TWI788633B - 新穎乳酸菌用於製備嘌呤化合物降解劑之用途 - Google Patents
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Abstract
本發明係揭露一種新穎乳酸菌及其用途，其中，該新穎乳酸菌係分離自穀類來源，於酒精環境下具有良好耐受性，並能夠有效地達到治療或/及預防高尿酸血症及酒精性肝臟損傷之功效。
Description
本發明係有關於一種新穎菌株及其用途，特別係指一種新穎乳酸菌用於製備嘌呤化合物降解劑之用途。
按，肝臟具有吸收、代謝及免疫保護之功能，而研究指出長期攝取酒精會提高酒精性肝臟疾病之發生率，具體來說，導致酒精性肝臟疾病之原因係在於酒精代謝形成之乙醇會改變腸道上皮細胞之通透性，增加腸道中細菌毒素，尤其是內毒素之生成量，進而導致內毒素自腸腔轉移到肝門血液或淋巴液之機會提高，進而誘發或加重酒精性肝臟疾病；此外，身體中內毒素濃度升高後，使得體內氧化壓力增加，造成活性氧自由基生成，並誘導肝臟中之巨噬細胞產生發炎物質，使得肝臟細胞產生發炎現象而受損。
尿酸為核酸嘌呤之代謝產物，當食用過量之高嘌呤食物或使嘌呤合成增加之食物時，會使血液中尿酸含量過高，則會引發高尿酸血症，進而可能對腎臟代謝功能造成損傷。目前臨床上用於治療高尿酸血症及痛風之藥物多伴隨著副作用，嚴重者甚至會造成患者死亡，例如過敏症候群。
本發明之主要目的係在於提供一種新穎乳酸菌及其用途，其中，該新穎乳酸菌係分離自穀類來源，於酒精環境下具有良好耐受性，並能夠有效地達到治療或/及預防高尿酸血症及酒精性肝臟損傷之功效。
更進一步來說，於本發明之一實施例中，該新穎乳酸菌係為植物乳酸桿菌植物亞種(Lactobacillius plantarum subsp.plantarum)TTL 8-16，寄存於台灣新竹食品工業發展研究所，寄存日為2019年2月15日，寄存編號為BCRC 910871。
於本發明之另一實施例中，該新穎乳酸菌係為副乾酪乳桿菌副乾酪亞種(Lactobacillus paracasei subsp.paracasei)TTL 6-10，寄存於台灣新竹
食品工業發展研究所，寄存日為2019年10月30日，寄存編號為BCRC 910951。
而本發明所揭新穎乳酸菌係能夠有效地降低細胞中與發炎相關激素之表現、降低血液及肝臟ALT、AST及三酸甘油脂之含量，並能夠降解嘌呤化合物，因此，本發明所揭新穎乳酸菌係同時具有治療或預防酒精性肝損傷及高尿酸血症之雙重功效。
於本發明所揭之一實施例中係提供一雙效醫藥組合物，其係包含有一有效量之該新穎乳酸菌與至少一醫藥上可接受之載體。藉由投予該雙效醫藥組合物至一個體，係能夠降低其血液及肝臟中三酸甘油脂之含量，並能夠降解血液中尿酸含量，而能夠有效地達到治療或/及預防酒精性肝損傷及/或高尿酸血症之功效。
其中，酒精性肝損傷係指因攝取酒精而引發之肝細胞受損及其病症，如脂肪肝或肝炎。
圖1係以顯微鏡觀察TTL 8-16菌株之結果。
圖2係為TTL 8-16菌株進行16s rDNA序列分析之結果。
圖3係為TTL 8-16菌株進行API 50CHL鑑定系統分析之結果。
圖4係以顯微鏡觀察TTL 6-10菌株之結果。
圖5係為TTL 6-10菌株進行16s rDNA序列分析之結果。
圖6係為TTL 6-10菌株進行API 50CHL鑑定系統分析之結果。
圖7係為檢測TTL 6-10菌株清除HepG2細胞中經酒精刺激所產生之AST的結果。
圖8係為檢測TTL 6-10菌株清除HepG2細胞中經酒精刺激所產生之ALT的結果。
圖9係為檢測TTL 8-16菌株清除HepG2細胞中經酒精刺激所產生之AST的結果。
圖10係為檢測TTL 8-16菌株清除HepG2細胞中經酒精刺激所產生之ALT的結果。
圖11係為檢測TTL 8-16菌株及TTL 6-10菌株於不同時間點下對inosine之降解率。
圖12係為檢測TTL 8-16菌株及TTL 6-10菌株於不同時間點下對guanosine之降解率。
圖13係為各組小鼠於試驗期間之體重變化。
圖14係為檢測各組小鼠於試驗期間中血清內AST含量之變化。
圖15係為檢測各組小鼠於試驗期間中血清內三酸甘油脂含量之變化。
圖16係為檢測各組小鼠於試驗期間中肝臟內三酸甘油脂含量之變化。
圖17係為檢測各組小鼠於試驗期間中肝臟內GPx活性之變化。
圖18係為空白組小鼠肝臟切片經H&E染色之結果。
圖19係為酒精組小鼠肝臟切片經H&E染色之結果。
圖20係為TTL 8-16組小鼠肝臟切片經H&E染色之結果。
圖21係為各組大鼠血清中尿酸濃度之變化。
圖22係為各組大鼠中血清中尿素氮濃度之變化。
本發明所揭新穎乳酸菌包含有：副乾酪乳桿菌副乾酪亞種(Lactobacillus paracasci subsp.paracasei)TTL 6-10(下稱TTL 6-10菌株)於2019年10月30日寄存於台灣新竹食品工業發展研究所，寄存編號為BCRC 910951；及植物乳酸桿菌植物亞種(Lactobacillius plantarum subsp.plantarum)TTL 8-16(下稱TTL 8-16菌株)於2019年2月15日寄存於台灣新竹食品工業發展研究所，寄存編號為BCRC 910871。
而該兩菌株係分離自穀類來源，分別保存於含有15%甘油之MRS培養基(MRS broth)，溫度為-80℃，所使用之培養基為含有0.05% L-cysteine之乳酸菌MRS培養基(Lactobacilli MRS broth)，培養條件30~37℃，培養24小時。
更進一步來說，如圖1所示，經菌種鑑定，TTL 8-16菌株為革蘭氏陽性桿菌，不具觸酶、氧化酶及運動性，不會產生內生孢子，於好氧及厭氧環境下都會生長。如圖2及圖3所示，經16s rDNA序列分析及API 50CHL鑑定系
統分析結果可知，TTL 8-16菌株屬於植物乳酸桿菌植物亞種(Lactobacillius plantarum subsp.plantarum)。
如圖4，TTL 6-10菌株係為革蘭氏陽性桿菌，不具觸酶、氧化酶及運動性，不會產生內生孢子，於好氧及厭氧環境下都會生長。如圖5及圖6所示，經16s rDNA序列分析及API 50CHL鑑定系統分析結果可知，TTL 6-10菌株屬於副乾酪乳桿菌副乾酪亞種(Lactobacillus paracasei subsp.paracasei)。
本發明所揭「有效量」乙詞係指欲產生所求特定效果所需化合物或活性成份之量，得以其在組合物中所佔重量百分比表示。如同本發明所屬技術領域中具有通常知識者所瞭解者，該有效量會因為欲引起特定效果之投予方式而有所不同。一般來說，活性成分或化合物於組合物中之量可佔該組合物重量之約1%至約100%，較佳者係為約30%至約100%。
本發明所揭「醫藥組合物」乙詞係包含一有效量之欲產生特定效果之所需乳酸菌以及至少一醫藥上能接受之載體。如同本發明所屬技術領域中具有通常知識者所瞭解者，醫藥組合物之型態得隨著欲引起特定效果之投予方式有所不同，如錠劑、粉劑、針劑等，並且，該載體亦隨著醫藥組合物之型態而得為固態、半固態或液態。舉例來說，載體包含，但不限於，明膠、乳化劑、烴類混合物、水、甘油、生理食鹽水、緩衝生理鹽水、羊毛脂、石蠟、蜂蠟、二甲基硅油、乙醇。
以下，為說明本發明之技術特徵及其功效，將茲舉若干實例並搭配圖式做詳細說明如後。
需另外加以說明者，以下實例中所使用之本發明所揭新穎乳酸菌之菌量為109CFU/ml以上，如109CFU/ml、1010CFU/ml等。而為能證實本發明所揭新穎乳酸菌之功效，下列實例中係以菌量為109CFU/ml為例子，但該劑量係不限制本案之保護範圍。
實例一：細胞培養
人類肝癌細胞株HepG2細胞株(寄存編號：BCRC 60177，下稱HepG2細胞)購於台灣新竹食品工業研究所生物資源保存及研究中心，使用之培養基為MEM培養基添加10%胎牛血清、1%非必須胺基酸及1.5g碳酸氫鈉。
小鼠巨噬細胞RAW264.7(寄存編號：BCRC 60001，下稱RAW264.7細胞)購於台灣新竹食品工業研究所生物資源保存及研究中心，使用之培養基為DMEM培養基添加10%胎牛血清、1%非必須胺基酸及1.85g碳酸氫鈉。
實例二：抗發炎試驗
將HepG2細胞(2 X 105cell/well)及RAW264.7細胞(1 X 105cell/well)接種於24孔盤中，待細胞長至80%時，以磷酸鹽緩衝液進行清洗後，添加新的細胞培養基800μl，再加入100μl內毒素脂多醣(100ng/ml)及100μl之乳酸菌菌液(109CFU/ml)，其中，乳酸菌菌液係先以磷酸鹽緩衝液沖洗後，除去上清液，再以細胞培養基復溶後，孔盤放置5%二氧化碳之環境下培養24小時，收集細胞上清液，以ELISA套組(購於BioLegend)分析細胞上清液中TNF-α及IL-6之含量，並以ELISA套組(BD OptEIA Set Human IL-8，購於BD Biosciences)分析細胞上清液中IL-8之含量，結果如下表1所示。
由表1之結果可知，本發明所揭TTL 8-16菌株及TTL 6-10菌株皆能夠降低細胞內之與發炎相關細胞激素之濃度，顯示本發明所揭TTL 8-16菌株及TTL 6-10菌株係能夠有效地達到抗發炎之功效。
實例三：酒精性耐受試驗
將本發明所揭TTL 8-16菌株及TTL 6-10菌株活化一次，培養基為含0.05% L-cysteine之乳酸菌MRS培養基，培養條件為37℃，培養時間為16小時。取培養後之菌液100μl接種至不含酒精之4ml MRS培養基，以及含有最終酒精濃度為1%、5%、10%、15%之4ml MRS培養基，培養溫度為37℃，培養時間為16小時。取培養完成後之菌液經序列稀釋，並以平板計數方式計算菌量，培養基為含0.05% L-cysteine之乳酸菌MRS agar培養基，培養溫度為37℃，培養時間為48小時，結果如表2所示。
由表2之結果可知，本發明所揭TTL 8-16菌株及TTL 6-10菌株係於酒精濃度為15%時，菌數量仍能維持在約7.4~7.8Log CFU/ml，顯示具有良好酒精耐受性。
實例四：HepG2細胞之肝功能生化值檢測
將HepG2細胞(2 X 105cell/well)接種於24孔盤中，待細胞長至80%時，以磷酸鹽緩衝液進行清洗後，再將培養基更換為不含有胎牛血清之MEM培養基，並分為四組，其中：空白組：添加1ml培養基；
酒精組：添加900μl培養基及100μl酒精，酒精最終濃度100mM；水飛薊素組；添加800μl培養基、100μl酒精及100μl水飛薊素(30μg/mL)；實驗組：添加800μl培養基、100μl酒精及100μl本發明所揭TTL 8-16菌株或TTL 6-10菌株之菌液。
各組放置24小時，收集其上清液和細胞，再以市售肝功能檢測套組(Aspartate Aminotransferase Activity Colorimetric Assay Kit及Alanine Aminotransferase Colorimetric Assay Kit)分析肝功能生化指標，結果如圖7至圖10所示。
由圖7及圖8可知，本發明所揭TTL 6-10菌株對於HepG2細胞經酒精刺激所產生之AST(Aspartate aminotransferase)及ALT(Alanine aminotransferase)具有超過100%之清除率；而由圖9及圖10可知本發明所揭8-16菌株對於HepG2細胞經酒精刺激所產生之AST具有超過100%之清除率。
基於ALT及AST於臨床上多用以評估肝細胞受損程度及肝病分類，當肝細胞受損破裂時，ALT及AST於血液中濃度會升高，因此透過檢測肝細胞中之ALT及AST含量可以作為判斷肝細胞是否健康之指標。由上述結果顯示，本發明所揭TTL 8-16菌株及TTL 6-10菌株確實能夠降低肝細胞中經酒精刺激所產生之ALT及/或AST，以達到有降預防或治療酒精性肝損傷之功效，其中，又以TTL 6-10菌株之效果較佳。
實例五：降尿酸試驗
將TTL 8-16菌株及TTL 6-10菌株分別進行一次活化後，取100μl菌液接種至不含嘌呤化合物之4ml MRS培養基，培養條件為37℃，培養時間為16~18小時，再將培養後之菌液經序列稀釋，以平板計數方式計算菌量，作為
正常狀態之菌數。實驗組則為將inosine與guanosine加入含有4ml MRS培養基，使最終濃度為0.1%及1%後，將一次活化後之TTL 8-16菌株及TTL 6-10菌株分別以100μl之量接種至其內，並以上述條件進行培養後，進行菌數量之計數。結果如表3所示。
將TTL 8-16菌株及TTL 6-10菌株分別進行活化後，以8000xg/10分鐘之條件離心，收集菌體後，以磷酸鹽緩衝液清洗菌體，再分別加入1ml之inosine(1.25mM)與guanosine(1.25mM)，混合均勻後，放至於37℃/140rpm之培養箱進行培養，而於培養第0、1、2小時取出共培養之菌體，以4℃/6000rpm之條件進行離心，獲得其上清液，並分別以HPLC法進行分析，以計算出TTL 8-16菌株及TTL 6-10菌株分別對於inosine與guanosine之降解率，結果如圖11及圖12所示。
降解率(%)=[1.25(mM)-inosine與guanosine反應後之濃度(mM)]/1.25(mM) x 100%
由上述實驗之結果發現，相較於正常狀態之菌數，本發明所揭TTL 8-16菌株及TTL 6-10菌株於嘌呤化合物最終濃度為0.1%及1%時，其菌數量皆有上升，上升幅度約為0.74~0.99Log CFU/ml，又以TTL 8-16菌株菌數量上升幅度較高。由此結果顯示本發明所揭TTL 8-16菌株及TTL 6-10菌株係會利用嘌呤化合物作為生長之養分而能降解嘌呤化合物，而能降低細胞內嘌呤化合物之濃度，以達到治療或預防高尿酸血症之功效。
再者，透過HPLC分析之結果可知，本發明所揭TTL 8-16菌株及TTL 6-10菌株於每個時間點對於inosine之降解率皆達99%，並對於guanosine之降解率皆達到98%以上；由此結果顯示，本發明所揭TTL 8-16菌株及TTL 6-10菌株確實能夠降解細胞內之嘌呤化合物，以有效達到治療或預防高尿酸血症之功效。
實例六：動物試驗(一)
將複數隻7週齡之C57BL/6N雄性小鼠(購於樂斯科生物公司)，隨機分為三組，試驗期間共8週，分別以下列不同條件進行處理：空白組：餵食流質一般性飼料；酒精組：餵食流質酒精飼料；TTL 8-16組：餵食流質酒精飼料及每天管餵9Log CFU/ml之TTL 8-16菌株。
各組小鼠被飼養於溫度22±2℃、相對濕度55±5%，光照循環12小時之環境；每天須更換飼料；每週紀錄體重及觀察生長情形(如圖13)，並分別於第0、2、4、6、8週進行眼窩採血，分離血清後，委託檢驗公司進行肝功能生化指數分析，結果如圖14及15所示；又於實驗結束後犧牲小鼠，分別取其肝臟進行組織切片後進行H&E染色分析，並進行肝臟內三酸甘油脂含量及GPx(Glutathione peroxidase)活性檢測，結果如圖16至20所示。
由圖14之結果可知，空白組小鼠血清內之AST含量幾乎沒有變化，酒精組小鼠血清內之AST含量呈現明顯上升(53%)，而雖然投予本發明所揭TTL 8-16菌株之小鼠血清中AST含量有增加，但是相較於酒精組來，TTL 8-16組小鼠血清中AST含量係明顯下降。
由圖15之結果可知，空白組小鼠血清內之三酸甘油脂含量幾乎沒有變化，酒精組小鼠血清之三酸甘油脂含量隨著飼養時間增加而升高，而
TTL 8-16組小鼠血清中三酸甘油脂含量於第4周開始明顯下降，相較於酒精組小鼠來說，下降約44.8%，與空白組小鼠間幾乎沒有差異，並且降低血清中三酸甘油脂含量之功效能夠持續維持。
由圖16之結果可知，酒精組小鼠肝臟中之三酸甘油脂含量明顯上升，顯示長期間攝取酒精會造成肝臟細胞受損並可能會造成脂肪肝；而同時投予酒精性飼料與投予本發明所揭TTL 8-16菌株之小鼠，其肝臟中三酸甘油脂含量係明顯降低，相較於酒精組小鼠來說，大約下降45.9%。
由圖17之結果可知，相較於空白組小鼠，酒精組小鼠肝臟內GPx之活性下降約31.9%；而同時投予酒精性飼料與本發明所揭TTL 8-16菌株後，會使小鼠肝臟內GPx之活性提昇，意即相較於酒精組小鼠來說，TTL 8-16組小鼠肝臟內GPx之活性提昇約16.9%。
由圖18至圖20之結果可知，空白組小鼠及TTL 8-16組小鼠之肝臟內幾乎沒有明顯脂肪油滴堆積，並且細胞核非常完整，而酒精組小鼠肝臟中係具有明顯脂肪堆積，顯示長期攝取酒精會使肝臟細胞受損，並發生脂肪肝等肝臟疾病。
由上述結果可知，本發明所揭TTL 8-16菌株確實能夠治療或預防由酒精所引起之肝臟疾病或肝臟損傷，例如脂肪肝，並且能夠有效地降低血液中三酸甘油脂之含量，以及增加肝臟細胞抗氧化之能力。
實例七：動物試驗(二)
將購入之週齡數為30天(約4週)之Wistar雄性大鼠隨機分為四組，飼養於下列條件：溫度為23±1℃，相對濕度維持在40-60%，並為12小時光暗週期之環境，包含有：空白組：正常大鼠；高尿酸誘導組：高尿酸血症大鼠；
TTL 8-16組：高尿酸血症大鼠，投予本發明所揭TTL 8-16菌株，劑量為109CFU/mL；TTL 6-10組：高尿酸血症大鼠，投予本發明所揭TTL 6-10菌株，劑量為109CFU/mL。
其中，高尿酸血症大鼠模式係將Wistar雄性大鼠腹腔注射Potassium oxonate(0.35mg/100g BW/day)與酵母萃取物(15g/kg BW/day)，使之被誘導形成高尿酸血症；而所投予之乳酸菌係分別先經過活化，再進行離心，收集菌體，除去上清液，以磷酸鹽緩衝液沖洗菌體後，再以磷酸鹽緩衝液回溶菌體而成。
於試驗第0週、第1週及第2週時，採取各組大鼠之靜脈血液，測試各組大鼠血清中尿酸及尿素氮之濃度，結果如圖21及圖22所示。
由圖21之結果可知，高尿酸誘導組大鼠血清中之尿酸濃度係顯著高於空白組大鼠，顯示Potassium oxonate與酵母萃取物確實能夠使大鼠產生高尿酸血症；而相較於高尿酸誘導組，投予本發明所揭TTL 8-16菌株及TTL 6-10菌株之大鼠，其血清中之尿酸濃度係分別下降16.43%及20%。
由圖22之結果可知，於第2週時，高尿酸誘導組大鼠血清中尿素氮濃度高於空白組大鼠約13.64%；而於高尿酸誘導組，投予本發明所揭TTL 8-16菌株及TTL 6-10菌株之大鼠，其血清中尿素氮濃度係分別明顯下降，下降率約22.42%及27.27%。
由上述結果顯示，本發明所揭TTL 8-16菌株及TTL 6-10菌株係具有促進降解血液中尿酸及尿素氮之能力，因而可以有效地用於治療或預防高嘌呤所引發之高尿酸血症，並能夠達到預防腎臟疾病之功效。
植物乳酸桿菌植物亞種TTL 8-16，寄存日為2019年2月15日，寄存編號為BCRC 910871。
乾酪乳桿菌副乾酪亞種TTL 6-10，寄存日為2019年10月30日，寄存編號為BCRC 910951。
Claims (3)
- 一種將乳酸菌用於製備嘌呤化合物降解劑之用途，其中：該乳酸菌係具有酒精耐受性而為一植物乳酸桿菌植物亞種TTL 8-16或/及一副乾酪乳桿菌副乾酪亞種TTL 6-10，其中：該植物乳酸桿菌植物亞種TTL 8-16係寄存於台灣新竹食品工業發展研究所，寄存日為2019年2月15日，寄存編號為BCRC 910871；該副乾酪乳桿菌副乾酪亞種TTL 6-10，寄存於台灣新竹食品工業發展研究所，寄存日為2019年10月30日，寄存編號為BCRC 910951。
- 如請求項1所述用途，其中，該嘌呤化合物降解劑係用於治療或/及預防酒精引起之肝損傷或/及高尿酸血症。
- 如請求項2所述用途，其中，該酒精引起之肝損傷係為肝炎或脂肪肝。
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