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TWI785074B - 醫藥組合物及劑型 - Google Patents

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TWI785074B
TWI785074B TW107125013A TW107125013A TWI785074B TW I785074 B TWI785074 B TW I785074B TW 107125013 A TW107125013 A TW 107125013A TW 107125013 A TW107125013 A TW 107125013A TW I785074 B TWI785074 B TW I785074B
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丹尼爾 二世 柯達洛斯
羅伯特 歐爾
靜媛 李
薇樂莉 丹尼斯 史達特
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美商醫科泰生技
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Abstract

本文揭示包含N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯甲醯胺之醫藥組合物及劑型，其適用於治療患有癌症之個體。本案揭示內容亦提供用於製備此等醫藥組合物及劑型之方法，及利用本文所提供之醫藥組合物及劑型來治療患有癌症之個體的方法。

Description

醫藥組合物及劑型
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2017年7月19日提交之美國臨時專利申請案第62/534,585號的權益及優先權，其內容特此以全文引用之方式併入本文中。
本案揭示內容係關於適用於治療患有癌症之個體的醫藥組合物及劑型。本案揭示內容亦提供用於製備此等醫藥組合物及劑型之方法，及利用本文所提供之醫藥組合物及劑型來治療患有癌症之個體的方法。
化合物N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及其製備已揭示於美國專利第8,299,057號中，其內容特此以全文引用之方式併入。N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺為酪胺酸激酶、NTRK1/2/3-轉型酪胺酸激酶蛋白質(TrkA、TrkB、TrkC)、原癌基因酪胺酸-蛋白激酶1(ROS1)及多形性淋巴瘤激酶(ALK)之強效抑制劑。在各種活體外研究中，N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺抑制CRC細胞株KM12之增殖，其取決於TrkA激酶對增殖及存活之活性。其亦在抑制ALK依賴性多形性大細胞淋巴瘤細胞株 的細胞增殖中強效。
在N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺於犬中之單次給藥食物影響研究中，在不包括至少一種酸化劑之調配物中，在攝食條件下的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺於犬中之暴露水準比在禁食條件下觀測到之彼等暴露水準高出大致2倍。此類食物影響可能在人類藥物測試期間引起困難，此係由於患者之攝食或禁食條件可能引起藥物之暴露量或生物可用性廣泛變化。
在人類中之早期臨床研究中，已展示N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在患有於ALK、ROS1、TrkA、TrkB及TrkC中之一或多者中具有至少一種分子改變的各種形式之癌症的患者中具有抗腫瘤作用。在使用不包括至少一種酸化劑之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之調配物的研究中，當與食物共同給予時，N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之全身性暴露量增加。特定言之，在使用200mg/m2/天及400mg/m2/天之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺劑量的情況下，當與食物一起服用時，N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺AUC值分別高出大致200%及50%。對於兩種劑量，Cmax值在與食物一起的情況下均高出大致150%。另外，此等研究中之一些患者接受N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及同時質子泵抑制藥(PPI)，諸如蘭索拉唑，且展現可變之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺暴露量。此外，在 高於800mg/m2/天之劑量下喪失劑量比例性。由此，本案揭示內容之目標為提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之醫藥組合物及劑型，其當與食物或不與食物一起及在存在或不存在PPI的情況下給予時不受個體(諸如人類)中之吸收可變性影響。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括弱鹼性有機化合物及至少一種酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在本文所描述之任一實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽 酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與所述至少一種酸化劑之間的莫耳比為約0.5至約2。
在一些實施例中，提供呈錠劑或膠囊形式之醫藥組合物。在一些實施例中，提供呈錠劑形式之醫藥組合物。在一些實施例中，提供呈膠囊形式之醫藥組合物。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，其中所述醫藥組合物包括約10mg至約1000mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中在將所述醫藥組合物在敞口容器中於40℃及75%相對濕度下儲存3個月之後，所述醫藥組合物中少於約2%之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺降解。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少酸化劑之醫藥組合物，其中在將所述醫藥組合物在敞口容器中於40℃及75%相對濕度下儲存3個月之後，超過約98%之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基- 哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺存在於所述醫藥組合物中。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中在將所述醫藥組合物在敞口容器中於60℃及75%相對濕度下儲存3個月之後，所述醫藥組合物中少於約2%之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺降解。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中所述組合物為非吸濕性的。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物，其中所述醫藥組合物呈錠劑或膠囊形式，且其中所述錠劑或膠囊具有以下溶解概況，其中當在I型USP設備籃法中以50rpm在500mL乙酸鈉緩衝液中在pH 4.5且在約37℃下測試時，在約60分鐘時，至少約30%之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺已自所述錠劑或膠囊釋放。在一些實施例中，提供此類藥物調配物，其中當在I型USP設備籃法中以50rpm在500mL乙酸鈉緩衝液中在pH 4.5且在約37℃下測試時，在約60分鐘時，至少約40%或約50%或約60%或約70%或約80%或約90%或約95%之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺已自所述錠劑或膠囊釋放。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之醫藥組合物，其中所述錠劑或膠囊具有以下溶解概況，其中當在I型USP設備籃法中以50rpm在 500mL乙酸鈉緩衝液中在pH 4.5且在約37℃下測試時，在約45分鐘時，至少約20%之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺已自所述錠劑或膠囊釋放。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之醫藥組合物，其中所述錠劑或膠囊具有以下溶解概況，其中當在I型USP設備籃法中以50rpm在500mL乙酸鈉緩衝液中在pH 4.5且在約37℃下測試時，在約30分鐘時，至少約15%之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺已自所述錠劑或膠囊釋放。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax在約2小時與6小時之間。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在約2080nM與約2110nM之間。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3- 基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在2560nM的80%至125%之間。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至24)在約28,900nM×hr與約30,800nM×hr之間。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Cmax介於約2080nM與約2100nM之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件，且其中所述組合物包括總劑量約800mg之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及 (b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(0至24)介於約28,900nM×hr與約30,800nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件，且其中所述組合物包括總劑量約800mg之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Tmax介於約2小時與約6小時之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於向個體遞送所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之構件，所述醫藥組合物不展現食物影響。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於向個體遞送所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之構件，所述醫藥組合物不展現顯著食物影響。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物當向個體給予時不展現食物影響。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3- 基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物當向個體給予時不展現食物影響，且亦向所述個體給予一或多種質子泵抑制劑化合物。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax在約2小時與約5小時之間。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax在約2小時與約8小時之間。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實 施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax在約4小時與約8小時之間。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪 -1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax在約4小時與約8小時之間。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在約1200nM與約3500nM之間。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向個體給予時，所述 醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在約1200nM與約3500nM之間。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在約1500nM與約3500nM之間。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之 醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在約1500nM與約3500nM之間。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至120)在約30,000nM×hr與約85,000nM×hr之間。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向個體狀態給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至120)在約30,000nM×hr與約85,000nM×hr之間。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至120)在約35,000nM×hr與約90,000nM×hr之間。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一 些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至120)在約35,000nM×hr與約90,000nM×hr之間。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(無窮)在約30,000nM×hr與約85,000nM×hr之間。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、 順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(無窮)在約30,000nM×hr與約85,000nM×hr之間。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中 的AUC(無窮)在約35,000nM×hr與約90,000nM×hr之間。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(無窮)在約35,000nM×hr與約90,000nM×hr之間。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Cmax介於約1200nM與約3500nM之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件，且其 中所述組合物包括總劑量約600mg之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Cmax介於約1200nM與約3500nM之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件，且其中所述組合物包括總劑量約600mg之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Cmax介於約1500nM與約3500nM之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件，且其中所述組合物包括總劑量約600mg之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Cmax介於約1500nM與約3500nM之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件，且其中所述組合物包括總劑量約600mg之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯 甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於約30,000nM×hr與約85,000nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件，且其中所述組合物包括總劑量約600mg之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於約30,000nM×hr與約85,000nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件，且其中所述組合物包括總劑量約600mg之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於約35,000nM×hr與約90,000nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件，且其中所述組合物包括總劑量約600mg之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及 (b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於約35,000nM×hr與約90,000nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件，且其中所述組合物包括總劑量約600mg之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於約30,000nM×hr與約85,000nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件，且其中所述組合物包括總劑量約600mg之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於約30,000nM×hr與約85,000nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件，且其中所述組合物包括總劑量約600mg之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於約35,000nM×hr與約90,000nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲 醯胺的構件，且其中所述組合物包括總劑量約600mg之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於約35,000nM×hr與約90,000nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件，且其中所述組合物包括總劑量約600mg之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Tmax介於約2小時與約5小時之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件，且其中所述組合物包括總劑量約600mg之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Tmax介於約2小時與約5小時之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件，且其中所述組合物包括總劑量約600mg之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯 甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Tmax介於約4小時與約8小時之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件，且其中所述組合物包括總劑量約600mg之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Tmax介於約4小時與約8小時之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件，且其中所述組合物包括總劑量約600mg之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
圖1為在於禁食條件下與及不與PPI一起給予F2A調配物之後，以nM×hr/mL為單位量測的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之生物可用性(曲線下面積，area under the curve，AUC)的圖解說明。
圖2為以nM×hr/mL為單位量測的食物對N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之生物可用性(曲線下面積，AUC)的影響的圖解說明。F2A調配物在攝食或禁食條件下不與PPI 一起進行給予。
圖3為以nM×hr/mL為單位量測的食物對N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之生物可用性(曲線下面積，AUC)的影響的圖解說明。F2A調配物在攝食或禁食條件下與PPI一起進行給予。
圖4為在用F2A治療之後，N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之平均血漿含量(以奈莫耳為單位)隨時間變化的圖解說明。菱形(◆)指示在禁食條件下不與PPI一起給予F2A。方形(■)指示在禁食條件下與PPI一起給予F2A。三角形(▲)指示在攝食條件下不與PPI一起給予F2A。環形(○)指示在攝食條件下與PPI一起給予F2A。
除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一(a/an)」及「所述(the)」包含複數個提及物。舉例而言，術語「cell」包含一或多種細胞，包含其混合物。「A及/或B」在本文中用以包含全部以下替代方案：「A」、「B」、「A或B」以及「A及B」。
如本文所用，術語「N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺」意謂具有化學文摘社登記號1108743-60-7且具有以下化學結構之化合物：
Figure 107125013-A0202-12-0024-17
在下文中，本文對N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之所有提及均包含提及其溶劑合物、複合物、多晶型形式、立體異構體及經同位素標記之型式。包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之溶劑合物、複合物、多晶型形式、立體異構體及經同位素標記之型式的醫藥組合物亦包含於本文所提供之範疇內。
如本文所用，術語「約」意謂在所提供之值的加或減10%內，或捨入至最接近之有效數字，在所有情況下均包含所提供之值。在提供範圍的情況下，其包含邊界值。
如本文所用，術語「酸化劑」意謂天然為酸性之化合物。如本文所用，術語「有機酸化劑」意謂化學組成中含有碳之酸化劑。如本文所用，術語「無機酸化劑」意謂組成中不含碳之酸化劑。
如本文所用，術語「給予(administration/administering)」意謂藉由包含(但不限於)以下之給藥途徑向個體遞送生物活性組合物或調配物：經口、靜脈內、動脈內、肌肉內、腹膜內、皮下、肌肉內、局部或其組合。在一些實施例中，向個體給予為經口給予。
如本文所用，術語「混雜物」意謂一或多種化合物在組合物中之混合物。本領域中一般熟習此項技術者應理解，本文所揭示之醫藥組合物包括 N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與至少一種酸化劑之混雜物。
如本文所用，術語「ALK」意謂多形性淋巴瘤激酶受體或分化簇246(cluster of differentiation 246，CD246)，其為在人類中由ALK基因編碼之酶且亦具有UniProt標識ALK_人類(ALK_HUMAN)。
如本文所用，術語「抗體」意謂特異性結合於另一個分子之特定空間及極性組構且藉此定義為與所述組構互補的免疫球蛋白。抗體可為單株或多株抗體且可藉由此項技術中熟知之技術製備，諸如宿主免疫及血清採集(多株)，或藉由製備連續雜交細胞株且採集所分泌之蛋白質(單株)，或藉由選殖及表現至少編碼天然抗體特異性結合所需之胺基酸序列的核苷酸序列或其突變誘發型式。抗體可包含完全免疫球蛋白或其片段，所述免疫球蛋白包含各種類別及同型，諸如IgA、IgD、IgE、IgG1、IgG2a、IgG2b及IgG3、IgM等。其片段可包含Fab、Fv及F(ab')2、Fab'以及其類似物。另外，適當時可使用免疫球蛋白或其片段之聚集物、聚合物及綴合物，只要維持對特定目標之結合親和力即可。
如本文所用，術語「AUC」意謂化合物在個體血漿中之濃度對比時間之曲線圖的曲線下面積。
如本文所用，術語「鹽酸甜菜鹼」意謂具有化學文摘社登記號590-46-5及通用名稱氯化1-羧基-n,n,n-三甲基甲銨及(羧甲基)三甲基銨鹽酸鹽的化合物。
如本文所用，術語「生物樣品」意謂可用於診斷或監測分析中的自生物體獲得之樣品。樣品可為健康組織、患病組織或疑似患病組織之組織的樣品。樣品可為例如在手術程序期間取得之活體組織切片。樣品可經由細針頭抽吸、刮擦或洗滌空腔以自其採集細胞或組織的手段來加以採集。樣品可為腫 瘤，諸如實體及造血腫瘤之樣品以及鄰近健康組織之樣品。樣品可為個體細胞或組織部分之塗片。所述術語涵蓋血液及生物來源之其他液體樣品；實體組織樣品，諸如活組織檢查樣本或組織培養物或源自其之細胞，及其後代。所述術語涵蓋已在樣品採購之後以任何方式操控的樣品，諸如藉由用試劑進行處理、溶解或對某些組分增濃來加以操控。所述術語涵蓋臨床樣品，且亦包含細胞培養物中之細胞、細胞上清液、細胞溶解物、細胞提取物、細胞勻漿以及亞細胞組分，包含合成蛋白質、血清、血漿、身體及其他生物流體及組織樣品。生物樣品可含有自然界中不與細胞或組織天然互混之化合物，諸如防腐劑、抗凝劑、緩衝劑、固定劑、營養物、抗生素或其類似物。在一些實施例中，樣品以冷凍樣品形式或以甲醛或多聚甲醛固定之石蠟包埋(FFPE)組織製劑形式加以保存。舉例而言，樣品可包埋於基質中，例如FFPE塊或冷凍樣品。
如本文所用，術語「生物標記物」意謂核酸或蛋白質產物之含量關於個體生物學狀態之態樣具有定量濃度或含量差異的一或多種化合物。術語「生物標記物」可在本文中與術語「標記物」互換地使用。生物標記物之含量可以核酸含量以及多肽含量進行量測。在核酸含量時，可量測自個體染色體及染色體外基因組(包含例如粒線體基因組)之任何部分轉錄的核酸基因或其轉錄物。較佳地，量測RNA轉錄物，更佳地，包含原代轉錄物、剪接轉錄物、替代性剪接轉錄物或生物標記物mRNA之RNA轉錄物。在多肽含量時，可量測生物標記物之前原肽、原肽、成熟肽或分泌肽。生物標記物可單獨或與一或多種其他已鑑別之生物標記物結合使用，以便允許與如本文所定義之所關注生物學狀態相關。由本案揭示內容涵蓋之生物標記物的具體實例包含與ALK、ROS1、TrkA、TrkB及TrkC相關聯之彼等生物標記物。
如本文所用，術語「Cmax」意謂在已向個體給予化合物或包括所述化合物之醫藥組合物之後，所述化合物在所述個體之血漿中達成的峰值濃 度。在一些實施例中，經口向個體給予化合物或包括所述化合物之醫藥組合物以獲得特定Cmax。
如本文所用，術語「癌症」或「腫瘤」可互換地使用。此等術語意謂存在具有引起癌症之細胞的典型特徵，諸如不受控之增殖、不滅性、轉移潛力、快速生長及增殖速率以及某些特徵性形態特徵)的細胞。癌細胞常常呈腫瘤形式，但此類細胞可單獨存在於動物內，或可為非致瘤性癌細胞，諸如白血病細胞。此等術語包含實體腫瘤、軟組織腫瘤或轉移性病灶。如本文所用，術語「癌症」包含癌前期以及惡性癌症。在某些實施例中，癌症為實體腫瘤、軟組織腫瘤或轉移性病灶。所述術語亦係指根據形成腫瘤之細胞類型命名的實體腫瘤，血液、骨髓或淋巴系統之癌症。實體腫瘤之實例包含(但不限於)肉瘤及癌瘤。血液癌症之實例包含(但不限於)白血病、淋巴瘤及骨髓瘤。所述術語包含(但不限於)源自身體內特定位點之原發性癌症、自開始之位置擴散至身體其他部分之轉移性癌症、初始原發性癌症在緩解後復發及作為個人之新原發性癌症的第二原發性癌症，該個人之先前癌症病史與後一癌症之類型不同。如本文所用，「癌症」係指由異常細胞生長引起之任何惡性及/或侵襲性生長或腫瘤。
如本文所用，術語「化學治療劑」意謂用於治療病狀，尤其癌症之化學物質，諸如細胞毒性劑或細胞生長抑制劑。
如本文所用，術語「組合」及「與……組合」意謂依序或同時與至少一種額外藥品或藥劑(例如抗癌劑)一起給予N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。其包含同時、或在彼此間隔數分鐘或數小時內、或在同一天、或隔天給藥，或每日、或每週多天或每週給予本文所提供之醫藥組合物，同時例如在與本文所提供之醫藥組合物同時或與其並行之時間或在給予本文所揭示之醫藥組合物之時間的至 少一部分期間，在同一天或隔天或隔週或定期給予另一種化合物(諸如化學治療劑)。舉例而言，可每天或每週數天進行給予如本文所提供的包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之醫藥組合物，同時隔天或隔週或以其他時間段，諸如每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或更多天給予化學治療劑。
如本文所用，當關於特異性或特異性結合使用時，術語「接觸」意謂兩個分子足夠接近以使得短程非共價化學相互作用，諸如凡德瓦力(Van der Waal force)、氫鍵結、疏水相互作用及其類似相互作用在分子之相互作用中占主導。
如本文所用，術語「細胞株」意謂來源於純系細胞之一或多代細胞。術語「純系」或「純系細胞」意謂經擴增以產生經分離的表型類似之細胞之群體(亦即「純系細胞群體」)的單一細胞。
如本文所用，參數Dv10、Dv50、Dv90及Dv99表示在累積體積篩下物粒度分佈之10%、50%、90%及99%點處的粒度。因此，材料之「Dv10」表示其中所述材料體積之10%由粒度等於或小於所述Dv10值之粒子組成的粒度。材料之「Dv50」表示其中所述材料體積之50%由粒度等於或小於所述Dv50值之粒子組成的粒度。材料之「Dv90」表示其中所述材料體積之90%由粒度等於或小於所述Dv90值之粒子組成的粒度。材料之「Dv99」表示其中所述材料體積之99%由粒度等於或小於所述Dv99值之粒子組成的粒度。
如本文所用，術語「食物影響」意謂當向用餐之後不久(攝食條件)之個體給予化合物時所述化合物在所述個體中之吸收速率及/或吸收程度與當向處於禁食條件下之所述個體給予所述化合物時所述化合物之吸收速率及/或吸收程度相比的變化。如本文所用，術語「無食物影響」意謂當向處於攝食條件之個體給予化合物時，與處於禁食條件之個體相比，在所述化合物之吸收速 率及/或吸收程度中不存在顯著差異。
如本文所用，術語「免疫組織化學」意謂採用抗體與抗原特異性結合之原理對生物樣品、細胞及/或組織切片之細胞中的抗原(例如蛋白質)進行定位的過程。免疫組織化學染色廣泛用於診斷異常細胞，諸如在癌性腫瘤中發現之彼等細胞。具體分子標記物為特定細胞事件(諸如細胞增殖或細胞死亡)所特有的。使抗體-抗原相互作用可視化可以多種方式加以實現。在最常見之例子中，使抗體與可催化顯色反應之酶(諸如過氧化酶)綴合。替代性地，抗體亦可加有螢光團標籤，由此採用免疫螢光原理。免疫組織化學亦可用於評估進行qPCR之樣品中的腫瘤含量，以便考慮qPCR結果將受所存在腫瘤組織之量影響的情況。
如本文所用，術語「微米化」係指降低固體材料之平均粒度的過程，通常用以提供粒度為數微米之粒子。
如本文所用，術語「微米尺寸化」意謂已對材料進行微米化
如本文所用，術語「單株抗體」、「mAb」及「MAB」意謂本身為由僅識別抗原上單個抗原決定基之單一淋巴球純系產生之免疫球蛋白的抗體。舉例而言，適用於本文所提供之方法的單株抗體顯示對一或多種酪胺酸激酶之特定抗原決定基的單一結合特異性及親和力。
如本文所用，術語「多重分析」意謂其中在單個反應腔室中進行多個分析反應(例如對多種目標生物標記物之同時分析)及/或在單個分離及偵測形式中分析多個分析反應的分析。
如本文所用，術語「多重鑑別」意謂在單個混合物中同時鑑別一或多種目標生物標記物。舉例而言，雙重分析意謂在單個反應混合物中同時鑑別兩種不同目標生物標記物。
如本文所用，術語「一或多種分子改變」意謂個體之一或多個細 胞中之基因或蛋白質序列與對應野生型基因或蛋白質相比的任何變化。一或多種分子改變包含(但不限於)基因突變、基因擴增、剪接變異體、缺失、插入/缺失、基因重排、單核苷酸變化(SNV)、插入及異常RNA/蛋白質表現。
如本文所用，術語「粒度分佈」意謂具有給定粒度之化合物粒子的相對比例。雖然球形對象之粒度可由其直徑明確且定量地界定，但包括活性醫藥成分或賦形劑之粒子的形狀可為非球形及不規則的。存在數種本領域中一般熟習此項技術者用以量測及表述非球形及不規則粒子之大小的方法，諸如使用雷射繞射測定法量測此類粒子之大小及基於用具有給定粒子之多種特性中之一者的假想球體替代所述粒子來表述此類粒子之大小。此類特性可選自例如(但不限於)體積與所量測之粒子相同之假想球體的直徑(基於體積之粒度)、重量與所量測之粒子相同之假想球體的直徑(基於重量之粒度)及表面積與所量測之粒子相同之假想球體的直徑(基於面積之粒度)。本領域中一般熟習此項技術者熟悉此類方法及表述此類方法之結果的方式，且此類方法可在無不當實驗的情況下應用於本文所揭示之實施例。粒度分佈可例如以圖形方式表示為曲線圖。常見類型之曲線圖為累積篩下物曲線圖，其表示小於所陳述粒度之粒子的分率(例如數目分率、體積分率或質量分率)。
如本文所用，術語「多株抗體」意謂能夠與相同或不同抗原上之若干不同特異性抗原決定子結合或反應之不同抗體分子的組合物。多株抗體之抗原特異性中的可變性位於構成所述多株抗體之標的抗體的可變區，尤其互補決定區(CDR)中。較佳地，多株抗體藉由用目標酪胺酸激酶或其部分對動物進行免疫來加以製備。替代性地，多株抗體可藉由混合對目標酪胺酸激酶具有所要特異性之多個單株抗體來加以製備。
如本文所用，術語「質子泵抑制劑」或「PPI」係指減少胃酸產生之藥物。可用於本文所包含之一些實施例中的PPI為(但不限於)右蘭索拉唑 (dexlansoprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)、艾普拉唑(ilaprazole)、蘭索拉唑(lansoprazole)、奧美拉唑(omeprazole)、泮托拉唑(pantoprazol)、吡考拉唑(picoprazole)、雷貝拉唑(rabeprazole)、泰妥拉唑(yenatoprazole)及替莫拉唑(timoprazole)。
如本文所用「ROS1」意謂具有UniProt命名ROS1_人類(ROS1_HUMAN)之ROS1受體酪胺酸蛋白激酶。
如本文所用，術語「選擇性結合」意謂以下情況，其中特異性物種內或物種間結合對之一個成員將不展示與除其特異性物種內或物種間結合搭配物以外之分子的任何顯著(例如親和力小約100倍)結合，此意謂僅發生最小交叉反應。
如本文所用，關於兩個分子或一或多種化合物與分子之複合物的結合，術語「特異性」意謂一者特異性識別另一者且形成穩定複合物，此係與在此類其他分子的情況下對其他分子識別明顯較少且穩定複合物形成缺乏相比。較佳地，關於結合，「特異性」意謂在一或多種化合物與其他分子或複合物形成複合物的限度內，所述化合物與其具有特異性之分子或複合物形成至少50%複合物。一般而言，分子或複合物在其表面上或空腔中具有在兩個結合部分之間引起特異性識別的區域。例示性特異性結合為抗體-抗原相互作用、酶-受質相互作用、多核苷酸雜交及/或形成雙螺旋、細胞受體-配位體相互作用等等。
如本文所用，術語「個體」意謂哺乳動物，包含(但不限於)人類、狗或貓。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體為狗。在一些實施例中，個體為貓。
如本文所用，術語「Tmax」意謂在向個體給予化合物或包括所述化合物之醫藥組合物之後，達到所述化合物在所述個體之血漿中的峰值濃度時的時間。
如本文所用，術語「治療有效量」意謂向個體給予的將在一定程度上減輕所治療病症之一或多種症狀的一或多種化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量。關於癌症治療，治療有效量意謂具有如下之作用的量：(1)減小癌症腫瘤之大小，(2)抑制(亦即在一定程度上減緩，較佳終止)癌症腫瘤轉移，(3)在一定程度上抑制(亦即在一定程度上減緩，較佳終止)癌症腫瘤生長，及/或(4)在一定程度上減輕(或較佳消除)一或多種與癌症相關聯之症狀。
如本文所用，術語「肌旋蛋白受體激酶」、「Trks」及「Trk」意謂由神經營養蛋白家族之肽激素活化的肌旋蛋白受體激酶(Trk)之家族，且包含(但不限於)TrkA、TrkB及TrkC。如本文所用，術語「TrkA」意謂具有UniProt標識符NTRK1_人類(NTRK1_HUMAN)之野生型肌旋蛋白受體激酶A。如本文所用術語「TrkB」意謂具有UniProt標識符NTRK2_人類(NTRK2_HUMAN)之野生型肌旋蛋白受體激酶B。如本文所用，術語「TrkC」意謂具有UniProt標識符NTRK3_人類(NTRK3_HUMAN)之野生型肌旋蛋白受體激酶C。TrkA、TrkB及TrkC亦由本領域中一般熟習此項技術者分別稱為Trk1、Trk2及Trk3。提及TrkA為提及Trk1。提及TrkB為提及Trk2。提及TrkC為提及Trk3
如本文所用，術語「I型USP設備」意謂美國藥典(United States Pharmacopeia，USP)通則<711>中所描述的設備1(籃設備或籃法)及使用所述設備之程序。
如本文所用，術語「II型USP設備」意謂美國藥典(USP)通則<711>中所描述的設備2(漿設備或槳法)及使用所述設備之程序。
在一個態樣中，提供醫藥組合物，包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺、至少一種酸化劑及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個態樣中，提供醫藥組合物，包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺、至少一種酸化劑及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的混雜物。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺、至少一種酸化劑及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。在可用於本文所揭示之醫藥組合物中的酸化劑當中為有機及無機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑為無機酸化劑。在一些實施例中，至少一種有機酸化劑係選自有機羧酸、銨及亞銨鹽。
在一些實施例中，酸化劑係選自乙酸、抗壞血酸、苯甲酸、苯磺酸、鹽酸甜菜鹼、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、乙磺酸、乙二胺四乙酸、十二烷基磺酸、反丁烯二酸、葡糖醛酸、麩胺酸、乙醇酸、乳酸、乳糖酸、(D)或(L)蘋果酸或其混合物、順丁烯二酸、杏仁酸、丙二酸、甲磺酸、黏液酸、萘磺酸、丙酸、柳酸、硬脂酸、丁二酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、(D)或(L)酒石酸或其混合物、戊酸及其類似物。
在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自乙酸、苯甲酸、鹽酸甜菜鹼、檸檬酸、反丁烯二酸、葡糖醛酸、乳酸、(D)或(L)蘋果酸或其混合物、順丁烯二酸、杏仁酸、丙二酸、柳酸、硬脂酸、丁二酸、對甲苯磺酸及(D)或(L)酒石酸或其混合物。
在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自苯甲酸、鹽酸甜菜鹼、檸檬酸、反丁烯二酸、(D)或(L)順丁烯二酸或其混合物及(D)或(L)酒石酸或其混合物。
在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自鹽酸甜菜鹼、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸及(D)或(L)酒石酸或其混合物。
在一些實施例中，至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為(D)或(L)酒石酸或其混合物。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中所述至少一種酸化劑為(D)-酒石酸。在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中所述至少一種酸化劑為(L)-酒石酸。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物使用濕式造粒來加以製備。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物使用乾式造粒來加以製備。在一些實施例中，在藥品製造之乾式造粒步驟中之包含至少一種酸化劑產生低pH微環境，所述低pH微環境提高N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之溶解度。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物使用濕式造粒來加以製備，且所述至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化 劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為(D)或(L)酒石酸或其混合物。在一些實施例中，至少一種酸化劑為(D)酒石酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為(L)酒石酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為(D)與(L)酒石酸之混合物。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物使用乾式造粒來加以製備，且所述至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為(D)或(L)酒石酸或其混合物。在一些實施例中，至少一種酸化劑為(D)酒石酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為(L)酒石酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為(D)與(L)酒石酸之混合物。
在一些實施例中，至少一種酸化劑之熔點大於或等於約15℃。在一些實施例中，至少一種酸化劑之熔點大於或等於約20℃。在一些實施例中，至少一種酸化劑之熔點大於或等於約25℃。在一些實施例中，至少一種酸化劑之熔點大於或等於約30℃。在一些實施例中，至少一種酸化劑之熔點大於或等於約40℃。在一些實施例中，至少一種酸化劑之熔點大於或等於約50℃。在一些實施例中，至少一種酸化劑之熔點大於或等於約75℃。在一些實施例中，至少一種酸化劑之熔點大於或等於約100℃。在一些實施例中，至少一種酸化劑之 熔點大於或等於約150℃。在一些實施例中，至少一種酸化劑之熔點大於或等於約200℃。在一些實施例中，至少一種酸化劑之熔點大於或等於約250℃。在一些實施例中，至少一種酸化劑之熔點大於或等於約300℃。
在一些實施例中，至少一種酸化劑之pKa小於約9，或小於約8，或小於約7，或小於約6，或小於約5，或小於約4，或小於約3，或小於約2。
在一些實施例中，至少一種酸化劑之pKa為約1至約9，或約1至約8，或約1至約7，或約1至約6，或約1至約5，或約1至約4，或約1至約3.5，或約1至約3.25，或約1至約3，或約1至約2.75，或約1至約2.5，或約1至約2.25，或約1至約2，或約1至約1.9，或約1.5至約5，或約1.5至約4.5，或約1.5至約4，或約1.5至約3.5，或約1.5至約3.25，或約1.8至約3.5。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與所述至少一種酸化劑之間的莫耳比為約0.5至約2，或約0.75至約1.75，或約1至約1.75，或約1至約1.5，或約1.25至約1.75，或約1至約1.5。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與所述至少一種酸化劑之間的莫耳比為約2或約1.75或約1.5或約1.25或約1或約0.75或約0.5。在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與 所述至少一種酸化劑之間的莫耳比為約1.5。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中所述至少一種酸化劑為(D)酒石酸、(L)酒石酸或(D)與(L)酒石酸之混合物，且進一步其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與所述至少一種酸化劑之間的莫耳比為約2或約1.75或約1.5或約1.25或約1或約0.75或約0.5。在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中所述至少一種酸化劑為(D)酒石酸、(L)酒石酸或(D)與(L)酒石酸之混合物，且進一步其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與所述至少一種酸化劑之間的莫耳比為約1.5。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與所述至少一種酸化劑之間的莫耳比為約0.5至約5，或約0.5至約4.5，或約0.5至約4，或約0.5至約3.5，或約0.5至約3，或約0.5至約2.75，或約0.5至約2.5，或約0.5至約2.25。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及鹽酸甜菜鹼之醫藥組合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與所述鹽酸甜菜鹼之間的莫耳比為約0.5至約5，或約0.5至約4.5，或約0.5至約4，或約0.5至約3.5，或約0.5至約3，或約0.5至約2.75，或約0.5至約2.5，或約0.5至約2.25。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及鹽酸甜菜鹼之醫藥組合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與所述鹽酸甜菜鹼之間的莫耳比為約0.5。在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及鹽酸甜菜鹼之醫藥組合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與所述鹽酸甜菜鹼之間的莫耳比為約1。在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及鹽酸甜菜鹼之醫藥組合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與所述鹽酸甜菜鹼之間的莫耳比為約1.5。在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及鹽酸甜菜鹼之醫藥組合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與所述鹽酸甜菜鹼之間的莫耳比為約2。在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及鹽酸甜菜鹼之醫藥組合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與所述鹽酸甜菜鹼之間的莫耳比為約2.25。在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及鹽酸甜菜鹼之醫藥組合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與所述鹽酸甜菜鹼之間的莫耳比為約2.5。在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫 -哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及鹽酸甜菜鹼之醫藥組合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與所述鹽酸甜菜鹼之間的莫耳比為約2.75。在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及鹽酸甜菜鹼之醫藥組合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與所述鹽酸甜菜鹼之間的莫耳比為約3。在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及鹽酸甜菜鹼之醫藥組合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與所述鹽酸甜菜鹼之間的莫耳比為約3.5。在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及鹽酸甜菜鹼之醫藥組合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與所述鹽酸甜菜鹼之間的莫耳比為約4。在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及鹽酸甜菜鹼之醫藥組合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與所述鹽酸甜菜鹼之間的莫耳比為約4.5。在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及鹽酸甜菜鹼之醫藥組合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與所述鹽酸甜菜鹼之間的莫耳比為約5。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至 少一種酸化劑。在一些實施例中，調配物包括約10mg至約1000mg，或約25mg至約1000mg，或約50mg至約1000mg，或約100mg至約1000mg，或約100mg至約800mg，或約100mg至約750mg，或約100mg至約500mg，或約100mg至約300mg，或約100mg至約250mg，或約100mg至約200mg，或約100mg至150mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約25mg或約50mg或約75mg或約100mg或約125mg或約150mg或約175mg或約200mg或約225mg或約250mg或約275mg或約300mg或約325mg或約350mg或約375mg或約400mg或約475mg或約500mg或約525mg或約550mg或約575mg或約600mg或約625mg或約650mg或約700mg或約750mg或約800mg或約850mg或約900mg或約950mg或約1000mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約25mg或約50mg或約75mg或約100mg或約125mg或約150mg或約175mg或約200mg或約225mg或約250mg或約275mg或約300mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約25mg或約50mg或約75mg或約100mg或約125mg或約150mg或約175mg或約200mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約100mg或約125mg或約150mg或約175mg或約200mg或約225mg或約250mg或約275mg或約300mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約150mg或約175mg或約200mg或約225mg或約250mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約 100mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約150mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約200mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約250mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約300mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約350mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約400mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約450mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約500mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
本文所提供之醫藥組合物的實施例呈適合於口服給藥之形式，諸如錠劑、膠囊、粉末、顆粒、持續釋放調配物、溶液懸浮液、懸浮液或乳液。在一些實施例中，醫藥組合物呈錠劑或膠囊形式。在一些實施例中，醫藥組合物呈錠劑形式。在一些實施例中，錠劑為多層錠劑。在一些實施例中，錠劑為多層錠劑，其中一或多個包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之層與一或多個包括至少一種酸化劑之層分開。在一些實施例中，錠劑為雙層錠劑，其中包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之層 與包括至少一種酸化劑之層分開。在一些實施例中，本文所描述之任一多層錠劑進一步包括至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，醫藥組合物呈錠劑形式，其中所述錠劑包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑。在一些實施例中，醫藥組合物呈錠劑形式，其中所述錠劑包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與至少一種酸化劑之混雜物。在一些實施例中，本文所描述之任一錠劑進一步包括至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，醫藥組合物呈錠劑形式，其中所述錠劑包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺、至少一種酸化劑及至少一種填充劑。在另一實施例中，錠劑進一步包括至少一種崩解劑。在另一實施例中，錠劑進一步包括至少一種助滑劑。在另一實施例中，錠劑進一步包括至少一種潤滑劑。在另一實施例中，錠劑進一步包括至少一種造孔劑。在另一實施例中，錠劑進一步包括至少一種黏合劑。在另一實施例中，錠劑進一步包括至少一種凝膠形成劑。
在一些實施例中，醫藥組合物呈錠劑形式，其中所述錠劑包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自乙酸、苯甲酸、鹽酸甜菜鹼、檸檬酸、反丁烯二酸、葡糖醛酸、乳酸、(D)或(L)蘋果酸或其混合物、順丁烯二酸、杏仁酸、丙二酸、柳酸、硬脂酸、丁二酸、對甲苯磺酸及(D)或(L)酒石酸或其混合物。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自苯甲酸、鹽酸甜菜鹼、檸檬酸、反丁烯二酸、(D)或(L)順丁烯二酸或其混合物及(D)或(L)酒石酸或其混合物。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自鹽酸甜菜鹼、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸及(D)或(L)酒石酸或其混合物。在一 些實施例中，至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為(D)或(L)酒石酸或其混合物。
在一些實施例中，醫藥組合物呈錠劑形式，其中所述錠劑包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺、至少一種酸化劑及硬脂酸鎂。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自乙酸、苯甲酸、鹽酸甜菜鹼、檸檬酸、反丁烯二酸、葡糖醛酸、乳酸、(D)或(L)蘋果酸或其混合物、順丁烯二酸、杏仁酸、丙二酸、柳酸、硬脂酸、丁二酸、對甲苯磺酸及(D)或(L)酒石酸或其混合物。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自苯甲酸、鹽酸甜菜鹼、檸檬酸、反丁烯二酸、(D)或(L)順丁烯二酸或其混合物及(D)或(L)酒石酸或其混合物。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自鹽酸甜菜鹼、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸及(D)或(L)酒石酸或其混合物。在一些實施例中，至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為(D)或(L)酒石酸或其混合物。
在一些實施例中，醫藥組合物呈膠囊形式。在一些實施例中，膠囊為多層膠囊。在一些實施例中，膠囊為多層膠囊，其中一或多個包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之層與一或多個包括至少一種酸化劑之層分開。在一些實施例中，膠囊為雙層膠囊，其中包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之層與包括至少一種酸化劑之層分開。在一些實施例中，本文所描述之任一多層膠囊進一步包括至少一種醫藥學上可接 受之賦形劑。
在一些實施例中，醫藥組合物呈膠囊形式，其中所述膠囊包括以下、由以下組成或基本上由以下組成：膠囊內之顆粒內組分及顆粒外組分。在一些實施例中，顆粒內組分包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑。在一些實施例中，顆粒內組分進一步包括填充劑、黏合劑、崩解劑或潤滑劑或其兩種或更多種之任何組合。在一些實施例中，顆粒內組分進一步包括乳糖、羥丙甲纖維素、交聯聚維酮或硬脂酸鎂或其兩種或更多種之任何組合。在一些實施例中，顆粒外組分包括填充劑、崩解劑、助滑劑或潤滑劑或其兩種或更多種之任何組合。在一些實施例中，顆粒外組分包括微晶纖維素、交聯聚維酮、膠態二氧化矽或硬脂酸鎂或其兩種或更多種之任何組合。
在一些實施例中，醫藥組合物呈膠囊形式，其中所述膠囊包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑。在一些實施例中，醫藥組合物呈膠囊形式，其中所述膠囊包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與至少一種酸化劑之混雜物。在一些實施例中，本文所描述之任一膠囊進一步包括至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，醫藥組合物呈膠囊形式，其中所述膠囊包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺、至少一種酸化劑及至少一種填充劑。在另一實施例中，膠囊進一步包括至少一種崩解劑。在另一實施例中，膠囊進一步包括至少一種助滑劑。在另一實施例中，膠囊進一步包括至少一種潤滑劑。
在一些實施例中，醫藥組合物呈膠囊形式，其中所述膠囊包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺 基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自乙酸、苯甲酸、鹽酸甜菜鹼、檸檬酸、反丁烯二酸、葡糖醛酸、乳酸、(D)或(L)蘋果酸或其混合物、順丁烯二酸、杏仁酸、丙二酸、柳酸、硬脂酸、丁二酸、對甲苯磺酸及(D)或(L)酒石酸或其混合物。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自苯甲酸、鹽酸甜菜鹼、檸檬酸、反丁烯二酸、(D)或(L)順丁烯二酸或其混合物及(D)或(L)酒石酸或其混合物。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自鹽酸甜菜鹼、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸及(D)或(L)酒石酸或其混合物。在一些實施例中，至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為(D)或(L)酒石酸或其混合物。
在一些實施例中，醫藥組合物呈膠囊形式，其中所述膠囊包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺、至少一種酸化劑及硬脂酸鎂。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自乙酸、苯甲酸、鹽酸甜菜鹼、檸檬酸、反丁烯二酸、葡糖醛酸、乳酸、(D)或(L)蘋果酸或其混合物、順丁烯二酸、杏仁酸、丙二酸、柳酸、硬脂酸、丁二酸、對甲苯磺酸及(D)或(L)酒石酸或其混合物。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自苯甲酸、鹽酸甜菜鹼、檸檬酸、反丁烯二酸、(D)或(L)順丁烯二酸或其混合物及(D)或(L)酒石酸或其混合物。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自鹽酸甜菜鹼、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸及(D)或(L)酒石酸或其混合物。在一些實施例中，至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為(D)或(L)酒石酸或其混合物。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，以約10mg至約2000mg，或約10mg至約1500mg，或約10mg至約1000mg，或約10mg至約750mg，或約10mg至約500mg，或約25mg至約500mg，或約50至約500mg，或約100mg至約500mg之量包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。此外，本文所提供之醫藥組合物可以約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg或約500mg之量含有N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物以約100mg至約200mg之量含有N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物以約25mg至約800mg之量含有N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，以約0.5w/w%至約95w/w%，或約1w/w%至約95w/w%，或約1w/w%至約75w/w%，或約5w/w%至約75w/w%，或約10w/w%至約75w/w%，或約10w/w%至約50w/w%之量包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
在一些實施例中，醫藥組合物進一步包括乳糖。在一些實施例中，乳糖以約15% w/w至約35% w/w之量存在於組合物中。此包含約15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34及35% w/v，包含其中之增量及在此等值中之兩者之間的範圍(包含端點)。在一些實施例中，乳糖以約25% w/w至約30% w/w之量存在於組合物中。在一些實施例中，乳糖為無水乳糖。
在一些實施例中，醫藥組合物進一步包括羥丙甲纖維素(羥丙基甲基纖維素)。在一些實施例中，羥丙甲纖維素以約1% w/w至約10% w/w之量存在於組合物中。此包含約1,2,3,4,5,6,7,8,9或10% w/w，包含其中之增量及在此等值中之兩者之間的範圍(包含端點)。在一些實施例中，羥丙甲纖維素以約3% w/w至約5% w/w之量存在於組合物中。
在一些實施例中，醫藥組合物進一步包括微晶纖維素。在一些實施例中，微晶纖維素以約1% w/w至約5% w/w之量存在於組合物中。此包含約1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5或5% w/w，包含其中之增量及在此等值中之兩者之間的範圍(包含端點)。在一些實施例中，微晶纖維素以約2% w/w至約4% w/w之量存在於組合物中。
在一些實施例中，醫藥組合物進一步包括交聯聚維酮。在一些實施例中，交聯聚維酮以約1% w/w至約10% w/w之量存在於組合物中。此包含約1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5,5,5.5,6,6.5,7,7.5,8,8.5,9,9.5或10% w/w，包含其中之增量及在此等值中之兩者之間的範圍(包含端點)。在一些實施例中，交聯聚維酮以約4% w/w至約7% w/w之量存在於組合物中。
在一些實施例中，醫藥組合物進一步包括膠態二氧化矽。在一些實施例中，膠態二氧化矽以約0.5% w/w至約5% w/w之量存在於組合物中。此包含約0.05,0.10,0.15,0.20,0.25,0.3,0.35,0.4,0.45,0.5,0.55,0.6,0.65,0.7,0.75,0.8,0.85,0.9,0.95,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5或5% w/w，包含其中之增量及在此等值中之兩者之間的範圍(包含端點)。在一些實施例中，膠態二氧化矽以約0.1% w/w至約1% w/w之量存在於組合物中。在一些實施例中，膠態二氧化矽以約0.1% w/w至約0.5% w/w之量存在於組合物中。
在一些實施例中，醫藥組合物進一步包括硬脂酸鎂。在一些實施例中，硬脂酸鎂以約0.1% w/w至約5% w/w之量存在於組合物中。此包含約0.10, 0.15,0.20,0.25,0.3,0.35,0.4,0.45,0.5,0.55,0.6,0.65,0.7,0.75,0.8,0.85,0.9,0.95,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5或5% w/w，包含其中之增量及在此等值中之兩者之間的範圍(包含端點)。在一些實施例中，硬脂酸鎂以約0.5% w/w至約2% w/w之量存在於組合物中。
在一些實施例中，醫藥組合物進一步包括乳糖、羥丙甲纖維素、交聯聚維酮、微晶纖維素、膠態二氧化矽或硬脂酸鎂或其兩種或更多種之任何組合。在一些實施例中，乳糖為無水乳糖。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺、酒石酸、乳糖、羥丙甲纖維素(羥丙基甲基纖維素)、交聯聚維酮及硬脂酸鎂。在一些實施例中，組合物包括約10mg至約1000mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約25mg至約1000mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約50mg至約1000mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約100mg至約1000mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約100mg至約800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約100mg至約750mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約100mg至約500mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中， 組合物包括約100mg至約300mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約100mg至約250mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約100mg至約200mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在某些實施例中，組合物包括約25mg或約50mg或約75mg或約100mg或約125mg或約150mg或約175mg或約200mg或約225mg或約250mg或約275mg或約300mg或約325mg或約350mg或約375mg或約400mg或約475mg或約500mg或約525mg或約550mg或約575mg或約600mg或約625mg或約650mg或約700mg或約750mg或約800mg或約850mg或約900mg或約950mg或約1000mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約10mg至約100mg酒石酸。此包含約10mg至約90mg，約10mg至約80mg，約10mg至約70mg，約10mg至約60mg，約20mg至約100mg，約20mg至約90mg，約20mg至約80mg，約20mg至約70mg，約20mg至約60mg，約30mg至約100mg，約30mg至約90mg，約30mg至約80mg，約30mg至約70mg及約30mg至約60mg。在一些實施例中，酒石酸以10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89,90,91,92,93,94,95,96,97,98,99或100mg之量存在於組合物中，包含其中之增量或在此等值中之兩者之間的範圍(包含端點)。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括以下、由以下組成或基 本上由以下組成：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺、酒石酸、乳糖、羥丙甲纖維素(羥丙基甲基纖維素)、微晶纖維素、交聯聚維酮、膠態二氧化矽及硬脂酸鎂。在一些實施例中，組合物包括約10mg至約1000mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約25mg至約1000mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約50mg至約1000mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約100mg至約1000mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約100mg至約800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約100mg至約750mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約100mg至約500mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約100mg至約300mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約100mg至約250mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約100mg至約200mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在某些實施例中，組合物包括約25mg或約50mg或約75mg或約100mg或約125mg或約150mg 或約175mg或約200mg或約225mg或約250mg或約275mg或約300mg或約325mg或約350mg或約375mg或約400mg或約475mg或約500mg或約525mg或約550mg或約575mg或約600mg或約625mg或約650mg或約700mg或約750mg或約800mg或約850mg或約900mg或約950mg或約1000mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約10mg至約100mg酒石酸。此包含約10mg至約90mg，約10mg至約80mg，約10mg至約70mg，約10mg至約60mg，約20mg至約100mg，約20mg至約90mg，約20mg至約80mg，約20mg至約70mg，約20mg至約60mg，約30mg至約100mg，約30mg至約90mg，約30mg至約80mg，約30mg至約70mg及約30mg至約60mg。在一些實施例中，酒石酸以10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89,90,91,92,93,94,95,96,97,98,99或100mg之量存在於組合物中，包含其中之增量或在此等值中之兩者之間的範圍(包含端點)。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：約20% w/w至約60% w/w N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺、約5% w/w至約20% w/w酒石酸、約15% w/w至約35% w/w乳糖、約1% w/w至約10% w/w羥丙甲纖維素、約1% w/w至約5% w/w微晶纖維素、約1% w/w至約10% w/w交聯聚維酮、約0.05% w/w至約5% w/w膠態二氧化矽及約0.1% w/w至約5% w/w硬脂酸鎂。在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：約40% w/w至約50% w/w N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3- 基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺、約10% w/w至約15% w/w酒石酸、約25% w/w至約30% w/w乳糖、約3% w/w至約5% w/w羥丙甲纖維素、約2% w/w至約4% w/w微晶纖維素、約4% w/w至約7% w/w交聯聚維酮、約0.1% w/w至約1% w/w膠態二氧化矽及約0.5% w/w至約2% w/w硬脂酸鎂。
在一些實施例中，醫藥組合物包括、基本上由以下組成或由以下組成：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺、酒石酸、無水乳糖、羥丙甲纖維素、微晶纖維素、交聯聚維酮、膠態二氧化矽及硬脂酸鎂，其中組合物在包括以下、基本上由以下組成或由以下組成之方法中製備：將N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；無水乳糖；羥丙甲纖維素；交聯聚維酮之顆粒內部分；及酒石酸添加在一起且摻合以形成第一混雜物；篩分所述第一混雜物以形成經篩分第一混雜物；摻合所述經篩分第一混雜物以形成第二混雜物；篩分所述第二混雜物以形成經篩分第二混雜物；摻合所述經篩分第二混雜物以形成第三混雜物；將硬脂酸鎂之顆粒內部分添加至所述第三混雜物中且摻合以形成第四混雜物；壓縮且碾磨所述第四混雜物以形成第五混雜物；將微晶纖維素、交聯聚維酮之顆粒外部分及膠態二氧化矽添加至所述第五混雜物中且摻合以形成第六混雜物；及將硬脂酸鎂之顆粒外部分添加至所述第六混雜物中且摻合以形成醫藥組合物。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺、反丁烯二酸、甘露糖醇、預膠凝化澱粉、膠態二氧化矽及硬脂酸鎂。在一些實施例中，組合物包括約10mg至約1000mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約25mg至約1000mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約50mg至約1000mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約100mg至約1000mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約100mg至約800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約100mg至約750mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約100mg至約500mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約100mg至約300mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約100mg至約250mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約100mg至約200mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在某些實施例中，組合物包括約25mg或約50mg或約75mg或約100mg或約125mg或約150mg 或約175mg或約200mg或約225mg或約250mg或約275mg或約300mg或約325mg或約350mg或約375mg或約400mg或約475mg或約500mg或約525mg或約550mg或約575mg或約600mg或約625mg或約650mg或約700mg或約750mg或約800mg或約850mg或約900mg或約950mg或約1000mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺、鹽酸甜菜鹼、異麥芽糖、預膠凝化澱粉、膠態二氧化矽及硬脂酸鎂。在一些實施例中，組合物包括約10mg至約1000mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約25mg至約1000mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約50mg至約1000mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約100mg至約1000mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約100mg至約800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約100mg至約750mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約100mg至約500mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約100mg至約300mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3- 基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約100mg至約250mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在一些實施例中，組合物包括約100mg至約200mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在某些實施例中，組合物包括約25mg或約50mg或約75mg或約100mg或約125mg或約150mg或約175mg或約200mg或約225mg或約250mg或約275mg或約300mg或約325mg或約350mg或約375mg或約400mg或約475mg或約500mg或約525mg或約550mg或約575mg或約600mg或約625mg或約650mg或約700mg或約750mg或約800mg或約850mg或約900mg或約950mg或約1000mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中將所述醫藥組合物在敞口容器中於40℃及75%相對濕度下儲存3個月之後，所述醫藥組合物中少於約2%之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺降解。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中在將所述醫藥組合物在敞口容器中於40℃及75%相對濕度下儲存3個月之後，超過約98%之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺存在於所述醫藥組合物中。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之 醫藥組合物，其中在將所述醫藥組合物在敞口容器中於60℃及75%相對濕度下儲存3個月之後，所述醫藥組合物中少於約2%之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺降解。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中在將所述醫藥組合物在敞口容器中於60℃及75%相對濕度下儲存3個月之後，超過約98%之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺存在於所述醫藥組合物中。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物，其中所述醫藥組合物呈錠劑或膠囊形式，且其中所述錠劑或膠囊具有以下溶解概況，其中當在I型USP設備籃法中以50rpm在500mL乙酸鈉緩衝液中在pH 4.5且在約37℃下測試時，在約60分鐘時，至少約30%或至少約40%或至少約50%或至少約60%或至少約70%或至少約75%或至少約80%或至少約85%或至少約90%之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺已自所述錠劑或膠囊釋放。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包括至少一種酸化劑。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物，其中所述醫藥組合物呈錠劑或膠囊形式，且其中所述錠劑或膠囊具有以下溶解概況，其中當在I型USP設備籃法中以50rpm在500mL乙酸鈉緩衝液中在pH 4.5且在約37℃下測試時，在約45分鐘時，至少約20%或至少約30%或至少約40%或至少約50%或至少約60%或至少約70%或至少約75%之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺已自所述錠劑或膠囊釋放。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包括至少一種酸化劑。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物，其中所述醫藥組合物呈錠劑或膠囊形式，且其中所述錠劑或膠囊具有以下溶解概況，其中當在I型USP設備籃法中以50rpm在500mL乙酸鈉緩衝液中在pH 4.5且在約37℃下測試時，在約30分鐘時，至少約15%或至少約20%或至少約30%或至少約40%或至少約50%之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺已自所述錠劑或膠囊釋放。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包括至少一種酸化劑。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物，其中所述醫藥組合物呈錠劑或膠囊形式，且其中所述錠劑或膠囊具有以下溶解概況，其中當在I型USP設備籃法中以50rpm在500mL乙酸鈉緩衝液中在pH 4.5且在約37℃下測試時，在約15分鐘時，至少約10%或至少約15%或至少約20%之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺已自所述錠劑或膠囊釋放。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包括至少一種酸化劑。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺、至少一種酸化劑及甘露糖醇或異麥芽糖。在一些實施例中，提供包括甘露糖醇之醫藥組合物。在一些實施例中，提供包括異麥芽糖之醫藥組合物。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括N-[5-(3,5-二氟苯甲 基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺、至少一種酸化劑、甘露糖醇或異麥芽糖及澱粉。在一些實施例中，所述醫藥組合物中所述甘露糖醇或異麥芽糖與所述澱粉的重量與重量之比為約1比1至約10比1，或約1比1至約7比1，或約1比1至約6比1，或約1比1至約5比1，或約1.5比1至約3比1，或約1.75比1至約3比1，或約1比1至約2.5比1，或約1比1至約2比1。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺、至少一種酸化劑、甘露糖醇或異麥芽糖及澱粉。在一些實施例中，所述醫藥組合物中所述甘露糖醇或異麥芽糖與所述澱粉的重量與重量之比為約10比1或約7比1或約6比1或約5比1或約4比1或約3比1或約2比1或約1.8比1或約1.5比1或約1比1。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺、至少一種酸化劑及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，提供醫藥組合物，其中所述至少一種醫藥學上可接受之賦形劑係選自稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑、發泡混合物、染料、甜味劑及潤濕劑。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax在約2小時與6小時之間。在一些實施例中，在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二 氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax為約5小時。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax在約5小時與12小時之間。在一些實施例中，在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax為約8小時。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在約2080nM與約2110nM之間。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在 所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在約2080nM與約2560nM之間。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在2080nM的80%至125%之間。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在2560nM的80%至125%之間。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在 所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至24)在約28,900nM×hr與約30,800nM×hr之間。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至24)為約40,400nM×hr。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，在90%置信區間處，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至24)在30,800nM×hr之約80%至約125%內。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在 所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，在90%置信區間處，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至24)在40,400nM×hr之約80%至約125%內。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Cmax介於約2080nM與約2100nM之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件，且其中所述組合物包括總劑量約800mg之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Cmax為約2560nM的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件，且其中所述組合物包括總劑量約800mg之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(0至24)介於約28,900nM×hr與約30,800nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件，且其中所述組合物包括總劑量約800mg之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲 醯胺。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(0至24)為約40,400nM×hr的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件，且其中所述組合物包括總劑量約800mg之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Tmax介於約2小時與約6小時之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Tmax介於約5小時與約12小時之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Cmax介於2080nM的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件，且其中所述組合物包括總劑量約800mg之所述N-[5-(3,5- 二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Cmax介於2560nM的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件，且其中所述組合物包括總劑量約800mg之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(0至24)介於30,800nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件，且其中所述組合物包括總劑量約800mg之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(0至24)介於40,400nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件，且其中所述組合物包括總劑量約800mg之所 述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於向個體遞送所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之構件，所述醫藥組合物不展現食物影響。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物當向個體給予時不展現食物影響。
本領域中一般熟習此項技術者應理解，提及「本文所提供之醫藥組合物」及其類似物意謂描述為本文實施例之彼等醫藥組合物。僅藉助於實例，一種治療患有癌症之個體的方法，包括向所述個體給予如本文所提供之醫藥組合物，意謂，一種治療患有癌症之個體的方法，包括向所述個體給予本文所描述的包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之任一組合物。
在一些實施例中，提供本文所提供之醫藥組合物以用作藥劑。在一些實施例中，藥劑用於在哺乳動物中治療異常細胞生長。在一些實施例中，異常細胞生長為癌症。在一些實施例中，藥劑用於在哺乳動物中治療由ALK、ROS1、TrkA、TrkB及TrkC中之一或多者介導的異常細胞生長。在一些實施例中，藥劑用於在哺乳動物中治療由ALK、ROS1、TrkA、TrkB及TrkC中之一或多者中之至少一種分子改變介導的異常細胞生長。在一些實施例中，藥劑用於在哺乳動物中治療由ALK中之至少一種分子改變介導的異常細胞生長。在一些實施例中，藥劑用於在哺乳動物中治療由ROS1中之至少一種分子改變介導的異常細胞生長。在一些實施例中，藥劑用於在哺乳動物中治療由TrkA中之至少一 種分子改變介導的異常細胞生長。在一些實施例中，藥劑用於在哺乳動物中治療由TrkB中之至少一種分子改變介導的異常細胞生長。在一些實施例中，藥劑用於在哺乳動物中治療由TrkC中之至少一種分子改變介導的異常細胞生長。在一些此類實施例中，分子改變為EML4-ALK融合蛋白質。在一些實施例中，分子改變為具有至少一種突變之EML4-ALK融合蛋白質。在一些實施例中，突變為L1196M。在一些實施例中，突變為C1156Y。
在一些實施例中，提供用於在哺乳動物中治療異常細胞生長之方法，包括向哺乳動物給予治療有效量的一或多種本文所提供之醫藥組合物。在一些實施例中，異常細胞生長由哺乳動物中ALK、ROS1、TrkA、TrkB及TrkC中之一或多者中的至少一種分子改變介導。在一些實施例中，異常細胞生長由哺乳動物中之ALK中的至少一種分子改變介導。在一些實施例中，異常細胞生長由哺乳動物中之ROS1中的至少一種分子改變介導。在一些實施例中，異常細胞生長由哺乳動物中之TrkA中的至少一種分子改變介導。在一些實施例中，異常細胞生長由哺乳動物中之TrkB中的至少一種分子改變介導。在一些實施例中，異常細胞生長由哺乳動物中之TrkC中的至少一種分子改變介導。在一些此類實施例中，分子改變為EML4-ALK融合蛋白質。在一些實施例中，分子改變為具有至少一種突變之EML4-ALK融合蛋白質。在一些實施例中，突變為L1196M。在一些實施例中，突變為C1156Y。
在一些實施例中，提供用於在哺乳動物中治療異常細胞生長之方法，包括向哺乳動物給予一定量的一或多種本文所提供之醫藥組合物與一定量的抗腫瘤劑組合，所述量在一起有效治療所述異常細胞生長。在一些實施例中，抗腫瘤劑係選自由以下組成之群：有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入型抗生素、生長因子抑制劑、輻射、細胞週期抑制劑、酶、拓樸異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗體、細胞毒劑、抗激素及抗雄激素。
在一些實施例中，提供一或多種本文所提供之醫藥組合物用於在哺乳動物中治療異常細胞生長。在另一態樣中，揭示一或多種本文所描述之醫藥組合物用於在哺乳動物中治療異常細胞生長的用途。
在又另一態樣中，揭示一或多種本文所描述之醫藥組合物用於製備用於治療異常細胞生長之藥劑的用途。
在本文所描述之方法及用途的常見實施例中，異常細胞生長為癌症。在一些實施例中，所述癌症係選自肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭部或頸部之癌症、皮膚或眼內黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、結腸癌、乳癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或尿管之癌症、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊椎軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤及其組合。
在一些實施例中，所述癌症係選自由以下組成之群：非小細胞肺癌(NSCLC)、鱗狀細胞癌、激素難治性前列腺癌、乳頭狀腎細胞癌、結腸直腸腺癌、神經母細胞瘤、多形性大細胞淋巴瘤(ALCL)及胃癌。
在一些實施例中，本文所描述之方法進一步包括向哺乳動物給予一定量的抗癌治療劑或姑息性藥劑，所述量在一起有效治療所述異常細胞生長。在一些此類實施例中，一或多種抗癌治療劑係選自抗腫瘤劑、抗血管生成劑、信號轉導抑制劑及抗增殖劑，所述量在一起有效治療所述異常細胞生長。
在其他實施例中，本文所描述之使用包括使用一或多種本文所提供之醫藥組合物與一或多種選自抗腫瘤劑、抗血管生成劑、信號轉導抑制劑及抗增殖劑之物質組合。
在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物適宜於與一或多種選自抗腫瘤劑、抗血管生成劑、信號轉導抑制劑及抗增殖劑之物質組合使用。
本文所提供之醫藥組合物的每一實施例均可與本文所描述之醫藥組合物的符合其所組合之實施例的一或多個其他實施例組合。
另外，本文所提供之每一實施例在其範疇內設想，所描述之醫藥組合物可包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺或N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供用於治療由蛋白激酶活性失調引起及/或與其相關聯之疾病的方法，所述蛋白激酶活性特定言之為PLK家族、呈不同同功異型物形式之蛋白激酶C、Met、PAK-4、PAK-5、ZC-1、STLK-2、DDR-2、Aurora 1、Aurora 2、Bub-1、Chk1、Chk2、HER2、raf1、MEK1、MAPK、EGF-R、PDGF-R、FGF-R、FLT3、JAK2、IGF-R、ALK、PI3K、weel激酶、Src、Abl、Akt、MAPK、ILK、MK-2、IKK-2、Cdc7、Nek、Cdk/週期素激酶家族，更特定言之為Aurora 2、IGF-1R及ALK活性及ROS1活性，且進一步更特定言之為ALK活性及/或ROS1活性，其包括向有需要之哺乳動物給予有效量的一或多種本文所提供之醫藥組合物。
在一些實施例中，提供治療由蛋白激酶活性調節異常引起及/或與其相關聯之疾病的方法，所述疾病選自由癌症及細胞增殖性病症組成之群。
在一些實施例中，提供治療特定類型之癌症的方法，所述癌症包括癌瘤、鱗狀細胞癌、骨髓或淋巴譜系之造血腫瘤、間葉細胞起源之腫瘤、中樞及周邊神經系統之腫瘤、黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、血管肉瘤、神經膠母細胞瘤、膽管癌、發炎性肌纖維母細胞瘤、上皮樣血管內皮瘤、星形細胞瘤、腦膜瘤、血管肉瘤、上皮樣血管皮瘤(epitheloid hemangiothelioma)、角膜眥疣(keratocanthomas)、甲狀腺濾泡癌、卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)及胰臟癌。
在一些實施例中，提供治療特定類型之癌症的方法，所述癌症諸如(但不限於)乳癌、肺癌、結腸直腸癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、胃癌、腎透明細胞癌、侵襲性乳腺管癌(乳房)、葡萄膜黑素瘤、多發性骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、卡堡氏肉瘤、胰臟癌、神經母細胞瘤及神經管母細胞瘤。
在一些實施例中，提供治療ALK+多形性大細胞淋巴瘤(ALCL)及ALK活性可能在其中起作用之其他可能適應症的方法，所述適應症如神經母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、神經膠母細胞瘤、發炎性肌纖維母細胞瘤及幾種黑素瘤、乳房癌瘤、尤文氏肉瘤、視網膜母細胞瘤及非小細胞肺癌(NSCLC)。
在一些實施例中，提供治療胰臟癌及ROS1活性調節缺陷或其上調、誤調控或缺失可能在其中起作用之其他可能適應症、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由給予一或多種本文所提供之醫藥組合物來進行。
在一些實施例中，提供治療胰臟癌及ALK、ROS1、TrkA、TrkB、或TrkC活性或其組合之調節缺陷或其上調、誤調控或缺失可能在其中起作用之其他可能適應症、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由給予一或多種本文所提供之醫藥組合物來進行。
在一些實施例中，提供治療胰臟癌及ROS1活性調節缺陷或其上調、誤調控或缺失可能在其中起作用之其他可能適應症、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由給予一或多種本文所提供之醫藥組合物來進行。
在一些實施例中，提供治療胰臟癌及ALK、ROS1、TrkA、TrkB、或TrkC活性或其組合之調節缺陷或其上調、誤調控或缺失可能在其中起作用之其他可能適應症、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由給予一或多種本文所提供之醫藥組合物來進行。
在一些實施例中，治療與ROS1下調缺陷(例如剔除式突變，諸如ROS1缺失)相關聯之胰臟癌、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由在個體之癌症或癌變前胰臟細胞中鑑別ROS1下調缺陷(例如剔除式突變，諸如ROS1缺失)及向所述個體給予一或多種本文所提供之醫藥組合物來進行。
在一些實施例中，提供治療與ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC下調缺陷(例如剔除式突變，諸如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失)相關聯之胰臟癌、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由在個體之癌症或癌變前胰臟細胞中鑑別ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC下調缺陷(例如剔除式突變，諸如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失)及向所述個體給予一或多種本文所提供之醫藥組合物來進行。
在一些實施例中，在個體之癌症或癌變前胰臟細胞中鑑別ROS1調節缺陷(諸如上調缺陷或下調缺陷，例如剔除式突變，諸如ROS1缺失)或編碼組成性活性ROS1激酶之ROS1嵌合基因座包括分析來自胰臟癌性或癌變前細胞群體之細胞提取物中的ROS1活性。
在一些實施例中，提供治療胰臟癌及ALK、ROS1、TrkA、TrkB、或TrkC活性或其組合之調節缺陷或其上調、誤調控或缺失可能在其中起作用之其他可能適應症、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥 學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由給予一或多種本文所提供之醫藥組合物來進行。在一些實施例中，提供治療胰臟癌及ROS1、TrkA、TrkB、或TrkC活性或其組合之調節缺陷、活性或其上調、誤調控或缺失可能在其中起作用之其他可能適應症、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由給予一或多種本文所提供之醫藥組合物來進行。
在一些實施例中，提供在個體中治療胰臟癌及在此類個體中治療ROS1、TrkA、TrkB、或TrkC活性或其組合之調節缺陷、活性或其上調、誤調控或缺失可能在其中起作用之其他可能適應症、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由向所述個體給予本文所提供之一或多種醫藥組合物來進行。
在一些實施例中，提供在個體中治療與ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC下調缺陷(例如剔除式突變，諸如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失)相關聯之胰臟癌、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由在個體之癌症或癌變前胰臟細胞中鑑別ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC下調缺陷(例如剔除式突變，諸如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失)及向所述個體給予一或多種本文所提供之醫藥組合物來進行。
在一些實施例中，提供在個體中治療選自非小細胞肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、神經母細胞瘤、胰臟癌及結腸直腸癌之病狀及ALK、ROS1、TrkA、TrkB、或TrkC活性或其組合之調節缺陷或其上調、誤調控或缺失可能在其中起作用之其他可能適應症、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由向所述個體給予本文所提供之一或多種醫藥組合物來進行。
在一些實施例中，提供在個體中治療選自非小細胞肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、神經母細胞瘤、胰臟癌及結腸直腸癌之病狀及ROS1、TrkA、TrkB、或TrkC活性或其組合之調節缺陷、活性或其上調、誤調控或缺失可能在其中起作用之其他可能適應症、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由向所述個體給予本文所提供之一或多種醫藥組合物來進行。
在一些實施例中，提供在個體中治療與ROS1下調缺陷(例如剔除式突變，諸如ROS1缺失)相關聯之選自非小細胞肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、神經母細胞瘤、胰臟癌及結腸直腸癌之病狀、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由在個體之癌症或癌變前細胞中鑑別ROS1下調缺陷(例如剔除式突變，諸如ROS1缺失)及向所述個體給予一或多種本文所提供之醫藥組合物來進行。
在一些實施例中，提供在個體中治療與ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC下調缺陷(例如剔除式突變，諸如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失)相關聯之選自非小細胞肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、神經母細胞瘤、胰臟癌及結腸直腸癌之病狀、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由在個體之癌症或癌變前細胞中鑑別ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC下調缺陷(例如剔除式突變，諸如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失)及向所述個體給予本文所提供之一或多種醫藥組合物來進行。
在一些實施例中，提供治療細胞增殖性病症之方法，所述病症諸如(但不限於)良性前列腺增生、家族性腺瘤病多發性息肉、神經纖維瘤病、牛皮癬、動脈粥樣硬化及涉及血管平滑肌增生或新生血管內膜形成之病狀(諸 如血管成形術或手術後再狹窄)、肺纖維化、關節炎、絲球體腎炎、視網膜病變(包括糖尿病性及新生性視網膜病變及年齡相關性黃斑變性)、移植物血管疾病(諸如可在血管或器官移植後發生)、肢端肥大症及繼發於肢端肥大症之病症以及其他牽涉IGF/IGF-1R信號傳導之肥大性病狀(諸如纖維化肺病)、與慢性或急性氧化應激相關之病變或氧過多誘發之組織損傷，及牽涉IGF含量或IGF-1R活性升高之代謝障礙(諸如肥胖症)。
在一些實施例中，提供影響腫瘤血管生成及癌轉移抑制之方法。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括對有需要之哺乳動物進行放射療法或化學療法方案與至少一種細胞生長抑制劑或細胞毒性劑組合。在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括抑制ALK蛋白質活性，其包括使所述蛋白質與有效量的一或多種本文所提供之醫藥組合物接觸。
在一些實施例中，本文所提供之方法用於在細胞中抑制ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶活性中之至少一者或其組合，包括使所述細胞與有效量的一或多種本文所提供之醫藥組合物接觸。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括一或多種本文所提供之醫藥組合物及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
一些實施例提供在個體中抑制ALK、ROS1、TrkA、TrkB、或TrkC活性或其組合之方法，包括向所述個體給予有效量的一或多種本文所提供之醫藥組合物。
一些實施例提供在有需要之個體中治療癌症的方法，所述方法包括藉由向所述個體給予有效量的一或多種本文所提供之醫藥組合物來在所述個體中抑制ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性或其組合。
一些實施例提供在個體中治療非小細胞肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、神經母細胞瘤、胰臟癌或結腸直腸癌之方法，包括向所述個體給予有效量的一 或多種本文所提供之醫藥組合物。
一些實施例提供在個體中治療腫瘤之方法，所述方法包括向所述個體給予有效量的一或多種本文所提供之醫藥組合物。
一些實施例提供以下方法，其中腫瘤由個體中存在非小細胞肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、神經母細胞瘤、胰臟癌或結腸直腸癌引起。一些實施例提供以下方法，其中一或多種構成個體中之腫瘤的細胞針對表現ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶中之至少一者之基因的存在測試呈陽性，或一或多種構成所述個體中之腫瘤的細胞展現ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶活性中之至少一者。
一些實施例提供以下方法，其中一或多種構成個體中之腫瘤的細胞針對至少一種基因重排測試呈陽性，所述基因重排包括表現ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶中之至少一者的基因或其片段。一些實施例提供此類方法，其中細胞針對ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶中之至少一者測試呈陽性。一些實施例提供以下方法，其中細胞針對ROS1激酶測試呈陽性。一些實施例提供以下方法，其中細胞針對TrkA、TrkB及TrkC激酶中之至少一者測試呈陽性。一些實施例提供以下方法，其中細胞針對TrkA激酶測試呈陽性。一些實施例提供以下方法，其中細胞針對TrkB激酶測試呈陽性。一些實施例提供此類方法，其中細胞針對TrkC激酶測試呈陽性。
一些實施例提供在個體中治療癌症之方法，所述方法包括：(1)針對ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶中之至少一者的存在測試一或多種構成所述個體中之腫瘤的細胞；及(2)向所述個體給予有效量的一或多種本文所提供之醫藥組合物。
一些實施例提供在個體中治療癌症之方法，所述方法包括：(1)針對ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶中之至少一種分子改變的存在測試 一或多種構成所述個體中之腫瘤的細胞；及(2)向所述個體給予有效量的一或多種本文所提供之醫藥組合物。
一些實施例提供在個體中治療癌症之方法，其中所述個體中之一或多種癌細胞表現ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶中之至少一者，所述方法包括向所述個體給予有效量的一或多種本文所提供之醫藥組合物。
一些實施例提供一種用於治療患有癌症之個體的方法，其中來自所述個體之腫瘤為ROS1、TrkA、TrkB或TrkC陽性、其組合，所述方法包括向所述個體給予有效量的一或多種本文所提供之醫藥組合物。
一些實施例提供一種治療癌症個體之方法，包括(a)獲取關於至少一種基因改變在所述癌症個體中至少一種靶基因中之存在的知識，其中所述至少一種靶基因係選自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2及NTRK3；(b)基於一或多種本文所提供之醫藥組合物有效治療在所述至少一種靶基因中具有所述至少一種基因改變的癌症個體的認知，選擇所述醫藥組合物作為用於所述癌症個體之治療；及(c)向所述癌症個體給予治療有效量之一或多種所述醫藥組合物。
一些實施例提供一種治療癌症個體之方法，包括向所述癌症個體給予治療有效量的一或多種本文所提供之醫藥組合物，其中在所述給予所述一或多種醫藥組合物之前，已知所述癌症個體在至少一種選自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2及NTRK3之靶基因中具有至少一種基因改變。
一些實施例提供一種治療癌症個體之方法，其中在所述治療之前，已知所述個體在至少一種靶基因中具有至少一種基因改變，所述方法包括向所述癌症個體給予治療有效量的一或多種本文所提供之醫藥組合物，且其中所述至少一種靶基因係選自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、 SORT1、NTRK1、NTRK2及NTRK3。
一些實施例提供本文所描述之任一方法，其中所述個體或個體罹患癌症，且所述癌症係選自非小細胞肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、神經母細胞瘤、胰臟癌及結腸直腸癌中之至少一者。
在一個態樣中，本文提供用於在個體中治療癌症之方法，包括(a)獲取關於一或多種分子改變在來自所述癌症個體之生物樣品中之存在的知識，其中所述一或多種分子改變藉由包括結合於ALK、ROS1、TrkA、TrkB及TrkC生物標記物中之一或多者之一或多種抗體的分析來加以偵測；(b)選擇化學治療劑作為用於所述癌症個體之治療，其中所述分析偵測一或多種分子改變之存在，且其中所選化學治療劑為本文所提供之一或多種醫藥組合物或其醫藥學上可接受之鹽；及(c)向所述癌症個體給予治療有效量之一或多種所選化學治療劑。
在另一態樣中，本文提供用於選擇預測對給予治療方案有反應之癌症個體的方法，包括(a)獲取關於一或多種分子改變在來自所述癌症個體之生物樣品中之存在的知識，其中所述一或多種分子改變藉由包括結合於ALK、ROS1、TrkA、TrkB及TrkC生物標記物中之一或多者之一或多種抗體的分析來加以偵測；(b)若在所述生物標記物中之一或多者中偵測到所述一或多種分子改變，則將所述個體選擇為預測對給予所述治療方案有反應，或若在所述生物標記物中未偵測到所述一或多種分子改變，則將所述個體選擇為預測對給予所述治療方案無反應。在根據本揭示內容之此態樣的方法中，治療方案包含向所選個體給予治療有效量的本文所提供之一或多種醫藥組合物。
應瞭解，N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺實際劑量將根據所調配之特定組合物、給藥模式及特定位點、個體差異以及所治療之疾病而變化。鑒於N-[5-(3,5-二氟苯 甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之實驗資料，本領域中熟習此項技術者可使用習知劑量確定測試來確定給定條件組之最佳劑量。對於口服給藥，一般採用之例示性每日劑量將為每公斤體重約0.001至約1000mg、約0.1mg至約1000mg，且治療時程以適當時間間隔重複。
此量將視多種因素而變化，包括(但不限於)本文所提供之醫藥組合物及調配物的特徵(包括其活性、藥物動力學、藥效學及生物可用性)、所治療個體之生理學條件(包括年齡、性別、疾病類型及階段、一般身體條件、對給定劑量之反應性及藥物治療類型)或細胞之生理學條件、醫藥學上可接受之載劑mg/kg或調配物中之載劑的性質以及給藥途徑。此外，有效量或治療有效量可視一或多種本文所提供之醫藥組合物是單獨還是與其他藥物、其他療法或其他治療方法或模式組合給予而變化。臨床及藥理學領域中熟習技術者將能夠經由常規實驗確定有效量或治療有效量，即藉由監測細胞或個體對給予一或多種本文所提供之醫藥組合物及調配物的反應且相應地調整劑量來確定。
在一些實施例中，視上文所提及之因素而定，N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之劑量可在約0.1mg/kg至約100mg/kg或更大之範圍內。在其他替代方案中，劑量可在約0.1mg/kg至約100mg/kg；或約1mg/kg至約100mg/kg；或約5mg/kg直至約100mg/kg範圍內。對於局部施用，諸如治療各種頭髮病狀，根據本文所提供之一些替代方案，適合之劑量可在約1mg/kg至約10g/kg；或約10mg/kg至約1g/kg；或約50mg/kg直至約10g/kg範圍內。關於此態樣之額外指導可見於例如《雷明頓：製藥科學與實踐(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)》，第21版，費城科學大學(Univ.of Sciences in Philadelphia，USIP),Lippincott Williams & Wilkins，賓夕法尼亞州費城(Philadelphia,PA),2005中。
一些實施例包含本文所描述之任一方法，其中本文所提供的任一 包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之醫藥組合物向個體給予之量使得所述個體接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之量在約200mg/m2至約1600mg/m2，或約200mg/m2至約1200mg/m2，或約200mg/m2至約1000mg/m2，或約400mg/m2至約1200mg/m2，或約400mg/m2至約1000mg/m2，或約800mg/m2至約1000mg/m2，或約800mg/m2至約1200mg/m2，或約800mg/m2至約1200mg/m2，或約800mg/m2至約1600mg/m2範圍內。
一些實施例包含本文所描述之任一方法，其中本文所提供的任一包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之醫藥組合物向個體給予之量使得所述個體接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之量為約200mg/m2、約300mg/m2、約400mg/m2、約500mg/m2、約600mg/m2、約700mg/m2、約800mg/m2、約900mg/m2、約1000mg/m2、約1100mg/m2、約1200mg/m2、約1300mg/m2、約1400mg/m2、約1500mg/m2、約1600mg/m2、約1700mg/m2、約1800mg/m2、約1900mg/m2或約2000mg/m2。在一些實施例中，個體接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之量為約200mg/m2、約300mg/m2、約400mg/m2、約500mg/m2、約600mg/m2。在一些實施例中，個體接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之量為約200mg/m2。在一些實施例中，個體接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之量為約300mg/m2。在一些實施例中，個體接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯 甲醯胺之量為約400mg/m2。在一些實施例中，個體接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之量為約500mg/m2。在一些實施例中，個體接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之量為約600mg/m2。
一些實施例包含本文所描述之任一方法，其中本文所提供的任一包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之醫藥組合物向個體給予之量使得所述個體接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之量為約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1100mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg、約1600mg、約1700mg、約1800mg、約1900mg或約2000mg。在一些實施例中，個體接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之量為約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg或約1000mg。在一些實施例中，個體接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之量為約200mg。在一些實施例中，個體接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之量為約300mg。在一些實施例中，個體接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之量為約400mg。在一些實施例中，個體接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之量為約500mg。在一些實施例中，個體接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫 -2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之量為約600mg。在一些實施例中，個體接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之量為約700mg。在一些實施例中，個體接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之量為約800mg。在一些實施例中，個體接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之量為約900mg。在一些實施例中，個體接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之量為約1000mg。
一些實施例包含本文所描述之任一方法，其中本文所提供的任一包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之醫藥組合物每天一次向個體給予之量使得所述個體每天接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之量為約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1100mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg、約1600mg、約1700mg、約1800mg、約1900mg或約2000mg。在一些實施例中，個體每天一次接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之量為約200mg。在一些實施例中，個體每天一次接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之量為約300mg。在一些實施例中，個體每天一次接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之量為約400mg。在一些實施例中，個體每天一次接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之量為約500mg。在一些實施例中，個體每天一次接受的 N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之量為約600mg。在一些實施例中，個體每天一次接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之量為約700mg。在一些實施例中，個體每天一次接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之量為約800mg。在一些實施例中，個體每天一次接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之量為約900mg。在一些實施例中，個體每天一次接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之量為約1000mg。
本領域中一般熟習此項技術者應理解，關於本文所提供的包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之醫藥組合物，特定醫藥組合物、劑量及每天向需要此類治療之哺乳動物給予的劑量之數目均為本領域中一般熟習此項技術者所知的選項，且可在無不當實驗的情況下加以確定。
因此，雖然本文例示某些劑量及給藥方案，但此等實例決不限制在實踐本發明所揭示之方法時可向個體提供之劑量及給藥方案。
應注意，劑量值可隨待緩解之病狀的類型及嚴重程度而變化，且可包含單次或多次給藥。應進一步理解，對任何特定個體而言，具體劑量方案應根據個體需要及給予組合物或監督組合物之給予的人員的專業判斷而隨時間調整，且本文所闡述之劑量範圍僅為例示性的，而不意欲限制所主張之組合物的範疇或實踐。舉例而言，可基於藥物動力學或藥效學參數來調整劑量，所述參數可包含臨床效果，諸如毒性效果及/或實驗值。本文所提供之實施例意欲涵蓋如由熟習此項技術者所測定之個體內劑量遞增。確定用於給予化學治療劑之 適當劑量及方案為相關技術中所熟知，且一旦提供本文所提供之教示，則熟習此項技術者應理解所述確定劑量及方案涵蓋於此教示中。
本案揭示內容之方法的實施方案可包含以下特徵中之一或多者。在一些實施例中，所選化學治療劑為本文所提供之一或多種醫藥組合物。在一些實施例中，分析包含結合於ALK、ROS1、TrkA、TrkB及TrkC生物標記物中之至少兩者的一或多種抗體。在一些實施例中，在生物樣品中偵測之一或多種分子改變涉及所述生物標記物中之至少兩者、至少三者或至少四者。在一些實施例中，關於一或多種分子改變在生物樣品中之存在的知識由包含使所述生物樣品與對生物標記物具有特異性之一或多種抗體或其片段接觸的分析獲取。在一些實施例中，特異性抗體為單株抗體。在一些實施例中，特異性抗體包含D5F3®、D4D5®、C17F1®中之至少一者及其組合。在一些實施例中，使生物樣品與一或多種特異性抗體同時接觸。在一些實施例中，使生物樣品與特異性抗體依序接觸。在一些實施例中，一或多種分子改變引起ALK、ROS1、TrkA、TrkB及TrkC生物標記物中之一或多者的表現升高。在一些實施例中，關於一或多種分子改變之知識由以下分析獲取，其中確定一或多種生物標記物之表現是否升高包含：(a)測定所述一或多種生物標記在所述生物樣品中之表現量；及(b)將所測定之表現量與參考表現量相比較。在一些實施例中，關於一或多種分子改變之知識由基於抗體之分析獲取。在一些實施例中，基於抗體之分析係選自由以下組成之群：ELISA、免疫組織化學、西方墨點法(western blotting)、質譜、流式細胞量測術、蛋白質微陣列、免疫螢光及多重偵測分析。在一些實施例中，基於抗體之分析包含免疫組織化學分析。
在一些實施例中，本文所提供之方法的實施方案進一步包含在給藥步驟之前由第二分析型分析獲取關於個體癌症中之基因改變的知識，其中所述第二分析型分析係選自由以下組成之群：毛細電泳法、核酸定序、多肽定序、 限制性消化、基於核酸擴增之分析、核酸雜交分析、比較性基因組雜交、即時PCR、定量反轉錄PCR(qRT-PCR)、PCR-RFLP分析、HPLC、質譜基因分型、原位螢光雜交(FISH)、下一代定序(NGS)及激酶活性分析。在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：多形性大細胞淋巴瘤(ALCL)、結腸直腸癌(CRC)、膽管癌、胃癌、神經膠母細胞瘤(GBM)、平滑肌肉瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、鱗狀細胞肺癌、神經母細胞瘤(NB)、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、髓樣甲狀腺癌、乳癌及乳頭狀甲狀腺癌。在一些實施例中，關於一或多種分子改變之知識由同時對多個生物樣品執行之分析獲得。在一些實施例中，所述多個生物樣品包含至少6、12、24、48、96、200、384、400、500、1000、1500或3000個樣品。在一些實施例中，一或多種分子改變係選自基因突變、基因擴增、基因重排、單核苷酸變化(SNV)、缺失、插入、插入缺失突變、單核苷酸點突變(SNP)、表觀遺傳改變、剪接變異體、RNA/蛋白質過度表現、異常RNA/蛋白質表現及其任何組合。在一些實施例中，一或多種分子改變包含將異源核酸序列插入在生物標記物基因之編碼序列內。在一些實施例中，插入形成編碼融合肽之嵌合核酸序列。在一些實施例中，獲取關於一或多種分子改變之知識進一步包含測定包括一或多種分子改變之核酸序列及/或胺基酸序列。
一些實施例提供一種包括一或多種本文所提供之醫藥組合物的醫藥組合物與一或多種化學治療劑或放射線療法組合，諸如通常給予以治療癌症、改善其症狀或預防或延遲其發病的放射線療法。此類藥劑可包含(但不限於)抗激素藥劑(諸如抗雌激素、抗雄激素及芳香酶抑制劑)、拓樸異構酶I抑制劑、拓樸異構酶II抑制劑、靶向微管之藥劑、基於鉑之藥劑、烷基化劑、DNA破壞或嵌入劑、抗贅生性抗代謝物、其他激酶抑制劑、其他抗血管生成劑、驅動蛋白抑制劑、治療性單株抗體、mTOR抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶抑制劑、 法呢基轉移酶抑制劑及低氧反應抑制劑。
一些實施例提供一種產品或套組，包括一或多種本文所提供之醫藥組合物及一或多種化學治療劑作為用於在抗癌療法中同時、單獨或依序使用的組合製劑。
一些實施例提供一或多種如本文所提供之醫藥組合物以用作藥劑。
一些實施例提供一或多種如本文所提供之醫藥組合物在製造具有抗腫瘤活性之藥劑中的用途。
一些實施例包含本文所描述之任一方法，其中所述癌症係選自非小細胞肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、神經母細胞瘤、胰臟癌及結腸直腸癌。一些實施例為本文所描述之任一方法，其中所述癌症為非小細胞肺癌。一些實施例包含本文所描述之任一方法，其中所述癌症為乳頭狀甲狀腺癌。一些實施例包含本文所描述之任一方法，其中所述癌症為神經母細胞瘤。一些實施例包含本文所描述之任一方法，其中所述癌症為胰臟癌。一些實施例包含本文所描述之任一方法，其中所述癌症為結腸直腸癌。
醫藥學上可接受之載劑可包括習知醫藥載劑或賦形劑。適合之醫藥載劑包含惰性稀釋劑或填充劑、助滑劑、潤滑劑、水及各種有機溶劑(諸如水合物及溶劑合物)。若需要，醫藥組合物可含有額外成分，諸如調味劑、黏合劑、賦形劑及其類似物。因此，對於口服給藥，含有各種賦形劑(諸如檸檬酸)之錠劑可與各種崩解劑(諸如澱粉、海藻酸及某些複雜矽酸鹽)以及黏合劑(諸如蔗糖、明膠及阿拉伯膠)一起採用。在一些實施例中，賦形劑包括預膠凝化澱粉。在一些實施例中，醫藥組合物包括助滑劑。在一些實施例中，醫藥組合物包括膠態二氧化矽。另外，潤滑劑(諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石)常適用於製錠之目的。類似類型之固體組合物亦可以軟及硬之填充明膠 膠囊形式採用。因此，材料之非限制性實例包含乳糖或牛奶糖及高分子量聚乙二醇。
為了治療或預防由ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC或其組合介導之疾病或病狀，藉由組合治療有效量之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑來給予本文所提供之醫藥組合物。視情況，此類醫藥組合物可包括一或多種醫藥學上適合之載劑，其可例如選自促進將N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺加工為最終藥品製劑的稀釋劑、賦形劑及助劑。
所採用之醫藥載劑可為固體或液體。例示性固體載劑為乳糖、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸及其類似物。例示性液體載劑為糖漿、花生油、橄欖油、水及其類似物。類似地，本發明組合物可包含此項技術中已知的時間延遲(time-delay)或限時釋放(time-release)材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯單獨或與蠟、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯或其類似物一起。可添加其他添加劑或賦形劑以達成所要調配物特性。舉例而言，可添加生物可用性強化子，諸如Labrasol、Gelucire或其類似物，或調配物，諸如CMC(羧甲基纖維素)、PG(丙二醇)或PEG(聚乙二醇)。例如當製備膠囊調配物時可添加Gelucire®，其為保護活性成分免受光、濕氣及氧化影響之半固體媒劑。
若使用固體載劑，則製劑可製錠、以粉末或糰粒形式置於硬明膠膠囊中或形成為糖衣錠或口含錠。固體載劑之量可變化，但一般將為約25mg至約1g。若使用液體載劑，則製劑可呈安瓿或小瓶中之糖漿、乳液、軟明膠膠囊、無菌可注射溶液或懸浮液形式或呈非水性液體懸浮液形式。若使用半固體載劑，則製劑可呈硬及軟明膠膠囊調配物形式。本發明組合物製備為適於例如 非經腸或口服給藥之給藥模式的單位劑型。
為了獲得穩定水溶性劑型，可將N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺溶解於有機或無機酸之水溶液中，諸如0.3M丁二酸或檸檬酸溶液。若可溶性鹽形式不可用，則可將N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺溶解於適合之共溶劑或共溶劑組合中。適合之共溶劑的實例包含濃度介於總體積之0%至60%範圍內的醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨醇酯80、甘油及其類似物。在一個例示性實施例中，將N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺溶解於DMSO中且用水稀釋。醫藥組合物亦可呈N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之鹽形式於適當水性媒劑(諸如水或等張鹽水或右旋糖溶液)中之溶液的形式。
適當調配物視所選給藥途徑而定。對於注射，可將N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺調配為水溶液，較佳在生理學上相容之緩衝液中，諸如漢克氏溶液(Hanks solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理鹽水緩衝液。對於經黏膜給藥，在調配物中使用適於待滲透之障壁的滲透劑。此類滲透劑一般為此項技術中已知的。
對於口服給藥，N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺可藉由將其與此項技術中已知的醫藥學上可接受之載劑組合來加以調配。此類載劑使得N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺能夠調配為用於由待治療之個體口服攝取的錠劑、丸劑、糖衣藥丸、膠囊、粉末、細粒、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液及其類似物。用於口服使用之藥品製劑可如下 獲得：使用固體賦形劑與N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺混雜，視情況研磨所得混合物，及在視需要添加適合之助劑之後加工細粒混合物以獲得錠劑或糖衣藥丸芯。適合之賦形劑包含：填充劑，諸如糖，包括異麥芽糖、乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；及纖維素製劑，例如玉米澱粉、小麥澱粉、稻米澱粉、土豆澱粉、明膠、膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素或聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。在一些實施例中，填充劑為甘露糖醇、異麥芽糖、羥丙甲纖維素(羥丙基甲基纖維素)或微晶纖維素。在一些實施例中，填充劑為甘露糖醇。在一些實施例中，填充劑為異麥芽糖。在一些實施例中，填充劑為微晶纖維素。在一些實施例中，填充劑為乳糖。在一些實施例中，填充劑為無水乳糖。若需要，則可添加崩解劑，諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或海藻酸或其鹽，諸如海藻酸鈉。
糖衣藥丸芯具有適合之包衣。出於此目的，可使用濃糖溶液，其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波莫凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液及適合之有機溶劑或溶劑混合物。可向錠劑或糖衣藥丸包衣中添加染料或顏料。
可經口使用之醫藥製劑包含由明膠製成之配合插入膠囊以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成之密封軟膠囊。配合插入膠囊可含有N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與諸如乳糖之填充劑、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如滑石或硬脂酸鎂之潤滑劑且視情況與穩定劑混雜。在軟膠囊中，可將N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺溶解或懸浮於適合之液體，諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。另外，可添加穩定劑。用於口服給藥之所有調配物均應呈適於此類給藥之劑量。對於經頰 給藥，組合物可呈以習知方式調配之錠劑或口含錠的形式。
本文所提供之醫藥組合物適用於治療癌症，包括(但不限於)以下癌症：循環系統之癌症，例如心臟之癌症(肉瘤[血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤]、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤)、縱隔及胸膜及其他胸內器官之癌症、血管腫瘤及腫瘤相關血管組織；呼吸道之癌症，例如鼻腔及中耳、鼻竇附件、喉、氣管、支氣管及肺之癌症，諸如小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、支氣管癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤錯構瘤、間皮瘤；胃腸系統之癌症，例如食道癌(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(stomach cancer)(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胃癌(gastric cancer)、胰臟癌(乳腺管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、血管活性腸肽瘤)、小腸癌(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡堡氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)，大腸癌(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道之癌症，例如腎癌(腺癌、威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)[腎母細胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱癌及/或尿道癌(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睪丸癌(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性瘤、畸胎上皮癌、絨膜癌、肉瘤、間質細胞癌瘤、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤)；肝臟之癌症，例如肝癌(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤、胰臟內分泌腫瘤(諸如嗜鉻細胞瘤、胰島素瘤、血管活性腸肽瘤、胰島細胞腫瘤及升糖素瘤)；骨骼之癌症，例如骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤、脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液性纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤；神經系統之癌症，例 如中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、顱骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜癌(腦膜瘤、脊膜肉瘤、神經膠質瘤病)、腦癌(星形細胞瘤、神經管母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤[松果體瘤]、多形性神經膠母細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)；生殖系統之癌症，例如婦科癌症、子宮癌(子宮內膜癌)、子宮頸癌症(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育不良)、卵巢癌症(卵巢癌[漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、類別不明癌瘤]、粒層-膜細胞腫瘤、塞特利-雷迪格細胞腫瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰癌(鱗狀細胞癌、上皮內癌瘤、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道癌(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌瘤)及與女性生殖器官相關聯之其他位點的癌症；胎盤、陰莖、前列腺、睪丸及與男性生殖器官相關聯之其他位點的癌症；血液系統之癌症，例如血癌(骨髓白血病[急性及慢性]、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、骨髓增生性疾病、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良綜合征)、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)[惡性淋巴瘤]；口腔癌，例如嘴唇、舌頭、牙齦、口底、齶及口腔其他部分、腮腺及唾液腺其他部分、扁桃體、口咽、鼻咽、梨狀窩、下嚥及嘴唇其他位點、口腔及咽之癌症；皮膚癌，例如惡性黑素瘤、皮膚黑素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡堡氏肉瘤、發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤及瘢痕瘤；腎上腺癌：神經母細胞瘤；及包括結締組織及軟組織之其他組織的癌症、腹膜後腔及腹膜癌、眼癌、眼內黑素瘤及附件癌、乳癌、頭部或/及頸部癌症、肛門區癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺及其他內分泌腺體及相關結構之癌症、淋巴結之繼發性及未確定惡性贅瘤、呼吸道及消化系統之繼發性惡性贅瘤以及其他位點之繼發性惡性贅瘤。
更具體言之，當在本文中與本文所提供之醫藥組合物結合使用時，癌症之實例包含選自之癌症：肺癌(NSCLC及SCLC)、頭部或頸部之癌症、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、肛門區癌、胃癌、乳癌、腎臟或尿管之癌症、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、脊椎軸腫瘤或前述癌症中之一或多者的組合。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物適用於治療癌症，包括斯皮茨黑素瘤(Spitz melanoma)、嗜神經侵襲(perineural invasion)、肺大細胞神經內分泌癌、子宮癌、幼年性乳癌、鼻咽癌、腺樣囊性癌、髓樣甲狀腺癌、唾液癌、先天性嬰兒纖維肉瘤、中胚層腎瘤、食道癌(鱗狀)、彌漫性大B細胞淋巴瘤、乳頭狀甲狀腺癌及乳腺樣分泌型癌。
在一些實施例中，提供用於治療由蛋白激酶活性失調引起及/或與其相關聯之疾病的方法，所述蛋白激酶活性特定言之為PLK家族、呈不同同功異型物形式之蛋白激酶C、Met、PAK-4、PAK-5、ZC-1、STLK-2、DDR-2、Aurora 1、Aurora 2、Bub-1、Chk1、Chk2、HER2、raf1、MEK1、MAPK、EGF-R、PDGF-R、FGF-R、FLT3、JAK2、IGF-R、ALK、PI3K、weel激酶、Src、Abl、Akt、MAPK、ILK、MK-2、IKK-2、Cdc7、Nek、Cdk/週期素激酶家族，更特定言之為Aurora 2、IGF-1R及ALK活性及ROS1活性，且進一步更特定言之為ALK活性及/或ROS1活性，其包括向有需要之哺乳動物給予有效量的本文所提供之醫藥組合物。
在本文所揭示之一些實施例中，針對治療由蛋白激酶活性調節異常引起及/或與其相關聯之疾病，所述疾病選自由癌症及細胞增殖性病症組成之群。
在一些實施例中，提供治療特定類型之癌症的方法，所述癌症包括癌瘤、鱗狀細胞癌、骨髓或淋巴譜系之造血腫瘤、間葉細胞起源之腫瘤、中 樞及周邊神經系統之腫瘤、黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、血管肉瘤、神經膠母細胞瘤、膽管癌、發炎性肌纖維母細胞瘤、上皮樣血管內皮瘤、星形細胞瘤、腦膜瘤、血管肉瘤、上皮樣血管皮瘤、角膜眥疣、甲狀腺濾泡癌、卡堡氏肉瘤及胰臟癌。
本文所揭示之一些實施例係針對治療特定類型之癌症，所述癌症諸如(但不限於)乳癌、肺癌、結腸直腸癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、胃癌、腎透明細胞癌、侵襲性乳腺管癌(乳房)、葡萄膜黑素瘤、多發性骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、尤文氏肉瘤、卡堡氏肉瘤、胰臟癌及神經管母細胞瘤。
在一些實施例中，提供治療ALK+多形性大細胞淋巴瘤(ALCL)及ALK活性可能在其中起作用之其他可能適應症的方法，所述適應症如神經母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、神經膠母細胞瘤、發炎性肌纖維母細胞瘤及幾種黑素瘤、乳房癌瘤、尤文氏肉瘤、視網膜母細胞瘤及非小細胞肺癌(NSCLC)。
在一些實施例中，提供治療胰臟癌及ROS1活性調節缺陷或其上調、誤調控或缺失可能在其中起作用之其他可能適應症、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由給予如本文所提供之醫藥組合物來進行。
在一些實施例中，提供治療胰臟癌及ROS1活性調節缺陷或其上調、誤調控或缺失可能在其中起作用之其他可能適應症、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由給予如本文所提供之醫藥組合物來進行。在一些實施例中，提供治療胰臟癌及ROS1活性調節缺陷或其上調、誤調控或缺失可能在其中起作用之其他可能適應症、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由給予如本文所提供之醫藥組合物來進行。
在一些實施例中，提供治療胰臟癌及ALK、ROS1、TrkA、TrkB、或TrkC活性或其組合之調節缺陷或其上調、誤調控或缺失可能在其中起作用之其他可能適應症、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由給予如本文所提供之醫藥組合物來進行。在一些實施例中，提供治療胰臟癌及ALK、ROS1、TrkA、TrkB、或TrkC活性或其組合之調節缺陷或其上調、誤調控或缺失可能在其中起作用之其他可能適應症、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由給予如本文所提供之醫藥組合物來進行。
在一些實施例中，提供治療胰臟癌及ROS1活性調節缺陷或其上調、誤調控或缺失可能在其中起作用之其他可能適應症、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由給予如本文所提供之醫藥組合物來進行。在一些實施例中，提供治療胰臟癌及ROS1活性調節缺陷或其上調、誤調控或缺失可能在其中起作用之其他可能適應症、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由給予如本文所提供之醫藥組合物來進行。在一些實施例中，提供治療胰臟癌及ROS1活性調節缺陷或其上調、誤調控或缺失可能在其中起作用之其他可能適應症、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由給予如本文所提供之醫藥組合物來進行。
在一些實施例中，提供治療胰臟癌及ALK、ROS1、TrkA、TrkB、或TrkC活性或其組合之調節缺陷或其上調、誤調控或缺失可能在其中起作用之其他可能適應症、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥 學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由給予如本文所提供之醫藥組合物來進行。在一些實施例中，提供治療胰臟癌及ROS1、TrkA、TrkB、或TrkC活性或其組合之調節缺陷、活性或其上調、誤調控或缺失可能在其中起作用之其他可能適應症、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由給予如本文所提供之醫藥組合物來進行。
在一些實施例中，提供治療胰臟癌及ROS1、TrkA、TrkB、或TrkC活性或其組合之調節缺陷、活性或其上調、誤調控或缺失可能在其中起作用之其他可能適應症、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由給予如本文所提供之醫藥組合物來進行。在一些實施例中，提供治療胰臟癌及ROS1、TrkA、TrkB、或TrkC活性或其組合之調節缺陷、活性或其上調、誤調控或缺失可能在其中起作用之其他可能適應症、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由給予如本文所提供之醫藥組合物來進行。在一些實施例中，提供治療胰臟癌及ROS1、TrkA、TrkB、或TrkC活性或其組合之調節缺陷、活性或其上調、誤調控或缺失可能在其中起作用之其他可能適應症、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由給予如本文所提供之醫藥組合物來進行。
在一些實施例中，提供治療與ROS1下調缺陷(例如剔除式突變，諸如ROS1缺失)相關聯之胰臟癌、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由在個體之癌症或癌變前胰臟細胞中鑑別ROS1下調缺陷(例如剔除式突變，諸如ROS1缺失)及向所述個體給予如本文所提供之醫藥組合物來進行。 在一些實施例中，提供治療與ROS1下調缺陷(例如剔除式突變，諸如ROS1缺失)相關聯之胰臟癌、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由在個體之癌症或癌變前胰臟細胞中鑑別ROS1下調缺陷(例如剔除式突變，諸如ROS1缺失)及向所述個體給予如本文所提供之醫藥組合物來進行。在一些實施例中，提供治療與ROS1下調缺陷(例如剔除式突變，諸如ROS1缺失)相關聯之胰臟癌、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由在個體之癌症或癌變前胰臟細胞中鑑別ROS1下調缺陷(例如剔除式突變，諸如ROS1缺失)及向所述個體給予如本文所提供之醫藥組合物來進行。
在一些實施例中，提供治療與ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC下調缺陷(例如剔除式突變，諸如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失)相關聯之胰臟癌、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由在個體之癌症或癌變前胰臟細胞中鑑別ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC下調缺陷(例如剔除式突變，諸如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失)及向所述個體給予如本文所提供之醫藥組合物來進行。
在一些實施例中，在個體之癌症或癌變前胰臟細胞中鑑別ROS1調節缺陷(諸如上調缺陷或下調缺陷，例如剔除式突變，諸如ROS1缺失)或編碼組成性活性ROS1激酶之ROS1嵌合基因座包括分析來自胰臟癌性或癌變前細胞群體之細胞提取物中的ROS1活性。在一些實施例中，在個體之癌症或癌變前胰臟細胞中鑑別ROS1調節缺陷(諸如上調缺陷或下調缺陷，例如剔除式突變，諸如ROS1缺失)或編碼組成性活性ROS1激酶之ROS1嵌合基因座包括分析來自胰臟癌性或癌變前細胞群體之RNA群體中的ROS1轉錄物積聚。在一些實施 例中，在個體之癌症或癌變前胰臟細胞中鑑別ROS1調節缺陷(諸如上調缺陷或下調缺陷，例如剔除式突變，諸如ROS1缺失)或編碼組成性活性ROS1激酶之ROS1嵌合基因座包括測定來自胰臟癌性或癌變前細胞群體之細胞或包括所述細胞之細胞群體中的核酸序列，諸如基因組脫氧核糖核酸序列。
在一些實施例中，在個體之癌症或癌變前胰臟細胞中鑑別ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC調節缺陷(諸如上調缺陷或下調缺陷，例如剔除式突變，諸如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失)或編碼組成性活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶之ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC嵌合基因座包括分析來自胰臟癌性或癌變前細胞群體之細胞提取物中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性。在一些實施例中，在個體之癌症或癌變前胰臟細胞中鑑別ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC調節缺陷(諸如上調缺陷或下調缺陷，例如剔除式突變，諸如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失)或編碼組成性活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶之ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC嵌合基因座包括分析來自胰臟癌性或癌變前細胞群體之RNA群體中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC轉錄物積聚。在一些實施例中，在個體之癌症或癌變前胰臟細胞中鑑別ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC調節缺陷(諸如上調缺陷或下調缺陷，例如剔除式突變，諸如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失)或編碼組成性活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶之ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC嵌合基因座包括測定來自胰臟癌性或癌變前細胞群體之細胞或包括所述細胞之細胞群體中的核酸序列，諸如基因組脫氧核糖核酸序列。
在一些實施例中，提供治療胰臟癌及ALK、ROS1、TrkA、TrkB、或TrkC活性或其組合之調節缺陷或其上調、誤調控或缺失可能在其中起作用之其他可能適應症、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥 學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由給予如本文所提供之醫藥組合物來進行。在一些實施例中，提供治療胰臟癌及ROS1、TrkA、TrkB、或TrkC活性或其組合之調節缺陷、活性或其上調、誤調控或缺失可能在其中起作用之其他可能適應症、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由給予如本文所提供之醫藥組合物來進行。
在一些實施例中，提供治療胰臟癌及ROS1、TrkA、TrkB、或TrkC活性或其組合之調節缺陷、活性或其上調、誤調控或缺失可能在其中起作用之其他可能適應症、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由給予如本文所提供之醫藥組合物來進行。在一些實施例中，提供治療胰臟癌及ROS1、TrkA、TrkB、或TrkC活性或其組合之調節缺陷、活性或其上調、誤調控或缺失可能在其中起作用之其他可能適應症、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由給予如本文所提供之醫藥組合物來進行。在一些實施例中，提供治療胰臟癌及ROS1、TrkA、TrkB、或TrkC活性或其組合之調節缺陷、活性或其上調、誤調控或缺失可能在其中起作用之其他可能適應症、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由給予如本文所提供之醫藥組合物來進行。
在一些實施例中，提供治療與ROS1下調缺陷(例如剔除式突變，諸如ROS1缺失)相關聯之胰臟癌、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由在個體之癌症或癌變前胰臟細胞中鑑別ROS1下調缺陷(例如剔除式突變，諸如ROS1缺失)及向所述個體給予如本文所提供之醫藥組合物來進行。 在一些實施例中，提供治療與ROS1下調缺陷(例如剔除式突變，諸如ROS1缺失)相關聯之胰臟癌、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由在個體之癌症或癌變前胰臟細胞中鑑別ROS1下調缺陷(例如剔除式突變，諸如ROS1缺失)及向所述個體給予如本文所提供之醫藥組合物來進行。在一些實施例中，提供治療與ROS1下調缺陷(例如剔除式突變，諸如ROS1缺失)相關聯之胰臟癌、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由在個體之癌症或癌變前胰臟細胞中鑑別ROS1下調缺陷(例如剔除式突變，諸如ROS1缺失)及向所述個體給予如本文所提供之醫藥組合物來進行。
在一些實施例中，提供治療與ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC下調缺陷(例如剔除式突變，諸如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失)相關聯之胰臟癌、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由在個體之癌症或癌變前胰臟細胞中鑑別ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC下調缺陷(例如剔除式突變，諸如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失)及向所述個體給予如本文所提供之醫藥組合物來進行。
在一些實施例中，在個體之癌症或癌變前胰臟細胞中鑑別ROS1調節缺陷(諸如上調缺陷或下調缺陷，例如剔除式突變，諸如ROS1缺失)或編碼組成性活性ROS1激酶之ROS1嵌合基因座包括分析來自胰臟癌性或癌變前細胞群體之細胞提取物中的ROS1活性。在一些實施例中，在個體之癌症或癌變前胰臟細胞中鑑別ROS1調節缺陷(諸如上調缺陷或下調缺陷，例如剔除式突變，諸如ROS1缺失)或編碼組成性活性ROS1激酶之ROS1嵌合基因座包括分析來自胰臟癌性或癌變前細胞群體之RNA群體中的ROS1轉錄物積聚。在一些實施 例中，在個體之癌症或癌變前胰臟細胞中鑑別ROS1調節缺陷(諸如上調缺陷或下調缺陷，例如剔除式突變，諸如ROS1缺失)或編碼組成性活性ROS1激酶之ROS1嵌合基因座包括測定來自胰臟癌性或癌變前細胞群體之細胞或包括所述細胞之細胞群體中的核酸序列，諸如基因組脫氧核糖核酸序列。
在一些實施例中，在個體之癌症或癌變前胰臟細胞中鑑別ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC調節缺陷(諸如上調缺陷或下調缺陷，例如剔除式突變，諸如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失)或編碼組成性活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶之ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC嵌合基因座包括分析來自胰臟癌性或癌變前細胞群體之細胞提取物中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性。在一些實施例中，在個體之癌症或癌變前胰臟細胞中鑑別ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC調節缺陷(諸如上調缺陷或下調缺陷，例如剔除式突變，諸如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失)或編碼組成性活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶之ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC嵌合基因座包括分析來自胰臟癌性或癌變前細胞群體之RNA群體中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC轉錄物積聚。在一些實施例中，在個體之癌症或癌變前胰臟細胞中鑑別ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC調節缺陷(諸如上調缺陷或下調缺陷，例如剔除式突變，諸如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失)或編碼組成性活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶之ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC嵌合基因座包括測定來自胰臟癌性或癌變前細胞群體之細胞或包括所述細胞之細胞群體中的核酸序列，諸如基因組脫氧核糖核酸序列。
在一些實施例中，提供治療選自非小細胞肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、神經母細胞瘤、胰臟癌及結腸直腸癌之病狀及ALK、ROS1、TrkA、TrkB、或TrkC活性或其組合之調節缺陷或其上調、誤調控或缺失可能在其中起作用之 其他可能適應症、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由給予本文所提供之醫藥組合物來進行。在一些實施例中，提供治療胰臟癌及ROS1、TrkA、TrkB、或TrkC活性或其組合之調節缺陷、活性或其上調、誤調控或缺失可能在其中起作用之其他可能適應症、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由給予如本文所提供之醫藥組合物來進行。
在一些實施例中，提供治療選自非小細胞肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、神經母細胞瘤、胰臟癌及結腸直腸癌之病狀及ROS1、TrkA、TrkB、或TrkC活性或其組合之調節缺陷、活性或其上調、誤調控或缺失可能在其中起作用之其他可能適應症、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由給予如本文所提供之醫藥組合物來進行。在一些實施例中，提供治療選自非小細胞肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、神經母細胞瘤、胰臟癌及結腸直腸癌之病狀及ROS1、TrkA、TrkB、或TrkC活性或其組合之調節缺陷、活性或其上調、誤調控或缺失可能在其中起作用之其他可能適應症、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由給予如本文所提供之醫藥組合物來進行。在一些實施例中，提供治療選自非小細胞肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、神經母細胞瘤、胰臟癌及結腸直腸癌之病狀及ROS1、TrkA、TrkB、或TrkC活性或其組合之調節缺陷、活性或其上調、誤調控或缺失可能在其中起作用之其他可能適應症、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由給予如本文所提供之醫藥組合物來進行。
在一些實施例中，提供治療與ROS1下調缺陷(例如剔除式突 變，諸如ROS1缺失)相關聯之選自非小細胞肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、神經母細胞瘤、胰臟癌及結腸直腸癌之病狀、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由在個體之癌症或癌變前細胞中鑑別ROS1下調缺陷(例如剔除式突變，諸如ROS1缺失)及向所述個體給予如本文所提供之醫藥組合物來進行。在一些實施例中，提供治療與ROS1下調缺陷(例如剔除式突變，諸如ROS1缺失)相關聯之選自非小細胞肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、神經母細胞瘤、胰臟癌及結腸直腸癌之病狀、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由在個體之癌症或癌變前細胞中鑑別ROS1下調缺陷(例如剔除式突變，諸如ROS1缺失)及向所述個體給予如本文所提供之醫藥組合物來進行。在一些實施例中，提供治療與ROS1下調缺陷(例如剔除式突變，諸如ROS1缺失)相關聯之選自非小細胞肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、神經母細胞瘤、胰臟癌及結腸直腸癌之病狀、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由在個體之癌症或癌變前細胞中鑑別ROS1下調缺陷(例如剔除式突變，諸如ROS1缺失)及向所述個體給予如本文所提供之醫藥組合物來進行。
在一些實施例中，提供治療與ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC下調缺陷(例如剔除式突變，諸如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失)相關聯之選自非小細胞肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、神經母細胞瘤、胰臟癌及結腸直腸癌之病狀、減輕其症狀、改善其症狀、延遲其發病或以其他方式在醫藥學上對其進行處置的方法，所述治療、減輕、改善、延遲或處置藉由在個體之癌症或癌變前細胞中鑑別ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC下調缺陷(例如剔除式突變，諸如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失)及向所述個體給予如本文 所提供之醫藥組合物來進行。
在一些實施例中，在個體之癌症或癌變前細胞中鑑別ROS1調節缺陷(諸如上調缺陷或下調缺陷，例如剔除式突變，諸如ROS1缺失)或編碼組成性活性ROS1激酶之ROS1嵌合基因座包括分析來自胰臟癌性或癌變前細胞群體之細胞提取物中的ROS1活性。在一些實施例中，在個體之癌症或癌變前細胞中鑑別ROS1調節缺陷(諸如上調缺陷或下調缺陷，例如剔除式突變，諸如ROS1缺失)或編碼組成性活性ROS1激酶之ROS1嵌合基因座包括分析來自癌性或癌變前細胞群體之RNA群體中的ROS1轉錄物積聚。在一些實施例中，在個體之癌症或癌變前細胞中鑑別ROS1調節缺陷(諸如上調缺陷或下調缺陷，例如剔除式突變，諸如ROS1缺失)或編碼組成性活性ROS1激酶之ROS1嵌合基因座包括測定來自胰臟癌性或癌變前細胞群體之細胞或包括所述細胞之細胞群體中的核酸序列，諸如基因組脫氧核糖核酸序列。
在一些實施例中，在個體之癌症或癌變前細胞中鑑別ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC調節缺陷(諸如上調缺陷或下調缺陷，例如剔除式突變，諸如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失)或編碼組成性活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶之ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC嵌合基因座包括分析來自癌性或癌變前細胞群體之細胞提取物中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性。在一些實施例中，在個體之癌症或癌變前細胞中鑑別ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC調節缺陷(諸如上調缺陷或下調缺陷，例如剔除式突變，諸如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失)或編碼組成性活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶之ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC嵌合基因座包括分析來自癌性或癌變前細胞群體之RNA群體中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC轉錄物積聚。在一些實施例中，在個體之癌症或癌變前細胞中鑑別ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC調節缺陷(諸如上調缺陷或 下調缺陷，例如剔除式突變，諸如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失)或編碼組成性活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶之ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC嵌合基因座包括測定來自癌性或癌變前細胞群體之細胞或包括所述細胞之細胞群體中的核酸序列，諸如基因組脫氧核糖核酸序列。
在一些實施例中，提供用於在細胞中抑制ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶活性中之至少一者或其組合的方法，包括使所述細胞與有效量之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺接觸。一些實施例提供在細胞中抑制ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶活性中之至少一者或其組合的方法，所述抑制藉由使所述細胞與有效量之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺接觸來進行。一些實施例提供在細胞中抑制ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶活性中之至少一者或其組合的方法，包括使所述細胞與有效量的本身為N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之化合物接觸。在一些實施例中，將N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺以如本文所提供之醫藥組合物的形式遞送至細胞中。
一些實施例提供在個體中抑制ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性或其組合之方法，包括向所述個體給予如本文所提供的包括有效量之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的醫藥組合物。
一些實施例提供在有需要之個體中治療癌症之方法，所述方法包括向所述個體給予如本文所提供的包括有效量之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的醫藥組合物來在所述個體中抑制ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性或其組合。
一些實施例提供在個體中治療非小細胞肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、神經母細胞瘤、胰臟癌或結腸直腸癌之方法，包括向所述個體給予如本文所提供的包括有效量之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的醫藥組合物。
一些實施例提供在個體中治療腫瘤之方法，所述方法包括向所述個體給予如本文所提供的包括有效量之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的醫藥組合物。
一些實施例提供以下方法，其中腫瘤由個體中存在非小細胞肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、神經母細胞瘤、胰臟癌或結腸直腸癌引起。一些實施例提供以下方法，其中一或多種構成個體中之腫瘤的細胞針對表現ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶中之至少一者之基因的存在測試呈陽性，或一或多種構成所述個體中之腫瘤的細胞展現ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶活性中之至少一者。
一些實施例提供以下方法，其中一或多種構成個體中之腫瘤的細胞針對至少一種基因重排測試呈陽性，所述基因重排包括表現ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶中之至少一者的基因或其片段。一些實施例提供此類方法，其中細胞針對ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶中之至少一者測試呈陽性。一些實施例提供以下方法，其中細胞針對ROS1激酶測試呈陽性。一些實施例提供以下方法，其中細胞針對TrkA、TrkB及TrkC激酶中之至少一者測試呈陽性。一些實施例提供以下方法，其中細胞針對TrkA激酶測試呈陽性。一些實施例提供以下方法，其中細胞針對TrkB激酶測試呈陽性。一些實施例提供此類方法，其中細胞針對TrkC激酶測試呈陽性。
一些實施例提供在個體中治療癌症之方法，所述方法包括：(1)針對ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶中之至少一者的存在測試一或多種 構成所述個體中之腫瘤的細胞；及(2)若所述一或多種細胞針對ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶中之至少一者測試呈陽性，則向所述個體給予如本文所提供的包括有效量之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的醫藥組合物。
一些實施例提供在個體中治療癌症之方法，所述方法包括：(1)針對ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶中之至少一者的存在測試一或多種構成所述個體中之腫瘤的細胞；及(2)若所述一或多種細胞針對ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶中之至少一者測試呈陽性，則向所述個體給予如本文所提供的包括有效量之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的藥品調配物。
一些實施例提供在個體中治療癌症之方法，其中所述個體中之一或多種癌細胞表現ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶中之至少一者，所述方法包括向所述個體給予如本文所提供的包括有效量之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的醫藥組合物。
一些實施例提供在個體中治療癌症之方法，其中所述個體中之一或多種癌細胞表現ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶中之至少一者，所述方法包括向所述個體給予如本文所提供的包括有效量之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的醫藥組合物。
一些實施例提供一種用於治療患有癌症之個體的方法，其中來自所述個體之腫瘤為ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC陽性或其組合，所述方法包括向所述個體給予如本文所提供的包括有效量之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的醫藥組 合物。
一些實施例提供一種用於治療患有ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC陽性癌症或其組合之個體的方法，所述方法包括向所述個體給予如本文所提供的包括有效量之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的藥品調配物。
一些實施例提供一種治療癌症個體之方法，包括(a)獲取關於至少一種基因改變在所述癌症個體中至少一種靶基因中之存在的知識，其中所述至少一種靶基因係選自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2及NTRK3；及(b)向所述癌症個體給予如本文所提供之醫藥組合物，所述醫藥組合物包括治療有效量之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
一些實施例提供一種治療癌症個體之方法，包括向所述癌症個體給予如本文所提供的包括治療有效量之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的醫藥組合物，其中在所述給予所述醫藥組合物之前，已知所述癌症個體在至少一種選自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2及NTRK3之靶基因中具有至少一種基因改變。
一些實施例提供一種在個體中治療癌症之方法，包括向已知在至少一種選自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2及NTRK3之靶基因中靶基因中具有至少一種基因改變的所述癌症個體給予如本文所提供的包括治療有效量之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的醫藥組合物。
一些實施例提供一種治療癌症個體之方法，其中已知所述癌症個體在至少一種靶基因中具有至少一種基因改變，所述方法包括向所述癌症個體 給予包括治療有效量之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的醫藥組合物，且其中所述靶基因係選自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2及NTRK3。
一些實施例提供一種治療癌症個體之方法，其中在所述治療之前，已知所述個體在至少一種靶基因中具有至少一種基因改變，所述方法包括向所述癌症個體給予如本文所提供的包括治療有效量之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的醫藥組合物，且其中所述靶基因係選自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2及NTRK3。
一些實施例提供一種治療癌症個體之方法，包括向所述癌症個體給予如本文所提供的包括治療有效量之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的醫藥組合物，且其中在向所述個體給予所述醫藥組合物之前，已知所述癌症個體在至少一種選自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2及NTRK3之靶基因中具有至少一種基因改變。
一些實施例提供一種用於治療癌症個體之方法，包括(a)獲取關於至少一種基因改變在至少一種選自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2及NTRK3之靶基因中之存在的知識；及(b)向所述個體給予如本文所提供的包括治療有效量之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的醫藥組合物。
一些實施例提供本文所描述之任一方法，其中所述個體或個體罹患癌症，且所述癌症係選自非小細胞肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、神經母細胞瘤、 胰臟癌及結腸直腸癌中之至少一者。一些實施例提供本文所描述之任一方法，其中所述個體或個體罹患非小細胞肺癌。一些實施例提供本文所描述之任一方法，其中所述個體或個體罹患乳頭狀甲狀腺癌。一些實施例提供本文所描述之任一方法，其中所述個體或個體罹患神經母細胞瘤。一些實施例提供本文所描述之任一方法，其中所述個體或個體罹患胰臟癌。一些實施例提供本文所描述之任一方法，其中所述個體或個體罹患結腸直腸癌。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可與下文所描述之一或多種額外抗癌劑組合使用。當使用組合療法時，一或多種額外抗癌劑可與本文所提供之醫藥組合物依序或同時進行給予。在一些實施例中，額外抗癌劑在給予本文所提供之醫藥組合物之前向哺乳動物(例如人類)進行給予。在一些實施例中，額外抗癌劑在給予本文所提供之醫藥組合物之後向哺乳動物進行給予。在一些實施例中，額外抗癌劑與給予本文所提供之醫藥組合物同時向哺乳動物(例如人類)進行給予。
一些實施例亦係關於用於在哺乳動物(包括人類)中治療異常細胞生長之醫藥組合物，其包括一定量的一或多種本文所提供的包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之水合物、溶劑合物及多晶型物的醫藥組合物與一或多種(較佳一至三種)選自由抗血管生成劑及信號轉導抑制劑組成之群的抗癌劑及醫藥學上可接受之載劑組合，其中N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及組合抗癌劑在整體服用時之量在治療學上對治療所述異常細胞生長有效。
在一些實施例中，與本文所描述之醫藥組合物結合使用的抗癌劑為抗血管生成劑(例如阻止腫瘤發展出新血管之藥劑)。抗血管生成劑之實例包含例如VEGF抑制劑、VEGFR抑制劑、TIE-2抑制劑、PDGFR抑制劑、血管 生成素抑制劑、PKC-β抑制劑、COX-2(環加氧酶II)抑制劑、整合素(α-v/β-3)、MMP-2(基質-金屬蛋白酶2)抑制劑及MMP-9(基質-金屬蛋白酶9)抑制劑。較佳抗血管生成劑包含舒尼替尼(sunitinib)(紓癌特(Sutent)®)、貝伐單抗(bevacizumab)(癌思停(Avastin)®)、阿西替尼(axitinib)(AG 13736)、SU 14813(輝瑞公司(Pfizer))及AG 13958(輝瑞公司)。
額外抗血管生成劑包含凡塔藍尼(vatalanib)(CGP 79787)、索拉非尼(Sorafenib)(蕾莎瓦(Nexavar)®)、派加替尼八鈉(pegaptanib octasodium)(Macugen®)、凡德他尼(vandetanib)(Zactima®)、PF-0337210(輝瑞公司)、SU 14843(輝瑞公司)、AZD 2171(阿斯特捷利康公司(AstraZeneca))、蘭比珠單抗(ranibizumab)(Lucentis®)、Neovastat®(AE 941)、四硫莫里德塔(tetrathiomolybdata)(Coprexa®)、AMG 706(安進公司(Amgen))、VEGF Trap(AVE 0005)、CEP 7055(賽諾菲-安萬特公司(Sanofi-Aventis))、XL 880(Exelixis)、特拉替尼(telatinib)(BAY 57-9352)及CP-868,596(輝瑞公司)。
其他抗血管生成劑包含恩紮妥林(enzastaurin)(LY 317615)、米哚妥林(midostaurin)(CGP 41251)、哌立福新(perifosine)(KRX 0401)、替普瑞酮(teprenone)(Selbex®)及UCN 01(協和醱酵工業株式會社(Kyowa Hakko))。
可與一或多種本文所描述之醫藥組合物結合使用之抗血管生成劑的其他實例包含塞內昔布(celecoxib)(希樂葆(Celebrex)®)、帕瑞考昔(parecoxib)(得術泰(Dynastat)®)、德拉昔布(deracoxib)(SC 59046)、魯米昔布(lumiracoxib)(Preige®)、伐地考昔(valdecoxib)(Bextra®)、羅非考昔(rofecoxib)(Vioxx®)、艾拉莫德(iguratimod)(Careram®)、IP 751(Invedus)、SC-58125(Pharmacia)及依他昔布(etoricoxib)(Arcoxia®)。
其他抗血管生成劑包含依昔舒林(exisulind)(Aptosyn®)、雙柳酸酯(salsalate)(Amigesic®)、二氟尼柳(diflunisal)(Dolobid®)、布洛芬(ibuprofen)(Motrin®)、酮洛芬(ketoprofen)(Orudis®)、萘丁美酮(nabumetone)(Relafen®)、吡羅昔康(piroxicam)(Feldene®)、萘普生(naproxen)(Aleve®、Naprosyn®)、雙氯芬酸(diclofenac)(Voltaren®)、吲哚美辛(indomethacin)(Indocin®)、舒林酸(sulindac)(Clinoril®)、托美丁(tolmetin)(Tolectin®)、依託度酸(etodolac)(Lodine®)、酮洛酸(ketorolac)(Toradol®)及噁丙嗪(oxaprozin)(Daypro®)。
其他抗血管生成劑包含ABT 510(雅培公司(Abbott))、阿雷司他(apratastat)(TMI 005)、AZD 8955(阿斯特捷利康公司)、英賽林德(incyclinide)(Metastat®)及PCK 3145(Procyon)。
其他抗血管生成劑包含阿曲汀(acitretin)(Neotigason®)、普替德新(plitidepsin)(Aplidine®)、希倫泰德(cilengtide)(EMD 121974)、考布他汀(combretastatin)A4(CA4P)、非瑞替尼(fenretinide)(4 HPR)、鹵夫酮(halofuginone)(Tempostatin®)、Panzem®(2-甲氧雌二醇)、PF-03446962(輝瑞公司)、瑞馬司他(rebimastat)(BMS 275291)、卡托莫西單抗(catumaxomab)(Removab®)、來那度胺(lenalidomide)(Revlimid®)、角鯊胺(squalamine)(EVIZON®)、沙立度胺(thalidomide)(Thalomid®)、Ukrain®(NSC 631570)、Vitaxin®(MEDI 522)及唑來膦酸(zoledronic acid)(卓骨祂(Zometa)®)。
在一些實施例中，抗癌劑為所謂的信號轉導抑制劑(例如抑制調節分子藉以控制細胞生長、分化及細胞內存活率傳達之基本過程的方式)。信號轉導抑制劑包含小分子、抗體及反義分子。信號轉導抑制劑包含例如激酶抑制劑(例如酪胺酸激酶抑制劑或絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑)及細胞週期抑制劑。更具體言之，信號轉導抑制劑包含例如ALK抑制劑、ROS1抑制劑、TrkA抑制 劑、TrkB抑制劑、TrkC抑制劑、法呢基蛋白質轉移酶抑制劑、EGF抑制劑、ErbB-1(EGFR)、ErbB-2、pan erb、IGF1R抑制劑、MEK、c-Kit抑制劑、FLT-3抑制劑、K-Ras抑制劑、PI3激酶抑制劑、JAK抑制劑、STAT抑制劑、Raf激酶抑制劑、Akt抑制劑、mTOR抑制劑、P70S6激酶抑制劑、WNT路徑抑制劑，且因此稱為多靶向激酶抑制劑。
較佳信號轉導抑制劑包含吉非替尼(gefitinib)(艾瑞莎(Iressa)®)、西妥昔單抗(cetuximab)(爾必得(Erbitux)®)、厄洛替尼(erlotinib)(得舒(Tarceva)®)、曲妥珠單抗(trastuzumab)(賀癌平(Herceptin)®)、舒尼替尼(紓癌特(Sutent)®)、伊馬替尼(imatinib)(基利克(Gleevec)®)及PD325901(輝瑞公司)。
可與一或多種本文所提供之醫藥組合物結合使用之信號轉導抑制劑的額外實例包含BMS 214662(百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb))、洛那法尼(lonafarnib)(Sarasar®)、培利曲索(pelitrexol)(AG 2037)、馬妥珠單抗(matuzumab)(EMD 7200)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)(TheraCIM h-R3®)、帕尼單抗(panitumumab)(維必施(Vectibix)®)、凡德他尼(Zactima®)、帕佐泮尼(pazopanib)(SB 786034)、ALT 110(Alteris Therapeutics)、BIBW 2992(勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim))及Cervene®(TP 38)。
信號轉導抑制劑之其他實例包含PF-2341066(輝瑞公司)、PF-299804(輝瑞公司)、卡奈替尼(canertinib)(CI 1033)、帕妥珠單抗(pertuzumab)(Omnitarg®)、拉帕替尼(Lapatinib)(Tycerb®)、培利替尼(pelitinib)(EKB 569)、米替福新(miltefosine)(Miltefosin®)、BMS 599626(百時美施貴寶公司)、Lapuleucel-T(Neuvenge®)、NeuVax®(E75癌症疫苗)、Osidem®(IDM 1)、木利替尼(mubritinib)(TAK-165)、CP-724,714(輝瑞公司)、帕尼單抗(Vectibix®)、拉帕替尼(Tycerb®)、PF-299804(輝瑞公司)、培 利替尼(EKB 569)及帕妥珠單抗(Omnitarg®)。
信號轉導抑制劑之其他實例包含ARRY 142886(Array Biopharm)、依維莫司(everolimus)(Certican®)、佐他莫司(zotarolimus)(Endeavor®)、坦羅莫司(temsirolimus)(Torisel®)、AP 23573(ARIAD)及VX 680(Vertex)。
另外，其他信號轉導抑制劑包含XL 647(Exelixis)、索拉非尼(蕾莎瓦(Nexavar)®)、LE-AON(喬治敦大學(Georgetown University))及GI-4000(GlobeImmune)。
其他信號轉導抑制劑包含ABT 751(雅培公司)、阿昔迪布(alvocidib)(夫拉平度(flavopiridol))、BMS 387032(百時美施貴寶公司)、EM 1421(Erimos)、依地蘇蘭(indisulam)(E 7070)、塞利希布(seliciclib)(CYC 200)、BIO 112(One Bio)、BMS 387032(百時美施貴寶公司)、PD 0332991(輝瑞公司)、AG 024322(輝瑞公司)、LOXO-101(Loxo Oncology)、克唑替尼(crizotinib)及色瑞替尼(ceritinib)。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物與傳統抗腫瘤劑一起使用。傳統抗腫瘤劑包含(但不限於)激素調節劑，諸如激素、抗激素、雄激素促效劑、雄激素拮抗劑及抗雌激素治療劑；組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑、基因靜默劑或基因活化劑、核糖核酸酶、蛋白質組(proteosomics)、拓樸異構酶I抑制劑、喜樹鹼衍生物、拓樸異構酶II抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)抑制劑、微管蛋白抑制劑、抗生素、植物源紡錘體抑制劑、鉑配位化合物、基因治療劑、反義寡核苷酸、血管靶向試劑(VTA)及士他汀(statin)。
與一或多種本文所提供之醫藥組合物，視情況與一或多種其他藥劑組合使用之傳統抗腫瘤劑的實例包含(但不限於)糖皮質激素，諸如地塞米 松(dexamethasone)、潑尼松(prednisone)、潑尼龍(prednisolone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、氫皮質酮(hydrocortisone)；及孕激素，諸如甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)(Megace)、米非司酮(mifepristone)(RU-486)；選擇性雌激素受體調節劑(SERM；諸如他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、阿非昔芬(afimoxifene)、阿佐昔芬(arzoxifene)、巴多昔芬(bazedoxifene)、非培米芬(fispemifene)、奧美昔芬(ormeloxifene)、奧培米芬(ospemifene)、替米利芬(tesmilifene)、托瑞米芬(toremifene)、曲洛司坦(trilostane)及CHF 4227(Cheisi))；選擇性雌激素受體下調劑(SERD；諸如氟維司群(fulvestrant))、依西美坦(exemestane)(諾曼癌素(Aromasin))、阿那曲唑(anastrozole)(安美達(Arimidex))、阿他美坦(atamestane)、法屈唑(fadrozole)、來曲唑(letrozole)(弗隆(Femara))；促性腺激素釋放激素(GnRH；通常亦稱為促黃體激素釋放激素[LHRH])促效劑，諸如布舍瑞林(buserelin)(Suprefact)、戈舍瑞林(goserelin)(諾雷德(Zoladex))、亮丙瑞林(leuprorelin)(Lupron)及曲普瑞林(triptorelin)(Trelstar)、阿巴瑞克(abarelix)(Plenaxis)、比卡魯胺(bicalutamide)(可蘇多(Casodex))、環丙孕酮(cyproterone)、氟他胺(flutamide)(Eulexin)、甲地孕酮(megestrol)、尼魯米特(nilutamide)(Nilandron)及奧沙特隆(osaterone)、度他雄胺(dutasteride)、愛普列特(epristeride)、非那雄安(finasteride)、鋸葉棕櫚(Serenoa repens)、PHL 00801、阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、曲普瑞林(triptorelin)、比卡魯胺(bicalutamide)、他莫昔芬(tamoxifen)、依西美坦(exemestane)、阿那曲唑(anastrozole)、法屈唑(fadrozole)、福美司坦(formestane)、來曲唑(letrozole)及其組合。
與本文所提供之醫藥組合物組合使用之傳統抗腫瘤劑的其他實 例包含(但不限於)環庚醇苯胺異羥肟酸(SAHA，默克公司(Merck Inc.)/Aton Pharmaceuticals)、酯肽(FR901228或FK228)、G2M-777、MS-275、丁酸特戊醯氧基甲酯及PXD-101；Onconase(豹蛙酶(ranpirnase))、PS-341(MLN-341)、萬科(Velcade)(硼替佐米(bortezomib))、9-胺基喜樹鹼、貝洛替康(belotecan)、BN-80915(羅氏公司(Roche))、喜樹鹼、二氟替康(diflomotecan)、艾特咔林(edotecarin)、依喜替康(exatecan)(第一製藥株式會社(Daiichi))、吉馬替康(gimatecan)、10-羥基喜樹鹼、伊立替康鹽酸鹽(irinotecan HCl)(坎普土沙(Camptosar))、勒托替康(lurtotecan)、Orathecin(盧比替康(rubitecan)、Supergen)、SN-38、拓朴替康(topotecan)、喜樹鹼、10-羥基喜樹鹼、9-胺基喜樹鹼、伊立替康(irinotecan)、SN-38、艾特咔林(edotecarin)、拓朴替康(topotecan)、阿柔比星(aclarubicin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、胺萘非特(amonafide)、胺柔比星(amrubicin)、安納黴素(annamycin)、道諾黴素(daunorubicin)、小紅莓(doxorubicin)、依沙蘆星(elsamitrucin)、表柔比星(epirubicin)、依託泊苷(etoposide)、伊達比星(idarubicin)、加柔比星(galarubicin)、羥基脲(hydroxycarbamide)、奈莫柔比星(nemorubicin)、諾安托(novantrone)(米托蒽醌(mitoxantrone))、吡柔比星(pirarubicin)、匹蒽醌(pixantrone)、丙卡巴肼(procarbazine)、蝴蝶黴素(rebeccamycin)、索布佐生(sobuzoxane)、塔呋泊苷(tafluposide)、伐柔比星(valrubicin)、Zinecard(右雷佐生(dexrazoxane))，氮芥N-氧化物、環磷醯胺、AMD-473、六甲蜜胺、AP-5280、阿帕茲酮(apaziquone)、布洛利辛(brostallicin)、苯達莫司汀(bendamustine)、白消安(busulfan)、卡波醌(carboquone)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、達卡巴嗪(dacarbazine)、雌氮芥(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷醯胺(glufosfamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、KW-2170、洛莫司汀(lomustine)、馬磷醯胺 (mafosfamide)、二氯甲二乙胺、美法侖(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米托蒽醌(mitoxatrone)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)及鉑配位烷化化合物，諸如順鉑、佳鉑帝(Paraplatin)(卡鉑(carboplatin))、依鉑(eptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、益樂鉑定(Eloxatin)(奧沙利鉑(oxaliplatin)，賽諾菲公司(Sanofi))、鏈脲菌素(streptozocin)、薩特鉑(satrplatin)及其組合。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物與以下一起使用：二氫葉酸還原酶抑制劑(諸如甲胺喋呤及NeuTrexin(三甲曲沙(trimetrexate)))、嘌呤拮抗劑(諸如6-巰基嘌呤核糖苷、巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)(Clolar))、氟達拉濱(fludarabine)、奈拉濱(nelarabine)及雷替曲塞(raltitrexed))、嘧啶拮抗劑(諸如5-氟尿嘧啶(5-FU)、愛甯達(Alimta)(培美曲塞二鈉、LY231514、MTA))、卡培他濱(capecitabine)(截瘤達(Xeloda)®)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、健擇(Gemzar)®(吉西他濱(gemcitabine)、禮來公司(Eli Lilly))、替加氟(Tegafur)(UFT Orzel或Uforal及包含替加氟(tegafur)、吉美斯塔(gimestat)及歐特斯塔(otostat)之TS-1組合)、脫氧氟尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(包含十八烷基磷酸鹽(ocfosfate)、磷酸鹽硬脂酸鹽，持續釋放及脂質體形式)、依諾他濱(enocitabine)、5-阿紮胞苷(Vidaza)、地西他濱(decitabine)及乙炔基胞嘧啶核苷)及其他抗代謝物，諸如依氟鳥胺酸(eflornithine)、羥基脲、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、諾拉曲特(nolatrexed)(Thymitaq)、三安平(triapine)、曲美沙特(trimetrexate)、N-5-[N-(3,4-二氫-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基胺基]--2-噻吩甲醯基)-L-麩胺酸、AG-014699(輝瑞公司)、ABT-472(雅培公司實驗室)、INO-1001(Inotek Pharmaceuticals)、KU-0687(KuDOS Pharmaceuticals)及GPI 18180(Guilford Pharm Inc)及其組合。
與一或多種本文所提供之醫藥組合物，視情況與一或多種其他藥劑一起用於組合療法中之傳統抗贅生性細胞毒性劑的其他實例包含(但不限於)凱素(Abraxane)(Abraxis BioScience,Inc.)、巴他布林(Batabulin)(安進公司)、EPO 906(諾華公司(Novartis))、長春氟寧(Vinflunine)(百時美施貴寶公司)、放線菌素D(actinomycin D)、博萊黴素(bleomycin)、絲裂黴素C(mitomycin C)、新制癌菌素(neocarzinostatin)(淨司他丁(Zinostatin))、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)(溫諾平(Navelbine))、多烯紫杉醇(docetaxel)(克癌易(Taxotere))、奧他賽(Ortataxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)(包含Taxoprexin，DHA/太平洋紫杉醇綴合物)、順鉑、卡鉑、奈達鉑、奧沙利鉑(益樂鉑定)、賽特鉑(Satraplatin)、坎普土沙(Camptosar)、卡培他濱(截瘤達)、奧沙利鉑(益樂鉑定)、克癌易亞利崔托寧(Taxotere alitretinoin)、堪佛司非米德(Canfosfamide)(Telcyta®)、DMXAA(Antisoma)、伊班膦酸、L-天冬醯胺酶、培門冬酶(Oncaspar®)、乙丙昔羅(Efaproxyn®--放射療法))、貝瑟羅汀(bexarotene)(Targretin®)、替米利芬(Tesmilifene)(DPPE--提高細胞毒劑功效))、Theratope®(Biomira)、維甲酸(Tretinoin)(凡善能(Vesanoid)®)、替拉紮明(tirapazamine)(Trizaone®)、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)(Xcytrin®)、Cotara®(mAb)及NBI-3001(Protox Therapeutics)、聚麩胺酸鹽-太平洋紫杉醇(Xyotax®)以及其組合。
與一或多種本文所提供之醫藥組合物，視情況與一或多種其他藥劑一起用於組合療法中之傳統抗腫瘤劑的其他實例包含(但不限於)Advexin(ING 201)、TNFerade(GeneVec，響應於放射線療法而表現TNFα之化合物)、RB94(貝勒醫學院(Baylor College of Medicine))、Genasense(奧利默森 (Oblimersen),Genta)、考布他汀A4P(Combretastatin A4P)(CA4P)、Oxi-4503、AVE-8062、ZD-6126、TZT-1027、阿托伐他汀(Atorvastatin)(立普妥(Lipitor)，輝瑞公司)、普伐他汀(Provastatin)(Pravachol，百時美施貴寶公司)、洛伐他汀(Lovastatin)(Mevacor，默克公司)、辛伐他汀(Simvastatin)(Zocor，默克公司)、氟伐他汀(Fluvastatin)(益脂可(Lescol)，諾華公司)、西立伐他汀(Cerivastatin)(Baycol，拜耳公司(Bayer))、羅素他汀(Rosuvastatin)(冠脂妥(Crestor)，阿斯特捷利康公司)、洛伐他汀(Lovostatin)、菸酸(Advicor，科斯製藥公司(Kos Pharmaceuticals))、脂脈優(Caduet)、立普妥(Lipitor)、托徹普(torcetrapib)及其組合。
一些實施例係關於一種用於在需要此類治療之人類中治療乳癌的方法。在一些實施例中，所述方法包含例如向所述人類給予一定量的一或多種本文所提供之醫藥組合物與一或多種(較佳一至三種)選自由以下組成之群的抗癌劑組合：曲妥珠單抗、他莫昔芬、多烯紫杉醇、太平洋紫杉醇、卡培他濱、吉西他濱、長春瑞濱、依西美坦、來曲唑及阿那曲唑。
一些實施例提供一種在需要此類治療之哺乳動物(諸如人類)中治療結腸直腸癌的方法，所述治療藉由給予一定量的一或多種本文所提供之醫藥組合物與一或多種(較佳一至三種)抗癌劑組合來進行。特定抗癌劑之實例包含通常用於輔助化學療法之彼等抗癌劑，諸如FOLFOX、5-氟尿嘧啶(5-FU)或卡培他濱(截瘤達)、甲醯四氫葉酸及奧沙利鉑(益樂鉑定)之組合。特定抗癌劑之其他實例包含通常用於針對轉移性疾病之化學療法中的彼等抗癌劑，諸如FOLFOX或FOLFOX與貝伐單抗(癌思停)之組合；以及FOLFIRI，5-FU或卡培他濱、甲醯四氫葉酸及伊立替康(坎普土沙)之組合。其他實例包含17-DMAG、ABX-EFR、AMG-706、AMT-2003、ANX-510(CoFactor)、阿匹立定(aplidine)(普利肽新(plitidepsin)、Aplidin)、阿羅鉑(Aroplatin)、 阿西替尼(axitinib)(AG-13736)、AZD-0530、AZD-2171、卡介苗(bacillus Calmette-Guerin)(BCG)、貝伐單抗(癌思停)、BIO-117、BIO-145、BMS-184476、BMS-275183、BMS-528664、硼替佐米(bortezomib)(萬科)、C-1311(Symadex)、坎妥珠單抗美坦辛(cantuzumab mertansine)、卡培他濱(截瘤達)、西妥昔單抗(爾必得)、氯法拉濱(clofarabine)(Clofarex)、CMD-193、考布他汀(combretastatin)、Cotara、CT-2106、CV-247、地西他濱(decitabine)(Dacogen)、E-7070、E-7820、艾特咔林(edotecarin)、EMD-273066、恩紮妥林(enzastaurin)(LY-317615)、埃坡黴素B(epothilone B)(EPO-906)、埃羅替尼(erlotinib)(得舒)、弗拉派多(flavopyridol)、GCAN-101、吉非替尼(gefitinib)(艾瑞莎)、huA33、huC242-DM4、伊馬替尼(imatinib)(及(Gleevec))、依地蘇蘭(indisulam)、ING-1、伊立替康(irinotecan)(CPT-11，坎普土沙)ISIS 2503、伊沙匹隆(ixabepilone)、拉帕替尼(lapatinib)(泰嘉(Tykerb))、馬帕木單抗(mapatumumab)(HGS-ETR1)、MBT-0206、MEDI-522(Abregrin)、絲裂黴素(Mitomycin)、MK-0457(VX-680)、MLN-8054、NB-1011、NGR-TNF、NV-1020、奧利默森(oblimersen)(Genasense，G3139)、Onco Vex、ONYX 015(CI-1042)、奧沙利鉑(益樂鉑定)、帕尼單抗(ABX-EGF、維克替比)、培利替尼(EKB-569)、培美曲塞(愛甯達)、PD-325901、PF-0337210、PF-2341066、RAD-001(癌伏妥(Everolimus))、RAV-12、白藜蘆醇、Rexin-G、S-1(TS-1)、塞利希布、SN-38脂質體、葡萄糖酸銻鈉(SSG)、索拉非尼(蕾莎瓦)、SU-14813、舒尼替尼(紓癌特)、坦羅莫司(CCI 779)、四硫鉬酸鹽、賽羅密德(thalomide)、TLK-286(Telcyta)、拓朴替康(癌康定(Hycamtin))、曲貝替定(trabectedin)(Yondelis)、凡塔藍尼(PTK-787)、伏立諾他(SAHA、Zolinza)、WX-UK1及ZYC300，其中活性劑之量與組合抗癌劑之量有效治療結腸直腸癌。
一些實施例提供用於在需要此類治療之人類中治療腎細胞癌的 方法，包括向所述人類給予一定量的本文所提供之醫藥組合物與一或多種(較佳一至三種)選自由以下組成之群的抗癌劑組合：卡培他濱(截瘤達)、干擾素α、介白素-2、貝伐單抗(癌思停)、吉西他濱(健擇)、沙立度胺、西妥昔單抗(爾必得)、凡塔藍尼(PTK-787)、紓癌特、AG-13736、SU-11248、得舒、艾瑞莎、拉帕替尼及基利克，其中活性劑之量與組合抗癌劑之量一起有效治療腎細胞癌。
一些實施例提供用於在需要此類治療之人類中治療黑素瘤的方法，包括向所述人類給予一定量的本文所提供之醫藥組合物與一或多種(較佳一至三種)選自由以下組成之群的抗癌劑組合：干擾素α、介白素-2、替莫唑胺(Temodar)、多烯紫杉醇(克癌易)、太平洋紫杉醇、達卡巴嗪(DTIC)、卡莫司汀(亦稱為BCNU)、順鉑、長春鹼、他莫昔芬、PD-325,901、阿西替尼、貝伐單抗(癌思停)、沙立度胺、索拉非尼、凡塔藍尼(PTK-787)、紓癌特、CpG-7909、AG-13736、艾瑞莎、拉帕替尼及基利克，其中本文所提供之醫藥組合物的量與組合抗癌劑之量一起有效治療黑素瘤。
一些實施例提供用於在需要此類治療之人類中治療肺癌的方法，包括向所述人類給予一定量的一或多種本文所提供之醫藥組合物與一或多種(較佳一至三種)選自由以下組成之群的抗癌劑組合：卡培他濱(截瘤達)、貝伐單抗(癌思停)、吉西他濱(健擇)、多烯紫杉醇(克癌易)、太平洋紫杉醇、培美曲塞二鈉(愛甯達)、得舒、艾瑞莎、長春瑞濱、伊立替康、依託泊苷、長春鹼及佳鉑帝(卡鉑)，其中活性劑之量與組合抗癌劑之量一起有效治療肺癌。
至少一種基因改變在所述癌症個體中至少一種靶基因中之存在可藉由使用包含結合於ALK、ROS1、TrkA、TrkB及TrkC生物標記物中之至少兩者、三者、四者或全部之一或多種抗體的分析來加以偵測，其中所述至少一 種靶基因係選自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2及NTRK3。在生物樣品中偵測到之一或多種分子改變可涉及生物標記物中之至少兩者、至少三者或至少四者。關於一或多種分子改變在生物樣品中之存在的知識可由包含使所述生物樣品與對生物標記物具有特異性之一或多種抗體或其片段接觸的分析獲取。在一些情況下，特異性抗體為單株抗體。在一些情況下，特異性抗體包含D5F3®、D4D5®、C17F1®中之至少一者及其組合。在一些情況下，使生物樣品與一或多種特異性抗體同時接觸。在一些情況下，使生物樣品與特異性抗體依序接觸。在一些情況下，一或多種分子改變引起ALK、ROS1、TrkA、TrkB及TrkC生物標記物中之一或多者的表現升高。在一些情況下，關於一或多種分子改變之知識由以下分析獲取，其中確定一或多種生物標記物之表現是否升高包含：(a)測定所述一或多種生物標記在所述生物樣品中之表現量；及(b)將所測定之表現量與參考表現量相比較。
如本文所用，術語「參考量」係指目標生物標記物在對照個人或個體中之已知表現量。在一些情況下，參考表現量為目標生物標記物在健康個人或個體中之表現量。在一些情況下，參考表現量為目標生物標記物在健康對照細胞之群體中的表現量。在一些情況下，參考表現量為目標生物標記物在先前已確定為具有一或多種分子改變之對照個人或個體中的表現量。在一些情況下，參考表現量為目標生物標記物在先前已確定為具有一或多種分子改變之對照細胞之群體中的表現量。
在一些情況下，關於一或多種分子改變之知識由基於抗體之分析獲取。基於抗體之分析一般可為任何基於抗體之分析，且可例如為ELISA、免疫組織化學、西方墨點法、質譜、流式細胞量測術、蛋白質微陣列、免疫螢光及多重偵測分析。在一些情況下，基於抗體之分析包含免疫組織化學分析。
在一些情況下，在個體之癌症或癌變前胰臟細胞中鑑別ALK、 ROS1、TrkA、TrkB或TrkC調節缺陷(諸如上調缺陷或下調缺陷，例如剔除式突變，諸如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失)或編碼組成性活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶之ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC嵌合基因座包括分析來自胰臟癌性或癌變前細胞群體之細胞提取物中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性。在一些情況下，在個體之癌症或癌變前胰臟細胞中鑑別ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC調節缺陷(諸如上調缺陷或下調缺陷，例如剔除式突變，諸如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失)或編碼組成性活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶之ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC嵌合基因座包括分析來自胰臟癌性或癌變前細胞群體之RNA群體中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC轉錄物積聚。在一些情況下，在個體之癌症或癌變前胰臟細胞中鑑別ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC調節缺陷(諸如上調缺陷或下調缺陷，例如剔除式突變，諸如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失)或編碼組成性活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶之ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC嵌合基因座包括測定來自胰臟癌性或癌變前細胞群體之細胞或包括所述細胞之細胞群體中的核酸序列，諸如基因組脫氧核糖核酸序列。
如本文所用，術語「微陣列」意謂安裝在能夠結合其他分子物種或抗體之固體載體上的陣列元件(例如，來自個體之生物樣品(諸如組織樣品)的小樣品)之有序佈置。陣列元件經佈置以使得較佳存在至少一或多種不同陣列元件。
如本文所用，術語「固體載體」意謂各種組分(諸如蛋白質及核酸)以物理方式附接於其上，藉此固定所述組分的得到充分理解之固體材料。如本文所用，術語「固體載體」意謂非液體物質。固體載體可為(但不限於)膜、薄片、凝膠、玻璃、塑料或金屬。舉例而言，固定化組分可藉由共價鍵及/或經由非共價吸引力(諸如氫鍵相互作用、疏水性吸引力及離子力)與固體載 體締合。
在一些情況下，適合於本文所提供之方法的微陣列的密度為至少1、2、4、6、8、10個樣點/平方公分，較佳地至少10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200，更佳地至少210、220、230、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000或9000個樣點/平方公分。
在一些情況下，預期陣列上之樣點可各自表示不同生物標記物物種，或陣列上之多個樣點可表示相同生物標記物物種。在一些情況下，所述樣點各自表示具有不同屬性或特徵之陣列元件。
在一些情況下，根據本發明之此態樣及其他態樣的方法的實施方案進一步包含在給藥步驟之前由第二分析型分析獲取關於個體癌症中之基因改變的知識。第二分析型分析一般可為本領域中一般熟習此項技術者已知之任何分析型分析，且可為例如基於抗體之分析、基於核苷酸之分析或酶活性分析。適合之第二分析型分析的非限制性實例包含毛細電泳法、核酸定序、多肽定序、限制性消化、基於核酸擴增之分析、核酸雜交分析、比較性基因組雜交、即時PCR、定量反轉錄PCR(qRT-PCR)、PCR-RFLP分析、HPLC、質譜基因分型、原位螢光雜交(FISH)、下一代定序(NGS)及激酶活性分析。適合之第二分析型分析的其他實例包含ELISA、免疫組織化學、西方墨點法、質譜、流式細胞量測術、蛋白質微陣列、免疫螢光及多重偵測分析。
在一些情況下，FISH分析用於鑑別引起一或多種分子改變之染色體重排，諸如如本文所描述之融合基因或基因產物。舉例而言，為了執行FISH，至少一種加有第一可偵測標記之標籤的第一探針可經設計以靶向融合基因之第一基因(諸如在所述基因之一或多種外顯子中)，且至少一種加有第二 可偵測標記之標籤的第二探針可經設計以靶向融合基因之第二基因(諸如在所述基因之一或多種外顯子中)，所述外顯子例如含有蛋白質中包含酪胺酸激酶域之部分的外顯子)。與不攜載融合基因或基因產物之個體相比，至少一種第一探針及至少一種第二探針在攜載融合物之個體中將較接近。在一些情況下，FISH分析之變型，例如「斷裂FISH」用於評估藉由本文所提供之方法選擇的個體。藉由此方法，利用至少一種靶向融合物接合處之探針及至少一種靶向融合物之標的基因的探針，例如在基因之一或多種外顯子及或內含子處。在正常細胞中，將觀測到兩種探針(或將由於基因融合物之兩種基因的接近而觀測到第二顏色)，且當易位發生時將僅觀測到單個基因探針，或將分離出具有不同顏色之探針以使得觀察所述探針之本領域中一般熟習此項技術者可確定相關基因融合物或缺失存在於所述樣品中。一般而言，FISH分析使用置放於載片上的福爾馬林固定石蠟之石蠟包埋組織切片來執行。使來自組織樣品切片之DNA變性為單股形式，且隨後使其與適當DNA探針雜交，所述DNA探針可使用本領域中一般熟習此項技術者已知之方法及技術來加以設計及製備。在雜交後，可藉由一系列洗滌來移除任何未結合之探針，且用發藍色螢光之DNA特異性染色劑DAPI(4',6二甲脒基-2-苯基吲哚)對細胞之原子核進行對比染色。一或多種探針之雜交使用配備有適當激發及發射濾光器之螢光顯微鏡進行查看，從而允許使螢光信號可視化。
舉例而言，斷裂FISH分析可用於偵測涉及ALK基因座的多種類型之重排。在所述方法中，如使用包括綠色(FITC)、紅色(Texas red)及藍色(4',6-二甲脒基-2-苯基吲哚)之單個干涉濾光器組以及雙重(紅色/綠色)及三重(藍色、紅色、綠色)帶通濾光器所偵測，來自一些患有非小細胞肺癌(NSCLC)之個體的腫瘤細胞顯示ALK陽性FISH圖案。ALK基因之融合物目測為分裂之橙色及綠色信號、單個橙色信號或單個橙色及單個綠色信號。
使用與上文所描述相同之方法，但藉由修改分析中所用之試劑、探針及其他材料，以適於目標分子改變且可由本領域中一般熟習此項技術者容易確定的方式偵測來源於癌症個體之生物樣品中的關於ROS1、TrkA、TrkB及TrkC之相關分子改變。
此項技術中已知之FISH方法的其他變型適合於評估根據本文所提供之方法選擇的個體。
在本文所提供之方法的一些情況下，癌症係選自由以下組成之群：多形性大細胞淋巴瘤(ALCL)、結腸直腸癌(CRC)、膽管癌、胃癌、神經膠母細胞瘤(GBM)、平滑肌肉瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、鱗狀細胞肺癌、神經母細胞瘤(NB)、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、髓樣甲狀腺癌、乳癌及乳頭狀甲狀腺癌。在一些情況下，提供此類方法，其中關於一或多種分子改變之存在的知識由同時對多個生物樣品執行之分析獲得。在一些情況下，多個生物樣品可在多重測試平台中進行分析。
如本文所用，術語「多重測試平台」意欲涵蓋含有一或多種反應混合物、懸浮液或偵測反應的任何適合之構件。由此，可將多種篩選事件之結果組裝至一個表面上，產生具有同時進行超過一個實驗之多個元件或部件或由其組成的「多重測試平台」。術語「多重測試平台」意欲涵蓋蛋白質晶片、微量滴定盤、多孔盤、縮微卡、試管、皮氏培養皿、托盤、載片及其類似物。在一些情況下，多重化可進一步包含在多個單獨生物樣品中之每一者中同時進行多個篩選事件。舉例而言，生物樣品分析之數目可基於載玻片上樣點之數目及在各樣點中進行的測試之數目(如實例2中更詳細描述)。在另一實例中，生物樣品分析之數目可基於多孔盤中孔之數目及在各孔中進行的測試之數目。舉例而言，6孔、12孔、24孔、48孔、96孔、384孔、1536孔或3456孔微量滴定盤可適用於本發明之方法中，但本領域中熟習此項技術者應瞭解，並非各微量 滴定孔均需要含有個體生物樣品。視微量滴定板之大小及各孔中個體生物樣品之數目而定，可同時運行極高數目之測試。儘管已在實例2中關於微觀載片例示多重化，但應理解，其他形式可用於多重化。
在一些情況下，提供此類方法，其中多個生物樣品包含至少6、12、24、48、96、200、384、400、500、1000、1250、1500或3000個樣品。
在一些情況下，提供此類方法，其中一或多種分子改變係選自基因突變、基因擴增、基因重排、單核苷酸變化(SNV)、缺失、插入、插入缺失突變、單核苷酸點突變(SNP)、表觀遺傳改變、剪接變異體、RNA/蛋白質過度表現及異常RNA/蛋白質表現。在一些情況下，提供此類方法，其中基因改變包含將異源核酸序列插入在生物標記物基因之編碼序列內。在一些情況下，提供此類方法，其中插入形成編碼融合肽之嵌合核酸序列。
在一些情況下，提供此類方法，其中獲取關於一或多種分子改變之知識進一步包括測定包括一或多種分子改變之核酸序列及/或胺基酸序列。在一些情況下，對包括來自所選癌症個體腫瘤之一或多種分子改變的核酸序列進行定序。在一些情況下，藉由下一代定序方法測定序列。
一些實施例提供一種包括治療有效量之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的醫藥組合物與一或多種化學治療劑或放射線療法組合，諸如通常給予以治療癌症、改善其症狀或預防或延遲其發病的放射線療法。此類藥劑可包含(但不限於)抗激素藥劑(諸如抗雌激素、抗雄激素及芳香酶抑制劑)、拓樸異構酶I抑制劑、拓樸異構酶II抑制劑、靶向微管之藥劑、基於鉑之藥劑、烷基化劑、DNA破壞或嵌入劑、抗贅生性抗代謝物、其他激酶抑制劑、其他抗血管生成劑、驅動蛋白抑制劑、治療性單株抗體、mTOR抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶抑制劑、法呢基轉移酶抑制劑及低氧反應抑制劑。
一些實施例提供一種產品或套組，包括本文所提供的包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之醫藥組合物及一或多種化學治療劑作為用於在抗癌療法中同時、單獨或依序使用的組合製劑。
一些實施例包含本文所描述之任一方法，其中所述癌症係選自非小細胞肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、神經母細胞瘤、胰臟癌及結腸直腸癌。一些實施例為本文所描述之任一方法，其中所述癌症為非小細胞肺癌。一些實施例包含本文所描述之任一方法，其中所述癌症為乳頭狀甲狀腺癌。一些實施例包含本文所描述之任一方法，其中所述癌症為神經母細胞瘤。一些實施例包含本文所描述之任一方法，其中所述癌症為胰臟癌。一些實施例包含本文所描述之任一方法，其中所述癌症為結腸直腸癌。
一些實施例係關於本文所提供之任一醫藥組合物用作藥劑。一些實施例係關於本文所提供之任一醫藥組合物用於製造用於治療異常細胞生長之藥劑的用途。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax在約2小時與約5小時之間，或在約2.5小時與約4.7小時之間，或在約2.4小時與約4.7小時之間，或在約2.6小時與約4.8小時之間。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石 酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax在約2小時與約5小時之間，或在約2.5小時與約4.7小時之間，或在約2.4小時與約4.7小時之間，或在約2.6小時與約4.8小時之間。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3- 基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax在約4小時與約8小時之間，或在約4.6小時與約5.4小時之間，或在約4.5小時與約7.2小時之間，或在約4.2小時與約6.7小時之間。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax在約4小時與約8小時之間，或在約4.6小時與約5.4小時之間，或在約4.5小時與約7.2小時之間，或在約4.2小時與約6.7小時之間。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之 醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在約1200nM與約3500nM之間，或在約1500nM與約2800nM之間，或在約1490nM與約3030nM之間，或在約1670nM與約2930nM之間。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在約1200nM與約3500nM之間，或在約1500nM與約2800nM之間，或在約1490nM與約3030nM之間，或在約1670nM與約2930nM之間。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種 酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在約1500nM與約3500nM之間，或在約1810nM與約3070nM之間，或在約2210nM與約2990nM之間，或在約1990nM與約2810nM之間。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪 -1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在約1500nM與約3500nM之間，或在約1810nM與約3070nM之間，或在約2210nM與約2990nM之間，或在約1990nM與約2810nM之間。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至120)在約30,000nM×hr與約85,000nM×hr之間，或在約34,100nM×hr與約71,700nM×hr之間，或在約32,500nM×hr與約79,700nM×hr之間，或在約37,100nM×hr與約77,300nM×hr之間。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3- 基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至120)在約30,000nM×hr與約85,000nM×hr之間，或在約34,100nM×hr與約71,700nM×hr之間，或在約32,500nM×hr與約79,700nM×hr之間，或在約37,100nM×hr與約77,300nM×hr之間。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至120)在約35,000nM×hr與約90,000nM×hr之間，或在約38,900nM×hr與約78,700nM×hr之間，或在約58,900nM×hr與約84,700nM×hr之間，或在約51,300nM×hr與約77,500nM×hr之間。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有 機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至120)在約35,000nM×hr與約90,000nM×hr之間，或在約38,900nM×hr與約78,700nM×hr之間，或在約58,900nM×hr與約84,700nM×hr之間，或在約51,300nM×hr與約77,500nM×hr之間。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於禁食狀態之 個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(無窮)在約30,000nM×hr與約85,000nM×hr之間，或在約34,700nM×hr與約72,900nM×hr之間，或在約33,200nM×hr與約81,200nM×hr之間，或在約37,800nM×hr與約78,800nM×hr之間。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(無窮)在約30,000nM×hr與約85,000nM×hr之間，或在約34,700nM×hr與約72,900nM×hr之間，或在約33,200nM×hr與約81,200nM×hr之間，或在約37,800nM×hr與約78,800nM×hr之間。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順 丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(無窮)在約35,000nM×hr與約90,000nM×hr之間，或在約39,100nM×hr與約79,700nM×hr之間，或在約59,400nM×hr與約87,200nM×hr之間，或在約51,700nM×hr與約79,700nM×hr之間。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(無窮)在約 35,000nM×hr與約90,000nM×hr之間，或在約39,100nM×hr與約79,700nM×hr之間，或在約59,400nM×hr與約87,200nM×hr之間，或在約51,700nM×hr與約79,700nM×hr之間。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中所述酸化劑為酒石酸，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax在約2小時與約5小時之間，或在約2.5小時與約4.7小時之間，或在約2.4小時與約4.7小時之間，或在約2.6小時與約4.8小時之間。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中所述酸化劑為酒石酸，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲 基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax在約2小時與約5小時之間，或在約2.5小時與約4.7小時之間，或在約2.4小時與約4.7小時之間，或在約2.6小時與約4.8小時之間。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中所述酸化劑為酒石酸，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax在約4小時與約8小時之間，或在約4.6小時與約5.4小時之間，或在約4.5小時與約7.2小時之間，或在約4.2小時與約6.7小時之間。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中所述酸化劑為酒石酸，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax在約4小時與約8小時之間，或在約4.6小時與約5.4小時之間，或在約4.5小時與約7.2小時之間，或在約4.2小時與約6.7小時之間。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之 醫藥組合物，其中所述酸化劑為酒石酸，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在約1200nM與約3500nM之間，或在約1500nM與約2800nM之間，或在約1490nM與約3030nM之間，或在約1670nM與約2930nM之間。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中所述酸化劑為酒石酸，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在約1200nM與約3500nM之間，或在約1500nM與約2800nM之間，或在約1490nM與約3030nM之間，或在約1670nM與約2930nM之間。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中所述酸化劑為酒石酸，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述 N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在約1500nM與約3500nM之間，或在約1810nM與約3070nM之間，或在約2210nM與約2990nM之間，或在約1990nM與約2810nM之間。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中所述酸化劑為酒石酸，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在約1500nM與約3500nM之間，或在約1810nM與約3070nM之間，或在約2210nM與約2990nM之間，或在約1990nM與約2810nM之間。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中所述酸化劑為酒石酸，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至120)在約30,000nM×hr與約85,000nM×hr之間，或在約34,100nM×hr與約71,700nM×hr之間，或在約32,500nM×hr與約79,700nM×hr之間，或在約37,100nM×hr與約77,300nM×hr之間。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中所述酸化劑為酒石酸，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至120)在約30,000nM×hr與約85,000nM×hr之間，或在約34,100nM×hr與約71,700nM×hr之間，或在約32,500nM×hr與約79,700nM×hr之間，或在約37,100nM×hr與約77,300nM×hr之間。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中所述酸化劑為酒石酸，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至120)在約35,000nM×hr與約90,000nM×hr之間，或在約38,900nM×hr與約78,700nM×hr之間，或在約58,900nM×hr與約84,700nM×hr之間，或在約51,300nM×hr與約77,500nM×hr之間。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中所述酸化劑為酒石酸，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺 之總劑量向個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至120)在約35,000nM×hr與約90,000nM×hr之間，或在約38,900nM×hr與約78,700nM×hr之間，或在約58,900nM×hr與約84,700nM×hr之間，或在約51,300nM×hr與約77,500nM×hr之間。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中所述酸化劑為酒石酸，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(無窮)在約30,000nM×hr與約85,000nM×hr之間，或在約34,700nM×hr與約72,900nM×hr之間，或在約33,200nM×hr與約81,200nM×hr之間，或在約37,800nM×hr與約78,800nM×hr之間。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中所述酸化劑為酒石酸，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(無窮)在約30,000nM×hr與約85,000nM×hr之間，或在 約34,700nM×hr與約72,900nM×hr之間，或在約33,200nM×hr與約81,200nM×hr之間，或在約37,800nM×hr與約78,800nM×hr之間。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中所述酸化劑為酒石酸，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(無窮)在約35,000nM×hr與約90,000nM×hr之間，或在約39,100nM×hr與約79,700nM×hr之間，或在約59,400nM×hr與約87,200nM×hr之間，或在約51,700nM×hr與約79,700nM×hr之間。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中所述酸化劑為酒石酸，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(無窮)在約35,000nM×hr與約90,000nM×hr之間，或在約39,100nM×hr與約79,700nM×hr之間，或在約59,400nM×hr與約87,200nM×hr之間，或在約51,700nM×hr與約79,700nM×hr之間。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之 醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax在約2小時與約5小時之間，或在約2.5小時與約4.7小時之間，或在約2.4小時與約4.7小時之間，或在約2.6小時與約4.8小時之間，其中所述醫藥組合物呈膠囊形式。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax在約2小時與約5小時之間，或在約2.5小時與約4.7小時之間，或在約2.4小時與約4.7小時之間，或在約2.6小時與約4.8小時之間，其中所述醫藥組合物呈膠囊形式。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一 些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax在約4小時與約8小時之間，或在約4.6小時與約5.4小時之間，或在約4.5小時與約7.2小時之間，或在約4.2小時與約6.7小時之間，其中所述醫藥組合物呈膠囊形式。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給 予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax在約4小時與約8小時之間，或在約4.6小時與約5.4小時之間，或在約4.5小時與約7.2小時之間，或在約4.2小時與約6.7小時之間，其中所述醫藥組合物呈膠囊形式。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在約1200nM與約3500nM之間，或在約1500nM與約2800nM之間，或在約1490nM與約3030nM之間，或在約1670nM與約2930nM之間，其中所述醫藥組合物呈膠囊形式。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實 施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在約1200nM與約3500nM之間，或在約1500nM與約2800nM之間，或在約1490nM與約3030nM之間，或在約1670nM與約2930nM之間，其中所述醫藥組合物呈膠囊形式。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在約1500nM與約3500nM之間，或在約1810nM與約3070nM之間， 或在約2210nM與約2990nM之間，或在約1990nM與約2810nM之間，其中所述醫藥組合物呈膠囊形式。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在約1500nM與約3500nM之間，或在約1810nM與約3070nM之間，或在約2210nM與約2990nM之間，或在約1990nM與約2810nM之間，其中所述醫藥組合物呈膠囊形式。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之 醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至120)在約30,000nM×hr與約85,000nM×hr之間，或在約34,100nM×hr與約71,700nM×hr之間，或在約32,500nM×hr與約79,700nM×hr之間，或在約37,100nM×hr與約77,300nM×hr之間，其中所述醫藥組合物呈膠囊形式。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至120)在約30,000nM×hr與約85,000nM×hr之間，或在約34,100nM×hr與約71,700nM×hr之間，或在約32,500nM×hr與約79,700nM×hr之間，或在約37,100nM×hr與約77,300nM×hr之間，其中所述醫藥組合物呈膠囊形式。在一些實施例中， 至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至120)在約35,000nM×hr與約90,000nM×hr之間，或在約38,900nM×hr與約78,700nM×hr之間，或在約58,900nM×hr與約84,700nM×hr之間，或在約51,300nM×hr與約77,500nM×hr之間，其中所述醫藥組合物呈膠囊形式。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4- 甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至120)在約35,000nM×hr與約90,000nM×hr之間，或在約38,900nM×hr與約78,700nM×hr之間，或在約58,900nM×hr與約84,700nM×hr之間，或在約51,300nM×hr與約77,500nM×hr之間，其中所述醫藥組合物呈膠囊形式。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(無窮)在約30,000nM×hr與約85,000nM×hr之間，或在約34,700nM×hr與約72,900nM×hr之間，或在約33,200nM×hr與約81,200nM×hr之間，或在約37,800nM×hr與約78,800nM×hr之間，其中所述醫藥組合物呈膠囊形式。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實 施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(無窮)在約30,000nM×hr與約85,000nM×hr之間，或在約34,700nM×hr與約72,900nM×hr之間，或在約33,200nM×hr與約81,200nM×hr之間，或在約37,800nM×hr與約78,800nM×hr之間，其中所述醫藥組合物呈膠囊形式。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在 所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(無窮)在約35,000nM×hr與約90,000nM×hr之間，或在約39,100nM×hr與約79,700nM×hr之間，或在約59,400nM×hr與約87,200nM×hr之間，或在約51,700nM×hr與約79,700nM×hr之間，其中所述醫藥組合物呈膠囊形式。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(無窮)在約35,000nM×hr與約90,000nM×hr之間，或在約39,100nM×hr與約79,700nM×hr之間，或在約59,400nM×hr與約87,200nM×hr之間，或在約51,700nM×hr與約79,700nM×hr之間，其中所述醫藥組合物呈膠囊形式。在一些實施例中，至少一種酸化劑為有機酸化劑。在一些實施例中，至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。在一些實施例中，至少一種酸化劑為反丁烯二酸。在一些實施例中，至少一種酸化劑為酒石酸。在一些實 施例中，所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為檸檬酸。在一些實施例中，所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Tmax介於約2小時與約5小時之間或介於約2.5小時與約4.7小時之間或介於約2.4小時與約4.7小時之間或介於約2.6小時與約4.8小時之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Tmax介於約2小時與約5小時之間或介於約2.5小時與約4.7小時之間或介於約2.4小時與約4.7小時之間或介於約2.6小時與約4.8小時之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Tmax介於約4小時與約8小時之間或介於約4.6小時與約5.4小時之間或介於約4.5小時與約7.2小時之間或介於約4.2小時與約6.7小時之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯 甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Tmax介於約4小時與約8小時之間或介於約4.6小時與約5.4小時之間或介於約4.5小時與約7.2小時之間或介於約4.2小時與約6.7小時之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Cmax介於約1200nM與約3500nM之間或介於約1500nM與約2800nM之間或介於約1490nM與約3030nM之間或介於約1670nM與約2930nM之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Cmax介於約1200nM與約3500nM之間或介於約1500nM與約2800nM之間或介於約1490nM與約3030nM之間或介於約1670nM與約2930nM之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Cmax介於約1500nM與約3500nM之間或介於約1810nM與約3070nM 之間或介於約2210nM與約2990nM之間或介於約1990nM與約2810nM之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Cmax介於約1500nM與約3500nM之間或介於約1810nM與約3070nM之間或介於約2210nM與約2990nM之間或介於約1990nM與約2810nM之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於約30,000nM×hr與約85,000nM×hr之間或介於約34,100nM×hr與約71,700nM×hr之間或介於約32,500nM×hr與約79,700nM×hr之間或介於約37,100nM×hr與約77,300nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於約30,000nM×hr與約85,000nM×hr之間或介於約34,100nM×hr與約71,700nM×hr之間或介於約32,500nM×hr與約79,700nM×hr之間或介於約37,100nM×hr與約77,300nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3- 基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於約35,000nM×hr與約90,000nM×hr之間或介於約38,900nM×hr與約78,700nM×hr之間或介於約58,900nM×hr與約84,700nM×hr之間或介於約51,300nM×hr與約77,500nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於約35,000nM×hr與約90,000nM×hr之間或介於約38,900nM×hr與約78,700nM×hr之間或介於約58,900nM×hr與約84,700nM×hr之間或介於約51,300nM×hr與約77,500nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於約30,000nM×hr與約85,000nM×hr之間或介於約34,700nM×hr與約72,900nM×hr之間或介於約33,200nM×hr與約81,200nM×hr之間或介於約37,800nM×hr與約78,800nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯 甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於約30,000nM×hr與約85,000nM×hr之間或介於約34,700nM×hr與約72,900nM×hr之間或介於約33,200nM×hr與約81,200nM×hr之間或介於約37,800nM×hr與約78,800nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於約35,000nM×hr與約90,000nM×hr之間或介於約39,100nM×hr與約79,700nM×hr之間或介於約59,400nM×hr與約87,200nM×hr之間或介於約51,700nM×hr與約79,700nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於約35,000nM×hr與約90,000nM×hr之間或介於約39,100nM×hr與約79,700nM×hr之間或介於約59,400nM×hr與約87,200nM×hr之間或介於約51,700nM×hr與約79,700nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血 漿中的Tmax介於約2小時與約5小時之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Tmax介於約2小時與約5小時之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Tmax介於約4小時與約6小時之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Tmax介於約4小時與約6小時之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Tmax介於約4小時與約8小時之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及 (b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Tmax介於約4小時與約8小時之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Tmax介於約4小時與約7小時之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Tmax介於約4小時與約7小時之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Cmax介於約1500nM與約2800nM之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Cmax介於約1500nM與約2800nM之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Cmax介於約1490nM與約3030nM之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Cmax介於約1490nM與約3030nM之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Cmax介於約1670nM與約2930nM之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Cmax介於約1670nM與約2930nM之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及 (b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Cmax介於約1810nM與約3070nM之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Cmax介於約1810nM與約3070nM之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Cmax介於約2210nM與約2990nM之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Cmax介於約2210nM與約2990nM之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Cmax介於約1990nM與約2810nM之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲 基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Cmax介於約1990nM與約2810nM之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於約34,100nM×hr與約71,700nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於約34,100nM×hr與約71,700nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於約32,500nM×hr與約79,700nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺 基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於約32,500nM×hr與約79,700nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於約37,100nM×hr與約77,300nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於約37,100nM×hr與約77,300nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(g)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於約38,900nM×hr與約78,700nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺 基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於約38,900nM×hr與約78,700nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於約58,900nM×hr與約84,700nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於約58,900nM×hr與約84,700nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於約51,300nM×hr與約77,500nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺 基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於約51,300nM×hr與約77,500nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於約34,700nM×hr與約72,900nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於約34,700nM×hr與約72,900nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於約33,200nM×hr與約81,200nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於約33,200nM×hr與約81,200nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於約37,800nM×hr與約78,800nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於約37,800nM×hr與約78,800nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於約39,100nM×hr與約79,700nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及 (b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於約39,100nM×hr與約79,700nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於約59,400nM×hr與約87,200nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於約59,400nM×hr與約87,200nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於約51,700nM×hr與約79,700nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於約51,700nM×hr與約79,700nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H- 吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Tmax介於3.6小時的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Tmax介於3.6小時的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Tmax介於3.5小時的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Tmax介於3.5小時的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構 件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Tmax介於3.7小時的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Tmax介於3.7小時的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Tmax介於5小時的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Tmax介於5小時的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構 件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Tmax介於5.8小時的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Tmax介於5.8小時的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Tmax介於5.4小時的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Tmax介於5.4小時的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構 件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Cmax介於2150nM的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Cmax介於2150nM的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Cmax介於2260nM的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Cmax介於2260nM的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的 構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Cmax介於2300nM的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Cmax介於2300nM的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Cmax介於2440nM的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Cmax介於2440nM的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的 構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Cmax介於2600nM的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Cmax介於2600nM的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Cmax介於2400nM的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Cmax介於2400nM的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的 構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於52,900nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於52,900nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於56,100nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於56,100nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺 基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於57,200nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於57,200nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於58,800nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於58,800nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺 基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於71,800nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於71,800nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於64,400nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於64,400nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺 基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於53,800nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於53,800nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於57,200nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於57,200nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺 基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於58,300nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於58,300nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於59,400nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於59,400nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺 基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於73,300nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於73,300nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於65,700nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及(b)用於遞送在向個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於65,700nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1-H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺 基)-苯甲醯胺的構件。
實例
本說明書中用於表述成分之量、反應條件等等之所有數值均應理解為在所有情況下均由術語「約」修飾。因此，除非有相反指示，否則本文中所闡述之數值參數為可視設法得到之所要特性而變化的近似值。至少，且不試圖限制對主張本申請案優先權之任何申請案中之任何申請專利範圍項的範疇應用等同原則，各數值參數應根據有效數位之數目及一般捨入方法來理解。
如本領域中熟習此項技術者應理解，出於任何及所有目的，諸如就提供書面描述而言，本文所提供之所有範圍亦涵蓋其任何及所有可能的子範圍及子範圍組合。任何所列範圍均可容易地識別為充分描述所述範圍且能夠將同一範圍分解為至少相同的兩份、三份、四份、五份、十份等。作為一個非限制性實例，本文所論述之各範圍均可容易地分解為下部三分之一、中間三分之一及上部三分之一等。如本領域中熟習此項技術者應理解，所有語言，諸如「至多」、「至少」、「大於」、「小於」及其類似語言均包含所列舉之數字且係指可隨後如上文所論述分解為子範圍之範圍。最終，如本領域中熟習此項技術者應理解，範圍包含各標的成員。因此，舉例而言具有1-3個對象之群係指具有1、2或3個對象之群。類似地，具有1-5個對象之群係指具有1、2、3、4或5個對象之群，以此類推。
實例1：如下製備包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及反丁烯二酸之醫藥組合物。
Figure 107125013-A0202-12-0179-20
Figure 107125013-A0202-12-0180-4
碾磨N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺且使所得材料穿過60目篩網。使用研缽及研杵來研磨指定量之反丁烯二酸，且使所得材料穿過60目篩網。向V形摻合器中添加反丁烯二酸且摻合約30秒，其後向摻合器中添加N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺，且將所得混合物以25rpm摻合約一分鐘。向摻合器中添加約一半異麥芽糖(目視估計)、預膠凝化澱粉及膠態二氧化矽，且將所得混合物摻合約3分鐘。將剩餘異麥芽糖以及硬脂酸鎂添加至較大稱量舟中，且攪拌混合物。隨後將所得異麥芽糖與硬脂酸鎂之混合物添加至摻合器中，且將混合物以25rpm摻合約3分鐘。自摻合器中移出混合物，通過40目篩網篩選，且置放於塑料袋中。等分之類卵形錠劑使用尺寸為0.3200×0.5800之加工工具來由混合物製備。在使用此加工工具的情況下觀測到一些黏附問題，所以將其切換成尺寸為0.25×0.75之囊片用加工工具，其得到更不易受黏附影響之錠劑。隨後藉由在各製錠輪次之後用硬脂酸鎂在拭子上擦拭加工工具來製備錠劑。一般而言，粉末在製錠之前的流動略微不良且其需要攪拌，但當每次用硬脂酸鎂擦拭加工工具時，錠劑之壓縮為可接受的。
實例2： 如下製備包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及甘胺酸鹽酸鹽之醫藥組合物。
Figure 107125013-A0202-12-0181-23
在研缽及研杵中研磨甘胺酸鹽酸鹽。碾磨N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺，但不進行篩選。向稱量舟中添加大致相同體積之異麥芽糖及硬脂酸鎂，且將其攪拌在一起。向稱量舟中添加大致相同體積之異麥芽糖及膠態二氧化矽。將異麥芽糖與膠態二氧化矽之混合物以及剩餘異麥芽糖、預膠凝化澱粉及甘胺酸鹽酸鹽添加至塑料袋中。將所得混合物在塑料袋中簡單混合，其後向塑料袋中添加N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺，且人工地將所得混合物在塑料袋中混合約一分鐘。通過40目篩網篩選塑料袋中之所得混合物，且將其添加至V形摻合器中。將來自稱量舟的硬脂酸鎂與異麥芽糖之混合物亦添加至V形摻合器中，且將所得混合物以約25rpm摻合約10分鐘。
錠劑使用尺寸量測為0.2500×0.7500之囊片用加工工具來由上文混合物製備。在前兩個錠劑上發生黏附及頂裂(capping)。清潔製錠加工工 具且用硬脂酸鎂抹拭，但錠劑黏附仍顯著且所得錠劑重量顯著變化。進入製錠加工工具之粉末的流動對漏斗中之頂部空間敏感。
實例3：如下製備包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及鹽酸甜菜鹼之醫藥組合物。
Figure 107125013-A0202-12-0182-25
在使用之前在研缽及研杵中研磨鹽酸甜菜鹼。在使用之前碾磨N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。向稱量舟中添加大致相同體積之異麥芽糖及硬脂酸鎂，且將其攪拌在一起。向稱量舟中添加大致相同體積之異麥芽糖及膠態二氧化矽，且在塑料袋中將其攪拌在一起。向塑料袋中添加剩餘異麥芽糖、預膠凝化澱粉及鹽酸甜菜鹼，且將其簡單混合在一起。向塑料袋中添加所有N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺，且人工地將所得混合物在塑料袋中混合約一分鐘。通過40目篩網篩選塑料袋中之所得混合物，且將其添加至V形摻合器中。將來自稱量舟的硬脂酸鎂與異麥芽糖之混合物亦添加至V形摻合器中，且將所得混合物以約25rpm摻合約3分 鐘。
錠劑使用尺寸量測為0.2500×0.750之囊片用加工工具來由上文混合物製備。粉末在漏斗中之流動得到改善，且僅很少需要用硬脂酸鎂擦拭加工工具。
實例4：如下製備包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及鹽酸甜菜鹼之醫藥組合物。
Figure 107125013-A0202-12-0183-26
在使用之前在研缽及研杵中研磨鹽酸甜菜鹼。在使用之前碾磨N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。向稱量舟中添加大致相同體積之異麥芽糖及硬脂酸鎂，且將其攪拌在一起。向稱量舟中添加大致相同體積之異麥芽糖及膠態二氧化矽，且在塑料袋中將其攪拌在一起。向塑料袋中添加剩餘異麥芽糖、預膠凝化澱粉、微晶纖維素及鹽酸甜菜鹼，且將其簡單混合在一起。向塑料袋中添加所有N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4- 基胺基)-苯甲醯胺，且人工地將所得混合物在塑料袋中混合約兩分鐘。通過40目篩網篩選塑料袋中之所得混合物，且將其添加至V形摻合器中。將來自稱量舟的硬脂酸鎂與異麥芽糖之混合物亦添加至V形摻合器中，且將所得混合物以25rpm摻合約3分鐘。
錠劑使用尺寸量測為0.2500×0.7500之囊片用加工工具來由上文混合物製備。粉末在漏斗中之流動一般不良，且需要在漏斗中頻繁攪拌。
實例5：如下製備包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及鹽酸甜菜鹼之醫藥組合物。
Figure 107125013-A0202-12-0184-29
在使用之前在研缽及研杵中研磨鹽酸甜菜鹼。在使用之前碾磨N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。向稱量舟中添加大致相同體積之異麥芽糖及硬脂酸鎂，且將 其攪拌在一起。向稱量舟中添加大致相同體積之異麥芽糖及膠態二氧化矽，且在塑料袋中將其攪拌在一起。向塑料袋中添加剩餘異麥芽糖、預膠凝化澱粉、微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉及鹽酸甜菜鹼，且將其在一起混合約一分鐘。向塑料袋中添加所有N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺，且人工地在塑料袋中混合所得混合物。通過40目篩網篩選塑料袋中之所得混合物，且將其添加至V形摻合器中。將來自稱量舟的硬脂酸鎂與異麥芽糖之混合物亦添加至V形摻合器中，且將所得混合物以25rpm摻合約3分鐘。
錠劑使用尺寸量測為0.2500×0.7500之囊片用加工工具來由上文混合物製備。粉末與加工工具之黏附成問題，且對各壓縮均需要使用硬脂酸鎂且在壓縮期間必須在漏斗中攪拌粉末兩次(錠劑#3及#29)。
實例6：如下製備包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及鹽酸甜菜鹼之醫藥組合物。
Figure 107125013-A0202-12-0185-31
在使用之前在研缽及研杵中研磨鹽酸甜菜鹼。在使用之前碾磨N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。向稱量舟中添加大致相同體積之異麥芽糖及硬脂酸鎂，且將其攪拌在一起。向稱量舟中添加大致相同體積之異麥芽糖及膠態二氧化矽，且在塑料袋中將其攪拌在一起。向塑料袋中添加剩餘異麥芽糖、預膠凝化澱粉、微晶纖維素及鹽酸甜菜鹼，且將其在一起混合約一分鐘。向塑料袋中添加所有N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺，且人工地在塑料袋中混合所得混合物。通過40目篩網篩選塑料袋中之所得混合物，且將其添加至V形摻合器中。將來自稱量舟的硬脂酸鎂與異麥芽糖之混合物亦添加至V形摻合器中，且將所得混合物以25rpm摻合約3分鐘。
錠劑使用尺寸量測為0.2500×0.7500之囊片用加工工具來由上文混合物製備。粉末與加工工具之黏附成問題，且在每個錠劑壓縮時均需要用硬脂酸鎂抹拭加工工具。另外，所得錠劑之重量可變，且需要在漏斗中對粉末進行一定攪拌。
實例7：如下製備包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及鹽酸甜菜鹼之醫藥組合物。
Figure 107125013-A0202-12-0186-32
Figure 107125013-A0202-12-0187-5
在使用之前在研缽及研杵中研磨鹽酸甜菜鹼。在使用之前碾磨N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。向稱量舟中添加大致相同體積之異麥芽糖及硬脂酸鎂，且將其攪拌在一起用於層#1。向稱量舟中添加大致相同體積之異麥芽糖及膠態二氧化矽，且將其攪拌在一起用於層#1。
對於層#2，向塑料袋中添加鹽酸甜菜鹼、異麥芽糖及預膠凝化澱粉，人工地混合，且隨後將其添加至V形摻合器中。藉由攪拌將約相同體積之異麥芽糖及鎂混合在一起，且將所得混合物亦添加至V形摻合器中，且將混合物以25rpm摻合約3分鐘。
對於層#1，將膠態二氧化矽與異麥芽糖之混合物添加至塑料袋中，且藉由震盪混合。向袋中添加剩餘異麥芽糖、預膠凝化澱粉，且震盪混合物。向袋中添加全部N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺，且震盪所述袋且將所得混合物添加至V形摻合器中。向V形摻合器中添加預混之異麥芽糖及硬脂酸鎂。自摻合器中移出所得混合物，通過40目篩網篩選，添加回所述摻合器中，且以25rpm摻合約3分鐘。
對於使用量測為0.2500×0.7500之加工工具的各錠劑，對標的層稱出摻合物：第一層為約292.88mg，且第二層為約157.12mg。使用Carver壓機對第一層用約400磅之力且對成品錠劑用約1400磅之力來壓縮錠劑。在將粉末裝載至上部及下部沖孔中之前，將硬脂酸鎂撒佈至各沖孔上。
實例8：如下製備包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及反丁烯二酸之醫藥組合物。
Figure 107125013-A0202-12-0188-33
通過60目篩網篩選N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺，稱取指定量，且將其轉移至摻合容器中。碾磨反丁烯二酸以使得其流動通過60目篩網，稱取所要量，且將其轉移至摻合容器中。將兩種組分混合大致1分鐘。向摻合容器中添加預膠凝化澱粉、煙霧狀二氧化矽及一半甘露糖醇。將所得混合物摻合大致1分鐘，且通過40目篩網篩選。向單獨容器中添加硬脂酸鎂及剩餘甘露糖醇，摻合大致1分鐘，通過40目篩網篩選，將其添加至第一混合物中，且將組合混合物摻合約5分鐘。
將所得混合物填充至#00膠囊中。所有膠囊均在小型膠囊填充托盤設備中進行填充。膠囊填充係基於體積填充，且依賴於摻合材料之敲緊密度(tap density)。將200mg劑量膠囊填充至#00號膠囊外殼中，且需要設備強力敲擊以達成最終填充重量。
亦製備50mg及100mg之膠囊劑量強度。用於所有膠囊強度之摻合組合物與上文相同，但按比例調整膠囊填充重量以達成所需劑量強度。
藉由將上文所描述之摻合物填充至#1號膠囊中來製備100mg劑量強度膠囊，且將50mg劑量強度膠囊填充至#3號膠囊中。200mg強度在#00號膠囊中的填集密度最大，且相應地需要更多敲擊粉末以將膠囊填充至所要重量。50mg強度的填集密度最小。
Figure 107125013-A0202-12-0189-34
使用I型USP設備籃法在下文所描述之條件下測試使用上文程序製備之200mg膠囊代表性樣品的藥物釋放。
溶解參數
Figure 107125013-A0202-12-0189-37
使用上文所描述之條件來測試200mg膠囊代表性樣品，且提供以下表示平均藥物釋放百分比之溶解結果(基於介質中所含N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之量測量與膠囊中所含N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總量相比。下文結果表示所測試兩個膠囊之平均溶解資料。
Figure 107125013-A0202-12-0189-38
Figure 107125013-A0202-12-0190-39
在與上文相同之溶解條件下測試根據實例11製備之代表性200mg膠囊，且提供以下表示平均藥物釋放百分比之溶解結果(基於介質中所含N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之量測量與膠囊中所含N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總量相比。下文結果表示所測試兩個膠囊之平均溶解資料。
Figure 107125013-A0202-12-0190-42
在與包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺但不包括至少一種酸化劑之醫藥組合物類似的條件下且在與其大約相同之量測時間點時，包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物將更大量之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺釋放至溶解介質中。
實例9：探究順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及酒石酸與N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺混雜之適合性。
製備各酸以1：1重量比與N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺混合之乾粉混合物。對各樣品重複製備混合物，且將其於(1)60℃/乾熱及(2)40℃及75%相對濕度(RH)下儲存在頂部敞口之4mL玻璃瓶中。包含僅含有N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之對照樣品。
在儲存13天之後，觀測到包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與酒石酸、檸檬酸及順丁烯二酸之混雜物在40℃及75% RH條件下已部分地或完全液化。相比之下，包括反丁烯二酸與N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之混雜物及對照樣品在40℃及75% RH下保持乾燥。儲存於60℃及乾熱條件下之所有混雜樣品及對照樣品均保持為乾燥粉末。
在於兩種條件下儲存三個月之後，藉由高效液相層析(HPLC)分析樣品及對照物之賦形劑相容性，以評估N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之純度及降解。在配備有安捷倫(Agilent)二極體陣列偵測器及Chemstation軟體之安捷倫1100 LC上使用下表中所見之條件來進行HPLC痕量分析。
Figure 107125013-A0202-12-0191-43
Figure 107125013-A0202-12-0192-7
梯度方案
Figure 107125013-A0202-12-0192-45
如藉由HPLC所量測之結果見於下文。
Figure 107125013-A0202-12-0192-46
由於在兩種儲存條件下均觀測到降解，故順丁烯二酸與N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之混雜物展示不良化學穩定性。N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及檸檬酸之相容性展示在兩種儲存條件下雜質僅略微增加。對儲存於40℃/75% RH條件下之反丁烯二酸樣品發現0.85RRT處之雜質增加(1.3%對比對照物0.13%)，而儲存於60℃下之樣品與對照物相比僅展示雜質略微增加。酒石酸與N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之混雜物展示極好化學穩定性，其中雜質含量無增加或極少增加。
儘管N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與酒石酸之混雜物展示可接受之化學穩定性，但所述混雜物展現不可接受的因吸收濕氣所致之物理不穩定性。相比之下，N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與反丁烯二酸之混雜物不展現吸濕性且維持可接受之化學穩定性水準。
實例10(在下文中稱為醫藥組合物「F2」)
如下製備包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及反丁烯二酸之醫藥組合物。
Figure 107125013-A0202-12-0193-47
通過60目篩網篩選N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺，且將其轉移至分批混合容器中。在球磨機中以每秒30轉碾磨反丁烯二酸持續約2分鐘，通過60目篩網篩選，且隨後將其轉移至分批混合容器中。人工地將N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與反丁烯二酸之混合物混合約一分鐘，其後向分批容器中添加預膠凝化澱粉、膠態二氧化矽及一半量之所需甘露糖醇。人工地將所得混合物混合約一分鐘。通過40目篩網預摻合硬脂酸鎂及甘露糖醇，且隨後與分批混合容器中之材料組合。人工地將最終混合物摻合大致5分鐘。
將所得混合物填充至#00號不透明白色明膠膠囊外殼中。將膠囊 之囊體及囊蓋分開，將膠囊體置放於膠囊裝置中，藉由移動裝置隔片來確保膠囊體之頂部與填充裝置之表面齊平。將粉末摻合物傾倒至填充裝置之表面上，以體積方式填充膠囊體，且將過量粉末刮平，直至填充所有膠囊體為止。使用搗錘將粉末緊緊地壓實至外殼中一次。添加額外粉末摻合物以填充膠囊剩餘部分，且刮掉任何過量粉末。對各膠囊重複壓實、填充及刮擦程序，直至達成所要膠囊填充重量為止。在10目篩網中收集經填充之膠囊，且藉由對其輕輕攪動來除去粉塵。
經填充之膠囊的重量範圍接受限設定為93%至107%。空膠囊外殼之平均重量為119.4mg。膠囊重量下限設定為(0.93×450mg)+119.4mg=538mg。膠囊重量上限設定為(1.07×450mg)+119.4mg=601mg。在實例12中所描述之研究中僅使用符合重量限制之彼等膠囊。
實例11(在下文中稱為醫藥組合物「F1」)
如下製備包括50mg、100mg及200mg N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺但不包括至少一種酸化劑之硬明膠膠囊。
將所需量之活性成分及賦形劑稱取至倉庫施配區域。根據劑型之活性所要效力調整N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之重量。(1)手動地將N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及膠態二氧化矽預混至聚乙烯(PE)袋中。(2)使來自步驟1之所得混合物與一部分預膠凝化澱粉及甘露糖醇一起穿過0.500mm篩號篩網，且將所得材料收集至摻合器中。(3)將來自步驟2之所得混合物以20-25rpm進一步混合約20分鐘。(4)將預膠凝化澱粉及硬脂酸鎂預混在一起且使其穿過0.500mm篩號篩網。(5)將來自步驟4之材料與來自步驟3之材料混合在一起且以20-25rpm 混合約20分鐘。(6)使用自動膠囊填充機將自步驟5產生之摻合物填充至硬明膠膠囊中。下文展示包括50mg、100mg或200mg N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之膠囊的代表性調配物。
50mg膠囊代表性分批調配物(50mg F1)
Figure 107125013-A0202-12-0195-48
100mg膠囊代表性分批調配物(100mg F1)
Figure 107125013-A0202-12-0195-50
200mg膠囊代表性分批調配物(200mg F1)
Figure 107125013-A0202-12-0195-52
Figure 107125013-A0202-12-0196-53
實例12：F1及F2調配物之比較性藥物動力學研究
在健康人類個體中進行比較性藥物動力學研究，比較200mg劑量強度之醫藥組合物F1(如實例11中所描述)與200mg劑量強度醫藥組合物F2(如實例10中所描述)。
根據隨機化方案，經口給予醫藥組合物F1及F2以及蘭索拉唑與大致240mL水。以30mg蘭索拉唑延遲釋放膠囊形式給予蘭索拉唑。
將個體隨機分為兩組，A及B。在禁食條件下進行時段1及2作為交叉設計，其中所有個體均接受F1及F2。在時段3中，個體接受與其在時段2中所接受相同之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺調配物，但在攝食條件下接受。時段1、2及3之代表性概述及組A及B中之個體在各時段中將接受之醫藥組合物見於下文。
Figure 107125013-A0202-12-0196-54
在各時段中，給予多個口服日劑量之蘭索拉唑持續9個連續日，同時伴隨在第4天在禁食(時段1及2)或攝食(時段3)條件下給予單個口服劑量之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺給藥後對N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及其代謝物M5進行PK採樣持續120小時。
在各劑量之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌 嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之間的清除期為至少8天。
為了確保個體小組完整(在各研究部分中至多24名個體)，在於第4天給予N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之前，包含備用人員(在各給藥組中3名替代個體以考慮在第3天安全性評定後可能退出)之個體在第1至3天接受蘭索拉唑給藥。在第1至9天在上午進行蘭索拉唑給藥，在第4天在於第0小時給予F1或F2之前大致1.5小時時進行。
將個體隨機分組，且以以下順序中之一者接受接受4種治療中之3者：ABD或BAC(亦即，在禁食條件下進行時段1及2作為交叉設計[治療A及B])。在時段3中，個體接受與其在時段2中所接受相同之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺調配物，但在攝食條件下接受[治療C或D])。各個體在一種情況下接受3種指定治療中之每一者。
治療A及C利用200mg強度F1膠囊。
治療B及D利用200mg F2膠囊。
治療A、B、C及D如下：
治療A：30mg蘭索拉唑(1×30mg膠囊)，持續9個連續日(在第1天給藥時間±1小時內)，同時在第4天在給予蘭索拉唑之後1.5小時時在禁食條件下給予800mg F1(4×200mg膠囊)。
治療B：30mg蘭索拉唑(1×30mg膠囊)，持續9個連續日(在第1天給藥時間±1小時內)，同時在第4天在給予蘭索拉唑之後1.5小時時在禁食條件下給予800mg F2(4×200mg膠囊)。
治療C：30mg蘭索拉唑(1×30mg膠囊)，持續9個連續日(在第1天給藥時間±1小時內)，同時在第4天在高脂早餐開始之後30分鐘時給予 800mg F1(4×200mg膠囊)。在第4天，在高脂餐開始之前大致1小時時給予蘭索拉唑。
治療D：在禁食隔夜後30mg蘭索拉唑(1×30mg膠囊)，持續9個連續日(在第1天給藥時間±1小時內)，同時在第4天在高脂早餐開始之後30分鐘時給予800mg F2(4×200mg膠囊)。在第4天，在高脂餐開始之前大致1小時時給予蘭索拉唑。
對於預定N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺後給藥之所有程序，時間點係相對於N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺給藥之時間(亦即第4天第0小時)。
對於所有個體，在預定時間點在含有肝素鈉之血液採集管中採集血液樣品。採樣時間點係相對於N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺給藥之時間(亦即第4天第0小時)。用於藥物動力學量測之血液採樣預定為以下時間(以小時為單位)(所有時間點均如相對於N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺給藥，亦即研究第4天第0小時所量測)：0、0.5、1、2、3、4、5、6、8、12、24、36、48、72、96及120。
使用本領域中一般熟習此項技術者已知之分析方法來分析個體血漿樣品中N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之代謝物的存在。
接受至少一個劑量之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺且具有可評估之PK資料的所有個體構成PK群體且用於所有PK分析。適當時對血漿中之N-[5-(3,5-二氟 苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺計算以下PK參數：AUC0-t、AUC0-inf、AUC%外推、Cmax、Tmax、t½、CL/F及Vz/F。
使用變異數分析(ANOVA)模型分析N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之PK參數AUC0-t、AUC0-inf及Cmax以使用自然對數變換資料來計算幾何最小均方(LSM)比率。圍繞N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺三個PK參數之幾何平均值比率構築90%置信區間(CI)。
調配物F1用作所有相對生物可用性分析之參考。禁食給藥用作食物影響分析之參考。進行以下評定：(1)藉由比較治療B對比治療A來評估兩種調配物中之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在禁食條件下的相對生物可用性；及(2)藉由(a)對於F1，比較治療C對比治療A(在相同治療順序內)及(b)對於F2，比較治療D對比治療B(在相同治療順序內)來評估食物對兩種N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺調配物F1及F2中之每一者的影響。
研究結果展示於下表中。除了Tmax之外的所有值均報導為平均值(%CV)。Tmax值報導為中值及範圍。舉例而言，對於調配物F1，處於禁食狀態之23名個體的中值Tmax為約5小時，其中範圍為約2小時至約8小時。
Figure 107125013-A0202-12-0199-55
Figure 107125013-A0202-12-0200-8
進行額外分析以評估按體重固定給藥或基於身體表面積調整給藥。在800mg固定劑量下，評估體重介於55至106kg(中值74kg)範圍內且BSA介於1.57至2.28mg/m2(中值1.79mg/m2)範圍內之總計23名健康個體。N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總暴露與體重或身體表面積不相關，表明固定給藥之可行性。
實例13：(在本文中稱為「F2A」)
如下製備包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及鹽酸甜菜鹼之醫藥組合物。
Figure 107125013-A0202-12-0200-56
通過60目篩網篩選N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4- 甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺，且將其轉移至分批混合容器中。用研缽及研杵研磨鹽酸甜菜鹼，通過60目篩網篩選，且隨後將其轉移至分批混合容器中。人工地將N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與鹽酸甜菜鹼之混合物混合約一分鐘，其後向分批容器中添加預膠凝化澱粉、膠態二氧化矽及一半量之所需異麥芽糖。人工地將所得混合物混合約一分鐘。通過40目篩網預摻合硬脂酸鎂及剩餘異麥芽糖，且隨後與分批混合容器中之材料組合。人工地將最終混合物摻合大致5分鐘。
將所得混合物填充至#00號不透明白色明膠膠囊外殼中。將膠囊之囊體及囊蓋分開，將膠囊體置放於膠囊裝置中，藉由移動裝置隔片來確保膠囊體之頂部與填充裝置之表面齊平。將粉末摻合物傾倒至填充裝置之表面上，以體積方式填充膠囊體，且將過量粉末刮平，直至填充所有膠囊體為止。使用搗錘將粉末緊緊地壓實至外殼中一次。添加額外粉末摻合物以填充膠囊剩餘部分，且刮掉任何過量粉末。對各膠囊重複壓實、填充及刮擦程序，直至達成所要膠囊填充重量為止。在10目篩網中收集經填充之膠囊，且藉由對其輕輕攪動來除去粉塵。
經填充之膠囊的重量範圍接受限設定為93%至107%。空膠囊外殼之平均重量為119.4mg。膠囊重量下限設定為(0.93×450mg)+119.4mg=538mg。膠囊重量上限設定為(1.07×450mg)+119.4mg=601mg。在後續研究中僅使用符合重量限制之彼等膠囊。
實例14：F2A之比較性藥物動力學研究
在健康人類個體中進行比較性藥物動力學研究，比較與及不與PPI蘭索拉唑一起單次給予F2A以確定PPI之影響(若存在)。
向處於禁食條件下之健康個體以800mg之劑量(四個200mg F2A膠囊)經口給予醫藥組合物F2A與大致240mL水。將個體隨機分為兩組，E及F。在禁食條件下進行時段1及2作為交叉設計，其中所有個體均在禁食條件下接受F2A，但在時段1組A中給予蘭索拉唑而組B不給予蘭索拉唑。在時段2中，組A不給予蘭索拉唑而組B給予蘭索拉唑。在時段3中，個體繼續來自時段2之相同治療，但在攝食條件下繼續。時段1、2及3之代表性概述及組A及B中之個體在各時段中將接受之醫藥組合物見於下文。
將個體隨機分組，且以以下順序中之一者接受接受4種治療中之3者：EFH或FEG(亦即，在禁食條件下進行時段1及2作為交叉設計[治療E及F])。在時段3中，個體接受與其在時段2中所接受相同之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺調配物，但在攝食條件下接受[治療G或H])。各個體在一種情況下接受3種指定治療中之每一者。
治療E：在第4天在禁食條件下800mg F2A(4×200mg膠囊)。
治療F：30mg蘭索拉唑(1×30mg膠囊)，持續8個連續日(在第1天給藥時間±1小時內)，同時在第4天在給予蘭索拉唑之後1.5小時時在禁食條件下給予800mg F2A(4×200mg膠囊)。
治療G：第4天在高脂早餐開始之後30分鐘時給予800mg F2A(4×200mg膠囊)。
治療H：30mg蘭索拉唑(1×30mg膠囊)持續9個連續日(在第1天給藥時間±1小時內)，同時在第4天在高脂早餐開始之後30分鐘時給予800mg F2A(4×200mg膠囊)在第4天，在高脂餐開始之前大致1小時時給予蘭索拉唑。
Figure 107125013-A0202-12-0202-59
在各時段中，24名個體中之至多12人接受蘭索拉唑給藥，給予所述蘭索拉唑以基於其中的上文方案來確定PPI之影響，同時伴隨在各時段之第4天在禁食(時段1及2)或攝食(時段3)條件下給予單個口服劑量之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。在N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺給藥後對N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及其代謝物M5進行血漿藥物動力學採樣持續120小時。
在各劑量之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之間的清除期為至少8天。
在各劑量之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之間的清除期為至少8天。
對於預定N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺後給藥之所有程序，時間點係相對於N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺給藥之時間(亦即第4天第0小時)。
對於所有個體，在各時段之第4天，在N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯甲醯胺給藥之前，在不與水一起的情況下給予16mg昂丹司瓊(ondansetron)作為預防性止吐措施。
對於所有個體，在預定時間點在含有肝素鈉之血液採集管中採集血液樣品。採樣時間點係相對於N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺給藥之時間(亦即第4天第0小時)。用於藥物動力學量測之血液採樣預定為以下時間(以小時為單位)(所 有時間點均如相對於N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺給藥，亦即研究第4天第0小時所量測)：0、0.5、1、2、3、4、5、6、8、12、24、36、48、72、96及120。
使用本領域中一般熟習此項技術者已知之分析方法來分析個體血漿樣品中N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之代謝物的存在。
接受至少一個劑量之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺且具有可評估之PK資料的所有個體構成PK群體且用於所有PK分析。適當時對血漿中之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺計算以下PK參數：AUC0-t、AUC0-inf、AUC%外推、Cmax、Tmax、t½、CL/F及Vz/F。
使用變異數分析(ANOVA)模型分析N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之PK參數AUC0-t、AUC0-inf及Cmax以使用自然對數變換資料來計算幾何最小均方(LSM)比率。圍繞N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺三個PK參數之幾何平均值比率構築90%置信區間(CI)。調配物2A用作所有相對生物可用性分析之參考。
研究結果展示於下表中。除了Tmax之外的所有值均報導為平均值(%CV)。Tmax值報導為中值及範圍。
Figure 107125013-A0202-12-0204-62
在向處於禁食條件下之健康個體以800mg(4×200mg F2A膠囊)單次給予F2A後，F2A易於吸收，其中在給藥後0.5小時時F2A在循環中可偵測，且在與蘭索拉唑一起的情況下達到中值Tmax為4.5小時而在不與蘭索拉唑一起的情況下達到中值Tmax為5小時。平均終末半衰期(t1/2)為大致24小時，支持每天一次給藥方案。圖1描繪比較蘭索拉唑之影響的圖解說明。如圖1中所見且如上表中所示，當在禁食條件下與蘭索拉唑一起使用F2A時，觀測到明確PPI影響，其中AUC∞比在不與蘭索拉唑一起的情況下高大致67%。
除比較蘭索拉唑之影響以外，上文研究亦用於藉由比較各治療組之時段2與時段3來確定食物對F2A治療之影響。組A在時段2中在禁食條件下不接受蘭索拉唑，而在時段3中在攝食條件下不接受蘭索拉唑。下表展示在不與蘭索拉唑一起的情況下之食物影響。亦參見圖2及圖3。
Figure 107125013-A0202-12-0205-63
資料指示，當不與蘭索拉唑一起給予F2A時，AUC∞在攝食條件下比在禁食條件下高大致25%。另外，AUC∞之個體差異在攝食條件下比在禁食條件下大至多2.5倍(圖2)。
亦評估PPI共同給藥對F2A調配物之影響。F2A之平均穩態暴露在共同給予PPI之個體中比在給予單獨F2A之個體中低碳大致40%。下表概述PPI共同給藥在處於禁食條件下之健康個體中對F2A暴露的影響。
Figure 107125013-A0202-12-0205-64
亦在進行及不進行PPI共同給藥的情況下評估對F2A調配物之 食物影響。在不與PPI一起的情況下，觀測到最小食物影響，其中攝食/禁食幾何平均值比率為131%。在進行PPI共同給藥的情況下，觀測到更高的攝食/禁食幾何平均值比率213%。然而，如在下表中所概述，與F1調配物之類似研究相比，食物影響之差異顯著減小(約4×)。
Figure 107125013-A0202-12-0206-65
總之，與調配物F1相比，調配物F2A極大地減小個體間可變性及食物影響。另外，PPI與調配物F2A共同給藥引起F2A暴露減少40%。
資料亦展示，當與蘭索拉唑一起給予F2A時，AUC∞在攝食條件下比在禁食條件下大大致80%。如圖3中所示，AUC∞之個體差異在攝食條件中比在禁食條件中大至多3倍。
研究之完整結果展示於下表中。除了Tmax之外的所有值均報導為平均值(%CV)。Tmax值報導為中值及範圍。
Figure 107125013-A0202-12-0206-67
Figure 107125013-A0202-12-0207-68
圖4概述在攝食條件下在與PPI一起的情況下的F2A之PK資料。
實例15：調配物比較
在下表中比較在禁食或攝食條件下與PPI一起給予調配物F1(包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺，不包括至少一種酸化劑之醫藥組合物)、F2(包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺，且具有反丁烯二酸作為酸化劑之醫藥組合物)及F2A(包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺且具有甜菜鹼鹽酸作為酸化劑之醫藥組合物)的藥物動力學資料。
Figure 107125013-A0202-12-0207-69
一般而言，暴露在攝食條件下更高，且高脂比中脂條件更好。另外，暴露在不給予PPI的情況下更高。在禁食下在存在PPI的情況下給藥時，F2及F2A兩者與F1相比均顯著地改善個體間可變性，且F2A之暴露傾向比F1更高，但未達到統計學上顯著之水準。在攝食條件下，當使用高脂餐時，全部三種調配物均提供類似個體間可變性及絕對暴露。
實例16：劑量比較
在以100、200、400及800mg/m2/天之劑量連續給予F1後，評估調配物F1與食物一起給藥的藥物動力學參數。如下表中所示，在100mg/m2與400mg/m2之間，F1暴露(Cmax及AUC)以與劑量成比例之方式隨劑量而增加。在各劑量水準下，暴露傾向於比第1天高大致兩倍。在800mg/m2下，F1暴露與400mg/m2給藥類似，且在第14天展示類似積聚。與第14天相比，在第28天發現較低暴露，很可能係因研究變數之組合所致。
Figure 107125013-A0202-12-0208-71
a所報導Tmax之中值及範圍；bN=9；cN=6；d全部均以600mg給藥。
實例17：如下製備包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及酒石酸之醫藥組合物。
Figure 107125013-A0202-12-0208-73
Figure 107125013-A0202-12-0209-74
a.如表中對各批次膠囊所闡述，稱出上表中用於步驟(a)之每一組分。使N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺穿過30目手持篩網。使乳糖、羥丙甲纖維素及交聯羧甲纖維素中之每一者穿過20目手持篩網進入容器中。使酒石酸穿過具有0.4mm開口篩網之Frewitt振盪器，且將其收集至單獨容器中。將N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺、乳糖、羥丙甲纖維素及交聯羧甲纖維素及酒石酸置放於V形摻合器中，且將混合物摻合10分鐘。使硬脂酸鎂穿過20目篩網，且將其添加至V形摻合器中，且將所得混合物摻合5分鐘。將所得摻合物置放於內襯有雙重聚乙烯袋的適合之容器中。使用TFC Lab微型輥壓機使用2,500rpm之輥速度及500psi之輥液壓來對混合物進行造粒，直至使細粒最小化為止。使用20目篩網篩選出細粒，隨後將其添加至造粒混合物中。隨後使混合物穿過配備有0.80mm篩網之Frewitt振盪器。
b.稱取上表中用於步驟(b)之交聯羧甲纖維素及硬脂酸鎂，且使其穿過20目篩網。將來自上文步驟(a)之混合物與顆粒外交聯羧甲纖維素一起添加至V形摻合器中，且摻合10分鐘。隨後向混合物中添加硬脂酸鎂，且將所得混合物在V形摻合器中摻合5分鐘。
c.將大致450mg來自步驟(b)之摻合物填充至明膠膠囊外殼或HPMC膠囊外殼中，且按需要手動地對所得膠囊除去粉塵。
實例18： 除了將在步驟(a)中所用之TFC Lab微型輥壓機設定成速度為2,500rpm且液壓為750psi，且在步驟(a)中所用之Frewitt振盪器配備有0.80mm篩網之外，以列於下文之量利用各成分且根據與實例17中所揭示類似之程序來製備包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及酒石酸之醫藥組合物。
Figure 107125013-A0202-12-0210-75
實例19：除了將在步驟(a)中所用之TFC Lab微型輥壓機設定成速度為2,500rpm且液壓為750psi，且在步驟(a)中所用之Frewitt振盪器配備有0.80mm篩網之外，以列於下文之量利用各成分且根據與實例17中所揭示類似之程序來製備包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及酒石酸之醫藥組合物。
Figure 107125013-A0202-12-0210-76
Figure 107125013-A0202-12-0211-77
實例20：除了將在步驟(a)中所用之TFC Lab微型輥壓機設定成速度為2,500rpm且液壓為750psi，且在步驟(a)中所用之Frewitt振盪器配備有0.80mm篩網之外，以列於下文之量利用各成分且根據與實例17中所揭示類似之程序來製備包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及酒石酸之醫藥組合物。
Figure 107125013-A0202-12-0211-78
實例21(在下文中稱為醫藥組合物「F05」)
如下製備包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及酒石酸之醫藥組合物。
Figure 107125013-A0202-12-0211-79
Figure 107125013-A0202-12-0212-80
通過30目篩網篩選酒石酸。向摻合器中裝入乳糖、N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺、羥丙基甲基纖維素、顆粒內交聯聚維酮及經篩選之酒石酸，且預摻合250轉。通過30目篩網篩選所得混合物。向摻合器中裝入經篩選之預混合物，隨後摻合250回。隨後通過20目篩網篩選顆粒內硬脂酸鎂，且將其裝入摻合器中，且摻合至預混合物中持續125轉。隨後輥壓所得預摻合物，且將其碾磨通過0.8mm篩網。隨後通過20目篩網篩選微晶纖維素、顆粒外交聯聚維酮及膠態二氧化矽。將經碾磨之經輥壓預摻合物及經篩選之微晶纖維素、顆粒外交聯聚維酮及膠態二氧化矽裝入摻合器中，且隨後摻合250轉。通過20目篩網篩選顆粒外硬脂酸鎂，且將其裝入摻合器中。最終將所有組分摻合125轉。
將所得混合物填充至#0號不透明白色HPMC膠囊外殼中。使用H&K 400囊封器將粉末摻合物填充至膠囊中以達成目標填充重量。使用膠囊除塵器拋光經填充之膠囊，使其穿過金屬偵測器且穿過重量分選器。
填充重量範圍接受限設定為95%至105%。重量分選目標範圍可接受限設定為95%至105%。在實例24中所描述之研究中僅使用符合重量限制之彼等膠囊。
實例22(在下文中稱為醫藥組合物「F06」)
以列於下文之量利用各成分且根據與實例21中所揭示類似之程序來製備包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及酒石酸之醫藥組合物。
Figure 107125013-A0202-12-0213-81
在一些實施例中，用於F06之膠囊的組成如下：
Figure 107125013-A0202-12-0213-85
替代性地，醫藥組合物F06之製程及其使用上文所描述之膠囊的囊封在實例26中所揭示。
實例23(在下文中稱為醫藥組合物「F07」)
以列於下文之量利用各成分且根據與實例21中所揭示類似之程序來製備包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及酒石酸之醫藥組合物。
Figure 107125013-A0202-12-0213-84
Figure 107125013-A0202-12-0214-86
實例24：F05、F06及F07調配物之比較性藥物動力學研究
在健康人類個體中進行比較性藥物動力學研究，比較600mg劑量強度之醫藥組合物F05(如實例20中所描述)與600mg劑量強度之醫藥組合物F06(如實例21中所描述)與600mg劑量強度之醫藥組合物F07(如實例22中所描述)，且與600mg劑量強度的除了在與賦形劑混合且囊封所得醫藥組合物之前碾磨N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之外與F2A(如實例13中所描述)類似之醫藥組合物相比。
根據隨機化方案，經口給予醫藥組合物F05、F06、F07及經碾磨之F2A與大致240mL水。
將個體隨機分為四種順序，ABCDE、BDACF、CADBG及DCBAH。在禁食條件下進行時段1、2、3及4作為交叉設計，其中所有個體均接受單個口服劑量的四種不同調配物中之一者(F05、F06、F07或F2A)。在時段5中，個體按照隨機化時程接受單個口服劑量的僅一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之調配物，在高脂高卡路里餐開始之後30分鐘時給予(下文描述為「攝食」或 「攝食條件」)。在於各時段第1天向各個體給予各相應劑量之調配物後，在給予後服用藥物動力學樣品持續120小時以便量測N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及其脫甲基代謝物之量。在各給藥時段之第1天，在給予相應調配物之前大致30至45分鐘時，在不與水一起的情況下給予單個劑量之16mg昂丹司瓊作為預防性止吐劑。在給予相應給藥後大致8至12小時時，由研究者酌情給予額外劑量之昂丹司瓊。在各個體中，在相應調配物之劑量之間存在至少9天的清除期。
時段1、2、3、4及5之代表性概述及各順序中之個體在各時段中將接受之醫藥組合物見於下文。
Figure 107125013-A0202-12-0215-87
治療A及H利用三個200mg強度F05膠囊。
治療B及G利用三個200mg強度F06膠囊。
治療C及F利用三個200mg強度F07膠囊。
治療D及E利用三個200mg強度F2A膠囊。
治療A、B、C、D、E、F、G及H如下：對於預定N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺後給藥之所有程序，時間點係相對於N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺給藥之時間(亦即第1天第0小時)。
對於所有個體，在預定時間點採集血液樣品。採樣時間點係相對於N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺給藥之時間(亦即第1天第0小時)。用於藥物動力學量測 之血液採樣預定為以下時間(以小時為單位)(所有時間點均如相對於N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺給藥，亦即研究第4天第0小時所量測)：0、0.5、1、2、3、4、5、6、8、12、24、36、48、72、96及120。
使用本領域中一般熟習此項技術者已知之分析方法來分析個體血漿樣品中N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之脫甲基代謝物的存在。
接受至少一個劑量之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺且具有可評估之PK資料的所有個體構成PK群體且用於所有PK分析。即使個體未完成研究，仍分析來自所有個體之樣品。充分遵守方案且顯示可評估之PK概況(例如在治療中之暴露、量測結果可用性及不存在嚴重方案違規)的所有個體均包含於PK參數之統計學概述中。在分析時評估將在給予相應調配物之後8小時(亦即等於恩曲替尼平均tmax兩倍之時間段)內嘔吐之任何個體包含於統計分析中的情況。另外，在清除不充分的情況下，將給藥前濃度超出所測試治療之Cmax之5%的個體視為具有不可評估之PK且將其自用於所述治療之PK概述統計量及生物等效性評定中排除。平均生物等效性比較方法用於比較同一個體接受之治療。為了防止資料混雜，僅在兩個比較治療中具有可評估之PK的個體用於分析。
適當時對血漿中之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺計算以下PK參數：AUC0-t、AUC0-inf、Cmax、Tmax。
使用變異數分析(ANOVA)模型分析N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之PK參數 AUC0-t、AUC0-inf及Cmax以使用自然對數變換資料來計算幾何最小均方(LSM)比率。圍繞N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺三個PK參數之幾何平均值比率構築90%置信區間(CI)。
調配物F2A用作所有相對生物可用性分析之參考。禁食給藥用作食物影響分析之參考。進行以下評定：(1)藉由比較治療A對比治療D、治療B對比治療D及治療C對比治療D來評估四種調配物中之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在禁食條件下的相對生物可用性；及(2)藉由(a)對於F05，比較治療A對比治療H(在相同治療順序內)，(b)對於F06，比較治療B對比治療G(在相同治療順序內)，(c)對於F07，比較治療C對比治療F(在相同治療順序內)及(d)對於F2A，比較治療D對比治療E(在相同治療順序內)來評估食物對四種N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺調配物F05、F06、F07及F2A中之每一者的影響；及(3)藉由比較治療F對比治療E、治療G對比治療E及治療H對比治療E來評估四種調配物中之N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在攝食條件下的相對生物可用性。
研究結果展示於下表中。所有值均報導為平均值(%CV)。舉例而言，對於調配物F05，48名處於禁食狀態之個體的中值Tmax為約3.58小時，其中CV%為約31.4%。
Figure 107125013-A0202-12-0217-88
Figure 107125013-A0202-12-0218-9
實例25(在下文中稱為醫藥組合物「F06-100」)
以列於下文之量利用各成分且根據與實例21中所揭示類似之程序來製備包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及酒石酸之醫藥組合物。
Figure 107125013-A0202-12-0218-90
在一些實施例中，用於F06-100之膠囊的組成如下：
Figure 107125013-A0202-12-0218-92
Figure 107125013-A0202-12-0219-15
替代性地，替代性地，醫藥組合物F06-100之製程及其使用上文所描述之膠囊的囊封在實例26中所揭示。
實例26含有F06及F06-100之膠囊的製程
含有F06及F06-100之膠囊的製程分成四個部分：1)顆粒內摻合物之製造，2)顆粒外摻合物之製造，3)囊封，及4)膠囊包裝。前兩個部分(顆粒內摻合物之製造及顆粒外摻合物之製造)形成F06及F06-100膠囊之乾式造粒摻合程序。乾式造粒摻合程序由以下步驟組成：預摻合、輥壓、研磨、摻合、最終摻合(潤滑)及囊封，如下詳述：
1)顆粒內摻合物之製造：
1.將N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺、無水乳糖、羥丙甲纖維素、酒石酸、交聯聚維酮(部分1)裝入手提式摻合器(tote blender)且摻合約125轉。通過30目篩網篩選預摻合物。
2.將經篩選之預摻合物裝入至摻合器中且摻合約250轉。通過30目篩網篩選預摻合物。
3.將經篩選之預摻合物裝入至摻合器中且摻合約額外250轉。
4.通過20目篩網篩選硬脂酸鎂(部分1)且添加至摻合器中且摻合125轉。
5.輥壓摻合物以獲得壓製材料。
6.通過0.80mm篩網傳送輥壓材料。
2)顆粒外摻合物之製造：
1.使用經碾磨材料之產量，對微晶纖維素、交聯聚維酮(部分2)、膠態二氧化矽及硬脂酸鎂(部分2)之所需量進行調節及再稱重。
2.通過20目篩網篩選微晶纖維素、交聯聚維酮(部分2)、膠態二氧化矽及硬脂酸鎂(部分2)，同時保持硬脂酸鎂分離。
3.將經篩選之微晶纖維素、交聯聚維酮(部分2)、膠態二氧化矽及經碾磨之材料裝入至摻合器中且摻合約250轉。
4.將經篩選之硬脂酸鎂裝入至摻合器中且摻合約125轉以產生最終乾式造粒摻合物。
3)囊封：
1.在連續監測之情況下，使用囊封器將最終乾式造粒摻合物分別填充至0號或2號HPMC膠囊殼用於200mg及100mg濃度。
4)包裝：
1. 100mg濃度(F06-100)：將三十個100mg膠囊填充至具有0.5g乾燥劑罐，經33mm白色防止兒童開啟蓋封閉且感應熱封之40cc白色HDPE瓶中。
2. 200mg濃度(F06)：將九十個200mg膠囊填充至具有2g乾燥劑罐，經38mm白色防止兒童開啟蓋封閉且感應熱封之150cc白色HDPE瓶中。
段A.一種醫藥組合物，包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑。
段B.如段A之醫藥組合物，其中所述至少一種酸化劑為有機酸化劑。
段C.如段A之醫藥組合物，其中所述至少一種酸化劑係選自酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸及鹽酸甜菜鹼。
段D.如段C之醫藥組合物，其中所述至少一種酸化劑為反丁烯二酸。
段E.如段C之醫藥組合物，其中所述反丁烯二酸呈微米尺寸化形式。
段F.如段C之醫藥組合物，其中所述至少一種酸化劑為酒石酸。
段G.如段C之醫藥組合物，其中所述至少一種酸化劑為順丁烯二酸。
段H.如段C之醫藥組合物，其中所述至少一種酸化劑為反丁烯二酸。
段I.如段C之醫藥組合物，其中所述至少一種酸化劑為鹽酸甜菜鹼。
段J.如段A至段I中任一段之醫藥組合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與所述至少一種酸化劑之間的莫耳比為約0.5至約2。
段K.如段J之醫藥組合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與所述至少一種酸化劑之間的所述莫耳比為約0.75至約1.75。
段L.如段J之醫藥組合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與所述至少一種酸化劑之間的所述莫耳比為約1至約1.75。
段M.如段J之醫藥組合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與所述至少一種酸化劑之間的所述莫耳比為約1至約1.5。
段N.如段J之醫藥組合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與所述至少一種酸化劑之間的所述莫耳比為約1.25至約1.75。
段O.如段J之醫藥組合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與所述至少一 種酸化劑之間的所述莫耳比為約1至約1.5。
段P.如段J之醫藥組合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與所述至少一種酸化劑之間的所述莫耳比為約1.5。
段Q.如段A至段P中任一段之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物呈錠劑或膠囊形式。
段R.如段Q之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物呈錠劑形式。
段S.如段Q之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物呈膠囊形式。
段T.如段A至段S中任一段之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物包括約25mg至約500mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
段U.如段T之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物包括約50mg至約450mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
段V.如段T之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物包括約50mg至約450mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
段W.如段T之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物包括約50mg至約200mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
段X.如段T之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物包括約50mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
段Y.如段T之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物包括約100mg 所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
段Z.如段T之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物包括約200mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
段AA.如段D之醫藥組合物，其中所述反丁烯二酸之粒度為使得其穿過60目篩網。
段AB.如段A之醫藥組合物，其中在將所述醫藥組合物在敞口容器中於40℃及75%相對濕度下儲存3個月之後，所述醫藥組合物中少於約2%之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺降解。
段AC.如段A之醫藥組合物，其中在將所述醫藥組合物在敞口容器中於40℃及75%相對濕度下儲存3個月之後，超過約98%之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺存在於所述醫藥組合物中。
段AD.如段A之醫藥組合物，其中在將所述醫藥組合物在敞口容器中於60℃及75%相對濕度下儲存3個月之後，所述醫藥組合物中少於約2%之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺降解。
段AE.如段A之醫藥組合物，其中在將所述醫藥組合物在敞口容器中於60℃及75%相對濕度下儲存3個月之後，超過約98%之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺存在於所述醫藥組合物中。
段AF.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基- 哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物，其中所述醫藥組合物呈錠劑或膠囊形式，且其中所述錠劑或膠囊具有以下溶解概況，其中當在I型USP設備籃法中以50rpm在500mL乙酸鈉緩衝液中在pH 4.5且在約37℃下測試時，在約60分鐘時，至少約30%之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺已自所述錠劑或膠囊釋放。
段AG.如段AF之醫藥組合物，其中所述錠劑或膠囊具有以下溶解概況，其中當在I型USP設備籃法中以50rpm在500mL乙酸鈉緩衝液中在pH 4.5且在約37℃下測試時，在約45分鐘時，至少約20%之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺已自所述錠劑或膠囊釋放。
段AH.如段AF之醫藥組合物，其中所述錠劑或膠囊具有以下溶解概況，其中當在I型USP設備籃法中以50rpm在500mL乙酸鈉緩衝液中在pH 4.5且在約37℃下測試時，在約30分鐘時，至少約15%之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺已自所述錠劑或膠囊釋放。
段AI.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物，其中所述醫藥組合物呈錠劑或膠囊形式，且其中所述錠劑或膠囊具有以下溶解概況，其中當在I型USP設備籃法中以50rpm在500mL乙酸鈉緩衝液中在pH 4.5且在約37℃下測試時，在約60分鐘時，至少約50%之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺已自所述錠劑或膠囊釋放。
段AJ.如段AI之醫藥組合物，其中所述錠劑或膠囊具有以下溶解 概況，其中當在I型USP設備籃法中以50rpm在500mL乙酸鈉緩衝液中在pH 4.5且在約37℃下測試時，在約45分鐘時，至少約40%之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺已自所述錠劑或膠囊釋放。
段AK.如段AI之固體醫藥組合物，其中所述錠劑或膠囊具有以下溶解概況，其中當在I型USP設備籃法中以50rpm在500mL乙酸鈉緩衝液中在pH 4.5且在約37℃下測試時，在約30分鐘時，至少約20%之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺已自所述錠劑或膠囊釋放。
段AL.如段A至段AK中任一段之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物進一步包括甘露糖醇或異麥芽糖。
段AM.如段AL之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物進一步包括澱粉。
段AN.如段AM之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物中所述甘露糖醇或異麥芽糖與所述澱粉的重量與重量之比為約1比1至約3比1。
段AO.如段AN之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物中所述甘露糖醇或異麥芽糖與所述澱粉的重量與重量之比為約1.5比1至約3比1。
段AP.如段AN之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物中所述甘露糖醇或異麥芽糖與所述澱粉的重量與重量之比為約1.75比1至約3比1。
段AQ.如段AN之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物中所述甘露糖醇或異麥芽糖與所述澱粉的重量與重量之比為約1比1至約2.5比1。
段AR.如段AN之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物中所述甘露糖醇或異麥芽糖與所述澱粉的重量與重量之比為約1比1至約2比1。
段AS.如段AN之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物中所述甘露 糖醇或異麥芽糖與所述澱粉的重量與重量之比為約2比1。
段AT.如段AN之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物中所述甘露糖醇或異麥芽糖與所述澱粉的重量與重量之比為約1.8。
段AU.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax在約2小時與6小時之間。
段AV.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax在約5小時與12小時之間。
段AW.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在約2080nM與約2110nM之間。
段AX.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基- 哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在約2080nM與約2560nM之間。
段AY.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在2080nM的80%至125%之間。
段AZ.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在2560nM的80%至125%之間。
段BA.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基- 哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至24)在約28,900nM×hr與約30,800nM×hr之間。
段BB.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於攝食速率之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至24)為約40,400nM×hr。
段BC.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，在90%置信區間處，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至24)在30,800nM×hr之約80%至約125%內。
段BD.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基- 哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當以約800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之總劑量向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，在90%置信區間處，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至24)在40,400nM×hr之約80%至約125%內。
段BE.如段AA至段BD中任一段之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物呈錠劑或膠囊形式。
段BF.如段BE之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物呈膠囊形式。
段BG.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Cmax介於約2080nM與約2100nM之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件，且其中所述組合物包括總劑量約800mg之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
段BH.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Cmax為約2560nM的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件，且其中所述組合物包括總 劑量約800mg之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
段BI.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(0至24)介於約28,900nM×hr與約30,800nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件，且其中所述組合物包括總劑量約800mg之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
段BJ.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(0至24)為約40,400nM×hr的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件，且其中所述組合物包括總劑量約800mg之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
段BK.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Tmax介於約2小時與約6小時之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑 -3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段BL.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Tmax介於約5小時與約12小時之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段BM.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Cmax介於2080nM的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件，且其中所述組合物包括總劑量約800mg之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
段BN.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Cmax介於2560nM的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件，且其中所述組合物包括總劑量約800mg之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲 醯胺。
段BO.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(0至24)介於30,800nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件，且其中所述組合物包括總劑量約800mg之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
段BP.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(0至24)介於40,400nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件，且其中所述組合物包括總劑量約800mg之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
段BQ.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於向個體遞送所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之構件，所述醫藥組合物不展現食物影 響。
段BR.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物當向個體給予時不展現食物影響。
段BS.如段J之醫藥組合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與所述至少一種酸化劑之間的所述莫耳比為約0.5至約1.5。
段BT.如段J之醫藥組合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與所述至少一種酸化劑之間的所述莫耳比為約0.5至約1.25。
段BU.如段J之醫藥組合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與所述至少一種酸化劑之間的所述莫耳比為約0.5至約1。
段BV.如段J之醫藥組合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與所述至少一種酸化劑之間的所述莫耳比為約1.2。
段BW.如段J之醫藥組合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與所述至少一種酸化劑之間的所述莫耳比為約0.9。
段BX.如段J之醫藥組合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與所述至少一種酸化劑之間的所述莫耳比為約0.7。
段BY.如段T之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物包括約50mg至約300mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
段BZ.如段F之醫藥組合物，其中所述酒石酸之粒度為使得其穿過30目篩網。
段CA.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax在約2小時與5小時之間。
段CB.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax在約2.5小時與4.7小時之間。
段CC.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax在約2.4小時與4.7小時之間。
段CD.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下 藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax在約2.6小時與4.8小時之間。
段CE.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax在約4小時與8小時之間。
段CF.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax在約4.6小時與5.4小時之間。
段CG.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax在約4.5小時與7.2小時之間。
段CH.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下 藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax在約4.2小時與6.7小時之間。
段CI.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在約1200nM與3500nM之間。
段CJ.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在約1500nM與約2800nM之間。
段CK.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在約1490nM與約3030nM之間。
段CL.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下 藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在約1670nM與約2930nM之間。
段CM.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在約1500nM與約3500nM之間。
段CN.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在約1810nM與約3070nM之間。
段CO.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在約2210nM與約2990nM之間。
段CP.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下 藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在約1990nM與約2810nM之間。
段CQ.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至120)在約30,000nM×hr與約85,000nM×hr之間。
段CR.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至120)在約34,100nM×hr與約71,700nM×hr之間。
段CS.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至120)在約32,500nM×hr與約79,700nM×hr之間。
段CT.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至120)在約37,100nM×hr與約77,300nM×hr之間。
段CU.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至120)在約35,000nM×hr與約90,000nM×hr之間。
段CV.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至120)在約38,900nM×hr與約78,700nM×hr之間。
段CW.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下 藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至120)在約58,900nM×hr與約84,700nM×hr之間。
段CX.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至120)在約51,300nM×hr與約77,500nM×hr之間。
段CY.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(無窮)在約30,000nM×hr與約85,000nM×hr之間。
段CZ.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(無窮)在約34,700nM×hr與約72900nM×hr之 間。
段DA.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(無窮)在約33,200nM×hr與約81,200nM×hr之間。
段DB.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(無窮)在約37,800nM×hr與約78,800nM×hr之間。
段DC.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(無窮)在約35,000nM×hr與約90,000nM×hr之間。
段DD.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物， 其中當向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(無窮)在約39,100nM×hr與約79,700nM×hr之間。
段DE.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(無窮)在約59,400nM×hr與約87,200nM×hr之間。
段DF.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(無窮)在約51,700nM×hr與約79,700nM×hr之間。
段DG.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，在90%置信區間處，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫 -哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax在3.6小時之約80%至約125%內。
段DH.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，在90%置信區間處，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax在3.5小時之約80%至約125%內。
段DI.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，在90%置信區間處，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax在3.7小時之約80%至約125%內。
段DJ.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，在90%置信區間處，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax在5小時之約80%至約125%內。
段DK.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基- 哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，在90%置信區間處，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax在5.8小時之約80%至約125%內。
段DL.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，在90%置信區間處，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax在5.4小時之約80%至約125%內。
段DM.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，在90%置信區間處，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在2150nM之約80%至約125%內。
段DN.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，在90%置信 區間處，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在2260nM之約80%至約125%內。
段DO.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，在90%置信區間處，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在2300nM之約80%至約125%內。
段DP.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，在90%置信區間處，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在2440nM之約80%至約125%內。
段DQ.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，在90%置信區間處，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在2600nM之約80%至約125%內。
段DR.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，在90%置信區間處，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Cmax在2400nM之約80%至約125%內。
段DS.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，在90%置信區間處，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至120)在52,900nM×hr之約80%至約125%內。
段DT.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，在90%置信區間處，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至120)在56,100nM×hr之約80%至約125%內。
段DU.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下 藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，在90%置信區間處，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至120)在57,200nM×hr之約80%至約125%內。
段DV.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，在90%置信區間處，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至120)在58,800nM×hr之約80%至約125%內。
段DW.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，在90%置信區間處，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至120)在71,800nM×hr之約80%至約125%內。
段DX.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，在90%置信區間處，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(0至120)在64,400nM×hr 之約80%至約125%內。
段DY.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，在90%置信區間處，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(無窮)在53,800nM×hr之約80%至約125%內。
段DZ.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，在90%置信區間處，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(無窮)在57,200nM×hr之約80%至約125%內。
段EA.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，在90%置信區間處，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(無窮)在58,300nM×hr之約80%至約125%內。
段EB.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物， 其中當向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，在90%置信區間處，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(無窮)在59,400nM×hr之約80%至約125%內。
段EC.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，在90%置信區間處，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(無窮)在73,300nM×hr之約80%至約125%內。
段ED.一種包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及至少一種酸化劑之醫藥組合物，其中當向處於攝食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，在90%置信區間處，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的AUC(無窮)在65,700nM×hr之約80%至約125%內。
段EE.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Tmax介於約2小時與約5小時之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲 唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段EF.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Tmax介於約4小時與約6小時之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段EG.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Tmax介於約4小時與約8小時之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段EH.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Tmax介於約4小時與約7小時之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段EI.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Cmax介於約1500nM與約2800nM之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲 基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段EJ.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Cmax介於約1490nM與約3030nM之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段EK.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Cmax介於約1670nM與約2930nM之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段EL.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Cmax介於約1810nM與約3070nM之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段EM.一種醫藥組合物，包括： N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Cmax介於約2210nM與約2990nM之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段EN.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的Cmax介於約1990nM與約2810nM之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段EO.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於約34,100nM×hr與約71,700nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段EP.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血 漿中的AUC(0至120)介於約32,500nM×hr與約79,700nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段EQ.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於約37,100nM×hr與約77,300nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段ER.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於約38,900nM×hr與約78,700nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段ES.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於約58,900nM×hr與約84,700nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段ET.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於約51,300nM×hr與約77,500nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段EU.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於約34,700nM×hr與約72,900nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段EV.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於約33,200nM×hr與約81,200nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段EW.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及 用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於約37,800nM×hr與約78,800nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段EX.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於約39,100nM×hr與約79,700nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段EY.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於約59,400nM×hr與約87,200nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段EZ.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於約51,700nM×hr與約79,700nM×hr之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲 醯胺的構件。
段FA.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Tmax介於3.6小時的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段FB.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Tmax介於3.5小時的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段FC.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Tmax介於3.7小時的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段FD.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4- 基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Tmax介於5小時的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段FE.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Tmax介於5.8小時的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段FF.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Tmax介於5.4小時的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段FG.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Cmax介於2150nM的80%至125%之間的所述 N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段FH.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Cmax介於2260nM的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段FI.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Cmax介於2300nM的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段FJ.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Cmax介於2440nM的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段FK.一種醫藥組合物，包括： N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Cmax介於2600nM的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段FL.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的Cmax介於2400nM的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段FM.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於52,900nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段FN.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信 區間，在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於56,100nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段FO.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於57,200nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段FP.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於58,800nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段FQ.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於71,800nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段FR.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(0至120)介於64,400nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段FS.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於53,800nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段FT.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於57,200nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段FU.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及 用於遞送在向處於禁食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於58,300nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段FV.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於59,400nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段FW.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於73,300nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段FX.一種醫藥組合物，包括：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；及用於遞送在向處於攝食狀態之個體給予所述醫藥組合物後，基於90%置信區間，在所述個體之血漿中的AUC(無窮)介於65,700nM×hr的80%至125%之間的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃 -4-基胺基)-苯甲醯胺的構件。
段FY.如段CA至段ED中任一段之醫藥組合物，其中所述至少一種酸化劑為酒石酸。
段FZ.如段CA至段FY中任一段之醫藥組合物，其中所述組合物包括總劑量約600mg之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
段GA.如段CA至段FZ中任一段之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物呈錠劑或膠囊形式。
段GB.如段CA至段GA中任一段之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物呈膠囊形式。
段GC.如段A至段GB中任一段之醫藥組合物，進一步包括乳糖、羥丙甲纖維素、交聯聚維酮、微晶纖維素、膠態二氧化矽或硬脂酸鎂或其兩種或更多種之任何組合。
段GD.如段GC之醫藥組合物，包括約20% w/w至約60% w/wN-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺、約5% w/w至約20% w/w酒石酸、約15% w/w至約35% w/w乳糖、約1% w/w至約10% w/w羥丙甲纖維素、約1% w/w至約5% w/w微晶纖維素、約1% w/w至約10% w/w交聯聚維酮、約0.05% w/w至約5% w/w膠態二氧化矽及約0.1% w/w至約5% w/w硬脂酸鎂。
段GE.如段GC之醫藥組合物，約40% w/w至約50% w/w N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺、約10% w/w至約15% w/w酒石酸、約25% w/w至約30% w/w乳糖、約3% w/w至約5% w/w羥丙甲纖維素(羥丙基甲基纖維素)、約2% w/w至約4% w/w微晶纖維素、約4% w/w至約7% w/w交聯聚維酮、約0.1% w/w至 約1% w/w膠態二氧化矽及約0.5% w/w至約2% w/w硬脂酸鎂。
段GF.如段GC至段GE中任一段之醫藥組合物，其中乳糖為無水乳糖。
段GG.如段A至段GF中任一段之醫藥組合物，其中N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺及所述至少一種酸化劑以混雜物形式存在於所述組合物中。換言之，N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺不以所述至少一種酸化劑之鹽形式存在於所述組合物中。
段GH.一種醫藥組合物，包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2.-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺、酒石酸、無水乳糖、羥丙甲纖維素、微晶纖維素、交聯聚維酮、膠態二氧化矽及硬脂酸鎂，其中所述組合物在包括以下的方法中製備：將N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；無水乳糖；羥丙甲纖維素；交聯聚維酮之第一部分；及酒石酸添加在一起且摻合以形成第一混雜物；篩分所述第一混雜物以形成經篩分第一混雜物；摻合所述經篩分第一混雜物以形成第二混雜物；篩分所述第二混雜物以形成經篩分第二混雜物；摻合所述經篩分第二混雜物以形成第三混雜物；將硬脂酸鎂之第一部分添加至所述第三混雜物中且摻合以形成第四混雜物；壓縮且碾磨所述第四混雜物以形成第五混雜物；將微晶纖維素、交聯聚維酮之第二部分及膠態二氧化矽添加至所述第五混雜物中且摻合以形成第六混雜物；及 將硬脂酸鎂之第二部分添加至所述第六混雜物中且摻合以形成所述醫藥組合物。
段GI.一種治療患有癌症之個體的方法，所述方法包括向所述個體給予段A至段GH中任一段之醫藥組合物。
段GJ.一種治療患有ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC陽性癌症或其組合之個體的方法，所述方法包括向所述個體給予段A至段GH中任一段之醫藥組合物。
段GK.一種治療患有ALK陽性癌症之個體的方法，所述方法包括向所述個體給予段A至段GH中任一段之醫藥組合物。
段GL.一種治療患有ROS1、TrkA、TrkB或TrkC陽性癌症或其組合之個體的方法，所述方法包括向所述個體給予段A至段GH中任一段之醫藥組合物。
段GM.一種治療患有ROS1陽性癌症之個體的方法，所述方法包括向所述個體給予段A至段GH中任一段之醫藥組合物。
段GN.一種治療患有TrkA、TrkB或TrkC陽性癌症或其組合之個體的方法，所述方法包括向所述個體給予段A至段GH中任一段之醫藥組合物。
段GO.一種治療患有TrkA陽性癌症之個體的方法，所述方法包括向所述個體給予段A至段GH中任一段之醫藥組合物。
段GP.一種治療患有TrkB陽性癌症之個體的方法，所述方法包括向所述個體給予段A至段GH中任一段之醫藥組合物。
段GQ.一種治療患有TrkC陽性癌症之個體的方法，所述方法包括向所述個體給予段A至段GH中任一段之醫藥組合物。
段GR.一種段A至段GH中任一段之醫藥組合物，其用於治療患有癌症之個體的方法。
段GS.一種段A至段GH中任一段之醫藥組合物，其用於治療患有ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC陽性癌症或其組合之個體的方法。
段GT.一種段A至段GH中任一段之醫藥組合物，其用於治療患有ALK陽性癌症之個體的方法。
段GU.一種段A至段GH中任一段之醫藥組合物，其用於治療患有ROS1、TrkA、TrkB或TrkC陽性癌症或其組合之個體的方法。
段GV.一種段A至段GH中任一段之醫藥組合物，其用於治療患有ROS1陽性癌症之個體的方法。
段GW.一種段A至段GH中任一段之醫藥組合物，其用於治療患有TrkA、TrkB或TrkC陽性癌症或其組合之個體的方法。
段GX.一種段A至段GH中任一段之醫藥組合物，其用於治療患有TrkA陽性癌症之個體的方法。
段GY.一種段A至段GH中任一段之醫藥組合物，其用於治療患有TrkB陽性癌症之個體的方法。
段GZ.一種段A至段GH中任一段之醫藥組合物，其用於治療患有TrkC陽性癌症之個體的方法。
段HA.段A至段GH中任一段之醫藥組合物用於製備治療癌症之藥物的用途。
段HB.段A至段GH中任一段之醫藥組合物用於製備治療ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC陽性癌症或其組合之藥物的用途。
段HC.段A至段GH中任一段之醫藥組合物用於製備治療ALK陽性癌症之藥物的用途。
段HD.段A至段GH中任一段之醫藥組合物用於製備治療ROS1、TrkA、TrkB或TrkC陽性癌症或其組合之藥物的用途。
段HE.段A至段GH中任一段之醫藥組合物用於製備治療ROS1陽性癌症之藥物的用途。
段HF.段A至段GH中任一段之醫藥組合物用於製備治療TrkA、TrkB或TrkC陽性癌症或其組合之藥物的用途。
段HG.段A至段GH中任一段之醫藥組合物用於製備治療TrkA陽性癌症之藥物的用途。
段HH.段A至段GH中任一段之醫藥組合物用於製備治療TrkB陽性癌症之藥物的用途。
段HI.段A至段GH中任一段之醫藥組合物用於製備治療TrkC陽性癌症之藥物的用途。
如本領域中熟習此項技術者應理解，出於任何及所有目的，諸如就提供書面描述而言，本文所提供之所有範圍亦涵蓋其任何及所有可能的子範圍及子範圍組合。任何所列範圍均可容易地識別為充分描述所述範圍且能夠將同一範圍分解為至少相同的兩份、三份、四份、五份、十份等。作為一個非限制性實例，本文所論述之各範圍均可容易地分解為下部三分之一、中間三分之一及上部三分之一等。如本領域中熟習此項技術者應理解，所有語言，諸如「至多」、「至少」、「大於」、「小於」及其類似語言均包含所列舉之數字且係指可隨後如上文所論述分解為子範圍之範圍。最終，如本領域中熟習此項技術者應理解，範圍包含各標的成員。因此，舉例而言具有1-3個對象之群係指具有1、2或3個對象之群。類似地，具有1-5個對象之群係指具有1、2、3、4或5個對象之群，以此類推。
呈現例如(a)、(b)、(i)等小標題僅為了便於閱讀說明書及申請專利範圍。在說明書或申請專利範圍中使用小標題不要求步驟或要素以字母次序或數值次序或呈現其之次序執行。
上文之描述揭示本案揭示內容之若干方法及材料。本文所揭示之實施例易於在方法及材料中進行修改以及在製造方法及設備中進行改變。在考慮本揭示內容或實踐本文所提供之實施例的情況下，此類修改將對本領域中熟習此項技術者變得顯而易見。因此，並不意欲將本文所揭示之實施例限制於本文所提供之具體實施例，而是其涵蓋處於本揭示內容之真實範疇及精神內的所有修改及替代方案。
本文所引用之所有參考文獻，包含(但不限於)已公開及未公開之申請案、專利及文獻參考，均以全文引用之方式併入本文中且在此成為本說明書之一部分。當以引用之方式併入的公開案及專利或專利申請案與說明書中所含揭示內容相矛盾時，說明書意欲替代及/或優先於任何此類相矛盾之材料。
Figure 107125013-A0202-11-0002-16

Claims (17)

  1. 一種醫藥組合物，其包含固體混雜物，該混雜物包含：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；酒石酸；以及乳糖、羥丙甲纖維素、交聯聚維酮、微晶纖維素、膠態二氧化矽、硬脂酸鎂或其任二或多者之組合。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺與所述酒石酸之間的莫耳比為約0.5至約2。
  3. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物呈錠劑或膠囊形式。
  4. 如請求項1之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物包括約25mg至約800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺。
  5. 如請求項1之醫藥組合物，其中在將所述醫藥組合物在敞口容器中於40℃及75%相對濕度下儲存3個月之後，所述醫藥組合物中少於約2%之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺降解。
  6. 如請求項1之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物呈錠劑或膠囊形式，且其中所述錠劑或膠囊具有以下溶解概況，其中當在I型USP設備籃法中以50rpm在500mL乙酸鈉緩衝液中在pH 4.5且在約37℃下測試時，在約60分鐘時，至少約30%之所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺已自所述錠劑或膠囊釋放。
  7. 如請求項1、2及4至6中任一項之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物進一步包括甘露糖醇或異麥芽糖。
  8. 如請求項7之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物進一步包括澱粉。
  9. 如請求項8之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物中所述甘露糖醇或異麥芽糖與所述澱粉的重量與重量之比為約1比1至約3比1。
  10. 如請求項1之醫藥組合物，其中當向處於禁食狀態之個體給予時，所述醫藥組合物在所述個體中提供以下藥物動力學概況，其中在所述向所述個體給予所述醫藥組合物後，所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺在所述個體之血漿中的Tmax在約2小時與6小時之間。
  11. 如請求項1、2、4至6及10中任一項之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物當向個體給予時不展現食物影響。
  12. 如請求項1、2、4至6及10中任一項之醫藥組合物，其包括約20% w/w至約60% w/w N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺、約5% w/w至約20% w/w酒石酸、約15% w/w至約35% w/w乳糖、約1% w/w至約10% w/w羥丙甲纖維素、約1% w/w至約5% w/w微晶纖維素、約1% w/w至約10% w/w交聯聚維酮、約0.05% w/w至約5% w/w膠態二氧化矽及約0.1% w/w至約5% w/w硬脂酸鎂。
  13. 如請求項1、2、4至6及10中任一項之醫藥組合物，其包括約40% w/w至約50% w/w N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺、約10% w/w至約15% w/w酒石酸、 約25% w/w至約30% w/w乳糖、約3% w/w至約5% w/w羥丙甲纖維素(羥丙基甲基纖維素)、約2% w/w至約4% w/w微晶纖維素、約4% w/w至約7% w/w交聯聚維酮、約0.1% w/w至約1% w/w膠態二氧化矽及約0.5% w/w至約2% w/w硬脂酸鎂。
  14. 如請求項12之醫藥組合物，其中乳糖為無水乳糖。
  15. 一種製備如請求項14之醫藥組合物之方法，其中該方法包含：將N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-苯甲醯胺；無水乳糖；羥丙甲纖維素；交聯聚維酮之第一部分；及酒石酸添加在一起且摻合以形成第一混雜物；篩分所述第一混雜物以形成經篩分第一混雜物；摻合所述經篩分第一混雜物以形成第二混雜物；篩分所述第二混雜物以形成經篩分第二混雜物；摻合所述經篩分第二混雜物以形成第三混雜物；將硬脂酸鎂之第一部分添加至所述第三混雜物中且摻合以形成第四混雜物；壓縮且碾磨所述第四混雜物以形成第五混雜物；將微晶纖維素、交聯聚維酮之第二部分及膠態二氧化矽添加至所述第五混雜物中且摻合以形成第六混雜物；及將硬脂酸鎂之第二部分添加至所述第六混雜物中且摻合以形成所述醫藥組合物。
  16. 一種如請求項1至14中任一項之醫藥組合物用於製備醫藥品之用途，其中該醫藥品係用於治療癌症。
  17. 一種如請求項1至14中任一項之醫藥組合物用於製備醫藥品之用途，其中該醫藥品係用於治療癌症，且其中該癌症係對ROS1、TrkA、TrkB或TrkC呈陽性或對前述組合呈陽性之癌症。
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