類可以由相應的化合物透過例如使適當的酸或鹼與化合物反應來製備。
組合療法
在一實施例中，本發明的化合物可用於本發明的方法中，與一種或多種用於治療B型肝炎病毒感染的額外的藥劑組合。這些額外的藥劑可以包含本文定義的化合物或組合物，或者已知用於治療、預防或減輕HBV感染症狀的化合物(例如可商售取得的化合物)。
用於治療HBV感染的一種或多種額外的藥劑的非限制性實例包括：(a)反轉錄酶抑制劑；(b)病毒外殼抑制劑(capsid inhibitor)；(c)cccDNA形成抑制劑(cccDNA formation inhibitor)；(d)sAg分泌抑制劑；(e)用以標靶B型肝炎病毒基因體的寡聚核苷酸；及(f)免疫激活劑。
(a)反轉錄酶抑制劑
在某些實施例中，反轉錄酶抑制劑係反轉錄酶抑制劑(NARTI或NRTI)。在其他實施例中，反轉錄酶抑制劑係反轉錄酶抑制劑之核苷酸類似物(NtARTI或NtRTI)。
已報導的反轉錄酶抑制劑包括但不限於貝樂克(entecavir)、克拉夫定(clevudine)、喜必福(telbivudine)、干安能(lamivudine)、阿德福韋(干適能，adefovir)及泰諾福韋(tenofovir)、泰諾福韋酯(tenofovir disoproxil)、泰諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)，阿德福韋酯(adefovir dipovoxil)、(1R,2R,3R,5R)-3-(6-胺基-9H-9-嘌呤)-2-氟-5-(羥基甲基)-4-亞甲 基環戊-1-醇(描述於美國專利號8,816,074中，其全部內容通過引用而納入本文)、恩曲他濱(emtricitabine)、阿巴卡韋(abacavir)、艾夫他濱(elvucitabine)、更昔洛韋(ganciclovir)、洛布卡韋(lobucavir)、泛昔洛韋(famciclovir)、噴昔洛韋(penciclovir)及amdoxovir。
已報導的反轉錄酶抑制劑更包括但不限於貝樂克(entecavir)、干安能(lamivudine)及(1R,2R,3R,5R)-3-(6-胺基-9H-9-嘌呤)-2-氟-5-(羥基甲基)-4-亞甲基環戊-1-醇。
已報導的反轉錄酶抑制劑更包括但不限於共價結合的磷酸胺(phosphoramidate)或上述反轉錄酶抑制劑的磷醯胺(phosphonamidate)部分、或如美國專利號8,816,074、美國專利申請公開案US 2011/0245484 A1及US 2008/0286230A1中所述的實例，其全部內容皆通過引用而納入本文。
已報導的反轉錄酶抑制劑更包括但不限於包括磷酸胺部分的核苷酸類似物，例如甲基((((1R,3R,4R,5R)-3-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-羥基-2-甲基環戊基)甲氧基)(苯氧基)磷酸基)-(D或L)-丙胺酸(methyl((((1R,3R,4R,5R)-3-(6-amino-9H-purin-9-yl)-4-fluoro-5-hydroxy-2-methylenecyclopentyl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-(D or L)-alaninate)及甲基((((1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羥基-5-亞甲基-4-(6-氧-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)環戊基)甲氧基)(苯氧基)磷酸基)-(D或L)-丙胺酸(methyl((((1R,2R,3R,4R)-3-fluoro-2-hydroxy-5-methylene-4-(6-oxo-1,6-dihydro-9H-purin-9-yl)cyclopentyl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-(D or L)-alaninate)。也包含其各自的非鏡像異構物，包含例如甲基((R)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-羥基-2-甲基環戊基)甲氧基)(苯氧基)磷酸基)-(D或L)-丙胺酸(methyl((R)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-amino-9H-purin-9-yl)-4-fluoro-5-hydroxy-2-methylenecyclopentyl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-(D or L)-alaninate)及甲基((S)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-羥基-2-甲基環戊基)甲氧基)(苯氧基)磷酸基)-(D或L)-丙胺酸(methyl((S)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-amino-9H-purin-9-yl)-4-fluoro-5-hydroxy-2-methylenecyclopentyl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-(D or L)-alaninate)。
已報導的反轉錄酶抑制劑更包括但不限於包含磷醯胺部分 的化合物，例如泰諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)以及如美國專利申請公開案US 2008/0286230 A1中所述的內容，皆通過引用而納入本文。用於製備含有活性物質的立體選擇性磷酸胺或磷醯胺的方法描述於例如美國專利號8,816,074以及美國專利申請公開案US 2011/0245484 A1及US 2008/0286230 A1中，其全部內容皆通過引用而納入本文。
(b)病毒外殼抑制劑
如本文所描述的，術語「病毒外殼抑制劑」包含能夠直接或間接抑制病毒外殼蛋白質表現及/或功能的化合物。例如，病毒外殼抑制劑可以包括但不限於任何抑制病毒外殼組裝、誘導非病毒外殼聚合物形成、促進過量的病毒外殼組裝或錯誤的病毒外殼組裝、影響病毒外殼穩定，及/或抑制RNA包殼(encapsidation)(pgRNA)的任何化合物。病毒外殼抑制劑還包括任何在複製過程中抑制下游事件(例如，病毒DNA合成、開環DNA(relaxed circular DNA，rcDNA)向細胞核的轉運、共價閉合環狀DNA(cccDNA)的形成、病毒成熟，出芽(budding及/或釋放等等)。例如，在某些實施例中，所述抑制劑可檢測地抑制病毒外殼蛋白質的表現水平或生物學活性，例如以本文所述的測定所測得的。在某些實施例中，該抑制劑將病毒生命週期的rcDNA及下游產物的水平抑制至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。
已報導的病毒外殼抑制劑包含但不限於在國際專利申請公開號WO 2013006394、WO 2014106019及WO2014089296中所描述的化合物，其全部內容通過引用而納入本文。
已報導的病毒外殼抑制劑也包含但不限於下列化合物及醫藥上可接受的鹽類及/或其溶劑合物：Bay-41-4109(請參考國際專利申請公開號WO 2013144129)、AT-61(請參考國際專利申請公開號WO 1998033501；以及King,et al.,1998,Antimicrob.Agents Chemother.42(12)：3179-3186)、DVR-01及DVR-23(請參考國際專利申請公開號WO 2013006394；以及Campagna,et al.,2013,J.Virol.87(12)：6931)，其全部內容通過引用而納入本文。
此外，已報導的病毒外殼抑制劑包含但不限於在下列文獻中 具體描述的內容：美國專利申請公開案US 2015/0225355、US 2015/0132258、US 2016/0083383、US 2016/0052921以及國際專利申請公開號WO 2013096744、WO 2014165128、WO 2014033170、WO 2014033167、WO 2014033176、WO 2014131847、WO 2014161888、WO 2014184350、WO 2014184365、WO 2015059212、WO 2015011281、WO 2015118057、WO 2015109130、WO 2015073774、WO 2015180631、WO 2015138895、WO 2016089990、WO 2017015451、WO 2016183266、WO 2017011552、WO 2017048950、WO2017048954、WO 2017048962、WO 2017064156，且其全部內容皆通過引用而納入本文。
(c)cccDNA形成抑制劑
cccDNA形成抑制劑(Covalently closed circular DNA，cccDNA)由病毒鬆弛環狀DNA(rcDNA)在細胞核中產生，並作為病毒mRNAs的轉錄模板。如本文所描述的，術語「cccDNA形成抑制劑」包含能夠直接或間接抑制cccDNA形成及/或穩定性的化合物。例如，cccDNA形成抑制劑可包括但不限於任何抑制病毒外殼拆解、rcDNA進入細胞核及/或rcDNA轉化為cccDNA的化合物。例如，在某些實施例中，抑制劑可檢測地抑制cccDNA的形成及/或穩定性，如使用本文所述的測定法所測量的。在某些實施例中，該抑制劑抑制cccDNA形成及/或穩定性至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。
已報導的cccDNA形成抑制劑包括但不限於在國際專利申請公開號WO 2013130703中所述的化合物，且其全部內容通過引用而納入本文。
此外，已報導的cccDNA形成抑制劑包括但不限於在美國專利申請公開案US 2015/0038515 A1具體描述的內容，其全部內容通過引用而納入本文。
(d)sAg分泌抑制劑
如本文所描述的，術語「sAg分泌抑制劑」包含能夠直接或間接抑制攜帶來自HBV感染細胞的亞病毒顆粒及/或含有DNA的病毒顆粒的sAg(S、M及/或L表面抗原)的分泌的化合物。例如，在某些實施 例中，該抑制劑可檢測的抑制sAg的分泌，如使用本領域已知的或本文所述的測定法(例如ELISA測定法或西方墨點法)所測量的。在某些實施例中，該抑制劑減少sAg的分泌至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。在某些實施例中，該抑制劑減少患者血漿中sAg的水平至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。
已報導的sAg分泌抑制劑包含如美國專利號8,921,381所述的化合物以及美國專利申請公開案US 2015/0087659及US 2013/0303552所述之化合物，其全部內容通過引用而納入本文。
此外，已報導的sAg分泌抑制劑包含但不限於在下列文獻中具體描述的內容：國際專利申請公開號WO 2015113990、WO 2015173164、US 2016/0122344、WO 2016107832、WO 2016023877、WO 2016128335、WO 2016177655、WO 2016071215、WO2017013046、WO2017016921、WO 2017016960、WO 2017017042、WO 2017017043、WO 2017102648、WO 2017108630、WO2017114812、WO2017140821，且其全部內容皆通過引用而納入本文。
(e)免疫激活劑
術語「免疫激活劑」包含能夠調節免疫反應(例如刺激免疫反應(例如佐劑))的化合物。免疫激活劑包含但不限於聚肌胞苷酸(polyinosinic：polycytidylic acid(poly I：C))及干擾素。
已報導的免疫激活劑包含但不限於IFN基因的激活劑的促效劑(agonists of stimulator of IFN genes，STING)及介白素。已報導的免疫激活劑更包含但不限於HBsAg釋放抑制劑、TLR-7促效劑(例如但不限於GS-9620、RG-7795)、T-細胞激活劑(例如但不限於GS-4774)、RIG-1抑制劑(例如但不限於SB-9200)以及SMAC-類似物(例如但不限於比瑞那帕，Birinapant)。
(f)寡聚核苷酸
已報導的用以標靶B型肝炎病毒基因體的寡聚核苷酸包含但不限於Arrowhead-ARC-520(參見美國專利號8,809,293；以及Wooddell et al.,2013,Molecular Therapy 21(5)：973-985,all of which incorporated herein in their entireties by reference)。
在某些實施例中，該寡聚核苷酸可以設計成用以標靶HBV基因體的一個或多個基因及/或轉錄本。用以標靶B型肝炎病毒基因體的寡聚核苷酸也包含但不限於游離的、雙股siRNA分子，其每個分子皆包含有義股及與有義股雜交的反義股。在某些實施例中，siRNA標靶HBV基因體中的一個或多個基因及/或轉錄本。
協同效應可以使用適合的方法來計算，例如Sigmoid-Emax方程式((Holford & Scheiner,1981,Clin.Pharmacokinet.6：429-453)、Loewe additivity方程式(Loewe & Muischnek,1926,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114：313-326)以及median-effect方程式(Chou & Talalay,1984,Adv.Enzyme Regul.22：27-55)。本文別處提及的每個方程式皆可以被應用於實驗數據以產生對應的圖，用以幫助評估藥物組合物的效果。與本文別處提及的方程式相關的對應圖分別是濃度-效應曲線(concentration-effect curve)、等效線圖曲線(isobologram curve)及藥物合併曲線(combination index curve)。
合成
本發明進一步提供了製備本發明化合物的方法。本發明教示的化合物可以根據本文所概述的程序，透過使用本領域技術人員已知的標準合成方法及程序，從市售原料、文獻中已知的化合物或容易製備的中間體來製備。用於製備有機分子及官能團轉化及操作的標準合成方法及程序可容易地從相關的科學文獻或本領域的標準教科書中獲得。應該考慮到本發明包括在此描述及/或描述的每個合成方案。
可以理解的是，在給出典型或優選的操作條件(即反應溫度、時間、反應物的莫爾數比、溶劑、壓力等)的情況下，除非另有說明，否則也可以使用其它操作條件。最佳的反應條件可以隨所用的具體反應物或溶劑而變化，但是該條件可以由本領域技術人員透過常規優化程序來確定。有機合成領域的技術人員將了解到本發明所提出的合成步驟的性質及順序可以為了優化本發明所述的化合物的形成而改變。
本文描述的過程可以根據本領域已知的任何適合的方法來監測。例如，可以透過光譜學方法如核磁共振光譜法(例如1H或13C)、紅 外線光譜法(infrared spectroscopy)，分光光度測定法(spectrophotometry，例如UV-可見光)，質譜法(mass spectrometry)或透過層析法(chromatography)如高效液相層析法(high pressure liquid chromatograpy，HPLC)，氣相層析法(gas chromatography，GC)，凝膠滲透層析法(gel-permeation chromatography，GPC)或薄層層析法(thin layer chromatography，TLC)來監測產物的形成。
化合物的製備可能涉及各種化學基團的保護及去保護。本領域技術人員可容易地確定對保護及去保護的需要以及選擇適當的保護基團。保護基團的化學可以在例如Greene,et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,2d.Ed.(Wiley & Sons,1991)的文獻中找到，出於所有目的，其全部公開內容通過引用而納入本文。
本文所述的反應或方法可以在適合的溶劑中進行，該溶劑可以容易地被有機合成領域的技術人員所選擇。適合的溶劑通常在反應進行的溫度下，基本上與反應物、中間體及/或產物不反應，即溫度範圍可以從溶劑的冷凍溫度到溶劑的沸點溫度。給定的反應可以在一種溶劑或多於一種溶劑的混合物中進行。用於特定反應步驟的適合的溶劑取決於具體的反應步驟可以被選擇。
在某些實施例中，本發明的化合物可以用例如反應途徑I說明的合成方法進行製備：
Figure 106138164-A0305-02-0073-92
Figure 106138164-A0305-02-0074-93
在某些實施例中，本發明的化合物可以用例如反應途徑II說明的合成方法進行製備：
Figure 106138164-A0305-02-0074-94
在某些實施例中，本發明的化合物可以用例如反應途徑III說明的合成方法進行製備：
Figure 106138164-A0305-02-0075-95
在某些實施例中，本發明的化合物可以用例如反應途徑IV說明的合成方法進行製備：
Figure 106138164-A0305-02-0075-96
 反應途徑IV.
在某些實施例中，本發明的化合物可以用例如反應途徑V說明的合成方法進行製備：
Figure 106138164-A0305-02-0076-97
在某些實施例中，本發明的化合物可以用例如反應途徑VI說明的合成方法進行製備：
Figure 106138164-A0305-02-0076-98
在某些實施例中，本發明的化合物可以用例如反應途徑VII說明的合成方法進行製備：
Figure 106138164-A0305-02-0077-99
在某些實施例中，本發明的化合物可以用例如反應途徑VIII說明的合成方法進行製備：
Figure 106138164-A0305-02-0077-100
在某些實施例中，本發明的化合物可以用例如反應途徑IX說明的合成方法進行製備：
Figure 106138164-A0305-02-0078-101
在某些實施例中，本發明的化合物可以用例如反應途徑X說明的合成方法進行製備：
Figure 106138164-A0305-02-0078-102
在某些實施例中，本發明的化合物可以用例如反應途徑XI說明的合成方法進行製備：
Figure 106138164-A0305-02-0079-104
在某些實施例中，本發明的化合物可以用例如反應途徑XII說明的合成方法進行製備：
Figure 106138164-A0305-02-0079-105
在某些實施例中，本發明的化合物可以用例如反應途徑XIII說明的合成方法進行製備：
Figure 106138164-A0305-02-0080-106
在某些實施例中，本發明的化合物可以用例如反應途徑XIV說明的合成方法進行製備：
Figure 106138164-A0305-02-0080-107
在某些實施例中，本發明的化合物可以用例如反應途徑XV說明的合成方法進行製備：
Figure 106138164-A0305-02-0081-108
在某些實施例中，本發明的化合物可以用例如反應途徑XVI說明的合成方法進行製備：
Figure 106138164-A0305-02-0081-109
在某些實施例中，本發明的化合物可以用例如反應途徑XVII說明的合成方法進行製備：
Figure 106138164-A0305-02-0082-110
在某些實施例中，本發明的化合物可以用例如反應途徑XVIII說明的合成方法進行製備：
Figure 106138164-A0305-02-0082-111
在某些實施例中，本發明的化合物可以用例如反應途徑XIX說明的合成方法進行製備：
Figure 106138164-A0305-02-0082-112
在某些實施例中，本發明的化合物可以用例如反應途徑XX 說明的合成方法進行製備：
Figure 106138164-A0305-02-0083-113
在某些實施例中，本發明的化合物可以用例如反應途徑XXI說明的合成方法進行製備：
Figure 106138164-A0305-02-0083-114
在某些實施例中，本發明的化合物可以用例如反應途徑XXII說明的合成方法進行製備：
Figure 106138164-A0305-02-0084-115
在某些實施例中，本發明的化合物可以用例如反應途徑XXIII說明的合成方法進行製備：
Figure 106138164-A0305-02-0084-116
在某些實施例中，本發明的化合物可以用例如反應途徑XXIV說明的合成方法進行製備：
Figure 106138164-A0305-02-0085-117
在某些實施例中，本發明的化合物可以用例如反應途徑XXV說明的合成方法進行製備：
Figure 106138164-A0305-02-0085-118
在某些實施例中，本發明的化合物可以用例如反應途徑XXVI說明的合成方法進行製備：
Figure 106138164-A0305-02-0086-119
在某些實施例中，本發明的化合物可以用例如反應途徑XXVII說明的合成方法進行製備：
Figure 106138164-A0305-02-0086-120
在某些實施例中，本發明的化合物可以用例如反應途徑XXVIII說明的合成方法進行製備：
Figure 106138164-A0305-02-0086-121
 反應途徑XXVIII.
在某些實施例中，本發明的化合物可以用例如反應途徑XXIX說明的合成方法進行製備，在某些實施例中，化合物29-3係E幾何異構物。
Figure 106138164-A0305-02-0087-122
在某些實施例中，本發明的化合物可以用例如反應途徑XXX說明的合成方法進行製備：
Figure 106138164-A0305-02-0087-123
在某些實施例中，本發明的化合物可以用例如反應途徑XXXI說明的合成方法進行製備：
Figure 106138164-A0305-02-0087-124
在某些實施例中，本發明的化合物可以用例如反應途徑XXXII說明的合成方法進行製備：
Figure 106138164-A0305-02-0088-125
在某些實施例中，本發明的化合物可以用例如反應途徑XXXIII說明的合成方法進行製備：
Figure 106138164-A0305-02-0088-126
在某些實施例中，本發明的化合物可以用例如反應途徑XXXIV說明的合成方法進行製備：
Figure 106138164-A0305-02-0089-127
在某些實施例中，本發明的化合物可以用例如反應途徑XXXV說明的合成方法進行製備：
Figure 106138164-A0305-02-0089-128
方法
本發明提供一種治療或預防受試者被肝炎病毒感染的方法。在某些實施例中，該感染包含B型肝炎病毒(HBV)感染。在其他實施例 中，本發明的方法包含向有需要的受試者施用治療有效劑量的本發明的至少一種化合物。在又一其他實施例中，本發明的化合物是向受試者施用單一抗病毒劑。在又一其他實施例中，該至少一種化合物係向該受試者施用醫藥上可接受之組合物。在又一其他實施例中，該受試者進一步被施用至少一種額外的藥劑，該至少一種額外的藥劑有助於治療肝炎病毒感染。在又一其他實施例中，該至少一種額外的藥劑包含選自於下列群組中的至少一種：反轉錄酶抑制劑、病毒外殼抑制劑、cccDNA形成抑制劑、sAg分泌抑制劑、用以標靶B型肝炎病毒基因體的寡聚核苷酸以及免疫激活劑。在又一其他實施例中，該受試者被共同施用該至少一種化合物及該至少一種額外的藥劑。在又一其他實施例中，該至少一種化合物係與該至少一種額外的藥劑共同配製。
本發明進一步提供在直接或間接抑制及/或減少受試者體內B型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)分泌的方法。本發明進一步提供一種在被B型肝炎病毒感染的受試者體內，降低或最小化HBsAg含量的方法，其中該HBsAg選自於下列群組中的至少一種：B型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)、B型肝炎e抗原(HBeAg)、B型肝炎核心蛋白質及前基因體(pregenomic，pg)RNA。在某些實施例中，本發明的方法包含向有需要的受試者施用治療有效劑量的本發明的至少一種化合物。在其他實施例中，該至少一種化合物係向該受試者施用醫藥上可接受之組合物。在又一其他實施例中，本發明的化合物是向受試者施用單一抗病毒劑。在又一其他實施例中，該受試者進一步被施用至少一種額外的藥劑，該至少一種額外的藥劑益於治療肝炎病毒感染。在又一其他實施例中，該至少一種額外的藥劑包含選自於下列群組中的至少一種：反轉錄酶抑制劑、病毒外殼抑制劑、cccDNA形成抑制劑、sAg分泌抑制劑、用以標靶B型肝炎病毒基因體的寡聚核苷酸以及免疫激活劑。在又一其他實施例中，該受試者被共同施用該至少一種化合物及該至少一種額外的藥劑。在又一其他實施例中，該至少一種化合物及該至少一種額外的藥劑被共同配製。
在某些實施例中，該受試者係哺乳動物。在其他實施例中，該哺乳動物係人類。
醫藥組合物及製劑
本發明提供的醫藥組合物包含至少一種本發明之化合物或其鹽類或溶劑合物，其有助於實踐本發明的方法。該醫藥組合物可以由至少一種本發明的化合物或其鹽類或溶劑合物來組成，其以適合給予受試者的形式存在。或者，該醫藥組合物可以包含至少一種本發明的化合物或其鹽類或溶劑合物及一種或多種醫藥上可接受的載體、一種或多種額外的成分或上述的一些組合。至少一種本發明的化合物可以以生理上可接受的鹽類的形式存在於醫藥組合物中，例如與本領域所熟知的生理上可接受的陽離子或陰離子結合。
在某些實施例中，用於實施本發明的方法的醫藥組合物可以給予1毫微克/公斤/天至100毫克/公斤/天的劑量來施用。在其他實施例中，用於實施本發明的方法的醫藥組合物可以給予1毫微克/公斤/天至1000毫克/公斤/天的劑量來施用。
本發明醫藥組合物中的活性成分、醫藥上可接受的載體及任何額外成分的相對量將根據所治療受試者的身份、大小及狀況而變化，並且還取決於組合物被施用的途徑。舉例來說，組合物可以包含0.1%至100%(w/w)的活性成分。
可用於本發明方法的醫藥組合物可能適合下列施用途徑：鼻腔、吸入、口服、直腸、陰道、胸膜、腹膜、非腸胃道、局部、經皮、肺部、鼻內、口腔、眼部、硬膜外、鞘內、靜脈內或其他施用途徑。在本發明的方法中有用的組合物可以直接施用於哺乳動物或鳥的腦、腦幹或中樞神經系統的任何其他部分。其他本發明的製劑包括投射的奈米粒子(projected nanoparticles)、微球體(microspheres)、脂質體製劑(liposomal preparations)、覆粒(coated particles)，聚合物共軛物(polymer conjugates)，含有活性成分的再密封紅血球(resealed erythrocytes)及基於免疫學的製劑。
在某些實施例中，本發明的組合物是醫藥基質(pharmaceutical matrix)的一部分，其允許操控不溶性材料及改善其生物利用率、控制或持續釋放產品的發展及生成均質的組合物。舉例來說，可以使用熱熔擠製(hot melt extrusion)、固體溶液，固體分散體，尺寸減小技術(size reduction technologies)、分子複合物(例如環糊精等)、微粒及顆粒及製劑塗佈程序來製備醫藥基質。在這些過程中可以使用非晶相或結晶相。
施用途徑對於本領域技術人員而言是顯而易見的，並取決於許多因素，包括所治療疾病的類型及嚴重程度，所治療的家畜或人類患者的類型及年齡等。
本文所述的醫藥組合物的製劑可以透過藥理學及藥劑學領域已知的或今後開發的任何方法來製備。通常，這樣的製備方法包括以下步驟：使活性成分與載體或一種或多種的其他輔助成分結合，接著-如果需要或可行的話-將產品成形或包裝成預計的單劑量或多劑量的單元。
如本文所使用的，「單位劑量」係包含預定量的活性成分的醫藥組合物的離散量(discrete amount)。活性成分的量通常等於將被施用於受試者的活性成分的劑量或該劑量的方便部分(convenient fraction)，例如該劑量的一半或三分之一。單位劑量的形式可以是單日劑量或多日劑量中的一種(例如每天約1-4次或更多次)。當使用多日劑量時，單位劑量形式對於每個劑量可以是相同的或不同的。
雖然本文提供的醫藥組合物的描述主要涉及適合以合乎醫學倫理的方式對人類所施用的醫藥組合物，但是本領域技術人員將會理解，該組合物通常適合施用於各種動物。為了使組合物適合施用於各種動物，對醫藥組合物進行改良是眾所周知的，並且普通的獸醫藥理學家只需要透過一般性試驗-如果有需要的話-就可以設計並實施這種改良，可以施用本發明醫藥組合物的受試者包括但不限於人類及其他靈長類、哺乳動物包括商業相關的哺乳動物，如牛、豬、馬、綿羊、貓及狗。
在某些實施例中，可以使用一種或多種醫藥學上可接受的賦形劑或載體來配製本發明的組合物。在某些實施例中，本發明的醫藥組合物包含治療有效劑量的至少一種本發明化合物及醫藥上可接受的載體。醫藥上可接受的載體是有用的，包含但不限於甘油、水、鹽水、乙醇、重組人類白蛋白(如RECOMBUMIN®)、溶解的明膠(如GELOFUSINE®)以及其他醫藥上可接受的鹽類的溶液，如磷酸鹽及有機酸的鹽類。上述這些及其他醫藥上可接受的載體的實例描述於Remington's Pharmaceutical Sciences (1991,Mack Publication Co.,New Jersey)中。
載體可以是溶劑合物或是含有分散介質，例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇等)、重組人類白蛋白、溶解的明膠、其適合的混合物以及植物油。適當的流動性可以例如，透過使用如卵磷脂的包覆、透過在分散的情況下維持所需的粒徑及透過使用界面活性劑來維持。可以透過各種抗菌劑及抗真菌劑，例如對羥苯甲酸酯類(parabens)、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、乙汞硫柳酸鈉等來防止微生物的活動。在許多情況下，組合物中包括等滲劑、例如糖、氯化鈉或多元醇如甘露醇及山梨醇。可以透過在組合物中包含延遲吸收的試劑例如單硬脂酸鋁(aluminum monostearate)或明膠來延長可注射組合物的吸收。
製劑可以與常規賦形劑(即，適用於本領域已知的口服、非腸胃道的、鼻內，吸入、靜脈內、皮下，經腸道(transdermal enteral)或任何其他適合的施用模式)的醫藥上可接受的有機或無機載體物質混合使用。醫藥製劑可以滅菌，並且如果需要的話可以與輔助劑混合，例如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、用於影響滲透壓緩衝液的鹽類、著色劑、調味劑及/或賦予香氣的物質等。如果需要，還可以將其與其它活性劑(例如其他鎮痛劑、抗焦慮劑或安眠劑)組合。如本文所使用的，「額外的成分」包括但不限於一種或多種可以用作醫藥載體的成分。
本發明的組合物可以包含佔組合物總重量約0.005%至2.0%的防腐劑，防腐劑在暴露於環境中的污染物的情況下用於防止腐敗。根據本發明有用的防腐劑的實例包括但不限於選自於苯甲醇、山梨酸、對羥苯甲酸酯類、咪唑烷基脲(imidurea)及其組合所組成的群組。這樣的防腐劑中的一種是約0.5%至2.0%苯甲醇即0.05%至0.5%山梨酸的組合。
該組合物可以包括抗氧化劑及抑制化合物降解的螯合劑。一些化合物的抗氧化劑係BHT、BHA、α-維生素E及抗壞血酸，其示例性範圍是佔組合物總重量的約0.01%-0.3%、或BHT約0.03%-0.1%。螯合劑可以佔組合物總重量的0.01%-至0.05%的量存在。示例性的螯合劑包括佔組合物總重量約0.01%至0.20%、或在0.02%至0.10%範圍內的乙二胺四乙酸鹽(edetate salts)(例如二鈉依地酸(disodium edetate))及檸檬酸。該螯合 劑可用於螯合組合物中的金屬離子，該金屬離子可能對製劑的效期不利。雖然BHT及二鈉依地酸分別是一些化合物的示例性抗氧化劑及螯合劑，但是如本領域技術人員所知的，對於一些化合物而言，可以用其他適合的及等價的抗氧化劑及螯合劑來取代。
液體懸浮液可以使用常規方法製備，以使活性成分在水性或油性載體中懸浮。水性載體包括例如水及等滲鹽水。油性載體包括例如杏仁油、油性酯、乙醇，植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油、分餾的植物油及礦物油例如液體石蠟。液體懸浮液可進一步包含一種或多種額外的成分，包括但不限於懸浮劑、分散劑或潤濕劑、乳化劑、緩和劑、防腐劑、緩衝劑、鹽類、調味劑、著色劑及甜味劑。油性懸浮液可以進一步包含增稠劑。已知的懸浮劑包括但不限於山梨醇糖漿、氫化食用脂肪、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠、阿拉伯膠及纖維素衍生物如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素。已知的分散劑或濕潤劑包括但不限於天然存在的磷脂如卵磷脂、烯化氧與脂肪酸的縮合產物、長鏈脂肪醇與衍生自脂肪酸及己糖醇的部分酯類、或衍生自脂肪酸及己糖醇酐(hexitol anhydride)的部分酯類(例如聚乙二醇硬脂酸酯、十七烷乙烯氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯及聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。已知的乳化劑包括但不限於卵磷脂、阿拉伯膠及離子或非離子界面活性劑。已知的防腐劑包括但不限於甲基、乙基或正丙基對羥基苯甲酸鹽、抗壞血酸及山梨酸。已知的甜味劑包括例如甘油、丙二醇，山梨醇、蔗糖及糖精。
活性成分在水性或油性溶劑中的液態溶液可以用與液態懸浮液基本上相同的方式製備，主要區別在於活性成分是溶解而非懸浮在溶劑中。如本文所使用的，「油性」液體係一種包含含碳液態分子並且表現出比水小的極性特性的液體。本發明的醫藥組合物的液態溶液可以包含關於液態懸浮液描述的每種成分，應該理解的是懸浮劑不一定有助於活性成分在溶劑中的溶解。水性溶劑包括例如水及等滲鹽水。油性溶劑包括例如杏仁油、油性酯、乙醇，植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油、分餾的植物油及礦物油例如液體石蠟。
本發明醫藥製劑的粉末及顆粒製劑可以使用已知方法製備。該製劑可以直接施用於受試者，例如用於形成片劑、填充膠囊、或透過向其中加入水性或油性載體來製備水性或油性懸浮液或溶液。這些製劑中的每一種皆可進一步包含一種或多種分散劑或潤濕劑、懸浮劑、離子型及非離子型界面活性劑以及防腐劑。這些製劑中還可以包括額外的賦形劑，例如填充劑及甜味劑、調味劑或著色劑。
本發明的醫藥組合物也可以以水包油乳劑或油包水乳劑的形式製備、包裝或銷售。油相可以是植物油如橄欖油或花生油、礦物油如液體石蠟或其組合。該組合物可以進一步包含一種或多種乳化劑，例如天然存在的樹膠例如阿拉伯膠或黃蓍膠、天然存在的磷脂例如大豆或卵磷脂、衍生自脂肪酸與己糖醇酐組合得到的酯類或部分酯類，例如山梨糖醇酐單油酸酯及該部分酯類與環氧乙烷的縮合產物如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。這些乳劑還可以包含額外的成分，包括例如甜味劑或調味劑。
以化學組合物浸漬或塗覆材料的方法是本領域已知的，並且包括但不限於將化學組合物沉積或結合到表面上的方法、在材料合成中將化學組合物結合到材料結構中的方法(即例如用生理上可降解的材料)、以及將水性或油性溶液或懸浮液吸收到吸收材料中的方法，有或無後續的乾燥。如本領域技術人員已知的用於混合組分的方法包括物理研磨、在固體及懸浮液製劑中使用顆粒、以及在經皮貼片中混合。
施用/劑量
治療方案可能會影響有效量的組成。治療製劑可以在疾病或病症發作之前或之後施用於患者。此外，可以每天或依次施用若干分開的劑量以及交錯的劑量，或者可以連續輸注劑量，或者可以是快速推注(bolus injection)。此外，可視治療或預防情況的緊急程度，按比例增加或減少治療製劑的劑量。
可以使用已知的程序，劑量及時間段，將本發明的組合物給予患者例如哺乳動物、例如人類，以有效治療本文提出的疾病或病症。達到治療效果所必需的有效量的治療化合物可以根據許多因素而變化，例如所使用的特定化合物的活性；施用時間；化合物的排泄率、治療的持續時間； 用以與化合物組合使用的其他藥物、化合物或物質的性質；所治療的患者的疾病或病症的狀態、年齡、性別、體重、狀況、一般健康狀況及以前的病史；以及醫學領域中公知的類似因素。劑量方案可以調整以提供最佳的治療反應。例如，可以每天施用若干分開的劑量、或者視如治療情況的緊急程度，可以按比例減少劑量。本發明治療化合物的有效劑量範圍的非限制性實例為約為每天0.01毫克/公斤體重至100毫克/公斤體重。本領域技術人員將能夠研究相關因素，並且在不進行過度實驗的情況下確定治療化合物的有效劑量。
該化合物可以每天施用給動物數次，或是可以較低頻率的方式來施用，例如每天一次、每週一次、每兩週一次、每月一次或甚至更少次數，例如每幾個月一次或甚至每年一次或更少。可以理解的是，以一日劑量的方式來施用化合物的非限制性實例可為每天、每隔一天、每2天、每3天、每4天或每5天給藥。例如，每隔一天施用一次，可以在星期一開始施用一日5毫克的劑量，在星期三再施用一日5毫克的劑量，然後再於星期五繼續施用一日5毫克的劑量，依此類推。劑量的頻率對於本領域技術人員而言是顯而易見的，並取決於許多因素，例如但不限於所治療的疾病的類型及嚴重程度，以及動物的類型及年齡。
本發明醫藥組合物中活性成分的實際劑量水平可以改變，以獲得對於特定患者、組合物施用模式有效達到所需治療反應而對患者沒有毒性的活性成分的量。
本領域技術人員，例如醫生或獸醫可以容易地確定及調配出所需醫藥組合物的有效劑量。例如，醫生或獸醫可以從低於達到所需治療效果所需的水平的醫藥組合物開始調配本發明醫藥物組合物的劑量，並逐漸增加劑量，直到達到所需的效果。
在具體的實施例中，為了便於施用及劑量的一致性，以劑量單位形式配製化合物是特別有利的。如本文所使用的劑量單位形式是指適合作為治療患者的統一劑量的物理上獨立的單位；每個單位含有預定量的治療化合物，經計算與所需的藥物載體聯合產生所需的治療效果。本發明的劑量單位形式取決於(a)治療化合物的獨特特徵和待實現的特定治療效果， 以及(b)混合/配製這種治療化合物用於治療患者的疾病或病症在本領域中固有的限制。
在某些實施例中，本發明的組合物以每天1至5次或更多的劑量施用於患者。在其他實施例中，本發明的組合物可以包括但不限於每天一次、每兩天一次，每三天至一周或每兩週一次的劑量範圍施用於患者。本領域技術人員將容易明白，本發明的各種組合的組合物的施用頻率取決於許多因素，其將隨著受試者而改變，所述因素包括但不限於年齡、待治療的疾病或紊亂、性別、整體健康狀況等因素。因此，本發明不應被解釋為限於任何特定的劑量方案，並且應該由主治醫師考慮關於患者的所有其他因素來確定要給予任何患者的精確劑量及組合物。
用於施用的本發明的化合物可以在約1微克至約7,500毫克、約20微克至約7,000毫克、約40微克至約6,500毫克、約80微克至約6,000毫克、約100微克至約5,500毫克、約200微克至約5,000毫克、約400微克至約4,000毫克、約800微克至約3,000毫克、約1毫克至約2,500毫克、約2毫克至約2,000毫克、約5毫克至約1,000毫克、約10毫克至約750毫克、約20毫克至約600毫克、約30毫克至約500毫克、約40毫克至約400毫克、約50毫克至約300毫克、約60毫克至約250毫克、約70毫克至約200毫克、約80毫克至約150毫克的範圍，以及它們之間的任何及全部或部分增量。
在一些實施例中，本發明化合物的劑量為約0.5微克至約5,000毫克。在一些實施例中，用於本文所述組合物中的本發明化合物的劑量小於約5,000毫克、或小於約4,000毫克、或小於約3,000毫克、或小於約2,000毫克、或小於約1,000毫克、或小於約800毫克、或小於約600毫克、或小於約500毫克、或小於約200毫克、或小於約50毫克。同樣的，在一些實施例中，如本文所述的第二化合物的劑量小於約1,000毫克、或小於約800毫克、或小於約600毫克、或小於約500毫克、或小於約400毫克、或小於約300毫克、或小於約200毫克、或小於約100毫克、或小於約50毫克、或小於約40毫克、或小於約30毫克、或小於約25毫克、或小於約20毫克、或小於約15毫克、或小於約10毫克、或小於約5毫克、 或小於約2毫克、或小於約1毫克、或小於約0.5毫克、以及其任何及全部或部分的增量。
在某些實施例中，本發明涉及包裝的醫藥組合物，其包含容納治療有效劑量的本發明化合物的容器，該容器單獨或與第二藥劑組合；以及使用該化合物治療、預防或減輕患者疾病或病症的一種或多種症狀的說明。
術語「容器」包含用於容納醫藥組合物或用於管理穩定性或吸水性的任何容器。例如，在某些實施例中，容器是包含醫藥組合物的包裝，例如液體(溶液及懸浮液)、半固體、凍乾固體、溶液及粉末或存在於雙室(dual chambers)中的凍乾製劑。在其他實施例中，容器不是包含醫藥組合物的包裝，即容器(container)是容器(receptacle)，如容納已包裝的醫藥組合物或未包裝的醫藥組合物的盒子或小瓶，以及使用該醫藥組合物的說明書。再者，包裝技術在本領域中是公知的。應當理解的是，醫藥組合物的使用說明書可以包含在含有醫藥組合物的包裝上，並且因此說明書增加了包裝產品的功能。然而，應該理解的是，說明書可以包含與化合物執行其預期功能的能力有關的訊息，例如治療、預防或減少患者的疾病或病症。
施用
任何本發明組合物的施用途徑包括吸入、口服、鼻腔、直腸，非腸胃道、舌下、經皮、經黏膜(例如舌下、舌側、(經)口腔、(經)尿道、陰道(例如，經陰道及經陰道周圍)、鼻腔內、及(經)直腸、膀胱內、肺內、十二指腸內、胃內、鞘內、硬膜外、胸膜內、腹膜內、皮下、肌肉內、皮內、動脈內、靜脈內、支氣管內、吸入及局部施用。
適合的組合物及劑型包括例如片劑、膠囊、膠囊型錠劑、丸劑、凝膠帽、錠劑、乳劑、分散劑、懸浮劑、溶液劑、糖漿劑、顆粒劑、珠劑、經皮貼劑、凝膠劑、粉劑、粒劑、糜劑(magmas)、霜劑、膏劑(pastes)、硬膏劑(plasters)、洗劑、盤劑(discs)、栓劑、用於鼻或口服施用的液體噴霧劑、用於吸入的乾粉或霧化製劑、用於膀胱內施用的組合物及製劑等。應該理解的是，可用於本發明的製劑及組合物不限於本文所述的特定製劑及組合物。
口服施用
對於口服應用，特別適合的是片劑、糖衣錠、液體、滴劑、膠囊、膠囊型錠劑及軟膠囊。適合於口服施用的其他製劑包括但不限於粉末狀或顆粒狀製劑、水性或油性懸浮液、水性或油性溶液、膏劑、凝膠、牙膏、漱口水、塗料、口腔清洗液、或乳劑。用於口服的組合物可以根據本領域已知的任何方法製備，並且該組合物可以包含一種或多種選自於惰性、無毒、一般認定屬於安全的(generally recognized as safe，GRAS)醫藥賦形劑所組成的群組的藥劑，其適合用於製造片劑。該賦形劑包括例如惰性稀釋劑如乳糖；製粒劑及崩散劑如玉米澱粉；黏合劑如澱粉；及潤滑劑如硬脂酸鎂。
片劑可以是未包覆的，或者可以使用已知方法進行包覆，以達到在受試者胃腸道中的延遲崩解，由此提供活性成分的持續釋放及吸收。舉例來說，例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯的材料可用於包覆片劑。此外，舉例來說，片劑可以用美國專利號4,256,108、4,160,452及4,265,874所述之方法進行包覆，以形成滲透性控釋片劑。片劑可進一步包含甜味劑、調味劑、著色劑、防腐劑或其組合以提供藥學上優雅且美味的製劑。包含活性成分的硬膠囊可以使用生理可降解的組合物如明膠來製備。膠囊包含活性成分，並且可以進一步包含額外的成分，包括例如惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土。
包含活性成分的硬膠囊可以使用生理可降解的組合物如明膠來製備。該硬膠囊包含活性成分，並且可以進一步包含額外的成分，包括例如惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土。
包含活性成分的軟明膠膠囊可以使用生理上可降解的組合物來製備，例如來自動物衍生膠原的明膠或來自羥丙基甲基纖維素、改良型的纖維素，以及使用明膠、水及塑化劑例如山梨醇或甘油來製備。該軟膠囊包含活性成分，其可以與水或油介質如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
對於口服施用，本發明化合物可以是用常規方法以醫藥上可接受的賦形劑如黏合劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑、或潤濕劑來製備的片劑或膠囊。如果需要，可以使用適合的方法和包覆材料，例如OPADRY®薄膜包覆系統(可從Colorcon,West Point,Pa.取得)(例如OPADRY®OY Type、 OYC Type、Organic Enteric OY-P Type、Aqueous Enteric OY-A Type、OY-PM Type及OPADRY® White、32K18400)來包覆片劑。可以理解的是，可以使用來自其他公司的類似類型的薄膜塗層(包覆)或聚合物產品。
包含活性成分的片劑可以例如透過壓製或模製活性成分，任選地與一種或多種額外的成分一起製備。壓製的片劑可以透過在適合的裝置中壓製自由流動形式的活性成分如粉末或顆粒製劑，任選的與一種或多種黏合劑、潤滑劑、賦形劑、界面活性劑及崩散劑混合。模製片劑可以透過在適合的裝置中進行模製，混合活性成分、醫藥上可接受的載體及至少足夠的液體(用以潤濕混合物)來製備。用於製造片劑的醫藥上可接受的賦形劑包括但不限於惰性稀釋劑、製粒劑及分散劑、黏合劑及潤滑劑。已知的分散劑包括但不限於馬鈴薯澱粉及羥甲基澱粉鈉。已知的界面活性劑包括但不限於十二烷基硫酸鈉。已知的稀釋劑包括但不限於碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、微晶纖維素、磷酸鈣、磷酸氫鈣及磷酸鈉。已知的製粒劑及崩散劑包括但不限於玉米澱粉及海藻酸。已知的黏合劑包括但不限於明膠、阿拉伯膠、預糊化玉米澱粉、聚乙烯吡咯烷酮及羥丙基甲基纖維素。已知的潤滑劑包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化矽及滑石。
造粒技術在製藥領域中是公知的，用於改良活性成分的起始粉末或其它顆粒材料。通常將粉末與黏合劑材料混合成較大的永久自由流動的團聚物(agglomerate)或顆粒，稱為「造粒」。例如，使用溶劑的「濕式」造粒方法的特徵通常在於，將粉末與黏合劑材料混合，並在水或有機溶劑中濕潤的條件下形成濕的粒狀物質，然後將溶劑從該濕的粒狀物質中蒸發出來。
熱熔造粒通常包括使用在室溫下(即，具有相對低的軟化點或熔點範圍)為固體或半固體的材料以促進粉末狀或其他材料的造粒，基本上沒有添加水或液體溶劑。當加熱到熔點範圍內的溫度時，低熔點固體液化成為黏合劑或造粒介質。液化的固體在與其接觸的粉末材料的表面上展開，並且在冷卻時形成與初始材料結合在一起的固體粒狀物質。接著將獲得的熱熔造粒物提供給壓錠機或包封用於製備口服劑型。熱熔造粒透過形成固體分散體或固體溶液來改善活性物質(即藥物)的溶解速率及生物利用度。
美國專利號5,169,645公開了具有改善流動性的直接可壓縮的含蠟顆粒。當蠟在熔體中與某些流動改善添加劑混合，隨後將混合物冷卻並造粒，可獲得該顆粒。在某些實施例中，在蠟及一種或多種添加劑的熱熔組合物中只有蠟本身會熔解，而在其它情況下，一種或多種蠟及一種或多種添加劑都會熔解。
本發明還包括一種多層片劑，其包含一層，該層提供在本發明的方法中有用的一種或多種化合物的延遲釋放，以及更進一層，該層提供一種或多種可用於本發明方法的組合物立即釋放。使用蠟/pH敏感的聚合物混合物，可以獲得其中包含活性成分的胃不溶性組合物，以確保其延遲釋放。
用於口服給藥的液體製劑可以是溶液、糖漿或懸浮液的形式。該液體製劑可以用常規方法以醫藥上可接受的添加劑如懸浮劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化食用脂肪)、乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)、非水性載體(例如杏仁油、油性酯或乙醇)及防腐劑(例如甲基或丙基對羥基苯甲酸鹽或山梨酸)來製備。適用於口服施用的本發明醫藥組合物的液體製劑可以以液體形式或以使用前用水或其它適合的載體回溶的乾燥產品的形式來製備、包裝和銷售。
非腸胃道施用
如本文所使用的，醫藥組合物的「非腸胃道施用」包括任何施用途徑，其特徵在於對受試者的組織的物理破壞以及透過組織中的裂口施用醫藥組合物。因此，非腸胃道施用包括但不限於透過注射組合物、透過手術切口施用組合物、透過穿透組織的非手術傷口施用組合物來施用醫藥組合物等。具體而言，非腸胃道施用包括但不限於皮下、靜脈內、腹膜內、肌肉內、胸骨內注射及腎透析輸注技術。
適合非腸胃道施用的醫藥組合物的製劑包含與醫藥上可接受的載體(例如無菌水或無菌等滲鹽水)組合的活性成分。該製劑可以以適合用於快速推注或連續施用的形式製備、包裝或銷售。可注射製劑可以以單位劑量形式製備、包裝或銷售，例如安訊或含有防腐劑的多劑量容器中。可注射製劑還可以在例如病患自控式止痛(patient-controlled analgesia，PCA) 裝置的裝置中製備、包裝或銷售。用於非腸胃道施用的製劑包括但不限於懸浮液、溶液、油性或水性載體中的乳劑、膏劑及可植入的緩釋或生物可降解製劑。在用於非腸胃道施用的製劑的一個實施例中，活性成分以乾燥(即粉末或顆粒)形式提供，並在非腸胃道施用之前用適合的載體(例如無菌無熱原水)回溶組合物。
醫藥組合物可以以無菌注射用水性或油性懸浮液或溶液的形式製備、包裝或銷售。該懸浮液或溶液可以根據已知技術配製，並且除了活性成分之外還可以包含額外的成分，例如本文所述的分散劑、潤濕劑或懸浮劑。該無菌注射製劑可以使用無毒的注射可接受的稀釋劑或溶劑例如水或1,3-丁二醇來製備。其他可接受的稀釋劑及溶劑包括但不限於林格氏溶液、等滲氯化鈉溶液及不揮發油如合成的單甘油酯或雙甘油酯。其它可用於非腸胃道施用的製劑包括在重組人類白蛋白、流動明膠、脂質體製劑中或作為生物可降解聚合物系統的組分中包含微晶形式的活性成分的製劑。用於持續釋放或植入的組合物可以包含醫藥上可接受的聚合物或疏水性材料，例如乳液、離子交換樹脂、微溶聚合物或微溶鹽。
局部施用
局部施用的障礙是表皮的角質層。角質層是由蛋白質、膽固醇、鞘脂、游離脂肪酸及各種其他脂質構成的高度耐受層，包括角質化細胞及活細胞。限制化合物穿過角質層的滲透速率(通量)的因素之一是可以加載或施加到皮膚表面上的活性物質的量。每單位皮膚面積施用的活性物質的量越大，皮膚表面和皮膚下層之間的濃度梯度越大，並且活性物質通過皮膚的擴散力越大。因此，含有更高濃度活性物質的製劑比活性物質濃度更低的製劑更可能導致活性物質穿透皮膚，並且使所有其他物質更多地以更一致的速度滲透。
適合於局部施用的製劑包括但不限於液體或半液體製劑，如擦劑、洗劑，水包油或油包水乳劑，如霜劑、軟膏劑或膏劑，以及溶液或懸浮液。儘管活性成分的濃度可以與活性成分在溶劑中的溶解度的極限一樣高，但局部施用的製劑可以例如包含約1%至約10%(w/w)的活性成分。用於局部施用的製劑可以進一步包含一種或多種本文所述的額外的成分。
可以使用滲透增強劑。這種材料增加了藥物穿透皮膚的速度。本領域中的典型增強劑包括乙醇、甘油單月桂酸酯、聚乙二醇單月桂酸酯(PGML)、二甲基亞碸(DMSO)等。其他增強劑包括油酸、油醇、乙氧基二乙二醇、月桂氮酮、烯基羧酸(alkanecarboxylic acids)、二甲基亞碸、極性脂質或N-甲基-2-吡咯烷酮。
用於局部傳遞本發明的一些組合物的一種可接受的載體可以含有微脂體。微脂體的組成及其用途在本領域是已知的(即美國專利號6,323,219)。
在替代的實施例中，局部活性醫藥組合物可以任選地與其它成分例如佐劑、抗氧化劑、螯合劑、界面活性劑、發泡劑、潤濕劑、乳化劑、增黏劑、緩衝劑、防腐劑等組合。在其他實施例中，組合物中包括滲透或穿透促進劑，並且相對於缺乏滲透促進劑的組合物，其有效改善活性成分進入並穿過角質層的經皮滲透。各種滲透促進劑是本領域技術人員已知的，包括油酸、油醇、乙氧基二乙二醇、月桂氮酮、烯基羧酸、二甲基亞碸、極性脂質或N-甲基-2-吡咯烷酮。在另一實施例中，該組合物可以進一步包含增溶劑，其功能是增加角質層結構的紊亂，從而允許增加穿過角質層的運輸。本領域技術人員已知的各種增溶劑如異丙醇、丙二醇或二甲苯磺酸鈉。
局部活性醫藥組合物應以有效影響所需變化的量來施用。如本文所使用的，「有效量」應意指足以覆蓋需要改變的皮膚表面區域的量。活性化合物應以組合物的重量約0.0001%至約15%的重量存在；例如，其應該以組合物的約0.0005%至約5%的量存在；例如其應該以組合物的約0.001%至約1%的量存在。該化合物可以是合成的或天然衍生的。
口腔施用
本發明的醫藥組合物可以以適合用於口腔施用的製劑來製備、包裝或銷售。該製劑可以是例如使用常規方法製成的片劑或錠劑的形式，並且可以含有例如0.1%至20%(w/w)的活性成分，其餘的重量包含可口服溶解或可降解的組合物及任選的一種或多種本文所述的額外的成分。或者，適合用於口腔施用的製劑可以包含含有活性成分的粉末或霧化(aerosolized)或霧化(atomized)溶液或懸浮液。該粉末、霧化或霧化製劑 在分散時可具有約0.1至約200奈米的平均顆粒或液滴尺寸，並可進一步包含一種或多種本文所述的額外的成分。本文描述的製劑的實例不是全面的，並且應該理解的是，本發明包括本文中未描述但是為本領域技術人員所知的這些及其他製劑的額外的改良。
直腸施用
本發明的醫藥組合物可以以適用於直腸施用的製劑來製備、包裝或銷售。該組合物可以是例如栓劑、保留灌腸製劑及用於直腸或結腸灌洗的溶液的形式。
栓劑可透過將活性成分與非刺激性的醫藥上可接受的賦形劑相組合而製得，該賦形劑在普通室溫(即約20℃)下為固體且在受試者的直腸溫度下為液體(即在一個健康的人類約37℃)。適合的醫藥上可接受的賦形劑包括但不限於可可脂、聚乙二醇及各種甘油酯。栓劑製劑可進一步包含各種額外的成分，包括但不限於抗氧化劑及防腐劑。
保留灌腸製劑或用於直腸或結腸灌洗的溶液可以透過將活性成分與醫藥上可接受的液體載體組合來製備。如本領域公知的，灌腸製劑可以使用並可以包裝在適合用於受試者的直腸解剖結構的傳遞裝置中。灌腸製劑可以進一步包含各種額外的成分，包括但不限於抗氧化劑及防腐劑。
額外的施用形式
本發明的額外的劑型包括如下列文獻所述的劑型：美國專利號6,340,475、6,488,9625、6,451,8085、5,972,3895、5,582,837及5,007,790。本發明的額外的劑型也包括如下列文獻所述的劑型：美國專利申請公開案20030147952、20030104062、20030104053、20030044466、20030039688及20020051820。本發明的額外的劑型也包括如下列文獻所述的劑型：國際專利申請公開號WO 03/35041、WO 03/35040、WO 03/35029、WO 03/35177、WO 03/35039、WO 02/96404、WO 02/32416、WO 01/97783、WO 01/56544、WO 01/32217、WO 98/55107、WO 98/11879、WO 97/47285、WO 93/18755及WO 90/11757。
控釋製劑及藥物傳輸系統：
在某些實施例中，本發明的組合物及/或製劑可以是但不限 於短期、快速補充以及被控制的，例如緩釋，延遲釋放及脈衝釋放製劑。
術語「持續釋放」以其常規含義使用，指的是在延長的時間區段內提供逐漸釋放的藥物的藥物製劑，並且可以但不一定在延長的時間區段，導致藥物在血液中的水平基本上恆定。這段時間可能長達一個月或更長時間，並且應該是以相同劑量的藥劑推注的形式來釋放。
為了能持續釋放，化合物可以與為化合物提供持續釋放性質的適合的聚合物或疏水性材料一起配製。因此，用於本發明方法的化合物可以以微粒的形式施用，例如透過注射或透過植入晶片(wafers)或盤(discs)的形式施用。
在本發明的某些實施例中，將可用於本發明的化合物單獨或與另一種藥劑組合，用作緩釋製劑來施用於受試者。
術語「延遲釋放」在本文中以其常規含義使用，是指在藥物給藥後延遲一段時間後才提供藥物的初始釋放的藥物製劑，其可以但不一定包括約10分鐘至最多大約12個小時延遲時間。
術語「脈衝釋放」在本文中以其常規含義使用，指的是一種藥物釋放劑型，在施用該劑型後藥物會產生突發式血漿濃度的形式。
術語「立即釋放」以其常規含義使用，指藥物施用後立即提供藥物釋放的藥物製劑。
如本文所使用的，短期是指直至藥物施用後且包括約8小時、約7小時、約6小時、約5小時、約4小時、約3小時、約2小時、約1小時、約40分鐘、約20分鐘或約10分鐘，以及其任何、全部，或部分增量。
如本文所使用的，快速補償是指直至藥物施用後且包括約8小時、約7小時、約6小時、約5小時、約4小時、約3小時、約2小時、約1小時、約40分鐘、約20分鐘或約10分鐘，以及其任何、全部或部分增量。
本領域的技術人員將了解，或者僅使用常規實驗就能夠確定本文所述的特定程序、實施例、權利要求及示例的許多等效物。該等效物被認為是在本發明的範圍內，並由本文的權利要求所涵蓋。例如，應當理解的 是，反應條件(包括但不限於反應時間、反應大小/體積)及實驗試劑(例如溶劑、催化劑)、壓力、大氣條件(例如氮氣)及還原/氧化劑等，具有本領域認可的替代物並且使用不超過常規的實驗也在本申請的範圍內。
應該理解的是，無論在何處提供了數值和範圍，該範圍形式的描述僅僅是為了方便及簡潔，而不應該被解釋為對本發明範圍的限制。因此，該數值及範圍所涵蓋的所有數值及範圍都被包括在本發明的範圍內。此外，落入這些範圍內的所有數值以及數值範圍的上限或下限也是本申請所預期的。範圍的描述應該被認為是具體公開了所有可能的子範圍以及在該範圍內的單個數值，並且在適當情況下，數值的部分整數亦包含在範圍內。例如，從1到6的範圍的描述應該被認為具有特別公開的子範圍，例如從1到3、1到4、1到5、2到4、2到6、從3到6等，以及在該範圍內的單個數字，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3及6。無論範圍的寬度如何皆適用。
以下實驗例進一步說明了本發明的各個方案。然而，其不對本發明的教示或公開的技術產生限制。
實驗例
以下實施例用於描述本發明，這些實施例僅用於說明而非對本發明造成限制，本發明涵蓋由本文提供的教示以及顯而易見的所有變化。
材料與方法
以下程序可用於製備及/或測試本發明的示例性化合物。關於本文公開的絕對立體化學的那些化合物，手性的歸屬是基於化合物的X-射線晶體特性，或在化合物合成中使用的鏡像異構物及/或非鏡像異構物純手性中間產物。
實驗例1：2-氯-7-異丙基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0106-129
2-(芐氧基)-5-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure 106138164-A0305-02-0106-130
將5-氯-2-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(10.83g，50mmol，根 據美國專利申請公開案US20100168080製備)、芐基溴(9.4mL，55mmol)和碳酸鉀(13.8g，100mmol)的混合物加入DMF(100ml)中在室溫下攪拌至隔天。將該混合物進行過濾，並在真空下去除溶劑。將殘餘物溶於二氯甲烷(200mL)中後，以水清洗並用硫酸鈉進行乾燥以去除溶劑，可得白色固體的2-(芐氧基)-5-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯，其不經進一步純化即可使用(13.8g，產率90%，m/z：實測值307[M+H]+)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.82(d,J=2.5Hz,1 H),7.56-7.35(m,5 H),7.10(d,J=2.5Hz,1 H),5.25(s,2H),3.91(s,3 H)and 3.82(s,3 H)。
2-(芐氧基)-5-氯-4-甲氧基苯甲酸
Figure 106138164-A0305-02-0107-131
在溶於二噁烷(250mL)的2-(芐氧基)-5-氯-4-甲氧基苯甲酸鹽(12.28g，40mmol)溶液中加入LiOH水溶液(40mL的2M溶液)並在室溫下攪拌至隔天。真空去除溶劑，並將內容物以1N HCl(90mL)的水溶液進行酸化。過濾沉澱物後，用水(100mL)清洗並風乾，得到白色固體2-(芐氧基)-5-氯-4-甲氧基苯甲酸，其不經進一步純化即可使用(11.6g，產率98%，m/z：實測值293[M+H]+)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 12.60(bs,1H),7.70(s,1 H),7.48-7.30(m,5 H),6.95(s,1 H),5.20(s,2H)and 3.85(s,3 H)。
2-(芐氧基)-5-氯-4-甲氧基苯甲醯基氯
Figure 106138164-A0305-02-0107-132
將2-(芐氧基)-5-氯-4-甲氧基苯甲酸(5.84g，20mmol)和亞硫醯基氯(15mL)的混合物在80℃下攪拌4小時。將反應混合物於真空下濃縮後，粗產物以甲苯(2×20mL)進行共沸蒸餾，然後在高真空下乾燥2小時，得到2-(芐氧基)-5-氯-4-甲氧基苯甲醯基氯，醯基(定量5.85g)。
2-(2-(芐氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基)-4H-吡喃-4-酮
Figure 106138164-A0305-02-0107-133
在-78℃(乾冰/丙酮浴)中，在氬氣的環境下，在含LiHMDS(36ml，34ml，1.06M的THF溶液)的無水THF(50ml)的溶液中，在10分鐘內逐滴加入溶於50mL無水THF中的(Z)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-3-氧丁酸乙酯(2.78g，15mmol)及2-(芐氧基)-5-氯-4-甲氧基苯甲醯基氯(4.67g，15mmol)溶液。去除乾冰/丙酮浴後，在30分鐘內將溶液溫熱至室溫。將乙醚(100mL)加入到反應混合物中，接著加入3N的HCl水溶液(60mL，180mmol)，並將內容物攪拌至隔天。在低於20℃的真空下去除有機溶劑後，用飽和的碳酸氫鹽水溶液處理內容物直到水層達到鹼性pH，並劇烈攪拌10分鐘。過濾沉澱物，用水清洗後，將沉澱物溶於二氯甲烷，接著用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到深橙色殘餘物(6.5g)。透過正相SiO2層析法(10%至100%的EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到為橙色固體的2-(2-(芐氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基)-4H-吡喃-4-酮，以甲醇(30mL)結晶後，得到白色固體的2-(2-(芐氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基)-4H-吡喃-4-酮(2.49g，產率40%，m/z：實測值415[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.54(s,1 H),7.74(s,1H),7.45-7.32(m,5 H),7.20(s,1H),6.57(s,1 H),5.25(s,2 H),4.37(q,J=2.4Hz,2 H),3.85(s,3 H)and 1.30(t,J=2.4Hz,3H)。
6-(2-(芐氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基)-1-(1-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-4-氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0108-134
在2-(2-(芐氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基)-4H-吡喃-4-酮(208mg，0.5mmol)溶於AcOH/EtOH(10mL，比例2：3)的混合物中，加入D,L-纈氨醇(76mg，0.75mmol)並將內容物迴流4小時。將反應混合物於真空下濃縮，並將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至10% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到橙色固體的6-(2-(芐氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基)-1-(1-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-4-氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯，以甲醇(30mL)結晶後收集，得到6-(2-(芐氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基)-1-(1-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-4-氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯白色泡沫狀物(125mg，產率50%，m/z：實測值 500[M+H]+)。數據分析：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.36(s,1 H),7.63(s,1H),7.40-7.28(m,5 H),7.15(d,J=3.0Hz,1H),6.10(d,J=3.0Hz,1 H),5.20(bs,2 H),4.25(q,J=2.0Hz,2 H),3.95(s,3 H),3.80-3.85(m,1H),3.60-3.45(m,2H),2.45-2.20(m,1H),1.30(t,J=2.0Hz,3H),0.95-0.92(dd,J=2.2 &1.0Hz,3H)and 0.75-0.67(dd,J=6.0 & 2.2Hz,3H)。
6-(5-氯-2-羥基-4-甲氧基苯基)-1-(1-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-4-氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0109-135
將6-(2-(芐氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基)-1-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-4-氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(100mg，0.20mmol)及溶於乙醇(10mL)的10% Pd/C(50mg)的混合物用Parr-shaker裝置在2psi下氫化5分鐘。將反應混合物透過矽藻土過濾後，進行於真空下濃縮，得到6-(5-氯-2-羥基-4-甲氧基苯基)-1-(1-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-4-氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯，其不經進一步純化即可使用(82mg，產率99%，m/z：實測值410[M+H]+)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.24(s,1 H),7.20(s,1H),6.64(s,1H),6.04(s,1 H),4.20(q,J=2.4Hz,2 H),3.93-3.86(m,1H),3.79(s,3 H),3.60-3.45(m,2H),1.23(t,J=2.4Hz,3H),0.85-0.81(m,1H),0.59(s,3H)and 0.52(s,3H)。
2-氯-7-異丙基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0109-136
在0℃的環境下，將6-(5-氯-2-羥基-4-甲氧基苯基)-1-(1-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-4-氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(60mg，0.15mmol)及Ph3P(78mg，0.3mmol)和三乙胺(0.2mL)的混合物溶於無水二氯甲烷(20mL)中，隨後逐滴加入DIAD(60μL，0.3mmol)，並在氬氣及室溫下攪拌內容物6小時。另外加入PPh3(78mg)及DIAD(60μL，0.3mmol) 並再攪拌16小時。將反應混合物於真空下濃縮，並將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至10% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到2-氯-7-異丙基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-甲酸乙酯(27mg，產率50%，m/z：實測值392[M+H]+)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.14(s,1 H),7.50(s,1 H),6.67(s,1H),6.59(s,1 H),4.70-4.50(m,2 H),4.43-4.35(q,J=2.4Hz,2 H),3.93(s,3H),3.75-3.66(m,1 H),2.10-1.98(m,1H),1.40(t,J=2.4Hz,3H),1.65(d,J=2.2Hz,3H)and 0.88(d,J=2.2Hz,3H)。
實驗例2：2-氯-7-異丙基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0110-137
在2-氯-7-異丙基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯(16mg，0.04mmol)溶於二噁烷(3mL)的混合物中，加入LiOH水溶液(7mg，0.2mL，0.4mmol)並在室溫下攪拌至隔天。將反應混合物於真空下濃縮後，將殘餘物溶於水(2mL)中，並冷卻至10℃，用1N HCl水溶液進行酸化至pH 2至3。過濾沉澱物後，用2mL水清洗，並進行真空乾燥沉澱，得到2-氯-7-異丙基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸(13mg，產率87%，m/z：實測值364[M+H]+)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.76(s,1 H),7.73(s,1 H),7.00(s,1H),6.86(s,1 H),4.68(brd,J=1Hz,1 H),4.53(brd,J=3.5Hz,1 H),3.89(s,3H),3.33(bs,1 H),1.81(bs,1H),0.95(d,J=2.2Hz,3H)and 0.68(d,J=2.2Hz,3H)。
實驗例3：(R)-2-氯-7-異丙基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0110-138
實驗例4：(S)-2-氯-7-異丙基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基- 11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0111-139
在AD-H管柱上，使用40% EtOH(0.1% NH3水溶液)作為修飾劑，透過SFC(超臨界流體層析法)分離100mg鏡像異構物混合物，得到白色固體的(R)-2-氯-7-異丙基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸(溶析速率較快的鏡像異構物，17.6mg，17%，m/z：實測值364[M+H]+)以及(S)-2-氯-7-異丙基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸(溶析速率較慢的鏡像異構物，11mg，11%，m/z：實測值364[M+H]+)。
實驗例3：(R)-2-氯-7-異丙基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸，m/z：實測值364[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.76(s,1 H),7.73(s,1 H),7.00(s,1H),6.86(s,1 H),4.68(brd,J=1Hz,1 H),4.53(brd,J=3.5Hz,1 H),3.89(s,3H),3.33(bs,1 H),1.81(bs,1H),0.95(d,J=2.2Hz,3H)and 0.68(d,J=2.2Hz,3H)。
實驗例4：(S)-2-氯-7-異丙基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸，m/z：實測值364[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.76(s,1 H),7.73(s,1 H),7.00(s,1H),6.86(s,1 H),4.68(brd,J=1Hz,1 H),4.53(brd,J=3.5Hz,1 H),3.89(s,3H),3.33(bs,1 H),1.81(bs,1H),0.95(d,J=2.2Hz,3H)and 0.68(d,J=2.2Hz,3H)。
以下實驗例是以類似於從2-(2-(芐氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基)-4H-吡喃-4-酮及適當的胺製備(R)-2-氯-7-異丙基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸和(S)-2-氯-7-異丙基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸的方法進行製備。
實驗例5：2-氯-7-異丁基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H- 苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0112-140
m/z：實測值378[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.74(s,1H),7.78(s,1H),6.99~6.98(m,2H),4.62(m,3H),3.93(s,3H),1.61(m,2H),1.46(m,2H),0.81(m,6H)。
實驗例6：(S)-2-氯-7-異丁基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0112-141
實驗例7：(R)-2-氯-7-異丁基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0112-142
在AS管柱上，使用35% EtOH(0.1% NH3水溶液)作為修飾劑，透過SFC(超臨界流體層析法)分離84mg鏡像異構物混合物，得到白色固體的(S)-2-氯-7-異丁基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸(溶析速率較快的鏡像異構物，42mg，50%，m/z：實測值378[M+H]+)以及白色固體的(R)-2-氯-7-異丁基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸(溶析速率較慢的鏡像異構物，40mg，47%，m/z：實測值378[M+H]+)。
實驗例6：(S)-2-氯-7-異丁基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸。m/z：實測值378[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.74(s,1H),7.78(s,1H),6.99~6.98(m,2H),4.62(m,3H),3.93(s,3H),1.61(m,2H),1.46(m,1H),0.81(m,6H)。
實驗例7：(R)-2-氯-7-異丁基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸。m/z：實測值 378[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.74(s,1H),7.78(s,1H),6.99~6.98(m,2H),4.62(m,3H),3.93(s,3H),1.61(m,2H),1.46(m,1H),0.81(m,6H)。
實驗例8：2-氯-7-乙基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0113-143
m/z：實測值350[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.70(s,1H),7.77(s,1H),7.00(s,1H),6.99(s,1H),4.61(m,3H),3.93(s,3H),1.82(m,2H),0.87~0.83(t,J=7.2Hz,3H)。
實驗例9：2-氯-7-羥甲基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0113-540
m/z：實測值352[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 16.31(s,1H),8.94(s,1H),7.76(s,1H),7.04(s,1H),6.95(s,1H),5.47(bs,1H),4.63-4.50(m,3H),3.92(s,3H),3.87-3.84(m,2H)。
實驗例10：2-氯-7-環丁基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0113-145
m/z：實測值376[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：16.30(s,1H),8.50(bs,1H),7.75(s,1H),6.99(s,1H),6.95(s,1H),4.66(m,1H),4.47(t,J=12.0Hz,1H),4.44(m,1H),3.92(s,3H),2.91(m,1H),2.03(m,1H),1.87-1.78(m,3H),1.75-1.74(m,2H)。
實驗例11：2-氯-7-異丙氧基甲基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫 基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0114-146
m/z：實測值394[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 15.60(s,1H),8.92(s,1H),7.49(s,1H),6.74(s,2H),4.72-4.66(m,1H),4.47-4.41(m,2H),3.95-3.93(m,4H),3.84-3.80(m,1H),3.70-3.64(m,1H),1.27-1.25(d,J=6.0Hz,3H),1.20-1.18(d,J=6.0Hz,3H)。
實驗例12：6-(叔丁基)-2-氯-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0114-147
m/z：實測值378[M+H]+。1H NMR：(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.41(s,1H),8.43(s,1H),7.17(s,1H),6.53(s,1H),6.47(s,1H),6.25(m,1H),5.88(m,2H),3.66(s,3H)and 0.74(s,9H)。
實驗例13：11-氯-10-甲氧基-2-氧基-5a,6,7,7a-四氫基-2H-苯並[f]環丁並[b]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-3-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0114-148
m/z：實測值348[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.75(s1H),7.80(s,1H),7.10(s,1H),6.93(s,1H),5.20-5.05(m,2H),3.95(s,3H),2.36-2.15(m,4H)。
實驗例14：1-氯-11-甲氧基-2-氧基-5a,7,8,8a-四氫基-2H,6H-苯並[f]環戊並[b]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-3-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0114-149
m/z：實測值362[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.61 (s,1H),7.48(s,1H),6.73-6.72(m,2H),5.04-4.95(m,1H),4.55-4.42(m,1H),3.94(s,3H),2.28-1.70(m,6H)。
實驗例15：2-氟-7-異丙基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0115-150
2-((叔丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁基甲磺酸
Figure 106138164-A0305-02-0115-152
將N-(1-羥基-3-甲基丁烷-2-基)胺甲酸叔丁酯(600mg，2.95mmol)及三乙胺(1.2mL，8.85mmol)溶於無水THF(30mL)中。逐滴加入甲磺醯氯(473mg，4.13mmol)，並將混合物在室溫下攪拌至隔天。將反應物用H2O(25mL)稀釋並用EtOAc(2×25mL)進行萃取。將合併的有機部分用飽和的鹵水溶液(aqueous brine solution，10mL)清洗後，以硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮，得到白色固體的粗產物N-[1-(甲磺醯氧基)-3-甲基丁烷-2-基]胺甲酸叔丁酯，其不經進一步純化即可使用(0.73g，產率89%，m/z：實測值282[M+H]+)。
(1-(4-氟-2-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)-3-甲基丁烷-2-基)胺甲酸叔丁酯
Figure 106138164-A0305-02-0115-153
將5-氟-2-羥基-4-甲氧基苯甲醛(200mg，0.56mmol)和碳酸銫(840mg，2.59mmol)懸浮於無水DMF(5mL)中並在室溫下攪拌15分鐘。在反應物中加入溶在DMF(1mL)中的N-[1-(甲磺醯氧基)-3-甲基丁烷-2-基]胺甲酸叔丁酯(662mg，2.35mmol)和碘化鉀(20mg，0.12mmol)，並將反應混合物加熱在55℃持續36小時。將反應物用H2O(15mL)稀釋並用EtOAc(2×25mL)萃取。合併的有機部分用飽和的鹵水溶液(aqueous brine solution，10mL)清洗後，以硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(5%至45% EtOAc/己烷)進行純化，得到淡黃色固體的N-[1-(4-氟-2-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)-3-甲基丁烷-2-基]胺甲酸叔丁酯(175mg，產率42%，m/z：實測值356[M+H]+)。
7-氟-3-異丙基-8-甲氧基-2,3-二氫苯並[f][1,4]氧氮雜環戊烷鹽酸鹽
Figure 106138164-A0305-02-0116-154
將N-[1-(4-氟-2-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)-3-甲基丁烷-2-基]胺甲酸叔丁酯(175mg，0.49mmol)溶於無水CH2Cl2(2mL)中，並加入氯化氫溶液(4M，在1,4-二噁烷中，0.62mL，2.46mmol)。將混合物在室溫下攪拌至隔天後，將混合物於真空下濃縮，並與THF(2×5mL)進一步共沸，然後用硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮，得到淡綠色固體的7-氟-3-異丙基-8-甲氧基-2,3-二氫基-1,4-苯並氧氮雜鹽酸鹽(0.11g，產率80%，m/z：實測值238[M+H]+)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.51-8.67(m,1 H)7.35-7.49(m,1 H)6.69-6.78(m,1 H)4.63-4.79(m,1 H)4.02(s,5 H)1.96-2.12(m,1 H)1.12-1.31(m,6 H)。
2-氟-7-異丙基-3-甲氧基-11-氧基-6,7,12,12a-四氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0116-155
將7-氟-3-異丙基-8-甲氧基-2,3-二氫基-1,4-苯並氧氮雜鹽酸鹽(50mg，0.18mmol)和(2E)-2-(乙氧基亞甲基)-3-氧丁酸乙酯(100mg，0.55mmol)溶於無水EtOH(1mL)中，並將混合物在115℃下在微波反應器中加熱2小時。將混合物濃縮，得到粗產物2-氟-7-異丙基-3-甲氧基-11-氧基-6,7,12,12a-四氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯，為黃色油狀物，其未經進一步純化即可用於下一步驟(0.07g，產率>100%，m/z：實測值378[M+H]+)。
2-氟-7-異丙基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0117-156
將粗產物2-氟-7-異丙基-3-甲氧基-11-氧基-6,7,12,12a-四氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯(0.07g，0.19mmol)溶於2-Me-THF(1mL)中並加入對氯醌(54mg，0.22mmol)後，將混合物加熱至70℃達3小時。用EtOAc(15mL)稀釋反應物，並用飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)、H2O(10mL)及飽和的鹵水溶液(aqueous brine solution，10mL)清洗後，以硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮。將殘餘物透過反相HPLC進行純化。將純化後的部分合併，用EtOAc(3×30mL)萃取並於真空下濃縮，得到黃色固體的2-氟-7-異丙基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯(0.02g，產率25%，m/z：實測值376[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.15-9.21(m,1 H),7.32(s,1 H),7.25(s,1 H),6.69(d,J=7.33Hz,1 H),4.70(bs,2 H),4.42-4.56(m,2 H),4.06-4.23(m,1 H),3.97(s,3 H),2.07-2.18(m,1 H),1.43(t,J=7.04Hz,3 H),1.15(d,J=6.74Hz,3 H),0.86(d,J=6.45Hz,3 H)。
2-氟-7-異丙基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0117-157
將2-氟-7-異丙基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯(17mg，0.05mmol)和氫氧化鋰單水合物(6mg，0.14mmol)懸浮於THF/MeOH/H2O混合物(3：1：1，1mL)中，並將反應物在室溫下攪拌2小時。反應物透過加入1N HCl水溶液(10mL)進行酸化後，用EtOAc(3×15mL)萃取。合併的有機部分用硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮後，得到2-氟-7-異丙基-3-甲氧基-11-氧基-6,7- 二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸(9mg，產率57%，m/z：實測值348[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.58(s,1 H),7.24(d,J=11.43Hz,1 H),6.90(s,1 H),6.70(d,J=7.33Hz,1 H),4.53-4.66(m,2 H),3.95(s,4 H),2.07-2.18(m,1 H),1.09(d,J=6.45Hz,3 H),0.86(d,J=6.45Hz,3 H)。
以下實驗例是以類似於從2-羥基-4-甲氧基苯甲醛和適當的甲磺酸酯製備2-氟-7-異丙基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸的方法進行製備。
實驗例16：7-異丙基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0118-158
m/z：實測值330[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.48-8.58(m,1 H),7.39-7.48(m,1 H),6.88-6.95(m,1 H),6.75-6.85(m,1 H),6.62(br.s.,1 H),4.60(bs,2 H),3.87(bs,4 H),2.03-2.10(m,1 H),1.04-1.13(m,3 H),0.80-0.88(m,3 H)。
實驗例17：(R)-7-異丙基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0118-159
m/z：實測值330[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.48-8.58(m,1 H),7.39-7.48(m,1 H),6.88-6.95(m,1 H),6.75-6.85(m,1 H),6.62(br.s.,1 H),4.60(bs,2 H),3.87(bs,4 H),2.03-2.10(m,1 H),1.04-1.13(m,3 H),0.80-0.88(m,3 H)。
實驗例18：(S)-7-異丙基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H- 苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0119-160
m/z：實測值330[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.48-8.58(m,1 H),7.39-7.48(m,1 H),6.88-6.95(m,1 H),6.75-6.85(m,1 H),6.62(bs,1 H),4.60(bs,2 H),3.87(bs,4 H),2.03-2.10(m,1 H),1.04-1.13(m,3 H),0.80-0.88(m,3 H)。
實驗例19：6-異丙基-10,11-二甲氧基-2-氧基-2,6,7,8-四氫基苯並[c]吡啶並[1,2-a]吖呯-3-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0119-161
2-溴-4,5-二甲氧基苯甲醯氯
Figure 106138164-A0305-02-0119-162
將2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸(5.22g，20mmol)和亞硫醯氯(20mL)的混合物迴流3小時。在真空下去除過量的亞硫醯氯後，將粗產物與50mL甲苯進行共沸，隨後進行高真空乾燥2h，得到透明油狀物的2-溴-4,5-二甲氧基苯甲醯氯，其未經進一步純化即可使用(5.6g，定量產率)。
6-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)-4-氧基-4H-吡喃-3-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0119-163
在-78℃(乾冰/丙酮浴)中，在氬氣的環境下，在含LiHMDS(24ml，22.6ml，1.06M的THF溶液)的無水THF(30ml)的溶液中，在10分鐘內逐滴加入溶於50mL無水THF中的(Z)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-3-氧丁酸乙酯(2.78g，15mmol)及2-溴-4,5-二甲氧基苯甲醯氯(2.79g，10mmol)溶液。去除乾冰/丙酮浴後，將溶液回溫15分鐘。將乙醚(100mL)加入到反應混合物中，接著加入3N的HCl水溶液(30mL，90mmol)，並將內容物攪拌至隔天。在劇烈攪拌下將反應混合物緩慢倒入飽和碳酸氫 鈉溶液(600mL)中，再加入固體碳酸氫鈉直至水層達到鹼性pH值，劇烈攪拌混合物10分鐘。過濾沉澱物，用水清洗後，將沉澱物溶於二氯甲烷，接著用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到深橙色殘餘物(6.5g)。透過正相SiO2層析法(10%至100%的EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到橙色固體(2.1g)，以甲醇(20mL)結晶後，得到淡橙色固體的6-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)-4-氧基-4H-吡喃-3-羧酸乙酯(1.56g，產率40%，m/z：實測值383/385[M+H]+)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.20(s,1 H),7.30(s,1H),7.10(s,1 H),6.42(s,1 H),4.37(q,J=2.4Hz,2 H),3.85(m,6 H)and 1.35(t,J=2.4Hz,3H)。
6-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)-1-(4-甲基戊-1-烯-3-基)4-氧基-4H-二氫吡啶-3-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0120-164
在6-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)-4-氧基-4H-吡喃-3-羧酸乙酯(383mg，1mmol)溶於AcOH/EtOH(18mL，5：1比例)的混合物中，加入N-Boc-4-甲基戊-1-烯-3-胺(300mg，1.5mmol)，並在120℃迴流12小時。將粗反應混合物進行於真空下濃縮，並將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至10% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到黃色油狀的6-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)-1-(4-甲基戊-1-烯-3-基)-4-氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(139mg，產率30%，m/z：實測值464/466[M+H]+)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.28(s,1 H),7.11(d,J=2.2Hz,1 H),6.70(d,J=9.3Hz,1 H),6.42(d,J=3.5Hz,1 H),6.05-5.85(m,1 H),5.45-4.85(m,2 H),4.41(q,J=3.5Hz,2H),3.95-3.70(m,7H),2.20-2.05(m,1 H),1.41(t,J=3.5Hz,3H)and 0.96-0.79(m,6H)。
6-異丙基-10,11-二甲氧基-2-氧基-2,6,7,8-四氫苯並[c]吡啶並[1,2-a]吖呯-3-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0120-165
在氬氣環境下，在含有6-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)-1-(4-甲基 戊-1-烯-3-基)-4-氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯的無水THF攪拌的溶液(20mL)中，逐滴加入9-BBN(1.2mL，0.6mmol，0.5M溶於THF的溶液)，並將該混合物在60℃下加熱3小時。加入碳酸銫水溶液(1mL，2M溶液，2mmol)和Pd(dppf)Cl2(16mg，0.020mmol)並迴流至隔天。去除溶劑，並將粗產物透過正相SiO2層析法(0%-10% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到白色泡沫狀的6-異丙基-10,11-二甲氧基-2-氧基-2,6,7,8-四氫苯並[c]吡啶並[1,2-a]吖呯-3-羧酸乙酯(40mg，產率52%，m/z：實測值386[M+H]+)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.20(s,1 H),7.18(s,1 H),6.97(s,1 H),6.94(s,1 H),5.60(s,1 H),5.27(s,1 H),4.38(q,J=2.5Hz,2H),4.10-3.93(m,7H),1.90-1.75(m,2 H),1.70-1.60(m,1H),1.30-1.20(m,1H),1.39(t,J=2.5Hz,3H),0.90(d,J=2.2Hz,3H)and 0.83(d,J=2.2Hz,3H)。
6-異丙基-10,11-二甲氧基-2-氧基-2,6,7,8-四氫苯並[c]吡啶並[1,2-a]吖呯-3-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0121-166
在化合物6-異丙基-10,11-二甲氧基-2-氧基-2,6,7,8-四氫苯並[c]吡啶並〔1,2-a〕吖呯-3-羧酸乙酯(16mg，0.04mmol)溶於二噁烷(3mL)的混合物中，加入LiOH水溶液(3.5mg溶於0.2mL，0.2mmol)並在室溫下攪拌至隔天。將反應混合物於真空下濃縮，並將殘餘物溶於水(2mL)中並用1N HCl水溶液進行酸化至pH 2-3。將沉澱物進行過濾，用2mL水清洗並在高真空下乾燥，得到白色固體的6-異丙基-10,11-二甲氧基-2-氧基-2,6,7,8-四氫苯並[c]吡啶並[1,2-a]吖呯-3-羧酸(9mg，產率60%，m/z：實測值358[M+H]+)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.81(s,1 H),7.57(bs,2 H),7.26(s,1 H),5.87(s,1 H),5.36(s,1 H),5.00(d,J=2.7Hz,1H),3.91(bs,7H),2.45(bs,1 H),1.71(bs,1 H),0.77(bs,6H)。
實驗例20：6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基 -5,10-二氫基-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0122-168
5-溴-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)吡啶
Figure 106138164-A0305-02-0122-169
在攪拌的5-溴-2-氯吡啶-3-醇(7.1g，34.3mmol)的DMF(50mL)溶液中加入Cs2CO3(16.7g，51.4mmol)，然後加入1-溴-3-甲氧基丙烷(6.29g，41.4mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌4小時，透過TLC監測反應。將反應混合物用水(80mL)稀釋並用EtOAc(3×70mL)萃取。將有機部分合併，用硫酸鈉乾燥，於真空下蒸發，並將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至30% EtOAc/己烷)進行純化，得到米白色固體的5-溴-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)吡啶(6.11g，產率64%，m/z：實測值280/282[M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.13(d,J=1.2Hz,1H),7.89(d,J=1.2Hz,1H),4.21-4.18(t,J=6.4Hz,2H),3.49-3.46(t,J=6.4Hz,2H),3.25(s,3H),2.01-1.95(m,2H)。
5-溴-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)吡啶
Figure 106138164-A0305-02-0122-170
在攪拌的5-溴-2-氯-吡啶-3-(3-甲氧基丙氧基)吡啶(7g，25mmol)的溶液中加入NaOMe(25% MeOH溶液，57mL，251mmol)，並將反應混合物加熱至80℃ 3小時，透過TLC及LCMS監測反應。將反應混合物冷卻至室溫，用水(80mL)稀釋並用EtOAc(3×70mL)萃取。將有機部分合併，用硫酸鈉乾燥，並於真空下蒸發，得到黃色膠狀的5-溴-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)吡啶(6.8g，產率98%，m/z：實測值276/278[M+H]+)，其未經進一步純化即可使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.77(d,J=2.0Hz,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),4.05-4.02(t,J=6.4Hz,2H),3.82(s,3H),3.44-3.41(t,J=6.4Hz,2H),3.22(s,3H),1.96-1.91(m,2H)。
1-(6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3-甲基丁-2-酮
Figure 106138164-A0305-02-0123-171
在溶於THF(10mL)的5-溴-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)吡啶(1g，3.63mmol)和3-甲基丁-2-酮(0.94g，10.9mmol)的攪拌溶液中加入NaOtBu(1.15g，12mmol)。將反應混合物在室溫下使用氬氣球脫氣30分鐘。接著將Xantphos(42mg，0.072mmol)加入到反應混合物中，然後在室溫下加入Pd2(dba)3(33mg，0.036mmol)。將反應混合物加熱至80℃並攪拌2小時，透過TLC監測反應。將反應混合物冷卻至室溫，於真空下蒸發，並用水(10mL)稀釋並用EtOAc(3×15mL)進行萃取。將有機部分合併，用硫酸鈉乾燥並於真空下蒸發後，將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至30% EtOAc/己烷)進行純化，得到黃色油狀的1-(6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3-甲基丁-2-酮(7.4g，由10×1g規模的反應產率為73%，m/z：實測值282[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.51(d,J=1.6Hz,1H),6.93(d,J=1.6Hz,1H),4.09-4.05(t,J=6.4Hz,2H),3.98(s,3H),3.64(s,2H),3.55(t,J=6.0Hz,2H),3.33(s,3H),2.73(m,1H),2.11(m,2H),1.13(d,J=6.8Hz,6H)。
1-(6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3-甲基丁-2-胺
Figure 106138164-A0305-02-0123-172
在室溫下，在攪拌的1-(6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3-甲基丁-2-酮(7.4g，26.3mmol)的MeOH(60mL)溶液中，加入醋酸銨(30.4g，395mmol)。將反應混合物冷卻至0℃，並將NaCNBH3(3.26g，52.6mmol)分批加入到反應混合物中，並在室溫下攪拌16小時，透過TLC監測反應。將反應混合物於真空下蒸發，用冰水(80mL)稀釋並用EtOAc(3×100mL)進行萃取。有機部分用硫酸鈉乾燥並於真空下蒸發，得到棕色油狀的1-(6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3-甲基丁-2-胺(8.2g，產率>100%，m/z：實測值283[M+H]+)，其未經進一步純化即可使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.51(s,1H),7.18(s,1H),4.9(bs,2H),4.01- 3.98(t,J=6.4Hz,2H),3.81(s,3H),3.46-3.43(t,J=6.0Hz,2H),3.23(s,3H),2.95-2.91(m,1H),2.85-2.81(m,1H),2.69-2.65(s,1H),1.97-1.91(m,2H),1.70-1.66(m,1H),0.85-0.95(m,6H)。
(1-(6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3-甲基丁烷-2-基)胺甲酸叔丁酯
Figure 106138164-A0305-02-0124-173
在攪拌的1-(6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3-甲基丁-2-胺(8.2g，29mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液中加入三乙胺(10mL，73mmol)，接著在0℃下加入二碳酸二叔丁酯(7.6g，35mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，透過TLC監測反應。將反應混合物用水(90mL)稀釋並用CH2Cl2(3×50mL)進行萃取。將合併的有機部分用硫酸鈉乾燥並於真空下蒸發，並將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至20% EtOAc/己烷)進行純化，得到米白色固體的(1-(6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3-甲基丁烷-2-基)胺甲酸叔丁酯(7.6g，68%，m/z：實測值383[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.49(s,1H),6.98(s,1H),4.34(d,J=9.6Hz,1H),4.11(t,J=6.4Hz,2H),3.99(s,3H),3.68(bs,1H),3.58(t,J=6.4Hz,2H),3.37(s,3H),2.73(dd,J=14.2,6.1Hz,1H),2.59(dd,J=14.2,8.4Hz,1H),2.13(m,2H),1.75(m,1H),1.38(s,9H),0.96(dd,J=18.0,6.8Hz,6H)。
(1-(2-溴-6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3-甲基丁烷-2-基)胺甲酸叔丁酯
Figure 106138164-A0305-02-0124-174
在(1-(6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3-甲基丁烷-2-基)胺甲酸叔丁酯(6.6g，17mmol溶於醋酸(50mL)的攪拌溶液中加入醋酸鈉(1.41g，17.3mmol)，接著加入溴(0.88mL，17mmol)，並攪拌反應物1小時，通過TLC和LCMS監測反應。將反應混合物用飽和的NaHCO3水溶液鹼化直到pH達到10-12後，用CH2Cl2(3×50mL)萃取反應混合物。有機相用飽和的NaHCO3水溶液(75mL)清洗，用硫酸鈉乾燥並於真空下蒸發。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0-15% EtOAc/己烷)進行純化，得 到棕色膠狀的(1-(2-溴-6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3-甲基丁烷-2-基)胺甲酸叔丁酯(4.1g，52%，m/z：實測值461/463[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.02(s,1H),4.44(d,J=8.8Hz,1H),4.10(t,J=6.4Hz,2H),3.96(s,3H),3.78-3.74(m,1H),3.57(t,J=6.3Hz,2H),3.34(s,3H),2.85(dd,J=14.2,4.5Hz,1H),2.66-2.6(m,1H),2.11(t,J=6.0Hz,2H),1.85(d,J=6.0Hz,1H),1.37(s,9H),1.05-0.91(m,6H)。
1-(2-甲醯基-6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3-甲基丁烷-2-基)胺甲酸叔丁酯
Figure 106138164-A0305-02-0125-175
將(1-(2-溴-6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3-甲基丁烷-2-基)胺甲酸叔丁酯(500mg，1.08mmol)溶於無水THF(25mL)後，透過加熱槍緩慢加熱溶液使固體完全溶解。將反應物冷卻至-78℃(乾冰/丙酮浴)後，逐滴加入n-BuLi(1.6M己烷溶液，1.69mL，2.71mmol)，混合物在-78℃下攪拌15分鐘。逐滴加入二甲基甲醯胺(0.12mL，1.63mmol)，將反應在-78℃下攪拌10分鐘，然後溫熱至室溫並再攪拌10分鐘。在劇烈攪拌的狀態下將反應混合物逐滴加入冰水(150mL)中。過濾沉澱物，得到白色固體。用EtOAc(2×5mL)清洗濾餅，並將殘餘物用EtOAc(3×10mL)萃取以去除殘留的水。將EtOAc溶液用硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮，得到白色固體的1-(2-甲醯基-6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3-甲基丁烷-2-基)胺甲酸叔丁酯，其不經進一步純化即可使用(455mg，92%，m/z：實測值411[M+H]+)。
6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-5,6-二氫基-1,7-萘啶
Figure 106138164-A0305-02-0125-176
將1-(2-甲醯基-6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3-甲基丁烷-2-基)胺甲酸叔丁酯(450mg，1.10mmol)在室溫下溶於CH2Cl2(10mL)中，並加入氯化氫(在1,4-二噁烷中的4M溶液，822μL，3.29 mmol)(4M/二噁烷)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物濃縮後，用水(30mL)及飽和的NaHCO3水溶液鹼化直到pH達到10-12，接著用CH2Cl2(3×50mL)萃取反應混合物。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥並於真空下蒸發後，將殘餘物透過正相SiO2層析法(5-60% EtOAc/己烷)進行純化，得到黃色油狀的6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-5,6-二氫基-1,7-萘啶(129mg，41%，m/z：實測值293[M+H]+)，其不經進一步純化即可使用。
6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5,10,11,11a-四氫-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0126-177
將6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-5,6-二氫基-1,7-萘啶(129mg，0.441mmol)和(2E)-2-(乙氧基亞甲基)-3-氧丁酸乙酯(247mg，1.32mmol)溶於無水EtOH(3mL)中，並將混合物在80℃加熱8小時。8小時後LC/MS顯示剩餘約25%的亞胺起始材料，再加入2當量的(2E)-2-(乙氧基亞甲基)-3-氧丁酸乙酯(164mg，0.882mmol)，再在80℃下攪拌8小時。將反應混合物減壓濃縮後，得到棕色油狀的6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5,10,11,11a-四氫-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸乙酯(191mg，100%，m/z：實測值433[M+H]+)，其未經進一步純化即可使用。
6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5,10-二氫基-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0126-178
將從上述步驟得到的6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧 基)-10-氧基-5,10,11,11a-四氫-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸乙酯(191mg，0.441mmol)和碘(112mg，0.441mmol)溶於2-MeTHF(3mL)中並在70℃下攪拌1小時。將反應混合物於真空下蒸發後，將殘餘物透過正相SiO2層析法(50-100% EtOAc/己烷；然後0%至7% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到棕色泡沫狀的6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5,10-二氫基-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸乙酯(90mg，經3步驟產率為47%，m/z：實測值431 m/z：實測值。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.36(s,1H),7.36(s,1H),6.95(s,1H),4.22(m,3H),4.11(m,2H),3.95(s,3H),3.48(t,J=6.2Hz,2H),3.32-3.23(m,4H),3.14(d,J=16.7Hz,1H),2.00(m,2H),1.70(m,1H),1.27(t,J=7.1Hz,3H),0.88(d,J=6.6Hz,3H),0.72(d,J=6.7Hz,3H)。
6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5,10-二氫基-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0127-179
將6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5,10-二氫基-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸乙酯(230mg，0.53mmol)及單水合氫氧化鋰(90mg，2.14mmol)懸浮於THF/MeOH/H2O混合物(3：1：1，2mL)中，並將反應在室溫下攪拌1小時。減壓去除THF和MeOH，並將粗殘餘物用水(40mL)稀釋，用2×50ml EtOAc(2×50mL)萃取以去除一些雜質。剩餘的水溶液用1N HCl水溶液酸化至pH 2，並用EtOAc(3×50mL)進行萃取。將合併的有機部分用硫酸鈉乾燥，然後在真空下濃縮，得到淡棕色固體粗產物。將固體用EtOAc/己烷混合物(4：1，10mL)進一步清洗、過濾並乾燥後，得到淡褐色固體的6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5,10-二氫基-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(105mg，49%，m/z：實測值403[M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 16.52(s,1H),8.82(s,1H),7.42(s,1H),7.37(s,1H),4.51-4.47(dd,J=5.6Hz,J=8.8Hz,1H),4.11(m,2H),3.96(s,3H),3.48(t,J=6.4Hz,2H),3.44-3.40(m,1H),3.34(s,3H),3.22(m,1H),2.00(m,2H),1.73(m,1H),0.88(d,J=6.4Hz,3H),0.72(d,J=6.4Hz, 3H)。
實驗例21：(R)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5,10-二氫基-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0128-180
；
實驗例22：(S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5,10-二氫基-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0128-181
在CHIRALCEL OX-H管柱上，使用IPA：CH3CN(1：1)及0.1%二乙胺作為修飾劑，透過SFC(超臨界流體層析法)分離325mg鏡像異構物混合物，得到淡棕色固體的(R)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5,10-二氫基-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(溶析速率較快的鏡像異構物，105mg，32%，m/z：實測值403[M+H]+)以及淡棕色固體的(S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5,10-二氫基-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(溶析速率較慢的鏡像異構物，104mg，32%，m/z：實測值403[M+H]+)。
實驗例21：(R)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5,10-二氫基-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸。m/z：實測值403[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 16.52(s,1H),8.82(s,1H),7.42(s,1H),7.37(s,1H),4.51-4.47(dd,J=5.6Hz,J=8.8Hz,1H),4.11(m,2H),3.96(s,3H),3.48(t,J=6.4Hz,2H),3.44-3.40(m,1H),3.34(s,3H),3.22(m,1H),2.00(m,2H),1.73(m,1H),0.88(d,J=6.4Hz,3H),0.72(d,J=6.4Hz,3H)。
實驗例22：(S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5,10-二氫基-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸。m/z：實測值403[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 16.52(s,1H),8.82(s,1H),7.42 (s,1H),7.37(s,1H),4.51-4.47(dd,J=5.6Hz,J=8.8Hz,1H),4.11(m,2H),3.96(s,3H),3.48(t,J=6.4Hz,2H),3.44-3.40(m,1H),3.34(s,3H),3.22(m,1H),2.00(m,2H),1.73(m,1H),0.88(d,J=6.4Hz,3H),0.72(d,J=6.4Hz,3H)。
以下實驗例是以類似於從5-溴-2,3-二甲氧基吡啶和適當的酮製備(R)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5,10-二氫基-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸及(S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5,10-二氫基-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸的方法進行製備。
實驗例23：6-異丙基-2,3-二甲氧基-10-氧基-5,10-二氫基-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0129-183
m/z：實測值345[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 16.45(s,1H),8.82(s,1H),7.41(s,1H),7.37(s,2H),4.52-4.48(m,1H),3.95(s,3H),3.86(s,3H),3.42-3.36(m,1H),3.21-3.17(m,1H),1.77-1.72(m,1H),1.04-1.02(d,J=4.8Hz,3H),0.89-0.87(d,J=6.8Hz,3H)。
實驗例24：6-異丙基-2,3-二甲氧基-10-氧基-5,10-二氫基-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(單一鏡像異構物I)
Figure 106138164-A0305-02-0129-184
；
實驗例25：6-異丙基-2,3-二甲氧基-10-氧基-5,10-二氫基-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(單一鏡像異構物II)
Figure 106138164-A0305-02-0129-185
在OX-H管柱上，使用45% i-PrOH：CH3CN(1：1，0.1% DEA)，透過SFC(超臨界流體層析法)分離425mg鏡像異構物混合物，得到米白色固體的6-異丙基-2,3-二甲氧基-10-氧基-5,10-二氫基-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(單一鏡像異構物I)(溶析速率較快的鏡像異構物，140mg， 33%，m/z：實測值345[M+H]+)以及米白色固體的6-異丙基-2,3-二甲氧基-10-氧基-5,10-二氫基-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(單一鏡像異構物II)(溶析速率較慢的鏡像異構物，100mg，24%，m/z：實測值345[M+H]+)。
實驗例24：6-異丙基-2,3-二甲氧基-10-氧基-5,10-二氫基-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(單一鏡像異構物I)。m/z：實測值370[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 16.45(s,1H),8.82(s,1H),7.41(s,1H),7.37(s,2H),4.52-4.48(m,1H),3.95(s,3H),3.86(s,3H),3.42-3.36(m,1H),3.21-3.17(m,1H),1.77-1.72(m,1H),1.04-1.02(d,J=4.8Hz,3H),0.89-0.87(d,J=6.8Hz,3H)。
實驗例25：6-異丙基-2,3-二甲氧基-10-氧基-5,10-二氫基-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(單一鏡像異構物II)。m/z：實測值370[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 16.45(s,1H),8.82(s,1H),7.41(s,1H),7.37(s,2H),4.52-4.48(m,1H),3.95(s,3H),3.86(s,3H),3.42-3.36(m,1H),3.21-3.17(m,1H),1.77-1.72(m,1H),1.04-1.02(d,J=4.8Hz,3H),0.89-0.87(d,J=6.8Hz,3H)。
實驗例26：(S)-11-氟-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5,10-二氫基-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0130-186
(S)-11-氟-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5,10-二氫基-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0130-187
將碘化鋅(327mg，1.03mmol)和(6S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-5,6-二氫基-1,7-萘啶(300mg，1mmol)的無水乙腈(3 mL)溶液加熱至50℃。將(2Z)-2-(乙氧基亞甲基)-4,4-二氟-3-[(三甲基甲矽基)氧基]丁-3-烯酸乙酯(1.81g，6.16mmol，根據WO2017140821中的程序製備)的DMF溶液(4mL)透過玻璃移液管在氮氣的環境下加到上述溶液中。在50℃下攪拌至隔天。加入EtOAc(30mL)和H2O(30mL)到反應物後，進行分層。有機層用H2O(2×20mL)清洗，然後用飽和的鹵水溶液(20mL)清洗。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至6% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到棕色固體的(6S)-11-氟-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5H,6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸乙酯(0.35g，產率76%，m/z：實測值449[M+H]+)。
(S)-11-氟-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5,10-二氫基-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0131-188
將(6S)-11-氟-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5H,6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸乙酯(350mg，0.78mmol)及氫氧化鋰單水合物(65mg，1.6mmol)溶於1,4-二噁烷：H2O混合物(5mL，1：1)中，將反應物在室溫下攪拌2小時。加入CH2Cl2(10mL)和H2O(10mL)進行分層。將水層用CH2Cl2(3×10mL)清洗，將合併的有機層用硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至5% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到淡棕色固體的(6S)-11-氟-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5H,6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(53mg，產率16%，m/z：實測值421[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.48(s,1H),6.96(s,1H),4.25-4.11(m,2H),4.01-4.03(m,4H),3.56(tt,J=6.1,3.0Hz,2H),3.47-3.37(m,1H),3.35(s,3H),3.06(dd,J=16.5,1.7Hz,1H),2.14(p,J=6.2Hz,2H),1.85(dt,J=9.9,6.7Hz,1H),0.95(d,J=6.7Hz,3H),0.81(d,J=6.7Hz,3H)。
實驗例27：(R)-2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0132-189
5-氯-2,4-二羥基苯甲酸甲酯
Figure 106138164-A0305-02-0132-190
在0℃下，在2,4-二羥基苯甲酸甲酯(8g，48mmol)的CH2Cl2(500mL)的攪拌溶液中加入磺醯氯(4mL，49mmol)。將反應混合物加熱至室溫並攪拌36小時，反應後進行TLC。在反應物中加入飽和的NaHCO3水溶液(150mL)，並將反應混合物用CH2Cl2(2×500mL)進行萃取。將合併的有機相用飽和的鹵水溶液(2×200mL)清洗後，用硫酸鈉乾燥、過濾並於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(10%至30% EtOAc/石油醚)進行純化，得到白色固體的5-氯-2,4-二羥基苯甲酸甲酯(3.8g，產率40%，m/z：實測值203[M+H]+)。
2,4-雙(芐氧基)-5-氯苯甲酸甲酯
Figure 106138164-A0305-02-0132-191
將5-氯-2,4-二羥基苯甲酸甲酯(3.8g，19mmol)、芐基溴(4.9mL，41.27mmol)及碳酸鉀(6.2g，45mmol)溶於無水DMF(10mL)中，將該溶液在60℃下攪拌12小時，反應後進行TLC。將混合物倒入冰水(120mL)中並用EtOAc(2×200mL)進行萃取。將合併的有機相用飽和的鹵水溶液(2×50mL)清洗後，用硫酸鈉乾燥、過濾並於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至10% EtOAc/石油醚)進行純化，得到白色固體的2,4-雙(芐氧基)-5-氯苯甲酸甲酯(6g，產率84%)。
2,4-雙(苄氧基)-5-氯苯甲酸
Figure 106138164-A0305-02-0132-192
將2,4-雙(芐氧基)-5-氯苯甲酸甲酯(5g，13mmol)及氫氧化鋰單水合物(2.74g，65.3mmol)溶於MeOH(50mL)和H2O(30mL)中，將該溶液在70℃下攪拌4小時，透過TLC監測反應。將混合物於真空下濃縮，加入2N HCl水溶液直到pH=3，以得到沉澱物。將反應物進行過濾後，用水(10mL)清洗滌並乾燥，得到白色固體的2,4-雙(芐氧基)-5-氯 苯甲酸，該固體未經進一步純化即可使用(4g，產率83%，m/z：實測值369[M+H]+)。
2,4-雙(芐氧基)-5-氯苯甲醯氯
Figure 106138164-A0305-02-0133-193
將2,4-雙(芐氧基)-5-氯苯甲酸(4g，11mmol)加入亞硫醯氯(50mL，0.69mol)中的混合物在80℃下攪拌2小時，反應後進行TLC。將反應混合物於真空下濃縮，得到黃色油狀的2,4-雙(芐氧基)-5-氯苯甲醯氯，其未經進一步純化即可使用(4g，產率95%)。
6-(2,4-雙(芐氧基)-5-氯苯基)-4-氧基-4H-吡喃-3-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0133-194
在-78℃(乾冰/丙酮浴)的環境下，在溶於無水THF(50mL)中的(Z)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-3-氧丁酸乙酯(1.9g，10mmol)中，加入LiHMDS(1M的THF溶液，25ml，25mmol)。攪拌30分鐘後，在10分鐘內在混合物中加入2,4-雙(芐氧基)-5-氯苯甲醯氯(4g，10mmol)，同時保持溫度在-78℃。完成添加後，將反應混合物加熱至室溫並攪拌2小時，反應後進行TLC。將2N HCl水溶液(20mL)加到混合物中，並將水相用EtOAc(2×400mL)進行萃取。將合併的有機部分用飽和的鹵水溶液(2×150mL)清洗後，用硫酸鈉乾燥、過濾並於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(10%至40% EtOAc/石油醚)進行純化，得到黃色固體的6-(2,4-雙(芐氧基)-5-氯苯基)-4-氧基-4H-吡喃-3-羧酸乙酯(3.5g，產率69%，m/z：實測值491[M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.76(s,1 H),7.83(s,1 H),7.50-7.37(m,10 H),7.23(s,1 H),6.91(s,1 H),5.35-5.30(m,4 H),4.26-4.20(q,J=10.8,7.2Hz,2H),1.28-1.25(t,J=7.2Hz,3 H)。
(R)-6-(2,4-雙(芐氧基)-5-氯苯基)-1-(1-羥基-3-甲基丁烷-2- 基)-4-氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0134-195
在6-(2,4-雙(芐氧基)-5-氯苯基)-4-氧基-4H-吡喃-3-羧酸乙酯(10g，20mmol)溶於冰醋酸(85mL)及EtOH(100mL)的溶液中，在室溫下加入(R)-2-胺基-3-甲基丁-1-醇(2.71g，26.3mmol)。將反應混合物加熱至80℃並攪拌16小時，透過TLC監測反應。將反應混合物冷卻至室溫，並減壓濃縮。將殘餘物用CH2Cl2(500mL)稀釋，以飽和的NaHCO3水溶液(500mL)清洗，並將水層用CH2Cl2(500mL)進行萃取。將合併的有機部分用硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至10% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到黃色固體的(R)-6-(2,4-雙(芐氧基)-5-氯苯基)-1-(1-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-4-氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(7.5g，產率64%，m/z：實測值576[M+H]+)。
(R)-6-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-1-(1-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-4-氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0134-196
將(R)-6-(2,4-雙(芐氧基)-5-氯苯基)-1-(1-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-4-氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(3.0g，5.2mmol)溶於EtOH(100mL)的溶液中，加入鈀碳(palladium on carbon，碳10%，1g，94mmol)。將懸浮液在真空下脫氣並用氫氣回填2次。將混合物在H2(15psi)、室溫下攪拌15分鐘後，將反應物進行TLC。過濾反應混合物，用EtOH(3×50mL)清洗並減壓濃縮濾液。將殘餘物溶於THF(50mL)並於真空下濃縮(重複3次)，得到黃色固體的(R)-6-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-1-(1-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-4-氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯，其不經進一步純化即可使用(1.72g，產率83%，m/z：實測值396[M+H]+)。
(R)-2-氯-3-羥基-7-異丙基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f] 吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0135-197
在(R)-6-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-1-(1-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-4-氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(3.3g，8.3mmol)及PPh3(10.9g，41.8mmol)的THF溶液(600mL)中，在-10℃及N2的環境下，逐滴加入溶於THF(70mL)中的偶氮二甲酸二乙酯(40%重量的甲苯溶液，3mL，42mmol，5當量)。將混合物在-10℃下攪拌2小時，然後進行TLC。將水(100mL)加到反應混合物中，並將水相用EtOAc(2×200mL)進行萃取。將合併的有機相用飽和的鹵水溶液(2×150mL)清洗後，用硫酸鈉乾燥、過濾並於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(30%至10% EtOAc/己烷；然後0%至10% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到但黃色固體的(R)-2-氯-3-羥基-7-異丙基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯(2.0g，產率64%，m/z：實測值378[M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11(s,1H),8.35(s,1H),7.54(s,1H),6.64(s,1H),6.40(s,1H),4.57-4.53(m,2H),4.23-4.18(m,3H),1.74(m,1H),1.28-1.24(t,J=6.8Hz,3H),0.93-0.91(d,J=6.4Hz,3H),0.70-0.69(d,J=6.4Hz,3H)。
(R)-2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0135-198
在(R)-2-氯-3-羥基-7-異丙基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯(3.5g，9.3mmol)和K2CO3(2.56g，18.6mmol)的DMF(50mL)溶液中加入1-溴-3-甲氧基丙烷(2.82g，18.6mmol)，並將混合物在80℃下攪拌2小時後，反應後進行TLC。將反應混合物用水(50mL)稀釋並用EtOAc(3×50mL)進行萃取。合併的有機部分用飽和的鹵水溶液(50mL)清洗後，用硫酸鈉乾燥、過濾並減壓 濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至10% EtOAc/MeOH)進行純化，得到白色固體的(R)-2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯(3.9g，產率94%，m/z：實測值450[M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.36(s,1H),7.63(s,1H),6.87(s,1H),6.44(s,1H),4.62-4.59(m,2H),4.24-4.12(m,5H),3.50-3.47(t,J=6.4Hz,2H),3.25(s,3H),2.01-1.94(m,2H),1.75(m,1H),1.28-1.25(t,J=7.2Hz,3H),0.94-0.93(d,J=6.4Hz,3H),0.71-0.70(d,J=6.40,3H)。
(R)-2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0136-199
將(R)-2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯(3.3g，7.35mmol)溶於1,4-二噁烷(10mL)和H2O(10mL)中，並在該溶液中加入氫氧化鋰單水合物(1.54g，36.7mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後進行TLC。將反應混合物減壓濃縮，並加入1N HCl溶液直到pH=2-3。將混合物用EtOAc(3×20mL)進行萃取，並將合併的有機部分用飽和的鹵水溶液(20mL)清洗後，用硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮，得到淡黃色固體的(R)-2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸(5.25g，由2x3.3g規模的反應產率為85%，m/z：實測值422[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 15.64(s,1H),8.39(s,1H),7.45(s,1H),6.78(s,1H),6.59(s,1H),4.55-4.46(m,2H),4.11-4.08(m,2H),3.82-3.78(m,1H),3.55-3.52(m,2H),3.30(s,3H),2.09-2.03(m,3H),1.02-1.01(d,J=6.4Hz,3H),0.80-0.79(d,J=6.4Hz,3H)。
以下實驗例是以類似於從2-氯-3-羥基-7-異丙基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯和適當的溴化物製備(R)-2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸的方法進行製備。
實驗例28：(S)-2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基- 6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0137-201
m/z：實測值422[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 15.64(s,1H),8.39(s,1H),7.45(s,1H),6.78(s,1H),6.59(s,1H),4.55-4.46(m,2H),4.11-4.08(m,2H),3.82-3.78(m,1H),3.55-3.52(m,2H),3.30(s,3H),2.09-2.03(m,3H),1.02-1.01(d,J=6.4Hz,3H),0.80-0.79(d,J=6.4Hz,3H)。
實驗例29：2-氯-7-異丙基-3-(2-甲氧基乙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0137-202
m/z：實測值408[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.73(bs,1 H),7.77(s,1 H),6.98(bs,1 H),6.92(s,1H),4.70(s,2 H),4.52(s,1 H),4.28(m,2 H),3.71(t,J=4.4Hz,2 H),3.34(s,3 H),1.82(bs,1 H),0.99(d,J=6.4Hz,3 H),0.71(d,J=6.4Hz,3 H)。
實驗例30：(R)-2-氯-7-異丙基-3-(2-甲氧基乙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0137-203
實驗例31：(S)-2-氯-7-異丙基-3-(2-甲氧基乙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0138-204
在AD-3管柱上，使用40% EtOH(0.1% NH3水溶液)作為修飾劑，透過SFC(超臨界流體層析法)分離66mg鏡像異構物混合物，得到白色固體的(R)-2-氯-7-異丙基-3-(2-甲氧基乙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸(溶析速率較快的鏡像異構物，17.9mg，26%，m/z：實測值408[M+H]+)以及白色固體的(S)-2-氯-7-異丙基-3-(2-甲氧基乙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸(溶析速率較慢的鏡像異構物，20.5mg，31%，m/z：實測值408[M+H]+)。
實驗例30：(R)-2-氯-7-異丙基-3-(2-甲氧基乙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸。m/z：實測值408[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.73(bs,1 H),7.77(s,1 H),6.98(bs,1 H),6.92(s,1H),4.70(s,2 H),4.52(s,1 H),4.28(m,2 H),3.71(t,J=4.4Hz,2 H),3.34(s,3 H),1.82(bs,1 H),0.99(d,J=6.4Hz,3 H),0.71(d,J=6.4Hz,3 H)。
實驗例31：(S)-2-氯-7-異丙基-3-(2-甲氧基乙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸。m/z：實測值378[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.73(bs,1 H),7.77(s,1 H),6.98(bs,1 H),6.92(s,1H),4.70(s,2 H),4.52(s,1 H),4.28(m,2 H),3.71(t,J=4.4Hz,2 H),3.34(s,3 H),1.82(bs,1 H),0.99(d,J=6.4Hz,3 H),0.71(d,J=6.4Hz,3 H)。
實驗例32：2-氯-3-羥基-7-異丙基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0138-205
m/z：實測值378[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11(s,1H),8.35(s,1H),7.54(s,1H),6.64(s,1H),6.40(s,1H),4.57-4.53(m,2H),4.23-4.18(m,3H),1.74(m,1H),1.28-1.24(t,J=6.8Hz,3H),0.93-0.91(d,J=6.4Hz,3H),0.70-0.69(d,J=6.4Hz,3H)。
實驗例33：2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0139-206
m/z：實測值422[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 15.64(s,1H),8.39(s,1H),7.45(s,1H),6.78(s,1H),6.59(s,1H),4.55-4.46(m,2H),4.11-4.08(m,2H),3.82-3.78(m,1H),3.55-3.52(m,2H),3.30(s,3H),2.09-2.03(m,3H),1.02-1.01(d,J=6.4Hz,3H),0.80-0.79(d,J=6.4Hz,3H)。
實驗例34：(R)-2-氯-7-異丙基-11-氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0139-207
m/z：實測值432[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.80(s,1 H),7.82(s,1 H),7.07(s,2 H),4.97(m,2 H),4.72(m,2 H),4.57(d,J=10Hz,1 H),1.81(m,1 H),0.98(d,J=6.8Hz,3 H),0.71(d,J=6.4Hz,3 H)。
實驗例35：(R)-2-氯-3-(環丙基甲氧基)-7-異丙基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0139-208
m/z：實測值404[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.78(s,1 H),7.74(s,1 H),7.02(s,1 H),6.84(s,1 H),4.69(m,2 H),4.54(br d,J=10.8Hz,1 H),4.00(m,2 H),1.82(br s,1 H),1.26(m,1 H),0.97(d,J=6.4Hz,3 H),0.70(d,J=6.4Hz,3 H),0.59(m,2 H),0.37(m,2 H)。
實驗例36：(R)-2-氯-3-(3-羥基丙氧基)-7-異丙基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0140-209
m/z：實測值408[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.78(s,1 H),7.74(s,1 H),7.02(s,1 H),6.88(s,1 H),4.71(m,2 H),4.54(bd,J=104.Hz,2 H),4.20(m,2 H),3.58(t,J=6Hz,2 H),1.88(m,3 H),0.98(d,J=6.8Hz,3 H),0.70(d,J=6.4Hz,3 H)。
實驗例37：(R)-2-氯-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)-7-異丙基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0140-210
m/z：實測值436[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.78(s,1 H),7.74(s,1 H),7.02(s,1 H),6.85(s,1 H),4.69(m,2 H),4.54(m,1 H),3.83(m,2 H),3.30(m,2 H),1.84(s,1 H),0.97(m,9 H),0.70(d,J=6.8Hz,3 H)。
實驗例38：(R)-2-氯-7-異丙基-3-(4-甲氧基丁氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0140-211
m/z：實測值436[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.78(s,1 H),7.74(s,1 H),7.02(s,1 H),6.87(s,1 H),4.69(m,2 H),4.55(bd,J=10.4Hz,1 H),4.14(m,2 H),3.39(t,J=6.4Hz,2 H),3.23(s,3 H),1.79(m,3 H),1.68(m,2 H),0.97(d,J=6.4Hz,3 H),0.71(d,J=6.8Hz,3 H)。
實驗例39：(R)-2-氯-3-(4-羥基丁氧基)-7-異丙基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0141-212
m/z：實測值422[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.78(s,1 H),7.74(s,1 H),7.02(s,1 H),6.88(s,1 H),4.70(s,2 H),4.55(m,1 H),4.18-4.09(m,2 H),3.46(t,J=6.4Hz,3 H),1.78(m,3 H),1.60(m,2 H),0.97(d,J=6.4Hz,3 H),0.70(d,J=6.4Hz,3 H)。
實驗例40：(R)-2-氯-7-異丙基-3-(3-嗎啉基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0141-213
m/z：實測值477[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.03(s,1 H),8.79(s,1 H),7.77(s,1 H),7.02(s,1 H),6.90(s,1 H),4.71(m,2 H),4.58(bd,J=10Hz,1 H),4.22(m,2 H),4.01(bd,J=12Hz,2 H),3.67(m,=11.6Hz,2 H),3.51(bd,J=12Hz,2 H),3.30(t,J=7.2Hz,2 H),3.13(m,2 H),2.20(m,2 H),1.83(bs,1 H),0.98(d,J=6.4Hz,3 H),0.73-0.71(d,J=6.4Hz,3 H)。
實驗例41：(R)-3-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)-2-氯-7-異丙基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0142-214
m/z：實測值499,501[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.56(s,1H),7.52(s,1H),6.97(s,1H),6.69(s,1H),4.68-4.50(m,2H),4.26-4.24(m,1H)3.98-3.96(m,6H),3.51(t,J=6.0Hz,2H),2.06-2.10(m,1H),1.09(d,J=6.5Hz,3H),0.86(d,J=6.5Hz,3H)。
實驗例42：(R)-3-(3-((叔丁氧基羰基)胺基)丙氧基)-2-氯-7-異丙基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0142-215
m/z：實測值507[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.48(s,1H),7.50(d,J=1.2Hz,1H),6.85(s,1H),6.62(s,1H),5.01(d,J=5.3Hz,1H),4.65(dd,J=12.7,5.7Hz,2H),4.56(dd,J=12.6,2.9Hz,1H),4.18-4.05(m,2H),3.38(q,J=6.2Hz,2H),2.13-2.00(m,2H),1.43(s,9H),1.25-1.24(m,1H),1.09(d,J=6.5Hz,3H),0.86(d,J=6.5Hz,3H)。
實驗例43：(R)-2-氯-7-(2-羥基乙基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0142-216
m/z：實測值424[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 16.36(s,1H),8.67(s,1H),7.74(s,1H),6.96(s,2H),4.81-4.72(m,2H),4.61-4.50(m,2H),4.17(t,J=6.0Hz,2H),3.49-3.46(m,2H),3.37-3.42(m,1H),3.24(s,3H),1.98(m,2H),1.95-1.85(m,2H),1.32(s,1H)。
實驗例44：(R)-2-氯-環丙基-3-異丁氧基-7-異丙基-11-氧基- 6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0143-217
(R)-2-氯-3-異丁氧基-7-異丙基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0143-218
將(R)-2-氯-3-羥基-7-異丙基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯(200mg，0.53mmol)、K2CO3(219mg，1.59mmol)及異丁基溴化物(73mg，0.53mmol)溶於DMF(1mL)中並加熱至80℃ 16小時。將反應物用EtOAc(50mL)稀釋並用H2O(2×15mL)清洗。將有機層用硫酸鈉乾燥、過濾並於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至10% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到黃色固體的(R)-2-氯-3-異丁氧基-7-異丙基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸(130mg，產率57%，m/z：實測值434[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.14(s,1H),7.47(s,1H),6.65(s,1H),6.56(s,1H),4.55(m,2H),4.37(m,2H),3.79(m,3H),2.17(m,1H),2.02(m,1H),1.38(t,J=7.2Hz,3H),1.05(m,9H),0.86(d,J=6.8Hz,3H)。
(R)-2-環丙基-3-異丁氧基-7-異丙基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0143-219
在微波小瓶中加入Cs2CO3(98mg，0.30mmol)、(R)-2-氯-3-異丁氧基-7-異丙基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸(45mg，0.10mmol)和環丙基三氟硼酸鉀(22mg，0.15mmol)後，加入甲苯/H2O(0.6mL，5：1)的混合物。將溶液用氬氣 沖洗1分鐘，然後加入Xphos(9.5mg，0.021mmol)和醋酸鈀(II)(2mg，0.01mmol)。接著將微波小瓶密封，用微波照射將反應在110℃下攪拌60分鐘。LCMS顯示完全轉化後，將小瓶打開並將反應混合物於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至7% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到黃色固體的(R)-2-環丙基-3-異丁氧基-7-異丙基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯(35mg，產率77%，m/z：實測值440[M+H]+)。
(R)-2-環丙基-3-異丁氧基-7-異丙基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0144-220
將(R)-2-環丙基-3-異丁氧基-7-異丙基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯(30mg，0.068mmol)和氫氧化鋰單水合物(5.1mg，0.12mmol)溶於二噁烷/H2O(1mL，1：1)中並在室溫下攪拌16小時。滴加1N HCl將pH值調成5後，形成一個白色的黏性固體。將水層用EtOAc(4×5mL)進行萃取。將合併的有機相用硫酸鈉清洗乾燥、過濾並於真空下濃縮。將殘餘物透過反相HPLC進行純化，得到白色固體的(R)-2-環丙基-3-異丁氧基-7-異丙基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸(15mg，產率55%，m/z：實測值412[M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.77(s,1H),7.04(s,1H),6.97(s,1H),6.66(s,1H),4.62(m,2H),4.48(m,1H),3.84(m,2H),2.06(m,2H),1.78(bs,1H),1.03(d,J=6.8Hz,6H),0.96(d,J=6.4Hz,3H),0.89(m,2H),0.77(m,2H),0.67(d,J=6.8Hz,3H)。
以下實驗例是以類似於從(R)-2-氯-3-羥基-7-異丙基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯和適當的溴化物，接著是適合的有機硼種類製備(R)-2-環丙基-3-異丁基-7-異丙基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸的方法進行製備。
實驗例45：(R)-2-環丙基-3-異丁氧基-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0145-221
m/z：實測值428[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.47(d,J=1.7Hz,1H),6.93(d,J=1.6Hz,1H),6.81(d,J=1.6Hz,1H),6.54(d,J=1.5Hz,1H),4.55(dd,J=11.3,4.5Hz,2H),4.11(td,J=6.2,1.4Hz,2H),3.97-3.81(m,1H),3.66-3.49(m,2H),3.36(d,J=1.6Hz,3H),2.21-1.91(m,4H),1.06(dd,J=6.5,1.6Hz,3H),0.98-0.89(m,2H),0.83(d,J=6.5Hz,3H),0.72-0.50(m,2H)。
實驗例46：(R)-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-2-甲基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0145-222
m/z：實測值402[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.49(s,1H),7.21(s,1H),6.85(s,1H),6.53(d,J=1.4Hz,1H),4.54(td,J=12.4,11.5,4.5Hz,2H),4.15-4.03(m,2H),3.98-3.85(m,1H),3.57(td,J=6.0,1.3Hz,2H),3.36(d,J=1.3Hz,3H),2.20(s,3H),2.17-1.92(m,3H),1.05(d,J=6.6Hz,3H),0.86-0.77(m,3H)。
實驗例47：(R)-2-乙基-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0145-223
m/z：實測值416[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.56 (s,1H),7.26(s,1H),7.04(s,1H),6.55(s,1H),4.64(dd,J=12.8,5.7Hz,1H),4.58-4.47(m,1H),4.09(t,J=6.1Hz,2H),3.96(s,1H),3.59(dd,J=6.6,5.4Hz,2H),3.37(d,J=1.2Hz,3H),2.71-2.55(m,2H),2.18-2.03(m,3H),1.21(td,J=7.4,1.2Hz,3H),1.08(d,J=6.4Hz,3H),0.84(d,J=6.5Hz,3H)。
實驗例48：(R)-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-2-乙烯基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0146-225
m/z：實測值414[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.45(s,1H),7.55(s,1H),7.01-6.84(m,2H),6.59(s,1H),5.75(dd,J=17.7,1.2Hz,1H),5.32(dd,J=11.2,1.2Hz,1H),4.65-4.49(m,2H),4.13(t,J=6.3Hz,2H),3.86(m,1H),3.58(t,J=6.0Hz,2H),3.37(s,3H),2.16-2.08(m,J=6.1Hz,3H),1.08(d,J=6.5Hz,3H),0.86(d,J=6.6Hz,3H)。
實驗例49：(R)-3-(環丙基甲氧基)-7-異丙基-2-甲基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0146-226
m/z：實測值384[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.47(s,1H),7.24(s,1H),6.85(s,1H),6.48(s,1H),4.54(td,J=12.5,11.1,4.3Hz,2H),3.96-3.80(m,3H),2.23(d,J=0.9Hz,3H),2.08(bs,1H),1.35-1.21(m,1H),1.05(d,J=6.5Hz,3H),0.82(d,J=6.5Hz,3H),0.73-0.60(m,2H),0.39(dd,J=6.0,4.6Hz,2H)。
實驗例50：(R)-3-(環丙基甲氧基)-2-乙基-7-異丙基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0147-227
m/z：實測值398[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.61(s,1H),7.26(s,1H),7.12(s,1H),6.49(s,1H),4.65(dd,J=13.5,5.7Hz,1H),4.52(d,J=12.7Hz,1H),4.03-3.98(m,1H),3.86(d,J=6.7Hz,2H),2.66(hept,J=7.5Hz,2H),2.11-2.00(m,1H),1.24(td,J=7.5,1.4Hz,3H),1.09(d,J=6.4Hz,3H),0.85(d,J=6.4Hz,3H),0.66(dd,J=7.2,5.5Hz,2H),0.44-0.32(m,2H)。
實驗例51：(R)-3-異丁基-7-異丙基-2-甲基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0147-228
m/z：實測值386[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.68(s,1H),7.25(s,1H),7.13(s,1H),6.51(s,1H),4.68(dd,J=13.0,5.1Hz,1H),4.55(d,J=12.6Hz,1H),4.10(d,J=10.5Hz,1H),3.84-3.69(m,2H),2.23(s,3H),2.12(dd,J=13.0,6.6Hz,2H),1.25-1.05(m,9H),0.82(d,J=6.5Hz,3H)。
實驗例52：(R)-2-乙基-3-異丁基-7-異丙基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0147-229
m/z：實測值400[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.62(s,1H),7.25(d,J=4.5Hz,1H),7.08(s,1H),6.51(s,1H),4.64(s,1H),4.56(s,1H),4.03(s,1H),3.84-3.69(m,2H),2.75-2.54(m,2H),2.15(dp,J=13.0,6.5Hz,2H),1.23(t,J=7.5Hz,3H),1.08(t,J=7.2Hz,9H),0.84(d,J=6.4Hz,3H)。
實驗例53：(R)-3-(3-((叔丁氧基羰基)胺基)丙氧基)-2-環丙基 -7-異丙基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0148-230
m/z：實測值513[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.47(s,1H),6.98(s,1H),6.82(s,1H),6.52(s,1H),5.00-5.02(m,1H),4.56(qd,J=12.4,4.4Hz,2H),4.18-4.04(m,2H),3.94-3.84(m,1H),3.39(q,J=4.5,2.8Hz,2H),2.11-1.94(m,3H),1.65(d,J=7.5Hz,1H),1.43(s,9H),1.31-1.19(m,2H),1.11-0.92(m,4H),0.83(d,J=6.5Hz,3H),0.63(ddd,J=9.4,6.4,3.7Hz,1H)。
實驗例54：(R)-2-環丙基-7-異丙基-11-氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0148-231
m/z：實測值438[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.55(s,1H),7.03-6.98(m,2H),6.51(s,1H),4.63-4.52(m,2H),4.42(q,J=7.9Hz,2H),3.94(s,1H),2.08(s,2H),1.04(m 5H),0.90-0.81(m,3H),0.71-0.65(m,2H)。
實驗例55：(R)-3-(2-乙氧基乙氧基)-7-異丙基-2-甲基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0148-232
m/z：實測值402[M+H]+。(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.76(s,1H),7.45(s,1H),6.96(s,1H),6.68(s,1H),4.65(d,J=3.2Hz,2H),4.52(bd,J=11.2Hz,1H),4.17(m,2H),3.72(t,J=4.4Hz,2H),3.51(m,2H),2.14(s,3H),1.81(bs,1H),1.13(t,J=6.8Hz,3H),0.96(d,J=6.4Hz,3H),0.67(d,J=6.4Hz, 3H)。
實驗例56：(R)-2-乙基-3-(3-羥基丙氧基)-7-異丙基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0149-233
m/z：實測值402[M+H]+。(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.76(s,1H),7.40(s,1H),6.99(s,1H),6.66(s,1H),4.66(d,J=3.6Hz,2H),4.52(bd,J=12Hz,1H)4.09(m,2H),3.58(t,J=6.4Hz,2H),2.53(m,2H),1.88(m,2H),1.80(m,1H),1.15(t,J=7.2Hz,3H),0.98-0.96(d,J=6.4Hz,3H),0.69-0.68(d,J=6.4Hz,3H)。
實驗例57：(R)-3-(2-乙氧基乙氧基)-2-乙基-7-異丙基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0149-234
m/z：實測值416[M+H]+。(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.76(s,1H),7.40(s,1H),6.99(s,1H),6.68(s,1H),4.65(d,J=3.2Hz,2H),4.52(bd,J=10.4Hz,1H),4.16(m,2H),3.72(t,J=4.4Hz,2H),3.52(q,J=14,7.2,2H),2.55(m,2H),1.81(s,1H),1.11(m,6H),0.94(d,J=6.4Hz,3H),0.68(d,J=6.4Hz,3H)。
實驗例58：(R)-2-乙基-7-異丙基-11-氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0149-235
m/z：實測值426[M+H]+。(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.78(s,1 H),7.48(s,1 H),7.03(s,1 H),6.83(s,1 H),4.87(m,2 H),4.68(d,J=3.2Hz,2 H),4.55(bd,J=10.4Hz,1 H),2.58(m,2 H),1.77(bs,1 H),1.16(t,J=7.2Hz,3 H),0.97(d,J=6.8Hz,3 H),0.69(d,J=6.8Hz,3 H)。
實驗例59：(R)-7-異丙基-2-甲基-11-氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0150-236
5-溴-2,4-二羥基苯甲酸甲酯
Figure 106138164-A0305-02-0150-237
在攪拌的2,4-二羥基苯甲酸甲酯(10g，60mmol)的AcOH(150mL)溶液中逐滴加入Br2(3mL，60mmol)的AcOH(50mL)溶液。將反應混合物在10℃下攪拌12小時。透過加入飽和的NaHCO3水溶液(300mL)將反應混合物的pH值調節整至8，並用EtOAc(2×200mL)萃取反應物。將合併的有機相用飽和的鹵水溶液(300mL)清洗後，用硫酸鈉乾燥、過濾並於真空下濃縮。殘餘物用100mL(CH2Cl2：石油醚=10：1)清洗後，得到白色固體的5-溴-2,4-二羥基苯甲酸甲酯(9.5g，產率65%，m/z：實測值246,248[M+H]+)。
2,4-雙(芐氧基)-5-溴苯甲酸甲酯
Figure 106138164-A0305-02-0150-238
在攪拌的5-溴-2,4-二羥基苯甲酸鹽(8.0g，33mmol)的CH3CN(80mL)溶液中加入K2CO3(18g，130mmol)，然後加入溴化芐基(9.7mL，81mmol)。將混合物在80℃下攪拌12小時。在反應混合物加入H2O(200mL)終止反應並用EtOAc(2×300mL)進行萃取。將合併的有機層用鹵水(300mL)清洗後，用Na2SO4乾燥、過濾並於真空下濃縮。將殘餘物用100mL(PE：EA=20：1)清洗，得到白色固體的2,4-雙(芐氧基)-5-溴苯甲酸甲酯(12g，產率87%，m/z：實測值426,428[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ 8.11(s,1H),7.39(m,10H),6.54(s,1H),5.12(s,2H),5.11 (s,2H),3.88(s,3H)。
2,4-雙(芐氧基)-5-甲基苯甲酸甲酯
Figure 106138164-A0305-02-0151-239
在2,4-雙(芐氧基)-5-溴苯甲酸(2.0g，4.7mmol)溶於1,4-二噁烷(20mL)和H2O(4mL)的攪拌溶液中，加入三甲基硼氧烴三聚物溶液(4M在THF中，2mL，8mmol)、Pd(OAc)2(74mg，0.33mmol)、SPhos(289mg，0.7mmol)及K2CO3(2.6g，19mmol)。將混合物在90℃下攪拌16小時。用H2O(20mL)稀釋反應混合物並用EtOAc(3×15mL)進行萃取。將合併的有機層分離，用Na2SO4乾燥、過濾並於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(5%至2% EtOAc/石油醚)進行純化，得到淡黃色固體的2,4-雙(芐氧基)-5-甲基苯甲酸甲酯(1.5g，產率88%，m/z：實測值363[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ 7.72(s,1H),7.41(m,10H),6.52(s,1H),5.13(s,2H),5.06(s,2H),3.88(s,3H),2.21(s,3H)。
2,4-雙(芐氧基)-5-甲基苯甲酸
Figure 106138164-A0305-02-0151-240
在2,4-雙(芐氧基)-5-甲基苯甲酸甲酯(1g，4.7mmol)的THF(10mL)、MeOH(10mL)和H2O(10mL)的攪拌溶液中，加入氫氧化鋰單水合物(590mg，14mmol)。將混合物在60℃下攪拌4小時。將反應混合物於真空下濃縮以去除有機溶劑後，將水溶液用1N HCl(10mL)酸化至pH=3。過濾並用H2O(2×10mL)清洗，收集到白色固體的2,4-雙(芐氧基)-5-甲基苯甲酸(0.9g，產率94%，m/z：實測值349[M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.17(s,1H),7.46(m,11H),6.89(s,1H),5.20(s,2H),5.15(s,2H),2.11(s,3H)。
2,4-雙(芐氧基)-5-甲基苯甲醯氯
Figure 106138164-A0305-02-0151-241
將2,4-雙(芐氧基)-5-甲基苯甲酸(0.9g，2.58mmol)在亞硫醯氯(2.6mL，36mmol)中的混合物在80℃下攪拌2小時。將混合物於真空下濃縮去除有機溶劑後，得到淡黃色固體的2,4-雙(芐氧基)-5-甲基苯甲醯氯，其未經進一步純化即可使用(0.9g，產率96%)。
6-(2,4-雙(芐氧基)-5-甲基苯基)-4-氧基-4H-吡喃-3-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0152-242
在-78℃(乾冰/丙酮浴)的環境下，在溶於THF(6mL)中的2,4-雙(芐氧基)-5-甲基苯甲醯氯(0.9g，2.5mmol)及(Z)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-3-氧丁酸乙酯(455mg，2.45mmol)中，加入LiHMDS(1M的THF溶液，5.9ml，5.9mmol)，將反應混合物加熱至0℃ 30分鐘，然後將MTBE(2.5mL)和3N HCl(7.5mL)加入到混合物中，並將溶液在室溫下攪拌1.5小時。透過加入飽和的NaHCO3水溶液(20mL)將反應混合物的pH值調整至8並用EtOAc(3×20mL)進行萃取。將合併的有機層用鹵水(30mL)清洗後，用Na2SO4乾燥、過濾並於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(5%至50% EtOAc/石油醚)進行純化，得到黃色固體的6-(2,4-雙(芐氧基)-5-甲基苯基)-4-氧基-4H-吡喃-3-羧酸乙酯(0.85g，產率73%，m/z：實測值471[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ 8.54(s,1H),7.50(s,1H),7.40(m,10H),7.16(s,1H),6.53(s,1H),5.14(s,2H),5.04(s,2H),4.44(q,J=14.4,7.2Hz,2H),2.23(s,3H),1.40~1.37(t,J=7.2Hz,3H)。
(R)-6-(2,4-雙(芐氧基)-5-甲基苯基)-1-(1-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-4-氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0152-243
在6-(2,4-雙(芐氧基)-5-甲基苯基)-4-氧基-4H-吡喃-3-羧酸乙酯(0.5g，1.1mmol)的EtOH(1.5mL)及冰醋酸(1.0mL)溶液中，加入(R)-2-胺基-3-甲基丁烷-1-醇(0.16g，1.6mmol，1.50當量)。將混合物在90℃下攪拌4小時。透過加入飽和的NaHCO3水溶液(15mL)將反應混合物的pH值調整至8並用EtOAc(3×30mL)進行萃取。將合併的有機層分離，用Na2SO4乾燥、過濾並於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(20%至50% EtOAc/石油醚)純化，得到淡黃色固體的(R)-6-(2,4-雙(芐氧基)-5-甲 基苯基)-1-(1-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-4-氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯，其不經進一步純化即可使用(0.4g，產率68%，m/z：實測值557[M+H]+)。
(R)-6-(2,4-二羥基-5-甲基苯基)-1-(1-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-4-氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0153-244
將(R)-6-(2,4-雙(芐氧基)-5-甲基苯基)-1-(1-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-4-氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(300mg，0.54mmol)溶於無水EtOH(20mL)中，加入鈀碳(碳10%，100mg，9.3mmol)。在H2(15Psi)的環境下將該混合物在室溫下攪拌15分鐘後，進行TLC。過濾反應混合物，用EtOH(3×50mL)清洗，並減壓濃縮濾液。將殘餘物用H2O(20mL)稀釋並用EtOAc(3×30mL)萃取。將合併的有機部分用硫酸鈉乾燥、過濾並於真空下濃縮，得到黃色固體的(R)-6-(2,4-二羥基-5-甲基苯基)-1-(1-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-4-氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯，其不經進一步純化即可使用(0.19g，產率94%，m/z：實測值376[M+H]+)。
(R)-3-羥基-7-異丙基-2-甲基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0153-245
在(R)-6-(2,4-二羥基-5-甲基苯基)-1-(1-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-4-氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(0.19g，0.51mmol)的THF(70mL)溶液中，加入PPh3(0.66g，2.5mmol)，然後加入偶氮二甲酸二乙酯(40%重量的甲苯溶液，0.2mL，2.5mmol)(440mg，2.53mmol，5.00當量)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。將混合物於真空下濃縮並將殘餘物用H2O(50mL)稀釋後，用EtOAc(2×200mL)萃取混合物。將合併的有機層分離，用Na2SO4乾燥、過濾並於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(10%至50% EtOAc/石油醚)進行純化，得到黃色固體的(R)-3-羥基 -7-異丙基-2-甲基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯，其不經進一步純化即可使用(0.12g，產率66%，m/z：實測值358[M+H]+)。
(R)-7-異丙基-2-甲基-11-氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0154-246
在(R)-3-羥基-7-異丙基-2-甲基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯(0.12g，0.34mmol)的DMF(4mL)溶液中，加入2-溴-1,1,1-三氟乙烷(0.11g，0.66mmol)和K2CO3(0.12g，0.84mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌2小時，然後將反應混合物用H2O(50mL)稀釋並用EtOAc(3×60mL)進行萃取。將合併的有機層分離，用Na2SO4乾燥、過濾並於真空下濃縮，得到淡黃色固體的(R)-7-異丙基-2-甲基-11-氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯，其不經進一步純化即可使用(0.11g，產率74%，m/z：實測值440[M+H]+)。
(R)-7-異丙基-2-甲基-11-氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0154-247
在(R)-7-異丙基-2-甲基-11-氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯(110mg，0.25mmol)的二噁烷(3mL)和H2O(2mL)溶液中，加入氫氧化鋰單水合物(52mg，1.25mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時後，將混合物於真空下濃縮。將殘餘物用H2O(10mL)稀釋後，用1N HCl溶液(10mL) 酸化至pH 2，並將混合物用CH2Cl2(3×20mL)進行萃取。將合併的有機層分離，用Na2SO4乾燥、過濾並於真空下濃縮。將殘餘物透過反相HPLC進行純化，得到白色固體的(R)-7-異丙基-2-甲基-11-氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸(49mg，產率48%，m/z：實測值412[M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.78(s,1H),7.53(s,1H),6.99(s,1H),6.84(s,1H),4.88(m,2H),4.68(d,J=3.2Hz,2H),4.54(d,J=10.4Hz,1H),2.16(s,3H),1.77(bs,1H),0.97(d,J=6.4Hz,3H),0.69(d,J=6.4Hz,3H)。
以下實驗例是以類似於從2,4-雙(芐氧基)-5-溴苯甲酸甲酯和適當的有機硼種類製備(R)-7-異丙基-2-甲基-11-氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸的方法進行製備。
實驗例60：(R)-3-(3-羥基丙氧基)-7-異丙基-2-甲基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0155-248
m/z：實測值388[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.76(s,1H),7.44(s,1H),6.95(s,1H),6.65(s,1H),4.66(d,J=3.6Hz,2H),4.52(d,J=11.2Hz,1H),4.09(m,2H),3.58(t,J=6.0Hz,2H),2.13(s,3H),1.89(m,3H),1.81(bs,1H),0.97(d,J=6.4Hz,3H),0.69(d,J=6.4Hz,3H)。
實驗例61：(R)-2-氯-7-異丙基-3-((3-甲氧基丙基)胺基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0155-249
(R)-2-氯-7-異丙基-3-((3-甲氧基丙基)胺基)-11-氧基-6,7-二 氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0156-250
在含有(R)-2-氯-3-羥基-7-異丙基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯(1g，2.7mmol)及N-苯基-雙(三氟甲磺醯亞胺)(1.14g，3.18mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中，加入TEA(0.74mL，5.3mmol，2.00當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。用H2O(20mL)稀釋反應混合物並用CH2Cl2(3×10mL)進行萃取。將合併的有機層分離，用Na2SO4乾燥、過濾並於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至10% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到白色固體的(R)-2-氯-7-異丙基-11-氧基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯(1g，產率74%)，其直接用於下一步驟。
將(R)-2-氯-7-異丙基-11-氧基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯(700mg，1.37mmol)、3-甲氧基丙烷-1-胺(184mg，2.06mmol)和碳酸銫(895mg，2.75mmol)的甲苯(30mL)溶液，用氮氣沖洗(3次)。然後加入醋酸鈀(II)(62mg，0.275mmol)、BINAP(513mg，0.825mmol)和雙(二亞芐丙酮)鈀(0)(79mg，0.138mmol)，並將反應混合物加熱至100℃ 16小時。將反應混合物於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至5% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到淡黃色固體的(R)-2-氯-7-異丙基-3-((3-甲氧基丙基)胺基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯(200mg，產率32%，m/z：實測值449[M+H]+)。
(R)-2-氯-7-異丙基-3-((3-甲氧基丙基)胺基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0157-252
在(R)-2-氯-7-異丙基-3-((3-甲氧基丙基)胺基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯(100mg，0.216mmol)的MeOH(2mL)和H2O(2mL)混合物中，加入氫氧化鋰單水合物(37mg，0.89mmol)並在室溫下攪拌10小時。將反應混合物於真空下濃縮。透過反相HPLC純化殘餘物，得到白色固體的(R)-2-氯-7-異丙基-3-((3-甲氧基丙基)胺基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸(19mg，產率20%，m/z：實測值421[M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.73(s,1H),7.55(s,1H),6.92(s,1H),6.33(s,1H),6.21(bs,1H),4.63(d,J=3.2Hz,2H),4.52(m,1H),3.40(t,J=6Hz,2H),3.25(m,5H),1.89(bs,1H),1.79(m,2H),0.98(d,J=6.4Hz,3H),0.69(d,J=6.4Hz,3H)。
以下實驗例是以類似於從(R)-2-氯-3-羥基-7-異丙基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯和適當的胺製備(R)-2-氯-7-異丙基-3-((3-甲氧基丙基)胺基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸的方法進行製備。
實驗例62：(R)-2-氯-7-異丙基-3-嗎啉基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0157-253
m/z：實測值419[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.78(s,1 H),7.71(s,1 H),7.03(s,1 H),6.77(s,1 H),4.69(d,J=3.6Hz,2 H),4.55(bd,J=10.4Hz,1 H),3.74(t,J=4.4Hz,4 H),3.13(m,2 H),3.04(m,2 H),1.83(bs,1 H),0.98(d,J=6.8Hz,3 H),0.72(d,J=6.4Hz,3 H)。
實驗例63：(R)-2-氯-7-異丙基-3-((3-甲氧基丙基)(甲基)胺基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧 酸
Figure 106138164-A0305-02-0158-255
m/z：實測值435[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.77(s,1H),7.65(s,1H),7.00(s,1H),6.73(s,1H),4.67(m,J=3.6Hz,2H),4.55(bd,J=9.6Hz,1H),3.32(t,J=6Hz,2H),3.2(m,5H),2.80(s,3H),1.80(m,3H),0.99(d,J=6Hz,3H),0.71(d,J=6.8Hz,3H)。
實驗例64：(R)-2-氯-7-異丙基-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0158-256
m/z：實測值407[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.73(s,1 H),7.56(s,1 H),6.93(s,1 H),6.42(s,1 H),6.00(bs,1 H),4.63(m,2 H),4.51(bd,J=10.8Hz,1 H),3.50(t,J=5.2Hz,2 H),3.36(m,2 H),3.27(s,3 H),1.89(bs,1 H),0.98(d,J=6.4Hz,3 H),0.70(d,J=6.4Hz,3 H)。
實驗例65：(R)-2-氯-7-異丙基-3-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧 酸
Figure 106138164-A0305-02-0158-257
m/z：實測值421[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.78(s,1H),7.64(s,1H),7.02(s,1H),6.73(s,1H),4.68(d,J=3.2Hz,2H),4.55(d,J=10.8Hz,1H),3.57(t,J=6Hz,2H),3.37(t,J=6Hz,2H),3.21(s,3H),2.86(s,3H),1.84(bs,1H),0.98(d,J=6.4Hz,3H),0.71(d,J=6.4Hz,3H)。
實驗例66：(R)-7-(叔丁基)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基 -6,7-二氫基-11H-二吡啶並[1,2-d：2',3'-f][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0159-258
6-氯-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-醇
Figure 106138164-A0305-02-0159-260
將5-溴-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)吡啶(10g，36mmol)、雙(頻那醇)二硼(bis(pinacolato)diboron，10.9g，42.8mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.45g，1.78mmol)和醋酸鉀(10.5g，107mmol)溶於二噁烷(100mL)中，將該溶液用氮氣沖洗，然後在85℃下加熱16小時。該溶液用EtOAc(150mL)稀釋並用飽和的NaHCO3溶液(200mL)清洗後，有機相用硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮。在攪拌的2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)吡啶的THF(100mL)溶液中，在室溫下逐滴加入30%過氧化氫(30%(w/w)的H2O溶液，3.6mL，120mmol)並繼續攪拌4小時。再加入過氧化氫(30%(w/w)的H2O溶液，3.6mL，120mmol)並將反應混合物攪拌至隔天。完成後，將溶液減壓濃縮以去除THF。含水混合物用EtOAc(100mL)稀釋，用飽和的NaHCO3水溶液(100mL)清洗，然後加入飽和的鹵水溶液(100mL)。有機層用硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮後，將殘餘物透過正相SiO2層析法(25%至75% EtOAc/己烷)進行純化，得到黃色油狀的6-氯-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-醇(3.3g，產率42%，m/z：實測值218[M+H]+)。
6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-醇
Figure 106138164-A0305-02-0159-261
在6-氯-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-醇(1.5g，6.9mmol)和碳酸鈉(1.5g，14mmol)的H2O(75mL)溶液中，加入碘(1.8g，6.9mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後將用飽和的氯化銨水溶液(~50mL)將pH值調整至7.5-8。將溶液用EtOAc(2×100mL)萃取，並將合併的有機部分用硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮。將殘餘物透過正相 SiO2層析法(25%至100% EtOAc/己烷)進行純化，得到黃色固體的6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-醇(2g，產率85%，m/z：實測值344[M+H]+)。
(R)-1-(1-羥基-3,3-二甲基丁烷-2-基)-4-氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸叔丁酯
Figure 106138164-A0305-02-0160-262
將4-氧基吡喃-3-羧酸叔丁酯(1.5g，7.7mmol)和(R)-2-胺基-3,3-二甲基-1-丁醇(2.1mL，16mmol)的無水乙醇(30mL)溶液迴流至隔天。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至15% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到黃色固體的(R)-1-(1-羥基-3,3-二甲基丁烷-2-基)-4-氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸叔丁酯(650mg，產率29%)。
(R)-1-(1-((6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)氧基)-3,3-二甲基丁烷-2-基)-4氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸叔丁酯
Figure 106138164-A0305-02-0160-263
在6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-醇(760mg，2.2mmol)、(R)-1-(1-羥基-3,3-二甲基丁烷-2-基)-4-氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸叔丁酯(650mg，2.2mmol)和三苯基膦(1.2g，4.4mmol)的甲苯(25mL)溶液中，緩慢加入偶氮二羧酸二異丙酯(1.3mL，6.6mmol)。將該溶液加熱至55℃ 2小時，然後減壓濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至15% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到黃色固體的(R)-1-(1-((6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)氧基)-3,3-二甲基丁烷-2-基)-4氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸叔丁酯(575mg，42%，m/z：實測值621[M+H]+)。
(R)-7-(叔丁基)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-二吡啶並[1,2-d：2',3'-f][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸叔丁酯
Figure 106138164-A0305-02-0161-264
將(R)-1-(1-((6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)氧基)-3,3-二甲基丁烷-2-基)-4氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸叔丁酯(580mg，0.93mmol)、溴化鈀(120mg，0.45mmol)和醋酸鉀(180mg，1.9mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(10mL)的溶液用氮氣沖洗並在密封的反應管中在120℃下攪拌16小時。再加入PdBr2(25mg，0.1mmol)並繼續加熱24小時。完成後，可觀察到所需產物及叔丁酯水解產物。將該溶液倒入H2O(100mL)中並用EtOAc(5×75mL)進行萃取。將合併的萃取物用飽和的鹵水溶液(2×100mL)清洗後用硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至5% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到(R)-7-(叔丁基)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-二吡啶並[1,2-d：2',3'-f][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸叔丁酯和(R)-7-(叔丁基)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-二吡啶並[1,2-d：2',3'-f][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸的酯水解產物的混合物。該混合物不經進一步純化即用於下一步驟(85mg，產率19%，m/z：實測值493[M+H]+)。
(R)-7-(叔丁基)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-二吡啶並[1,2-d：2',3'-f][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0161-265
將(R)-7-(叔丁基)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-二吡啶並[1,2-d：2',3'-f][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸叔丁酯(85mg粗產物，0.17mmol)在二氯甲烷/三氟醋酸溶液(2：1，10mL)中在室溫下攪拌至隔天。將溶液減壓濃縮並與甲苯(3x)共沸去除所有殘留的三氟醋酸。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至15% MeOH/CH2Cl2)進行純化，接 著用甲醇(2mL)進行沉澱，得到白色固體的(R)-7-(叔丁基)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-二吡啶並[1,2-d：2',3'-f][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸(4.2mg，產率6%，m/z：實測值437[M+H]+)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.39(s,1H),8.13(s,1H),6.83(s,1H),4.99(dd,J=14.0,4.9Hz,1H),4.48-4.32(m,1H),4.18(q,J=6.2,5.6Hz,3H),3.59(t,J=5.8Hz,2H),3.36(s,3H),2.14(p,J=6.1Hz,2H),1.05(s,9H)。
實驗例67：(R)-7-(叔丁基)-2-環丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-二吡啶並[1,2-d：2',3'-f][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0162-266
(7R)-7-叔丁基-2-環丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫二吡啶並[5,3-b：1',3'-e][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0162-267
在(7R)-7-叔丁基-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫二吡啶並[5,3-b：1',3'-e][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯(200mg，0.43mmol)和環丙基三氟硼酸鉀(96mg，0.65mmol)的甲苯(3mL)和H2O(3mL)溶液中，加入碳酸銫(562mg，1.72mmol)、醋酸鈀(II)(10mg，0.043mol)和XPhos 61.52mg(62mg，0.129mmol)。混合物在120℃下攪拌16小時。將反應混合物用H2O(10mL)稀釋並用EtOAc(3×5mL)進行萃取。合併的有機層用飽和的鹵水溶液(2.5mL)清洗後，用硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮。透過製備級薄層色層分析(preparative TLC)純化殘餘物，得到黃色固體的(7R)-7-叔丁基-2-環丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫二吡啶並[5,3-b：1',3'-e][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯(140mg，產率59%，m/z：實測值471[M+H]+)。
(7R)-7-叔丁基-2-環丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫二吡啶並[5,3-b：1',3'e][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0163-268
在(7R)-7-叔丁基-2-環丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫二吡啶並[5,3-b：1',3'-e][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯(150mg，0.32mmol)的THF(1mL)和H2O(1mL)溶液中，在N2的環境下一次性加入氫氧化鋰單水合物(67mg，1.6mmol)。混合物在20℃下攪拌16小時。用碳酸鈉水溶液將反應混合物調整至pH 7並用3×5mL的EtOAc(3×5mL)進行萃取。用硫酸鈉乾燥混合物後、過濾並減壓濃縮。將殘餘物透過反相HPLC進行純化，得到黃色固體的(7R)-7-叔丁基-2-環丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫二吡啶並[5,3-b：1',3'-e][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸(37mg，產率26%，m/z：實測值443[M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.61(s,1H),7.81(s,1H),7.02(s,1H),4.94-4.87(m,2H),4.55-4.52(d,J=13.6Hz,1H),4.18-4.15(t,J=6.4Hz,2H),3.65-3.62(t,J=6Hz,2H),3.26(s,3H),2.43-2.40(m,1H),2.05-1.98(m,2H),1.04-0.86(m,13H)。
以下實驗例是以類似於從6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-醇、4-氧基吡喃-3-羧酸叔丁酯和適當的胺製備(R)-7-(叔丁基)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-二吡啶並[1,2-d：2',3'-f][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸的方法進行製備。
實驗例68：(R)-2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-二吡啶並[1,2-d：2',3'-f][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0163-269
m/z：實測值423[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.78(s,1H),7.51(s,1H),7.32(s,1H),4.90(dd,J=11.8,5.2Hz,1H),4.79(dd, J=11.1,5.1Hz,1H),4.67(d,J=13.7Hz,1H),4.24(t,J=5.8Hz,2H),3.49(t,J=6.2Hz,2H),3.26(s,3H),2.04-1.96(q,J=6.2Hz,2H),1.94-1.84(m,1H),1.07(d,J=6.5Hz,3H),0.75(d,J=6.6Hz,3H)。
實驗例69：2'-氯-3'-(3-甲氧基丙氧基)-11'-氧基-6'H,11'H-螺[環己烷-1,7'二吡啶並[1,2-d：2',3'-f][1,4]氧氮雜環戊烷]-10'-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0164-270
1-[1-(羥基甲基)環己基]-4-氧基-吡啶-3-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0164-271
在4-氧基吡喃-3-羧酸叔丁酯(1.67g，8.51mmol)的EtOH(6mL)和AcOH(4mL)溶液中，加入1-胺基-1-(羥基乙基)環己烷(1g，7.7mmol)。混合物在90℃下攪拌16小時後，將反應混合物減壓濃縮，得到白色固體的1-[1-(羥基甲基)環己基]-4-氧基-吡啶-3-羧酸(1.1g，產率51%，m/z：實測值252[M+H]+)。
1-[1-(羥基甲基)環己基]-4-氧基-吡啶-3-羧酸鹽
Figure 106138164-A0305-02-0164-272
在1-[1-(羥基甲基)環己基]-4-氧基-吡啶-3-羧酸(1g，4mmol)的EtOH(10mL)混合物中，加入硫酸(5mL，94mmol)。將混合物在60℃下攪拌5小時後，將反應混合物減壓濃縮。透過反相HPLC純化殘餘物，得到黃色油狀的1-[1-(羥基甲基)環己基]-4-氧基-吡啶-3-羧酸鹽(1.1g，產率99%，m/z：實測值280[M+H]+)。
1-[1-[[6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)-3-吡啶基]氧基甲基]環 己基]-4-氧基-吡啶-3-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0165-273
在6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-醇(1g，2.9mmol)、1-[1-(羥基甲基)環己基]-4-氧基-吡啶-3-羧酸乙酯(988mg，3.53mmol)及PPh3(1.73g，5.89mmol)的THF(25mL)溶液中，在25℃ N2的環境下，逐滴加入偶氮二羧酸二異丙酯(1.2mL，5.82mmol)的THF(6mL)溶液，將反應混合物在N2環境下於45℃攪拌20小時後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至10% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到1-[1-[[6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)-3-吡啶基]氧基甲基]環己基]-4-氧基-吡啶-3-羧酸乙酯(700mg，產率39%，m/z：實測值605[M+H]+)。
2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-螺[6H-二吡啶並[5,3-b：3',1'-d][1,4]氧氮雜環戊烷-7,1'-環己烷]-10-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0165-274
將1-[1-[[6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)-3-吡啶基]氧基甲基]環己基]-4-氧基-吡啶-3-羧酸乙酯(950mg，1.6mmol)和醋酸鉀(308mg，3.14mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(25mL)的混合物，在N2的環境下，加入溴化鈀(II)(126mg，0.472mmol，並在N2的環境下，將反應物在120℃下攪拌16小時。將混合物用H2O(200mL)稀釋並用EtOAc(2×150mL)進行萃取後，將合併的有機層在減壓下濃縮。將殘餘物透過反相HPLC進行純化，得到淡黃色固體的2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-螺[6H-二吡啶並[5,3-b：3',1'-d][1,4]氧氮雜環戊烷-7,1'-環己烷]-10-羧酸乙酯(140mg，產率19%，m/z：實測值477[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),7.53(s,1H),6.75(s,1H),4.40(s,1H),4.36-4.31(m,2H),4.10-4.07(t,J=6.0Hz,2H),3.54-3.51(t,J=6.0Hz,2H),3.30(s,3H),2.09-2.05(m,2H),1.93(m,2H),1.86-1.80(m,5H),1.75-1.56(m,4H),1.33-1.31(m,3H)。
2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-螺[6H-二吡啶並[5,3-b：3',1'-d][1,4]氧氮雜環戊烷-7,1'-環己烷]-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0166-275
在2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-螺[6H-二吡啶並[5,3-b：3',1'-d][1,4]氧氮雜環戊烷-7,1'-環己烷]-10-羧酸乙酯(140mg，0.29mmol)的H2O(4mL)和(4mL)溶液中，加入氫氧化鋰單水合物(37mg，0.882mmol)。混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物用1N氯化氫溶液酸化至pH值2，並用EtOAc(2x10mL)進行萃取。將合併的有機層在減壓下濃縮。將殘餘物透過反相HPLC進行純化，得到淡色固體的2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-螺[6H-二吡啶並[5,3-b：3',1'-d][1,4]氧氮雜環戊烷-7,1'-環己烷]-10-羧酸(46mg，產率34%，m/z：實測值449 M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.77(s,1H),7.53(s,1H),7.33(s,1H),4.69(s,2H),4.26-4.23(t,J=6.0Hz,2H),3.51-3.48(t,J=6.0Hz,2H),3.26(s,3H),2.07-1.98(m,6H),1.71(m,2H),1.61-1.59(m,3H),1.35(m,1H)。
以下實驗例是以類似於從4-氧基吡喃-3-羧酸叔丁酯和適當的胺醇製備2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-螺[6H-二吡啶並[5,3-b：3',1'-d][1,4]氧氮雜環戊烷-7,1'-環己烷]-10-羧酸的方法進行製備。
實驗例70：2'-氯-3'-(3-甲氧基丙氧基)-11'-氧基-6'H,11'H-螺[環戊烷-1,7'二吡啶並[1,2-d：2',3'-f][1,4]氧氮雜環戊烷]-10'-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0166-276
m/z：實測值435 M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.63(s,1H),7.41(s,1H),7.22(s,1H),4.65(s,2H),4.25(t,J=8.0Hz,2H),3.50(t,J=8.0Hz,2H),3.26(s,3H),2.15(m,2H),2.01(m,4H),1.69(m,4H)。
實驗例71：2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6H,11H-螺[二 吡啶並[1,2-d：2',3'-f][1,4]氧氮雜環戊烷-7,3'-氧環丁烷]-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0167-277
m/z：實測值423 M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.67(s,1H),7.54(s,1H),6.88(s,1H),5.11(m,2H),4.79(s,2H),4.27-4.22(m,4H),3.49-3.46(t,J=6.4Hz,2H),3.24(s,3H),2.03-1.97(m,2H)。
實驗例72：2'-氯-3'-(3-甲氧基丙氧基)-3,3-二甲基-11'-氧基-6'H,11'H-螺[環丁烷-1,7'-二吡啶並[1,2-d：2',3'-f][1,4]氧氮雜環戊烷]-10'-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0167-278
m/z：實測值449 M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 15.90(s,1 H),8.65(s,1H),7.17(s,1H),7.02(s,1H),4.63(s,2H),4.23-4.20(t,J=6Hz,2H),3.62(t,J=6Hz,2H),3.39(s,3H),2.38-2.14(m,4H),2.06-2.02(m,2H),1.19(s,3H),1.09(s,3H)。
實驗例73：2'-氯-3'-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-11'-氧基-6'H,11'H-螺[環丁烷-1,7'-二吡啶並[1,2-d：2',3'-f][1,4]氧氮雜環戊烷]-10'-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0167-279
m/z：實測值435 M+H]+。1H NMR(mixture of cis/trans,400MHz,DMSO-d6)：δ 8.73(s,0.5H),8.50(s,0.5H),7.52-7.48(m,1H),6.94-6.91(m,1H),4.83-4.78(m,2H),4.27-4.23(m,2H),3.26(s,3H),2.20(m,2H),2.05-1.98(m,2H),1.82-1.80(m,1H),1.30-1.25(m,2H),1.38-1.23(m,1H),1.05-0.96(m,3H),0.89-0.85(m,1H)。
實驗例74：2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-2',3',5',6'-四氫 基-6H,11H-螺[二吡啶並[1,2-d：2',3'-f][1,4]氧氮雜環戊烷-7,4'-噻喃]-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0168-280
m/z：實測值467 M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.73(s,1H),7.58(s,1H),7.33(s,1H),4.78(s,2H),4.27-4.24(t,J=6Hz,2H),3.52-3.49(t,J=6Hz,2H),3.26(s,3H),3.08-3.02(t,J=13.2Hz,2H),2.77-2.73(d,J=14.4,2H),2.37(s,2H),2.33-2.30(d,J=13.2,2H),2.05-2.00(7,J=6Hz,2H)。
實驗例75：(R)-2-氯-7-異丙基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-二吡啶並[1,2-d：2',3'-f][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0168-281
m/z：實測值365[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.78(s,1H),7.52(s,1H),7.32(s,1H),4.91(dd,J=12.0,4.0Hz,1H),4.85(m,1H),4.69(d,J=16.0Hz,1H),3.97(s,3H),1.85(m,1H),1.15(d,J=8.0Hz,3H),0.75(d,J=8.0Hz,3H)。
實驗例76：(R)-2-環丙基-3-異丁氧基-7-異丙基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-二吡啶並[1,2-d：2',3'-f][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0168-282
m/z：實測值413[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.48-8.43(m,1H),8.28-8.22(m,1H),6.96(s,1H),4.89(d,J=12.3Hz,1H),4.63(d,J=13.4Hz,1H),3.98(d,J=9.3Hz,1H),3.81-3.67(m,2H),2.47(s,1H),2.09(s,2H),1.15-1.14(m,5H),1.08-1.05(m,8H),0.91(d,J=6.6Hz,3H)。
實驗例77：(R)-3-(芐氧基)-2-氯-7-異丙基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-二吡啶並[1,2-d：2',3'-f][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0169-283
m/z：實測值441[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.51(s,1H),8.27(s,1H),7.53-7.34(m,5H),6.99(s,1H),5.13-5.03(m,2H),4.95(s,1H),4.78-4.59(m,1H),4.07(dd,J=11.3,5.2Hz,1H),2.03(dd,J=12.0,6.1Hz,1H),1.15(d,J=6.5Hz,3H),0.94(d,J=6.6Hz,3H)。
實驗例78：(R)-2-氯-3-羥基-7-異丙基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-二吡啶並[1,2-d：2',3'-f][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0169-284
m/z：實測值351[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.48(s,1H),8.14(s,1H),7.03(s,1H),5.04(dd,J=13.4,5.2Hz,1H),4.77(d,J=13.4Hz,1H),4.04(dd,J=11.2,5.1Hz,1H),2.06(dt,J=11.8,6.4Hz,1H),1.17(d,J=6.5Hz,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H)。
實驗例79：(R)-2-氯-3-異丁氧基-7-異丙基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-二吡啶並[1,2-d：2',3'-f][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0169-285
m/z：實測值407[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.44(s,1H),8.24(s,1H),6.99(s,1H),4.92(m,1H),4.68(d,J=13.3Hz,1H),3.94(m,1H),3.79(ddd,J=27.2,8.5,6.5Hz,2H),2.28-2.08(m,1H),2.02-2.01(m,1H),1.16(d,J=6.6Hz,3H),1.07(dd,J=6.7,1.8Hz,6H),0.95(d,J=6.6Hz,3H)。
實驗例80：(R)-2-氯-7-(2-羥基乙基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-二吡啶並[1,2-d：2',3'-f][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0170-286
m/z：實測值425[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 16.51(s,1H),8.67(s,1H),7.47(s,1H),7.33(s,1H),5.15-5.13(m,1H),4.77-4.75(m,2H),4.65(d,J=13.6Hz,1H),4.23(t,J=12.0Hz,2H),3.50-3.47(m,3H),3.25(s,3H),2.03-1.98(m,2H),1.93-1.88(m,1H),1.79-1.73(m,2H)。
實驗例81：6-氯-7-(3-甲氧基丙氧基)-12,12-二甲基-3-氧基-9a,11,12,12a-四氫基-3H,10H-環戊並[b]二吡啶並[1,2-d：2',3'-f][1,4]氧氮雜環戊烷-2-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0170-288
5-((6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)氧基)-2,2-二甲基環戊-1-酮
Figure 106138164-A0305-02-0170-289
將6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-醇(7g，20mmol)和5-溴-2,2-二甲基-環戊酮(4.2g，22mmol)的溶於丙酮(100mL)中，在N2的環境下，在該混合物中一次加入碳酸鉀(5.7g，41mmol)和碘化鈉(1.5g，10mmol)，將混合物在60℃下攪拌16小時。將混合物用水(100mL)稀釋，並將水相用乙酸乙酯(2×100mL)進行萃取。將合併的有機相用飽和的鹵水溶液(100mL)清洗後，用無水硫酸鈉乾燥、過濾並於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(10%至40% EtOAc/石油醚)進行純化，得到黃色固體的5-((6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)氧基)-2,2-二甲基環戊-1-酮(6.8g，產率74%，m/z：實測值454[M+H]+)。
5-[[6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2,2-二甲基-環戊胺
Figure 106138164-A0305-02-0170-290
將5-((6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)氧基)-2,2-二甲基環戊-1-酮(6.8g，15mmol)溶於EtOH(80mL)中，在N2的環境下，在該混合物中一次加入醋酸銨(17.3g，224mmol)，將混合物在90℃下攪拌16小時。將混合物用水(10mL)稀釋並透過加入1M氫氧化鈉溶液將pH值調整至10-11。將殘餘物用CH2Cl2(3×50mL)進行萃取。將合併的有機相用飽和的鹵水溶液(15mL)清洗後，用無水硫酸鈉乾燥、過濾並於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(10%至100% EtOAc/石油醚)進行純化，得到黃色油狀的5-[[6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2,2-二甲基-環戊胺(3.7g，產率54%，m/z：實測值455[M+H]+)。
1-(5-((6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)氧基)-2,2-二甲基環戊基)-4-氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0171-291
在5-[[6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2,2-二甲基-環戊胺(6.4g，15mmol)和4-氧基吡喃-3-羧酸叔丁酯(3.52g，18mmol)溶於EtOH(25mL)和AcOH(25mL)混合物在100℃攪拌16小時。將混合物於真空下濃縮，得到黃色固體1-[5-[[6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2,2-二甲基-環戊基]-4-氧基-吡啶-3-羧酸，其不經進一步純化即用於下一步驟(4.2g，62%)。
在1-[5-[[6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2,2-二甲基-環戊基]-4-氧基-吡啶-3-羧酸(4.2g，7.3mmol)的EtOH(100mL)混合物中，在5分鐘內，在N2環境下加入亞硫醯氯(2.7mL，36.5mmol)。將混合物在60℃下攪拌16小時後，將混合物於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(10%至100% EtOAc/石油醚)進行純化，得到黃色油狀的1-[5-[[6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2,2-二甲基-環戊基]-4-氧基-吡啶-3-羧酸乙酯(3.0g，產率68%，m/z：實測值605[M+H]+)。
19-氯-15-(3-甲氧基丙氧基)-23,23-二甲基-13-氧基-28-氧雜-24,25-二氮雜四環十八碳-4(16),5(14),6(17),15(19),18(24)-五烯-17-羧酸乙酯 (Ethyl 19-chloro-15-(3-methoxypropoxy)-23,23-dimethyl-13-oxo-28-oxa-24,25-diazatetracyclooctadeca-4(16),5(14),6(17),15(19),18(24)-pentaene-17-carboxylate)
Figure 106138164-A0305-02-0172-292
將1-[5-[[6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2,2-二甲基-環戊基]-4-氧基-吡啶-3-羧酸乙酯(3g，4.96mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(50mL)的混合物，在N2的環境下，加入溴化鈀(II)(660mg，2.5mmol，將反應物在120℃下攪拌16小時。將混合物過濾後將殘餘物用H2O(20mL)稀釋，將水相用乙酸乙酯(2×20mL)進行萃取。將合併的有機層用飽和的鹵水溶液(10mL)清洗後，用無水硫酸鈉乾燥、過濾並於真空下濃縮。將殘餘物透過反相HPLC進行純化，得到黃色固體的19-氯-15-(3-甲氧基丙氧基)-23,23-二甲基-13-氧基-28-氧雜-24,25-二氮雜四環十八碳-4(16),5(14),6(17),15(19),18(24)-五烯-17-羧酸乙酯(0.5g，產率21%，m/z：實測值477[M+H]+)。
6-氯-7-(3-甲氧基丙氧基)-12,12-二甲基-3-氧基-9a,11,12,12a-四氫基-3H,10H-環戊並[b]二吡啶並[1,2-d：2',3'-f][1,4]氧氮雜環戊烷-2-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0172-293
在19-氯-15-(3-甲氧基丙氧基)-23,23-二甲基-13-氧基-28-氧雜-24,25-二氮雜四環十八碳-4(16),5(14),6(17),15(19),18(24)-戊烯-17-羧酸乙酯(50mg，0.105mmol)溶於H2O(1mL)和THF(1mL)的混合物中，在N2的環境下，在25℃下一次性加入氫氧化鋰單水合物(13mg，0.314mmol)。混合物在25℃下攪拌1小時。將混合物用1M氯化氫溶液稀釋至pH 4，並將水相用EtOAc(2×20mL)進行萃取。合併的有機相用飽和的鹵水溶液(10mL)清洗後，用無水硫酸鈉乾燥、過濾並於真空下濃縮。將殘 餘物透過反相HPLC進行純化，得到黃色固體的6-氯-7-(3-甲氧基丙氧基)-12,12-二甲基-3-氧基-9a,11,12,12a-四氫基-3H,10H-環戊並[b]二吡啶並[1,2-d：2',3'-f][1,4]氧氮雜環戊烷-2-羧酸(11mg，產率23%，m/z：實測值449[M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 15.99(s,1 H),8.80(s,1 H),7.55(s,1 H),6.99(s,1 H),5.46-5.40(m,1 H),4.99-4.97(d,J=9.2Hz,1 H),4.33-4.29(m,1 H),4.24-4.22(m,1 H),3.52-3.49(t,J=6Hz,2 H),3.26(s,3 H),2.16-2.00(m,4 H),1.35-1.28(m,1 H),1.12-1.05(m,1 H),1.02(s,3 H),0.33(s,3 H)。
實驗例82：6-氯-7-(3-甲氧基丙氧基)-12,12-二甲基-3-氧基-9a,11,12,12a-四氫基-3H,10H-環戊並[b]二吡啶並[1,2-d：2',3'-f][1,4]氧氮雜環戊烷-2-羧酸(單一鏡像異構物I)
Figure 106138164-A0305-02-0173-294
；
實驗例83：6-氯-7-(3-甲氧基丙氧基)-12,12-二甲基-3-氧基-9a,11,12,12a-四氫基-3H,10H-環戊並[b]二吡啶並[1,2-d：2',3'-f][1,4]氧氮雜環戊烷-2-羧酸(單一鏡像異構物II)
Figure 106138164-A0305-02-0173-295
在OD-3管柱上，使用30% MeOH(0.05%二乙胺作為修飾劑)，透過SFC(超臨界流體層析法)分離150mg鏡像異構物混合物，得到白色固體的6-氯-7-(3-甲氧基丙氧基)-12,12-二甲基-3-氧基-9a,11,12,12a-四氫基-3H,10H-環戊並[b]二吡啶並[1,2-d：2',3'-f][1,4]氧氮雜環戊烷-2-羧酸(單一鏡像異構物I)(溶析速率較快的鏡像異構物，36mg，24%，m/z：實測值449[M+H]+)以及白色固體的6-氯-7-(3-甲氧基丙氧基)-12,12-二甲基-3-氧基-9a,11,12,12a-四氫基-3H,10H-環戊並[b]二吡啶並[1,2-d：2',3'-f][1,4]氧氮雜環戊烷-2-羧酸(單一鏡像異構物II)(溶析速率較慢的鏡像異構物，33mg，22%，m/z：實測值449[M+H]+)。
實驗例82：6-氯-7-(3-甲氧基丙氧基)-12,12-二甲基-3-氧基- 9a,11,12,12a-四氫基-3H,10H-環戊並[b]二吡啶並[1,2-d：2',3'-f][1,4]氧氮雜環戊烷-2-羧酸(單一鏡像異構物I)。m/z：實測值449[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 15.99(s,1 H),8.80(s,1 H),7.55(s,1 H),6.99(s,1 H),5.46-5.40(m,1 H),4.99-4.97(d,J=9.2Hz,1 H),4.33-4.29(m,1 H),4.24-4.22(m,1 H),3.52-3.49(t,J=6Hz,2 H),3.26(s,3 H),2.16-2.00(m,4 H),1.35-1.28(m,1 H),1.12-1.05(m,1 H),1.02(s,3 H),0.33(s,3 H)。
實驗例83：6-氯-7-(3-甲氧基丙氧基)-12,12-二甲基-3-氧基-9a,11,12,12a-四氫基-3H,10H-環戊並[b]二吡啶並[1,2-d：2',3'-f][1,4]氧氮雜環戊烷-2-羧酸(單一鏡像異構物II)。m/z：實測值449[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 15.99(s,1 H),8.80(s,1 H),7.55(s,1 H),6.99(s,1 H),5.46-5.40(m,1 H),4.99-4.97(d,J=9.2Hz,1 H),4.33-4.29(m,1 H),4.24-4.22(m,1 H),3.52-3.49(t,J=6Hz,2 H),3.26(s,3 H),2.16-2.00(m,4 H),1.35-1.28(m,1 H),1.12-1.05(m,1 H),1.02(s,3 H),0.33(s,3 H)。
實驗例84：5-異丙基-9-氧基-4,9-二氫基-5H-噻吩並[3,2-a]喹嗪-8-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0174-296
6-異丙基-6,7-二氫噻吩並[3,2-c]吡啶
Figure 106138164-A0305-02-0174-297
將2-(噻吩-3-基)-1,3-二氧戊環(0.97g，6.2mmol)的無水THF(5mL)溶液冷卻至-78℃(乾冰/丙酮浴)，接著逐滴加入n-BuLi(2.5M的THF溶液，2.7mL，6.8mmol)。混合物在-78℃下攪拌2小時。將4-異丙基-1,2,3-噁噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物(根據Guo等人，2010,J.Org.Chem.75：937的程序製備)(1.5g，5.7mmol)的THF(7mL)溶液，在-78℃下逐滴加入上述溶液中，並將該混合物緩慢加熱至室溫並攪拌16小時。將反應混合物於真空下濃縮。將殘餘物在室溫下用HCl(4N在1,4-二噁烷中，20mL)，H2O(2mL)稀釋並攪拌1h。將反應混合物用CH2Cl2(30 mL)稀釋並用1M Na2CO3水溶液(10mL)進行鹼化。將反應混合物用CH2Cl2(2×20mL)進行萃取後，用H2O(15mL)及飽和的鹵水溶液(10mL)清洗，用硫酸鈉乾燥、過濾並於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(20%至80% EtOAc/己烷)進行純化，得到無色油狀的6-異丙基-6,7-二氫噻吩並[3,2-c]吡啶(300mg，產率27%，m/z：實測值180[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33-8.32(d,J=3.2Hz,1H),7.10-7.08(d,J=6.0Hz,1H),7.03-7.02(d,J=5.2Hz,1H),3.46-3.40(m,1H),2.91-2.86(dd,J=16.8,6.8Hz,1H),2.73-2.65(t,J=16.0Hz,1H),2.14-2.09(m,1H),1.09-1.07(d,J=6.8Hz,3H),1.06-1.04(d,J=6.8Hz,3H)。
5-異丙基-9-氧基-4,9,10,10a-四氫基-5H-噻吩並[3,2-a]喹嗪-8-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0175-298
在6-異丙基-6,7-二氫噻吩並[3,2-c]吡啶(380mg，2.12mmol)的乙醇(20mL)溶液中，加入(2E)-2-乙醯基-3-乙氧基-2-丙烯酸乙酯(1.18g，6.36mmol)，並將反應混合物在100℃下攪拌16小時後，將反應混合物於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至5% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到淡棕色糖漿狀的5-異丙基-9-氧基-4,9,10,10a-四氫基-5H-噻吩並[3,2-a]喹嗪-8-羧酸乙酯(250mg，產率37%，m/z：實測值320[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.28(s,1H),7.20-7.19(d,J=5.2Hz,1H),6.79-6.78(d,J=5.2Hz,1H),4.74-4.70(dd,J=3.2,15.6Hz,1H),4.29-4.24(q,J=6.8Hz,2H),3.55-3.50(m,1H),3.22-3.18(m,2H),2.85-2.80(dd,J=4.4,15.6Hz,1H),2.58-2.50(m,1H),1.88-1.82(m,1H),1.35-1.31(t,J=7.2Hz,3H),0.97-0.95(d,J=6.8Hz,3H),0.92-0.90(d,J=6.8Hz,3H)。
5-異丙基-9-氧基-4,9-二氫基-5H-噻吩並[3,2-a]喹嗪-8-羧酸 乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0176-299
在5-異丙基-9-氧基-4,9,10,10a-四氫基-5H-噻吩並[3,2-a]喹嗪-8-羧酸乙酯(250mg，0.783mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(10mL)的溶液中，加入對氯醌(193mg，0.783mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌2小時後，將反應混合物冷卻至室溫，過濾所得的沉澱物後，用EtOAc(2×25mL)清洗。將濾液用H2O(10mL)及飽和的鹵水溶液(10mL)清洗。有機層用硫酸鈉乾燥、過濾並於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至5% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到棕色糖漿狀的5-異丙基-9-氧基-4,9-二氫基-5H-噻吩並[3,2-a]喹嗪-8-羧酸乙酯(180mg，產率73%，m/z：實測值318[M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)：δ 8.38(s,1H),7.54-7.53(d,J=5.2Hz,1H),7.49-7.48(d,J=5.2Hz,1H),6.66(s,1H),4.21-4.15(q,J=6.4Hz,2H),3.40-3.34(m,3H),1.88-1.84(m,1H),1.22-1.20(t,J=4.0Hz,3H),0.85-0.84(d,J=6.8Hz,3H),0.69-0.68(d,J=6.8Hz,3H)。
5-異丙基-9-氧基-4,9-二氫基-5H-噻吩並[3,2-a]喹嗪-8-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0176-300
在5-異丙基-9-氧基-4,9-二氫基-5H-噻吩並[3,2-a]喹嗪-8-羧酸乙酯(180mg，0.56mmol)的1,4-二噁烷(2mL)溶液中，加入10% NaOH水溶液(1.5mL)並在室溫下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至0℃，用2N HCl水溶液酸化至pH 2，並在室溫下攪拌1小時。過濾所得到的固體後，用H2O(5mL)和乙醚(5mL)清洗，得到淡棕色固體的5-異丙基-9-氧基-4,9-二氫基-5H-噻吩並[3,2-a]喹嗪-8-羧酸(90mg，產率55%，m/z：實測值290[M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.82(s,1H),7.67-7.66(d,J=5.2Hz,1H),7.56-7.55(d,J=5.2Hz,1H),7.18(s,1H),4.61-4.58(t,J=7.2Hz,1H),3.47-3.43(m,2H),1.82-1.76(m,1H),0.87-0.85(d,J=6.8Hz,3H),0.67-0.66(d, J=6.8Hz,3H)。
實驗例85：2-氯-5-異丙基-9-氧基-4,9-二氫基-5H-噻吩並[3,2-a]喹嗪-8-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0177-302
m/z：實測值324[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.71(s,1H),8.27(s,1H),8.06(s.1H),5.07(m,1H),3.97(m,2H),1.83(m,1H),0.67(d,J=6.8Hz,3H),0.49(d,J=6.8Hz,3H)。
實驗例86：6-異丙基-3-甲氧基-10-氧基-5,10-二氫基-6H-吡啶並[2,1-a][2,7]萘啶-9-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0177-303
((6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
Figure 106138164-A0305-02-0177-304
在(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)甲胺(1g，6.6mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，在0℃下加入二碳酸二叔丁酯(1.72g，7.88mmol)和三乙胺(1.28mL，9.20mmol)。將混合物加熱至室溫並攪拌12小時後，在混合物中加入H2O(10mL)並用CH2Cl2(2×15mL)萃取，接著用飽和的鹵水溶液(15mL)清洗後，用硫酸鈉乾燥、過濾並於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至15% EtOAc/己烷)進行純化，得到白色固體的((6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(1.3g，產率78%，m/z：實測值253[M+H]+)。
((4-(2-羥基-3-甲基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
Figure 106138164-A0305-02-0177-305
在-78℃(乾冰/丙酮浴)的環境下，在叔丁基((6-甲氧基-4 甲基吡啶-3-基)甲基)(tert-butyl((6-methoxy-4-methylpyridin-3-yl)methyl)，1.1g，4.36mmol)的THF(10mL)溶液中，加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，5mL，12mmol)，在-78℃下攪拌1小時。在-78℃下加入異戊醛(1.3mL，12mmol)並將反應混合物攪拌30分鐘。將溫度緩慢升至室溫並攪拌4小時後，在0℃下將飽和的NH4Cl水溶液(10mL)加到反應混合物中。將水相用EtOAc(2×15mL)萃取並用飽和的鹵水溶液(15mL)清洗。將合併的有機萃取物用硫酸鈉乾燥、過濾並於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至30% EtOAc/己烷)進行純化，得到白色固體的((4-(2-羥基-3-甲基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.8g，產率57%，m/z：實測值325[M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.90(s,1H),7.18(m,1H),6.65(s,1H),4.50-4.49(d,J=6.0Hz,1H),4.16-4.03(m,2H),3.78(s,3H),3.40-3.39(m,1H),2.68-2.64(m,1H),1.65-1.60(m,1H),1.36(s,9H),0.90-0.89(d,J=2.4Hz,3H),0.88-0.87(d,J=2.4Hz,3H)。
1-(5-(((叔丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基丁-2-基甲磺酸
Figure 106138164-A0305-02-0178-306
在((4-(2-羥基-3-甲基丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.2g，0.62mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中，在0℃下加入三甲胺(0.13mL，0.92mmol)和甲磺醯氯(0.07mL，0.92mmol)。將所得的混合物在0℃下攪拌3小時後，加入H2O(5mL)，用EtOAc(2×15mL)進行萃取，接著用飽和的鹵水溶液(10mL)清洗後，用硫酸鈉乾燥、過濾並於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至30% EtOAc/己烷)進行純化，得到淺黃色糖漿狀的1-(5-(((叔丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基丁-2-基甲磺酸(190mg，產率77%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.05(s,1H),6.63(s,1H),4.84-4.77(m,2H),4.29-4.28(d,J=5.2Hz,2H),3.91(s,3H),2.98-2.92(m,2H),2.66(s,3H),2.10-2.09(m,1H),1.44(s,9H),1.07-1.05(d,J=7.2Hz,6H)。
3-異丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫基-2,7-萘啶
Figure 106138164-A0305-02-0179-307
在1-(5-(((叔丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基丁-2-基甲磺酸(190mg，0.47mmol)的二噁烷(3mL)溶液中，在0℃下加入6N HCl(3mL)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌3小時後，逐滴加入飽和的NaHCO3水溶液(10mL)以將反應物的pH值調整至8-9並攪拌2小時。用EtOAc(2×15mL)萃取混合物，用飽和的鹵水溶液(10mL)清洗後，用硫酸鈉乾燥、過濾並於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至10% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到無色油狀的3-異丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫基-2,7-萘啶(85mg，產率88%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.82(s,1H),6.51(s,1H),3.91-3.87(d,J=15.6Hz,1H),3.73-3.71(m,5H),2.65-2.61(m,1H),2.41-2.38(m,1H),1.63-1.58(m,1H),0.94-0.83(m,6H)。
3-異丙基-6-甲氧基-3,4-二氫基-2,7-萘啶
Figure 106138164-A0305-02-0179-308
在0℃下，在1,2,3,4-四氫基-3-異丙基-6-甲氧基-2,7-萘啶(80mg，0.39mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中，加入N-溴琥珀二醯胺(140mg，0.77mmol)，並將反應混合物攪拌2小時。將飽和的NaHCO3水溶液(3mL)加到混合物中並用EtOAc(2×10mL)進行萃取。將合併的有機層用飽和的鹵水溶液(10mL)清洗後，用硫酸鈉乾燥、過濾並於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至50% EtOAc/己烷)進行純化，得到無色油狀的3-異丙基-6-甲氧基-3,4-二氫基-2,7-萘啶(55mg，產率69%，m/z：實測值205[M+H]+)。
6-異丙基-3-甲氧基-10-氧基-5,10,11,11a-四氫基-6H-吡啶並[2,1-a][2,7]萘啶-9-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0179-310
將3-異丙基-6-甲氧基-3,4-二氫基-2,7-萘啶(50mg，0.24mmol)和(2E)-2-乙醯基-3-乙氧基-2-丙烯酸乙酯(0.14g，0.73mmol)溶於 EtOH(4mL)的混合物在100℃下攪拌12小時。將反應混合物於真空下濃縮，得到棕色油狀的6-異丙基-3-甲氧基-10-氧基-5,10,11,11a-四氫基-6H-吡啶並[2,1-a][2,7]萘啶-9-羧酸乙酯，其不經進一步純化即可使用(90mg，>100%，m/z：實測值345[M+H]+)。
6-異丙基-3-甲氧基-10-氧基-5,10-二氫基-6H-吡啶並[2,1-a][2,7]萘啶-9羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0180-311
在6-異丙基-3-甲氧基-10-氧基-5,10,11,11a-四氫基-6H-吡啶並[2,1-a][2,7]萘啶-9-羧酸乙酯(85mg，0.25mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(2mL)溶液中，加入對氯醌(71mg，0.29mmol)，並將反應混合物在100℃下攪拌4小時。將反應混合物於真空下濃縮，得到6-異丙基-3-甲氧基-10-氧基-5,10,11,11a-四氫基-6H-吡啶並[2,1-a][2,7]萘啶-9羧酸乙酯，其不經進一步純化即使用(90mg，>100%)。
6-異丙基-3-甲氧基-10-氧基-5,10-二氫基-6H-吡啶並[2,1-a][2,7]萘啶-9羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0180-312
在6-異丙基-3-甲氧基-10-氧基-5,10,11,11a-四氫基-6H-吡啶並[2,1-a][2,7]萘啶-9羧酸乙酯(85mg，0.25mmol)的MeOH(2mL)溶液中，加入10% NaOH水溶液(2mL)並在室溫下攪拌4小時。反應混合物用乙醚(2×4mL)清洗後，用2M HCl將水層的pH值調整至1-2。過濾得到的固體後，用乙醚(2×4mL)清洗並用EtOH再結晶，得到純的6-異丙基-3-甲氧基-10-氧基-5,10-二氫基-6H-吡啶並[2,1-a][2,7]萘啶-9羧酸，為白色固體(20mg，產率26%，m/z：實測值315[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.87(s,1H),8.79(s,1H),7.47(s,1H),6.95(s,1H),4.51-4.47(m,1H),3.91(s,3H),3.35-3.30(m,2H),1.54-1.48(m,1H),0.85-0.83(d,J=6.8Hz,3H), 0.70-0.68(d,J=6.8Hz,3H)。
實驗例87：5-異丙基-2-甲氧基-9-氧基-4,9-二氫基-5H-噻唑並[4,5-a]喹嗪-8-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0181-313
4-(1,3-二氧戊環-2-基)-2-甲氧基噻唑
Figure 106138164-A0305-02-0181-314
將2-甲氧基噻唑-4-甲醛(500mg，3.49mmol)溶於苯(20mL)中，將該混合物與原甲酸三乙酯(0.70ml，4.2mmol)、乙二醇(1.2ml，21mmol)和對甲苯磺酸單水合物(6mg，0.034mmol)的混合物加熱至40℃ 2小時。將反應混合物冷卻至室溫，並用NaHCO3水溶液(10mL)終止反應後，用EtOAc(2×20mL)進行萃取。將合併的有機萃取物用飽和的鹵水溶液(10mL)清洗後，用硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(5%至20% EtOAc/己烷)進行純化，得到無色油狀的4-(1,3-二氧戊環-2-基)-2-甲氧基噻唑(450mg，產率69%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.78(s,1H),5.81(s,1H),4.15-4.12(m,2H),4.09(s,3H),4.04-4.00(m,2H)。
6-異丙基-6,7-二氫噻唑並[4,5-c]吡啶-2-醇
Figure 106138164-A0305-02-0181-315
在-78℃(乾冰/丙酮浴)的環境下，在攪拌的4-(1,3-二氧戊環-2-基)-2-甲氧基噻唑(0.45g，2.4mmol)的無水THF(10mL)溶液中，逐滴加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.2mL，2.9mmol)，並將混合物攪拌2小時後，逐滴加入4-異丙基-1,2,3-惡噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物(640mg，2.4mmol)的THF(5mL)溶液，將所得混合物緩慢升溫至室溫並攪拌16小時。將反應混合物減壓濃縮，並用HCl(4N，在1,4-二噁烷中，20mL)進行處理，接著在室溫下用H2O(1.5mL)處理，並攪拌1小時。將反應混合物用CH2Cl2(20mL)稀釋並用1M Na2CO3水溶液進行鹼 化，分層後，水層用CH2Cl2(2×20mL)進行萃取，用H2O(15mL)、鹵水溶液(10mL)清洗後，用硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(5%至50% EtOAc/己烷)進行純化，得到呈無色油狀的6-異丙基-6,7-二氫噻唑並[4,5-c]吡啶-2-醇(330mg，產率70%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.26(s,1H),3.79-3.75(m,1H),3.66-3.62(m,1H),3.51-3.43(m,1H),2.13-2.06(m,1H),1.05-1.04(d,J=6.8Hz,3H),1.03-1.01(d,J=6.8Hz,3H)。
2-羥基-5-異丙基-9-氧基-5,9,10,10a四氫基-4H-噻唑並[4,5-a]喹嗪-8-羧酸鹽
Figure 106138164-A0305-02-0182-316
在6-異丙基-6,7-二氫噻唑並[4,5-c]吡啶-2-醇(330mg，1.68mmol)的乙醇(20mL)溶液中，在室溫下，加入(2E)-2-乙醯基-3-乙氧基-2-丙烯酸乙酯(880mg，4.7mmol)，並將所得混合物在100℃下攪拌16小時後，真空去除溶劑，並將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至5% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到淡棕色固體的2-羥基-5-異丙基-9-氧基-5,9,10,10a四氫基-4H-噻唑並[4,5-a]喹嗪-8-羧酸鹽(120mg，產率21%，m/z：實測值337[M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.24(s,1H),8.32(s,1H),4.53-4.49(d,J=14.8Hz,1H),4.08-4.02(q,J=7.2Hz,2H),3.89-3.85(dd,J=10.0,4.8,1H),2.85-2.78(m,1H),2.74-2.64(m,2H),1.84-1.82(m,1H),1.18-1.14(t,J=7.2Hz,4H),0.90-0.88(d,J=6.8Hz,3H),0.80-0.78(d,J=6.4Hz,3H)。
2-羥基-5-異丙基-9-氧基-4,9-二氫基-5H-噻唑並[4,5-a]喹嗪-8-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0182-317
在2-羥基-5-異丙基-9-氧基-5,9,10,10a四氫基-4H-噻唑並[4,5-a]喹嗪-8-羧酸鹽(120mg，0.36mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(20mL) 溶液中，加入對氯醌(88mg，0.36mmol)，並將混合物在100℃下攪拌2小時。將反應物冷卻至室溫後，過濾以收集所得到固體，並用EtOAc(25mL)清洗。濾液用H2O(10mL)、飽和的鹵水溶液(10mL)清洗，用硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至5% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到淡黃色固體的2-羥基-5-異丙基-9-氧基-4,9-二氫基-5H-噻唑並[4,5-a]喹嗪-8-羧酸乙酯(60mg，產率50%，m/z：實測值335[M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.87(s,1H),8.36(s,1H),6.49(s,1H),5.73(s,1H),4.43(m,1H),4.29(m,1H),4.17-4.16(q,2H),1.99-1.97(m,1H),1.27-1.21(t,J=6.8Hz,3H),0.89-0.87(d,J=6.4Hz,3H),0.72-0.70(d,J=6.8Hz,3H)。
5-異丙基-2-甲氧基-9-氧基-4,9-二氫基-5H-噻唑並[4,5-a]喹嗪-8-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0183-318
在2-羥基-5-異丙基-9-氧基-4,9-二氫基-5H-噻唑並[4,5-a]喹嗪-8-羧酸乙酯(60mg，0.18mmol)的丙酮(10ml)溶液中，加入碳酸鉀(160mg，1.2mmol)，然後逐滴加入甲基碘(0.12mL，1.9mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時。將反應混合物用EtOAc(2×20mL)稀釋，用H2O(10mL)及飽和的鹵水溶液(10mL)清洗。將有機層用硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至10% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到淡黃色固體的5-異丙基-2-甲氧基-9-氧基-4,9-二氫基-5H-噻唑並[4,5-a]喹嗪-8-羧酸乙酯(30mg，產率48%，m/z：實測值349[M+H]+)。
5-異丙基-2-甲氧基-9-氧基-4,9-二氫基-5H-噻唑並[4,5-a]喹 嗪-8-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0184-319
在5-異丙基-2-甲氧基-9-氧基-4,9-二氫基-5H-噻唑並[4,5-a]喹嗪-8-羧酸乙酯(30mg，0.086mmol)的1,4-二噁烷(2mL)溶液中，加入10% NaOH水溶液(1.5mL)並在室溫下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至0℃，用2N HCl水溶液酸化至pH 1-2，並在室溫下攪拌1小時。過濾所得到的固體，用H2O(5mL)清洗，接著用乙醚(5mL)清洗並乾燥，得到淺黃色固體的5-異丙基-2-甲氧基-9-氧基-4,9-二氫基-5H-噻唑並[4,5-a]喹嗪-8-羧酸(20mg，產率73%，，m/z：實測值321[M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 16.02(bs,1H),8.81(s,1H),6.95(s,1H),4.52-4.50(d,J=9.2Hz,1H),3.38(s,3H),3.20(s,2H),2.09-2.07(m,1H),0.92-0.91(d,J=6.4Hz,3H),0.77-0.76(d,J=6.4Hz,3H)。
實驗例88：5-異丙基-2-(甲氧基甲基)-9-氧基-4,9-二氫基-5H-噻唑並[4,5-a]喹嗪-8-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0184-320
4-(1,3-二氧戊環-2-基)-2-(甲氧基甲基)噻唑
Figure 106138164-A0305-02-0184-321
將2-(甲氧基甲基)噻唑-4-甲醛(700mg，4.46mmol)溶於苯(20mL)中，將該混合物與原甲酸三乙酯(0.9ml，5.4mmol)、乙二醇(1.2ml，20.75mmol)及對甲苯磺酸單水合物(8mg，0.044mmol)的混合物加熱至40℃ 2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用NaHCO3水溶液(15mL)終止反應並用EtOAc(2×30mL)進行萃取。將合併的有機萃取物用飽和的鹵水溶液(10mL)清洗後，用硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(5%至25% EtOAc/己烷)進行純化，得到無色油狀的 4-(1,3-二氧戊環-2-基)-2-(甲氧基甲基)噻唑(600mg，產率67%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.41(s,1H),5.98(s,1H),4.74(s,3H),4.16-4.13(m,2H),4.06-4.02(m,2H),3.49(s,2H)。
6-異丙基-2-(甲氧基甲基)-6,7-二氫噻唑並[4,5-c]吡啶
Figure 106138164-A0305-02-0185-322
在-78℃的環境下，在攪拌的4-(1,3-二氧戊環-2-基)-2-甲氧基噻唑(0.6g，3mmol)無水THF(10mL)溶液中，逐滴加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.43mL，3.58mmol)，並在-78℃下攪拌2小時。逐滴加入4-異丙基-1,2,3-惡噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物(800mg，3mmol)的THF(5mL)溶液，將所得混合物緩慢升溫至20℃並攪拌16小時。將反應混合物減壓濃縮，並用HCl(4N，在1,4-二噁烷中，24mL)進行處理，接著在室溫下用H2O(2mL)處理，並攪拌1小時。將反應混合物用CH2Cl2(30mL)稀釋並用1M Na2CO3水溶液進行鹼化，分層後，水層用CH2Cl2(2×20mL)進行萃取，用H2O(15mL)及飽和的鹵水溶液(10mL)清洗後，用硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(5%至50% EtOAc/己烷)進行純化，得到無色油狀的6-異丙基-2-(甲氧基甲基)-6,7-二氫噻唑並[4,5-c]吡啶(290mg，產率43%，m/z：實測值225[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.45(s,1H),4.70(s,2H),3.53-3.51(m,1H),3.49(s,3H),3.99-3.93(m,1H),2.80-2.72(m,1H),2.14-2.09(m,1H),1.09-1.07(d,J=6.8Hz,3H),1.07-1.05(d,J=6.8Hz,3H)。
5-異丙基-2-(甲氧基甲基)-9-氧基-4,9,10,10a-四氫基-5H-噻唑並[4,5-a]喹嗪-8-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0185-323
在攪拌的6-異丙基-2-(甲氧基甲基)-6,7-二氫噻唑並[4,5-c]吡啶(290mg，1.3mmol)的乙醇(20mL)溶液中，在20℃下，加入(2E)- 2-乙醯基-3-乙氧基-2-丙烯酸乙酯(722mg，3.88mmol)，並將所得混合物在100℃下攪拌16小時後，真空去除溶劑，並將殘餘物透過正相SiO2層析法(50%至100% EtOAc/己烷)進行純化，得到淡棕色糖漿狀的5-異丙基-2-(甲氧基甲基)-9-氧基-4,9,10,10a-四氫基-5H-噻唑並[4,5-a]喹嗪-8-羧酸乙酯(250mg，產率53%，m/z：實測值365[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.27(s,1H),4.78(m,1H),4.75(s,2H),4.27-4.25(q,J=7.2Hz,2H),3.49(m,5H),3.19-3.09(m,3H),1.86-1.83(m,1H),1.33-1.31(t,J=7.2Hz,3H),0.97-0.95(d,J=6.8Hz,3H),0.93-0.92(d,J=6.8Hz,3H)。
5-異丙基-2-(甲氧基甲基)-9-氧基-4,9-二氫基-5H-噻唑並[4,5-a]喹嗪-8-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0186-324
在5-異丙基-2-(甲氧基甲基)-9-氧基-4,9,10,10a-四氫基-5H-噻唑並[4,5-a]喹嗪-8-羧酸乙酯(250mg，0.69mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(20mL)溶液中，加入對氯醌(170mg，0.69mmol)，並將混合物在100℃下攪拌2小時。將反應物冷卻至室溫後，過濾以收集所得到固體，並用EtOAc(25mL)清洗。濾液用H2O(10mL)、飽和的鹵水溶液(10mL)清洗，用硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至5% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到淡黃色固體的5-異丙基-2-(甲氧基甲基)-9-氧基-4,9-二氫基-5H-噻唑並[4,5-a]喹嗪-8-羧酸乙酯(150mg，產率60%，m/z：實測值363[M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.41(s,1H),6.63(s,1H),4.71(s,2H),4.41-4.37(q,J=6.8Hz,2H),4.21-4.16(m,3H),3.40(s,3H),1.84-1.79(m,1H),1.22-1.20(t,J=7.2Hz,3H),0.85-0.84(d,J=6.8Hz,3H),0.71-0.69(d,J=6.4Hz,3H)。
5-異丙基-2-(甲氧基甲基)-9-氧基-4,9-二氫基-5H-噻唑並 [4,5-a]喹嗪-8-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0187-325
在5-異丙基-2-(甲氧基甲基)-9-氧基-4,9-二氫基-5H-噻唑並[4,5-a]喹嗪-8-羧酸乙酯(150mg，0.41mmol)的1,4-二噁烷(3mL)溶液中，加入10% NaOH水溶液(2.0mL)並在室溫下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至0℃，用2N HCl水溶液酸化至pH 1-2，並在室溫下攪拌1小時，粗混合物用EtOAc(2×20mL)進行萃取。合併的有機層用硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮後，透過製備級薄層色層分析(preparative TLC)純化殘餘物，得到淺黃色固體的5-異丙基-2-(甲氧基甲基)-9-氧基-4,9-二氫基-5H-噻唑並[4,5-a]喹嗪-8-羧酸(70mg，產率51%，，m/z：實測值335.0[M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 16.18(bs,1H),8.88(s,1H),7.03(s,1H),4.74(s,2H),4.69-4.65(m,1H),3.64-3.59(m,1H),3.52-3.46(m,1H),3.42(s,3H),1.89-1.82(m,1H),0.87-0.86(d,J=6.8Hz,3H),0.70-0.68(d,J=6.8Hz,3H)。
實驗例89：6-(叔丁基)-9,10-二羥基-2-氧基-6,7-二氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0187-326
1-(3,4-雙(芐氧基)苯基)-3,3-二甲基丁-2-酮
Figure 106138164-A0305-02-0187-327
在溶於1,4-二噁烷(600mL)的(((4-溴-1,2-伸苯基)雙(氧基))雙(亞甲基))二苯(50g，0.14mol)和3,3-二甲基-2-丁酮(51mL，0.41mol)的溶液中加入叔丁醇鈉(43g，0.448mol)、Xantphos(7.86g，13.5mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(6.22g，6.79mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌3小時。透過Celite®過濾混合物，用乙酸乙酯(3×80mL)清洗並於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至20%石油醚/EtOAc)進行純化，得到黃色固體的1-(3,4-雙(芐氧基)苯基)-3,3-二甲基丁-2-酮(31.5 g，產率60%，m/z：實測值389[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.48-7.42(m,4 H),7.40-7.28(m,6 H),6.89(d,J=8.0Hz,1 H),6.82(s,1 H),6.72-6.69(m,1 H),5.15(d,J=4.8Hz,4 H),3.70(s,2 H),1.14(s,9 H)。
1-(3,4-雙(芐氧基)苯基)-3,3-二甲基丁-2-胺
Figure 106138164-A0305-02-0188-328
在1-(3,4-雙(芐氧基)苯基)-3,3-二甲基丁-2-酮(13.5g，34.8mmol)的MeOH(40mL)溶液中，加入NH4OAc(26.8g，348mol)並將混合物在室溫下攪拌12小時。將反應混合物冷卻至0℃，加入氰基硼氫化鈉(3.5g，55.7mmol)，將燒杯的內容物在40℃下攪拌30小時。將混合物於真空下濃縮後，將殘餘物用H2O(100mL)稀釋，用CH2Cl2(3×300mL)萃取並用飽和的鹵水溶液(2×100mL)清洗。將合併的有機層用Na2SO4乾燥、過濾並於真空下濃縮，得到黃色油狀的1-(3,4-雙(芐氧基)苯基)-3,3-二甲基丁-2-胺，其未經進一步純化即可使用，(13.7g，產率>100%，m/z：實測值390[M+H]+)。
N-(1-(3,4-雙(芐氧基)苯基)-3,3-二甲基丁-2-基)甲醯胺
Figure 106138164-A0305-02-0188-329
在1-(3,4-雙(芐氧基)苯基)-3,3-二甲基丁-2-胺(13.7g，35.2mmol)的1,4-二噁烷(140mL)溶液中，加入甲酸(40mL，1.06mol)。將混合物在120℃下攪拌50小時。將反應混合物於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(10%至50%石油醚/EtOAc)純化，得到黃色固體的N-(1-(3,4-雙(芐氧基)苯基)-3,3-二甲基丁-2-基)甲醯胺(6.2g，產率42%，m/z：實測值418[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3,mixture of rotamers)：δ 7.94-7.28(m,10 H),6.90-6.78(m,1 H),6.72-6.66(m,2 H),5.88-5.06(m,5 H),4.21-2.87(m,2 H),2.34-2.22(m,1 H),0.99(d,J=3.6Hz,9 H)。
6,7-雙(芐氧基)-3-(叔丁基)-3,4-二氫異喹啉
Figure 106138164-A0305-02-0188-330
在N-(1-(3,4-雙(芐氧基)苯基)-3,3-二甲基丁-2-基)甲醯胺(10g，24mmol)的CH2Cl2(120mL)溶液中，逐滴加入三氯一氧化磷(V)(phosphorus(V)oxychloride，6mL，65mmol)，並將混合物在40℃下攪拌12小時。將混合物倒入氫氧化銨水溶液(10%，60mL)中。用CH2Cl2(3×80mL)萃取反應混合物。將合併的有機層用Na2SO4乾燥、過濾並於真空下濃縮，得到黃色膠狀的6,7-雙(芐氧基)-3-(叔丁基)-3,4-二氫異喹啉，其未經進一步純化即可使用(9.2g，產率>100%，m/z：實測值400[M+H]+)。
9,10-雙(芐氧基)-6-(叔丁基)-2-氧基-6,7-二氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0189-331
將6,7-雙(芐氧基)-3-(叔丁基)-3,4-二氫異喹啉(9.2g，23mmol)和(E)-2-(乙氧基亞甲基)-3-氧基丁酸乙酯(18.6g，83.9mmol)溶在EtOH(80.00mL)中的混合物，在100℃下攪拌60小時。將反應混合物於真空下濃縮，得到棕色膠狀的9,10-雙(芐氧基)-6-(叔丁基)-2-氧基-1,6,7,11b-四氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯，其不經進一步純化即可用於下一步驟(30.7g，產率>100%，m/z：實測值540[M+H]+)。
將9,10-雙(芐氧基)-6-(叔丁基)-2-氧基-1,6,7,11b-四氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(12.4g)的粗產物溶於1,2-二甲氧基乙烷(180mL)中，並在該溶液中加入對氯醌(6g，24mmol)。將混合物在70℃下攪拌3小時，並在真空下濃縮至~120mL。將反應混合物冷卻至5℃。將混合物過濾並用冷卻的1,2-二甲氧基乙烷(3×8mL)清洗，得到第一批所需產物。將濾液濃縮至約80mL並冷卻至0℃。過濾混合物並獲得固體，用冷卻的DME(6mL×3)清洗獲得的固體，得到第二批所需產物。合併2份產物，得到黃色固體的9,10-雙(芐氧基)-6-(叔丁基)-2-氧基-6,7-二氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(7g，產率54%，m/z：實測值538[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.73(s,1 H),7.51(d,J=2.4Hz,2 H),7.49-7.44 (m,4 H),7.42-7.28(m,6 H),7.22(s,1 H),5.29-5.18(m,4 H),4.57(bd,J=6.4Hz,1 H),4.30(dd,J=14Hz,7.2Hz,2H),3.42-3.34(m,1 H),3.27-3.21(m,1 H),1.30(m,3 H),0.71(s,9 H)。
6-(叔丁基)-9,10-二羥基-2-氧基-6,7-二氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0190-332
將9,10-雙(芐氧基)-6-(叔丁基)-2-氧基-6,7-二氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(2g，3.7mmol)和鈀碳(10%，300mg，37mmol)的混合物溶於EtOH(50mL)中，並在H2(30psi)及室溫下攪拌6小時。將反應混合物透過Celite®過濾，並用乙醇(5×30mL)清洗。將濾液於真空下濃縮，得到棕色固體的6-(叔丁基)-9,10-二羥基-2-氧基-6,7-二氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(1.16g，產率87%，m/z：實測值538[M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.14(br s,1 H),9.66(br s,1 H),8.73(s,1 H),7.33(bs,1 H),7.21(s,1 H),6.81(s,1 H),4.54(bd,J=6.4Hz,1 H),4.29(m,2 H),3.32(m,1 H),3.14(m,1 H),1.29(m,3 H),0.73(s,9 H)。
實驗例90：6-(叔丁基)-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0190-333
在6-(叔丁基)-9,10-二羥基-2-氧基-6,7-二氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(500mg，1.4mmol)和K2CO3(680mg，4.9mmol)的EtOH(20mL)溶液中，加入1,3-二溴丙烷(0.28mL，2.80mmol)。將混合物在100℃下攪拌12小時。將反應混合物於真空下濃縮。在殘餘物中加入H2O(80mL)並用CH2Cl2(500mL)萃取後，用1N HCl將pH值調整至1。將有機相用飽和的鹵水溶液(2×100mL)清洗後，用硫酸鈉乾燥、過濾並於真空下濃縮，得到棕色固體的6-(叔丁基)-2-氧基-6,7,11,12-四氫基 -2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯，其不經進一步純化即可用於下一步驟(600mg，產率>100%，m/z：實測值398[M+H]+)。
將粗產物6-(叔丁基)-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯和6-(叔丁基)-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸(516.6mg)的混合物，溶於H2O(10mL)和THF(10mL)的混合物中，並加入LiOH.H2O(200mg，4.8mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。在0℃下使用HCl水溶液(2N)水溶液將反應混合物的pH值調整至1後，用CH2Cl2(3×100mL)萃取混合物。將合併的有機相用飽和的鹵水溶液(2×60mL)清洗後，用硫酸鈉乾燥、過濾並於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至10% MeOH/CH2Cl2)進行純化，並進一步用甲苯/EtOH(1：1，2mL)再結晶，得到白色固體的6-(叔丁基)-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸(90mg，17%，m/z：實測值370[M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.71(s,1 H),7.64(s,1 H),7.29(s,1 H),7.03(s,1 H),4.57(d,J=5.6Hz,1 H),4.32-4.09(m,4 H),3.36-3.21(m,2 H),2.19-2.09(m,2 H),0.71(s,9 H)。
實驗例91：6-(叔丁基)-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸(單一鏡像異構物I)
Figure 106138164-A0305-02-0191-334
實驗例92：6-(叔丁基)-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸(單一鏡像異構物II)
Figure 106138164-A0305-02-0191-335
在OD管柱上，使用40% CH3CN，透過SFC(超臨界流體層析法)分離45mg鏡像異構物混合物，得到白色固體的6-(叔丁基)-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸(單一鏡像異構物I)(溶析速率較快的鏡像異構物，10.1mg，22%，m/z：實測值370[M+H]+)以及白色固體的6-(叔丁基)-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸(單一鏡像異構物II)(溶析速率較慢的鏡像異構物，10.4mg，22%，m/z：實測值370[M+H]+)。
實驗例91：6-(叔丁基)-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸(單一鏡像異構物I)。m/z：實測值370[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.71(s,1 H),7.64(s,1 H),7.29(s,1 H),7.03(s,1 H),4.57(d,J=5.6Hz,1 H),4.32-4.09(m,4 H),3.36-3.21(m,2 H),2.19-2.09(m,2 H),0.71(s,9 H)。
實驗例92：6-(叔丁基)-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸(單一鏡像異構物II)。m/z：實測值370[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.71(s,1 H),7.64(s,1 H),7.29(s,1 H),7.03(s,1 H),4.57(d,J=5.6Hz,1 H),4.32-4.09(m,4 H),3.36-3.21(m,2 H),2.19-2.09(m,2 H),0.71(s,9 H)。
以下實驗例是以類似於從6-(叔丁基)-9,10-二羥基-2-氧基-6,7-二氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯和適當的二溴化物、二甲磺酸或二氯化物製備(R)-6-(叔丁基)-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸和(S)-6-(叔丁基)-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸的方法進行製備。
實驗例93：6'-(叔丁基)-2'-氧基-6',7'-二氫基-2'H,10'H,12'H-螺[氧環丁烷-3,11'-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉]-3'-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0193-336
m/z：實測值412[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.71(s,1 H),7.66(s,1 H),7.32-7.27(m,1 H),7.06(s,1 H),4.59-4.33(m,9 H),3.29(m,1 H),3.28-3.20(m,1 H),0.70(s,9 H)。
實驗例94：6'-(叔丁基)-2'-氧基-6',7'-二氫基-2'H,10'H,12'H-螺[氧環丁烷-3,11'-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉]-3'-羧酸(單一鏡像異構物I)
Figure 106138164-A0305-02-0193-337
；
實驗例95：6'-(叔丁基)-2'-氧基-6',7'-二氫基-2'H,10'H,12'H-螺[氧環丁烷-3,11'-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉]-3'-羧酸(單一鏡像異構物II)
Figure 106138164-A0305-02-0193-338
在OD-3管柱上，使用40% EtOH(0.1% NH3水溶液)，透過SFC(超臨界流體層析法)分離174mg鏡像異構物混合物，得到黃色固體的6'-(叔丁基)-2'-氧基-6',7'-二氫基-2'H,10'H,12'H-螺[氧環丁烷-3,11'-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉]-3'-羧酸(單一鏡像異構物I)(溶析速率較快的鏡像異構物，37mg，21%，m/z：實測值412[M+H]+)以及米白色固體的6'-(叔丁基)-2'-氧基-6',7'-二氫基-2'H,10'H,12'H-螺[氧環丁烷-3,11'-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉]-3'-羧酸(單一鏡像異構物II)(溶析速率較慢的鏡像異構物，20mg，11%，m/z：實測值412[M+H]+)。
實驗例94：6'-(叔丁基)-2'-氧基-6',7'-二氫基-2'H,10'H,12'H-螺[氧環丁烷-3,11'-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉]-3'-羧酸 (單一鏡像異構物I)。
m/z：實測值412[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.71(s,1 H),7.66(s,1 H),7.32-7.27(m,1 H),7.06(s,1 H),4.59-4.33(m,9 H),3.29(m,1 H),3.28-3.20(m,1 H),0.70(s,9 H)。
實驗例95：6'-(叔丁基)-2'-氧基-6',7'-二氫基-2'H,10'H,12'H-螺[氧環丁烷-3,11'-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉]-3'-羧酸(單一鏡像異構物II)。
m/z：實測值412[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.71(s,1 H),7.66(s,1 H),7.32-7.27(m,1 H),7.06(s,1 H),4.59-4.33(m,9 H),3.29(m,1 H),3.28-3.20(m,1 H),0.70(s,9 H)。
實驗例96：6-(叔丁基)-11-(甲氧基甲基)-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0194-339
m/z：實測值414[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.44(s,1H),7.28(s,1H),7.01(s,1H),6.80(s,1H),4.38~4.16(m,4H),4.00~3.98(m,1H),3.52~3.47(m,2H),3.38(s,3H),3.38~3.30(m,1H),3.17~3.13(m,1H),2.62~2.60(m,1H),0.81(s,9H)。
實驗例97：6-(叔丁基)-11-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0194-340
m/z：實測值444[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.73-8.66(m,1 H),7.63-7.57(m,1 H),7.32-7.27(m,1 H),7.02-6.96(m,1 H), 4.52-4.58(m,1 H)4.43-4.01(m,4 H),3.63-3.71(m,2 H),3.59(bs,1 H),3.46(m,2 H),3.30-3.19(m,5 H),0.72(s,9 H)。
實驗例98：6-(叔丁基)-11-亞甲基-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0195-341
m/z：實測值382[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.70(s,1 H),7.64(s,1 H),7.30(s,1 H),7.01(s,1 H),5.20(bd,J=14.0Hz,2 H),4.90-4.72(m,4H),4.56(bd,J=5.6Hz,1 H),3.30(bs,1 H),3.27-3.20(m,1 H),0.72(s,9 H)。
實驗例99：6-(叔丁基)-11,11-雙(甲氧基甲基)-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0195-342
m/z：實測值458[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.68(s,1H),7.59(s,1H),7.26(s,1H),6.99(s,1H),4.55-4.53(d,1H),4.10-4.00(m,4H),3.39-3.37(d,4H),3.26(s,6H),3.24(s,1H),3.22(s,1H),0.69(s,9H)。
實驗例100：6-(叔丁基)-1-甲基-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0195-343
m/z：實測值384[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.68(s,1 H),7.39(s,1 H),7.10(s,1 H),4.59-4.53(m,1 H),4.32-4.15(m,4 H),3.26-3.14(m,2 H),2.32(s,3 H),2.20-2.15(m,2H),0.66(s,9H)。
實驗例101：6-(叔丁基)-3-(羥甲基)-11-亞甲基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-2-酮
Figure 106138164-A0305-02-0196-344
6-(叔丁基)-11-亞甲基-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸甲酯
Figure 106138164-A0305-02-0196-345
在6-(叔丁基)-11-亞甲基-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸(1.3g，3.30mmol)和碘甲烷(1.0mL，16mmol)的CH3CN(80mL)溶液中，加入碳酸鉀(800mg，5.8mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時，然後加入額外的CH3CN(50mL)和碘甲烷(1.0mL，16mmol)，並將混合物在室溫再攪拌12小時。將混合物透過Celite®過濾，並將濾液於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至10% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到黃色固體的6-(叔丁基)-11-亞甲基-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸甲酯(1.2g，產率92%，m/z：實測值396[M+H]+)。
6-(叔丁基)-3-(羥基甲基)-11-亞甲基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-2-酮
Figure 106138164-A0305-02-0197-346
在6-(叔丁基)-11-亞甲基-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸甲酯(100mg，0.25mmol)的THF(5mL)溶液中，在0℃下加入H2O2(30%重量的H2O溶液，0.07mL，0.76mmol)，將反應物在室溫下攪拌2小時。在0℃下加入硼烷四氫呋喃絡合物溶液(1M，在THF中，0.3mL，0.3mmol)和NaOH水溶液(2.5M，0.3mL，0.76mmol)。將混合物在室溫下攪拌5小時。加入H2O(2mL)以終止反應後，加入CH2Cl2(30mL)和H2O(10mL)。用1N HCl(0.5mL)將pH值調整至3後，分離混合物，將有機相用飽和的亞硫酸鈉水溶液(15mL)及飽和的鹵水溶液(2×15mL)清洗後，用硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮，將殘餘物透過製備級薄層色層分析(preparative TLC)進行純化，得到淡黃色固體的6-(叔丁基)-3-(羥基甲基)-11-亞甲基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-2-酮(20mg，產率21%，，m/z：實測值368[M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.02(s,1 H),7.43(s,1 H),7.04-6.98(m,2 H),5.21(d,J=12.8Hz,2 H),4.89-4.74(m,4 H),4.51-4.39(m,3 H),3.26(br s,1 H),3.22-3.18(m,1 H),0.73(s,9 H)。
實驗例102：6-(叔丁基)-11-甲氧基-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0197-347
6-(叔丁基)-2-氧基-11-((四氫基-2H-吡喃-2-基)氧基)-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉- 3-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0198-348
在6-(叔丁基)-9,10-二羥基-2-氧基-6,7-二氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(800mg，2.2mmol)的DMF(15mL)溶液中，加入K2CO3(1.24g，8.96mmol)，然後將該混合物加熱至100℃。在該混合物中逐滴加入2-((1-溴-3-氯丙烷-2-基)氧基)四氫基-2H-吡喃(根據Drevermann等人於2007,Helv.Chim.Acta 90：1006中所述程序的進行製備)(803mg，3.14mmol)的DMF(1mL)溶液。混合物在120℃下攪拌12小時。將混合物倒入冰水(60mL)中並用CH2Cl2(300mL)稀釋。用飽和的1N HCl水溶液(12mL)將pH值調整至6。分離混合物，有機相用飽和的鹵水溶液(2×50mL)清洗，用硫酸鈉乾燥、過濾並於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至10% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到棕色固體的6-(叔丁基)-2-氧基-11-((四氫基-2H-吡喃-2-基)氧基)-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(790mg，產率71%，m/z：實測值498[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20-8.14(m,1 H),7.27-7.20(m,1 H),6.91-6.82(m,1 H),6.80-6.71(m,1 H),4.92-4.71(m,1 H),4.60-4.24(m,8 H),3.97-3.80(m,3 H),3.57(bs,1 H),3.40-3.25(m,1 H),3.10(bd,J=16.8Hz,1 H),1.85(m,2 H),1.75(m,3 H),1.65(m,2 H),0.80(br s,9 H)。
6-(叔丁基)-11-羥基-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯；6-(叔丁基)-11-羥基-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0198-349
將6-(叔丁基)-2-氧基-11-((四氫基-2H-吡喃-2-基)氧基)- 6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(440mg，0.88mmol)溶於HCl水溶液(1N，4.40mL，4.4mmol)及THF(15mL)中，將該溶液在室溫下攪拌12小時。用CH2Cl2(80mL)和H2O(20mL)稀釋混合物後，分離混合物，將有機相用水(40mL)及飽和的鹵水溶液(2×40mL)清洗後，用硫酸鈉乾燥，過濾並於真空下濃縮，得到黃色固體的混合物，其包含6-(叔丁基)-11-羥基-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯和6-(叔丁基)-11-羥基-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸，其不經進一步純化即可用於下一步驟(351mg，產率96%，m/z：實測值414[M+H]+)。
6-(叔丁基)-11-甲氧基-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸甲酯
Figure 106138164-A0305-02-0199-350
在6-(叔丁基)-11-羥基-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯和6-(叔丁基)-11-羥基-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸的DMF(4mL)溶液中，在0℃下加入NaH(60%礦物油溶液，100mg，2.5mmol)。去除冰浴，將混合物在室溫下攪拌1小時。加入碘甲烷(0.3mL，4.82mmol)並將混合物在室溫下攪拌12小時。將混合物冷卻至0℃，並加入HCl水溶液(1N，0.5mL)以終止反應。將混合物於真空下濃縮。將殘餘物透過製備級薄層色層分析(preparative TLC)進行純化，得到6-(叔丁基)-11-羥基-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸甲酯(170mg，產率57%，m/z：實測值414[[M+H]+)。
6-(叔丁基)-11-甲氧基-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4] 二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0200-351
將6-(叔丁基)-11-羥基-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸甲酯(170mg，0.411mmol)溶於H2O(2mL)和THF(1mL)中，在該溶液中加入氫氧化鋰單水合物(86mg，2.06mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。將混合物冷卻至0℃，並加入HCl水溶液(1N，2mL)調整pH值至1後，過濾以收集產生的沉澱物，得到127mg的粗產物。將該粗產物以甲苯：EtOH(1.2mL：1mL)再結晶，得到白色固體的6-(叔丁基)-11-甲氧基-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸(38mg，產率23%，m/z：實測值400[M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.70(s,1 H),7.61(s,1 H),7.30(bs,1 H),7.01(s,1 H),4.56(bd,J=5.2Hz,1 H),4.42-4.13(m,4 H)3.95-3.85(m,1 H),3.34(d,J=10.4Hz,3 H),3.29(bd,J=6.8Hz,1 H),3.26-3.19(m,1 H),0.71(s,9 H)。
實驗例103：6-(叔丁基)-11-羥基-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0200-352
將6-(叔丁基)-11-羥基-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯和6-(叔丁基)-11-羥基-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸(600mg，1.45mmol)溶於THF(6mL)和H2O(10mL)中，並在該溶液中加入氫氧化鋰單水合物(305mg，7.26mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物冷卻至0℃，並加入1N HCl水溶液以將pH值調整至3。將混合物用CH2Cl2(100mL)進行萃取，並將有機相用飽 和的鹵水溶液(2×20mL)清洗後，用硫酸鈉乾燥、過濾並於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至20% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到黃色固體的6-(叔丁基)-11-羥基-2-氧基-6,7,11,12-四氫基-2H,10H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-g]吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸(96mg，產率17%，m/z：實測值386[M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.70(s,1 H),7.61(s,1 H),7.29(s,1 H),7.00(s,1 H),4.57-4.55(m,1 H),4.44-4.25(m,2 H),4.20-4.11(m,1 H),4.09-3.95(m,2 H),3.35-3.28(m,1 H),3.27-3.18(m,1 H),0.71(m,9 H)。
實驗例104：2-氯-7-異丙基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-吡啶並[1,2-d：3',2'-f][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0201-353
6-(2,5-二氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-氧基-4H-吡喃-3-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0201-354
在-78℃(乾冰/丙酮浴)中，在氬氣的環境下，在含LiHMDS(1M的THF溶液，22.6ml，24ml)的無水THF(30ml)的溶液中，在10分鐘內逐滴加入溶於50mL THF中的(Z)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-3-氧丁酸乙酯(1.85g，10mmol)及2,5-二氯-6-甲氧基菸鹼醯基氯(2.4g，10mmol，以WO2008130527及WO2010146351中所述方法從2,5,6-三氯菸鹼酸製備)溶液。去除乾冰/丙酮浴後，在30分鐘內將溶液溫熱至室溫。將乙醚(100mL)加到反應混合物中，接著加入HCl水溶液(3N，30mL，90mmol)，並將內容物攪拌至隔天。在低於30℃的真空下去除有機溶劑後，用飽和的碳酸氫鹽水溶液處理所得固體直到pH值達到7-8，並劇烈攪拌10分鐘。過濾沉澱物，用H2O(25mL)清洗後，將沉澱物溶於CH2Cl2(50mL)，接著用硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮，得到深橙色殘餘物(6.5g)。將殘餘物透 過正相SiO2層析法(10%至100%的EtOAc/己烷)進行純化，以甲醇(20mL)再結晶後，得到白色固體的6-(2,5-二氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-氧基-4H-吡喃-3-羧酸乙酯(0.76g，產率20%，m/z：實測值344[M+H]+)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.56(s,1H),7.85(d,J=1.5Hz,1H),6.87(d,J=1.5Hz,1H),4.43-4.35(m,2H),4.11(s,3H),1.41-1.37(m,3H)。
2',5'-二氯-1-(1-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-6'-甲氧基-4-氧基-1,4-二氫基-[2,3'-聯吡啶]-5-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0202-355
將6-(2,5-二氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-氧基-4H-吡喃-3-羧酸乙酯(138mg，0.402mmol)在AcOH/EtOH(2：3，10mL)的混合物中，加入DL-纈氨醇(62mg，0.6mmol)。將反應在100℃加熱8小時。將反應混合物於真空下濃縮並將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至10% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到白色泡沫狀的2',5'-二氯-1-(1-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-6'-甲氧基-4-氧基-1,4-二氫基-[2,3'-聯吡啶]-5-羧酸乙酯(100mg，產率58%，m/z：實測值429[M+H]+)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.70(s,1H),7.49(s,1H),6.26(s,1H),4.40-4.25(m,2H),4.15(s,3H),4.00-3.95(m,2H),3.25(m,1H),2.45(m,1H),1.37(m,3H)and 1.05-0.85(m,6H)。
2-氯-7-異丙基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-吡啶並[1,2-d：3',2'-f][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0202-356
在2',5'-二氯-1-(1-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-6'-甲氧基-4-氧基-1,4-二氫基-[2,3'-聯吡啶]-5-羧酸乙酯(86mg，0.2mmol)的無水THF(10mL)溶液中，在0℃下加入氫化鈉(60%在礦物油中，9mg，0.4mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後迴流4小時後，減壓去除有機溶劑，並用HCl水溶液(1N，5mL)中和反應混合物，用乙酸乙酯(2×10mL) 萃取後，用H2O清洗，用硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮。將殘餘物透過反相HPLC進行純化，得到白色固體的2-氯-7-異丙基-3-甲氧基-11-氧基-6,7-二氫基-11H-吡啶並[1,2-d：3',2'-f][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸(25mg，產率34%，m/z：實測值365[M+H]+)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.54(s,1H),7.45(s,1H),6.94(s,1H),5.53-5.43(m,2H),4.08(s,3H),4.04-3.98(m,1H),2.05(m,1H)and 1.05-0.95(m,6H)。
實驗例105：(6-(叔丁基)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧基-6,7-二氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-基)磷酸二乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0203-357
2-(3-(叔丁基)-7-氯-6-(3-甲氧基丙氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)乙酸
Figure 106138164-A0305-02-0203-358
將3-(叔丁基)-7-氯-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉(3.5g，11mmol，根據WO2015113990A1中的程序製備)和丙二酸(1.18g，11.3mmol)的混合物在120℃下加熱30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，用CH2Cl2(50mL)稀釋並用H2O(3×30mL)清洗。有機相用無水硫酸鈉乾燥，於真空下蒸發得到棕色固體的粗產物2-(3-(叔丁基)-7-氯-6-(3-甲氧基丙氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)乙酸，其不經進一步純化即可使用(2.0g，產率48%，m/z：實測值370[M+H]+)。
2-(3-(叔丁基)-7-氯-6-(3-甲氧基丙氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)乙酸甲酯
Figure 106138164-A0305-02-0203-359
在0℃下，在攪拌的2-(3-(叔丁基)-7-氯-6-(3-甲氧基丙氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)乙酸(2.0g，5.4mmol)的MeOH(20mL)溶液中，加入濃硫酸(2mL)並在70℃下攪拌16小時。將反應混合物於真空下蒸發並使用氫氧化銨水溶液鹼化以將pH值調整至8-9。用EtOAc(3×25mL)萃取混合物。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥並於真空下蒸發。將殘餘物透過正相SiO2層析法(5%至15% EtOAc/己烷)進行純化，得到棕色固體的2-(3-(叔丁基)-7-氯-6-(3-甲氧基丙氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)乙酸甲酯(1g，產率48%，m/z：實測值384[M+H]+)。
(3-(3-(叔丁基)-7-氯-6-(3-甲氧基丙氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-2-氧基丙基)磷酸二乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0204-360
在-78℃(乾冰/丙酮浴)的環境下，在攪拌過的甲基磷酸二乙酯(0.11mL，0.782mmol)的無水THF(2mL)溶液中，加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.3mL，0.756mmol)，並將混合物攪拌30分鐘。接著在反應混合物中加入2-(3-(叔丁基)-7-氯-6-(3-甲氧基丙氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)乙酸甲酯(0.1g，0.27mmol)的THF(0.5mL)溶液，並在-78℃下攪拌15分鐘。將所得混合物升溫至室溫2小時。將反應混合物用H2O(5mL)稀釋並用EtOAc(3 x 10mL)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥並於真空下蒸發，得到棕色膠狀的(3-(3-(叔丁基)-7-氯-6-(3-甲氧基丙氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-2-氧基丙基)磷酸二乙酯的粗產物，其不經進一步純化即可使用(115mg，產率88%，m/z：實測值504[M+H]+)。
(4-(3-(叔丁基)-7-氯-6-(3-甲氧基丙氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-1-(二甲胺基)-3-氧基丁-1-烯-2-基)磷酸二乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0204-361
在攪拌的(3-(3-(叔丁基)-7-氯-6-(3-甲氧基丙氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-2-氧基丙基)磷酸二乙酯(0.31g，0.62mmol)的甲苯(1.5mL)溶液中，在室溫下加入N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(0.12mL，0.924mmol)，並將反應混合物在100℃下攪拌12小時。將反應混合物於真空下蒸發，得到棕色膠狀的(4-(3-(叔丁基)-7-氯-6-(3-甲氧基丙氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-1-(二甲胺基)-3-氧基丁-1-烯-2-基)磷酸二乙酯的粗產物，其不經進一步純化即可使用(0.3g，產率72%，m/z：實測值559[M+H]+)。
(6-(叔丁基)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧基-1,6,7,11b-四氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-基)磷酸二乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0205-363
將(4-(3-(叔丁基)-7-氯-6-(3-甲氧基丙氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-1-(二甲胺基)-3-氧基丁-1-烯-2-基)磷酸二乙酯(0.29g，0.52mmol)溶於MeOH(3mL)中，並將該溶液在室溫下攪拌16小時後，於真空下蒸發反應物，得到棕色膠狀的(6-(叔丁基)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧基-1,6,7,11b-四氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-基)磷酸二乙酯的粗產物，其不經進一步純化即可使用(190mg，產率71%，m/z：實測值514[M+H]+)。
(6-(叔丁基)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧基-6,7-二氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-基)磷酸二乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0205-364
在攪拌的(6-(叔丁基)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧基-1,6,7,11b-四氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-基)磷酸二乙酯(0.14g，0.27mmol)的DME(2mL)溶液中，在室溫下加入對氯醌(0.134g，0.545mmol)並將反應混合物在85℃攪拌2小時後。將反應物於真空下蒸發後，透過反相HPLC純化殘餘物，得到灰色固體的(6-(叔丁基)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧 基)-2-氧基-6,7-二氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-基)磷酸二乙酯(13mg，產率10%，m/z：實測值512[M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.08(d,J=13.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.25(s,1H),6.81(d,1H),4.38(s,1H),4.22-4.14(m,2H),4.08-4.01(m,4H),3.51(t,J=6Hz,2H),3.33(s,2H),3.26(s,3H),2.01(t,J=6Hz,2H),1.24(t,J=7.2Hz,6H),0.72(s,9H)。
實驗例106：(6-(叔丁基)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧基-6,7-二氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-基)磷酸氫乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0206-365
在攪拌的(6-(叔丁基)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧基-6,7-二氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-基)磷酸二乙酯(0.15g，0.29mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中，在0℃下加入氯三甲矽烷(0.08ml，0.6mmol)並在室溫下攪拌16小時後，將反應物於真空下蒸發以獲得粗產物。將殘餘物透過反相HPLC進行純化，得到棕色固體的(6-(叔丁基)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧基-6,7-二氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-基)磷酸氫乙酯(20mg，產率15%，m/z：實測值484[M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.17-8.14(d,J=11.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.26(s,1H),6.96(s,1H),4.38(s,1H),4.19-4.15(m,2H),3.70-3.67(m,3H),3.53-3.50(m,2H),3.33(s,3H),2.04-1.98(t,J=6.4Hz,2H),1.24(s,1H),1.09-1.05(t,J=7.2Hz,3H),0.72(s,9H)。
實驗例107：(6-(叔丁基)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧基-6,7-二氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-基)膦酸
Figure 106138164-A0305-02-0206-366
在攪拌的(6-(叔丁基)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧基-6,7-二氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-基)磷酸二乙酯(0.250g，0.49mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，在室溫下加入碘三甲矽烷(0.35mL，2.44mmol)， 並攪拌反應物6小時後，將反應物於真空下蒸發。將殘餘物透過反相HPLC進行純化，得到米白色固體的(6-(叔丁基)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧基-6,7-二氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-基)膦酸(20mg，產率15%，m/z：實測值456[M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.23-8.19(d,J=11.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.26(s,1H),6.96(s,1H),4.39(s,1H),4.24-4.12(m,2H),3.52-3.49(t,J=6Hz,2H),3.31-3.25(m,5H),2.02-1.99(t,J=6Hz,2H),0.70(s,9H)。
實驗例108：(S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-9-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5,6-二氫基-10H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-10-酮
Figure 106138164-A0305-02-0207-367
將(6S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5H,6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(60mg，0.15mmol)溶於CH2Cl2(2mL)中並在0℃下攪拌。加入五氯化磷(38mg，0.18mmol)並將混合物在0℃下攪拌15分鐘。將在(1mL)中的乙醯肼(22mg，0.30mmol)逐滴加到上述溶液中，並將反應在室溫下攪拌3小時。真空去除溶劑。加入勞森試劑(30mg，0.07mmol)，隨後加入1,4-二噁烷(4mL)。將反應物加熱至100℃達1小時。另外加入勞森試劑(30mg，0.07mmol)。將反應物在100℃下攪拌3天。將反應混合物於真空下濃縮後，透過反相HPLC純化殘餘物，得到1-[1-(羥基甲基)環己基]-4-氧基-吡啶-3-羧酸鹽，接著進行正相SiO2層析法(0%至10% MeOH/CH2Cl2)，得到淡黃色固體的(6S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-9-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5H,6H吡啶並[1,2-h][1,7]-萘啶-10-酮(3.1mg，產率5%，m/z：實測值457[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.73(s,1H),7.59(s,1H),6.91(s,1H),4.14-4.09(m,2H),4.08(s,3H),3.91(dd,J=9.6,5.4Hz,1H),3.58(td,J=6.0,1.6Hz,2H),3.40(dd,J=16.3,5.7Hz,1H),3.36(s,3H),3.06(dd,J=16.5,1.5Hz,1H),2.80(s,3H),2.15(p,J=6.2Hz,2H),2.03-1.92(m,1H),0.97(d,J=6.7Hz,3H),0.86(d,J=6.8Hz,3H)。
實驗例109：(S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-9-(5-硫基-4,5-二氫基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5,6-二氫基-10H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-10-酮
Figure 106138164-A0305-02-0208-368
將(6S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5H,6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(60mg，0.15mmol)溶於CH2Cl2(2mL)中，並將混合物在0℃下攪拌。加入五氯化磷(37mg，0.18mmol)並將反應在0℃下攪拌15分鐘。將胺硫脲(19mg，0.21mmol)加到上述溶液中，然後加入CH3CN/THF混合物(1：1，2mL)以溶解硫代醯肼。將反應在室溫下攪拌2小時。真空去除溶劑。加入氫氧化鈉(30mg，0.75mmol)，隨後加入H2O(3mL)，並將反應在100℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，並加入1N HCl將pH值調整至4-5。水溶液用CH2Cl2(3×5mL)萃取。將合併的有機部分用硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮。將殘餘物透過反相HPLC純化，得到黃色固體的(6S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-9-(5-硫烷基-1,4-二氫基-1,2,4-三唑-3-基)-5H,6H-吡啶並[1,2-h][1,7]-萘啶-10-酮(13mg，產率18%，m/z：實測值458[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.73(s,1H),7.74(s,1H),6.91(s,1H),4.29(s,1H),4.16(s,2H),4.00(s,3H),3.57-3.59(m,3H),3.37(s,3H),3.08(d,J=16.6Hz,1H),2.23-2.06(m,2H),2.01-1.80(m,1H),0.93(d,J=6.6Hz,3H),0.81(dd,J=17.1,6.7Hz,3H)。
實驗例110：(S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-9-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5,6-二氫基-10H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-10-酮
Figure 106138164-A0305-02-0208-369
將(6S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基- 5H,6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(60mg，0.15mmol)溶於CH2Cl2(2mL)中，並將該溶液在0℃下加入五氯化磷(47mg，0.22mmol)，將反應攪拌10分鐘。將肼單水合物(11mg，0.22mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液逐滴加到反應物中，將反應攪拌2小時，檢察LCMS。將混合物於真空下濃縮後，加入原甲酸三甲酯(0.8mL，7.5mmol)，將反應物在135℃攪拌16小時。真空去除溶劑。將殘餘物透過反相HPLC純化，得到黃色固體的(6S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-9-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5H,6H-吡啶並[1,2-h][1,7]-萘啶-10-酮(5mg，產率8%，m/z：實測值427[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.56(s,1H),8.48(s,1H),7.78(s,1H),6.91(s,1H),4.18(d,J=5.0Hz,2H),4.07(s,3H),3.94(s,1H),3.58(t,J=5.9Hz,2H),3.43(d,J=12.9Hz,1H),3.36(s,3H),3.08(d,J=16.4Hz,1H),2.24-2.08(m,2H),1.99(d,J=7.4Hz,1H),0.98(d,J=6.6Hz,3H),0.86(d,J=6.6Hz,3H)。
實驗例111：(S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-9-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,6-二氫基-10H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-10-酮
Figure 106138164-A0305-02-0209-370
將(6S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5H,6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(60mg，0.15mmol)溶於CH2Cl2(3mL)中，並將該溶液在0℃下加入五氯化磷(37mg，0.18mmol)，將反應在0℃下攪拌15分鐘。將N-羥基乙脒(13mg，0.18mmol)加入反應物中，接著加入THF(2mL)，將反應物在室溫下攪拌16小時，真空去除溶劑後，將粗混合物再溶解於DMF(2mL)中。將殘餘物透過正相SiO2層析法進行純化(0%至5% MeOH/CH2Cl2)，得到白色固體的(6S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-9-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5H,6H-吡啶並[1,2-h][1,7]-萘啶-10-酮(13mg，產率19%，m/z：實測值441[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29(s,1H),7.51(s,1H),6.89(s,1H),4.16(td,J=6.5,4.5Hz,2H),4.04(s,3H),3.82(dd,J=9.4,5.3Hz,1H),3.57(td,J=6.1,1.6Hz,2H),3.43-3.37(m, 1H),3.36(s,3H),3.04(dd,J=16.6,1.5Hz,1H),2.47(s,3H),2.14(p,J=6.3Hz,2H),1.94(dt,J=9.5,6.7Hz,1H),0.96(d,J=6.7Hz,3H),0.85(d,J=6.7Hz,3H)。
實驗例112：(S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-9-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5,6-二氫基-10H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-10-酮
Figure 106138164-A0305-02-0210-371
將(6S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5H,6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(60mg，0.15mmol)溶於CH2Cl2(3mL)中，並在0℃下加入五氯化磷(37mg，0.18mmol)，將反應在0℃下攪拌15分鐘。將N-羥基苯甲醯亞胺(N-hydroxybenzenecarboximidamide，24mg，0.18mmol)加入反應物中，接著加入THF(2mL)，將反應物在室溫下攪拌16小時，真空去除溶劑後，將粗混合物再溶解於DMF(2mL)中。將反應物加熱至110℃ 24小時。將DMF真空去除，將殘餘物透過反相HPLC進行純化，得到白色固體的(S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-9-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5H,6H-吡啶並[1,2-h][1,7]-萘啶-10-酮(4mg，產率5%，m/z：實測值503[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.70(s,1H),8.10(dd,J=7.9,1.8Hz,2H),7.99(s,1H),7.53-7.42(m,3H),6.93(s,1H),4.18(tt,J=6.6,3.3Hz,3H),4.04(s,3H),3.66-3.52(m,3H),3.38(d,J=0.5Hz,3H),3.13(d,J=16.7Hz,1H),2.15(p,J=6.3Hz,2H),2.07-1.95(m,1H),1.01(d,J=6.6Hz,3H),0.87(d,J=6.7Hz,3H)。
實驗例113：(S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5,10-二氫基-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-腈
Figure 106138164-A0305-02-0210-372
將6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5H,6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(20mg，0.05mmol)溶於CH2Cl2(1mL) 中，並在該溶液中，在0℃下加入五氯化磷(12mg，0.06mmol)，將反應在0℃下攪拌15分鐘。將氫氧化銨(28-23%在H2O中，0.02mL，0.15mmol)加入反應物中，並將反應物在室溫下攪拌2小時，減壓去除溶劑後，將殘餘物透過正相SiO2層析法進行純化(0%至5% MeOH/CH2Cl2)，得到粗醯胺。將該醯胺溶於CH3CN/H2O(1：1，5mL)的混合物中，加入氯化鈀(4.4mg，0.02mmol)並將反應物在50℃下攪拌24小時，真空去除溶劑後，將殘餘物透過正相SiO2層析法進行純化(0%至5% MeOH/CH2Cl2)，得到白色固體的(S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5,10-二氫基-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]-萘啶-9-腈(2.3mg，產率12%，m/z：實測值384[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88-7.74(m,1H),7.40(s,1H),6.89(s,1H),4.15(td,J=6.5,4.6Hz,2H),4.01(s,3H),3.78(dd,J=9.7,4.8Hz,1H),3.56(td,J=6.1,1.7Hz,2H),3.45-3.37(m,1H),3.35(s,3H),3.03(dd,J=16.6,1.6Hz,1H),2.24-2.04(m,2H),1.91(dt,J=9.6,6.7Hz,1H),0.96(d,J=6.7Hz,3H),0.84(d,J=6.7Hz,3H)。
實驗例114：6-(叔丁基)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-3-(5-氧基-4,5-二氫基-1H-四唑-1-基)-6,7-二氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-2-酮
Figure 106138164-A0305-02-0211-373
將氬氣氣流的氣泡通過6-(叔丁基)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧基-6,7-二氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸(84mg，0.2mmol，透過專利WO2015113990中所述的程序合成)的無水CH2Cl2(5mL)溶液中5分鐘。加入三乙胺(0.42mL，3mmol)，然後加入二苯基磷酸基疊氮化物(0.3mL，1.5mmol)並在室溫下攪拌至隔天。將反應混合物於真空下濃縮。將殘餘物透過反相HPLC純化，得到灰色固體的6-(叔丁基)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-3-(5-氧基-4,5-二氫基-1H-四唑-1-基)-6,7-二氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-2-酮(20mg，產率22%，m/z：實測值460[M+H]+)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.82(s,1H),8.05(s,1H),7.73(s,1H),7.41(s,1H),6.80(s, 1H),4.22-4.15(m,2H),4.05(d,J=6.6Hz,1H),3.64-3.59(m,2H),3.49-3.42(m,1H),3.37(s,3H),3.24-3.18(m,1H),2.18-2.09(m,2H),and 0.83(bs,9H)。
實驗例115：(S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-9-(1H-四唑-5-基)-5,6-二氫基-10H吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-10-酮
Figure 106138164-A0305-02-0212-374
將(6S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5H,6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(70mg，0.17mmol)溶於CH2Cl2(3mL)中，並在該溶液中，在0℃下加入五氯化磷(43mg，0.21mmol)，將反應在0℃下攪拌15分鐘。將氫氧化銨(28-30%在H2O中，0.07mL，0.52mmol)加入反應物中，並將反應物在室溫下攪拌2小時，於真空下蒸發去除溶劑。
將殘餘物透過正相SiO2層析法進行純化(0%至5% MeOH/CH2Cl2)並減壓濃縮，得到粗醯胺產物，將其溶於CH3CN/H2O(1：1，5mL)中，接著加入氯化鈀(15mg，0.09mmol)並將反應物在50℃下攪拌24小時，真空去除溶劑後，將殘餘物透過正相SiO2層析法進行純化(0%至5% MeOH/CH2Cl2)並在真空下濃縮，將粗氰產物溶於甲苯(1mL)中，接著加入三乙胺鹽酸鹽(239mg，1.74mmol)。反應迴流16小時後，用1N HCl將反應酸化至pH值4-5。將反應混合物用EtOAc(3×5mL)萃取。將合併的有機部分用硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至5% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到淡棕色固體的6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-9-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)-5H,6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-10-酮(17mg，產率23%，m/z：實測值427[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.69(s,1H),7.60(s,1H),6.92(s,1H),4.24-4.09(m,2H),4.07(s,3H),3.97(dd,J=9.5,5.4Hz,1H),3.58(td,J=6.1,1.3Hz,2H),3.43(dd,J=16.4,5.6Hz,1H),3.36(s,3H),3.08(dd,J=16.6,1.5Hz,1H),2.15(p,J=6.3Hz,2H),2.02-1.92(m,1H),0.98(d,J=6.6Hz,3H),0.85(d,J=6.7Hz,3H)。
實驗例116：(S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-9-(1H-1,2,4-四唑-5-基)-5,6-二氫基-10H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-10-酮
Figure 106138164-A0305-02-0213-375
將(6S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5H,6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(60mg，0.15mmol)溶於CH2Cl2(3mL)中，並在0℃下加入五氯化磷(37mg，0.18mmol)，將反應在攪拌30分鐘。將氫氧化銨(28-30%在H2O中，0.07mL，0.52mmol)加入反應物中，並將反應物在室溫下攪拌至隔天，加入H2O(5mL)並分層。將有機相用硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮。將粗醯胺產物溶於N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(1mL)中，並在90℃下攪拌30分鐘。在真空下去除N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛。將冰醋酸(2mL)加到反應混合物中，接著加入肼單水合物(0.03mL，0.75mmol)。將反應在95℃下攪拌30分鐘。在真空下除去醋酸。將殘餘物透過正相SiO2層析法進行純化(0%至5% MeOH/CH2Cl2)，得到白色固體的(6S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-9-(2H-1,2,4-四唑-3-基)-5H,6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-10-酮(12mg，產率20%，m/z：實測值426[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.48(s,1H),8.50(s,1H),7.99(s,1H),7.56(s,1H),6.91(s,1H),4.25-4.12(m,2H),4.08(s,3H),3.88(dd,J=9.6,5.4Hz,1H),3.58(td,J=6.1,1.6Hz,2H),3.36(d,J=0.5Hz,4H),3.05(dd,J=16.4,1.5Hz,1H),2.15(p,J=6.2Hz,2H),1.97(dt,J=9.3,6.7Hz,1H),0.96(d,J=6.7Hz,3H),0.85(d,J=6.7Hz,3H)。
實驗例117：(S)-N-羥基-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5,10-二氫基-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲醯胺
Figure 106138164-A0305-02-0213-376
將(6S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5H,6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(50mg，0.12mmol)溶於CH2Cl2：亞硫醯氯(1：1，2mL)的混合物中。將反應物在40℃下攪拌30分鐘。將溶劑在真空下蒸發。將殘餘的亞硫醯氯透過與甲苯(2×2mL)共沸蒸發去除，得到黃色泡沫。將在CH2Cl2(1mL)中的黃色泡沫逐滴加入預先配製的溶在CH2Cl2(1mL)和三乙胺(0.3mL，2mmol)中的羥胺鹽酸鹽(0.03mL，0.62mmol)的混合物中。將反應在40℃下攪拌2小時。真空去除溶劑。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至6% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到白色固體的(6S)-N-羥基-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5H,6H-吡啶並[1,2-h][1,7]-萘啶-9-甲醯胺(14mg，產率27%，m/z：實測值418[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.67(s,1H),8.37(s,1H),7.44(s,1H),6.89(s,1H),4.15(td,J=6.5,4.5Hz,2H),4.03(s,3H),3.88(dd,J=9.4,5.4Hz,1H),3.57(td,J=6.1,1.2Hz,2H),3.43-3.25(m,4H),3.02(dd,J=16.5,1.5Hz,1H),2.14(p,J=6.2Hz,2H),1.96-1.80(m,1H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.80(d,J=6.7Hz,3H)。
實驗例118：(S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-N-(甲基磺醯基)-10-氧基-5,10-二氫基-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲醯胺
Figure 106138164-A0305-02-0214-377
將(6S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5H,6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(50mg，0.12mmol)溶於CH2Cl2：亞硫醯氯(1：1，2mL)的混合物中。將反應物在40℃下攪拌30分鐘。將溶劑在真空下去除。將殘餘的亞硫醯氯透過與甲苯(2×2mL)共沸蒸發去除，得到黃色泡沫。將在CH2Cl2(1mL)中的黃色泡沫逐滴加入預先配製的溶在CH2Cl2(1mL)和三乙胺(0.3mL，2mmol)中的甲基磺醯胺(18mg，0.19mmol)的混合物中。將反應在40℃下攪拌2小時。真空去除溶劑。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至6% MeOH/CH2Cl2)進行純化， 得到白色固體的(6S)-6-異丙基-N-甲基磺醯基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5H,6H-吡啶並[1,2-h][1,7]-萘啶-9-甲醯胺(9mg，產率15%，m/z：實測值480[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.87(s,1H),8.44(s,1H),7.54(s,1H),6.91(s,1H),4.17(td,J=6.5,4.8Hz,2H),4.05(s,3H),3.92(dd,J=9.6,5.3Hz,1H),3.57(td,J=6.1,1.7Hz,2H),3.36(m,7H),3.06(dd,J=16.8,1.6Hz,1H),2.14(q,J=6.1Hz,2H),2.07-1.69(m,1H),0.97(d,J=6.7Hz,3H),0.81(d,J=6.7Hz,3H)。
實驗例119：N-[6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧基-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-基]胺基甲酸叔丁酯
Figure 106138164-A0305-02-0215-378
在6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧基-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸(250mg，0.60mmol)的叔丁醇(5mL)溶液中，在氮氣的環境下加入叔丁醇鉀(81mg，0.71mmol)和二苯基磷酸基疊氮化物(200mg，0.71mmol)。將混合物回流12小時，然後冷卻至室溫，並用EtOAc(15mL)稀釋。將有機相用飽和的NaHCO3水溶液(15mL)清洗，接著用飽和的鹵水清洗後，用硫酸鎂乾燥並減壓濃縮，得到淡黃色油狀物。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至5% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到白色固體的N-[6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧基-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-基]胺基甲酸叔丁酯(0.21g，產率73%，m/z：實測值491[M+H]+)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.37(s,1H),7.67(d,J=15.7Hz,2H),6.83-6.64(m,2H),4.15(d,J=6.8Hz,2H),3.85(d,J=6.3Hz,1H),3.59(t,J=5.6Hz,2H),3.47-3.23(m,4H),3.22-3.03(m,1H),2.22-1.92(m,2H),1.54-1.27(m,9H),0.99-0.53(m,9H)。
實驗例120：3-胺基-6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)- 6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-2-酮鹽酸鹽
Figure 106138164-A0305-02-0216-379
將N-[6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧基-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-基]胺基甲酸叔丁酯(200mg，0.41mmol)溶於無水CH2Cl2(4mL)中，並加入氯化氫溶液(4N在1,4-二噁烷中，0.41mL，1.63mmol)。將混合物在室溫下攪拌至隔天。過濾得到的沉澱物，用CH2Cl2(2×5mL)清洗，然後乾燥，得到深粉紅色固體的3-胺基-6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-2-酮鹽酸鹽(0.16g，產率99%，m/z：實測值391[M+H]+)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.79-7.89(m,1 H),7.66-7.77(m,1 H),7.49-7.61(m,1 H),7.26-7.37(m,1 H),5.66-6.00(m,2 H),4.43-4.53(m,1 H),4.05-4.24(m,2 H),3.30-3.55(m,4 H),3.22(d,J=1.47Hz,3 H),1.91-2.05(m,2 H),0.71(bs,9 H)。
實驗例121：N-[6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧基-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-基]乙醯胺
Figure 106138164-A0305-02-0216-380
將3-胺基-6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-2-酮鹽酸鹽(15mg，0.04mmol)和三乙胺(0.01mL，0.08mmol)溶於無水CH2Cl2(1mL)中並冷卻至0℃。逐滴加入乙醯氯(0.003mL，0.04mmol)，並將混合物溫熱至室溫並攪拌至隔天。將溶液在真空下濃縮並將粗殘餘物透過製備級薄層色層分析(preparative TLC)純化，得到白色固體的N-[6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧基-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-基]乙醯胺(11mg，產率72%，m/z：實測值433[M+H]+)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.84(s,1 H),8.48(s,1 H),7.66(s,1 H),6.83(s,1 H),6.76(s,1 H),4.16(d,J=7.04Hz,2 H),3.85-3.92(m,1 H),3.60(d,J=0.88Hz,2 H),3.36(d,J=1.47Hz,4 H),3.08-3.18(m,1 H),2.20(s,3 H),2.12(t,J=6.01Hz,2 H),0.80(s,9 H)。
實驗例122：N-[6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧基-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-基]胺基甲酸甲酯
Figure 106138164-A0305-02-0217-381
將3-胺基-6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-2-酮鹽酸鹽(15mg，0.04mmol)和三乙胺(0.02mL，0.11mmol)溶於無水CH2Cl2(1mL)中並冷卻至0℃。逐滴加入氯甲酸甲酯(0.005mL，0.04mmol)，並將混合物溫熱至室溫並攪拌至隔天。將反應物減壓濃縮，將殘餘物透過製備級薄層色層分析(preparative TLC)純化，得到褐色固體的N-[6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧基-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-基]胺基甲酸甲酯(14mg，產率89%，m/z：實測值449[M+H]+)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.42(s,1 H),7.83-7.91(m,1 H),7.61-7.68(m,1 H),6.77-6.83(m,1 H),6.72-6.77(m,1 H),4.11-4.22(m,2 H),3.83-3.90(m,1 H),3.76(s,3 H),3.56-3.65(m,2 H),3.36(s,4 H),3.06-3.16(m,1 H),2.12(s,2 H),0.81(s,9 H)。
以下實驗例是以類似於從3-胺基-6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-2-酮鹽酸鹽和適當的氯甲酸酯類製備N-[6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧基-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-基]胺基甲酸甲酯的方法進行製備。
實驗例123：(6-(叔丁基)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧基-6,7-二氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-基)胺基甲酸吡啶-2-基甲酯
Figure 106138164-A0305-02-0217-382
m/z：實測值526[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.58-8.63(m,1 H),8.43-8.48(m,1 H),8.05-8.11(m,1 H),7.70-7.78(m,1 H), 7.69(s,1 H),7.39-7.45(m,1 H),7.21-7.26(m,1 H),6.85(s,1 H),6.77(s,1 H),5.34(d,J=6.45Hz,2 H),4.14-4.24(m,2 H),3.86-3.92(m,1 H),3.58-3.65(m,2 H),3.38(s,4 H),3.10-3.19(m,1 H),2.14(s,2 H),0.82(s,9 H)。
實驗例124：(6-(叔丁基)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧基-6,7-二氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-基)胺基甲酸新戊酯
Figure 106138164-A0305-02-0218-383
m/z：實測值505[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.43(s,1 H),7.85-7.90(m,1 H),7.64-7.68(m,1 H),6.79-6.82(m,1 H),6.73-6.77(m,1 H),4.11-4.21(m,2 H),3.79-3.90(m,3 H),3.57-3.63(m,2 H),3.36(s,4 H),3.08-3.17(m,1 H),2.07-2.17(m,2 H),0.96(s,9 H),0.81(s,9 H)。
實驗例125：1-[6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧基-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-基]吡咯啶-2,5-二酮
Figure 106138164-A0305-02-0218-384
將琥珀酸酐(6mg，0.06mmol)溶於CH2Cl2(1mL)中並冷卻至0℃。逐滴加入3-胺基-6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-2-酮鹽酸鹽(25mg，0.06mmol)和三乙胺(0.003mL，0.18mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液，將反應升溫至室溫並攪拌至隔天。減壓濃縮反應物。將殘餘物透過製備級薄層色層分析(preparative TLC)純化，得到白色泡沫狀的N-[6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧基-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-基]胺基甲酸甲酯(10mg，產率43%，m/z：實測值473[M+H]+)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 7.65-7.68(m,1 H),7.38-7.41(m,1 H),6.85-6.88(m,1 H),6.75-6.78(m,1 H),4.12-4.23(m,2 H),3.79-3.84(m,1 H),3.61(d,J=1.17Hz,2 H),3.39-3.47(m,1 H),3.37(s,3 H), 3.09-3.18(m,1 H),2.93-3.06(m,2 H),2.74-2.88(m,2 H),2.13(s,2 H),1.76-0.83(s,9 H)。
實驗例126：3-叔丁基-1-[6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧基-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-基]脲
Figure 106138164-A0305-02-0219-385
將3-胺基-6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-2-酮鹽酸鹽(15mg，0.04mmol)、異氰酸叔丁酯(0.004mL，0.04mmol)和三乙胺(0.005mL，0.04mmol)溶於無水THF(2mL)中，並將混合物加熱至80℃ 6小時。將反應物濃縮，將殘餘物透過正相SiO2層析法(50%至100% EtOAc/己烷)進行純化，得到褐色固體的3-叔丁基-1-[6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧基-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-基]脲(5mg，產率25%，m/z：實測值491[M+H]+)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ ppm 8.94-8.99(m,1 H),8.75-8.79(m,1 H),7.55(s,1 H),7.37-7.42(m,1 H),6.71-6.78(m,2 H),4.11-4.23(m,2 H),3.89-3.96(m,1 H),3.57-3.65(m,2 H),3.37(s,4 H),3.06-3.15(m,1 H),2.07-2.18(m,2 H),1.47(s,9 H),0.81(s,9 H)。
實驗例127：N-[6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧基-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基磺醯胺
Figure 106138164-A0305-02-0219-386
將3-胺基-6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-2-酮鹽酸鹽(20mg，0.05mmol)和三乙胺(0.01mL，0.09mmol)溶於CH2Cl2(1mL)中並冷卻至0℃。逐滴加入2,2,2-三氟乙基磺醯氯(0.007mL，0.06mmol)，並將混合物在室溫下攪拌至隔天。將反應物減壓濃縮，將殘餘物透過反相HPLC進行純化，得到白色固體的N-[6-叔丁基 -10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧基-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基磺醯胺(5mg，產率18%，m/z：實測值537[M+H]+)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 7.96-8.00(m,1 H),7.74(s,1 H),7.29(s,1 H),6.81(s,1 H),4.20(d,J=5.86Hz,2 H),4.00-4.06(m,2 H),3.87-3.98(m,2 H),3.62(s,2 H),3.40-3.48(m,1 H),3.38(s,3 H),3.16-3.26(m,1 H),2.14(t,J=6.01Hz,2 H),0.83(s,9 H)。
以下實驗例是以類似於從3-胺基-6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-2-酮鹽酸鹽和適當的磺醯氯製備N-[6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧基-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基磺醯胺的方法進行製備。
實驗例128：N-(6-叔丁基)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧基-6,7-二氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-基)-1,1,1-三氟甲基磺醯胺
Figure 106138164-A0305-02-0220-387
m/z：實測值523[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.03(s,1H),7.72(s,1H),7.29(s,1H),6.81(s,1H),4.29-4.12(m,2H),4.05(d,J=6.7Hz,1H),3.63(t,J=5.9Hz,2H),3.46(dd,J=16.8,6.7Hz,1H),3.38(d,J=0.8Hz,3H),3.23(d,J=16.8Hz,1H),2.14(p,J=6.1Hz,2H),0.82(s,9H)。
實驗例129：(6-叔丁基)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-3-(嘧啶-2-基胺基)-6,7-二氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-2-酮
Figure 106138164-A0305-02-0220-389
實驗例130：(6-叔丁基)-10-氯-3-(二(嘧啶-2-基)胺基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-2-酮
Figure 106138164-A0305-02-0221-390
將3-胺基-6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-2-酮鹽酸鹽(20mg，0.05mmol)和2-氯-嘧啶(4mg，0.12mmol)融解並加熱，並在90℃下加熱純淨3分鐘後，將該混合物透過反相HPLC純化，得到：實驗例129：(6-叔丁基)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-3-(嘧啶-2-基胺基)-6,7-二氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-2-酮的褐色固體(8mg，產率37%，m/z：實測值469[M+H]+)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 9.02-9.08(m,1 H),8.44(d,J=4.98Hz,3 H),7.69(s,1 H),6.91(s,1 H),6.78(s,1 H),6.72(s,1 H),4.18(d,J=6.45Hz,2 H),4.00(d,J=6.45Hz,1 H),3.57-3.67(m,2 H),3.40-3.50(m,1 H),3.38(s,3 H),3.17(d,J=16.42Hz,1 H),2.14(t,J=6.01Hz,2 H),0.85(s,9 H)。以及實驗例130：(6-叔丁基)-10-氯-3-(二(嘧啶-2-基)胺基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-2-酮的淡綠色固體(2mg，產率8%，m/z：實測值547[M+H]+)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.59(d,J=4.98Hz,4 H),8.01-8.05(m,1 H),7.92-7.95(m,1 H),7.81-7.85(m,1 H),6.99-7.08(m,2 H),6.78-6.83(m,1 H),4.15-4.26(m,2 H),3.95-4.02(m,1 H),3.59-3.67(m,2 H),3.48-3.58(m,1 H),3.39(s,3 H),3.18-3.28(m,1 H),2.10-2.21(m,2 H),0.84(s,9 H)。
實驗例131：6-叔丁基-10-氯-3-碘-9-(3-甲氧基丙氧基)-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-2-酮
Figure 106138164-A0305-02-0221-391
將3-胺基-6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-2-酮鹽酸鹽(40mg，0.09mmol)溶於HCl(12N在H2O 中，2mL)中並冷卻至0℃。緩慢加入亞硝酸鈉(7mg，0.10mmol)，並將混合物在0℃下攪拌至15分鐘，隨後加入碘化鉀(160mg，0.94mmol)的H2O(1mL)溶液。將反應混合物逐漸溫熱至室溫並攪拌16小時。將反應物減壓濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至5% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到深黃色固體的6-叔丁基-10-氯-3-碘-9-(3-甲氧基丙氧基)-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-2-酮(30mg，產率64%，m/z：實測值502[M+H]+)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ ppm 7.84-7.90(m,1 H),7.68-7.74(m,1 H),6.79(bs,2 H),4.19(bs,2 H),3.83(bs,1 H),3.62(bs,2 H),3.38(bs,4 H),3.14(d,J=15.24Hz,1 H),2.13(bs,2 H),0.82(bs,9 H)。
實驗例132：6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-3-(嘧啶-2-基)-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-2-酮
Figure 106138164-A0305-02-0222-392
將6-叔丁基-10-氯-3-碘-9-(3-甲氧基丙氧基)-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-2-酮(30mg，0.06mmol)、2-(三丁基甲錫烷基)嘧啶(0.03mL，0.08mmol)和四(三苯基膦)鈀(14mg，0.01mmol)溶於微波反應小瓶中的1,4-二噁烷(1mL)中。該容器用氮氣沖洗，然後密封並在微波反應器中於90℃下加熱1小時。將反應減壓濃縮。將殘餘物透過反相HPLC純化，得到白色固體的6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-3-(嘧啶-2-基)-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-2-酮(1.2mg，產率4%，m/z：實測值454[M+H]+)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.81-8.90(m,2 H),8.35-8.43(m,1 H),7.75-7.79(m,1 H),7.18-7.25(m,1 H),7.00-7.06(m,1 H),6.79(s,1 H),4.15-4.25(m,2 H),4.04-4.11(m,1 H),3.59-3.67(m,2 H),3.40-3.49(m,1 H),3.39(s,3 H),3.15-3.24(m,1 H),2.15(s,2 H),0.86(s,9 H)。
以下實驗例是以類似於從6-叔丁基-10-氯-3-碘-9-(3-甲氧基丙氧基)-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-2-酮和適當的有機錫試劑製備6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-3-(嘧啶-2-基)-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-2-酮的方法進行製備。
實驗例133：6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-3-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-2-酮
Figure 106138164-A0305-02-0223-393
m/z：實測值453[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.83-8.90(m,1 H),8.51-8.62(m,2 H),7.76(s,2 H),7.17-7.25(m,1 H),6.92-6.97(m,1 H),6.79(s,1 H),4.15-4.25(m,2 H),4.03-4.13(m,1 H),3.63(s,2 H),3.39(s,4 H),3.13-3.23(m,1 H),2.15(t,J=6.16Hz,2 H),0.85(s,9 H)。
實驗例134：(R)-(2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-基)胺基甲酸叔丁酯
Figure 106138164-A0305-02-0223-394
在(R)-2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸(300mg，0.71mmol)的叔丁醇(5mL)溶液中，在氮氣環境下，加入叔丁醇鉀(98mg，0.85mmol)和二苯基磷酸基疊氮化物(0.18mL，0.85mmol)。將混合物迴流12小時，冷卻至室溫，並用EtOAc(10mL)稀釋。將有機相用飽和的NaHCO3水溶液(10mL)清洗，然後使用飽和的鹵水溶液(10mL)清洗後，用硫酸鎂乾燥並減壓濃縮，得到淡黃色油狀物。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至5% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到米白色泡沫狀的(R)-(2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-基)胺基甲酸叔丁酯(0.18g，產率53%，m/z：實測值493[M+H]+)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ ppm 8.38(s,1 H),7.75(s,1 H),7.51(s,1 H),6.60(d,J=2.64Hz,2 H),4.53(s,2 H),4.09-4.20(m,2 H),3.65-3.73(m,1 H),3.61(s,2 H),3.37(s,3 H),2.12(t,J=6.01Hz,2 H),1.95-2.05(m,1 H),1.46-1.57(m,9 H),1.03(d,J=6.45Hz,3 H),0.87(d,J=6.74Hz,3 H)。
實驗例135：(R)-2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-11-酮
Figure 106138164-A0305-02-0224-395
實驗例136：(R)-2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-11-酮
Figure 106138164-A0305-02-0224-396
(R)-10-胺基-2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-11-酮
Figure 106138164-A0305-02-0224-397
將(R)-(2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]胺基甲酸叔丁酯(180mg，0.37mmol)溶於無水CH2Cl2(4mL)中，並加入氯化氫溶液(4N在1,4-二噁烷中，0.46mL，1.8mmol)。將混合物在室溫下攪拌至隔天。過濾得到的沉澱物後，用CH2Cl2(5mL)清洗，然後乾燥，得到褐色固體的(R)-10-胺基-2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-11-酮鹽酸鹽(155mg，產率99%，m/z：實測值393[M+H]+)。
(R)-2-氯-10-碘-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-11-酮
Figure 106138164-A0305-02-0224-398
將(R)-10-胺基-2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-11-酮鹽酸鹽(81mg，0.19mmol)懸浮於濃HCl水溶液(2mL)中並冷卻至0℃。逐滴加入亞硝酸鈉(17mg，0.25mmol)的H2O(0.5mL)溶液，並將混合物在0℃下攪拌至15分鐘，隨後逐滴加入碘化鉀(313mg，1.89mmol)的H2O(1mL)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應物於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至5% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到褐色固體的(R)-2-氯-10-碘-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-11-酮(95mg，產率100%，m/z：實測值504[M+H]+)。
(R)-2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-11-酮； (R)-2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-11-酮
將(R)-2-氯-10-碘-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-11-酮(36mg，0.07mmol)、2-(三丁基甲錫烷基)嘧啶(0.04mL，0.14mmol)和四(三苯基膦)鈀(8mg，0.01mmol)溶於微波反應小瓶中的1,4-二噁烷(1mL)中。該容器用氮氣沖洗，然後密封並在微波反應器中於90℃下加熱1小時。將反應於真空下濃縮。
將殘餘物透過反相HPLC純化，得到白色固體的(R)-2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-11-酮(3.1mg，產率10%)和黃色油狀的(R)-2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-11-酮(2.4mg，產率5%)。
實驗例135：(R)-2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-11-酮。m/z：實測值456[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.84(d,J=4.98Hz,2 H),8.22(s,1 H),7.57(s,1 H),7.15-7.21(m,1 H),6.79(s,1 H),6.60(s,1 H),4.52-4.65(m,2 H),4.09-4.19(m,2 H),3.70-3.79(m,1 H),3.60(s,2 H),3.37(s, 3 H),2.05-2.17(m,3 H),1.03-1.10(m,3 H),0.89-0.95(m,3 H)。
實驗例136：(R)-2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-11-酮。m/z：實測值378[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 7.41(s,1 H),7.21(m,1 H),6.5(s,2 H)k 6.24-6.28(m,1 H)k 4.52-4.65(m,2 H)k 4.09-4.19(m,2 H),3.43-3.60(m,3 H),3.25(s,3 H),2.05-2.10(m,2 H),1.85-1.99(m,1H),0.90-1.0(m,3 H),0.75-0.85(m,3 H)。
以下實驗例是以類似於從(R)-2-氯-10-碘-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-11-酮和適當的有機錫試劑製備(R)-2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-11-酮的方法進行製備。
實驗例137：(R)-2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-(3-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-11-酮
Figure 106138164-A0305-02-0226-399
m/z：實測值469[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.45-8.50(m,1 H),7.60(d,J=2.35Hz,3 H),7.18-7.25(m,1 H),6.72(s,1 H),6.61(s,1 H),4.55-4.67(m,2 H),4.11-4.20(m,2 H),3.67-3.75(m,1 H),3.62(s,2 H),3.38(s,3 H),2.39(s,3 H),2.10-2.18(m,2 H),2.01-2.08(m,1 H),1.06(d,J=6.45Hz,3 H),0.90(d,J=6.45Hz,3 H)。
實驗例138：(R)-2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-(吡啶-2-基)-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-11-酮
Figure 106138164-A0305-02-0226-400
m/z：實測值455[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.81-8.89(m,1 H),8.51-8.61(m,2 H),7.74-7.82(m,1 H),7.58(s,1 H),7.19-7.26(m,1 H),6.77(s,1 H),6.62(s,1 H),4.60(d,J=2.64Hz,2 H),4.15(d,J=2.35Hz,2 H),3.82-3.93(m,1 H),3.62(s,2 H),3.38(s,3 H),2.13(s,3 H),1.08(d,J=6.74Hz,3 H),0.91(d,J=6.45Hz,3 H)。
實驗例139：(R)-2-氯-7-異丙基-10-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-11-酮
Figure 106138164-A0305-02-0227-401
將(R)-2-氯-10-碘-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-11-酮(25mg，0.05mmol)、碘化銅(I)(1.42mg，0.01mmol)和甲氧鈉(11mg，0.20mmol)懸浮於MeOH(1mL)中，並將混合物在微波反應器中加熱至100℃ 10分鐘。加入氯化銨水溶液(1M，5mL)，並將混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮後，將反應在真空下濃縮。將殘餘物透過反相HPLC進行純化，得到白色泡沫狀的(R)-2-氯-7-異丙基-10-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-11-酮(2.8mg，產率14%，m/z：實測值408[M+H]+)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.50(s,1H),7.32(s,1H),7.04(s,1H),6.59(s,1H),4.74-4.61(m,1H),4.56(d,J=12.8Hz,1H),4.13(d,J=2.6Hz,2H),3.87(s,4H),3.60(t,J=6.0Hz,2H),3.37(d,J=1.4Hz,3H),2.12(p,J=6.3Hz,3H),1.08(d,J=6.6Hz,3H),0.84(d,J=6.5Hz,3H)。
實驗例140：(R)-(2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-基)硼酸
Figure 106138164-A0305-02-0228-402
將(R)-2-氯-10-碘-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-11-酮(27mg，0.054mmol)、雙(頻那醇)二硼(31.30mg，0.12mmol)、四(三苯基膦)鈀(3.10mg，0.003mmol)和碳酸鉀(17mg，0.12mmol)懸浮於1,4-二噁烷/水(4：1，1mL)的混合物中，並將反應物在微波反應器中在70℃下加熱10分鐘。透過Celite®過濾反應物並減壓濃縮。將殘餘物透過反相HPLC進行純化，得到白色泡沫狀的(R)-(2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-基)硼酸(2.5mg，產率11%，m/z：實測值422[M+H]+)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ 7.95(s,1H),7.72(s,1H),7.18(s,1H),6.83(s,1H),4.85-4.76(m,1H),4.69-4.57(m,1H),4.43(s,1H),4.19(t,J=6.1Hz,2H),3.61(t,J=6.1Hz,2H),3.38-3.32(m,3H),2.18-1.95(m,3H),1.11(d,J=6.5Hz,3H),0.77(d,J=6.6Hz,3H)。
實驗例141：(R)-(2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-基)(甲基)胺基甲酸叔丁酯
Figure 106138164-A0305-02-0228-403
將(R)-(2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]胺基甲酸叔丁酯(15mg，0.03mmol)溶於無水DMF(1mL)溶液中，並冷卻至0℃。在氬氣的環境下加入氫化鈉(60%在礦物油中，1.6mg，0.04mmol)，並將混合物在0℃下攪拌20分鐘，加入碘甲烷(0.002mL，0.03mmol)並將反應升溫至室溫並攪拌至隔天。將反應物透過反相HPLC進行純化，將純化後的部分合併，用飽和的NaHCO3水溶液(20mL)清洗，並用EtOAc(3×25mL)萃取。將合併的 有機部分用硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮，得到白色泡沫狀的(R)-(2-氯-7-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-基)(甲基)胺基甲酸叔丁酯(11mg，產率72%，m/z：實測值507[M+H]+)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 7.51-7.54(m,1 H),7.35-7.44(m,1 H),6.66(s,1 H),6.61(s,1 H),4.51-4.60(m,2 H),4.11-4.19(m,2 H),3.61(t,J=5.86Hz,3 H),3.38(s,3 H),3.18(s,3 H),2.09-2.17(m,2 H),1.96-2.05(m,1 H),1.45(bs,9 H),1.05(d,J=6.74Hz,3 H),0.89(d,J=6.45Hz,3 H)。
實驗例142：9-乙醯基-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-5,6-二氫基-10H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-10-酮
Figure 106138164-A0305-02-0229-404
實驗例143：9-(2-羥基丙烷-2-基)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-5,6-二氫基-10H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-10-酮
Figure 106138164-A0305-02-0229-405
將6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5,10-二氫基-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸乙酯(59mg，0.14mmol)和碘化銅(I)(57mg，0.30mmol)懸浮於THF(2mL)中，接著冷卻至-78℃(乾冰/丙酮浴)，並逐滴加入溴化甲鎂溶液(3M在乙醚中，0.05mL，0.14mmol)，將混合物在-78℃下攪拌1小時。接著額外加入當量的溴化甲鎂溶液(3M在乙醚中，0.05mL，0.14mmol)，並將反應在-78℃下再攪拌4小時。將混合物升溫至室溫並用飽和氯化銨溶液(50mL)終止反應。將水層用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層用H2O(20mL)清洗，接著用飽和的鹵水溶液(20mL)清洗後，用硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮，將殘餘物透過反相HPLC進行純化，得到黃色油狀的9-乙醯基-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-5,6-二氫基-10H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-10-酮(1.6mg，產率3%) 和黃色泡沫狀的9-(2-羥基丙烷-2-基)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-5,6-二氫基-10H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-10-酮(6.4mg，產率11%)。
實驗例142：9-乙醯基-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-5,6-二氫基-10H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-10-酮。m/z：實測值401[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.14(s,1H),7.45(s,1H),6.88(s,1H),4.23-4.09(m,2H),4.06(d,J=0.4Hz,3H),3.77(dd,J=9.4,5.0Hz,1H),3.57(td,J=6.1,1.5Hz,2H),3.37-3.30(m,4H),3.05-2.96(m,1H),2.77(d,J=0.4Hz,3H),2.14(p,J=6.2Hz,2H),1.95-1.82(m,1H),0.94(d,J=6.7Hz,3H),0.81(d,J=6.8Hz,3H)。
實驗例143：9-(2-羥基丙烷-2-基)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-5,6-二氫基-10H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-10-酮。m/z：實測值417[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34(s,1H),7.25-7.22(m,1H),6.89-6.84(m,1H),4.20-4.06(m,3H),4.04(s,3H),3.72-3.64(m,1H),3.57(td,J=6.1,1.3Hz,2H),3.39-3.28(m,4H),2.99(dd,J=16.4,1.6Hz,1H),2.13(p,J=6.2Hz,2H),1.90(dp,J=9.4,6.6Hz,1H),1.56(s,3H),1.29-1.19(m,2H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.79(d,J=6.7Hz,3H)。
實驗例144：6-叔丁基-10-氯-2-(羥基亞胺基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸甲酯
Figure 106138164-A0305-02-0230-406
將6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧基-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸甲酯(0.15g，0.35mmol，根據WO2015113990A1中的程序製備)懸浮在亞硫醯氯(1.3mL，17.3mmol)中，並將混合物在70℃加熱2小時。在減壓下去除揮發物，並將樣品與甲苯(2×5mL)共沸。將粗氯吡啶鹽溶於DMF(3mL)中並冷卻至0℃。逐滴加入羥胺(50%的H2O溶液，0.04mL，0.4mmol)並將反應逐漸溫熱至室溫並攪拌至隔天。將殘餘物透過反相HPLC進行純化，得到黃色固體的6-叔丁基-10-氯-2-(羥 基亞胺基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸甲酯(0.11g，產率71%，m/z：實測值449[M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.49(s,1H),8.79(s,1H),8.19(s,1H),7.63(s,1H),7.31(s,1H),4.63(d,J=5.2Hz,1H),4.17(tt,J=9.7,6.4Hz,2H),3.87(s,3H),3.47(t,J=6.1Hz,2H),3.42-3.30(m,2H),3.22(s,3H),2.06-1.91(m,2H),0.70(s,9H)。
實驗例145：6-叔丁基-10-氯-2-(羥基亞胺基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0231-407
將10-氯-2-(羥基亞胺基)-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸甲酯(0.07g，0.16mmol)溶於1,4-二噁烷(2mL)中，並加入氫氧化鈉(0.01g，0.32mmol)的H2O(1mL)溶液。將反應在室溫下攪拌12小時。用H2O(5mL)稀釋反應物，並用1N HCl(20mL)酸化溶液。將水層用EtOAc(2×15mL)萃取。將合併的有機部分在減壓下蒸發。將殘餘物透過反相HPLC純化，得到白色固體的6-叔丁基-10-氯-2-(羥基亞胺基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸(0.03g，產率40%，m/z：實測值435[M+H]+)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.37-8.43(m,1 H),7.81(bs,1 H),7.45(bs,1 H),6.79-6.85(m,1 H),4.17-4.26(m,2 H),4.10-4.16(m,1 H),3.60-3.66(m,2 H),3.39(bs,3H),3.18-3.28(m,2 H),2.10-2.20(m,2 H),0.81(bs,9 H)。
實驗例146：6-(叔丁基)-2-氯-(3-甲氧基丙氧基)-5,6-二氫基-9H-異噁唑並[3',4'：4,5]吡啶並[2,1-a]異喹啉-9-酮
Figure 106138164-A0305-02-0231-408
將6-叔丁基-10-氯-2-(羥基亞胺基)-9-(3-甲氧基丙氧基)- 6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸(30mg，0.07mmol)溶於CH2Cl2(1mL)中，並將反應物冷卻至0℃，分批加入五氯化磷(16mg，0.08mmol)，並將反應在0℃下攪拌直到所有固體溶解(10分鐘)。將反應逐漸溫熱至室溫並攪拌18小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物通過反相HPLC純化，得到白色固體的6-(叔丁基)-2-氯-(3-甲氧基丙氧基)-5,6-二氫基-9H-異噁唑並[3',4'：4,5]吡啶並[2,1-a]異喹啉-9-酮(8mg，產率27%，m/z：實測值417[M+H]+)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.05-7.95(m,1H),7.72(d,J=1.5Hz,1H),7.03(d,J=1.4Hz,1H),6.79(s,1H),4.19(q,J=6.5,6.0Hz,2H),3.96(d,J=6.3Hz,1H),3.62(tt,J=6.1,1.8Hz,2H),3.48-3.27(m,4H),3.20(d,J=16.6Hz,1H),2.14(tt,J=7.0,3.5Hz,2H),0.82(d,J=1.6Hz,9H)。
以下實驗例是以類似於從6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧基-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸甲酯和適當的烷基或烷氧基/羥胺製備6-(叔丁基)-2-氯-(3-甲氧基丙氧基)-5,6-二氫基-9H-異噁唑並[3',4'：4,5]吡啶並[2,1-a]異喹啉-9-酮的方法進行製備。
實驗例147：6-(叔丁基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-(甲基亞胺基)-6,7-二氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0232-409
m/z：實測值415[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 9.58-9.72(bs,1 H),8.50(bs,1 H),6.94-7.00(m,1 H),6.77(s,1 H),6.67(s,1 H),4.03-4.12(m,2 H),3.88-3.96(m,1 H),3.84(s,3 H),3.45(s,2 H),3.18-3.29(m,4 H),2.88-3.05(m,4 H),2.02(t,J=6.16Hz,2 H),1.61-1.74(m,1 H),0.80(d,J=6.45Hz,3 H),0.67(d,J=6.74Hz,3 H)。
實驗例148：6-異丙基-10-甲氧基-2-(甲氧基亞胺基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸甲酯
Figure 106138164-A0305-02-0233-410
m/z：實測值445[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 7.66(s,1 H)7.19(s,1 H)7.07(s,1 H)6.67(s,1 H)4.15(d,J=1.17Hz,2 H)3.97(s,3 H)3.93(s,3 H)3.85(s,3 H)3.54-3.62(m,2 H)3.40-3.47(m,1 H)3.37(s,3 H)3.14-3.24(m,1 H)2.86-2.94(m,1 H)2.14(s,2 H)1.67-1.74(m,1 H)0.87(dd,J=6.60,4.84Hz,6 H)。
實驗例149：6-(叔丁基)-10-甲氧基-2-(甲氧基亞胺基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氫基-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0233-411
m/z：實測值431[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.60-8.68(m,1 H),7.23-7.25(m,1 H),7.20-7.23(m,1 H),6.81(s,1 H),4.21(d,J=1.76Hz,2 H),4.03-4.13(m,1 H),3.88-4.00(m,6 H),3.59(d,J=1.17Hz,2 H),3.37-3.43(m,4H),3.03-3.14(m,1 H),2.16(t,J=6.16Hz,2 H),1.75-1.89(m,1 H),0.94(d,J=6.74Hz,3 H),0.81(d,J=6.74Hz,3 H)。
實驗例150：2-氯-11-(羥基亞胺基)-7-異丙基-3-甲氧基-6,7-二氫基-11H-苯並[f]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0233-412
m/z：實測值407[M+H]+。1H NMR(300MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 12.19-12.58(m,1 H)8.68(d,J=9.38Hz,1 H)7.81(s,1 H)7.37-7.60(m,2 H)6.71-6.85(m,1 H)4.82-5.08(m,2 H)4.57-4.79(m,2 H)4.28(s,3 H)2.09-2.39(m,1 H)1.53-1.78(m,3 H)1.31(br.s.,3 H)1.05(br.s.,3 H)。
實驗例151：2-氯-7-異丙基-3-甲氧基-6,7-二氫基-10H-苯並[f]異噁唑並[3',4'：4,5]吡啶並[1,2-d][1,4]氧氮雜環戊烷-10-酮
Figure 106138164-A0305-02-0234-413
m/z：實測值361[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.06(d,J=3.6Hz,1H),7.49(d,J=3.8Hz,1H),6.77(d,J=3.5Hz,1H),6.65(d,J=3.7Hz,1H),4.54(d,J=4.6Hz,2H),3.94(d,J=4.0Hz,3H),3.80(d,J=10.5Hz,1H),2.04(s,1H),1.06(dd,J=6.4,3.6Hz,3H),0.88(dd,J=6.9,3.5Hz,3H)。
實驗例152：(6S,10)-10-肼基-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-5H,6H-吡啶並[1,2-h][1,7]-萘啶-9-卡肼
Figure 106138164-A0305-02-0234-414
實驗例153：(S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-5,10-二氫吡唑並[3',4'：4,5]吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9(6H)-酮
Figure 106138164-A0305-02-0234-415
在0℃下，在(6S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5H,6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(60mg，0.15mmol)的CH2Cl2 (3mL)溶液中，加入五氯化磷(47mg，0.22mmol)，並將反應攪拌10分鐘。透過移液管將反應混合物轉移到另一個圓底燒杯中，該燒杯內含攪拌中的甲醇溶液。將反應物攪拌5分鐘，然後加入飽和的碳酸氫鈉溶液(10mL)終止反應。將水層用CH2Cl2(2×15mL)萃取。將合併的有機部分用硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，得到粗產物(S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5,10-二氫基-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸甲酯。將該(S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5,10-二氫基-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸甲酯溶於EtOH(2mL)中並加入肼單水合物(0.03mL，0.75mmol)，將反應迴流10小時，真空去除溶劑。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至5% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到： 實驗例152：(6S,10)-10-肼基-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-5H,6H-吡啶並[1,2-h][1,7]-萘啶-9-卡肼的白色固體(28mg，產率44%，m/z：實測值431[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.25-11.20(m,1H),8.38(s,1H),7.44(s,1H),6.88(s,1H),4.20-4.09(m,2H),4.02(d,J=0.4Hz,3H),3.89-3.80(m,1H),3.55(td,J=6.1,1.4Hz,2H),3.34(d,J=0.4Hz,4H),3.01(dd,J=16.5,1.5Hz,1H),2.12(p,J=6.2Hz,2H),1.90(dt,J=9.4,6.7Hz,1H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.79(d,J=6.8Hz,3H)，以及 實驗例153：(S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-5,10-二氫吡唑並[3',4'：4,5]吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9(6H)-酮的黃色固體(5mg，產率8%，m/z：實測值399[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24(s,1H),8.18(s,1H),7.95(s,1H),6.90(s,1H),4.16(td,J=6.6,4.5Hz,2H),4.08(s,3H),3.83(dd,J=9.4,4.8Hz,1H),3.58(td,J=6.1,1.6Hz,2H),3.36(s,4H),3.04(dd,J=16.3,1.7Hz,1H),2.15(p,J=6.2Hz,2H),2.04-1.84(m,1H),0.97(d,J=6.7Hz,3H),0.79(d,J=6.7Hz,3H)。
實驗例154：(6S)-N'-乙醯基-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5H,6H-吡啶並[1,2-h][1,7]-萘啶-9-卡肼
Figure 106138164-A0305-02-0236-416
在0℃下，在(6S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5H,6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(60mg,0.15mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中，加入五氯化磷(37mg，0.18mmol)，並將反應攪拌15分鐘。將乙醯肼(0.002mL，0.30mmol)的THF(1mL)溶液逐滴加入上述溶液中。將反應物在室溫下攪拌3小時。真空去除溶劑。將殘餘物透過正相SiO2層析法(0%至5% MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到白色固體的(6S,10E)-10-肼基-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-5H,6H-吡啶並[1,2-h][1,7]-萘啶-9-卡肼(5.5mg，產率8%，m/z：實測值459[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)9.27(s,1H),7.93(s,1H),6.98(s,1H),4.21(t,J=6.5Hz,2H),3.99(s,3H),3.76(d,J=11.2Hz,1H),3.58(td,J=6.1,1.9Hz,2H),3.37-3.38(m,4H),3.13(d,J=16.6Hz,1H),2.13-2.15(d,J=12.3Hz,5H),1.95-1.98(m,1H),0.96(d,J=6.7Hz,3H),0.80(d,J=6.7Hz,3H)。
實驗例155：6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-10-氧基-5,10-二氫基-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0236-417
1-[6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基]-2,3-二甲基丁-2-醇
Figure 106138164-A0305-02-0236-418
將溴化甲鎂溶液(3M在乙醚中，3.6mL，11mmol)加入到無水THF(15mL)中並將混合物冷卻至0℃。逐滴加入1-[6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基丁-2-酮(1g，3.6mmol)的無水THF(1mL)溶液。將所得混合物在2小時內緩慢溫熱至室溫並攪拌30分鐘。然後 將該混合物冷卻至0℃，用飽和的氯化銨水溶液(50mL)終止反應，並用EtOAc(3×30mL)萃取。將合併的有機部分用H2O清洗，然後用飽和的鹵水溶液清洗後，用硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮，得到黃色油狀的1-[6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基]-2,3-二甲基丁-2-醇(1.03g，97.4%)，其不經進一步純化即可使用(1.03g，產率97%，m/z：實測值298[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.54(d,J=1.9Hz,1H),7.05(d,J=1.9Hz,1H),4.10(td,J=6.8,5.8Hz,2H),3.99(s,3H),3.56(t,J=6.1Hz,2H),3.35(s,3H),2.71(d,J=13.7Hz,1H),2.61(d,J=13.9Hz,1H),2.10(p,J=6.3Hz,2H),1.71(h,J=6.8Hz,1H),1.03(s,3H),0.99(dd,J=6.8,2.7Hz,6H)。
N-{1-[6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基]-2,3-二甲基丁烷-2-基}乙醯胺
Figure 106138164-A0305-02-0237-419
將1-[6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基]-2,3-二甲基丁-2-醇(520mg，1.8mmol)溶於乙腈(5mL)中，並在0℃下，逐滴加入濃硫酸(0.48mL，8.8mmol)。在室溫下攪拌18小時後，將反應混合物用H2O(30mL)稀釋並用EtOAc(3×30mL)萃取。將合併的有機部分用硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮。將殘餘物透過正相SiO2層析法(10%至100% EtOAc/己烷)進行純化，得到澄清油狀的N-{1-[6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基]-2,3-二甲基丁烷-2-基}乙醯胺(228mg，產率39%，m/z：實測值339[M+H]+)。
N-{1-[2-溴-6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基]-2,3-二甲基丁烷-2-基}乙醯胺
Figure 106138164-A0305-02-0237-420
將N-{1-[6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基]-2,3-二甲基丁烷-2-基}乙醯胺(130mg，0.38mmol)和醋酸鈉(37mg，0.45mmol)懸浮於冰醋酸(2mL)中，然後冷卻至0℃，並逐滴加入溴(0.02mL，0.38mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時後。將混合物逐滴加到劇烈攪拌中的 冰水溶液中。過濾沉澱並乾燥，得到白色固體的N-{1-[2-溴-6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基]-2,3-二甲基丁烷-2-基}乙醯胺，其無需進一步純化(95mg，產率60%，m/z：實測值416/420[M+H]+)。
N-{1-[2-甲醯基-6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基]-2,3-二甲基丁烷-2-基}乙醯胺
Figure 106138164-A0305-02-0238-421
將N-{1-[2-溴-6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基]-2,3-二甲基丁烷-2-基}乙醯胺(67mg，0.13mmol)溶於無水THF(2mL)中，接著冷卻至-78℃(乾冰/丙酮浴)，並逐滴加入正丁基鋰(1.6M在己烷中，0.20mL，0.32mmol)，將反應混合物在-78℃下攪拌60分鐘。隨後逐滴加入二甲基甲醯胺(0.02mL，0.19mmol)，將反應在-78℃下攪拌10分鐘，然後溫熱至室溫並再攪拌30分鐘。用H2O(5mL)稀釋反應物並用EtOAc(3×15mL)萃取。將合併的有機部分用H2O(5mL)、飽和的鹵水溶液(5mL)清洗後，用硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮，得到黃色油狀的粗產物N-{1-[2-甲醯基-6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基]-2,3-二甲基丁烷-2-基}乙醯胺，其不經進一步純化即可使用(47mg，產率60%，m/z：實測值367[M+H]+)。
6-異丙基2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-5H-1,7-萘啶
Figure 106138164-A0305-02-0238-422
在N-{1-[2-甲醯基-6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基]-2,3-二甲基丁烷-2-基}乙醯胺(60mg，0.15mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液中，加入鹽酸溶液(4M於1,4-二噁烷，0.58mL，2.3mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在真空下將揮發物蒸散，將殘餘物溶於水中，並以飽和碳酸氫鈉水溶液將該溶液的酸鹼值調整至pH=10至12。水層以CH2Cl2(3 x 20mL)進行萃取。合併的有機相以無水硫酸鈉進行乾燥，於真空下揮發。殘餘物以正相SiO2管柱層析(5% to 60% EtOAc/hexanes)進行純化， 獲得6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-5H-1,7-萘啶，為黃色油狀(26mg，產率83%，m/z：實測值307[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.21(s,1H),6.83(s,1H),4.14(t,J=6.5Hz,2H),4.01(s,3H),3.56(t,J=5.9Hz,2H),3.35(s,3H),2.87(d,J=16.5Hz,1H),2.49(d,J=16.4Hz,1H),2.12(p,J=6.3Hz,2H),1.96(p,J=6.7Hz,1H),1.08(s,3H),0.98(dd,J=19.2,6.9Hz,6H)。
6-異丙基2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-10-氧基-5,10-二氫-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0239-423
於密封管中將6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-5H-1,7-萘啶(26mg，0.08mmol)以及(2E)-2-(乙氧基亞甲基)-3-氧丁酸乙酯(47mg，0.25mmol)溶於無水乙醇(1mL)中。反應容器以空氣沖洗(flushed)，隨後密封並在90℃下加熱至隔夜。將反應混合物進行減壓濃縮，得到6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-10-氧基-5,10,11,11a-四氫-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸乙酯的粗產物，為棕色油狀(23mg，產率61%)，不進一步純化即使用。
將前述方式所得之粗產物與對氯醌(23mg，0.09mmol)溶解於2-MeTHF(1mL)，在75℃下攪拌一小時。反應混合物在真空下進行濃縮。殘餘物以反相HPLC純化，獲得6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-10-氧基-5,10-二氫-6H-pyrido[1,2-h][1,7]吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸乙酯，為棕褐色固體(25mg，產率66%,m/z：實測值445[M+H]+)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42(s,1H),7.58(s,1H),6.85(s,1H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),4.20-4.07(m,2H),4.05(s,3H),3.57(t,J=5.9Hz,2H),3.36(s,3H),3.12(d,J=16.5Hz,1H),3.01(d,J=16.4Hz,1H),2.13(q,J=6.0Hz,2H),2.10-2.05(m,1H),1.63(s,3H),1.40(t,J=7.1Hz,3H),0.87(d,J=6.8Hz,3H),0.72(d,J=6.8Hz,3H)。
6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-10-氧基-5H- 吡啶並[1,2-h]1,7-萘啶-9-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0240-424
6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-10-氧基-5H-吡啶並[1,2-h]1,7-萘啶-9-羧酸乙酯(25mg，0.06mmol)與氫氧化鋰單水合物(9mg，0.2mmol)懸浮於THF：MeOH：H2O混合物(3：1：1，2mL)中，並於室溫中下攪拌兩小時。於減壓環境下移除揮發性有機物，之後加入H2O(3mL)，並將水溶液以EtOAc(3x10mL)進行萃取。剩餘的水溶液以1M HCl進行酸化至pH值為2，接著以EtOAc(2x10mL)進行萃取。有機物以硫酸鈉乾燥及濃縮，獲得6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-10-氧基-5H-吡啶並[1,2-h]1,7-萘啶-9-羧酸，為淡棕色固體(6.6mg，28%，m/z：實測值417[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1H),7.73(d,J=1.2Hz,1H),6.89(s,1H),4.22-4.12(m,2H),4.06(d,J=1.1Hz,3H),3.58(td,J=6.0,1.6Hz,2H),3.36(s,3H),3.18(d,J=16.5Hz,1H),3.07(d,J=16.6Hz,1H),2.17-2.13(m,2H),2.12-2.08(m,1H),1.69(s,3H),0.89(d,J=6.8Hz,3H),0.71(d,J=6.8Hz,3H)。
實驗例156：6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-10-氧基-5,10-二氫-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(單一鏡像異構物I)
Figure 106138164-A0305-02-0240-425
實驗例157：6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-10-氧基-5,10-二氫-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(單一鏡像異構物II)
Figure 106138164-A0305-02-0240-426
在CHIRALPAK AD管柱上，使用30% IPA(0.2%二乙胺作為修飾劑)，透過SFC(超臨界流體層析法)分離23mg的鏡像異構物的混合物，獲得6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-10-氧基-5,10-二氫-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(單一鏡像異構物I)，為黃色油狀(溶析速率較快的鏡像異構物，8.3mg，36%，m/z：實測值417[M+H]+)，以及6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-10-氧基-5,10-二氫-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(單一鏡像異構物II)，為棕褐色固體(溶析速率較慢的鏡像異構物，7.7mg，33%，m/z：實測值417[M+H]+)。
實驗例156：6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-10-氧基-5,10-二氫-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(單一鏡像異構物I)。
m/z：實測值417[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1H),7.73(d,J=1.2Hz,1H),6.89(s,1H),4.22-4.12(m,2H),4.06(d,J=1.1Hz,3H),3.58(td,J=6.0,1.6Hz,2H),3.36(s,3H),3.18(d,J=16.5Hz,1H),3.07(d,J=16.6Hz,1H),2.17-2.13(m,2H),2.12-2.08(m,1H),1.69(s,3H),0.89(d,J=6.8Hz,3H),0.71(d,J=6.8Hz,3H)。
實驗例157：6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-10-氧基-5,10-二氫-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(單一鏡像異構物II)。
m/z：實測值417[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1H),7.73(d,J=1.2Hz,1H),6.89(s,1H),4.22-4.12(m,2H),4.06(d,J=1.1Hz,3H),3.58(td,J=6.0,1.6Hz,2H),3.36(s,3H),3.18(d,J=16.5Hz,1H),3.07(d,J=16.6Hz,1H),2.17-2.13(m,2H),2.12-2.08(m,1H),1.69(s,3H),0.89(d,J=6.8Hz,3H),0.71(d,J=6.8Hz,3H)。
以下是以類似於(S)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-10-氧基-5,10-二氫-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸及(R)-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-10-氧基-5,10-二氫-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸的方式使用適當的酮及格任亞試劑(Grignard reagent)進行製備的實驗例。
實驗例158：6-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲 基-10-氧基-5,10-二氫-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0242-427
m/z：實測值431[M+H]+ observed。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1H),7.75(s,1H),6.83(s,1H),4.24-4.09(m,2H),4.05(s,3H),3.58(td,J=6.1,1.5Hz,2H),3.36(s,3H),3.26(s,2H),2.15(p,J=6.3Hz,2H),1.81(s,3H),0.83(s,9H)。
實驗例159：6-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-10-氧基-5,10-二氫-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(單一鏡像異構物I)
Figure 106138164-A0305-02-0242-428
；
實驗例160：6-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-10-氧基-5,10-二氫-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(單一鏡像異構物II)
Figure 106138164-A0305-02-0242-429
在CHIRALPAK AD管柱上，使用25% IPA(0.1%二乙胺作為修飾劑)，透過SFC(超臨界流體層析法)分離5mg的鏡像異構物的混合物，獲得6-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-10-氧基-5,10-二氫-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(單一鏡像異構物I)，為淡棕色固體(溶析速率較快的鏡像異構物，1.5mg，30%，m/z：實測值431[M+H]+)，以及6-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-10-氧基-5,10-二氫-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(單一鏡像異構物II)，為淡棕色固體(溶析速率較慢的鏡像異構物，1.3mg，26%，m/z：實測值431[M+H]+)。
實驗例159：6-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲 基-10-氧基-5,10-二氫-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(單一鏡像異構物I)。m/z：實測值431[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1H),7.75(s,1H),6.83(s,1H),4.24-4.09(m,2H),4.05(s,3H),3.58(td,J=6.1,1.5Hz,2H),3.36(s,3H),3.26(s,2H),2.15(p,J=6.3Hz,2H),1.81(s,3H),0.83(s,9H)。
實驗例160：6-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-10-氧基-5,10-二氫-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(單一鏡像異構物II)。m/z：實測值431[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1H),7.75(s,1H),6.83(s,1H),4.24-4.09(m,2H),4.05(s,3H),3.58(td,J=6.1,1.5Hz,2H),3.36(s,3H),3.26(s,2H),2.15(p,J=6.3Hz,2H),1.81(s,3H),0.83(s,9H)。
實驗例161：6,6-二乙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5,10-二氫-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0243-430
實驗例162：6,6-二乙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5,10-二氫-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0243-431
m/z：實測值417[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.60(s,1H),7.77(s,1H),6.89(s,1H),4.17(t,J=6.5Hz,2H),4.06(s,3H),3.57(t,J=5.9Hz,2H),3.36(s,3H),3.07(s,2H),2.14(p,J=6.2Hz,2H),1.96(q,J=7.4Hz,4H),0.92(t,J=7.4Hz,6H)。
實驗例163：6-乙基-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5,10-二氫-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0244-432
m/z：實測值431[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.55(s,1H),7.79(d,J=0.7Hz,1H),6.89(s,1H),4.23-4.12(m,2H),4.06(d,J=0.7Hz,3H),3.58(t,J=5.9Hz,2H),3.36(d,J=0.7Hz,3H),3.23(d,J=16.6Hz,1H),2.97(d,J=16.6Hz,1H),2.31(p,J=6.9Hz,1H),2.22-2.10(m,3H),0.97(t,J=7.3Hz,3H),0.89(dd,J=13.4,6.8Hz,6H)。
實驗例164：(6S)-2,3-二羥基-6-異丙基-10-氧基-5H,6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0244-433
將(6S)-6-異丙基-2,3-二甲氧基-10-氧基-5H,6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(150mg，0.44mmol)溶於無水CH2Cl2(3mL)中，並冷卻至0℃。逐滴加入三溴化硼溶液(1M於CH2Cl2中，1.7mL，1.7mmol)，混合物在0℃下攪拌2小時，接著回溫至室溫並於50℃下加熱1小時。將甲醇(2mL)加入反應，濃縮混合物，獲得(6S)-2,3-二羥基-6-6-異丙基-10-氧基-5H,6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸，為黃色固體(135mg，97%，m/z：實測值317[M+H]+)，不純化直接用於接下來的步驟。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.25-10.33(m,1 H)8.73-8.80(m,1 H)7.24-7.35(m,1 H)6.87-6.98(m,1 H)4.38-4.48(m,1 H)3.32(br.s.,2 H)3.12-3.27(m,1 H)2.94-3.07(m,1 H)1.75-1.90(m,1 H)0.88(d,J=6.45Hz,3 H)0.69(d,J=6.45Hz,3 H)。
(6S)-6-異丙基-3-甲氧基-1-甲基-2,10-二氧基-5H,6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸甲酯
Figure 106138164-A0305-02-0244-434
將(6S)-2,3-二羥基-6-異丙基-10-氧基-5H,6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(90mg，0.26mmol)及碳酸鉀(177mg，1.28mmol)懸浮於DMF(3mL)中，混合物以油浴加熱至90℃。將碘甲烷(0.8mL，1.3mmol)溶於DMF(0.5mL)後逐滴加入該混合物，並於90℃下攪拌2小時。反應混合物以賽力特矽藻土(Celite®)過濾，濾出物於減壓環境下進行濃縮。殘餘物以反相HPLC純化，獲得(6S)-6-異丙基-3-甲氧基-1-甲基-2,10-二氧基-5H,6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸甲酯，為白色固體(70mg，產率76%，m/z：實測值359[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.71(s,1H),7.16(s,1H),6.53(s,1H),4.14(dd,J=9.8,5.0Hz,1H),3.95(d,J=14.4Hz,6H),3.72(s,3H),3.31(dd,J=17.4,5.3Hz,1H),2.97(d,J=17.4Hz,1H),2.16-2.05(m,1H),0.99(dd,J=23.3,6.7Hz,6H)。
實驗例165：(S)-6-異丙基-3-甲氧基-1-甲基-2,10-二氧基-2,5,6,10-四氫-1H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0245-435
將(6S)-6-異丙基-3-甲氧基-1-甲基-2,10-二氧基-5H,6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸甲酯(10mg，0.03mmol)與氫氧化鋰單水合物(10mg，0.14mmol)懸浮於二噁烷/水混合物(1：1，1mL)中，並於室溫中下攪拌至隔夜。於減壓環境下進行濃縮，取得殘餘的粗產物溶於水(5mL)中，接著以EtOAc(2x10mL)萃取以去除雜質。剩餘的水溶液以1M的HCL水溶液酸化至pH為2，接著以EtOAc(2x10mL)萃取。將合併的有機部分以硫酸鈉乾燥，接著進行濃縮以獲得(S)-6-異丙基-3-甲氧基-1-甲基-2,10-二氧基-2,5,6,10-四氫-1H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸，為白色固體(5.6mg，產率58%，m/z：實測值345[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.52(s,1H),6.90(d,J=1.2Hz,1H),6.51(s,1H),4.00-3.83(m,4H),3.74(d,J=1.2Hz,3H),3.20(dd,J=17.1,5.2Hz,1H),2.95(d,J=17.2Hz,1H),2.13-2.03(m,1H),1.05-0.94(m,6H)。
6-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-2,10-二氧基-2,5,6,10-四氫- 1H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0246-436
6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧基-5,10-二氫-6H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸乙酯(1g，2.3mmol)於氫溴酸(40%水溶液，10mL)混合物於室溫下攪拌16小時。反應混合物以飽和NaHCO3(30mL)將pH值調整至8。水相部分以CH2Cl2(5x40mL)萃取。將合併的有機層於減壓環境下濃縮，獲得ethyl 6-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-2,10-二氧基-5,6-二氫-1H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸乙酯(750mg，產率78%，m/z：實測值417[M+H]+)，為深棕色固體，不進一步純化即用於接下來的步驟。
6-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-2,10-二氧基-2,5,6,10-四氫-1H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0246-437
在6-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-2,10-二氧基-5,6-二氫-1H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸乙酯(700mg，1.68mmol)的THF(7mL)及水(7mL)溶液中，加入單水合氫氧化鋰(70mg，1.7mmol)。該混合物於在室溫下攪拌16小時。該反應混合物以CH2Cl2(5x30mL)萃取。合併的有機相於真空下濃縮，並以1N HCl(4mL)調整其pH值至3。所得的固體物以CH3CN(3x3mL)過濾及清洗，獲得6-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-2,10-二氧基-2,5,6,10-四氫-1H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸，為白色固體(240mg，產率37%，m/z：實測值389[M+H]+)。
實驗例166：6-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-2,10-二氧基-2,5,6,10-四氫-1H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(單一鏡像異構物I)
Figure 106138164-A0305-02-0247-438
實驗例167：6-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-2,10-二氧基-2,5,6,10-四氫-1H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(單一鏡像異構物II)
Figure 106138164-A0305-02-0247-439
在CHIRALCEL® OJ-3管柱上，使用35% MeOH(0.1% NH4OH作為修飾劑)，透過SFC(超臨界流體層析法)分離240mg的鏡像異構物，獲得6-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-2,10-二氧基-2,5,6,10-四氫-1H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(單一鏡像異構物I)，為黃色固體(溶析速率較快的鏡像異構物，84mg，35%，m/z：實測值389[M+H]+)，以及6-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-2,10-二氧基-2,5,6,10-四氫-1H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(單一鏡像異構物II)，為黃色固體(溶析速率較慢的鏡像異構物，92mg，38%，m/z：實測值389[M+H]+)。
實驗例166：6-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-2,10-二氧基-2,5,6,10-四氫-1H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(單一鏡像異構物I)。m/z：實測值389[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.78(s,1H),7.30(s,1H),7.21(s,1H),4.47-4.44(m,1H),4.12-4.02(m,2H),3.49-3.46(t,J=6Hz,2H),3.25(m,4H),3.11-3.07(m,1H),2.02-1.95(m,2H),1.84-1.78(m,1H),0.89-0.87(d,J=6.4Hz,3H),0.70-0.68(d,J=6.8Hz,3H)。
實驗例167：6-異丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-2,10-二氧基-2,5,6,10-四氫-1H-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸(單一鏡相異構物II)。m/z：實測值389[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.78(s,1H),7.30(s,1H),7.21(s,1H),4.47-4.44(m,1H),4.12-4.02(m,2H),3.49-3.46(t,J=6Hz,2H),3.25(m,4H),3.11-3.07(m,1H),2.02-1.95(m,2H),1.84-1.78(m,1H),0.89-0.87(d, J=6.4Hz,3H),0.70-0.68(d,J=6.8Hz,3H)。
實驗例168：(S)-7-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-5,6,7,11-四氫二吡啶並[1,2-a：2',3'-c]吖呯-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0248-440
N-[(3S)-1-[6-甲氧基-5-(3甲氧基丙氧基)吡啶-3-基]-4-甲基戊烷-3-基]胺甲酸叔丁酯
Figure 106138164-A0305-02-0248-441
於一乾燥的微波管(microwave vial)中，將N-[(3R)-4-甲基戊-1-烯-3-基]胺甲酸叔丁酯(289mg，1.45mmol)溶於THF(1mL)中，接著在0℃加入9-硼二環[3.3.1]壬烷(0.5M於THF中，5.8mL，2.90mmol)。反應物加熱至室溫並攪拌2小時。溶液以氮氣進行沖洗(purged)一分鐘。將5-溴-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)吡啶(400mg，1.45mmol)溶於THF(0.5mL)中，並經由針筒加入前述溶液中。將[1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II)(118mg，0.14mmol)、碳酸銫(0.94g，2.90mmol)及水(0.5mL)加入該混合物中。反應物於室溫下攪拌16小時。於減壓環境下移除溶劑。殘餘物以正相SiO2管柱層析(0%至50% EtOAc/hexanes)純化，獲得N-[(3S)-1-[6-甲氧基-5-(3甲氧基丙氧基)吡啶-3-基]-4-甲基戊烷-3-基]胺甲酸叔丁酯，為淡黃色油狀(0.28g，產率49%，m/z：實測值397[M+H]+)。
N-[(3S)-1-[2-溴-6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基]-4-甲基戊烷-3-基]胺甲酸叔丁酯
Figure 106138164-A0305-02-0248-442
將醋酸鈉(57mg，0.69mmol)、N-[(3S)-1-[6-甲氧基-5-(3甲氧基丙氧基)吡啶-3-基]-4-甲基戊烷-3-基]胺甲酸叔丁酯(280mg，0.71mmol)及溴(0.04mL，0.71mmol)溶於冰醋酸(2mL)中，且該反應混合物於室 溫下攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)淬息反應。該反應混合物以CH2Cl2(2x5mL)進行萃取。合併的有機層以硫酸鈉進行乾燥，並於減壓環境下進行濃縮。殘餘物以正相SiO2管柱層析(0%至40% EtOAc/hexanes)純化，獲得N-[(3S)-1-[2-溴-6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基]-4-甲基戊烷-3-基]胺甲酸叔丁酯，為淡黃色油狀(210mg，產率63%，m/z：474/實測值476[M+H]+)。
(3S)-1-[2-溴-6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基]-4-甲基戊烷-3-胺
Figure 106138164-A0305-02-0249-443
在N-[(3S)-1-[2-溴-6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基]-4-甲基戊烷-3-基]胺甲酸叔丁酯(210mg，0.44mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中，加入鹽酸溶液(4N於1,4-二噁烷中，0.2mL，0.88mmol)，並於室溫下攪拌16小時。以1N氫氧化鈉水溶液(2mL)淬息反應。利用CH2Cl2(3x2mL)萃取水層。合併的有機層以硫酸鈉乾燥，並於減壓環境下濃縮，獲得(3S)-1-[2-溴-6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基]-4-甲基戊烷-3-胺，為淡黃色固體(0.13g，產率78%，m/z：374/實測值376[M+H]+)，不經進一步純化用於下一步驟中。
1-[(3S)-1-[2-溴-6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基]-4-甲基戊烷-3-基]-4-氧基吡啶-3-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0249-444
將(3S)-1-[2-溴-6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基]-4-甲基戊烷-3-胺(20mg，0.05mmol)與4-氧基吡喃-3-羧酸叔丁酯(10mg，0.05mmol)溶於乙醇/醋酸(1：1，0.2mL)中，並加熱至90℃維持4小時。於減壓環境下移除溶劑。殘餘物以反相HPLC純化，獲得1-[(3S)-1-[2-溴-6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基]-4-甲基戊烷-3-基]-4-氧基吡啶-3-羧酸，為白色固體(11mg，產率44%，m/z：實測值497[M+H]+)。
(S)-7-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基- 5,6,7,11-四氫二吡啶並[1,2-a：2',3'-c]吖呯-10-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0250-445
於微波瓶(microwave flask)中，將1-[(3S)-1-[2-溴-6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基]-4-甲基戊烷-3-基]-4-氧基吡啶-3-羧酸(27mg，0.05mmol)及醋酸鉀(12mg，0.12mmol)溶於二甲基乙醯胺(2mL)，並密封。該溶液以氮氣沖洗2分鐘，接著加入(chloro[(tri-tert-butylphosphine)-2-(2-aminobiphenyl)]palladium(II))(3mg，0.01mmol)。在微波反應爐中於125℃下將該反應混合物加熱1小時。粗產物混合物以反相HPLC純化，獲得(S)-7-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-5,6,7,11-四氫二吡啶並[1,2-a：2',3'-c]吖呯-10-羧酸，為白色固體(5mg，產率24%，m/z：實測值417[M+H]+)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.64(s,1H),7.18(s,1H),6.94(s,1H),4.18(t,J=6.5Hz,2H),4.05(d,J=1.0Hz,3H),3.59-3.60(m,3H),3.37(t,J=1.1Hz,3H),2.69(bs,1H),2.49(bs,3H),2.15(m,3H),1.02-0.86(m,6H)。
以下實驗例係以與(S)-7-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-11-氧基-5,6,7,11-四氫二吡啶並[1,2-a：2',3'-c]吖呯-10-羧酸類似的方式，由8-溴-3,4-二氫-2H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2,3-b]吡啶及N-[(3R)-4-甲基戊-1-烯-3-基]胺甲酸叔丁酯製備而成。
實驗例169：(S)-6-異丙基-2-氧基-2,6,7,8,12,13-六氫-11H-[1,4]二氧雜環戊烷並[2',3'：5,6]吡啶並[2,3-c]吡啶並[1,2-a]吖呯-3-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0250-446
m/z：實測值371[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.55(s,1H),7.12(s,1H),6.99(s,1H),4.39(d,J=30.7Hz,4H),3.51(bs,1H),2.83-1.75(m,6H),1.36(d,J=13.0Hz,1H),0.97-0.78(m,6H)。
實驗例170：(S)-6-異丙基-2-氧基-2,6,7,8,11,12-六氫-[1,4]二噁並[2',3'：5,6]吡啶並[2,3-c]吡啶並[1,2-a]吖呯-3-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0251-447
實驗例171：2'-甲氧基-3'-(3-甲氧基丙氧基)-10'-氧基-5',10'-二氫螺[環丁烷-1,6'-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶]-9'-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0251-448
N-[1-[甲氧基(甲基)氨甲醯基]環丁基]胺甲酸叔丁酯
Figure 106138164-A0305-02-0251-449
將1-(叔丁氧羰基氨基)環丁烷羧酸(3g，13.9mmol)、HATU(6.36g，16.7mmol)及N,O-二甲基羥胺氫氯酸(1.5g，15.3mmol)溶於DMF(45mL)中。接著加入N,N-二異丙基乙基胺(9.71mL，55.8mmol)。反應混合物於室溫下攪拌16小時。混合物以EtOAc(100mL)稀釋，並倒入水(200mL)中。將水相層以EtOAc(2x50mL)分離及萃取。合併的有機物以硫酸鈉乾燥，過濾，並於真空下濃縮。殘餘物以正相SiO2管柱層析(5%至50% EtOAc/petroleum ether)純化，獲得N-[1-[甲氧基(甲基)氨甲醯基]環丁基]胺甲酸叔丁酯，為淡黃色固體(2g，56%，m/z：實測值259[M+H]+)。
N-[1-[6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-羰基]環丁基]胺甲酸叔丁酯
Figure 106138164-A0305-02-0251-450
在氮氣環境、-70℃下，將正丁基鋰(2.5M於己烷中，6.1mL，15mmol)逐滴加入5-溴-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)吡啶(3g，11 mmol)於THF(30mL)中的混合物。該混合物於70℃下攪拌1小時。接著，在氮氣環境、-70℃下逐滴加入N-[1-[甲氧基(甲基)氨甲醯基]環丁基]胺甲酸叔丁酯(0.37mL，5.76mmol)於THF(10mL)的混合物。該混合物於-70℃下攪拌3小時。混合物以飽和氯化銨水溶液(200mL)淬息，並以EtOAc(3x100mL)萃取。合併的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，並於減壓環境下濃縮。殘餘物以正相SiO2管柱層析(10%至35% EtOAc/petroleum ether)純化，獲得N-[1-[6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-羰基]環丁基]胺甲酸叔丁酯，為淡黃色油狀(500mg，22%,m/z：實測值395[M+H]+)。
1-[[6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)-3-吡啶基]甲基]環丁胺
Figure 106138164-A0305-02-0252-451
於N-[1-[6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-羰基]環丁基]胺甲酸叔丁酯(500mg，1.3mmol)及在二氯乙烷(10mL)中的三氟甲磺酸酯釓(III)(524mg，1.01mmol)的混合物中，加入二甲基氯矽烷(600mg，6.3mmol)。反應混合物於80℃下攪拌16小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物的pH值調整為8至9。以CH2Cl2(3x50mL)萃取水相層。合併的有機物以硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空下濃縮，獲得1-[[6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)-3-吡啶基]甲基]環丁胺，為淡黃色油狀(360mg，99%，m/z：實測值281[M+H]+)，不經進一步純化即用於後續步驟中。
N-[1-[[6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)-3-吡啶基]甲基]環丁基]胺甲酸叔丁酯
Figure 106138164-A0305-02-0252-452
於1-[[6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)-3-吡啶基]甲基]環丁胺(360mg，1.28mmol)及在CH2Cl2(10mL)中的三乙基胺(0.45mL，3.2mmol)的混合物中，加入二碳酸二叔丁酯(336.3mg，1.54mmol)。反應混合物於室溫下攪拌16小時。加入H2O(20mL)以淬息反應。以CH2Cl2(3x10mL)萃取水層。合併的有機物以硫酸鈉乾燥，過濾，並於減壓環境下濃縮。殘餘物以正相SiO2管柱層析(25%至50% EtOAc/petroleum ether) 純化，獲得N-[1-[[6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)-3-吡啶基]甲基]環丁基]胺甲酸叔丁酯，為黃色固體(220mg，45%，m/z：實測值381[M+H]+)。
N-[1-[[2-溴-6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)-3-吡啶基]甲基]環丁基]胺甲酸叔丁酯
Figure 106138164-A0305-02-0253-453
在氮氣環境、0℃下，將溴(0.03mL，0.64mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液逐滴加入至N-[1-[[6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)-3-吡啶基]甲基]環丁基]胺甲酸叔丁酯(220mg，0.58mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液(1mL)的混合物中。該混合物於室溫下攪拌16小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)以淬息反應混合物，並以CH2Cl2(3x10mL)萃取。合併的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，並於減壓環境下濃縮。殘餘物以正相SiO2管柱層析(5%至35% EtOAc/petroleum ether)純化，獲得N-[1-[[2-溴-6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)-3-吡啶基]甲基]環丁基]胺甲酸叔丁酯，為黃色油狀(110mg，42%，m/z：458/實測值460[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.14(s,1H),4.49(s,1H),4.13-4.10(m,3H),3.98(s,3H),3.58-3.55(m,2H),3.36(s,3H),3.12(m,1H),2.28-2.25(m,2H),2.19-2.09(m,2H),1.82-1.79(m,2H),1.57-1.47(m,2H),1.37(s,9H)。
(1-((2-醛基-6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)甲基)環丁基)胺甲酸叔丁酯
Figure 106138164-A0305-02-0253-454
將N-(1-{[2-溴-6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基]甲基}環丁基)胺甲酸叔丁酯(110mg，0.24mmol)溶於無水THF(5mL)中。將反應混合物冷卻至-78℃，逐滴加入正丁基鋰(1.6M的溶液於己烷中，0.45mL，0.72mmol)。反應混合物於78℃下攪拌15分鐘。將二甲基甲醯胺(0.02mL，0.29mmol)逐滴加入，反應混合物於78℃下攪拌10分鐘，接著將其加熱至室溫後額外攪拌10分鐘。加入H2O(5mL)並劇烈攪拌以淬息反應。反應混合物以EtOAc(3x5mL)萃取。合併的有機物以硫酸鈉乾 燥，並於真空下濃縮，獲得N-(1-{[2-醛基-6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基]甲基}環丁基)胺甲酸叔丁酯，為黃色油狀(98mg，100.0%，m/z：實測值409[M+H]+)，不經進一步純化即用於以下步驟。
2'-甲氧基-3'-(3-甲氧基丙氧基)-5'H-螺[環丁烷-1,6'-[1,7]萘啶]
Figure 106138164-A0305-02-0254-455
於N-(1-{[2-醛基-6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基]甲基}環丁基)胺甲酸叔丁酯(98mg，24mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中，加入鹽酸(4N的溶液於1,4-二噁烷中，0.12mL，0.48mmol)。反應混合物於室溫下攪拌5小時。反應混合物於真空下濃縮，接著加入H2O(5mL)，並以飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化，至其pH值為10至12。該混合物以CH2Cl2(3 x 5mL)萃取。合併的有機物以無水硫酸鈉乾燥，並於真空下蒸散。殘餘物以正相SiO2管柱層析(0至6% MeOH/CH2Cl2)純化，獲得2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-5H-螺[1,7-萘啶-6,1'-環丁烷]，為無色油狀(25mg，36%，m/z：實測值291[M+H]+)，不經進一步純化即用於以下步驟。
2'-甲氧基-3'-(3-甲氧基丙氧基)-10'-氧基-5',10',11',11a'-四氫螺[環丁烷-1,6'-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶]-9'-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0254-456
將2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-5H-螺[1,7-萘啶-6,1'-環丁烷](25mg，0.09mmol)及(2E)-2-(乙氧基亞甲基)-3-氧丁酸乙酯(48mg，0.26mmol)溶於無水乙醇(3mL)中，並將反應混合物於80℃下加熱16小時。於減壓環境下濃縮該反應混合物，獲得2'-甲氧基-3'-(3-甲氧基丙氧基)-10'-氧基-11',11a'-二氫-5H-螺[環丁烷-1,6'-吡啶並[1,2-h][1,7-萘啶]-9'-羧酸乙酯，為褐色泡沫狀(37mg，100%，m/z：實測值431[M+H]+)，不經進一步純化即用於以下步驟。
2'-甲氧基-3'-(3-甲氧基丙氧基)-10'-氧基-5',10'-二氫螺[環丁烷-1,6'-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶]-9'-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0255-457
將2'-甲氧基-3'-(3-甲氧基丙氧基)-10'-氧基-11',11'a-二氫-5'H-螺[環丁烷-1,6'-吡啶並[1,2-h]1,7-萘啶]-9'-羧酸乙酯(37mg，0.09mmol)及四氯對苯醌(25.4mg，0.10mmol)溶於2-MeTHF(3mL)中，並於70℃下攪拌1小時。反應混合物於真空下進行蒸散。殘餘物以正相SiO2管柱層析(0%至7% MeOH/CH2Cl2)純化，獲得2'-甲氧基-3'-(3-甲氧基丙氧基)-10'-氧基-5'H-螺[環丁烷-1,6'-吡啶並[1,2-h][1,7-萘啶]-9'-羧酸乙酯，為黃色固體(8mg，22%，m/z：實測值431[M+H]+)，不經進一步純化即用於以下步驟。
2'-甲氧基-3'-(3-甲氧基丙氧基)-10'-氧基-5',10'-二氫螺[環丁烷-1,6'-吡啶並[1,2-h][1,7]萘啶]-9'-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0255-459
於2'-甲氧基-3'-(3-甲氧基丙氧基)-10'-氧基-5'H-螺[環丁烷-1,6'-吡啶並[1,2-h]1,7-萘啶]-9'-羧酸乙酯(8mg，0.02mmol)的1,4-二噁烷/H2O(2：1混合，2mL)溶液中，加入單水合氫氧化鋰(1.2mg，0.03mmol)。反應混合物於室溫下攪拌6小時。加入1N HCl.EtOAc(2mL)以調整反應混合物的pH值為5至6，並將H2O(2mL)加入反應混合物中。以EtOAc(2x2mL)萃取水層。合併的有機層以硫酸鈉乾燥，並於真空下移除溶劑。殘餘物以正相SiO2管柱層析(0%至4% MeOH/CH2Cl2)純化，獲得2'-甲氧基-3'-(3-甲氧基丙氧基)-10'-氧基-5'H-螺[環丁烷-1,6'-吡啶並[1,2-h]1,7-萘啶]-9'-羧酸，為白色固體(5mg，66%，m/z：測量值401[M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53(s,1H),7.74(d,J=0.6Hz,1H),7.00(s,1H),4.55(q,J=8.1Hz,1H),4.19(q,J=6.4Hz,2H),4.06(d,J=0.7Hz,3H),3.65(td,J=7.1,3.3Hz, 1H),3.58(dp,J=8.3,2.9Hz,2H),3.36(d,J=0.7Hz,3H),2.38-2.07(m,5H),1.83(tdd,J=15.6,10.7,7.4Hz,2H),1.70(dt,J=12.9,7.9Hz,1H)。
實驗例172：(R)-5-異丙基-2-甲氧基-9-氧基-5,9-二氫吡啶並[2,3-a]吲哚嗪-8-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0256-460
R,E)-N-((2-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺
Figure 106138164-A0305-02-0256-461
將三氟化硼-乙醚絡合物(1.7mL，14mmol)加入2-溴-6-甲氧基-煙鹼醛(1.0g，4.6mmol)and(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺酰胺(0.84g，6.9mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中，所得之混合物於室溫下攪拌24小時。將反應混合物冷卻至0℃，並加入飽和氫氧化鈉水溶液(100mL)。攪拌30分鐘後，將該二相混合物以Celite®栓進行過濾。分離有機層，以飽和滷水溶液(100mL)沖洗，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓環境下移除溶劑。殘餘物以正相SiO2管柱層析(0至10% EtOAc/hexanes)純化，獲得(R,E)-N-((2-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺，為白色固體(1.1g，產率75%，m/z：318/實測值320[M+H]+)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.85(s,1H),8.22(d,J=9Hz,1H),6.80(d,J=6Hz,1H),4.03(s,3H),1.27(s,9H)。
(R)-N-((R)-1-(2-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺
Figure 106138164-A0305-02-0256-462
將異丙基氯化鎂(2.0M溶液於THF中，4mL，8mmol)逐滴加入二異丙基鋅(1.0M溶液於甲苯中，10.1mL，10.2mmol)溶液中，於氬氣環境下將該混合物攪拌20分鐘，獲得三有機鋅化試劑 (triorganozincate reagent)。該三有機鋅化試劑溶液經由套管(cannula)移轉至在-78℃的燒瓶中，該燒瓶中裝有於THF(50mL)中的(R,E)-N-((2-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(2.16g，6.79mmol)，並將該混合物進一步攪拌3小時。將飽和氯化銨水溶液(50mL)及EtOAc(50mL)加入該混合物中，並於室溫下攪拌1小時。以Celite®墊過濾該二相混合物，分離有機層，以飽和滷水溶液(100mL)清洗，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓環境下將有機溶劑蒸餾出來，所得的殘餘物以正相SiO2管柱層析(10至20% EtOAc/CH2Cl2)純化，獲得主非鏡像異構物(major diastereomer)的(R)-N-((R)-1-(2-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺，為白色固體(0.92g，產率37%，m/z：362/實測值364[M+H]+)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.50(d,J=6Hz,1H),6.74(d,J=9Hz,1H),4.39(t,J=6Hz,1H),3.94(s,3H),3.69(d,J=9Hz,1H),2.22-2.15(m,1H),1.23(s,9H),1.04(d,J=6Hz,3H),0.91(d,J=6Hz,3H)。
(R)-1-(2-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙烷-1-胺
Figure 106138164-A0305-02-0257-463
將鹽酸溶液(4N於1,4-二噁烷中，10mL)加入經攪拌的(R)-N-((R)-1-(2-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(0.92g，2.5mmol)的MeOH(50mL)溶液中，且於室溫下攪拌該混合物15小時。接著，將該混合物於減壓環境下濃縮至乾燥，將飽和案酸氫鈉水溶液(25mL)加入殘餘物中，以EtOAc(2 x 30mL)萃取，以無水硫酸鈉乾燥有機層。於減壓環境下移除有機溶劑，獲得(R)-1-(2-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙烷-1-胺，為黃色油狀(0.75g，產率>100%，m/z：258/實測值260[M+H]+)，不經進一步純化即用於以下步驟。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.67(d,J=9Hz,1H),6.74(d,J=6Hz,1H),4.07(d,J=6Hz,1H),3.94(s,3H),1.96-1.89(m,1H),1.52(bs,2H),1.01(d,J=6Hz,3H),0.89(d,J=6Hz,3H)。
(R)-1-(1-(2-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙基)-4-氧基-1,4- 二氫吡啶-3-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0258-464
將(R)-1-(2-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙烷-1-胺(0.65g，2.5mmol)及於EtOH(20mL)中的4-氧基-4H-吡喃-3-羧酸乙酯(0.42g，2.50mmol，依WO201713046製得)的混合物，於90℃下攪拌1小時。接著，加入醋酸(3mL)後，將該混合物於90℃下再攪拌6小時。反應混合物於減壓環境下濃縮至乾燥，殘餘物以EtOAc(30mL)及飽和碳酸氫鈉溶液(25mL)處理。將有機層分離，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓環境下蒸餾出溶劑，所得的殘餘物以正相SiO2管柱層析(0至10% MeOH/CH2Cl2)純化，獲得(R)-1-(1-(2-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙基)-4-氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯，為黃色油狀(0.79g，產率77%，m/z：408/實測值410[M+H]+)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.26(d,J=3Hz,1H),7.67(d,J=6Hz,1H),7.32(dd,J=6,2Hz,1H),6.86(d,J=9Hz,1H),6.48(d,J=6Hz,1H),4.83(d,J=12Hz,1H),4.38(q,J=6Hz,2H),3.97(s,3H),2.60-2.51(m,1H),1.39(t,J=6Hz,3H),1.01(dd,J=9Hz & 6Hz,6H)。
實驗例173：(R)-5-異丙基-2-甲氧基-9-氧基-5,9-二氫吡啶並[2,3-a]吲哚嗪-8-羧酸乙酯
Figure 106138164-A0305-02-0258-465
將醋酸鉀(0.38g，3.8mmol)加入(R)-1-(1-(2-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙基)-4-氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(0.79g，1.9mmol)的乾燥N,N-二甲基乙醯胺(10mL)溶液中，並以氬氣除氣10分鐘。於氬氣環境下加入溴化鈀(II)(0.051mg，0.19mmol)，並繼續除氣20分鐘。反應混合物於120℃下攪拌30小時。將反應混合物冷卻至室溫，以H2O(30mL)稀釋，並以EtOAc(3x10mL)萃取，用飽和滷水溶液(10mL)清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，且於減壓環境下濃縮，殘餘物以正相SiO2管柱層析(0至15% MeOH於EtOAc中)純化，獲得黃色油狀物。該半純化的黃色 油狀物以製備級薄層色層分析(preparative TLC)(9：1 CH2Cl2/MeOH，接著以9：1 EtOAc/MeOH)純化兩次，獲得(R)-5-異丙基-2-甲氧基-9-氧基-5,9-二氫吡啶並[2,3-a]吲哚嗪-8-羧酸乙酯，為類白色固體(off-white solid)(100mg，產率16%，m/z：實測值329[M+H]+)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.47(s,1H),7.71(d,J=9Hz,1H),7.09(s,1H),6.89(d,J=9Hz,1H),5.16(d,J=6Hz,1H),4.44-4.37(m,2H),4.03(s,3H),2.61-2.55(m,1H),1.41(t,J=9Hz,3H),1.24(d,J=6Hz,3H),0.60(d,J=6Hz,3H)。
實驗例172：(R)-5-異丙基-2-甲氧基-9-氧基-5,9-二氫吡啶並[2,3-a]吲哚嗪-8-羧酸
Figure 106138164-A0305-02-0259-466
將氫氧化鈉(0.018g，0.45mmol)的水(3mL)溶液加入(R)-ethyl-5-異丙基-2-甲氧基-9-氧基-5,9-二氫吡啶並[2,3-a]吲哚嗪-8-羧酸乙酯(50mg，0.15mmol)的MeOH(3mL)溶液，且該混合物於室溫下攪拌4小時。於減壓還下移除溶劑，殘餘物用H2O(3mL)稀釋，以EtOAc(2x2mL)萃取。棄置EtOAc的萃取物，以1N HCl調整水層的pH值至5，產生白色沉澱。將該白色固體以過濾方式收集，以H2O(3mL)清洗，於真空環境下乾燥，獲得(R)-5-異丙基-2-甲氧基-9-氧基-5,9-二氫吡啶並[2,3-a]吲哚嗪-8-羧酸，為白色固體(23mg，產率51%，m/z：實測值301[M+H]+)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 16.17(s,1H),8.85(s,1H),7.79(d,J=9Hz,1H),7.31(s,1H),6.89(d,J=9Hz,1H),5.32(d,J=3Hz,1H),4.07(s,3H),2.78-2.65(m,1H),1.30(d,J=6Hz,3H),0.57(d,J=6Hz,3H)。
實驗例174：生物學實驗例
HBsAg測試
以HepG2.2.15細胞來測定HBsAg的抑制。細胞培養於包含10%胎牛血清(fetal calf serum)、G414、麩醯胺酸、盤尼西林/鏈黴素(penicillin/streptomycin)的培養液中。將細胞接種於塗佈有膠原蛋白的96 孔盤(96-well collagen-coated plate)中，接種密度為30,000細胞/孔。隔天將序列稀釋的化合物加至細胞，最終DMSO濃度為0.5%。細胞與化合物共同孵育2-3天，之後移除培養液。加入新的含有化合物的培養液至細胞，再額外孵育3-4天。於暴露於化合物後的第6天，收集上清液，依製造商的指示以HBsAg免疫檢測(microplate-based chemiluminescence immunoassay kits，CLIA，Autobio Diagnosics Co.，Zhengzhou，China，Catalog # CL0310-2)來測定HBsAg的含量。畫出劑量反應曲線(dose-response curves)，並以XLfit軟體算定半致效應值(EC50)。此外，以5,000細胞/孔的密度來接種細胞，用CellTiter-Glo試劑(Promega)來測定有無化合物存在時，細胞的存活率。表1至3顯示經以所選定的化合物進行HBsAg測試而得到的EC50值。
Figure 106138164-A0305-02-0260-467
Figure 106138164-A0305-02-0261-468
Figure 106138164-A0305-02-0262-469
Figure 106138164-A0305-02-0263-470
Figure 106138164-A0305-02-0264-471
Figure 106138164-A0305-02-0265-473
Figure 106138164-A0305-02-0266-474
Figure 106138164-A0305-02-0267-475
Figure 106138164-A0305-02-0268-476
Figure 106138164-A0305-02-0269-477
Figure 106138164-A0305-02-0270-478
Figure 106138164-A0305-02-0271-479
Figure 106138164-A0305-02-0272-480
Figure 106138164-A0305-02-0273-481
Figure 106138164-A0305-02-0273-482
Figure 106138164-A0305-02-0274-484
Figure 106138164-A0305-02-0275-485
Figure 106138164-A0305-02-0276-487
Figure 106138164-A0305-02-0277-488
Figure 106138164-A0305-02-0278-489
Figure 106138164-A0305-02-0279-490
Figure 106138164-A0305-02-0280-492
Figure 106138164-A0305-02-0281-493
Figure 106138164-A0305-02-0282-494
Figure 106138164-A0305-02-0283-495
Figure 106138164-A0305-02-0284-496
Figure 106138164-A0305-02-0285-497
HBV產生測試
HepG2.2.15細胞的接種與培養方式如前所述。於注入測試化合物6天後，收集上清液，以低速離心進行澄清。孵育於裂解緩衝液(Roche,Catalog # 07248431001)中，使HBV的DNA由上清液中的病毒顆粒中釋放出來。以定量PCR(qPCR/TaqMan assay)測定HBV的DNA量。以核苷類似恩替卡韋(nucleoside analog Entecavir，ETV)作為控制組，以測定上清液中的HBV病毒顆粒產生有無受到抑制。表四列出了經以所選定的化合物進行HBV產生測試而得到的EC50值。
表四：於HBV產生測試中的活性
Figure 106138164-A0305-02-0286-498
實驗例175：活體外(In vitro)組合研究
HepG2.2.15細胞的活體外HBV感染研究，係以以下方式進行：利用本發明的化合物A與化合物B，併同某些脂質奈米微粒(LNP-1及LNP-2)，其對應包裹不同的小干擾核醣核酸(siRNA)混合物(siRNA Mix 1及siRNA Mix 2)。
Figure 106138164-A0305-02-0286-541
Figure 106138164-A0305-02-0287-500
脂質奈米微粒製劑
LNP-1及LNP-2為脂質奈米微粒，其混合有3種靶向HBV基因組的siRNA。下列脂質奈米微粒(LNP)產物係用於本處所示的實驗中以傳遞HBV siRNA。表中所視的數值為摩爾百分比(mole percentage)，DSPC為二硬脂醯磷脂醯膽鹼(distearoylphosphatidylcholine)的簡稱。
Figure 106138164-A0305-02-0287-501
正離子型脂質具有以下結構：
Figure 106138164-A0305-02-0287-502
SiRNA
LNP-1中所包含的三種siRNA序列如下：
Figure 106138164-A0305-02-0287-503
LNP-2中所包含的三種siRNA序列如下：
Figure 106138164-A0305-02-0287-504
Figure 106138164-A0305-02-0288-505
活體外(In vitro)組合實驗步驟：
活體外組合研究係以Prichard & Shipman,1990,Antiviral Res.14(4-5)：181-205,and Prichard,et al.,MacSynergy II)的方式進行。HepG2.2.15細胞培養系統為自人類肝母細胞瘤(human hepatoblastoma)HepG2細胞所衍生的細胞株，其係已穩定地為adw2-subtype HBV基因組所轉染(Sells,et al.,1987,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 84：1005-1009)。HepG2.2.15細胞會分泌類丹式病毒顆粒(Dane-like viral particles)、產生HBV的DNA，並且產生HBeAg及HBsAg病毒蛋白。
HBV核醣核酸的去穩定劑(destabilizer)的非限制型適例為化合物A及化合物B。這些試劑的EC50值顯示於表十二。雖然抑制HBV的DNA，RNA及蛋白質可於本發明的化合物及LNPs(兩者於此處共稱為「試劑」)存在的情況下加以測定。本研究中使用可定量檢測HBsAg的試驗。為了要測試試劑的組合，HepG2.2.15(30,000細胞/孔)係鋪板於組織培養處理的96孔微量滴定盤中，培養液為補充有1%盤尼西林-鏈黴素、20μg/mL的遺傳黴素(geneticin，G418)、及10%胎牛血清的DMEM+L-麩醯胺酸培養液，且於潮濕化的孵育箱中(37℃、5% CO2)孵育至隔夜。隔日，將新鮮培養液補充予細胞，接著加入本發明的化合物(溶於100% DMSO)及LNP(溶於100% RPMI培養液)。該些試劑以西洋棋盤格方式(checkerboard fashion)加至細胞。將96孔微量滴定盤孵育於潮濕化的孵育箱中(37℃、5% CO2)共計六天。於孵育的第三天，將新鮮培養液及試 劑補充予細胞。序列稀釋的濃度範圍對應涵蓋各試劑的EC50值，其最終DMSO濃度為0.5%。除了以西洋棋盤格方式(checkerboard fashion)組合測試這些試劑之外，亦獨立測試化合物及LNP。
各盤中有複數個孔包含有未經處理的陽性控制組樣本(培養液中有0.5% DMSO)。經過六天的培養後，自經處理細胞移出培養液，以進行HBsAg化學冷光免疫測試(HBsAg chemiluminescence immunoassay，CLIA，Autobio Diagnostics，Cat No.CL0310-2)。畫出HBsAg標準曲線以校驗HBsAg定量水平位於檢測極限值以內。剩餘的經抑制物處理的細胞用於細胞內三磷酸腺苷(ATP)測定以評估細胞毒性，其係依製造商指示使用Cell-Titer Glo檢測試劑(Promega)，並於整個抑制物處理過程中以顯微鏡分析細胞。細胞存活率以未經處理的陽性控制孔的百分比進行計算。
以EnVision多模式微孔盤讀取儀(PerkinElmer Model 2104)讀取該些微孔盤。以各孔所產生的相對冷光單位(relative luminescence units，RLU)數據來計算HBsAg的含量為未經處理的陽性控制孔的抑制百分比(%)，並以使用MacSynergyII程式(Prichard & Shipman,1990,Antiviral Res.14(4-5)：181-205,and Prichard,et al.,MacSynergy II)的Prichard-Shipman組合模型來進行分析，以測定該些組合是否產生協同(synergistic)、加成(additive)，或拮抗(antagonistic)效應，其係使用為Prichard & Shipman所建立的解釋性指導原則，如下所示：於95%信賴區間(CI)下，協同數額(synergy volumes)<25μM2%(對數數額(log volume)<2)，表示「相當可能不顯著(probably insignificant)」；25-50(對數數額>2且<5)表示「次要但顯著(minor but significant)」；50-100(對數數額>5且<9)表示「中等，可能於活體內重要(moderate,may be important in vivo)」，超過100(對數數額>9)表示「強烈協同效應，相當可能於活體內重要(strong synergy,probably important in vivo)」；數額接近1000(對數數額>90)表示「不正常的高，需檢查數據(unusually high,check data)」。由單一試劑處理的細胞所取得的RLU數據，於Microsoft Excel中的XL-Fit模組進行分析，使用四參數曲線近似演算法(4-parameter curve fitting algorithm)以測定EC50值。
次實驗例175.1：化合物A與LNP-1組合的體外試驗
化合物A(濃度範圍為0.1μM至0.000015μM，以半對數(half-log)，稀釋倍率3.16的方式進行序列稀釋，共設計9個濃度值)係與LNP-1(濃度範圍為2.5nM至0.025nM，以半對數(half-log)，稀釋倍率3.16的方式進行序列稀釋，共設計5個濃度值)組合後進行測試。各組合為雙重複(duplicate)，而各測試由四技術重複(4 technical repeats)組成。協同效應及拮抗效應數額的測量係依Prichard & Shipman方式進行，而表十二列出其解釋(interpretation)。本組合的抗病毒活性列於表八A中，協同效應及拮抗效應數額列於表八B中。本組合的加成抑制活性(additive inhibition activity)列於表八D。中於本試驗系統中，組合導致了對HBsAg分泌的加成抑制(additive inhibition)。於顯微鏡下或以Cell-Titer Glo檢測(表八C)，未顯示細胞存活率或生長(proliferation)受到顯著抑制。
Figure 106138164-A0305-02-0290-506
Figure 106138164-A0305-02-0290-507
Figure 106138164-A0305-02-0291-509
Figure 106138164-A0305-02-0291-510
次實驗例175.2：化合物A與LNP-2組合的體外試驗
化合物A(濃度範圍為0.1μM至0.000015μM，以半對數(half-log)，稀釋倍率3.16的方式進行序列稀釋，共設計9個濃度值)係與LNP-2(濃度範圍為2.5nM至0.025nM，以半對數(half-log)，稀釋倍率3.16的方式進行序列稀釋，共設計5個濃度值)組合後進行測試。各組合為雙重複(duplicate)，而各測試由四技術重複(4 technical repeats)組成。協同效應及拮抗效應數額的測量係依Prichard & Shipman方式進行，而表十二列出其解釋(interpretation)。本組合的抗病毒活性列於表九A中，協同效應及拮抗效應數額列於表九B中。本組合的加成抑制活性(additive inhibition activity)列於表九D中。於本試驗系統中，組合導致了對HBsAg分泌的加成抑制(additive inhibition)。於顯微鏡下或以Cell-Titer Glo檢測(表九C)，未顯示細胞存活率或生長(proliferation)受到顯著抑制。
Figure 106138164-A0305-02-0292-511
Figure 106138164-A0305-02-0292-512
Figure 106138164-A0305-02-0292-513
Figure 106138164-A0305-02-0292-515
Figure 106138164-A0305-02-0293-516
次實驗例175.3：化合物B與LNP-1組合的體外試驗
化合物B(濃度範圍為2μM至0.0002μM，以半對數(half-log)，稀釋倍率3.16的方式進行序列稀釋，共設計9個濃度值)係與LNP-1(濃度範圍為2.5nM至0.025nM，以半對數(half-log)，稀釋倍率3.16的方式進行序列稀釋，共設計5個濃度值)組合後進行測試。各組合為雙重複(duplicate)，而各測試由四技術重複(4 technical repeats)組成。協同效應及拮抗效應數額的測量係依Prichard & Shipman方式進行，而表十二列出其解釋(interpretation)。本組合的抗病毒活性列於表十A中，協同效應及拮抗效應數額列於表十B中。本組合的加成抑制活性(additive inhibition activity)列於表十D中。於本試驗系統中，組合導致了對HBsAg分泌的加成抑制(additive inhibition)。於顯微鏡下或以Cell-Titer Glo檢測(表十C)，未顯示細胞存活率或生長(proliferation)受到顯著抑制。
Figure 106138164-A0305-02-0293-517
Figure 106138164-A0305-02-0293-518
Figure 106138164-A0305-02-0294-519
Figure 106138164-A0305-02-0294-520
Figure 106138164-A0305-02-0294-521
次實驗例175.4：化合物B與LNP-2組合的體外試驗
化合物B(濃度範圍為2μM至0.0002μM，以半對數(half-log)，稀釋倍率3.16的方式進行序列稀釋，共設計9個濃度值)係與LNP-1(濃度範圍為2.5nM至0.025nM，以半對數(half-log)，稀釋倍率3.16的方式進行序列稀釋，共設計5個濃度值)組合後進行測試。各組合為雙重 複(duplicate)，而各測試由四技術重複(4 technical repeats)組成。協同效應及拮抗效應數額的測量係依Prichard & Shipman方式進行，而表十二列出其解釋(interpretation)。本組合的抗病毒活性列於表十一A中，協同效應及拮抗效應數額列於表十一B中。本組合的加成抑制活性(additive inhibition activity)列於表十一D中。於本試驗系統中，組合導致了對HBsAg分泌的加成抑制(additive inhibition)。於顯微鏡下或以Cell-Titer Glo檢測(表十一C)，未顯示細胞存活率或生長(proliferation)受到顯著抑制。
Figure 106138164-A0305-02-0295-522
Figure 106138164-A0305-02-0295-523
Figure 106138164-A0305-02-0295-524
Figure 106138164-A0305-02-0296-525
Figure 106138164-A0305-02-0296-526
Figure 106138164-A0305-02-0296-527
各專利、專利申請案、以及此處所引用的公開文獻之全部內 容皆藉由引用而納為本本揭露之一部。
本發明雖以參照前述實施例方式進行揭露，但對於其他本發明所屬技術領域具有通常知識者來說，仍可設計出未脫離本發明精神與範疇的其他實施例與變形，至為灼然。後附之申請專利範圍之解釋應包含所有此種實施例及等效變更。
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<160> 12
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化學合成
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (1)..(1)
<223> 解鎖鹼基類似物部分
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (5)..(5)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (6)..(6)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (12)..(12)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (16)..(16)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (17)..(17)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (20)..(20)
<223> 解鎖鹼基類似物部分
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (21)..(21)
<223> 解鎖鹼基類似物部分
<400> 1
Figure 106138164-A0202-12-0299-791
<210> 2
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化學合成
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (12)..(12)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (18)..(18)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (20)..(20)
<223> 解鎖鹼基類似物部分
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (21)..(21)
<223> 解鎖鹼基類似物部分
<400> 2
Figure 106138164-A0202-12-0300-792
<210> 3
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化學合成
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (1)..(1)
<223> 解鎖鹼基類似物部分
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (2)..(2)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (3)..(3)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (4)..(4)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (15)..(15)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (17)..(17)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (21)..(21)
<223> 解鎖鹼基類似物部分
<400> 3
Figure 106138164-A0202-12-0301-793
<210> 4
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化學合成
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (6)..(6)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (13)..(13)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (15)..(15)
<223> 2'-O-甲基修飾
<400> 4
Figure 106138164-A0202-12-0302-794
<210> 5
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化學合成
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (1)..(1)
<223> 解鎖鹼基類似物部分
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (4)..(4)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (6)..(6)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (13)..(13)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (14)..(14)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (17)..(17)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (21)..(21)
<223> 解鎖鹼基類似物部分
<400> 5
Figure 106138164-A0202-12-0303-795
<210> 6
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化學合成
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (8)..(8)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (13)..(13)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (18)..(18)
<223> 2'-O-甲基修飾
<400> 6
Figure 106138164-A0202-12-0303-796
<210> 7
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化學合成
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (3)..(3)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (5)..(5)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (6)..(6)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (12)..(12)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (14)..(14)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (16)..(16)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (17)..(17)
<223> 2'-O-甲基修飾
<400> 7
Figure 106138164-A0202-12-0304-797
<210> 8
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化學合成
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (5)..(5)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (7)..(7)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (11)..(11)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (12)..(12)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (15)..(15)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (17)..(17)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (18)..(18)
<223> 2'-O-甲基修飾
<400> 8
Figure 106138164-A0202-12-0306-798
<210> 9
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化學合成
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (2)..(2)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (3)..(3)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (4)..(4)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (6)..(6)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (10)..(10)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (12)..(12)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (14)..(14)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (15)..(15)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (17)..(17)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (18)..(18)
<223> 2'-O-甲基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (19)..(19)
<223> 2'-O-甲基修飾
<400> 9
Figure 106138164-A0202-12-0307-799
<210> 10
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化學合成
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (6)..(6)
<223> 2'-O-甲氧基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (7)..(7)
<223> 2'-O-甲氧基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (11)..(11)
<223> 2'-O-甲氧基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (13)..(13)
<223> 2'-O-甲氧基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (15)..(15)
<223> 2'-O-甲氧基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (17)..(17)
<223> 2'-O-甲氧基修飾
<400> 10
Figure 106138164-A0202-12-0308-800
<210> 11
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化學合成
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (2)..(2)
<223> 2'-O-甲氧基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (4)..(4)
<223> 2'-O-甲氧基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (6)..(6)
<223> 2'-O-甲氧基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (8)..(8)
<223> 2'-O-甲氧基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (10)..(10)
<223> 2'-O-甲氧基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (12)..(12)
<223> 2'-O-甲氧基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (14)..(14)
<223> 2'-O-甲氧基修飾
<400> 11
Figure 106138164-A0202-12-0309-801
<210> 12
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化學合成
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (7)..(7)
<223> 2'-O-甲氧基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (9)..(9)
<223> 2'-O-甲氧基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (13)..(13)
<223> 2'-O-甲氧基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (15)..(15)
<223> 2'-O-甲氧基修飾
<220>
<221> 修飾的鹼基
<222> (17)..(17)
<223> 2'-O-甲氧基修飾
<400> 12
Figure 106138164-A0202-12-0310-802
Figure 106138164-A0202-11-0002-1

Claims (38)

  1. 一種具有通式(IIIa)之結構的化合物或其鹽類、立體異構物、或互變異構物或其等之任何混合物：
    Figure 106138164-A0305-02-0311-528
     其選自下列組成之群組：
    Figure 106138164-A0305-02-0311-529
     (IIIl)、
    Figure 106138164-A0305-02-0311-530
    、
    Figure 106138164-A0305-02-0311-531
    、以及
    Figure 106138164-A0305-02-0311-532
     其中：R1係選自於-C(=O)OR8、氫原子、鹵素原子、-OR8、-C(R9)(R9)OR8、-C(=O)R8、-C(=O)NH-OR8、-C(=O)NHNHR8、-C(=O)NHNHC(=O)R8、-C(=O)NHS(=O)2R8、-CH2C(=O)OR8、-CN、-NH2、-N(R8)C(=O)H、-N(R8)C(=O)R10、-N(R8)C(=O)OR10、- N(R8)C(=O)NHR8、-NR9S(=O)2R10、-P(=O)(OR8)2、-B(OR8)2、2,5-二氧基-吡喀啶-1-基、2H-四唑-5-基、3-羥基-異噁唑-5-基、1,4-二氫基-5-氧基-5H-四唑-1-基、無取代的或被C1-C6烷基取代的吡啶-2基、無取代的或被C1-C6烷基取代的嘧啶-2基、(吡啶-2-基)甲基、(嘧啶-2-基)甲基、(嘧啶-2-基)胺基、雙-(嘧啶-2-基)-胺基、5-R8-1,3,4,-噻二唑-2-基、5-硫基-4,5-二氫基-1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噁二唑-5-基及3-R10-1,2,4-噁二唑-5-基所組成的群組；R2係選自於=O、=NR9、=N(OR9)及=N(NR9R9)所組成的群組；或者R1及R2係組合以形成=N-O-C(=O)-或=N-N(R9)-C(=O)-，其中=N基團係與環狀結構上有標記“*”的碳原子鍵結；R3及R3’係分別獨立選自以下所組成之群組：氫原子、烷基取代的氧雜環丁烷基、可選擇地被1至3個獨立選自氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、OH及OMe所組成之群組取代的C1-C6烷基、及可選擇地被1至3個獨立選自氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、OH及OMe所組成之群組取代的C3-C8環烷基；或R3與R3’係組合以形成二價基團，該二價基團係選自於C1-C6烷二基、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-及-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-所組成的群組，其中n係選自於分別獨立之1及2所組成的群組，且其中該二價基團係為無取代或被至少一個C1-C6烷基或鹵素原子所取代；X1係選自於CR6I及氮原子所組成的群組，X2係選自於CR6II及氮原子所組成的群組，X3係選自於CR6III及氮原子所組成的群組，X4係選自於CR6IV及氮原子所組成的群組，或是X3及X4、或X1及X2的其中之一係組合以形成-S-；其中X1、X2、X3及X4中的1-2個被取代為氮原子；當環狀結構上相鄰的碳原子被-OH基取代時，則該氮原子或各該氮原子可選擇的被C1-C6烷基所烷基化； R6I、R6II、R6III及R6IV係選自於分別獨立之氫原子、鹵素原子、-CN、取代或不取代的C1-C6烷基、取代或不取代的C1-C6烯基、取代或不取代的C3-C8環烷基、取代或不取代的雜環基、-OR、C1-C6鹵代烷氧基、-N(R)(R)、-NO2、-S(=O)2N(R)(R)、醯基及C1-C6酯基，其中R係選自於分別獨立之氫原子、取代或不取代的C1-C6烷基，被R’取代的C1-C6烷基、以及可取代或不取代C3-C8環烷基所組成的群組，其中R’係選自於分別獨立之-NHC(=O)OtBu、-N(C1-C6烷基)C(=O)OtBu、或5或6元雜環基所組成的群組，其中該5或6元雜環基係可選的為N-鍵合；其中對於通式(IIIg)、(IIIj)或(IIIl)化合物，R6II以及R6III可選擇地結合以形成一二價基團，該二價基團係選自於-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-及-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-所組成的群組；R7係選自於氫原子、羥基、鹵素原子及取代或不取代的C1-C6烷基所組成的群組；R8係選自於氫原子、取代或不取代的C1-C6烷基及取代或不取代的C3-C8環烷基所組成的群組；R9係選自於分別獨立之氫原子及取代或不取代的C1-C6烷基所組成的群組；R10係選自於取代或不取代的C1-C6烷基及取代或不取代的苯基所組成的群組；R11係選自於分別獨立之氫原子、羥基、取代或不取代的C1-C6烷基及C1-C6烷氧基所組成的群組，其中，鍵結至相同碳原子的二個R11基團不同時為羥基；或者二個R11基團與其所鍵結的碳原子結合形成一基團，該基團係選自於C=O、C=CH2及氧雜環丁烷-3,3-二基所組成的群組；其中取代或不取代的烷基或取代或不取代的環烷基係分別獨立的 可選擇的被至少一個選自於下列群組的取代基所取代：C1-C6烷基、鹵素原子、-OR”、苯基及-N(R”)(R”)，其中R”係分別獨立之氫原子、C1-C6烷基或C3-C8環烷基；及其中對於通式(IIIg)、(IIIj)及(IIIl)化合物，存在以下至少一個條件：(a)R3及R3’如下：(i)R3係甲基且R3’係異丙基；(ii)R3係甲基且R3’係叔丁基；(iii)R3係甲基且R3’係甲基；(iv)R3係甲基且R3’係乙基；或(v)R3係乙基且R3’係乙基；(b)R3及R3’所結合之碳具有(S)立體化學；(c)R1不為-C(=O)OR8；且(d)R2選自=NR9、=N(OR9)及=N(NR9R9)所組成的群組，或R1及R2組合形成=N-O-C(=O)-或=N-N(R9)-C(=O)-，其中=N基團係與標記“*”的環碳原子鍵結。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之具有通式(IIIa)之結構的化合物或其鹽類、立體異構物、或互變異構物或其等之任何混合物，其中R3及R3’不為氫原子。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之具有通式(IIIa)之結構的化合物或其鹽類、立體異構物、或互變異構物或其等之任何混合物，其中R1係選自於C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O-nPr、-C(=O)O-iPr、-C(=O)O-環戊基及-C(=O)O-環己基所組成的群組。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之具有通式(IIIa)之結構的化合物或其鹽類、立體異構物、或互變異構物或其等之任何混合物，其中R2係選自於氧原子、N(OH)、N(Me)、N(OMe)及N(NH2)所組成的群組。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之具有通式(IIIa)之結構的化合物或其鹽類、立體異構物、或互變異構物或其等之任何混合物，其中R3及R3’係分別選自於獨立之氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、羥基甲基、2-羥基-乙基、2-甲氧基-乙基、甲氧基甲基及2-甲基-1-甲氧基-丙-2-基所組成的群組。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之具有通式(IIIa)之結構的化合物或其鹽類、立體異構物、或互變異構物或其等之任何混合物，其中下列條件所 組成之群組中的至少一種符合：(1)R3係氫原子且R3’係異丙基；(2)R3係氫原子且R3’係叔丁基；(3)R3係甲基且R3’係異丙基；(4)R3係甲基且R3’係叔丁基；(5)R3係甲基且R3’係甲基；(6)R3係甲基且R3’係乙基；以及(7)R3係乙基且R3’係乙基。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之具有通式(IIIa)之結構的化合物或其鹽類、立體異構物、或互變異構物或其等之任何混合物，其中當R6I、R6II、R6III及R6IV係選自於分別獨立之氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、-CN、胺基、甲胺基、二甲胺基、甲氧基乙基胺基、吡喀啶基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、2-甲氧基-乙氧基、2-羥基-乙氧基、3-甲氧基-丙-1-基、3-羥基-丙-1-基、3-甲氧基-丙-1-氧基、3-羥基-丙-1-氧基、4-甲氧基-丁-1-基、4-羥基-丁-1-基、4-甲氧基-丁-1-氧基、4-羥基-丁-1-氧基、、3-羥基-2,2-二甲基-丙-1-氧基、環丙基甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-(2-鹵代乙氧基)-乙氧基、2-(N-嗎啉基)-乙基、2-(N-嗎啉基)-乙氧基、3-(N-嗎啉基)-丙-1-基、3-(N-嗎啉基)-丙-1-氧基、4-(N-嗎啉基)-丁-1-基、4-(N-嗎啉基)-丁-1-氧基、2-胺基-乙基、2-(NHC(=O)OtBu)-乙基、2-胺基-乙氧基、2-(NHC(=O)OtBu)-乙氧基、3-胺基-丙-1-基、3-(NHC(=O)OtBu)-丙-1-基、3-胺基-丙-1-氧基、3-(NHC(=O)OtBu)-丙-1-氧基、4-胺基-丁-1-基、4-(NHC(=O)OtBu)-丁-1-基、4-胺基-丁-1-氧基及4-(NHC(=O)OtBu)-丁-1-氧基所組成的群組。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之具有通式(IIIa)之結構的化合物或其鹽類、立體異構物、或互變異構物或其等之任何混合物，其中X1係為CH或氮原子。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之具有通式(IIIa)之結構的化合物或其鹽類、立體異構物、或互變異構物或其等之任何混合物，其中X4係為CH。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之具有通式(IIIa)之結構的化合物或其鹽類、立體異構物、或互變異構物或其等之任何混合物，其中該化合物符合下列中的一個條件：(1)X1係氮原子，X2係CR6II，X3係CR6III及X4係為CH，且下列條件所組成之群組中的至少一種符合：R6II係為甲氧基且R6III係為3-甲氧基-丙氧基、R6II係為氯原子且R6III係為3-甲氧基-丙氧基、R6II係為環丙基且R6III係為3-甲氧基-丙氧基、R6II係為甲氧基且R6III係為甲氧基、R6II係為氯原子且R6III係為甲氧基，以及R6II係為環丙基且R6III係為甲氧基；(2)X2係為CR6II、X3係為CR6III，且R6II及R6III係組合以形成一二價基團，該二價基團係選自於-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-及-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-所組成的群組。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之具有通式(IIIa)之結構的化合物或其鹽類、立體異構物、或互變異構物或其等之任何混合物，其中符合下列條件所組成之群組中的至少一種：R1不為-C(=O)OR8及R2不為=O。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之具有通式(IIIa)之結構的化合物或其鹽類、立體異構物、或互變異構物或其等之任何混合物，其中R7係選自於氫原子、甲基、乙基及氟原子所組成的群組。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之具有通式(IIIa)之結構的化合物或其鹽類、立體異構物、或互變異構物或其等之任何混合物，其中X2為CR6II，R6II不為H，X3為CR6III，且R6III不為H。
  14. 一種化合物，其至少選自於下列群組的其中之一：
    Figure 106138164-A0305-02-0316-533
    Figure 106138164-A0305-02-0317-534
    Figure 106138164-A0305-02-0318-535
    Figure 106138164-A0305-02-0319-537
    Figure 106138164-A0305-02-0320-539
    或其鹽類、立體異構物、或互變異構物、或其等之任何混合物。
  15. 一種醫藥組合物，包含選自以下組成群組之至少一種：(i)如申請專利範圍第1項至第13項中任一項所述之具有通式(IIIa)之結構的化合物或其鹽類、立體異構物、或互變異構物或其等之任何混合物，及(ii)如 申請專利範圍第14項所述之化合物或其鹽類、立體異構物、或互變異構物或其等之任何混合物，以及一種醫藥上可接受的載體。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之醫藥組合物，更包含一至少一種額外的藥劑，該至少一種額外的藥劑益於治療B型肝炎病毒感染。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之醫藥組合物，其中該至少一種額外的藥劑包含選自於下列群組中的至少一種：一反轉錄酶抑制劑、一病毒外殼抑制劑(capsid inhibitor)、一cccDNA形成抑制劑(cccDNA formation inhibitor)、一sAg分泌抑制劑、用以標靶B型肝炎病毒基因體的一寡聚核苷酸，以及一免疫激活劑。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之醫藥組合物，其中該寡聚核苷酸包含一個或多個siRNA。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之醫藥組合物，其中該一個或多個siRNA係選自於下列群組：(a)一siRNA包含一SEQ ID NO：1核苷酸序列之有義序列(sense sequence)以及一SEQ ID NO：2核苷酸序列之反義序列(antisense sequence)、一siRNA包含一SEQ ID NO：3核苷酸序列之有義序列以及一SEQ ID NO：4核苷酸序列之反義序列、一siRNA包含一SEQ ID NO：5核苷酸序列之有義序列以及一SEQ ID NO：6核苷酸序列之反義序列；以及(b)一siRNA包含一SEQ ID NO：7核苷酸序列之有義序列以及一SEQ ID NO：8核苷酸序列之反義序列、一siRNA包含一SEQ ID NO：9核苷酸序列之有義序列以及一SEQ ID NO：10核苷酸序列之反義序列、一siRNA包含一SEQ ID NO：11核苷酸序列之有義序列以及一SEQ ID NO：12核苷酸序列之反義序列。
  20. 如申請專利範圍第18項所述之醫藥組合物，其中該一個或多個siRNA係配製在脂質奈米粒子中。
  21. 一種至少一種如申請專利範圍第1項所述的具有通式(IIIa)之結構的化合物或其鹽類、立體異構物、或互變異構物或其等之任何混合物用於製備治療或預防受試者之B型肝炎病毒感染的藥物之用途，其中向有需要的該受試者施用治療有效劑量的至少一種如申請專利範圍第1項所述的具有通式(IIIa)之結構的化合物或其鹽類、立體異構物、或互 變異構物或其等之任何混合物。
  22. 如申請專利範圍第21項所述之用途，其中該至少一種如申請專利範圍第1項所述的具有通式(IIIa)之結構的化合物或其鹽類、立體異構物、或互變異構物或其等之任何混合物係以醫藥上可接受之組合物之形式施用於該受試者，其中該醫藥上可接受之組合物進一步包含至少一種醫藥上可接受的載體。
  23. 如申請專利範圍第21項所述之用途，其中該受試者進一步被施用一至少一種額外的藥劑，該至少一種額外的藥劑益於治療B型肝炎病毒感染。
  24. 如申請專利範圍第23項所述之用途，其中該至少一種額外的藥劑包含選自於下列群組中的至少一種：一反轉錄酶抑制劑、一病毒外殼抑制劑、一cccDNA形成抑制劑、一sAg分泌抑制劑、用以標靶B型肝炎病毒基因體的一寡聚核苷酸，以及一免疫激活劑。
  25. 如申請專利範圍第24項所述之用途，其中該寡聚核苷酸包含一個或多個siRNA。
  26. 如申請專利範圍第25項所述之用途，其中該一個或多個siRNA係選自於下列群組：(a)一siRNA包含一SEQ ID NO：1核苷酸序列之有義序列以及一SEQ ID NO：2核苷酸序列之反義序列、一siRNA包含一SEQ ID NO：3核苷酸序列之有義序列以及一SEQ ID NO：4核苷酸序列之反義序列、一siRNA包含一SEQ ID NO：5核苷酸序列之有義序列以及一SEQ ID NO：6核苷酸序列之反義序列；以及(b)一siRNA包含一SEQ ID NO：7核苷酸序列之有義序列以及一SEQ ID NO：8核苷酸序列之反義序列、一siRNA包含一SEQ ID NO：9核苷酸序列之有義序列以及一SEQ ID NO：10核苷酸序列之反義序列、一siRNA包含一SEQ ID NO：11核苷酸序列之有義序列以及一SEQ ID NO：12核苷酸序列之反義序列。
  27. 如申請專利範圍第25項所述之用途，其中該一個或多個siRNA係配製在脂質奈米粒子中。
  28. 如申請專利範圍第23項所述之用途，其中該受試者被共同施用該至少一種如申請專利範圍第1項所述的具有通式(IIIa)之結構的化合物或 其鹽類、立體異構物、或互變異構物或其等之任何混合物及該至少一種額外的藥劑，其中該至少一種化合物及該至少一種額外的藥劑被共同配製。
  29. 一種至少一種如申請專利範圍第1項所述的具有通式(IIIa)之結構的化合物或其鹽類、立體異構物、或互變異構物或其等之任何混合物用於製備藥物之用途，該藥物用於在被B型肝炎病毒感染的一受試者體內，降低或最小化由選自B型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)、B型肝炎e抗原(HBeAg)、B型肝炎核心蛋白質及前基因體(pregenomic，pg)RNA組成之群組中至少一種的水平，其中向有需要的該受試者施用有效治療劑量的至少一種如申請專利範圍第1項所述的具有通式(IIIa)之結構的化合物或其鹽類、立體異構物、或互變異構物或其等之任何混合物。
  30. 如申請專利範圍第29項所述之用途，其中該至少一種如申請專利範圍第1項所述的具有通式(IIIa)之結構的化合物或其鹽類、立體異構物、或互變異構物或其等之任何混合物係以醫藥上可接受之組合物之形式施用於該受試者。
  31. 如申請專利範圍第29項所述之用途，其中該受試者進一步被施用一至少一種額外的藥劑，該至少一種額外的藥劑益於治療B型肝炎病毒感染。
  32. 如申請專利範圍第31項所述之用途，其中該至少一種額外的藥劑包含選自於下列群組中的至少一種：一反轉錄酶抑制劑、一病毒外殼抑制劑、一cccDNA形成抑制劑、一sAg分泌抑制劑、用以標靶B型肝炎病毒基因體的一寡聚核苷酸以及一免疫激活劑。
  33. 如申請專利範圍第32項所述之用途，其中該寡聚核苷酸包含一個或多個siRNA。
  34. 如申請專利範圍第33項所述之用途，其中該一個或多個siRNA係選自於下列群組：(a)一siRNA包含一SEQ ID NO：1核苷酸序列之有義序列以及一SEQ ID NO：2核苷酸序列之反義序列、一siRNA包含一SEQ ID NO：3核苷酸序列之有義序列以及一SEQ ID NO：4核苷酸序列之反義序列、一siRNA包含一SEQ ID NO：5核苷酸序列之有義序列以及一 SEQ ID NO：6核苷酸序列之反義序列；以及(b)一siRNA包含一SEQ ID NO：7核苷酸序列之有義序列以及一SEQ ID NO：8核苷酸序列之反義序列、一siRNA包含一SEQ ID NO：9核苷酸序列之有義序列以及一SEQ ID NO：10核苷酸序列之反義序列、一siRNA包含一SEQ ID NO：11核苷酸序列之有義序列以及一SEQ ID NO：12核苷酸序列之反義序列。
  35. 如申請專利範圍第33項所述之用途，其中該一個或多個siRNA係配製在脂質奈米粒子中。
  36. 如申請專利範圍第31項所述之用途，其中該受試者被共同施用該至少一種如申請專利範圍第1項所述的具有通式(IIIa)之結構的化合物或其鹽類、立體異構物、或互變異構物或其等之任何混合物及該至少一種額外的藥劑，其中該至少一種化合物及該至少一種額外的藥劑被共同配製。
  37. 如申請專利範圍第21項至第36項任一項所述之用途，其中該受試者係一哺乳動物。
  38. 如申請專利範圍第37項所述之用途，其中該哺乳動物係人類。
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