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TWI793704B - Sos1抑制劑、包含其的藥物組合物及其用途 - Google Patents

Sos1抑制劑、包含其的藥物組合物及其用途 Download PDF

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TWI793704B
TWI793704B TW110128940A TW110128940A TWI793704B TW I793704 B TWI793704 B TW I793704B TW 110128940 A TW110128940 A TW 110128940A TW 110128940 A TW110128940 A TW 110128940A TW I793704 B TWI793704 B TW I793704B
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王紅軍
張道廣
王曉倩
侯翠柳
馮澤旺
張嘉雪
張磊
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大陸商北京泰德製藥股份有限公司
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Abstract

Description

SOS1抑制劑、包含其的藥物組合物及其用途
本發明涉及SOS1抑制劑、包含其的藥物組合物、及其用於預防或治療疾病的用途。
RAS家族蛋白是由RAS基因編碼的小GTP酶，包括KRAS (Kirsten鼠肉瘤病毒致癌基因同源物)、HRAS (Harvey鼠肉瘤病毒致癌基因)和NRAS (神經母細胞瘤RAS病毒致癌基因同源物)及其任何突變體。在細胞內，RAS蛋白在失活和啟動狀態之間轉變，當與鳥嘌呤核苷二磷酸(GDP)結合時，RAS蛋白處於失活狀態，當與鳥嘌呤核苷三磷酸(GTP)結合時，RAS蛋白被啟動。RAS蛋白的固有GTP酶活性較弱，且內在的GDP-GTP核苷酸交換速率較低，其失活與啟動狀態之間的轉換受到兩類因數的調節：GTP酶啟動蛋白(GTPase activating protein, GAP)，可催化與RAS蛋白結合的GTP水解為GDP，使RAS蛋白失活；鳥嘌呤核苷酸交換因數(Guanine nucleotide exchange factor, GEF)，包括SOS1蛋白(Son of Sevenless 1)等，可催化RAS蛋白與GTP的結合，從而促進RAS蛋白的啟動。啟動狀態下的RAS蛋白可通過啟動一系列下游效應蛋白(包括RAF和磷脂醯肌醇激酶PI3K等)來啟動RAF/MEK/ERK (MAPK)通路和PI3K/AKT/mTOR通路等多條信號轉導通路，從而調控細胞增殖、存活、代謝、運動、血管生成、免疫和生長等多種細胞過程。RAS家族蛋白突變可抑制其固有GTP酶活性和GAP誘導的GTP酶活性，導致RAS蛋白的持續啟動，進而導致RAS蛋白下游效應通路的持續啟動。RAS是人類癌症中最常出現突變的致癌基因，KRAS突變(如G12、G13和Q61等)廣泛存在於包括肺癌、結直腸癌和胰腺癌等多種人類癌症中，HRAS突變和NRAS突變同樣出現在不同人類癌症類型中。RAS蛋白突變、過度表現及基因擴增是針對多種抗癌藥物(如EGFR抗體西妥昔單抗和帕尼單抗、EGFR酪胺酸激酶抑制劑奧希替尼)的潛在耐藥機制。
SOS蛋白最早發現於果蠅中，SOS1是果繩SOS蛋白的人類同源物。SOS1蛋白是由1333個胺基酸組成的多結構域蛋白，由N-末端結構域、Dbl同源結構域(Dbl homology, DH)、Pleckstrin底物蛋白同源結構域(Pleckstrin homology，PH)、RAS交換基序(Ras exchanger motif, REM)、CDC25同源結構域和C-末端結構域構成，其中REM和CDC25同源結構域共同組成催化功能域，是SOS1蛋白發揮鳥嘌呤核苷酸交換因數催化功能的必須部分。研究表明SOS1在RAS突變的癌症中對突變型RAS蛋白的啟動和信號轉導具有關鍵作用，SOS1剔除會抑制KRAS突變腫瘤細胞的存活和增殖，在SOS1剔除的KRAS突變腫瘤細胞中重新表達催化位點突變型SOS1，腫瘤細胞無法恢復存活和增殖，證明SOS1的鳥嘌呤核苷酸交換催化活性對KRAS突變腫瘤細胞的存活和增殖具有關鍵作用。除了調控突變型RAS蛋白，SOS1也可通過其它機制參與腫瘤細胞的信號啟動與傳導過程。SOS1可結合生長因數受體結合蛋白Grb2形成SOS1-Grb2複合物，進而結合活化的受體酪胺酸激酶(如EGFR、ErbB2/3/4、VEGFR1/2/3、PDGFR-A/B、FGFR1/2/3、IGF1R、ALK、ROS1、TRK-A/B/C、RET、c-MET、AXL等)，或者被其他細胞表面的膜受體(如TCR、BCR、CSF1R)所募集。SOS1可作為鳥嘌呤核苷酸交換因數啟動GTP酶RAC1，RAC1與多種人類癌症及其他疾病相關。研究表明，SOS1突變存在於胚胎性橫紋肌肉瘤、睾丸支援細胞瘤、皮膚顆粒細胞瘤和肺腺癌中，在膀胱癌和前列腺癌中也發現了SOS1蛋白的過度表現。
SOS2是哺乳動物細胞中SOS1的同源物，同樣具有鳥嘌呤核苷酸交換因數功能。小鼠基因剔除模型研究表明，SOS1種系剔除可導致小鼠胚胎在妊娠中期死亡，而成年小鼠在SOS1剔除後可繼續存活，相比之下，SOS2剔除對胚胎及成熟小鼠均無任何明顯的表型變化，而SOS1/2雙剔除的成年小鼠會迅速死亡，這表明對於受到SOS1調控的RAS突變腫瘤，選擇性靶向SOS1可能會實現較高的治療指數。
抑制SOS1催化位點與RAS蛋白結合可阻斷SOS1介導的RAS蛋白啟動，進而抑制RAS蛋白下游信號傳導(如ERK的磷酸化啟動等)，具有此類作用機制的SOS1抑制劑對突變型RAS蛋白依賴的腫瘤細胞如KRAS突變腫瘤細胞系具有抑制作用(如抑制增殖、存活、轉移等)。
本發明提供用作SOS1抑制劑的化合物，其具有對SOS1的優異的抑制活性。本發明的SOS1抑制劑可抑制SOS1與RAS蛋白的相互作用及啟動，尤其是對SOS1和KRAS突變蛋白相互作用具有顯著的抑制作用，可為攜帶RAS及上下游蛋白(包括KRAS、NRAS、HRAS、受體酪胺酸激酶(如EGFR、ErbB2/3/4、PDGFR-A/B、FGFR1/2/3、IGF1R、INSR、ALK、ROS、TrkA/B/C、RET、c-MET、VEGFR1/2/3、AXL)、GAP (如NF1)和SOS1)突變的癌症患者提供藥理學益處。此外，SOS1抑制劑在RAC1依賴性的癌症及RAS信號通路失調相關的其他疾病如神經纖維瘤、努南氏綜合症(NS)、心-面-皮膚綜合症(CFC)和1型遺傳性牙齦纖維瘤中也將提供藥理學益處。
本發明的化合物還具有更好的物理化學性質(例如溶解度、物理及/或化學穩定性)、改善的藥物代謝動力學性質(例如改善的生物利用度、合適的半衰期和作用持續時間)、改善的安全性(較低的毒性及/或較少的副作用，較寬的治療窗)等更優異的性質。
本發明的一個方面提供化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥，其中該化合物具有式(I)的結構：
Figure 02_image001
式(I) 其中： X 1、X 2、X 3及X 4各自獨立地選自C=O、CH 2、CHR、C(R) 2及N-L-R 2，較佳地，X 1、X 2、X 3及X 4中至少一個為N-L-R 2； L選自直接鍵、C 1-6亞烷基、C(=O)、O、S(=O)、S(=O) 2及NR 4； 環B選自C 3-10烴環、3-10員雜環、C 6-10芳環及5-14員雜芳環，該烴環及雜環中至多2個環成員為C(=O)； R及R 1在每次出現時各自獨立地選自鹵素、-NH 2、-CN、-NO 2、-OH、-O-C 1-6烷基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6亞烷基-OH、鹵代C 1-6亞烷基-OH、C 2-6烯基、C 2-6炔基、飽和或部分不飽和的C 3-10環烴基、飽和或部分不飽和的3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基及C 6-12芳烷基，該環烴基及雜環基中至多2個環成員為C(=O)，當m大於1及/或n大於1時，兩個R 1及/或兩個R連同其所連接的原子視情況共同構成C 3-10烴環、3-10員雜環、C 6-10芳環或5-14員雜芳環，該烴環及雜環中至多2個環成員為C(=O)； R 2選自H、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6亞烷基-OH、鹵代C 1-6亞烷基-OH、C 2-6烯基、C 2-6炔基、飽和或部分不飽和的C 3-10環烴基、飽和或部分不飽和的3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基、C 6-12芳烷基、-C(=O)R 5、-OC(=O)R 5、-C(=O)OR 5、-OR 5、-SR 5、-S(=O)R 5、-S(=O) 2R 5、-S(=O) 2NR 5R 6、-NR 5R 6、-C(=O)NR 5R 6、-NR 5-C(=O)R 6、-NR 5-C(=O)OR 6、-NR 5-S(=O) 2-R 6、-NR 5-C(=O)-NR 5R 6、-C 1-6亞烷基-NR 5R 6、-C 1-6亞烷基-O(P=O)(OH) 2及-O-C 1-6亞烷基-NR 5R 6； R 3及R 4各自獨立地選自H、鹵素、-NH 2、-CN、-NO 2、-OH、-O-C 1-6烷基、-O-(3-10員雜環基)、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6亞烷基-OH、鹵代C 1-6亞烷基-OH、C 2-6烯基、C 2-6炔基、飽和或部分不飽和的C 3-10環烴基、飽和或部分不飽和的3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基、C 6-12芳烷基、-C(=O)R 5、-OC(=O)R 5、-C(=O)OR 5、-OR 5、-SR 5、-S(=O)R 5、-S(=O) 2R 5、-S(=O) 2NR 5R 6、-NR 5R 6、-C(=O)NR 5R 6、-NR 5-C(=O)R 6、-NR 5-C(=O)OR 6、-NR 5-S(=O) 2-R 6、-NR 5-C(=O)-NR 5R 6、-C 1-6亞烷基-NR 5R 6、-C 1-6亞烷基-O(P=O)(OH) 2及-O-C 1-6亞烷基-NR 5R 6； 上述基團在每次出現時各自視情況經一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基、C 6-12芳烷基、=N-OR 5、-C(=NH)NH 2、-C(=O)R 5、-OC(=O)R 5、-C(=O)OR 5、-OR 5、-SR 5、-S(=O)R 5、-S(=O) 2R 5、-S(=O) 2NR 5R 6、-NR 5R 6、-C(=O)NR 5R 6、-NR 5-C(=O)R 6、-NR 5-C(=O)OR 6、-NR 5-S(=O) 2-R 6、-NR 5-C(=O)-NR 5R 6、-C 1-6亞烷基-NR 5R 6及-O-C 1-6亞烷基-NR 5R 6，該烷基、環烴基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基進一步視情況經一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 3-6環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基及C 6-12芳烷基； R 5及R 6在每次出現時各自獨立地選自H、C 1-6烷基、C 3-10環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基及C 6-12芳烷基；並且 m為選自0、1、2、3及4的整數。
本發明的另一方面提供藥物組合物，其包含預防或治療有效量的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥以及一種或多種藥學上可接受的載體，該藥物組合物較佳為固體製劑、半固體製劑、液體製劑或氣態製劑。
本發明的另一方面提供本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥或者本發明的藥物組合物在製備用作SOS1抑制劑的藥物中的用途。
本發明的另一方面提供本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥或者本發明的藥物組合物，其用作SOS1抑制劑。
本發明的另一方面提供預防或治療SOS1相關疾病的方法，該方法包括向需要其的個體給藥有效量的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥或者本發明的藥物組合物。
定義
除非在下文中另有定義，本文中所用的所有技術術語和科學術語的含義意圖與本發明所屬技術領域中具有通常知識者通常所理解的相同。提及本文中使用的技術意圖指在本領域中通常所理解的技術，包括那些對本發明所屬技術領域中具有通常知識者顯而易見的技術的變化或等效技術的替換。雖然相信以下術語對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者很好理解，但仍然闡述以下定義以更好地解釋本發明。
術語「包括」、「包含」、「具有」、「含有」或「涉及」及其在本文中的其它變體形式為包含性的(inclusive)或開放式的，且不排除其它未列舉的元素或方法步驟。
如本文中所使用，術語「亞烷基」表示飽和二價烴基，較佳表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子的飽和二價烴基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基。
如本文中所使用，術語「烷基」定義為線性或支化飽和脂肪族烴。在一些實施方案中，烷基具有1至12個，例如1至6個碳原子。例如，如本文中所使用，術語「C 1-6烷基」指1至6個碳原子的線性或支化的基團(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基或正己基)，其視情況經1或多個(諸如1至3個)適合的取代基如鹵素取代(此時該基團被稱作「鹵代烷基」) (例如CH 2F、CHF 2、CF 3、CCl 3、C 2F 5、C 2Cl 5、CH 2CF 3、CH 2Cl或-CH 2CH 2CF 3等)。術語「C 1-4烷基」指1至4個碳原子的線性或支化的脂肪族烴鏈(即甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基)。
如本文中所使用，術語「烯基」意指線性的或支化的單價烴基，其包含一個雙鍵，且具有2-6個碳原子(「C 2-6烯基」)。該烯基為例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基及4-甲基-3-戊烯基。當本發明的化合物含有亞烯基時，該化合物可以純E (異側(entgegen))形式、純Z (同側(zusammen))形式或其任意混合物形式存在。
如本文中所使用，術語「炔基」表示包含一個或多個三鍵的單價烴基，其較佳具有2、3、4、5或6個碳原子，例如乙炔基或丙炔基。
如本文中所使用，術語「環烷基」指飽和的單環或多環(諸如雙環)烴環(例如單環，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基，或雙環，包括螺環、稠合或橋連系統(諸如雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.2.1]辛基或雙環[5.2.0]壬基、十氫化萘基等))，其視情況經1或多個(諸如1至3個)適合的取代基取代。所述環烷基具有3至15個碳原子。例如，術語「C 3-6環烷基」指3至6個成環碳原子的飽和的單環或多環(諸如雙環)烴環(例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基)，其視情況經1或多個(諸如1至3個)適合的取代基取代，例如甲基取代的環丙基。
如本文中所使用，術語「亞環烴基」、「環烴基」及「烴環」是指具有例如3-10個(適合地具有3-8個，更適合地具有3-6個)環碳原子的飽和(即，「亞環烷基」及「環烷基」)或不飽和的(即在環內具有一個或多個雙鍵及/或三鍵)單環或多環(包括螺環、稠合或橋連系統)烴環，其包括但不限於(亞)環丙基(環)、(亞)環丁基(環)、(亞)環戊基(環)、(亞)環己基(環)、(亞)環庚基(環)、(亞)環辛基(環)、(亞)環壬基(環)、(亞)環己烯基(環)等。
如本文中所使用，術語「雜環基」、「亞雜環基」及「雜環」是指具有例如3-10個(適合地具有3-8個，更適合地具有3-6個)環原子、其中至少一個環原子是選自N、O及S的雜原子且其餘環原子是C的飽和(即，雜環烷基)或部分不飽和的(即在環內具有一個或多個雙鍵及/或三鍵)環狀基團。例如，「3-10員(亞)雜環(基)」是具有2-9個(如2、3、4、5、6、7、8或9個)環碳原子和獨立地選自N、O及S的一個或多個(例如1個、2個、3個或4個)雜原子的飽和或部分不飽和(亞)雜環(基)。亞雜環基及雜環(基)的實例包括但不限於：(亞)環氧乙烷基、(亞)氮丙啶基、(亞)氮雜環丁基(azetidinyl)、(亞)氧雜環丁基(oxetanyl)、(亞)四氫呋喃基、(亞)二氧雜環戊烯基(dioxolinyl)、(亞)吡咯烷基、(亞)吡咯烷酮基、(亞)咪唑烷基、(亞)吡唑烷基、(亞)吡咯啉基、(亞)四氫吡喃基、(亞)哌啶基、(亞)嗎啉基、(亞)二噻烷基(dithianyl)、(亞)硫嗎啉基、(亞)哌嗪基或(亞)三噻烷基(trithianyl)。所述基團也涵蓋雙環系統，包括螺環、稠合或橋連系統(諸如8-氮雜螺[4.5]癸烷、3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷、2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷等)。亞雜環基及雜環(基)可視情況經一個或多個(例如1個、2個、3個或4個)適合的取代基取代。
如本文中所使用，術語「(亞)芳基」及「芳環」指具有共軛π電子系統的全碳單環或稠合環多環芳族基團。例如，如本文中所使用，術語「C 6-10(亞)芳基」及「C 6-10芳環」意指含有6至10個碳原子的芳族基團，諸如(亞)苯基(苯環)或(亞)萘基(萘環)。(亞)芳基及芳環視情況經1或多個(諸如1至3個)適合的取代基(例如鹵素、-OH、-CN、-NO 2、C 1-6烷基等)取代。(亞)芳基及芳環視情況與另一個環(例如C 3-10烴環、3-10員雜環或5-14員雜芳環)稠合，稠合的基團例如為
Figure 02_image004
。
如本文中所使用，術語「(亞)雜芳基」及「雜芳環」指單環、雙環或三環芳族環系，其具有5、6、8、9、10、11、12、13或14個環原子，特別是1或2或3或4或5或6或9或10個碳原子，且其包含至少一個可以相同或不同的雜原子(該雜原子是例如氧、氮或硫)，並且，另外在每一種情況下可為苯并稠合的。特別地，「(亞)雜芳基」或「雜芳環」選自(亞)噻吩基、(亞)呋喃基、(亞)吡咯基、(亞)噁唑基、(亞)噻唑基、(亞)咪唑基、(亞)吡唑基、(亞)異噁唑基、(亞)異噻唑基、(亞)噁二唑基、(亞)三唑基、(亞)噻二唑基等，以及它們的苯并衍生物；或(亞)吡啶基、(亞)噠嗪基、(亞)嘧啶基、(亞)吡嗪基、(亞)三嗪基等，以及它們的苯并衍生物。所述「(亞)雜芳基」及「雜芳環」還可視情況與另一個環(例如C 3-10烴環、3-10員雜環、C 6-10芳環或5-14員雜芳環)稠合，稠合的基團例如為
Figure 02_image006
。
如本文中所使用，術語「芳烷基」較佳表示芳基或雜芳基取代的烷基，其中所述芳基、雜芳基及烷基如本文中所定義。通常，所述芳基可具有6-14個碳原子，所述雜芳基可具有5-14個環原子，並且所述烷基可具有1-6個碳原子。示例性芳烷基包括但不限於苄基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基。
如本文中所使用，術語「鹵代」或「鹵素」基團定義為包括F、Cl、Br或I。
如本文中所使用，術語「含氮雜環」指飽和或不飽和的單環或雙環基團，其在環中具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個碳原子及至少一個氮原子，其還可視情況包含一個或多個(例如一個、兩個、三個或四個)選自N、O、C=O、S、S=O及S(=O) 2的環成員，其通過該含氮雜環中的氮原子以及任一其餘環原子與分子的其餘部分連接，該含氮雜環視情況為苯并稠合的，並且較佳通過該含氮雜環中的氮原子以及所稠合的苯環中的任一碳原子與分子的其餘部分連接。
術語「取代」指所指定的原子上的一個或多個(例如一個、兩個、三個或四個)氫被從所指出的基團的選擇代替，條件是未超過所指定的原子在當前情況下的正常原子價並且該取代形成穩定的化合物。取代基及/或變數的組合僅僅當這種組合形成穩定的化合物時才是允許的。
如果取代基被描述為「視情況經取代」，則取代基可(1)未經取代或(2)經取代。如果取代基的碳被描述為視情況經取代基列表中的一個或多個取代，則碳上的一個或多個氫(至存在的任何氫的程度)可單獨及/或一起經獨立地選擇的任選的取代基替代。如果取代基的氮被描述為視情況經取代基列表中的一個或多個取代，則氮上的一個或多個氫(至存在的任何氫的程度)可各自經獨立地選擇的任選的取代基替代。
如果取代基被描述為「獨立地選自」一組，則各取代基獨立於另一者被選擇。因此，各取代基可與另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，術語「一個或多個」意指在合理條件下的1個或超過1個，例如2個、3個、4個、5個或10個。
除非指明，否則如本文中所使用，取代基的連接點可來自取代基的任意適宜位置。
當取代基的鍵顯示為穿過環中連接兩個原子的鍵時，則這樣的取代基可鍵連至該可取代的環中的任一成環原子。
本發明還包括所有藥學上可接受的同位素標記的化合物，其與本發明的化合物相同，除了一個或多個原子被具有相同原子序數但原子質量或質量數不同於在自然界中佔優勢的原子質量或質量數的原子替代。適合包含入本發明的化合物中的同位素的實例包括(但不限於)氫的同位素(例如氘( 2H)、氚( 3H))；碳的同位素(例如 11C、 13C及 14C)；氯的同位素(例如 36Cl)；氟的同位素(例如 18F)；碘的同位素(例如 123I及 125I)；氮的同位素(例如 13N及 15N)；氧的同位素(例如 15O、 17O及 18O)；磷的同位素(例如 32P)；及硫的同位素(例如 35S)。某些同位素標記的本發明的化合物(例如摻入放射性同位素的那些)可用於藥物及/或底物組織分佈研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即 3H)及碳-14 (即 14C)因易於摻入且容易檢測而特別可用於該目的。用正電子發射同位素(例如 11C、 18F、 15O及 13N)進行取代可在正電子發射斷層顯像術(PET)研究中用於檢驗底物受體佔據情況。被同位素標記的本發明的化合物可通過與描述於隨附路線及/或實施例及製備中的那些類似的方法通過使用適當的經同位素標記的試劑代替之前採用的非標記的試劑來製備。本發明的藥學上可接受的溶劑合物包括其中結晶溶劑可經同位素取代的那些，例如，D 2O、丙酮- d 6 或DMSO- d 6 。
術語「立體異構體」表示由於至少一個不對稱中心形成的異構體。在具有一個或多個(例如一個、兩個、三個或四個)不對稱中心的化合物中，其可產生外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物及單獨的非對映異構體。特定個別分子也可以幾何異構體(順式/反式)存在。類似地，本發明的化合物可以兩種或更多種處於快速平衡的結構不同的形式的混合物(通常稱作互變異構體)存在。互變異構體的代表性實例包括酮-烯醇互變異構體、苯酚-酮互變異構體、亞硝基-肟互變異構體、亞胺-烯胺互變異構體等。要理解，本申請案的範圍涵蓋所有這樣的以任意比例(例如60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%)的異構體或其混合物。
本文中可使用實線(
Figure 02_image008
)、實楔形(
Figure 02_image010
)或虛楔形(
Figure 02_image012
)描繪本發明的化合物的化學鍵。使用實線以描繪鍵連至不對稱碳原子的鍵欲表明，包括該碳原子處的所有可能的立體異構體(例如，特定的對映異構體、外消旋混合物等)。使用實或虛楔形以描繪鍵連至不對稱碳原子的鍵欲表明，存在所示的立體異構體。當存在於外消旋混合物中時，使用實及虛楔形以定義相對立體化學，而非絕對立體化學。除非另外指明，否則本發明的化合物意欲可以立體異構體(其包括順式及反式異構體、光學異構體(例如R及S對映異構體)、非對映異構體、幾何異構體、旋轉異構體、構象異構體、阻轉異構體及其混合物)的形式存在。本發明的化合物可表現一種以上類型的異構現象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非對映異構體對)組成。
本發明涵蓋本發明的化合物的所有可能的結晶形式或多晶型物，其可為單一多晶型物或多於一種多晶型物的任意比例的混合物。
還應當理解，本發明的某些化合物可以游離形式存在用於治療，或適當時，以其藥學上可接受的衍生物形式存在。在本發明中，藥學上可接受的衍生物包括但不限於，藥學上可接受的鹽、酯、溶劑合物、N-氧化物、代謝物或前藥，在將它們向需要其的患者給藥後，能夠直接或間接提供本發明的化合物或其代謝物或殘餘物。因此，當在本文中提及「本發明的化合物」時，也意在涵蓋化合物的上述各種衍生物形式。
本發明的化合物的藥學上可接受的鹽包括其酸加成鹽及鹼加成鹽。
適合的酸加成鹽由形成藥學可接受鹽的酸來形成。實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽(naphthylate)、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷胺酸鹽、糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及昔萘酸鹽(xinofoate)。
適合的鹼加成鹽由形成藥學可接受鹽的鹼來形成。實例包括鋁鹽、精胺酸鹽、苄星青黴素鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、胺丁三醇鹽及鋅鹽。
適合的鹽的綜述參見Stahl及Wermuth的「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」 (Wiley-VCH, 2002)。用於製備本發明的化合物的藥學上可接受的鹽的方法為本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的。
如本文中所使用，術語「酯」意指衍生自本申請中各個通式化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理條件下水解以釋放游離酸或醇形式的本發明的化合物)。本發明的化合物本身也可以是酯。
本發明的化合物可以溶劑合物(較佳水合物)的形式存在，其中本發明的化合物包含作為該化合物晶格的結構要素的極性溶劑，特別是例如水、甲醇或乙醇。極性溶劑特別是水的量可以化學計量比或非化學計量比存在。
本發明所屬技術領域中具有通常知識者會理解，由於氮需要可用的孤對電子來氧化成氧化物，因此並非所有的含氮雜環都能夠形成 N-氧化物；本發明所屬技術領域中具有通常知識者會識別能夠形成 N-氧化物的含氮雜環。本發明所屬技術領域中具有通常知識者還會認識到叔胺能夠形成 N-氧化物。用於製備雜環及叔胺的 N-氧化物的合成方法是本發明所屬技術領域中具有通常知識者熟知的，包括用過氧酸如過氧乙酸及間氯過氧苯甲酸(MCPBA)、過氧化氫、烷基過氧化氫如叔丁基過氧化氫、過硼酸鈉及雙環氧乙烷(dioxirane)如二甲基雙環氧乙烷來氧化雜環及叔胺。這些用於製備 N-氧化物的方法已在文獻中得到廣泛描述和綜述，參見例如：T. L. Gilchrist, Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, pp 748-750；A. R. Katritzky及A. J. Boulton, Eds., Academic Press；以及G. W. H. Cheeseman及E. S. G. Werstiuk， Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 22, pp 390-392, A. R. Katritzky及A. J. Boulton, Eds., Academic Press。
在本發明的範圍內還包括本發明的化合物的代謝物，即在給藥本發明的化合物時體內形成的物質。這樣的產物可由例如被給藥的化合物的氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺化、酯化、酶解等產生。因此，本發明包括本發明的化合物的代謝物，包括通過使本發明的化合物與哺乳動物接觸足以產生其代謝產物的時間的方法製得的化合物。
本發明在其範圍內進一步包括本發明的化合物的前藥，其為自身可具有較小藥理學活性或無藥理學活性的本發明的化合物的某些衍生物當被給藥至身體中或其上時可通過例如水解裂解轉化成具有期望活性的本發明的化合物。通常這樣的前藥會是所述化合物的官能團衍生物，其易於在體內轉化成期望的治療活性化合物。關於前藥的使用的其他資訊可參見「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」，第14卷，ACS Symposium Series (T. Higuchi及V. Stella)。本發明的前藥可例如通過用本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知作為「前-部分(pro-moiety) (例如『Design of Prodrugs』，H. Bundgaard (Elsevier, 1985)中所述)」的某些部分替代本發明的化合物中存在的適當官能團來製備。
本發明還涵蓋含有保護基的本發明的化合物。在製備本發明的化合物的任何過程中，保護在任何有關分子上的敏感基團或反應基團可能是必需的及/或期望的，由此形成本發明的化合物的化學保護的形式。這可以通過常規的保護基實現，例如，在T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991中所述的那些保護基，這些參考文獻通過援引加入本文。使用本領域已知的方法，在適當的後續階段可以移除保護基。
術語「約」是指在所述數值的±10%範圍內，較佳±5%範圍內，更佳±2%範圍內。
化合物在一些實施方案中，本發明提供化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥，其中該化合物具有式(I)的結構：
Figure 02_image001
式(I) 其中： X 1、X 2、X 3及X 4各自獨立地選自C=O、CH 2、CHR、C(R) 2及N-L-R 2，較佳地，X 1、X 2、X 3及X 4中至少一個為N-L-R 2； L選自直接鍵、C 1-6亞烷基、C(=O)、O、S(=O)、S(=O) 2及NR 4； 環B選自C 3-10烴環、3-10員雜環、C 6-10芳環及5-14員雜芳環，該烴環及雜環中至多2個環成員為C(=O)； R及R 1在每次出現時各自獨立地選自鹵素、-NH 2、-CN、-NO 2、-OH、-O-C 1-6烷基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6亞烷基-OH、鹵代C 1-6亞烷基-OH、C 2-6烯基、C 2-6炔基、飽和或部分不飽和的C 3-10環烴基、飽和或部分不飽和的3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基及C 6-12芳烷基，該環烴基及雜環基中至多2個環成員為C(=O)，當m大於1及/或n大於1時，兩個R 1及/或兩個R連同其所連接的原子視情況共同構成C 3-10烴環、3-10員雜環、C 6-10芳環及5-14員雜芳環，該烴環及雜環中至多2個環成員為C(=O)； R 2選自H、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6亞烷基-OH、鹵代C 1-6亞烷基-OH、C 2-6烯基、C 2-6炔基、飽和或部分不飽和的C 3-10環烴基、飽和或部分不飽和的3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基、C 6-12芳烷基、-C(=O)R 5、-OC(=O)R 5、-C(=O)OR 5、-OR 5、-SR 5、-S(=O)R 5、-S(=O) 2R 5、-S(=O) 2NR 5R 6、-NR 5R 6、-C(=O)NR 5R 6、-NR 5-C(=O)R 6、-NR 5-C(=O)OR 6、-NR 5-S(=O) 2-R 6、-NR 5-C(=O)-NR 5R 6、-C 1-6亞烷基-NR 5R 6、-C 1-6亞烷基-O(P=O)(OH) 2及-O-C 1-6亞烷基-NR 5R 6； R 3及R 4各自獨立地選自H、鹵素、-NH 2、-CN、-NO 2、-OH、-O-C 1-6烷基、-O-(3-10員雜環基)、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6亞烷基-OH、鹵代C 1-6亞烷基-OH、C 2-6烯基、C 2-6炔基、飽和或部分不飽和的C 3-10環烴基、飽和或部分不飽和的3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基、C 6-12芳烷基、-C(=O)R 5、-OC(=O)R 5、-C(=O)OR 5、-OR 5、-SR 5、-S(=O)R 5、-S(=O) 2R 5、-S(=O) 2NR 5R 6、-NR 5R 6、-C(=O)NR 5R 6、-NR 5-C(=O)R 6、-NR 5-C(=O)OR 6、-NR 5-S(=O) 2-R 6、-NR 5-C(=O)-NR 5R 6、-C 1-6亞烷基-NR 5R 6、-C 1-6亞烷基-O(P=O)(OH) 2及-O-C 1-6亞烷基-NR 5R 6； 上述基團在每次出現時各自視情況經一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基、C 6-12芳烷基、=N-OR 5、-C(=NH)NH 2、-C(=O)R 5、-OC(=O)R 5、-C(=O)OR 5、-OR 5、-SR 5、-S(=O)R 5、-S(=O) 2R 5、-S(=O) 2NR 5R 6、-NR 5R 6、-C(=O)NR 5R 6、-NR 5-C(=O)R 6、-NR 5-C(=O)OR 6、-NR 5-S(=O) 2-R 6、-NR 5-C(=O)-NR 5R 6、-C 1-6亞烷基-NR 5R 6及-O-C 1-6亞烷基-NR 5R 6，該烷基、環烴基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基進一步視情況經一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 3-6環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基及C 6-12芳烷基； R 5及R 6在每次出現時各自獨立地選自H、C 1-6烷基、C 3-10環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基及C 6-12芳烷基；並且 m為選自0、1、2、3及4的整數。
在一些實施方案中，本發明提供化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥，其中該化合物具有式(II)的結構：
Figure 02_image015
式(II) 環A為
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
或
Figure 02_image021
；並且 n為選自0、1、2或3的整數。
在一些實施方案中，本發明提供化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥，其中L為直接鍵、-CH 2-或C(=O)。
在一些實施方案中，本發明提供化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥，其中，R 2為飽和或部分不飽和的C 3-10環烴基或飽和或部分不飽和的3-10員雜環基，其中該環烴基及雜環基視情況經一個或多個選自-C(=O)R 5及-C(=O)NR 5R 6的取代基取代； 較佳地，R 2為環丁烷基、環己烷基、哌啶基或四氫吡喃基，其視情況經一個或多個選自-C(=O)CH 3及-C(=O)N(CH 3) 2的取代基取代； 更佳地，-L-R 2選自
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
及
Figure 02_image033
。
在一些實施方案中，本發明提供化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥，其中環B為雙環[1.1.1]戊烷環、2-氧雜雙環[2.1.1]己烷環、苯環或噻吩環，最佳為苯環或噻吩環。
在一些實施方案中，本發明提供化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥，其中R 1在每次出現時各自獨立地選自鹵素、-NH 2、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6亞烷基-OH、鹵代C 1-6亞烷基-OH、飽和或部分不飽和的C 3-10環烴基、飽和或部分不飽和的3-10員雜環基、C 6-10芳基及5-14員雜芳基，該亞烷基、烷基、環烴基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一個或多個獨立地選自鹵素、-OH、C 3-6環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基及5-14員雜芳基的取代基取代； 當m大於1時，兩個R 1連同其所連接的原子視情況共同構成C 3-10烴環、3-10員雜環、C 6-10芳環或5-14員雜芳環，該烴環及雜環中至多2個環成員為C(=O)，並且該烴環、雜環、芳環及雜芳環視情況經一個或多個鹵素取代； 較佳地，R 1在每次出現時各自獨立地選自CF 3、NH 2、
Figure 02_image035
及
Figure 02_image037
；並且m為1或2。
在一些實施方案中，本發明提供化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥，其中
Figure 02_image039
選自
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image061
、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
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、
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、
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、
Figure 02_image095
、
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、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
及
Figure 02_image107
。
在一些實施方案中，本發明提供化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥，其中R 3選自H及C 1-6烷基；較佳地，R 3為甲基。
在一些實施方案中，本發明提供化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥，其中R 4選自H及C 1-6烷基；較佳地，R 4為H。
在一些實施方案中，本發明提供化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥，其中該化合物具有式(III)的結構：
Figure 02_image109
式(III)。 本發明涵蓋對各個實施方案進行任意組合所得的化合物。
在一些實施方案中，本發明提供化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥，其中該化合物選自：
Figure 02_image111
301、
Figure 02_image113
302、
Figure 02_image115
303、
Figure 02_image117
304、
Figure 02_image119
305、
Figure 02_image121
306、
Figure 02_image123
307、
Figure 02_image125
308、
Figure 02_image127
309、
Figure 02_image129
310、
Figure 02_image131
311及
Figure 02_image133
312。
藥物組合物及治療方法在一些實施方案中，本發明提供藥物組合物，其包含預防或治療有效量的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥以及一種或多種藥學上可接受的載體，所述藥物組合物較佳為固體製劑、半固體製劑、液體製劑或氣態製劑。在一些實施方案中，所述藥物組合物還可包含一種或多種其它治療劑。
在一些實施方案中，本發明提供本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥或者本發明的藥物組合物在製備用作SOS1抑制劑的藥物中的用途。
在一些實施方案中，本發明提供本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥或者本發明的藥物組合物，其用作SOS1抑制劑。
在一些實施方案中，本發明提供預防或治療SOS1相關疾病的方法，該方法包括向需要其的個體給藥有效量的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥或者本發明的藥物組合物。
在一些實施方案中，所述SOS1相關疾病包括癌症(例如胰腺癌、肺癌、結直腸癌、膽管癌、多發性骨髓瘤、黑素瘤、子宮癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宮頸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴細胞白血病、肝細胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膠質母細胞瘤、腎癌及肉瘤)、RAS病(例如1型神經纖維瘤病(NF1)、努南氏綜合症(NS)、伴有多斑的努南氏綜合症(NSML)、毛細血管畸形-動靜脈畸形綜合症(CM-AVM)、科斯特洛綜合症(CS)、心-面-皮膚綜合症(CFC)、萊格斯綜合症及遺傳性牙齦纖維瘤病)。
本發明中「藥學上可接受的載體」是指與治療劑一同給藥的稀釋劑、輔劑、賦形劑或媒介物，並且其在合理的醫學判斷的範圍內適於接觸人類及/或其它動物的組織而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應或與合理的益處/風險比相應的其它問題或併發症。
在本發明的藥物組合物中可使用的藥學上可接受的載體包括但不限於無菌液體，例如水和油，包括那些石油、動物、植物或合成來源的油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。當所述藥物組合物通過靜脈內給藥時，水是示例性載體。還可以使用生理鹽水和葡萄糖及甘油水溶液作為液體載體，特別是用於注射液。適合的藥物賦形劑包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽糖、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述組合物還可以視需要包含少量的濕潤劑、乳化劑或pH緩衝劑。口服製劑可以包含標準載體，如藥物級的甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。適合的藥學上可接受的載體的實例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences (1990)中所述。
本發明的藥物組合物可以系統地作用及/或局部地作用。為此目的，它們可以適合的途徑給藥，例如通過注射(如靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌內注射，包括滴注)或經皮給藥；或通過口服、含服、經鼻、透黏膜、局部、以眼用製劑的形式或通過吸入給藥。
對於這些給藥途徑，可以適合的劑型給藥本發明的藥物組合物。
所述劑型包括但不限於片劑、膠囊劑、錠劑、硬糖劑、散劑、噴霧劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑、凝膠劑、糊劑、洗劑、軟膏劑、水性混懸劑、可注射溶液劑、酏劑、糖漿劑。
如本文中所使用的術語「有效量」指被給藥後會在一定程度上緩解所治療病症的一或多種症狀的化合物的量。
可調整給藥方案以提供最佳所需回應。例如，可給藥單次推注，可隨時間給藥數個分劑量，或可如治療情況的急需所表明而按比例減少或增加劑量。要注意，劑量值可隨要減輕的病況的類型及嚴重性而變化，且可包括單次或多次劑量。要進一步理解，對於任何特定個體，具體的給藥方案應根據個體需要及給藥組合物或監督組合物的給藥的人員的專業判斷來隨時間調整。
所給藥的本發明的化合物的量會取決於所治療的個體、病症或病況的嚴重性、給藥的速率、化合物的處置及處方醫師的判斷。一般而言，有效劑量在每日每kg體重約0.0001至約50 mg，例如約0.01至約10 mg/kg/日(單次或分次給藥)。對70 kg的人而言，這會合計為約0.007 mg/日至約3500 mg/日，例如約0.7 mg/日至約700 mg/日。在一些情況下，不高於前述範圍的下限的劑量水準可以是足夠的，而在其它情況下，仍可在不引起任何有害副作用的情況下採用較大劑量，條件是首先將所述較大劑量分成數個較小劑量以在一整天中給藥。
本發明的化合物在藥物組合物中的含量或用量可以是約0.01 mg至約1000 mg，適合地是0.1-500 mg，較佳0.5-300 mg，更佳1-150 mg，特別佳1-50 mg，例如1.5 mg、2 mg、4 mg、10 mg、25 mg等。
除非另外說明，否則如本文中所使用，術語「治療(treating)」意指逆轉、減輕、抑制這樣的術語所應用的病症或病況或者這樣的病症或病況的一或多種症狀的進展，或預防這樣的病症或病況或者這樣的病症或病況的一或多種症狀。
如本文所使用的「個體」包括人或非人動物。示例性人個體包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人個體(稱為患者)或正常個體。本發明中「非人動物」包括所有脊椎動物，例如非哺乳動物(例如鳥類、兩棲動物、爬行動物)和哺乳動物，例如非人靈長類、家畜及/或馴化動物(例如綿羊、犬、貓、奶牛、豬等)。
在一些實施方案中，本發明的藥物組合物還可以包含一種或多種另外的治療劑或預防劑。
以下結合實施例進一步描述本發明，但提供這些實施例並非意在限制本發明的範圍。
化合物的結構通過核磁共振波譜( 1H NMR)或質譜(MS)進行確證。
化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)為單位給出。 1HNMR的測定在Bruker BioSpin GmbH 400核磁儀上進行，測試溶劑為氘代甲醇(CD 3OD)、氘代氯仿(CDCl 3)或六氘代二甲基亞碸(DMSO- d 6)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
LC-MS的測定在島津LC-MS-2020液質聯用儀(生產商：島津，型號：島津LC-MS-2020)上進行。
製備高效液相色譜法使用waters 2767 (waters sunfire，C18, 19× 250 mm 10um色譜柱)進行。
薄層色譜法(TLC)使用黃海牌HSGF 254 (5 × 20 cm)矽膠板進行，薄層製備色譜法採用規格為煙臺產GF 254 (0.4 ~ 0.5 nm)矽膠板進行。
採用薄層色譜法(TLC)或LC-MS檢測反應，使用的展開劑體系包括二氯甲烷和甲醇體系、正己烷和乙酸乙酯體系以及石油醚和乙酸乙酯體系，根據要分離的化合物的極性不同對展開劑體系進行調節(通過調節溶劑的體積比或者加入三乙胺等進行)。
微波反應使用BiotageInitiator + (400 W, RT ~ 300℃)微波反應器。
管柱層析法一般使用于成化工200 ~ 300目矽膠為固定相。洗脫劑的體系包括二氯甲烷和甲醇體系和正己烷和乙酸乙酯體系，根據要分離的化合物的極性不同對洗脫劑體系進行調節(通過調節溶劑的體積比或者加入三乙胺等進行)。
如在實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫(20℃~30℃)。
實施例中所使用的試劑購自Acros Organics、Aldrich Chemical Company或上海畢得醫藥科技有限公司等公司。
本發明中的縮寫具有以下含義：
縮寫 含義
CCl 4 四氯化碳
DIEA/DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DMSO 二甲基亞碸
EDC 1,2-二氯乙烷
Fe 鐵
HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽
HCl 鹽酸
H 2O 水
K 2CO 3 碳酸鉀
MeOH 甲醇
MeONa 甲醇鈉
NaBH 3CN 氰基硼氫化鈉
NH 4Cl 氯化銨
Pd(PPh 3) 4 四(三苯基膦)鈀
PPh 3 三苯基膦
TLC 薄層色譜法
r.t./rt 室溫
ZnCl 2 氯化鋅
實施例 1 ： ( R)- N-(1-(3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 )-6- 環丁基 -2- 甲基 -5,6,7,8- 四氫吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 胺 ( 化合物 301) 的製備
Figure 02_image135
第一步 ：將乙脒(2.4 g，23.1 mmol)溶解在甲醇(50 mL)中，加入甲醇鈉(3.2 g，58.4 mmol)及1-(叔丁基)3-甲基4-氧代哌啶-1,3-二甲酸酯(5.0 g，19.5 mmol)。將反應液於60℃攪拌6小時。將反應物冷卻，減壓濃縮，加水稀釋(100 mL)，向體系中加入鹽酸(2M)調pH值到中性，乙酸乙酯萃取(2 x 100 mL)，將有機相減壓濃縮，得到化合物 301-1(5.0 g)，其為白色固體，收率96%。ESI-MS: 266 [M+H] +. 第二步 ：將 30 1-1(5.0 g，18.9 mmol)溶於1,2-二氯乙烷(70 mL)，加入四氯化碳(3.2 g，21.1 mmol)及三苯基膦(5.5 g，21.1 mmol)，將反應物在70℃下反應8小時。將反應物冷卻，將反應液減壓濃縮，將濃縮物通過管柱層析法(乙酸乙酯:石油醚=0-60%)分離純化，得到化合物 301-2(4.7 g)，其為淡黃色固體，收率89%。ESI-MS: 284 [M+H] +. 第三步：將 301-2 (2.0 g, 7.1 mmol)溶於二甲基亞碸(20 mL)，加入( R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(2.3 g，8.5 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.7 g，21.3  mmol)，將反應液於150℃下攪拌16小時。將反應物冷卻，加水稀釋(50 mL)，乙酸乙酯萃取(100 mL)，將有機相減壓濃縮，將濃縮物通過管柱層析法(甲醇:二氯甲烷=0-8%)分離純化，得到化合物 301-3(1.7 g)，其為淡黃色固體，收率50%。ESI-MS: 482 [M+H] +. 第四步：將 301-3(1.7 g，3.5 mmol)溶於二氧六環(20 mL)，加入鹽酸(4M，二氧六環中的溶液)(5 mL)，將反應液在室溫下攪拌，TLC監控原料反應完全，減壓濃縮去除溶劑得化合物 301-4(1.3 g)，其為白色固體，收率90%。ESI-MS: 382 [M+H] +. 第五步：將 301-4(150 mg，0.4 mmol)溶於甲醇(5 mL)，加入環丁酮(50 mg，0.7 mmol)、無水氯化鋅(145 mg，1.0 mmol)及氰基硼氫化鈉(68 mg，1.0 mmol)，將反應液於室溫下攪拌15小時。加水淬冷反應，減壓濃縮，加水稀釋(10 mL)，用乙酸乙酯萃取(2 x 20 mL)，將有機相減壓濃縮，得化合物 301-5(120 mg)，其為黃色固體，收率76%。ESI-MS: 436 [M+H] +. 第六步：將 301-5(120 mg，0.3 mmol)溶於乙醇(5 mL)及水(2 mL)，加入鐵粉(157 mg，2.8 mmol)及氯化銨(150 mg，2.8 mmol)，將反應液於90℃下攪拌2小時。將反應物冷卻，過濾，將濾餅用乙酸乙酯洗滌，將濾液減壓濃縮，將濃縮物用水(10 mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(2 x 10 mL)，將有機相減壓濃縮，將濃縮物通過高壓製備液相色譜法分離純化，得( R)- N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-環丁基-2-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-胺(53.79 mg)，其為白色固體，收率49%。ESI-MS: 406 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: ppm 6.83 (s, 1H), 6.79-6.77 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.52-5.50 (m, 2H), 5.40-5.34 (m, 1H), 3.34-3.31 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.98-2.94 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.45 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。
實施例 2 ： ( R)- N-(1-(3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 )-2- 甲基 -6-( 四氫 -2 H- 吡喃 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 胺 ( 化合物 302) 的製備
Figure 02_image137
第一步 ：將 301-4(130 mg，0.3 mmol)溶於甲醇(5 mL)，加入四氫-4 H-吡喃-4-酮(60 mg，0.6 mmol)、無水氯化鋅(121 mg，0.9 mmol)及氰基硼氫化鈉(61 mg，0.9 mmol)，將反應液於室溫下攪拌15小時。加水淬冷反應，減壓濃縮，加水稀釋(10 mL)，用乙酸乙酯萃取(2 x 20 mL)，將有機相減壓濃縮，得化合物 302-1(110 mg)，其為黃色固體，收率76%。ESI-MS: 466 [M+H] +. 第二步：將 302-1(110 mg，0.2 mmol)溶於乙醇(5 mL)及水(2 mL)，加入鐵粉(135 mg，2.4 mmol)及氯化銨(129 mg，2.4 mmol)，將反應液於90℃下攪拌2小時。將反應物冷卻，過濾，將濾餅用乙酸乙酯洗滌，將濾液減壓濃縮，將濃縮物用水(10 mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(2 x 10 mL)，將有機相減壓濃縮，將濃縮物通過高壓製備液相色譜法分離純化，得( R)- N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(四氫-2 H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-胺(38.11 mg)，其為白色固體，收率36%。ESI-MS: 436 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: ppm 6.83 (s, 1H), 6.79-6.76 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.53-5.51 (m, 2H), 5.41-5.33 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.36-3.30 (m, 2H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.63-1.54 (m,2H), 1.45 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。
實施例 3 ： ( R)-6- 環丁基 - N-(1-(5-(2-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 噻吩 -2- 基 ) 乙基 )-2- 甲基 -5,6,7,8- 四氫吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 胺 ( 化合物 303) 的製備
Figure 02_image139
第一步 ：將化合物 301-2(2.0 g, 7.1 mmol)溶於二甲基亞碸(20 mL)，加入( R)-1-(5-溴噻吩-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽(2.0 g，8.5 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.7 g，21.3  mmol)，將反應液於150℃下攪拌16小時。將反應物冷卻，加水稀釋(50 mL)，乙酸乙酯萃取(100 mL)，將有機相減壓濃縮，將濃縮物通過管柱層析法(甲醇:二氯甲烷=0-8%)分離純化，得到化合物 303-1(1.7 g)，其為淡黃色固體，收率53%。ESI-MS: 453 [M+H] +. 第二步 ：將 303 -1 (1.7 g, 3.8 mmol)溶於二氧六環\水(5:1)(30 mL)，加入(2-((二甲基胺基)甲基)苯基)硼酸(1.0 g，5.7 mmol)、四(三苯基膦)鈀(462 mg，0.4 mmol)及碳酸鉀(1.6 g，11.4 mmol)，將反應液於100℃下攪拌16小時。將反應物冷卻，過濾，將濾液減壓濃縮，加水稀釋(50 mL)，乙酸乙酯萃取(100 mL)，將有機相減壓濃縮，將濃縮物通過管柱層析法(甲醇:二氯甲烷=0-8%)分離純化，得到化合物 303-2(1.5 g)，其為淡黃色固體，收率78%。ESI-MS: 508 [M+H] +. 第三步：將 303-2(1.7 g，3.0 mmol)溶於二氧六環(20 mL)，加入鹽酸(4M，二氧六環的溶液)(5 mL)，將反應液在室溫下攪拌，TLC監控原料反應完全，減壓濃縮去除溶劑得化合物 303-3(1.0 g)，其為白色固體，收率83%。ESI-MS: 408 [M+H] +. 第四步：將 303-3(120 mg，0.3 mmol)溶於甲醇(5 mL)，加入環丁酮(43 mg，0.6 mmol)、無水氯化鋅(130 mg，0.9 mmol)及氰基硼氫化鈉(61 mg，0.9 mmol)，將反應液於室溫下攪拌15小時。加水淬冷反應，減壓濃縮，加水稀釋(10 mL)，用乙酸乙酯萃取(2 x 20 mL)，將有機相減壓濃縮，將濃縮物通過高壓製備液相色譜法純化，得( R)-6-環丁基- N-(1-(5-(2-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-胺(52.76 mg)，其為白色固體，收率38%。ESI-MS: 462 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: ppm 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.15 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.00-6.96 (m, 2H), 5.79-5.76 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.19-3.11 (m, 2H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.52-2.51 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.13 (s, 6H), 2.07-2.05 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 2H), 1.61 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。
實施例 4 ： ( R)-4-(4-((1-(3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 甲基 -7,8- 二氫吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -6(5 H)- 基 )-N,N- 二甲基環己烷 -1- 甲醯胺 ( 化合物 304) 的製備
Figure 02_image141
第一步 ：將 301-4(130 mg，0.3 mmol)溶於甲醇(5 mL)，加入 N,N-二甲基-4-氧代環己烷-1-甲醯胺(101 mg，0.6 mmol)、無水氯化鋅(121 mg，0.9 mmol)及氰基硼氫化鈉(61 mg，0.9 mmol)，將反應液於室溫下攪拌15小時。加水淬冷反應，減壓濃縮，加水稀釋(10 mL)，用乙酸乙酯萃取(2 x 20 mL)，將有機相減壓濃縮，得化合物 304-1(110 mg)，其為黃色固體，收率69%。ESI-MS: 535 [M+H] +. 第二步：將 304-1(110 mg，0.2 mmol)溶於乙醇(5 mL)及水(2 mL)，加入鐵粉(135 mg，2.4 mmol)及氯化銨(129 mg，2.4 mmol)，將反應液於90℃下攪拌2小時。將反應物冷卻，過濾，將濾餅用乙酸乙酯洗滌，將濾液減壓濃縮，將濃縮物用水(10 mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(2 x 10 mL)，將有機相減壓濃縮，將濃縮物通過高壓製備液相色譜法分離純化，得( R)-4-(4-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2-甲基-7,8-二氫吡啶并[4,3- d]嘧啶-6(5 H)-基)-N,N-二甲基環己烷-1-甲醯胺(52.33 mg)，其為白色固體，收率52%。ESI-MS: 505 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: ppm 9.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.55-5.47 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.75-3.22 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.53 (s, 6H), 2.25-2.23 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.55 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.50-1.47 (m, 2H)。
實施例 5 ： ( R)-4-(4-((1-(5-(2-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 噻吩 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 甲基 -7,8- 二氫吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -6(5 H)- 基 )- N,N- 二甲基環己烷 -1- 甲醯胺 ( 化合物 305) 的製備
Figure 02_image143
將化合物 303-3(120 mg，0.3 mmol)溶於甲醇(5 mL)，加入 N,N-二甲基-4-氧代環己烷-1-甲醯胺(101 mg，0.6 mmol)、無水氯化鋅(130 mg，0.9 mmol)及氰基硼氫化鈉(61 mg，0.9 mmol)，將反應液於室溫下攪拌15小時。加水淬冷反應，減壓濃縮，加水稀釋(10 mL)，用乙酸乙酯萃取(2 x 20 mL)，將有機相減壓濃縮，將濃縮物通過高壓製備液相色譜法純化，得( R)-4-(4-((1-(5-(2-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-2-甲基-7,8-二氫吡啶并[4,3- d]嘧啶-6(5 H)-基)- N,N-二甲基環己烷-1-甲醯胺(135.88 mg)，其為白色固體，收率81%。ESI-MS: 561 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: ppm 9.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.94-5.87 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.17-4.16 (m, 2H), 3.42-3.41 (m, 2H), 3.08-3.00 (m, 6H), 2.81 (s, 3H), 2.78-2.66 (m, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.15-1.91 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 3H), 1.71 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.59-1.50 (m, 2H)。
實施例 6 ： ( R)-1-(4-(4-((1-(3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 甲基 -7,8- 二氫吡啶并 [ 4,3- d] 嘧啶 -6(5 H)- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙 - 1- 酮 ( 化合物 306) 的製備
Figure 02_image145
第一 步 ：將化合物 301-4(130 mg，0.3 mmol)溶於甲醇(5 mL)，加入1-乙醯基哌啶-4-酮(85 mg，0.6 mmol)、無水氯化鋅(121 mg，0.9 mmol)及氰基硼氫化鈉(61 mg，0.9 mmol)，將反應液於室溫下攪拌15小時。加水淬冷反應，減壓濃縮，加水稀釋(10 mL)，用乙酸乙酯萃取(2 x 20 mL)，將有機相減壓濃縮，得化合物 306-1(130 mg)，其為黃色固體，收率86%。ESI-MS: 507 [M+H] +. 第二步：將 306-1(130 mg，0.3 mmol)溶於乙醇(5 mL)及水(2 mL)，加入鐵粉(135 mg，2.4 mmol)及氯化銨(129 mg，2.4 mmol)，將反應液於90℃下攪拌2小時。將反應物冷卻，過濾，將濾餅用乙酸乙酯洗滌，將濾液減壓濃縮，將濃縮物用水(10 mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(2 x 10 mL)，將有機相減壓濃縮，將濃縮物通過高壓製備液相色譜法分離純化，得( R)-1-(4-(4-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2-甲基-7,8-二氫吡啶并[4,3- d]嘧啶-6(5 H)-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(88.72 mg)，其為白色固體，收率73%。ESI-MS: 477 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: ppm 8.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.54-5.47 (m, 1H), 4.59-4.55 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.11-3.55 (m, 3H), 2.59-2.50 (m, 7H), 2.12-2.09 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.70-1.67 (m, 2H), 1.54 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。
實施例 7 ： ( R)-1-(4-(4-((1-(5-(2-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 噻吩 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 甲基 -7,8- 二氫吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -6(5 H)- 基 ) 哌 啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 ( 化合物 307) 的製備
Figure 02_image147
將化合物 303-3(100 mg，0.3 mmol)溶於甲醇(5 mL)，加入1-乙醯基哌啶-4-酮(71 mg，0.5 mmol)、無水氯化鋅(116 mg，0.8 mmol)及氰基硼氫化鈉(54 mg，0.8 mmol)，將反應液於室溫下攪拌15小時。加水淬冷反應，減壓濃縮，加水稀釋(10 mL)，用乙酸乙酯萃取(2 x 20 mL)，將有機相減壓濃縮，將濃縮物通過高壓製備液相色譜法純化，得( R)-1-(4-(4-((1-(5-(2-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-2-甲基-7,8-二氫吡啶并[4,3- d]嘧啶-6(5 H)-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(30.64 mg)，其為白色固體，收率23%。ESI-MS: 533 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: ppm 9.70 (br, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.91-5.84 (m, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.00-3.97 (m, 4H), 3.44-3.30 (m, 2H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.67-2.66 (m, 4H), 2.58-2.50 (m, 7H), 2.04-2.01 (m, 4H), 1.69 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.66-1.52 (m, 2H)。
實施例 8 ： ( R)-(4-((1-(3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 甲基 -7,8- 二氫吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -6(5 H)- 基 )( 四氫 -2 H- 吡喃 -4- 基 ) 甲酮 ( 化合物 308) 的製備
Figure 02_image149
第一步 ：將四氫-2 H-吡喃-4-羧酸(40 mg，0.9 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)，加入HATU (137 mg，0.4 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(116 mg，0.9 mmol)及化合物 301-4(130 mg，0.3 mmol)，將反應液於室溫下攪拌15小時。加水稀釋(10 mL)，用乙酸乙酯萃取(2 x 20 mL)，將有機相減壓濃縮，得化合物 308-1(110 mg)，其為黃色固體，收率74%。ESI-MS: 494 [M+H] +. 第二步：將 308-1(110 mg，0.2 mmol)溶於乙醇(5 mL)及水(2 mL)，加入鐵粉(135 mg，2.4 mmol)及氯化銨(129 mg，2.4 mmol)，將反應液於90℃下攪拌2小時。將反應物冷卻，過濾，將濾餅用乙酸乙酯洗滌，將濾液減壓濃縮，將濃縮物用水(10 mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(2 x 10 mL)，將有機相減壓濃縮，將濃縮物通過高壓製備液相色譜法分離純化，得( R)-(4-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2-甲基-7,8-二氫吡啶并[4,3- d]嘧啶-6(5 H)-基)(四氫-2 H-吡喃-4-基)甲酮(68.34 mg)，其為白色固體，收率67%。ESI-MS: 494 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: ppm 9.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.57-5.49 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.88-3.84 (m, 4H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.99-2.83 (m, 2H), 2.72-2.71 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.63-1.53 (m, 7H)。
實施例 9 ： ( R)-(4-((1-(5-(2-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 噻吩 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 甲基 -7,8- 二氫吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -6(5 H)- 基 )( 四氫 -2 H- 吡喃 -4- 基 ) 甲酮 ( 化合物 309) 的製備
Figure 02_image151
將四氫-2 H-吡喃-4-羧酸(40 mg，0.9 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)，加入HATU (137 mg，0.4 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(116 mg，0.9 mmol)及化合物 303-3(100 mg，0.3 mmol)，將反應液於室溫下攪拌15小時。加水稀釋(10 mL)，用乙酸乙酯萃取(2 x 20 mL)，將有機相減壓濃縮，將濃縮物通過高壓製備液相色譜法純化，得( R)-(4-((1-(5-(2-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-2-甲基-7,8-二氫吡啶并[4,3- d]嘧啶-6(5 H)-基)(四氫-2 H-吡喃-4-基)甲酮(66.78 mg)，其為白色固體，收率51%。ESI-MS: 520 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: ppm 9.76 (br, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.92-5.88 (m, 1H), 4.51-4.31 (m, 5H), 4.92-3.77 (m, 5H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.88-2.87 (m, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.51 (s, 3H), 1.71 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.63-1.57 (m, 4H)。
實施例 10 ： ( R)- N-(1-(3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 )-2- 甲基 -6-(( 四氫 -2 H- 吡喃 -4- 基 ) 甲基 )-5,6,7,8- 四氫吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 胺 ( 化合物 310) 的製備
Figure 02_image153
第一步 ：將化合物 301-4(130 mg，0.3 mmol)溶於甲醇(5 mL)，加入四氫-2 H-吡喃-4-甲醛(68 mg，0.6 mmol)、無水氯化鋅(121 mg，0.9 mmol)及氰基硼氫化鈉(61 mg，0.9 mmol)，將反應液於室溫下攪拌15小時。加水淬冷反應，減壓濃縮，加水稀釋(10 mL)，用乙酸乙酯萃取(2 x 20 mL)，將有機相減壓濃縮，得化合物 310-1(110 mg)，其為黃色固體，收率76%。ESI-MS: 480 [M+H] +. 第二步：將 310-1(110 mg，0.2 mmol)溶於乙醇(5 mL)及水(2 mL)，加入鐵粉(135 mg，2.4 mmol)及氯化銨(129 mg，2.4 mmol)，將反應液於90℃下攪拌2小時。將反應物冷卻，過濾，將濾餅用乙酸乙酯洗滌，將濾液減壓濃縮，將濃縮物用水(10 mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(2 x 10 mL)，將有機相減壓濃縮，將濃縮物通過高壓製備液相色譜法分離純化，得( R)- N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-((四氫-2 H-吡喃-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-胺(66.47 mg)，其為白色固體，收率67%。ESI-MS: 450 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: ppm 8.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.53-5.49 (m, 1H), 4.14-4.13 (m, 2H), 3.89-3.85 (m, 2H), 3.46-3.30 (m, 4H), 3.11-3.04 (m, 4H), 2.52.2.50 (m, 4H), 2.14-2.13 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.54 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.31-1.20 (m, 3H)。
實施例 11 ： ( R)- N-(1-(5-(2-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 噻吩 -2- 基 ) 乙基 )-2- 甲基 -6-(( 四氫 -2 H- 吡喃 -4- 基 ) 甲基 )-5,6,7,8- 四氫吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4- 胺 ( 化合物 311) 的製備
Figure 02_image155
將化合物 303-3(100 mg，0.3 mmol)溶於甲醇(5 mL)，加入四氫-2 H-吡喃-4-甲醛(57 mg，0.5 mmol)、無水氯化鋅(116 mg，0.8 mmol)及氰基硼氫化鈉(54 mg，0.8 mmol)，將反應液於室溫下攪拌15小時。加水淬冷反應，減壓濃縮，加水稀釋(10 mL)，用乙酸乙酯萃取(2 x 20 mL)，將有機相減壓濃縮，將濃縮物通過高壓製備液相色譜法純化，得( R)- N-(1-(5-(2-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)-2-甲基-6-((四氫-2 H-吡喃-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-胺(29.30 mg)，其為白色固體，收率23%。ESI-MS: 506 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: ppm 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.37 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.15 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.01-6.96 (m, 2H), 5.80-5.73 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 3H), 3.40-3.34 (m, 2H), 3.29-3.19 (m, 4H), 2.64-2.60 (m, 4H), 2.35-2.34 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.14-2.11 (m, 7H), 1.62-1.61 (m, 6H)。
實施例 12 ： ( R)-1-(4-(4-((1-(4-(2-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 噻吩 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 甲基 -7,8- 二氫吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -6(5 H)- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 ( 化合物 312) 的製備
Figure 02_image157
第一步 ：將化合物 301-2(1.0 g, 3.5 mmol)溶於二甲基亞碸(20 mL)，加入( R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽(1.0 g，4.2 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.4 g，10.2 mmol)，將反應液於150℃下攪拌16小時。將反應物冷卻，加水稀釋(50 mL)，乙酸乙酯萃取(100 mL)，將有機相減壓濃縮，將濃縮物通過管柱層析法(甲醇:二氯甲烷=0~8%)分離純化，得到化合物 312-1(900 mg)，其為淡黃色固體，收率56%。ESI-MS: 453 [M+H] +. 第二步 ：將 312 -1 (900 mg, 2.0 mmol)溶於二氧六環\水(5:1)(15 mL)，加入(2-((二甲基胺基)甲基)苯基)硼酸(534 mg，3.0 mmol)、四(三苯基膦)鈀(231 mg，0.2 mmol)及碳酸鉀(823 mg，6.0 mmol)，將反應液於100℃下攪拌16小時。將反應物冷卻，過濾，將濾液減壓濃縮，加水稀釋(50 mL)，乙酸乙酯萃取(100 mL)，將有機相減壓濃縮，將濃縮物通過管柱層析法(甲醇:二氯甲烷=0~8%)分離純化，得到化合物 312-2(450 mg)，其為淡黃色固體，收率45%。ESI-MS: 508 [M+H] +. 第三步：將 312-2(450 mg，0.9 mmol)溶於二氧六環(5 mL)，加入鹽酸(4M，二氧六環中的溶液)(3 mL)，將反應液在室溫下攪拌，TLC監控原料反應完全，減壓濃縮去除溶劑得化合物 312-3(300 mg)，其為白色固體，收率82%。ESI-MS: 408 [M+H] +. 第四步：將 312-3(100 mg，0.3 mmol)溶於甲醇(5 mL)，加入1-乙醯基哌啶-4-酮(71 mg，0.5 mmol)、無水氯化鋅(116 mg，0.8 mmol)及氰基硼氫化鈉(54 mg，0.8 mmol)，將反應液於室溫下攪拌15小時。加水淬冷反應，減壓濃縮，加水稀釋(10 mL)，用乙酸乙酯萃取(2 x 20 mL)，將有機相減壓濃縮，將濃縮物通過高壓製備液相色譜法純化，得( R)-1-(4-(4-((1-(4-(2-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-2-甲基-7,8-二氫吡啶并[4,3- d]嘧啶-6(5 H)-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(58.03 mg)，其為白色固體，收率48%。ESI-MS: 533 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: ppm 9.45 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.39-7.29 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 6.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.82-5.74 (m, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 5H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.59-2.57 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 2.00 (s, 3H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.61 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.53-1.51 (m, 2H)。
生物學測定 實驗例 1. KRAS::SOS1 HTRF 結合分析此測定法可用於檢查化合物抑制SOS1與KRAS G12C之間的蛋白-蛋白相互作用的效力。這證明了化合物的分子作用模式。低IC 50值指示SOS1抑制劑化合物在以下這種測定設置中的高效力。
試劑：• GST-SOS1 (aa564-1049)，內部生產 • His-KRAS G12C (aa1-169)，內部生產 • MAb Anti-6his-Tb cryptate Gold，購自Cisbio (目錄號61HI2TLA) • MAb Anti-GST-XL665，購自Cisbio (目錄號61GSTXLA) 測定板：ProxiPlate-384Plus，購自PerkinElmer (目錄號6008280) 測定緩衝液：PPI，購自Cisbio (目錄號61DB10RDF)
測定方案：• 將待測化合物溶解在DMSO中，配製儲備液濃度為10 mM，並用DMSO稀釋化合物濃度至2 mM作為測定起始濃度，對2 mM起始濃度化合物溶液連續3倍稀釋，共稀釋10個濃度，使用Labcyte Echo儀器轉移0.1 μL各濃度化合物溶液至384孔測定板中(一式兩份，雙複孔)； • 向0.1 μL化合物溶液中加入5 μL特定濃度的His-KRAS G12C，在Eppendorf 5810R離心機上以1000 rpm離心1 min； • 隨後加入5 μL特定濃度的GST-SOS1，同樣置於Eppendorf 5810R離心機以1000 rpm離心1 min； • 將384孔測定板於25 ℃孵育15 min； • 然後加入10 μL MAb Anti-6his-Tb和MAb Anti-GST-XL665混合物，在Eppendorf 5810R離心機上以1000 rpm離心1min； • 384孔測定板於25 ℃孵育2 h； • 最後使用Perkin Elmer Envision 2104儀器讀板，獲得665 /615 nm信號比值。
每個板含有以下對照： • DMSO+KRAS+SOS1+ MAb Anti-6his-Tb + MAb Anti-GST-XL665
結果計算：使用4參數回歸方程計算和分析IC 50值。測定結果如下表所示。
化合物編號 SOS1-KRAS G12C 相互作用測定 (IC 50, nM)
301 247.4
302 116.5
303 136.6
304 83.3
305 86.7
306 54.3
307 32
309 124.1
311 117.7
312 85.4
除本文中描述的那些外，根據前述描述，本發明的各種修改對本發明所屬技術領域中具有通常知識者而言會是顯而易見的。這樣的修改也意圖落入所附申請專利範圍的範圍內。本申請中所引用的各參考文獻(包括所有專利、專利申請、期刊文章、書籍及任何其它公開)均以其整體援引加入本文。
Figure 110128940-A0101-11-0001-2

Claims (20)

  1. 一種化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、水合物或同位素標記的化合物，其中該化合物具有式(II)的結構：
    Figure 110128940-A0305-02-0048-1
     其中： 環A為
    Figure 110128940-A0305-02-0048-2
    、
    Figure 110128940-A0305-02-0048-3
    或
    Figure 110128940-A0305-02-0048-4
    ；L選自直接鍵、C1-6亞烷基及C(=O)；環B選自C6-10芳環及5-14員雜芳環；R及R1在每次出現時各自獨立地選自鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-OH、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6亞烷基-OH、鹵代C1-6亞烷基-OH、C2-6烯基、C2-6炔基、飽和或部分不飽和的C3-10環烴基、飽和或部分不飽和的3-10員雜環基、C6-10芳基、5-14員雜芳基及C6-12芳烷基，該環烴基及雜環基中至多2個環成員為C(=O)，當m大於1及/或n大於1時，兩個R1及/或兩個R連同其所連接的原子視情況共同構成C3-10烴環、3-10員雜環、C6-10芳環或5-14員雜芳環，該烴環及雜環中至多2個環成員為C(=O)；R2選自飽和或部分不飽和的C3-10環烴基及飽和或部分不飽和的3-10員雜環基； R3及R4各自獨立地選自H及C1-6烷基；上述基團在每次出現時各自視情況經一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素、-OH、氧代、-NH2、-CN、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烴基、3-10員雜環基、C6-10芳基、5-14員雜芳基、C6-12芳烷基、=N-OR5、-C(=NH)NH2、-C(=O)R5、-OC(=O)R5、-C(=O)OR5、-OR5、-SR5、-S(=O)R5、-S(=O)2R5、-S(=O)2NR5R6、-NR5R6、-C(=O)NR5R6、-NR5-C(=O)R6、-NR5-C(=O)OR6、-NR5-S(=O)2-R6、-NR5-C(=O)-NR5R6、-C1-6亞烷基-NR5R6及-O-C1-6亞烷基-NR5R6，該烷基、環烴基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基進一步視情況被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素、-OH、氧代、-NH2、-CN、-NO2、C1-6烷基、C3-6環烴基、3-10員雜環基、C6-10芳基、5-14員雜芳基及C6-12芳烷基；R5及R6在每次出現時各自獨立地選自H、C1-6烷基、C3-10環烴基、3-10員雜環基、C6-10芳基、5-14員雜芳基及C6-12芳烷基；m為選自0、1、2、3及4的整數；並且n為選自0、1、2或3的整數。
  2. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、水合物或同位素標記的化合物，其中L為直接鍵、-CH2-或C(=O)。
  3. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、水合物或同位素標記的化合物，其中，R2為飽和或部分不飽和的C3-10環烴基或飽和或部分不飽和的3-10員雜環基，其中該環烴基和雜環 基視情況經一個或多個選自-C(=O)R5及-C(=O)NR5R6的取代基取代。
  4. 如請求項3之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、水合物或同位素標記的化合物，其中R2為環丁烷基、環己烷基、哌啶基或四氫吡喃基，其視情況被一個或多個選自-C(=O)CH3及-C(=O)N(CH3)2的取代基取代。
  5. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、水合物或同位素標記的化合物，其中-L-R2選自
    Figure 110128940-A0305-02-0050-5
    、
    Figure 110128940-A0305-02-0050-6
    、
    Figure 110128940-A0305-02-0050-7
    、
    Figure 110128940-A0305-02-0050-8
    、
    Figure 110128940-A0305-02-0050-9
    及
    Figure 110128940-A0305-02-0050-10
    。
  6. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、水合物或同位素標記的化合物，其中環B為苯環或噻吩環。
  7. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、水合物或同位素標記的化合物，其中R1在每次出現時各自獨立地選自鹵素、-NH2、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6亞烷基-OH、鹵代C1-6亞烷基-OH、飽和或部分不飽和的C3-10環烴基、飽和或部分不飽和的3-10員雜環基、C6-10芳基及5-14員雜芳基，該亞烷基、烷基、環烴基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一個或多個獨立地選自鹵素、-OH、C3-6環烴基、3-10員雜環基、C6-10芳基及5-14員雜芳基的取代基取代；當m大於1時，兩個R1連同其所連接的原子視情況共同構成C3-10烴 環、3-10員雜環、C6-10芳環或5-14員雜芳環，該烴環及雜環中至多2個環成員為C(=O)，並且該烴環、雜環、芳環及雜芳環視情況經一個或多個鹵素取代。
  8. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、水合物或同位素標記的化合物，其中R1在每次出現時各自獨立 地選自CF3、NH2、
    Figure 110128940-A0305-02-0051-11
    及
    Figure 110128940-A0305-02-0051-12
    ；並且m為1或2。
  9. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、 多晶型物、水合物或同位素標記的化合物，其中
    Figure 110128940-A0305-02-0051-13
    選自
    Figure 110128940-A0305-02-0051-14
    、
    Figure 110128940-A0305-02-0051-22
    Figure 110128940-A0305-02-0052-16
    Figure 110128940-A0305-02-0052-17
    、
    Figure 110128940-A0305-02-0052-18
    及
    Figure 110128940-A0305-02-0052-19
    。
  10. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、水合物或同位素標記的化合物，其中R3為甲基。
  11. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、水合物或同位素標記的化合物，其中R4為H。
  12. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、水合物或同位素標記的化合物，其中該化合物具有式(III)的結構：
    Figure 110128940-A0305-02-0052-23
  13. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、水合物或同位素標記的化合物，其中該化合物選自：
    Figure 110128940-A0305-02-0053-21
  14. 一種藥物組合物，其包含預防或治療有效量的如請求項1-13中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、水合物或同位素標記的化合物，以及藥學上可接受的載體。
  15. 如請求項14之藥物組合物，其中該藥物組合物為固體製劑、半固體製劑、液體製劑或氣態製劑。
  16. 一種如請求項1-13中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、水合物或同位素標記的化合物或者如請求項14的藥物組合物在製備用作SOS1抑制劑的藥物中的用途。
  17. 如請求項16之用途，其中，該藥物用於預防或治療癌症或RAS病。
  18. 如請求項17之用途，其中該癌症選自胰腺癌、肺癌、結直腸癌、膽管癌、多發性骨髓瘤、黑素瘤、子宮癌、甲狀腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、頭頸部鱗狀細胞癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴細胞白血病、肝細胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膠質母細胞瘤、腎癌及肉瘤。
  19. 如請求項17之用途，其中該癌症選自子宮內膜癌及子宮頸癌。
  20. 如請求項17之用途，其中該RAS病選自1型神經纖維瘤病(NF1)、努南氏綜合症(NS)、伴有多斑的努南氏綜合症(NSML)、毛細血管畸形-動靜脈畸形綜合症(CM-AVM)、科斯特洛綜合症(CS)、心-面-皮膚綜合症(CFC)、萊格斯綜合症及遺傳性牙齦纖維瘤病。
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