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TWI784929B - 包含sglt-2抑制劑之液態醫藥組合物 - Google Patents

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TWI784929B
TWI784929B TW105127513A TW105127513A TWI784929B TW I784929 B TWI784929 B TW I784929B TW 105127513 A TW105127513 A TW 105127513A TW 105127513 A TW105127513 A TW 105127513A TW I784929 B TWI784929 B TW I784929B
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湯瑪士 達奇
瑪寶德 海斯
提摩西 夏恩 裴迪
海克 史特勒
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德商百靈佳殷格翰維美迪加股份有限公司
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Abstract

本發明係關於新穎液態醫藥組合物，其包含至少一種SGLT-2抑制劑及一或多種極性有機溶劑，其中該至少一種SGLT-2抑制劑包含根據式(I)之1-氰基-2-(4-環丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯：

Description

包含SGLT-2抑制劑之液態醫藥組合物
本發明係關於醫學領域，具體而言獸醫學領域。具體而言，本發明係關於包含至少一種SGLT-2抑制劑之新穎醫藥組合物。
糖尿病及其他代謝性病症之治療包括抑制腎鈉依賴性葡萄糖共轉運蛋白SGLT-2。腎臟中之SGLT-2藉由在血液過濾後介導葡萄糖再吸收返回至血漿中調節葡萄糖含量。因此，SGLT-2抑制誘發糖尿且可降低血糖含量。
已知眾多種SGLT-2抑制劑。為以適當方式向患者投與此等化合物，SGLT-2抑制劑之醫藥調配物係必需的。
SGLT-2抑制劑(例如)闡述於WO 2007/028814中，其係關於1-氯-4-([β]-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苄基)-苯之結晶形式、其製備方法以及其用於製備藥劑之用途。其揭示1-氯-4-([β]-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苄基)-苯於溶劑或溶劑之混合物中之溶液且進一步例示性地指定適宜有機溶劑(例如乙醇或乙醇/水混合物)。
WO 2007/080170闡述1’-(1-甲基乙基)-4’-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1H-吡唑-3’-O-[β]-D-吡喃葡萄糖苷之結晶形式、其製備方法以及其用於製備藥劑之用途。其揭示1’-(1-甲基乙基)-4’-[(2-氟-4-甲氧基苯 基)甲基]-5’-甲基-1H-吡唑-3’-O-[β]-D-吡喃葡萄糖苷於溶劑或溶劑之混合物中之溶液且進一步例示性地指定適宜有機溶劑(例如乙醇或乙醇/水混合物)。
另外，WO 2007/093610闡述經吡喃葡萄糖基取代之苄腈衍生物、含有此等化合物之醫藥組合物、其醫療用途以及其製造方法。其提及此等經吡喃葡萄糖基取代之苄腈衍生物可連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑(例如水/乙醇、水/甘油、丙二醇及諸如此類)一起進行調配。其在許多其他化合物中亦進一步揭示1-氰基-2-(4-環丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯。
其他SGLT-2抑制劑闡述於WO 2007/128749中，其係關於經吡喃葡萄糖基取代之苄腈衍生物、含有此等化合物之醫藥組合物、其醫療用途以及其製造方法。其提及此等經吡喃葡萄糖基取代之苄腈衍生物可連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑(例如水/乙醇、水/甘油、丙二醇及諸如此類)一起進行調配。其在許多其他化合物中亦進一步揭示1-氰基-2-(4-環丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯。
WO 2008/144316闡述呈H-1形式、H-2形式或(S)-丙二醇形式之特定經吡喃葡萄糖基取代之苯衍生物之晶體結構。其揭示此特定經吡喃葡萄糖基取代之苯衍生物於水可混溶有機溶劑中之溶液。
另一先前技術文件WO 2013/079501係關於結晶達格列淨(dapagliflozin)水合物及其製備方法。其揭示達格列淨於溶劑或溶劑之混合物中之溶液且進一步例示性地指定適宜溶劑(例如水及C1-C4醇或其混合物)。
WO 2014/016381(US 2014/031540)闡述1-氰基-2-(4-環丙基-苄 基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯與天然胺基酸之結晶複合物、其製備方法以及其用於製備藥劑之用途。其揭示1-氰基-2-(4-環丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯於溶劑或溶劑之混合物中之溶液且進一步例示性地指定適宜溶劑(例如C1-C4烷醇、乙醇及其尤其與水之混合物)。
此外，WO 2014/195966闡述坎格列淨(canagliflozin)之非晶形形式及其製造方法以及相應醫藥組合物及其藥用用途。其揭示坎格列淨於一或多種有機溶劑中之溶液且進一步例示性地指定適宜溶劑(例如乙醇)。
先前技術中已知之其他挑戰係SGLT-2抑制劑因其正log10P值而於水中之溶解度有限，此通常影響在患者體內之生物利用度或使得其難以找到適當溶劑以在將其投與至患者體內之前使物質溶解於液態調配物中。
其他先前技術係如下：
Xu G等人(Journal of Medical Chemistry 2014,57：1236-1251)係關於作為強力且長效腎臟SGLT-2抑制劑用於治療2型糖尿病之經氘化C-芳基醣苷之設計、合成及生物學評估。
WO 2015/110402係關於用於治療及/或預防犬科動物之代謝病症之SGLT-2抑制劑。
業內迫切需要克服如上文所述先前技術之問題之包含至少一種SGLT-2抑制劑之直接可投與之醫藥組合物。
本發明涉及液態醫藥組合物，其包含至少一種SGLT-2抑制劑及一或多種極性有機溶劑，其中至少一種SGLT-2抑制劑包含、較佳係根據式(I)之1-氰基-2-(4-環丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯：
Figure 105127513-A0305-02-0006-1
 其中更佳地1-氰基-2-(4-環丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯係此液態醫藥組合物中所含之唯一SGLT-2抑制劑。
本發明亦涉及如本文所闡述及所主張之液態醫藥組合物，其用於治療及/或預防需要此治療及/或預防之個體(較佳動物、更佳哺乳動物，尤其馬、貓或狗)之一或多種醫學適應症之方法中，該等醫學適應症係選自以下醫學適應症之中：(i)馬科動物之代謝病症，其中代謝病症較佳係一或多種選自以下各項之病症：胰島素抗性、高胰島素血症、葡萄糖耐受不良、異常血脂症、異常脂肪因子血症(dysadipokinemia)、亞臨床發炎、全身性發炎、低度全身性發炎、肥胖及/或區域性肥胖，其中代謝病症較佳係胰島素抗性、高胰島素血症及/或與胰島素抗性及/或高胰島素血症相關聯之臨床病狀；其中該臨床病狀較佳係一或多種選自以下各項之病狀：葡萄糖耐受不良、異常血脂症、異常脂肪因子血症、亞臨床發炎、全身性發炎、低度全身性發炎、肥胖及/或區域性肥胖；(ii)馬科動物之代謝病症，其中代謝病症係一或多種選自以下各項之病狀：蹄葉炎、血管功能障礙、高血壓、脂肪肝、動脈粥樣硬化、腎上腺皮質機能亢進症、垂體中間部功能障礙及/或馬代謝症候群，其中代謝病症較佳係與胰島素抗性及/或高胰島素血症相關聯之臨床病狀/症狀，其中該臨床病狀/症狀較佳係一或多種選自以下各項之病狀：蹄葉炎、血管功能障礙、高血壓、脂肪肝、動脈粥樣硬化、腎上腺皮質機能亢進症、垂體中 間部功能障礙及/或馬代謝症候群；(iii)貓科動物之代謝病症，其中代謝病症較佳係選自由以下各項組成之群之一或多者：酮酸中毒、糖尿病前期、1型或2型糖尿病、胰島素抗性、肥胖、高血糖症、葡萄糖耐受不良、高胰島素血症、異常血脂症、異常脂肪因子血症、亞臨床發炎、全身性發炎、低度全身性發炎、脂肪肝、動脈粥樣硬化、胰臟發炎、神經病變及/或染色體X症候群(代謝症候群)及/或胰臟β細胞功能損失，及/或其中代謝病症之緩解、較佳糖尿病緩解得以達成及/或維持；(iv)犬科動物之代謝病症，其中代謝病症較佳係選自由以下各項組成之群之一或多者：酮酸中毒、糖尿病前期、胰島素依賴型糖尿病、胰島素抗性糖尿病、胰島素抗性、肥胖、高血糖症、高血糖症誘發之白內障形成、葡萄糖耐受不良、高胰島素血症、異常血脂症、異常脂肪因子血症、亞臨床發炎、全身性發炎、低度全身性發炎、脂肪肝、胰臟發炎、代謝病症後果(例如高血壓、腎功能不全及/或肌肉骨骼病症)及/或染色體X症候群(代謝症候群)，較佳糖尿病前期、胰島素依賴型糖尿病、胰島素抗性糖尿病、胰島素抗性，其中較佳高血糖症誘發之白內障形成之發展得以預防或達成緩解，及/或其中較佳代謝病症後果(例如高血壓、腎功能不全及/或肌肉骨骼病症)之發展得以預防或進展減緩或達成緩解。
本發明進一步涉及產生如本文所闡述及所主張之液態醫藥組合物之方法，其包含以下步驟：(i)混合一或多種極性有機溶劑；(ii)視情況，將水添加至自步驟(i)所得之混合物；(iii)將1-氰基-2-(4-環丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯溶解 於自步驟(i)或視情況步驟(ii)所得之混合物中；(iv)視情況，將其他賦形劑(例如pH調節劑、風味劑、甜味劑、增溶劑、增黏劑及諸如此類)溶解於自步驟(iii)所得之混合物中；(v)視情況，過濾自步驟(iii)或視情況步驟(iv)所得之混合物；藉此，視情況、彼此獨立地在任何個別製程步驟(無論其係強制或可選的)之後，實施額外混合步驟。
在本發明之過程中，此等製程步驟(i)至(v)不需要以既定順序實施，而是亦可以任何其他有意義順序實施，例如(ii)+(i)+(iv)+(iii)+(v)。改變製程步驟之順序以獲得期望之製程結果(即，根據本發明之液態醫藥組合物)在熟習此項技術者之知識範圍內。舉例而言，若添加一或多種增黏劑，則較佳將混合物加熱以使一或多種增黏劑完全溶解。進而，需要使此所得混合物冷卻，然後添加API 1-氰基-2-(4-環丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯(呈其L-脯胺酸-水共晶體之形式)，以避免在整個此等加熱步驟中物質之不必要及不希望之降解。
本發明進一步涉及部件套組(kit-of-parts)，其包含：(a)如本文中所闡述及所主張之液態醫藥組合物；及(b)包裝說明書，其包括液態醫藥組合物係用於預防及/或治療需要此預防及/或治療之個體的一或多種醫學適應症之資訊，該等醫學適應症係選自以下醫學適應症之中：(i)馬科動物之代謝病症，其中代謝病症較佳係一或多種選自以下各項之病症：胰島素抗性、高胰島素血症、葡萄糖耐受不良、異常血脂症、異常脂肪因子血症、亞臨床發炎、全身性發炎、低度全身性發炎、肥胖及/或區域性肥胖，其中代謝病症較佳係胰島素抗性、高胰島素血症及/或與胰 島素抗性及/或高胰島素血症相關聯之臨床病狀；其中該臨床病狀較佳係一或多種選自以下各項之病狀：葡萄糖耐受不良、異常血脂症、異常脂肪因子血症、亞臨床發炎、全身性發炎、低度全身性發炎、肥胖及/或區域性肥胖；(ii)馬科動物之代謝病症，其中代謝病症係一或多種選自以下之病症：蹄葉炎、血管功能障礙、高血壓、脂肪肝、動脈粥樣硬化、腎上腺皮質機能亢進症、垂體中間部功能障礙及/或馬代謝症候群，其中代謝病症較佳係與胰島素抗性及/或高胰島素血症相關聯之臨床病狀/症狀，其中該臨床病狀/症狀較佳係一或多種選自以下之病狀：蹄葉炎、血管功能障礙、高血壓、脂肪肝、動脈粥樣硬化、腎上腺皮質機能亢進症、垂體中間部功能障礙及/或馬代謝症候群；(iii)貓科動物之代謝病症，其中代謝病症較佳係一或多種選自由以下組成之群：酮酸中毒、糖尿病前期、1型或2型糖尿病、胰島素抗性、肥胖、高血糖症、葡萄糖耐受不良、高胰島素血症、異常血脂症、異常脂肪因子血症、亞臨床發炎、全身性發炎、低度全身性發炎、脂肪肝、動脈粥樣硬化、胰臟發炎、神經病變及/或染色體X症候群(代謝症候群)及/或胰臟β細胞功能損失，及/或其中代謝病症之緩解、較佳糖尿病緩解得以達成及/或維持；(iv)犬科動物之代謝病症，其中代謝病症較佳係一或多種選自由以下組成之群：酮酸中毒、糖尿病前期、胰島素依賴型糖尿病、胰島素抗性糖尿病、胰島素抗性、肥胖、高血糖症、高血糖症誘發之白內障形成、葡萄糖耐受不良、高胰島素血症、異常血脂症、異常脂肪因子血症、亞臨床發炎、全身性發炎、低度全身性發炎、脂肪肝、胰臟發炎、代謝病症後果(例 如高血壓、腎功能不全及/或肌肉骨骼病症)及/或染色體X症候群(代謝症候群)，較佳糖尿病前期、胰島素依賴型糖尿病、胰島素抗性糖尿病、胰島素抗性，其中較佳高血糖症誘發之白內障形成之發展得以預防或達成緩解，及/或其中較佳代謝病症後果(例如高血壓、腎功能不全及/或肌肉骨骼病症)之發展得以預防或進展減緩或達成緩解。
根據本發明之液態醫藥組合物之優點係如下：
- 其適於直接投與個體，而不經進一步強制性處理及/或純化步驟。因此，其較佳係無菌的且符合GMP製造條件以及GCP順從性臨床方案。
- 其穩定對抗微生物之生長所致之不期望污染。
- 不一定需要乙醇作為極性有機溶劑或其可顯著降低至預期動物可接受之含量。
圖1 顯示如表2中所繪示之用於製備1%(w/w)或1.5%(w/w)1-氰基-2-(4-環丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯(物質)之溶液之溶劑混合物之濁度與LogP參數(根據實例1，方程式4)之相關性。
在進一步詳細闡述本發明之實施例之前，應注意，如本文中及隨附申請專利範圍中所用，除非上下文另外明確指明，否則單數形式「一(a、an)」及「該(the)」包括複數個指示物。
除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語皆具有熟習本發明所屬領域技術者一般理解之相同意義。除非另有說明或熟習此項技術者另外已知，否則所有給出之範圍及值均可變化1%至5%，因此，在說明書及申請專利範圍中通常省略術語「約」。儘管在本發明之實踐或測試 中可使用與本文所述之任何方法及材料類似或等效之彼等，但現在闡述較佳方法、裝置及材料。本文中所提及之所有公開案係以引用的方式併入本文中以闡述並揭示如可與本發明結合使用之公開案中所報導之物質、賦形劑、載劑及方法。本文中之內容皆不應解釋為承認本發明無權先於憑藉先前發明所作之此揭示內容。
在本發明之過程中，1-氰基-2-(4-環丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯亦稱為「物質」且因此理解為亦包含共晶體1-氰基-2-(4-環丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯-L-脯胺酸以及共晶體單水合物1-氰基-2-(4-環丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯-L-脯胺酸-水(如WO 2014/016381中所揭示)。一般而言，在所揭示及所主張之質量濃度(% w/w)及量(g,mg)之情形下，質量濃度或量總是指「游離鹼」1-氰基-2-(4-環丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯-L-脯胺酸，即，除非另有明確說明，否則不包括L-脯胺酸及結晶水，即使在實踐中(且在實例部分中)實際上添加/使用共晶體1-氰基-2-(4-環丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯-L-脯胺酸-水。
在本發明之過程中，與「液態醫藥組合物」有關之術語「適於直接投與個體」意指此等液態醫藥組合物可直接投與個體而無需進一步強制性處理及/或純化步驟，且明確地排除僅在產生SGLT2抑制劑之結晶複合物之上下文中所提及之有機溶劑(之混合物)。較佳地，「適於直接投與個體」之此「液態醫藥組合物」因此係無菌的及/或符合GMP製造條件以及GCP順從性臨床方案。
在一個態樣中，本發明係關於如本文中所闡述及所主張之液態醫藥組合物，其中該液態醫藥組合物適於直接投與個體(較佳動物、更佳哺乳動 物，尤其馬、貓或狗)；其中較佳地，該液態醫藥組合物係無菌的。
在另一態樣中，本發明係關於如本文中所闡述及所主張之液態醫藥組合物，其中液態醫藥組合物係溶液、乳液或懸浮液，較佳為NTU值等於或小於10.0、更佳等於或小於7.0、甚至更佳等於或小於3.0之溶液、乳液或懸浮液，且最佳為溶液、尤其NTU值等於或小於3.0之溶液。
在本發明之過程中，術語「NTU」係指比濁濁度單位及乳光值(opalescent value)，如歐洲藥典(European Pharmacopoeia)第8版(歐洲藥典第8版，第2.2.1章「Clarity and degree of opalescence of liquids」)中所定義及闡述。
在另一態樣中，本發明係關於如本文中所闡述及所主張之液態醫藥組合物，其中一或多種極性有機溶劑彼此獨立地以負log10P值、較佳地根據公式(II)在正辛醇/水系統中之負的以十為底的對數分配係數(P)為特徵： log 10 P 正辛醇/水 =正辛醇中未電離化合物之濃度/水中未電離化合物之濃度 (II)
在另一態樣中，本發明係關於如本文中所闡述及所主張之液態醫藥組合物，其中此液態醫藥組合物整體特徵在於負LogP參數，較佳地等於或大於-2.0之負值的LogP參數(即-2.0
Figure 105127513-A0305-02-0012-19
LogP參數<0)。為避免疑義，LogP參數係如實例1之方程式4中所定義且不同於且亦不應誤解為如針對一或多種極性有機溶劑所給出之(負)log10P值。
在另一態樣中，本發明係關於如本文中所闡述及所主張之液態醫藥組合物，其中一或多種極性有機溶劑係選自乙醇(log10P：-0.16)、丙烷-1,2-二醇(丙二醇；log10P：-0.79)、丙烷-1,2,3-三醇(甘油；log10P：-1.84)。log10P值係自http：//www.chemicalize.org/獲得。
在另一態樣中，本發明係關於如本文中所闡述及所主張之液態醫藥組合物，其中此液態醫藥組合物包含至少兩種不同極性有機溶劑、較佳兩種或三種不同極性有機溶劑、更佳丙烷-1,2-二醇(丙二醇)與丙烷-1,2,3-三醇(甘油)或乙醇與丙烷-1,2-二醇(丙二醇)或乙醇與丙烷-1,2-二醇(丙二醇)及丙烷-1,2,3-三醇(甘油)。較佳地，若乙醇存在於如本文中所闡述及所主張之液態醫藥組合物中，則其係以不多於20g/100mL存在，較佳地其係以不多於15g/100mL存在，更佳地其係以不多於10g/100mL存在，最佳地其係以8g/100mL存在。
在另一態樣中，本發明係關於如本文中所闡述及所主張之液態醫藥組合物，其中此液態醫藥組合物不包含乙醇作為一或多種極性有機溶劑。
在另一態樣中，本發明係關於如本文中所闡述及所主張之液態醫藥組合物，其中此液態醫藥組合物不僅包含丙烷-1,2-二醇(丙二醇)作為單一極性有機溶劑。
在另一態樣中，本發明係關於如本文中所闡述及所主張之液態醫藥組合物，其中此液態醫藥組合物另外包含水、較佳水性緩衝液，例如檸檬酸緩衝液(較佳pH 6.0)或磷酸鹽緩衝液(較佳pH 6.8)。
在另一態樣中，本發明係關於如本文中所闡述及所主張之液態醫藥組合，其中此液態醫藥組合物具有3至9、較佳4至9、更佳5.0至8.5、甚至更佳6.0至8.5且最佳6.0至7.5之量測pH值。為避免疑義，術語「量測之pH值」係指針對根據本發明之整體液態醫藥組合物實際量測之pH值，儘管用語上純粹地僅純水性系統之pH值可藉由標準pH測定方法量測。
在另一態樣中，本發明係關於如本文中所闡述及所主張之液態醫藥組合物，其中此液態醫藥組合物另外包含一或多種增溶劑，較佳地選自由以 下組成之群：「表面活性劑、陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑、氫化蓖麻油、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇、丙二醇衍生物」，更佳地選自由以下組成之群：「十二烷基硫酸鈉(SDS)、Cremophor RH 40(PEG-40氫化蓖麻油、聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯(Macrogol glycerol hydroxystearate)40)、聚山梨醇酯20、Lutrol F 68(泊洛沙姆(Poloxamer)188)、PEG 300、丙二醇單月桂酸酯」，及/或另外包含一或多種增黏劑，較佳地選自由以下組成之群：「無機凝膠形成劑、有機凝膠形成劑、纖維素衍生物」，更佳地選自由以下組成之群：「羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、二氧化矽」，及/或另外包含一或多種風味劑及/或甜味劑，較佳地選自由以下組成之群：「蜂蜜味、萊姆(lime)/鼠尾草味、茉莉味、薰衣草味、薄荷味、覆盆子味、檸檬味、香草味、糖精、阿斯巴甜(aspartame)」。
在另一態樣中，本發明係關於如本文中所闡述及所主張之液態醫藥組合物，其中此液態醫藥組合物不包含任何較佳且彼此獨立地以log10P值等於或高於0為特徵之非極性有機溶劑。
在另一態樣中，本發明係關於如本文中所闡述及所主張之液態醫藥組合物，其中此液態醫藥組合物係用於經口及/或非經腸投與、較佳經口投與。
在另一態樣中，本發明係關於如本文中所闡述及所主張之液態醫藥組合物，其包含(i)0.5-5.0g/100mL、較佳1.0-1.5g/100mL 1-氰基-2-(4-環丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯；(ii)10-60g/100mL、較佳35-60g/100mL、更佳50-60g/100mL丙二醇；(iii)0-60g/100mL、較佳0-52g/100mL甘油； (iv)0-20g/100mL、較佳0-15g/100mL、更佳0-10g/100mL、最佳0-8g/100mL乙醇；(v)0-1g/100mL、較佳0-0.15g/100mL風味劑及/或甜味劑，更佳地選自由以下組成之群：「蜂蜜味、萊姆/鼠尾草味、茉莉味、薰衣草味、薄荷味、覆盆子味、檸檬味、香草味、糖精及/或阿斯巴甜」；(vi)0-52g/100mL、較佳0-40g/100mL水性緩衝液、較佳檸檬酸緩衝液pH 6.0或磷酸鹽緩衝液pH 6.8；(vii)0-10g/100mL、較佳0-8g/100mL增溶劑，其較佳地選自由以下各項組成之群：「表面活性劑、陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑、氫化蓖麻油、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇及/或丙二醇衍生物」，更佳地選自由以下各項組成之群：「十二烷基硫酸鈉(SDS)、Cremophor RH 40(PEG-40氫化蓖麻油、聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯40)、聚山梨醇酯20、Lutrol F 68(泊洛沙姆188)、PEG 300及/或丙二醇單月桂酸酯」；(viii)0-5g/100mL、較佳0-0.5g/100mL增黏劑，其較佳地選自由以下各項組成之群：「無機凝膠形成劑、有機凝膠形成劑及/或纖維素衍生物」，更佳地選自由以下組成之群：「羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及/或二氧化矽」。
實例
以下實例用於進一步闡釋本發明；但同樣不應解釋為限制本文所揭示之本發明之範圍。
實例1
所應用之測試準則係根據歐洲藥典第8版關於歐洲藥典第8版，第2.2.1 章「Clarity and degree of opalescence of liquids」用於評價包含1-氰基-2-(4-環丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯之液體(調配物)之澄清度之彼等，若液體乳光不明顯多於乳光值為3 NTU之參考懸浮液I(表1)時，則液體視為澄清。
Figure 105127513-A0305-02-0016-2
在下表2中，詳細給出與根據本發明之1-氰基-2-(4-環丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯(物質)混合之溶劑之例示性醫藥組合物(Gly：甘油；PG：丙二醇，EtOH：乙醇)。濁度係藉由使用Hach Lange 2100 N IS設備來量測。
使用以下程序來製備樣品：
1.稱量全部量之溶劑至容器中
2.稱量全部量之緩衝液至容器中，關閉容器並將其混合。
3.稱量全部量之1-氰基-2-(4-環丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯至容器中，關閉容器並經約2分鐘將其混合。
4.將容器置於超音波浴中直至溶液不含顆粒且無氣泡為止。
5.量測濁度及pH值
表2：
Figure 105127513-A0305-02-0017-3
Figure 105127513-A0305-02-0018-4
應用於實驗V8至V12及V14之溶劑之混合物在室溫下在3週內短期儲存顯示不穩定性現象，例如在溶液中或在容器之底部上之可見沈澱物。
為量化該等混合物關於其與物質一起形成物理穩定溶液之適宜性之溶劑特性，引入LogP參數(方程式4)。LogP參數描述含有有機及水性溶劑之溶劑混合物之親水/疏水性質且計算如下：
Figure 105127513-A0305-02-0018-15
Figure 105127513-A0305-02-0018-16
Figure 105127513-A0305-02-0018-17
Figure 105127513-A0305-02-0018-18
mo i [mol/g]：有機溶劑在溶劑混合物之有機相中之分子數量
Mo i [-]：有機溶劑mo i 在溶劑混合物之有機相中之分子分數
LogPi[-]：log10 P正辛醇/水=有機溶劑之正辛醇中未電離化合物之 濃度/水中未電離化合物之濃度
LogPo[-]：溶劑混合物之有機相之輔助參數
a w [g]：溶劑混合物中之水或水性緩衝液之質量
a sol [g]：溶劑混合物之質量
X o [-]：溶劑混合物中之有機相之質量分數
例示性計算
對於甘油而言，log10P值(=LogPi)係以-1.84給出且分子量為92.09g/mol。1g V1之溶劑混合物含有10%甘油，此對應於0.1g甘油或0.001086mol(=mo 甘油 )。另一有機溶劑係丙二醇(PG)，其log10P值(=LogPi)為-0.79且分子量為76.09g/mol。1g V1之溶劑混合物含有49.9% PG，此對應於0.499g PG或0.006558mol(=mo PG )。關於方程式1，Mo 甘油 係0.142且Mo PG 係0.858。LogPo經計算為-0.94(方程式2)。1g V1之溶劑混合物含有40%水性緩衝液，此使得有機相之質量分數為X o =0.6(方程式3)。根據方程式4，對於實驗V1之溶劑混合物，經計算LogP參數為-1.6。對於含有乙醇之混合物而言，使用-0.16之乙醇之log10P值(=LogPi)及46.07g/mol之分子量。
藉由使所量測之濁度針對介於-3.0與-0.5之間之LogP參數值相關聯，觀察到指數函數(圖1)。此外，發現利用LogP參數
Figure 105127513-A0305-02-0019-20
2.1之磷酸鹽緩衝液pH 6.8或檸檬酸緩衝液pH 6.0製備之溶劑混合物在與物質一起製備溶液之後係物理不穩定的。
實例2
在下表3中，詳細給出根據本發明之例示性醫藥組合物(API：活性醫藥成份)。
Figure 105127513-A0305-02-0020-5
根據本發明之例示性醫藥組合物用於單一小規模批料(100mL)之呈通用指令形式之生產程序係如下：
製備緩衝溶液
稱量水性緩衝溶液至容器中。
稱量丙二醇並在攪拌下添加至緩衝溶液。
稱量甘油並在攪拌下添加至溶液。
稱量乙醇並在攪拌下添加至溶液。
稱量風味劑並在攪拌下添加至溶液。
稱量1-氰基-2-(4-環丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯并分多次添加至溶液。
攪拌直至完全溶解為止。
過濾溶液。
實例3
利用下表4中所列示之組合物產生調配物樣品。
Figure 105127513-A0305-02-0021-6
使用以下程序來製備樣品：
1.稱量全部量之水至容器中
2.稱量全部量之NaOH 1N及單水合檸檬酸或十二水合磷酸氫二鈉及磷酸氫鉀至燒杯中並添加至經攪拌之水。攪拌直至完全溶解為止。
3.稱量全部量之丙二醇至燒杯中並緩慢添加至經攪拌之溶液。
4.稱量全部量之甘油85%至燒杯中並添加至經攪拌之溶液。攪拌直至完全混合為止。
5.稱量全部量之無水乙醇至燒杯中並添加至經攪拌之溶液。攪拌直至完全混合為止。
6.稱量全部量之風味劑至燒杯中並添加至經攪拌之溶液。攪拌直至完全溶解為止。
7.稱量全部量之1-氰基-2-(4-環丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯至燒杯中並分多次添加至經攪拌之溶液。攪拌直至完全溶解為止。
8.使用8μm過濾器以過濾溶液
發現溶液具有以下密度及外觀(表5)。
Figure 105127513-A0305-02-0022-7
實例4
所應用之測試準則係根據歐洲藥典第7版用於評價口服製劑之抗微生物活性之彼等(在14天及28天之測試)。歐洲藥典第7版，方法5.1.3「Efficacy of Antimicrobial Preservation」及USP 34，方法<51>「Antimicrobial Effectiveness Testing」之接受準則係列示於下表6中。
Figure 105127513-A0305-02-0023-8
1)關於歐洲藥典：無增加=數量上無增加
2)關於USP：無增加=較參考值高不超過0.5 log10單位
在試驗中所測試之調配物顯示於下表7中。
Figure 105127513-A0305-02-0023-9
在樣品製備之後，溶液經由0.22μm過濾器過濾。
測試以下微生物：綠膿假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、金黃色葡萄球菌(Straphylococcus aureus)、大腸桿菌(Escherichia coli)、白色念珠菌(Candida albicans)、巴西麯黴(Aspergillus brasiliensis)、魯氏接合酵母(Zygosaccharomyces rouxi)。
在所實施之測試中，發現對於所有微生物所有溶液滿足如表6中所列示之USP 34方法<51>準則。亦發現，不需要額外防腐劑(例如羥基苯甲酸丙基酯)來獲得抗菌有效性。
實例5
調配物樣品係如下產生：
1)製備基礎賦形劑溶液，該溶液係由pH 6磷酸鹽水性緩衝液(21.05mg/mL KH2PO4及8.82mg/mL Na2HPO4*12H2O)及20%(m/v)丙二醇組成
2)將1.34%(m/v)1-氰基-2-(4-環丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯*L-脯胺酸*H2O(相當於1.0% 1-氰基-2-(4-環丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯)溶解於基礎賦形劑溶液中(批料大小：2000mL)
3)稱量增溶劑至300mL燒瓶中並用溶液填充至刻度
使用以下增溶劑：
實驗1：0.1%(m/v)SDS
實驗2：1%(m/v)Cremophor RH 40
實驗3：1%(m/v)Lutrol F 68
實驗4 8%(m/v)PEG 300
對於實驗1、2、3及4，藉由HPLC分析未量測到額外顯著降解(表8)。
Figure 105127513-A0305-02-0025-10
實例6
調配物樣品係如下產生：
1)將1380g丙二醇及619g H2O於3000mL燒杯中混合。
2)緩慢添加7.1g作為增黏劑之羥乙基纖維素，同時用螺旋槳式混合器劇烈混合。
3)使混合物保持30分鐘進行溶脹。
4)在混合期間將混合物加熱至70℃並在70℃下繼續再混合10分鐘。
5)切斷加熱器以在攪拌期間將混合物冷卻至室溫。
6)在室溫下在攪拌期間添加124.4g NaOH 1N、9.4g單水合檸檬酸及184g無水乙醇，直至溶液澄清為止。
7)添加46.1g 1-氰基-2-(4-環丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯*L-脯胺酸*H2O並攪拌直至溶液澄清為止。
8)利用8μm過濾器在壓力下過濾混合物(稱為儲備溶液)。
利用不同風味劑之試驗：
將199.7g儲備溶液填充於單獨燒杯中並添加0.3g風味劑(參見表9，實驗2至7，實驗1係儲備溶液)。
利用不同甜味劑之試驗：
將199.98g儲備溶液填充於單獨燒杯中並添加0.02g甜味劑(參見表9，實驗8及9)。
Figure 105127513-A0305-02-0026-11
對於所有所示之實驗，溶液皆認為係澄清的(乳光值<3 NTU，參見表1)。
參考文獻
(1)歐洲藥典第7版，方法5.1.3
(2)歐洲藥典第8版，第2.2.1章
(3)美國藥典(United States Pharmacopeia,USP)34，方法<51>
(4)US 2014/031540
(5)WO 2007/028814
(6)WO 2007/080170
(7)WO 2007/093610
(8)WO 2007/128749
(9)WO 2008/144316
(10)WO 2013/079501
(11)WO 2014/016381
(12)WO 2014/195966
(13)WO 2015/110402
(14)Xu G等人，Journal of Medical Chemistry 2014,57：1236-1251
Figure 01_image004

Claims (31)

  1. 一種水性(aqueous)液態醫藥組合物，其包含至少一種SGLT-2抑制劑及一或多種極性有機溶劑，其中該一或多種極性有機溶劑係選自由乙醇、丙烷-1,2-二醇(丙二醇)、丙烷-1,2,3-三醇(甘油)及其混合物組成之群，且該至少一種SGLT-2抑制劑包含根據式(I)之1-氰基-2-(4-環丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯：
    Figure 105127513-A0305-02-0028-12
     其中該一或多種極性有機溶劑各者所提供之量使該液態醫藥組合物整體特徵在於LogP參數小於0且等於或大於-2.0。
  2. 如請求項1之液態醫藥組合物，其中1-氰基-2-(4-環丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯係該液態醫藥組合物中所含之唯一SGLT-2抑制劑。
  3. 如請求項1至2中任一項之液態醫藥組合物，其中該液態醫藥組合物適於直接投與哺乳動物。
  4. 如請求項3之液態醫藥組合物，其中該哺乳動物係馬、貓或狗。
  5. 如請求項3之液態醫藥組合物，其中該液態醫藥組合物係無菌的。
  6. 如請求項1或2之液態醫藥組合物，其中該液態醫藥組合物係溶液、乳液或懸浮液。
  7. 如請求項1或2之液態醫藥組合物，其中該一或多種極性有機溶劑彼此獨立地以負log10P值為特徵。
  8. 如請求項7之液態醫藥組合物，其中該極性有機溶劑彼此獨立地以根據公式(II)在正辛醇/水系統中之負的以十為底的對數分配係數(P)為特徵： log 10 P 正辛醇/水 =正辛醇中未電離化合物之濃度/水中未電離化合物之濃度 (II)。
  9. 如請求項1或2之液態醫藥組合物，其中該液態醫藥組合物(a)不包含乙醇作為該一或多種極性有機溶劑，或(b)不僅包含丙烷-1,2-二醇(丙二醇)作為單一極性有機溶劑。
  10. 如請求項1或2之液態醫藥組合物，其中該液態醫藥組合物另外包含水性緩衝液。
  11. 如請求項10之液態醫藥組合物，其中該液態醫藥組合物具有3至9之量測pH值。
  12. 如請求項1或2之液態醫藥組合物，其中該液態醫藥組合物另外包含一 或多種增溶劑、一或多種增黏劑或一或多種風味劑(flavours)或甜味劑。
  13. 如請求項12之液態醫藥組合物，其中該一或多種增溶劑係選自由以下組成之群：表面活性劑、氫化蓖麻油、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇、丙二醇衍生物及其混合物。
  14. 如請求項13之液態醫藥組合物，其中該表面活性劑係選自由陰離子表面活性劑及非離子表面活性劑所組成之群。
  15. 如請求項13之液態醫藥組合物，其中該一或多種增溶劑係選自由以下組成之群：十二烷基硫酸鈉(SDS)、Cremophor RH 40(PEG-40氫化蓖麻油、聚乙二醇(Macrogol)甘油羥基硬脂酸酯40)、聚山梨醇酯20、Lutrol F 68(泊洛沙姆(Poloxamer)188)、PEG 300、丙二醇單月桂酸酯及其混合物。
  16. 如請求項12之液態醫藥組合物，其中該一或多種增黏劑係選自由以下組成之群：無機凝膠形成劑、有機凝膠形成劑、纖維素衍生物及其混合物。
  17. 如請求項16之液態醫藥組合物，其中該一或多種增黏劑係選自由以下組成之群：羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、二氧化矽及其混合物。
  18. 如請求項12之液態醫藥組合物，其中該一或多種風味劑或甜味劑係選自由以下組成之群：蜂蜜味、萊姆(lime)/鼠尾草味、茉莉味、薰衣草味、薄荷味、覆盆子味、檸檬味、香草味(herbs flavor)、糖精、阿斯巴甜 (aspartame)及其混合物。
  19. 如請求項1或2之液態醫藥組合物，其中該液態醫藥組合物不包含任何非極性有機溶劑，該非極性有機溶劑彼此獨立地以log10P值等於或高於0為特徵。
  20. 如請求項1或2之液態醫藥組合物，其中該液態醫藥組合物係用於經口或非經腸投與。
  21. 如請求項1或2之液態醫藥組合物，其包含(i)0.5-5.0g/100mL 1-氰基-2-(4-環丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯；(ii)10-60g/100mL丙二醇；(iii)0-60g/100mL甘油；(iv)0-20g/100mL乙醇；(v)0-1g/100mL風味劑及/或甜味劑；(vi)0-52g/100mL水性緩衝液；(vii)0-10g/100mL增溶劑；(viii)0-5g/100mL增黏劑。
  22. 一種水性液態醫藥組合物，其包含至少一種SGLT-2抑制劑及一或多種極性有機溶劑，其中該一或多種極性有機溶劑係選自由乙醇、丙烷-1,2-二醇(丙二醇)、丙烷-1,2,3-三醇(甘油)及其混合物組成之群，且該至少一種 SGLT-2抑制劑包含根據式(I)之1-氰基-2-(4-環丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯：
    Figure 105127513-A0305-02-0032-13
     其中該一或多種極性有機溶劑各者所提供之量使該液態醫藥組合物具有等於或小於10.0之NTU(Nephelometric Turbidity Unit)值及等於或大於-2.0之負值的LogP參數。
  23. 如請求項22之液態醫藥組合物，其中該液態醫藥組合物具有小於3.0之NTU值。
  24. 一種部件套組(kit-of-parts)，其包含：(a)如請求項1至23中任一項之液態醫藥組合物；及(b)包裝說明書(package leaflet)，其包括該液態醫藥組合物係用於預防或治療需要此預防或治療之個體的一或多種醫學適應症之資訊，該等醫學適應症係選自以下：(i)馬科動物之代謝病症，其中該代謝病症係選自由以下組成之群：胰島素抗性、高胰島素血症、葡萄糖耐受不良、異常血脂症、異常脂肪因子血症、亞臨床發炎、全身性發炎、低度全身性發炎、肥胖、區域性肥胖及其混合；(ii)馬科動物之代謝病症，其中該代謝病症係選自由以下組成之群：蹄葉炎、血管功能障礙、高血壓、脂肪肝、動脈粥樣硬化、腎上 腺皮質機能亢進症、垂體中間部功能障礙、馬代謝症候群及其混合；(iii)貓科動物之代謝病症，其中該代謝病症係選自由以下組成之群：酮酸中毒、糖尿病前期、1型或2型糖尿病、胰島素抗性、肥胖、高血糖症、葡萄糖耐受不良、高胰島素血症、異常血脂症、異常脂肪因子血症、亞臨床發炎、全身性發炎、低度全身性發炎、脂肪肝、動脈粥樣硬化、胰臟發炎、神經病變、染色體X症候群(代謝症候群)、胰臟β細胞功能損失及其混合；及(iv)犬科動物之代謝病症，其中該代謝病症係選自由以下組成之群：酮酸中毒、糖尿病前期、胰島素依賴型糖尿病、胰島素抗性糖尿病、胰島素抗性、肥胖、高血糖症、高血糖症誘發之白內障形成、葡萄糖耐受不良、高胰島素血症、異常血脂症、異常脂肪因子血症、亞臨床發炎、全身性發炎、低度全身性發炎、脂肪肝、胰臟發炎、代謝病症後果、染色體X症候群(代謝症候群)及其混合。
  25. 如請求項24之部件套組，其中(iv)中之代謝病症後果係高血壓、腎功能不全及/或肌肉骨骼病症。
  26. 一種產生如請求項1至23中任一項之液態醫藥組合物之方法，其包含以下步驟：(i)混合一或多種極性有機溶劑以形成混合物；(ii)將水添加至該混合物中；及(iii)將1-氰基-2-(4-環丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯溶解於步驟(i)或步驟(ii)所得之混合物中。
  27. 如請求項26之方法，其進一步包含將其他賦形劑溶解於步驟(iii)所得之混合物中。
  28. 如請求項26之方法，其進一步包含過濾步驟(iii)所得之混合物。
  29. 如請求項26之方法，其進一步包含在各步驟之後，實施額外混合步驟。
  30. 一種如請求項1至23中任一項之液態醫藥組合物之用途，其用於製備治療需要此治療之哺乳動物之一或多種醫學適應症之藥劑，該等醫學適應症係選自由以下組成之群：(i)馬科動物之代謝病症，其中該代謝病症係選自由以下組成之群：胰島素抗性、高胰島素血症、葡萄糖耐受不良、異常血脂症、異常脂肪因子血症(dysadipokinemia)、亞臨床發炎、全身性發炎、低度全身性發炎、肥胖、區域性肥胖及其混合；(ii)馬科動物之代謝病症，其中該代謝病症係選自由以下組成之群：蹄葉炎、血管功能障礙、高血壓、脂肪肝(hepatic lipidosis)、動脈粥樣硬化、腎上腺皮質機能亢進症、垂體中間部功能障礙、馬代謝症候群及其混合；(iii)貓科動物之代謝病症，其中該代謝病症係選自由以下組成之群：酮酸中毒、糖尿病前期(pre-diabetes)、1型或2型糖尿病、胰島素抗性、肥胖、高血糖症、葡萄糖耐受不良、高胰島素血症、異常血脂症、異常脂肪因子血症、亞臨床發炎、全身性發炎、低度全身性發炎、脂肪肝、動脈 粥樣硬化、胰臟發炎、神經病變、染色體X症候群(代謝症候群)、胰臟β細胞功能損失及其混合；及(iv)犬科動物之代謝病症，其中該代謝病症係選自由以下組成之群：酮酸中毒、糖尿病前期、胰島素依賴型糖尿病、胰島素抗性糖尿病、胰島素抗性、肥胖、高血糖症、高血糖症誘發之白內障形成、葡萄糖耐受不良、高胰島素血症、異常血脂症、異常脂肪因子血症、亞臨床發炎、全身性發炎、低度全身性發炎、脂肪肝、胰臟發炎、代謝病症後果、染色體X症候群(代謝症候群)及其混合。
  31. 如請求項30之用途，其中(iv)中之代謝病症後果係高血壓、腎功能不全及/或肌肉骨骼病症。
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