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TWI794140B - 含有吡啶基胺基乙酸化合物之預防及/或治療劑 - Google Patents

含有吡啶基胺基乙酸化合物之預防及/或治療劑 Download PDF

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TWI794140B
TWI794140B TW105121523A TW105121523A TWI794140B TW I794140 B TWI794140 B TW I794140B TW 105121523 A TW105121523 A TW 105121523A TW 105121523 A TW105121523 A TW 105121523A TW I794140 B TWI794140 B TW I794140B
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intraocular pressure
ylsulfonyl
pyrazol
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桐原朋子
島敦
奈詹Ａ 莎里夫
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日商參天製藥股份有限公司
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Abstract

本發明之目的，在於發現(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽的新穎用途。(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽係適用為眼壓高度上昇所伴隨之疾病的治療劑。

Description

含有吡啶基胺基乙酸化合物之預防及/或治療劑
本發明係關於含有(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽之預防及/或治療劑。
青光眼會因各種病因使眼壓上昇，由於眼球內部的組織(視網膜、視神經等)受到損傷而有導致失明之危險的眼睛疾病。作為青光眼的治療方法，一般為降低眼壓療法，其代表例為藥物療法、雷射治療法、手術療法等。
其中，部分之青光眼，例如在原發性隅角閉鎖型青光眼的治療方面，在進行虹膜切開術等基本治療之前，亦可進行藉由乙醯唑胺(acetazolamide)的靜脈投予、經口投予等而使高度昇高之眼壓快速降低之治療。然而，此種治療在安全性、效果方面並不能說十分充分，因此期待有安全性更高，而且，更快速降低高度昇高的眼壓之新穎的藥物療法。
(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯，為如下述式(1)所示之化合物：
Figure 105121523-A0202-12-0002-2
 為專利文獻1所記載之為數眾多的吡啶基胺基乙酸化合物中之一種。再者，由於該吡啶基胺基乙酸化合物記載有具有EP2致效劑(EP2 agonist)作用(專利文獻2)，因此期待該化合物有降低眼壓作用，成為青光眼之治療劑(專利文獻1)。
進一步，在專利文獻3及專利文獻4中，記載有藉由組合上述式(1)所示之化合物與梯莫洛(timolol)等其他青光眼治療藥劑而增強降低眼壓作用。此外，專利文獻1至4所記載之全部內容，亦引用在本說明書之揭示中。
然而，目前為止完全未曾報告有上述式(1)所示之化合物或其鹽可快速且安全地降低高度上昇的眼壓。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]美國專利申請公開第2012/0190852號說明書
[專利文獻2]美國專利申請公開第2011/0054172號說明書
[專利文獻3]美國專利申請公開第2014/0018396號說明書
[專利文獻4]美國專利申請公開第2014/0018350號說明書
本發明之課題，係發現上述式(1)所示之化合物或其鹽的新穎之醫藥用途。
本發明人等，對上述課題精心檢討之結果，發現(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽(以下，亦稱為「本化合物」)，可安全且快速地降低高度上昇的眼壓，而完成本發明。
亦即，本發明，係有關於以下之項。
〔1〕一種眼壓高度上昇所伴隨之疾病之預防及/或治療劑，其係含有(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽。
〔2〕如前述〔1〕項所述之預防及/或治療劑，其中眼壓高度上昇所伴隨之疾病，為急性原發性隅角閉鎖症、原發性隅角閉鎖型青光眼、繼發性隅角閉鎖型青光眼或急性眼壓上昇。
〔3〕如前述〔1〕或〔2〕項所述之預防及/或治療劑，其 係含有0.001至0.03%(w/v)之(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽。
〔4〕如前述〔1〕至〔3〕項中之任1項所述之預防及/或治療劑，其係不含有(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽以外的其他青光眼或者高眼壓症之預防及/或治療藥劑。
〔5〕一種點眼劑，其係含有如前述〔1〕至〔4〕項中之任1項所述之預防及/或治療劑。
〔6〕一種(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽，其係用於眼壓高度上昇所伴隨之疾病的預防及/或治療。
〔7〕如前述〔6〕項所述之(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽，其中眼壓高度上昇所伴隨之疾病，為急性原發性隅角閉鎖症、原發性隅角閉鎖型青光眼、繼發性隅角閉鎖型青光眼或急性眼壓上昇。
〔8〕一種點眼劑，其係含有如前述〔6〕或〔7〕項所述之(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽。
〔9〕一種(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽之用途，其係用於製造眼壓高度上昇所伴隨之疾病之預防及/或治療劑。
〔10〕如前述〔9〕項所述之用途，其中眼壓高度上昇所伴 隨之疾病，為急性原發性隅角閉鎖症、原發性隅角閉鎖型青光眼、繼發性隅角閉鎖型青光眼或急性眼壓上昇。
〔11〕如前述〔9〕或〔10〕項所述之用途，其係包含0.001至0.03%(w/v)之(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽。
〔12〕如前述〔9〕至〔11〕項中之任1項所述之用途，其係不使用(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽以外的其他青光眼或者高眼壓症之預防及/或治療藥劑。
〔13〕如前述〔9〕至〔12〕項中之任1項所述之用途，其中前述預防及/或治療劑為點眼劑。
〔14〕一種眼壓高度上昇所伴隨之疾病之預防及/或治療方法，其係包含對須要預防及/或治療眼壓高度上昇所伴隨之疾病的患者投予(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽。
〔15〕如前述〔14〕項所述之方法，其中眼壓高度上昇所伴隨之疾病，為急性原發性隅角閉鎖症、原發性隅角閉鎖型青光眼、繼發性隅角閉鎖型青光眼或急性眼壓上昇。
〔16〕如前述〔14〕或〔15〕項所述之方法，其中(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽之投予量為0.001至0.03%(w/v)。
〔17〕如前述〔14〕至〔15〕項中之任1項所述之方法，其係不投予(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽以外的其他青 光眼或者高眼壓症之預防及/或治療藥劑。
〔18〕如前述〔14〕至〔17〕項之任1項所述之方法，其中前述之投予，為點眼投予。
此外，前述〔1〕至〔5〕項的各構成，係可選擇任意之2項以上組合。前述〔6〕至〔8〕項的各構成，係可選擇任意之2項以上組合，而且，本說明書中關於「預防及/或治療劑」之說明亦適用於該「(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽」之態樣上。前述〔9〕至〔13〕項的各構成，係可選擇任意之2項以上組合，而且，本說明書中關於「預防及/或治療劑」之說明亦適用於該「用途」之態樣上。前述〔14〕至〔18〕項的各構成，係可選擇任意之2項以上組合，而且，本說明書中關於「預防及/或治療劑」之說明亦適用於該「方法」之態樣上。
以下，針對本發明之實施形態詳細地說明。此外，以下，除非為特別限定之情形，本發明之「預防及/或治療劑」係單以「治療劑」表示。
本發明之治療劑中所含有之(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽，可以美國專利申請公開第2012/0190852號說明書(專 利文獻1)中所載之方法、該技術領域中通常之方法等製造。
本發明之治療劑中所含有之(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽，只要為藥理上容許之鹽即可並無特別之限定。具體言之，可為：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽等無機酸鹽；或者乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯甲酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、麩胺酸鹽或天冬胺酸鹽等有機酸鹽等；較佳為鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。
本發明之治療劑中，所含之(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽之含量，並無特別之限定，為點眼劑之時，下限較佳為0.0003%(w/v)，更佳為0.001%(w/v)，又更佳為0.0013%(w/v)，特佳為0.0015%(w/v)。上限較佳為0.03%(w/v)，更佳為0.01%(w/v)，又更佳為0.005%(w/v)，特佳為0.003%(w/v)，又特佳為0.0027%(w/v)。更詳細言之，含量較佳為0.0003至0.03%(w/v)，更佳為0.001至0.01%(w/v)，又更佳為0.001至0.005%(w/v)，特佳為0.001至0.003%(w/v)，又特佳為0.0013%至0.003%(w/v)，格外佳為0.0015%至0.0027%(w/v)。更具體言之，以0.0010%(w/v)、0.0011%(w/v)、0.0012%(w/v)、0.0013%(w/v)、0.0014%(w/v)、0.0015%(w/v)、0.0016%(w/v)、0.0017%(w/v)、0.0018%(w/v)、0.0019% (w/v)、0.0020%(w/v)、0.0021%(w/v)、0.0022%(w/v)、0.0023%(w/v)、0.0024%(w/v)、0.0025%(w/v)、0.0026%(w/v)、0.0027%(w/v)、0.0028%(w/v)、0.0029%(w/v)、0.0030%(w/v)、0.005%(w/v)、0.01%(w/v)、0.03%(w/v)及以該等量為上限或下限之範圍為佳。其中，「%(w/v)」，意指在點眼液100mL中所含之有效成分(在此，為本化合物)、添加劑(界面活性劑等)的質量(g)。例如，本化合物0.01%(w/v)係指在點眼液100mL中所含有之本化合物的含量為0.01g。
此外，在含有(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯之鹽之時，意指鹽為游離時之(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯的含量在前述範圍。
本發明之治療劑中，亦可視須要使用添加劑。作為添加劑，可添加如：界面活性劑、緩衝劑、等滲透壓劑、安定劑、防腐劑、抗氧化劑、高分子量聚合物等。
本發明之治療劑，亦可適當調配可作為醫藥品的添加物使用之界面活性劑。
作為界面活性劑之例，可舉如：聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、維生素E TPGS、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖脂肪酸酯等。
更具體言之，作為聚氧乙烯蓖麻油，可使用氧化乙烯之聚合數不同的各種聚氧乙烯蓖麻油，氧化乙烯之聚合數 較佳為5至100，更佳為20至50，特佳為30至40，最佳為35。作為聚氧乙烯蓖麻油之具體例，可舉如：聚氧乙烯5蓖麻油、聚氧乙烯9蓖麻油、聚氧乙烯15蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40蓖麻油，最佳為聚氧乙烯35蓖麻油。
聚氧乙烯氫化蓖麻油方面，可使用氧化乙烷之聚合數不同的各種聚氧乙烯氫化蓖麻油，而氧氧乙烯之聚合數較佳為10至100，更佳為20至80，特佳為40至70，最佳為60。作為聚氧乙烯氫化蓖麻油之具體例，可舉如：聚氧乙烯氫化蓖麻油10、聚氧乙烯氫化蓖麻油40、聚氧乙烯氫化蓖麻油50、聚氧乙烯氫化蓖麻油60等，最佳為聚氧乙烯氫化蓖麻油60。
作為聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯，可舉如：聚山梨糖醇酯80、聚山梨糖醇酯60、聚山梨糖醇酯40、聚氧乙烯山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇三油酸酯、聚山梨糖醇酯65等，最佳為聚山梨糖醇酯80。
維生素E TPGS，亦稱為生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。
作為聚氧乙烯脂肪酸酯，可舉如硬脂酸聚乙烯二醇40等。
作為聚氧乙烯聚氧丙烯二醇方面之例，可舉如：聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇等。
作為蔗糖脂肪酸酯，可舉如蔗糖硬脂酸酯等。
在本發明之治療劑中調配界面活性劑時，其含量可視界面活性劑之種類等適當地調整。具體而言，下限較佳為0.001%(w/v)，更佳為0.01%(w/v)，又更佳為0.1%(w/v)，特佳為0.5%(w/v)，最佳為0.8%(w/v)。上限較佳為10%(w/v)，更佳為5%(w/v)，又更佳為4%(w/v)，特佳為3%(w/v)，特佳為2%(w/v)。更詳細言之，含量較佳為0.001至10%(w/v)，更佳為0.01至5%(w/v)，又更佳為0.1至4%(w/v)，特佳為0.5至3%(w/v)，最佳為0.8至2%(w/v)。
本發明之治療劑，可適當調配可作為醫藥品之添加物使用之緩衝劑。
作為緩衝劑之例，可舉如：磷酸或其鹽、硼酸或其鹽、檸檬酸或其鹽、乙酸或其鹽、碳酸或其鹽、酒石酸或其鹽、ε-胺基己酸、胺丁三醇等。更具體言之，作為磷酸鹽，可舉如：磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀等，作為硼酸鹽，可舉如：硼砂、硼酸鈉、硼酸鉀等，作為檸檬酸鹽，可舉如：檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉、檸檬酸三鈉等，作為乙酸鹽，可舉如：乙酸鈉、乙酸鉀等，作為碳酸鹽，可舉如：碳酸鈉、碳酸氫鈉等，作為酒石酸鹽，可舉如：酒石酸鈉、酒石酸鉀等。其中，較佳為硼酸或其鹽，或者，檸檬酸或其鹽。
在本發明之治療劑中調配緩衝劑時，其含量可視緩衝劑之種類等適當地調整，較佳為0.001至10%(w/v)，更佳為0.01至5%(w/v)，又更佳為0.1至3%(w/v)， 最佳為0.2至2%(w/v)。
本發明之治療劑，亦可適當調配可作為醫藥品的添加物使用之等滲透壓劑。
作為等滲透壓劑之例，可舉如：離子性等滲透壓劑及非離子性等滲透壓劑等。
作為離子性等滲透壓劑，可舉如：氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂等，作為非離子性等滲透壓劑可舉如：甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇等。在本發明之治療劑中調配等滲透壓劑時，其含量可視等滲透壓劑之種類等適當地調整，較佳為0.01至10%(w/v)，更佳為0.02至7%(w/v)，又更佳為0.1至5%(w/v)，特佳為0.5至4%(w/v)，最佳為0.8至3%(w/v)。
本發明之治療劑，亦可適當調配可作為醫藥品的添加物使用之安定劑。
作為安定劑之例，可舉如：依地酸、依地酸一鈉、依地酸二鈉、依地酸四鈉、檸檬酸鈉等，特佳為依地酸二鈉。依地酸鈉亦可為水合物。在本發明之治療劑中調配安定劑時，其含量可視安定劑之種類等適當地調整，較佳為0.001至1%(w/v)，更佳為0.005至0.5%(w/v)，最佳為0.01至0.1%(w/v)。
本發明之治療劑，亦可適當調配可作為醫藥品的添加物使用之防腐劑。
作為防腐劑之例，可舉如：氯化烷基二甲基苄基銨(benzalkonium chloride)、溴化烷基二甲基苄基銨、氯化本 索寧(benzethonium chloride)、山梨酸、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯化丁醇等。在本發明之治療劑中調配防腐劑時，其含量可視防腐劑之種類等適當地調整，較佳為0.0001至1%(w/v)，更佳為0.0005至0.1%(w/v)，又更佳為0.001至0.05%(w/v)，最佳為0.005至0.010%(w/v)。
本發明之治療劑，可適當調配可作為醫藥品的添加物使用之抗氧化劑。
作為抗氧化劑之例，可舉如：抗壞血酸、生育酚、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、異抗壞血酸鈉、沒食子酸丙酯、亞硫酸鈉等。在本發明之治療劑中調配抗氧化劑時其含量，可視抗氧化劑之種類等適當地調整，較佳為0.0001至1%(w/v)，更佳為0.0005至0.1%(w/v)，最佳為0.001至0.05%(w/v)。
本發明之治療劑，可適當調配可作為醫藥品的添加物使用之高分子量聚合物。
作為高分子量聚合物之例，可舉如：甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧乙烯基聚合物、聚乙二醇等。
在本發明之治療劑中調配高分子量聚合物時，其含量 可視高分子量聚合物之種類等適當地調整，較佳為0.001至5%(w/v)，更佳為0.01至1%(w/v)，最佳為0.1至0.5%(w/v)。
本發明之治療劑之pH，較佳為4.0至8.0，更佳為4.5至7.5，特佳為5.0至7.0，最佳為5.5至6.5。本發明之治療劑，亦可添加用以調整該pH之pH調整劑，例如：鹽酸、磷酸、檸檬酸、乙酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
本發明之治療劑，可裝於各種基材所製造之容器中保存。例如，可使用聚乙烯製、聚丙烯製等之容器，由點眼的容易度(容器之硬度)、本化合物的安定性等觀點而言，較佳為裝於聚乙烯製之容器中保存。
本發明之治療劑的劑形，只要為可作為醫藥品使用者即可並無特別之限定。具體而言，可例舉如：點眼劑、眼科用注射劑、眼用軟膏等，特佳為點眼劑。該等藥劑之劑形，可以本技術領域中通常之方法製造。又，本發明之治療劑為液劑時之溶劑或分散劑以水較佳。
本發明之治療劑可含有1種或多種，較佳為1至3種，更佳為1種或2種，本化合物以外之其他青光眼或高眼壓症的預防及/或治療藥劑，亦可併用。作為該其他之青光眼或高眼壓症的預防及/或治療藥劑並無特別限定，具體而言，較佳為市售或開發中之青光眼治療藥劑等，更佳為市售之青光眼治療藥劑等，特佳為與本化合物之作用機制不同的市售之青光眼治療藥劑等。更具體而言，可舉如：非選擇性交感神經致效劑、α2-受體致效劑、α1- 受體阻斷劑、β-受體阻斷劑、副交感神經致效劑、碳酸去氫酶抑制劑、前列腺素類、Rho激酶抑制劑等。
作為非選擇性交感神經致效劑之具體例，可舉如地匹福林(dipivefrine)，作為α2-受體致效劑之具體例可舉如：莫尼定(brimonidine)、阿可樂定(apraclonidine)；作為α1-受體阻斷劑之具體例，可舉如：布納唑(bunazosin)；作為β-受體阻斷藥劑之具體例，可舉如：第莫洛(timolol)、苯呋洛爾(befunolol)、卡特洛(carteolol)、尼普地洛(nipradilol)、倍特舒洛(betaxolol)、萘丁諾(levobunolol)、得舒特(metipranolol)；作為副交感神經致效藥劑之具體例，可舉如：毛果芸香(pilocarpine)；作為碳酸去氫酶抑制劑之具體例，可舉如：康舒目(dorzolamide)、愛舒壓(brinzolamide)、乙醚唑胺(acetazolamide)；作為前列腺素類之具體例，可舉如：拉坦前列腺素(latanoprost)、烏諾前列酮(unoprostone)異丙酯、貝美前列腺素(bimatoprost)、特弗前列腺素(travoprost)作為Rho激酶抑制劑之具體例，可舉如：利百舒第(ripasudil)。
本發明之治療劑之一實施態樣，係不含(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽以外之其他的青光眼或高眼壓症的預防及/或治療藥劑。
本發明之治療劑之一實施態樣，係不併用(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽以外之其他的青光眼或高眼壓症的預防 及/或治療藥劑。
本發明之治療劑，可經口亦可非經口投予，且其製劑化並不須要特別之技術，可以一般廣泛使用之技術進行製劑化。作為投予劑型，可例舉如：點眼劑、眼用軟膏、注射劑、錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等，較佳為點眼劑。
本發明之治療劑的使用法，只要是可充分發揮所期望之藥效的用法即可並無特別之限定，可視疾病之症狀、患者的年齡及體重、藥劑之劑形等適當地選擇。具體而言，在每日至每1週間可以1次量為1至5滴，較佳為1至3滴，更佳為1至2滴，特佳為1滴，並以1日1至4次，較佳為1日1至3次，更佳為1日1至2次，特佳為1日1次，進行點眼投予。較佳為每日以1日1次1滴進行點眼投予。其中，1滴，通常為約0.01至約0.1mL，較佳違約0.015至約0.07mL，更佳為約0.02至約0.05mL，特佳為約0.03mL。
本發明之治療劑，為眼壓高度上昇所伴隨之疾病的預防及/或治療劑，為為了快速使眼壓降低或下降所使用之醫藥製劑。
本發明中之「眼壓高度上昇所伴隨之疾病」，係指眼壓為在如25至100mmHg，較佳為25至80mmHg，更佳為30至80mmHg，又更佳為40至80mmHg之範圍內的疾病。如此之疾病，必須快速使眼壓降低。
須要以本發明治療/預防之「眼壓高度上昇」，不只是在數週、數日或數小時內眼壓會昇高至上述高眼壓範圍之 情形，即所謂急性高眼壓之狀態，亦包含經過數個月、數年的長期年月上昇至如上述之高眼壓，即所謂慢性高眼壓之狀態。
其中，「快速使眼壓降低」或「快速使眼壓下降」，係如可在24小時以內，較佳為12小時以內，更佳為6小時以內，又更佳為在4小時以內，特佳為2小時以內，使眼壓為正常水準，如在10至25mmHg，較佳為10至20mmHg之範圍內。進一步而言，適當為例如在6小時以內使眼壓降低-1至-90mmHg，較佳為-5至-80mmHg，更佳為-7至-70mmHg，又更佳為-10至-70mmHg，最佳為-10至-60mmHg；或者，在2小時以內使眼壓下降-1至-90mmHg，較佳為-5至-80mmHg，更佳為-7至-70mmHg，又佳為-10至-70mmHg，最佳為-10至-60mmHg。其中，如「-10mmHg」之負值，意即眼壓較治療前降低10mmHg。
作為本發明中之「眼壓高度上昇所伴隨之疾病」之例，可舉如：急性原發性隅角閉鎖症、原發性隅角閉鎖型青光眼、繼發性隅角閉鎖型青光眼、或起因於葡萄膜炎等發炎之急性眼壓上昇等急性眼壓上昇。
作為須要預防及/或治療上述疾病之患者，為如：包含人類或不包含人類之動物，特別是包含人類或不包含人類之哺乳動物。
[實施例]
下述顯示製劑例及藥理試驗的結果，惟該等惟用於更為理解本發明，並非限定本發明之範圍者。
製劑例
以下顯示本發明之治療劑中之代表製劑例。此外，下述製劑例中各成分之調配量為製劑100mL中的含量。再者，本化合物A意指(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯。
[製劑例1]
點眼劑(100mL中)
Figure 105121523-A0202-12-0017-3
[製劑例2]
點眼劑(100mL中)
Figure 105121523-A0202-12-0017-4
Figure 105121523-A0202-12-0018-5
[製劑例3]
點眼劑(100mL中)
Figure 105121523-A0202-12-0018-6
此外，前述製劑例1至3中，藉由適當調整本化合物A及/或添加劑之種類及/或調配量，可獲得所期望之藥劑。
[藥理試驗]
為了調查本化合物A之有用性，檢討對實驗動物(高眼壓猴子)之眼壓下降效果。作為試驗溶液，係如下所示，使用不含本化合物A之參考溶液作為控制組，準備含本化合物A之溶液作為本申請發明之實施例1，並準備拉坦前列腺素點眼液作為比較例1。
(試驗溶液之調製)
(1)參考溶液之調製
在1.7g之聚氧乙烯35蓖麻油中加入並溶解0.5%(w/v)依地酸二鈉/10%(w/v)甘油溶液10mL、1%(w/v)氯化本索寧溶液1mL、純化水30mL、2%(w/v)硼酸/0.2%(w/v)山梨酸溶液50mL。確認溶解後，添加適量之氫氧化鈉溶液，使製劑之pH成為6.5左右後，添加適量之純化水使總量成為100mL，準備為控制組之參考溶液。
(2)本化合物A溶液之調製(實施例1)
在2.55g之聚氧乙烯35蓖麻油中加入並溶解0.015g之本化合物A、0.5%(w/v)依地酸二鈉/10%(w/v)甘油溶液15mL、1%(w/v)氯化本索寧溶液1.5mL、純化水45mL、2%(w/v)硼酸/0.2%(w/v)山梨酸溶液75mL。確認溶解後，添加適量之氫氧化鈉溶液，使製劑之pH成為6.5左右後，添加適量之純化水使總量為150mL，準備為本化合物A溶液(實施例1)：0.01w/v%。
(3)拉坦前列腺素點眼液(比較例1)
使用市售之拉坦前列腺素點眼液(商品名稱：Xalatan(註冊商標)點眼液0.005%(w/v)，點眼量：20μL)。
(實驗動物之作成)
依照Gaasterland及Kupfer之論文(Gaasterland D.and Kupfer C.,Invest.Ophthalmol.,1974 Jun：13(6)：455-7)作成雷射誘發高眼壓猴子(長尾猴)(性別：雄性，以1組11隻，合計準備3組)。
(試驗方法)
(1)在上述實驗動物之單眼各點一滴0.4%鹽酸丁氧普魯卡因點眼液(商品名：Benoxil(註冊商標)0.4%液)，進行局部麻醉。
(2)測定以各試驗溶液(上述控制組、實施例1或比較例1)點眼之前一刻的眼壓，作為初期眼壓。
(3)將各試驗溶液在上述實驗動物之單眼各點20μL(對側眼係不處理)。
(4)在以各試驗溶液點眼後經過2小時、4小時及6小時後，再以0.4%鹽酸丁氧普魯卡因點眼液各點一滴於測定眼壓之眼睛進行局部麻醉，然後測定眼壓。再者，眼壓係各測定3次，其平均值如結果所示。
此外，針對各3組之試驗，係將各組以控制組、實施例1及比較例1之3種試驗，以期間分開進行3次(3期)，完全交叉實施3組3期。
(結果及討論)
各投予組在投予後2小時、4小時及6小時之平均眼壓降低幅度(相對於初期眼壓)顯示於表1。
Figure 105121523-A0202-12-0020-7
由表1可知，實施例1的本化合物A之眼壓降低作用，較比較例1之拉坦前列腺素投予組為大，而且，至少在投予經過2小時後即顯示有優異之眼壓降低作用。
由以上可知，本化合物A，在高眼壓猴子之試驗中投予後可快速地獲得優異之眼壓降低效果。
Figure 105121523-A0202-11-0002-1

Claims (5)

  1. 一種(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽之用途，其係用於製造眼壓高度上昇所伴隨之疾病之治療劑，其中，該眼壓高度上昇所伴隨之疾病係眼壓為在40至80mmHg之範圍內的疾病，並且該治療劑係包含0.0015至0.01%(w/v)之(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽，不使用(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽以外的其他青光眼或者高眼壓症之預防藥及治療藥，該治療劑係在投予後6小時以內使眼壓降低10至60mmHg。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中眼壓高度上昇所伴隨之疾病，為急性原發性隅角閉鎖症、原發性隅角閉鎖型青光眼、繼發性隅角閉鎖型青光眼或急性眼壓上昇。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中，急性眼壓上昇係起因於發炎之急性眼壓上昇。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之用途，其中，前述治療劑為點眼劑。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之用途，其中，前述治療劑係包含0.0020至0.01%(w/v)之(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲 基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽。
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