TWI781506B

TWI781506B - 雜環亞碸亞胺化合物及其中間體、製備方法和應用

Info

Publication number: TWI781506B
Application number: TW109146976A
Authority: TW
Inventors: 安虎李
Original assignee: 大陸商南京創濟生物醫藥有限公司
Priority date: 2019-12-31
Filing date: 2020-12-30
Publication date: 2022-10-21
Also published as: EP4086252A4; TW202128683A; EP4086252A1; US20220380366A1; CN113121524B; CN113121524A; WO2021135938A1

Abstract

本發明涉及了一類如式(I)所示的雜環亞碸亞胺化合物、其消旋體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或水合物，同時還公開了用於合成該化合物的中間體化合物及其製備方法，以及包含該化合物的藥物組合物及其應用。該化合物是RET、RET突變體或RET融合蛋白抑制劑，可用於治療因RET、RET突變體或RET融合蛋白異常活性所引起的疾病，例如腫瘤等。

Description

雜環亞碸亞胺化合物及其中間體、製備方法和應用

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種雜環亞碸亞胺化合物、其消旋體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或水合物，用於合成該化合物的中間體化合物及其製備方法，以及包含該化合物的藥物組合物及其應用。

RET是一種酪胺酸受體激酶，屬於膠質細胞源性神經營養因子(GDNF)家族，是神經系統和其它幾個組織發育必需的激酶。它的喪失功能突變(loss of function mutations)導致Hirschsprung病，而它的獲得功能突變(gain of function mutations)則與多種人類腫瘤有關。

RET激酶容易發生突變和與其它伴侶(partners)形成融合蛋白。RET點突變主要發生在多發性內分泌腫瘤(MEN2A和MEN2B)和甲狀腺髓樣癌(MTC)中，而RET融合蛋白主要發生在乳頭狀甲狀腺癌和非小細胞肺癌中。目前，在乳頭狀甲狀腺癌中，與RET形成融合蛋白的伴侶有十幾種之多，主要包括RET-CCDC6和RET-NCOA4。在非小細胞肺癌中的融合蛋白主要為RET-KIF5B。

在一項包括多種腫瘤的4,871例病人樣品研究(S.Kato et al.Clin.Cancer Res.2017,23,1988-1997)中發現，RET總變異率大約1.8%，主要的變異為三種：突變(mutation：38.6%)、融合(fusion：30.7%)和擴增(amplification：25%)。主要突變體為RET(M918T)，發生在甲狀腺髓樣癌(MTC)中。其中，散發性MTC中RET突變>60%，遺傳性MTC中RET突變>90%。RET融合蛋白(RET-KIF5B、RET-CCDC6和RET-NCOA4)發生率：非小細胞肺癌：2%，甲狀腺乳頭狀癌及其他甲狀腺癌中：10-20%。RET擴增發生率：輸卵管腺癌：8.3%，子宮癌肉瘤：5.3%，十二指腸腺癌：5%。

除了上面提到的RET突變體和融合蛋白以外，還有許多此類突變體和融合蛋白包括，但不限於這些突變體和融合蛋白包括但不限於RET(A883F)、RET(E762Q)、RET(G691S)、RET(L790F)、RET(R749T)、RET(R813Q)、 RET(R912P)、RET(S891A)、RET(S904A)、RET(S904F)、RET(V804M)、RET(V778I)、RET(V804E)、RET(V804L)、RET(G810R)-KIF5B、RET(V804L)-KIF5B、RET(V804M)-KIF5B、RET(Y791F)、RET(Y806H)、RET-BCR、RET-KIF5B(Kex15Rex14)、RET-PRKAR1A(PTC2)等。

由於RET突變體和融合蛋白在多種人類腫瘤中扮演重要角色，研發針對這些生物靶點的抑制劑具有臨床意義。實際上，近幾年美國FDA已經批准幾款包含RET靶點的多激酶抑制劑(multikinase inhibitors)用於腫瘤的治療(R.Roskoski,Jr.and A.Sadeghi-Nejad,Pharmacol.Res.2018,128,1-17)，例如，卡博替尼(Cabozantinib)和凡德他尼(Vandetanib)用於甲狀腺髓樣癌(MTC)的治療；來伐替尼(Lenvatinib)和索拉非尼(Sorafenib)用於分化型甲狀腺癌的治療。儘管包含RET靶點的多激酶抑制劑已經被批准臨床使用，高選擇性的RET抑制劑尚未被批准臨床使用，BLU-667和LOXO-292等選擇性RET抑制劑目前正在進行臨床試驗。

S.W.Andrews et al報道了一類取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物作為RET抑制劑(WO2017/011776,WO2018/071447,WO2018/071454)。

S.W.Andrews et al報道了一類取代吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物作為RET抑制劑(WO2018/136661)。

J.D.Brubaker and colleagues報道了一類環己基取代嘧啶化合物作為RET抑制劑(WO2017/079140)。

H.Inagaki and colleagues報道了一類取代吡啶化合物作為RET抑制劑(WO2018/060714)。

M.P.Demartino et al報道了一類取代吡啶基吡啶酮化合物作為RET抑制劑(WO2017/145050)。

儘管RET、RET突變體或RET融合蛋白抑制劑研發取得良好的進展，目前還沒有批准用於臨床治療腫瘤的高選擇性RET、RET突變體及/或RET融合蛋白抑制劑。本發明的目的之一就是公開一類具有潜在臨床應用價值的RET、RET突變體及/或RET融合蛋白高選擇性抑制劑。

本發明的目的是提供一種具有RET、RET突變體或RET融合蛋白抑制活性的雜環亞碸亞胺化合物、其消旋體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或水合物，及其製備方法。

本發明另一個目的是提供一種含有上述雜環亞碸亞胺化合物、其消旋體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或水合物的藥物組合物，及上述雜環亞碸亞胺化合物、其消旋體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或水合物，以及藥物組合物在治療因RET、RET突變體或RET融合蛋白異常活性所引起的疾病中的應用。

本發明還有一個目的是提供一種用於合成上述雜環亞碸亞胺化合物、其消旋體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或水合物的中間體化合物及其製備方法。

為實現上述目的，本發明採用如下技術方案：

一種雜環亞碸亞胺化合物、其消旋體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或水合物，該化合物分子結構式如式(I)所示：

式中：Cy為(Ia)或(Ib)：

*代表Cy與式(I)所示分子結構中其餘部分的連接點；X為N或C-R；Y¹、Y²、Y³和Y⁴相同或不同，各自獨立地代表N或C-R'；Z為N或C-R"；R、R'或R"相同或不同，各自獨立地選自氫、氘、鹵素、CN、OR^a、NR^bR^c、S(=O)_wR^d、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基；R、R'或R"中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的氘、鹵素、CN、NO₂、OH、OCH₃、OCF₃或CF₃取代；R¹和R²相同或不同，各自獨立地選自一個或兩個相同或不同的氫、氘、鹵素、CN、NO₂、OR^a、NR^bR^c、S(=O)_wR^d、CO₂R^e、CONR^bR^c、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基，C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基，其中所述C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基，C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的G¹取代； R³選自氫、氘、S(=O)_wR^d、S(=O)_wNR^fR^g、C(=O)R^h、C(=O)NRⁱR^j、C(=O)OR^k、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基；R³中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的G²取代；R⁴和R⁵相同或不同，各自獨立地選自氫、氘、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基；當R⁴和R⁵代表兩個相同或不同的C_1-12烷基時，所述兩個相同或不同的C_1-12烷基可彼此相連，并與它們共同連接的S原子一起形成一個雜脂環，所述雜脂環可任選地包含一個或多個額外的O、N或S(=O)_w雜原子；R⁴和R⁵中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的G³取代；R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j或R^k各自獨立地選自氫、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基；R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j或R^k中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的G⁴取代；R^b和R^c相同或不同，當R^b和R^c代表連接在同一氮原子上的兩個相同或不同的C_1-12烷基時，所述兩個相同或不同的C_1-12烷基可任選地彼此相連，并與該氮原子一起形成一個雜脂環，所述雜脂環可任選地包含一個或多個額外的O、N或S(=O)_W雜原子；R^f和R^g相同或不同，當R^f和R^g代表連接在同一氮原子上的兩個相同或不同的C_1-12烷基時，所述兩個相同或不同的C_1-12烷基可任選地彼此相連，并與該氮原子一起形成一個雜脂環，所述雜脂環可任選地包含一個或多個額外的O、N或S(=O)_W雜原子；Rⁱ和R^j相同或不同，當Rⁱ和R^j代表連接在同一氮原子上的兩個相同或不同的C_1-12烷基時，所述兩個相同或不同的C_1-12烷基可任選地彼此相連，并與該氮原子一起形成一個雜脂環，所述雜脂環可任選地包含一個或多個額外的O、N或S(=O)_W雜原子；G¹、G²、G³和G⁴相同或不同，各自獨立地選自一個或多個相同或不同的氘、鹵素、CN、NO₂、OH、OCF₃、CF₃、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基、C_5-12雜芳基、R⁶O-、R⁷R⁸N-、R⁶S(=O)_W-、R⁷R⁸NS(=O)_W-、R⁶C(=O)-、R⁷R⁸NC(=O)-、R⁶OC(=O)-、R⁶C(=O)O-、R⁷R⁸NC(=O)O-、R⁶C(=O)NR⁹-、R⁷R⁸NC(=O)NR⁹-、R⁶OC(=O)NR⁹-、R⁶S(=O)_WNR⁹-、R⁷R⁸NS(=O)_WNR⁹-、R⁷R⁸NC(=NR¹⁰)NR⁹-、R⁷R⁸NC(=CHNO₂)NR⁹-、R⁷R⁸NC(=N-CN)NR⁹-、R⁷R⁸NC(=NR¹⁰)-、R⁶S(=O)(=NR¹⁰)NR⁹-或R⁷R⁸NS(=O)(=NR¹⁰)-，其中所述C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的氘、鹵素、CN、NO₂、OH、OCF₃、CF₃、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基、C_5-12雜芳基、R⁶O-、R⁷R⁸N-、R⁶S(=O)_W-、R⁷R⁸NS(=O)_W-、R⁶C(=O)-、 R⁷R⁸NC(=O)-、R⁶OC(=O)-、R⁶C(=O)O-、R⁷R⁸NC(=O)O-、R⁶C(=O)NR⁹-、R⁷R⁸NC(=O)NR⁹-、R⁶OC(=O)NR⁹-、R⁶S(=O)_WNR⁹-、R⁷R⁸NS(=O)_WNR⁹-、R⁷R⁸NC(=NR¹⁰)NR⁹-、R⁷R⁸NC(=CHNO₂)NR⁹-、R⁷R⁸NC(=N-CN)NR⁹-、R⁷R⁸NC(=NR¹⁰)-、R⁶S(=O)(=NR¹⁰)NR⁹-或R⁷R⁸NS(=O)(=NR¹⁰)-取代；R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰相同或不同，各自獨立地選自氫、氘、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基；當R⁷和R⁸為連接在同一氮原子上的兩個相同或不同的C_1-12烷基時，所述兩個相同或不同的C_1-12烷基可彼此相連，并與該氮原子一起形成一個雜脂環，所述雜脂環可任選地包含一個或多個額外的O、N或S(=O)_W雜原子；且R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰中的一個或多個氫可任選地進一步被相同或不同的氘、鹵素、OH、CN、NO₂、OCH₃、OCF₃、C_1-12烷基或C_3-12環烷基取代；w為0、1或2。

較佳地，上述雜環亞碸亞胺化合物、其消旋體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或水合物中，所述化合物的結構式為(IIa)或(IIb)：

其中，X、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵的定義同上。

較佳地，上述雜環亞碸亞胺化合物、其消旋體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或水合物中，所述化合物的結構式為(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)：

其中，X為N或C-R；Y¹和Y⁴為相同或不同的N或者C-R'；R^a選自氫、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基；R^a中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的G¹取代；R和R'獨立地選自氫、氘、鹵素、CN、C_1-12烷基、OH或C_1-12烷基-O-，所述C_1-12烷基中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的氘、鹵素、CN、NO₂、OH、OCH₃、OCF₃或CF₃取代；Ar代表C_6-12芳基或C_5-12雜芳基；Ar中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的G¹取代；R³、R⁴、R⁵和G¹的定義同上。

較佳地，上述雜環亞碸亞胺化合物、其消旋體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或水合物中，所述化合物的結構式為(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)或(IVh)：

其中，Y¹代表N或CH；R^a選自氫、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基；R^a中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的G¹取代；Ar代表C_6-12芳基或C_5-12雜芳基；Ar中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的G¹取代；R³代表氫、氘、C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_6-12芳基、C_5-12雜芳基、S(=O)_wR^d、S(=O)_wNR^fR^g、C(=O)R^h、C(=O)NRⁱR^j或C(=O)OR^k；R³中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的G²取代；R^d、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j或R^k各自獨立地選自氫、氘、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基；R^d、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j或R^k中的一個或多個氫可任選地進一步被相同或不同的氘、鹵素、CN、NO₂、OH、OCH₃、OCF₃、C_1-12烷基或C_3-12環烷基取代；R^f和R^g相同或不同，當R^f和R^g代表連接在同一氮原子上的兩個相同或不同的C_1-12烷基時，所述兩個相同或不同的C_1-12烷基可任選地彼此相連，并與該氮原子一起形成一個雜脂環，所述雜脂環可任選地包含一個或多個額外的O、N或S(=O)_W雜原子；Rⁱ和R^j相同或不同，當Rⁱ和R^j代表連接在同一氮原子上的兩個相同或不同的C_1-12烷基時，所述兩個相同或不同的C_1-12烷基可任選地彼此相連，并與該氮原子一起形成一個雜脂環，所述雜脂環可任選地包含一個或多個額外的O、N或S(=O)_W雜原子；R⁴和R⁵相同或不同，各自獨立地選自氫、氘、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基；當R⁴和R⁵各自代表一個相同或不同的C_1-12烷基時，所述兩個C_1-12烷基可彼此相連，并與它們共同連接的S原子一起形成一個雜脂環，所述雜脂環可任選地包含一個或多個額外的O、N或S(=O)_w雜原子；R⁴和R⁵中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的G³取代；w、G¹、G²和G³的定義同上。；較佳地，上述雜環亞碸亞胺化合物、其消旋體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或水合物中，R^a選自氫、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基；R^a中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的氘、鹵素、CN、NO₂、OH、CH₃、OCH₃、OCF₃、CF₃取代；較佳的，R^a選自氫、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基或C_2-12炔基；更佳的，R^a選自氫或C_1-12烷基。

較佳地，上述雜環亞碸亞胺化合物、其消旋體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或水合物中，Ar代表C_6-12芳基或C_5-12雜芳基；Ar中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的氫、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基取代；較佳的，Ar代表C_5-12雜芳基；Ar中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的氫、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基取代；更佳的，Ar中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的氫或C_1-12烷基取代。較佳地，上述雜環亞碸亞胺化合物、其消旋體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或水合物中，R³代表氫、氘、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_5-12雜芳基或-C(=O)O-C_1-12烷基；R³中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的氘、鹵素、CN、NO₂、OH、OCF₃、CF₃、C_1-12烷基-O、C_3-12環烷基-O、C_3-12雜脂環基-O、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基、C_5-12雜芳基或-C(=O)O-C_1-12烷基取代，其中所述C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_6-12芳基、C_5-12雜芳基或-C(=O)O-C_1-12烷基中的一個或多個氫可任選地進一步被相同或不同的氘、鹵素、CN、NO₂、OH、OCF₃、CF₃、C_1-12烷基、C_1-12烷基-O、C_3-12環烷基-O或C_3-12雜脂環基-O取代；更佳的，R³代表氫、氘、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_5-12雜芳基或-C(=O)O-C_1-12烷基；R³中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的氘、C_1-12烷基-O、C_3-12環烷基-O、C_3-12雜脂環基-O、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_6-12芳基、C_5-12雜芳基或-C(=O)O-C_1-12烷基取代，其中所述C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_6-12芳基、C_5-12雜芳基或-C(=O)O-C_1-12烷基中的一個或多個氫可任選地進一步被相同或不同的氘、C_1-12烷基-O、C_3-12環烷基-O或C_3-12雜脂環基-O取代。

較佳地，上述雜環亞碸亞胺化合物、其消旋體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或水合物中，R⁴和R⁵相同或不同，各自獨立地選自C_1-12烷基或C_6-12芳基；R⁴和R⁵中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的氘、鹵素、CN、NO₂、OH、OCF₃、CF₃、C_1-12烷基-O、C_3-12環烷基-O、C_3-12雜脂環基-O、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基取代，其中所述C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基中的一個或多個氫可任選地進一步被相同或不同的氘、鹵素、CN、NO₂、OH、OCF₃、CF₃、C_1-12烷基、C_1-12烷基-O、C_3-12環烷基-O或C_3-12雜脂環基-O取代；較佳的，R⁴和R⁵相同或不同，各自獨立地選自C_1-6烷基或C₆芳基；R⁴和R⁵中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的氘、鹵素、CN、NO₂、OH、OCF₃、CF₃、C_1-12烷基-O、C_3-12環烷基-O、C_3-12雜脂環基-O、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基取代，其中所述C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基中的一個或多個氫可任選地進一步被相同或不同的氘、鹵素、CN、NO₂、OH、OCF₃、CF₃、C_1-12烷基、C_1-12烷基-O、C_3-12環烷基-O或C_3-12雜脂環基-O取代。

較佳地，上述雜環亞碸亞胺化合物、其消旋體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或水合物中，所述化合物的結構式是下面任意一種：

本發明還提供用於合成上述雜環亞碸亞胺化合物的中間體化合物，所述中間體化合物的結構式為(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)或(Ve)：

其中：L和T獨立地選自氯、溴、碘、F₃C-SO₃、硼酸基團、硼酸酯基團或硼酸鹽基團；PG選自氫、(叔丁氧基)C(=O)-、(苄氧基)C(=O)-、(對甲基苄氧基)C(=O)-或苄基；PP為N保護基；R³³選自氫、(叔丁氧基)C(=O)-、(苄氧基)C(=O)-、(對甲基苄氧基)C(=O)-、苄基、三氟乙醯基、乙醯基、S(=O)_wR^d、S(=O)_wNR^fR^g、C(=O)R^h、C(=O)NRⁱR^j、C(=O)OR^k、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基，其中所述C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基，C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的G²取代；R⁴⁴和R⁵⁵相同或不同，獨立地選自C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基；當R⁴⁴和R⁵⁵代表兩個相同或不同的C_1-12烷基時，所述兩個相同或不同的C_1-12烷基可彼此相連，并與它們共同連接的S原子一起形成一個雜脂環，所述雜脂環可任選地包含一個或多個額外的O、N或S(=O)_w雜原子；R⁴⁴和R⁵⁵中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的G³取代；在結構式(Vd)中，當PG為(苄氧基)C(=O)-時，R⁴⁴和R⁵⁵不能同時為甲基；G²、G³、R^d、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、R^k和w的定義同上；較佳的，所述硼酸基團、硼酸酯基團或硼酸鹽基團選自(HO)₂B、(CH₃O)₂B、(CH₃CH₂O)₂B、(異丙基-O)₂B、

、BF₃K或BF₃Na；PP選自Boc、CBZ、三氟乙醯基、乙醯基、Bn或PMB。

本發明還提供了上述中間體化合物的一種製備方法，作為一種實施方式，該方法可由Scheme A所示的步驟組成：

其中：起始原料A-1和A-2可購買到；L’選自氯、溴、碘或F₃C-SO₃；M選自硼酸基團、硼酸酯基團或硼酸鹽基團；R^3a選自S(=O)_wR^d、S(=O)_wNR^fR^g、C(=O)R^h、C(=O)NRⁱR^j、C(=O)OR^k、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基，其中所述C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的G²取代；PP、w、G²、R^d、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j和R^k的定義同上；較佳的，M選自(HO)₂B、(CH₃O)₂B、(CH₃CH₂O)₂B、(異丙基-O)₂B、

、BF₃K或BF₃Na；Oxidation(氧化反應)使用的氧化試劑包括，但不限於NaIO₄、間氯過氧苯甲酸(mCPBA)、H₂O₂、CH₃CO₃H等；Borylation(硼化反應)指將鹵素或F₃C-SO₃轉化成硼酸、硼酸酯、硼酸鹽的反應。反應通常可以通過兩種途徑進行：(a)鹵素-金屬交換，然後與有機硼酸酯反應，所述有機硼酸酯包括，但不限於甲基硼酸酯、乙基硼酸酯、異丙酸硼酸酯等；(b)鈀催化劑(Pd catalyst)存在下與雙(頻哪醇合)二硼反應生成硼酸酯；Deprotection代表從N上脫去保護基，當保護基是Boc(即-CO₂Bu-t)時，常用的脫保護試劑包括但不限於HCl、三氟乙酸、H₂SO₄等，當保護基是CBZ(即-CO₂CH₂Ph)時，常用的脫保護試劑包括但不限於濃HCl、H₂+Pd/C等，當保護基是Bn(即-CH₂Ph)時，常用的脫保護試劑包括但不限於H₂+Pd/C、H₂+Pd(OH)₂、H₂+Pd/C+HCl等，當保護基是PMB(即-CH₂C₆H₄-OCH₃-p)時，常用的脫保護試劑包括但不限於三氟乙酸、硝酸鈰銨(ceric ammonium nitrate)等；Alkylation(烷基化反應)指在亞碸亞胺基的N原子上導入一個烷基，常用兩種方法實現：(a)通過亞碸亞胺中間體A-7與烷基鹵化物(alkyl halide)或者烷基磺酸酯(alkyl sulfonate)發生親核取代反應(Nucleophilic Substitution)；(b)通過亞碸亞胺中間體A-7與醛或者酮化合物在還原劑(Reducing Reagents)發生還原胺化反應(Reductive Amination)，所述還原劑包括，但不限於NaBH₄、NaBH₃CN、NaB(OAc)₃H、BH₃、BH₃.THF、BH₃.S(CH₃)₂、BH₃.(2-甲基吡啶)、LiAlH₄、H₂+Pd/C等；Acylation(醯化反應)指在亞碸亞胺基的N原子上導入醯基、磺醯基、脲基、磺醯胺基等的反應，常用如下方法實現：(a)通過亞碸亞胺中間體A-7與與醯氯(acyl chloride)、磺醯氯(sulfonyl chloride)、胺基甲醯氯(carbamoyl chloride)、胺基磺醯氯(Sulfamoyl chloride)等反應；(b)通過亞碸亞胺中間體A-7與羧酸在偶聯試劑(Coupling Reagent)存在下發生偶聯反應；Base、Solvent、Pd catalyst和Coupling Reagent的意思見“術語定義”部分。

本發明還提供了上述雜環亞碸亞胺化合物的一種製備方法，作為一種實施方式，該方法可由Scheme B所示的步驟組成：

其中：起始原料B-1可通過文獻報道的方法合成，所述文獻包括，但不限於WO2015017610、WO2017011776、WO2019075092、WO2019075108等；LG²代表氯、溴、碘或F₃C-SO₃；R¹、R²、X、PP、M和R^3a的定義同上；Arylation(芳基化反應)指中間體B-4在鈀催化劑存在下與芳基鹵化物(Aryl halide)、雜芳基鹵化物(Heteroaryl halide)、芳基三氟磺酸酯(Aryl triflate)、雜芳基三氟磺酸酯(Heteroaryl triflate)反應，或者B-4在在鹼(Base)存在下與芳基鹵化物(Aryl halide)或雜芳基鹵化物(Heteroaryl halide)反應得到產物B-2；Suzuki Coupling(Suzuki偶聯反應)是有機化學和藥物化學中最常用的化學反應之一，指雜芳基鹵化物或三氟磺酸酯B-1在鈀催化劑及鹼的存在下與硼酸、硼酸酯或者硼酸鹽A-9或者A-6反應得到偶聯產物的反應。

Deprotection、Alkylation和Acylation的意思同上。Base、Solvent或Pd catalyst的意思見“術語定義”部分。

本發明還提供了上述中間體化合物的另一種製備方法，作為一種實施方式，該方法可由Scheme C所示的步驟組成：

其中：起始原料C-1、C-2和C-3可購買到；LG¹選自氟、氯、溴、碘、H₃C-SO₃、F₃C-SO₃、C₆H₄SO₃、p-CH₃C₆H₄-SO₃或p-O₂NC₆H₄-SO₃；R^4a和R^5a相同或不同，獨立地選自氫、氘、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基；當R^4a和R^5a代表兩個相同或不同的C_1-12烷基時，所述兩個相同或不同的C_1-12烷基可彼此相連，并與它們共同連接的S原子一起形成一個雜脂環，所述雜脂環可任選地包含一個或多個額外的O、N或S(=O)_w雜原子；R^4a和R^5a中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的G³進一步取代；PP、G³、w、Deprotection、Reductive Amination和Nucleophilic Substitution的定義同上。

本發明還提供了上述雜環亞碸亞胺化合物的另一種製備方法，作為一種實施方式，該方法可由Scheme D所示的步驟組成：

其中：起始原料D-1和D-4可購買到；B-1根據文獻報道的方法製備；R¹、R²、X、LG²、R^4a、R^5a、Suzuki Coupling、Nucleophilic Substitution和Reductive Amination的定義同上。

本發明還提供包含至少一種上述的雜環亞碸亞胺化合物、其消旋體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或水合物的藥物組合物。

較佳的，上述藥物組合物中，還包含至少一種藥學上可接受的載體或稀釋劑。

較佳的，上述的雜環亞碸亞胺化合物、其消旋體、對映異構體、非對映異構體、藥學上可接受的鹽、水合物、水合物或前藥通過製劑(formulation)過程，與適合的藥學上可接受的載體及藥學上常用的輔劑製備成利於給藥的藥物組合物。

較佳的，上述藥物組合物中，所述藥物組合物的製劑形式包括：口服劑、注射劑、肛塞劑、鼻孔吸入劑、滴眼劑或皮膚貼劑。

較佳的，上述藥物組合物的各種劑型可以採用醫藥工業常用的方法製備。例如，混合、溶解、制粒、研磨、乳化、膠囊、糖衣、冷凍乾燥、冷凍噴霧等。

較佳的，上述藥物組合物用於治療哺乳動物，如人類病人，因RET、RET突變體或RET融合蛋白異常活性引起的疾病。

較佳的，上述的雜環亞碸亞胺化合物、其消旋體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或水合物在藥物組合物中的含量範圍為0.001-100%。該藥物組合物施用於包括人在內的哺乳動物的有效劑量為每日每千克體重0.1-500毫克，優化的劑量為每日每千克體重使用0.1-100毫克。在這個有效劑量範圍內，本發明中的化合物發揮其抑制RET、RET突變體及/或RET融合蛋白活性及治療因RET、RET突變體及/或RET融合蛋白活性異常引起的疾病(例如癌症)的藥理作用。

本發明還提供了上述的雜環亞碸亞胺化合物、其消旋體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或水合物，或上述的藥物組合物在治療因RET、RET突變體及/或RET融合蛋白異常活性所引起的疾病中的應用，所述疾病為腫瘤，包括實體瘤和液體瘤。

較佳的，上述應用中，所述腫瘤選自肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、結直腸癌、肛門區癌、胃癌、結腸癌、乳腺癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、宮頸癌、陰道癌、陰戶癌、何杰金病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎癌、腎上腺癌、腎細胞癌、腎盂癌、腦膠質瘤、腦幹神經膠質瘤、神經內分泌膠質腫瘤、神經膠質瘤、中樞神經中樞系統(CNS)贅生物、脊柱軸腫瘤、垂體腺瘤、胃腸間質腫瘤、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肥大細胞增多症、膠質瘤、肉瘤、淋巴瘤中的一種或任意幾種的組合。

本發明還提供一種治療因RET、RET突變體或RET融合蛋白異常活性所引起的疾病的藥物，包含任意一種或任意幾種上述雜環亞碸亞胺化合物或其在藥學上可接受的鹽、水合物、前藥，或任意一種或任意幾種上述雜環亞碸亞胺化合物的消旋體、對映異構體、非對映異構體、或不同對映異構體或非對映異構體按照任意比例的混合物，或其在藥學上可接受的鹽、水合物或前藥。

較佳的，上述治療因RET、RET突變體或RET融合蛋白異常活性所引起的疾病的藥物中，還包含一種或幾種藥學上可接受的載體或/及稀釋劑。

較佳的，上述藥物的製劑形式如下：(1)口服劑、(2)注射劑、(3)肛塞劑、(4)鼻孔吸入劑、(5)滴眼劑或(6)皮膚貼劑。

較佳的，上述藥物的給藥途徑可以為：(1)口服：例如片劑、膠囊等；(2)注射：例如靜脉注射、皮下注射、肌肉注射、眼球注射、腹腔注射等；(3)肛塞：例如栓劑、凝膠劑等；(4)鼻孔吸入：例如噴霧劑、氣霧劑等；(5)滴眼劑；(6)皮膚貼劑。也可使用藥物釋放系統，例如，脂質體(liposome)、緩釋技術、控釋技術等，其中優先選用的方法為口服及注射，更優先選用的方法為口服。

較佳的，上述藥物的使用頻率依所使用的化合物或其藥物組合物及應用的疾病而有所變化，本發明中的藥物組合物通常是每日給藥1-6次，優化的給藥頻率為每日給藥1-3次。

較佳的，上述藥物的包裝和保存和一般西藥類似，例如固體劑型的藥物可直接裝入玻璃、塑料、紙質或金屬瓶中，瓶內最好放入乾燥劑等以保持藥物的質量；液體劑型的藥物一般裝入玻璃、塑料或金屬瓶或軟管中；起霧劑型的藥物一般裝入耐壓的附有減壓閥等裝置的金屬或塑料容器中。

經過一系列的實驗證明，本發明的雜環亞碸亞胺化合物、其消旋體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或水合物具有如下有益效果：(1)通過測定本發明中的部分化合物對野生型RET，RET突變體的代表RET(V804M)和RET融合蛋白的代表RET-CCDC6的生化IC₅₀值的結果可以看出，本發明的雜環亞碸亞胺化合物對RET、RET突變體及/或RET融合蛋白具有很强的抑制作用；(2)通過測定本發明中的部分化合物對腫瘤細胞LC-2/ad中磷酸化RET(Phospho-RET)和磷酸化ERK(Phospho-ERK)的抑制IC₅₀值的結果可以看出，本發明的雜環亞碸亞胺化合物對腫瘤細胞中磷酸化RET和磷酸化ERK具有很强的抑制作用；(3)本發明的雜環亞碸亞胺化合物可與其他抗腫瘤藥物包括但不限於傳統化療藥物、靶向治療藥物或免疫治療藥物共同使用從而起到協同(synergistic)或加合(additive)效應；(4)本發明的雜環亞碸亞胺化合物可以與其他的腫瘤療法，例如手術、放射線療法、介入療法等一同使用。

由此可見，本發明的一種雜環亞碸亞胺化合物、其消旋體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或水合物可以作為一種有效治療因RET、RET突變體及/或RET融合蛋白異常活性所引起的疾病的藥物。

術語的定義

以下為本發明中所涉及的術語定義。

根據本領域普通技術人員的公知常識，化學反應多數情況下需要在溶劑中進行，製備本發明的化合物常用的溶劑(Solvent)包括但不限於水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇、2,2,2-三氟乙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二氧六環、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、己烷、環己烷、甲苯、乙腈、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或這些溶劑中的兩種或幾種的組合。

本發明化合物的製備過程中，有些步驟需要在鹼(Base)的存在發生反應，所述的鹼包括但不限於有機鹼，例如，MeNH₂、Me₂NH、Me₃N、EtNH₂、Et₂NH、Et₃N、n-PrNH₂、n-Pr₂NH、n-Pr₃N、i-PrNH₂、i-Pr₂NH、i-Pr₃N、n-BuNH₂、 n-Bu₂NH、n-Bu₃N、s-BuNH₂、s-Bu₂NH、s-Bu₃N、i-BuNH₂、i-Bu₂NH、i-Bu₃N、t-BuNH₂、t-Bu₂NH、t-Bu₃N、i-Pr₂NEt、2-胺基-2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇、環丙胺、二環丙胺、環丁胺、二環丁胺、環戊胺、二環戊胺、環己胺、二環己胺、吡啶、DBU、DABCO、四甲基胍、五甲基胍、四乙基胍、五乙基胍、嗎啉、1-甲基嗎啉、哌啶、1-甲基哌啶、1-乙基哌啶、哌嗪、1-甲基哌嗪、1-乙基哌嗪、1,4-二甲基哌嗪、1,4-二乙基哌嗪、吡咯烷、1-甲基吡咯烷、1-乙基吡咯烷、MeONa、MeOK、MeOLi、EtOLi、EtONa、EtOK、n-PrOLi、n-PrONa、n-PrOK、i-PrOLi、i-PrONa、i-PrOK、n-BuOLi、n-BuONa、n-BuOK、i-BuOLi、i-BuONa、i-BuOK、s-BuOLi、s-BuONa、s-BuOK、t-BuOLi、t-BuONa、t-BuOK、n-BuLi、s-BuLi、t-BuLi、NaN(SiMe₃)₂、LiN(SiMe₃)₂、KN(SiMe₃)₂等。所述的鹼也包括但不限於無機鹼，例如，氨氣、氨水、LiOH、NaOH、KOH、RbOH、CsOH、Cs₂CO₃、Rb₂CO₃、Li₂CO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、NaHCO₃、KHCO₃、LiF、NaF、KF、RbF、CsF、K₃PO₃、K₂HPO₄、KH₂PO₄、Na₃PO₃、Na₂HPO₄、NaH₂PO₄、Li₃PO₃、Li₂HPO₄、LiH₂PO₄、NaH、LiH、KH、RbH、CsH、CaO、Ca(OH)₂、Ca₂CO₃、Ba(OH)₂、MgO、Mg(OH)₂、Mg₂CO₃等，或上述鹼中的兩種或幾種的組合。

製備本發明的化合物有些步驟需要使用鈀催化劑(Pd catalyst)，所述鈀催化劑包括但不限於Pd/C、Pd(PPh₃)₄、Pd₂(dba)₃、PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd(O₂CCF₃)₂、PdCl₂(dppf)、PdCl₂(dppp)、Pd(PPh₃)₂Cl₂、Pd(PhCN)₂Cl₂、Pd(OH)₂、RuPhos Pd G2(CAS#：1375325-68-0)、RuPhos Pd G3(CAS#：1445085-77-7)、RuPhos Pd G4(CAS#：1599466-85-9)等的一種或幾種組合。

化學反應有些情況下需要在偶聯試劑(Coupling Reagent)存在的情況下發生，製備本發明的化合物常用的偶聯試劑(Coupling Reagent)包括但不限於DCC、EDC、HATU、TBTU、PyBOP、HCTU、BOP、T3P、DIC、HOBt、HOAt、CDI、DEPBT、COMU的一種或幾種組合等。

製備本發明的化合物的反應通常在室溫下進行，但有時需要降低至-78℃或加熱至200℃；反應通常在前述的溶劑及溫度及常規攪拌條件下進行，但有時需要在微波爐中進行；當使用的鹼、試劑、催化劑對水或氧氣敏感時，反應需在無水無氧條件下進行，在這種情況下，不能使用質子性溶劑。

“取代”在本文中是指任何基團由指定取代基單取代或多取代至這種單取代或多取代(包括在相同部位的多重取代)在化學上允許的程度，每個取代基可以位於該基團上任何可利用的位置，其可以通過所述取代基上任何可利用的原子連接。“任何可利用的位置”是指通過本領域已知的方法或本文教導的方法可化學得到，並且不產生過度不穩定的分子的所述基團上的任何位置。當在任何基團上有兩個或多個取代基時，每個取代基獨立於任何其它取代基而定義，因此可以是相同或不同的。

在本說明書的各個位置，本發明化合物的取代基以基團或範圍的形式進行公開。這具體意味著本發明包括這樣的基團和範圍的每個成員或成員中的每個個體的亞組合。如術語“C_1-4烷基”具體意味著單獨公開了甲基、乙基、C₃烷基和C₄烷基。

“本發明化合物”(除非另有具體指明)在本文中是指式(I)化合物及其所有純的和混合的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、消旋體、對映異構體、非對映異構體、N-氧化物、S-氧化物、水合物、代謝物、前藥及同位素標記的化合物和任何藥學上可接受的鹽，也包括上述化合物可能存在的無定形體(amorphous form)、一種和多種晶型(crystal forms或polymorph)，或兩種或兩種以上不同晶型的混合物。同位素標記使用的同位素包括，但不限於²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O等。

“溶劑合物”指本發明所述化合物與化學上常用的溶劑以共價鍵、氫鍵、離子鍵、范德華力、絡合、包合等形成的穩定物質，所述的溶劑可以為：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、丙酮、乙腈、乙醚、甲基叔丁醚、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等。

“水合物”指溶劑合物，其中的溶劑為水。

“藥學上可接受”表示化合物或組合物在化學上、藥理學上和/或毒理學上必須與構成製劑的其它成分和/或用其治療的哺乳動物相容。

“前藥”指通過化學合成或物理的方法將本發明中的化合物轉化為另一種化合物，并將該化合物給予哺乳動物後，在動物體內被轉化成本發明所述的化合物。利用“前藥”方法通常是為了克服藥物分子本身不良或欠佳的物理化學性質或成藥性。

“消旋體(racemates or racemic mixtures)”、“對映異構體(enantiomers)”、“非對映異構體(diasteromers)”、“順反異構體(cis/trans isomers or E-/Z-isomers)”或別的“立體異構體(stero isomers)”指化合物具有相同的分子式及分子量，然而由於原子之間的不同鍵合方式及/或空間安排順序而形成不同的化合物，這樣的化合物叫異構體或稱立體異構體。當這些立體異構體互為鏡像關係，即看起來很像，却不能完全重合，就如左手與右手，這些化合物叫對映異構體。對映異構體的絕對構型通常用(R)-及(S)-或R-及S-來標示。具體確定對映異構體的絕對構型的規則見Chapter 4 of“Advanced Organic Chemistry,”4^th edition(by J.March,John Wiley and Sons,New York,1992)。(R)-及(S)-對映異構體對偏振光具有相反的旋轉作用，即左旋和右旋。當(R)-及(S)-對映異構體按1：1的比例混合或存在時，該混合物對偏振光沒有旋轉作用，這時該混合物稱為消旋體。當化合物分子中有兩個或者兩個以上的手性中心，就有可能存在非對映異構體的情況，即分子中的所有手性中心，至少有一個絕對構型相同，但也至少有一個得絕對構型不相同。

“互變異構體(tautomers)”在本文中是指具有不同能量的結構同分異構體可以越過低能壘，從而互相轉化。諸如質子互變異構體包括通過質子遷移進行互變，如烯醇-酮互變異構體和亞胺-烯胺互變異構體，或者含有連接到環-NH-部分和環=N-部分的環原子的雜芳基基團的互變異構形式，如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。化合價互變異構體包括一些成鍵電子重組而進行互變。

本發明所述化合物可能存在互變異構體(tautomers)、旋轉異構體(rotamers)、順反異構體等，這些概念都可在J.March的“Advanced Organic Chemistry,”4^th edition中找到并得到理解。只要這些異構體具有與本發明所述化合物相同或類似的抑制RET、RET突變體及/或RET融合蛋白活性的作用，這些異構體也涵蓋於本發明中。

本發明中的化合物被給予哺乳動物(例如人)後，據本領域的常識，有可能在動物體內被不同的酶代謝成各種代謝產物(metabolites)，只要這些代謝產物具有與本發明所述化合物類似的抑制RET、RET突變體及/或RET融合蛋白活性的作用，這些代謝產物也涵蓋於本發明中。

“藥物組合物”指將本發明所述化合物中的一個、多個、藥學上可接受的鹽或溶劑合物或水合物或前藥與別的化學成分(例如藥學上可接受的載體或稀釋劑)混合制得的製劑。藥物組合物的目的是促進給動物給藥的過程。上述的藥物組合物中，除了包括藥學上可接受的載體外，還可以包括在藥(劑)學上常用的輔劑，例如：抗細菌劑、抗真菌劑、抗微生物劑、保質劑、調色劑、增溶劑、增稠劑、表面活性劑、絡合劑、蛋白質、胺基酸、脂肪、糖類、維生素、礦物質、微量元素、甜味劑、色素、香精或它們的結合等。

“藥學上可接受的載體”或”稀釋劑”指藥物組合物中的非活性成分，包括但不限於：碳酸鈣、磷酸鈣、碳酸鎂、矽膠、各種糖(例如乳糖、甘露醇等)、澱粉、環糊精、硬脂酸鎂、纖維素、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、凝膠、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油、氫化蓖麻油、多乙氧基氫化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。

“藥學上可接受的鹽”指本發明所述化合物與無機酸、有機酸、無機鹼、或有機鹼通過化學反應形成的鹽，這種鹽保留本發明所述化合物的生物活性及有效性。所述的無機酸或有機酸包括但不限於：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸、高氯酸、醋酸、檸檬酸、草酸、乳酸、蘋果酸、水楊酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、取代的苯磺酸(例如，對甲基苯磺酸)、樟腦磺酸、異烟酸、油酸、鞣酸、泛酸、抗壞血酸、丁二酸、馬來酸、龍膽酸、富馬酸、葡萄糖酸、糖醛酸、葡萄糖二酸或蔗糖酸、甲酸、苯甲酸、谷胺酸、雙羥萘酸、山梨酸等；所述的無機鹼或有機鹼包括但不限於氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鐵、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鋁、氫氧化鎂、氫氧化鋅、氨水、氫氧化有機季銨鹽、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸鈣、碳酸鋇、碳酸鎂、碳酸化有機季銨鹽、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰、碳酸氫鈣、碳酸氫鋇、碳酸氫鎂、碳酸氫化有機季銨鹽等。

“烷基”指具有指定數目碳原子的直鏈或支鏈的飽和碳氫化合物基團，例如C_1-12烷基指含最少1個，最多12個碳原子的直鏈或支鏈基團。C₀烷基代表一個共價單鍵。本發明所述的烷基包括但不限於：甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、新戊基、2-甲基-1-己基等。本發明所述的烷基有時也指“亞烷基”，亞烷基是指烷基失去一個氫原子形成的基團。烷基或亞烷基中的一個或全部氫原子可任選地被下列基團取代：環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、羧基、巰基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巰基、芳基巰基、羰基、硫羰基、C-醯胺基、N-醯胺基、O-胺羰氧基、N-胺羰氧基、O-硫代胺羰氧基、N-硫代胺羰氧基、C-酯基、O-酯基及-NR^aR^b，其中，R^a及R^b分別選自：氫、烷基、環烷基、芳基、乙醯基、羰基、磺醯基、三氟甲磺醯基等，並且R^a及R^b連同氮原子可形成5-或6-元雜脂環。

“環烷基”或“環烷”指具有指定數目碳原子的單、雙或多環的碳氫化合物基團，雙環或多環時，可以以“稠環”(兩個環或多個環共用兩個相鄰的碳原子)、“螺環”(兩個環或多個環共用一個碳原子)或“橋環”(兩個環或多個環共用兩個或多個不相鄰的碳原子)的形式結合，例如C_1-12環烷基指含最少1個，最多12個的單、雙或多環的碳氫化合物基團。C₀環烷基代表一個共價單鍵。環烷基中可以含有雙鍵或三鍵，但不具有完全共軛的π電子體系。本發明所述的環烷基有時也指亞環烷基，即環烷基失去一個氫原子形成的基團。本發明所述的環烷基包括但不限於：環丙基、環丁基、環己基、環戊烯基、環庚三烯基、金剛烷等(舉例如表A)：

環烷基或環烷中的一個或全部氫原子可被下列基團取代：烷基、芳基、雜芳基、雜脂環、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、羧基、巰基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巰基、芳基巰基、羰基、硫羰基、C-醯胺基、N-醯胺基、O-胺羰氧基、N-胺羰氧基、O-硫代胺羰氧基、N-硫代胺羰氧基、C-酯基、O-酯基及-NR^aR^b，其中，R^a及R^b分別選自：氫、烷基、環烷基、芳基、乙醯基、羰基、磺醯基、三氟甲磺醯基等，並且R^a及R^b連同氮原子可形成5-或6-元雜脂環。

“雜脂環基(heteroalicyclyl或heterocycloalkyl)”或“雜脂環(heteroalicycle或heterocycloalkane)”或“雜脂環烷(heteroalicycle或heterocycloalkane)”指由3至18個非氫環原子組成的單環、雙環或多環體系，其中至少一個環原子為選自O、N、S或P的雜原子，其餘環原子為碳原子，例如，C₈雜脂環基指的是由8個非氫環原子構成的單環、雙環或多環基團，其中至少一個環原子選自O、N、S或P。這裏的C₈不是指8個碳原子，而是指8個由碳原子、O、N、S或P構成的環原子。這種環中除單鍵外，還可含有雙鍵或三鍵，但這些雙鍵或三鍵不構成全部共軛的芳香結構。這些單環、雙環或多環體系可以以稠環、橋環或螺環的形式存在。本發明所述的雜脂環基有時也指亞雜脂環基，即雜脂環基失去一個氫原子形成的基團。本發明中的雜脂環基或雜脂環包括但不限於：哌啶、嗎啉、哌嗪、吡咯烷、吲哚啉、四氫吡啶、四氫呋喃、托品醇等(舉例如表B)：

雜脂環基或雜脂環中的一個或全部氫原子可被下列基團取代：烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、羧基、巰基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巰基、芳基巰基、羰基、硫羰基、C-醯胺基、N-醯胺基、O-胺羰氧基、N-胺羰氧基、O-硫代胺羰氧基、N-硫代胺羰氧基、C-酯基、O-酯基及-NR^aR^b，其中，R^a及R^b分別選自：氫、烷基、環烷基、芳基、乙醯基、羰基、磺醯基、三氟甲磺醯基等，並且R^a及R^b連同氮原子可形成5-或6-元雜脂環。

“烯基”指含有至少兩個碳原子及至少一個雙鍵的直鏈或支鏈碳氫化合物基團，例如C_2-12烯基指含最少2個，最多12個碳原子的直鏈或支鏈含至少一個雙鍵的不飽和基團。本發明中的烯基包括但不限於：乙烯基、2-丙烯基、1-戊烯基等。

“炔基”指含有至少兩個碳原子及至少一個三鍵的直鏈或支鏈碳氫化合物基團，例如C_2-12炔基指含最少2個，最多12個碳原子的直鏈或支鏈含至少一個三鍵的不飽和基團。本發明中的炔基包括但不限於：乙烯基、2-丙烯基、1-戊烯基等。

“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

“烷氧基”指具有指定數目碳原子的烷基通過氧原子與其他基團相連。本發明中的烷氧基包括但不限於：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環戊氧基、環己氧基、異丙氧基、新戊氧基、2-甲基-1-己氧基等。

“環烷氧基”指具有指定數目碳原子的環烷基通過氧原子與其他基團相連。本發明中的環烷氧基包括但不限於：環丙烷氧基、環丁烷氧基、環己烷氧基等。

“雜脂環氧基”指雜脂環基通過氧原子與其他基團相連。本發明中的雜脂環氧基包括但不限於：哌啶-4基氧基、氧雜環丁烷-3-基氧基等。

“芳基”指由指定數目碳原子組成的單環、雙環或多環基團，其中至少一個環具有完全共軛的π電子體系并符合N+2規則，即具有芳香性，但整個基團不必全部共軛。例如，C₆芳基指苯基。芳基也可以以亞芳基的形式出現，即芳基結構中與其他基團有兩個或以上的連接點。本發明中的芳基包括但不限於：苯基、萘基、茚基、二氫化茚基、四氫化萘等。芳基中的一個或全部氫原子可被下列基團取代：烷基、環烷基、雜芳基、雜脂環、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、羧基、巰基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巰基、芳基巰基、羰基、硫羰基、C-醯胺基、N-醯胺基、O-胺羰氧基、N-胺羰氧基、O-硫代胺羰氧基、N-硫代胺羰氧基、C-酯基、O-酯基及-NR^aR^b，其中，R^a及R^b分別選自：氫、烷基、環烷基、芳基、乙醯基、羰基、磺醯基、三氟甲磺醯基等，並且R^a及R^b連同氮原子可形成5-或6-元雜脂環。

“雜芳基”指由指定數目非氫環原子組成的單環、雙環或多環基團，其中至少一個環原子為選自O、N、S或P的雜原子，其餘環原子為碳原子，並且，其中至少一個環具有完全共軛的π電子體系并符合N+2規則，即具有芳香性，但整個基團不必全部共軛，例如，C₅雜芳基指的是由5個非氫環原子構成的芳香環基團，其中至少一個環原子選自O、N、S或P，其餘環原子為碳原子。雜芳基也可以以亞雜芳基的形式出現，即雜芳基結構中與其他基團有兩個或以上的連接點。本發明中的雜芳基包括但不限於：砒啶、砒碇酮、四氫砒碇酮、咪啶、吡嗪、噠嗪、咪唑、噻唑、噻吩、呋喃、吲哚、氮雜吲哚、苯并咪唑、吲哚啉、吲哚酮、喹嚀等(舉例如表C)：表C

雜芳基中的一個或全部氫原子可被下列基團取代：烷基、環烷基、芳基、雜脂環、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、羧基、巰基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巰基、芳基巰基、羰基、硫羰基、C-醯胺基、N-醯胺基、O-胺羰氧基、N-胺羰氧基、O-硫代胺羰氧基、N-硫代胺羰氧基、C-酯基、O-酯基及-NR^aR^b，其中，R^a及R^b分別選自氫、烷基、環烷基、芳基、乙醯基、羰基、磺醯基、三氟甲磺醯基等，並且R^a及R^b連同氮原子可形成5-或6-元雜脂環。

“含氮原子雜芳基”指雜芳基，但是該雜芳基中包含至少一個氮原子。本發明中的含氮原子雜芳基包括但不限於：吡啶基、喹啉基、吡嗪基、噠嗪基等。

“芳氧基”指芳基通過氧原子與其他基團相連。本發明中的芳氧基包括但不限於：苯氧基、萘氧基等。

“雜芳氧基”指雜芳基通過氧原子與其他基團相連。本發明中的雜芳氧基包括但不限於：4-砒啶氧基、2-噻吩氧基等。

“N-氧化物”指分子中的N原子與O原子通過雙鍵相連，形成N=O或N⁺-O^-結構。

“胺基”指H₂N-或其中氫原子被取代的H₂N-，即R^aHN-及R^aR^bN-。

“oxo”或“氧基”指=O或-O-，即氧原子通過雙鍵或單鍵與碳或N、S、P等雜原子相連接。被氧基取代的例子包括但不限於表D中所示物質：

“羥基”指-OH。

“硝基”指-NO₂。

“羧基”指-CO₂H。

“巰基”指-SH。

“烷基巰基”指烷基-S-。

“芳基巰基”指芳基-S-。

“羰基”指-C(=O)-。

“硫羰基”指-C(=S)-。

“C-醯胺基”指-C(=O)NR^aR^b。

“N-醯胺基”指C(=O)NR^a-。

“O-胺羰氧基”指-O-C(=O)NR^aR^b。

“N-胺羰氧基”指O-C(=O)NR^a-。

“O-硫代胺羰氧基”指-O-C(=S)NR^aR^b。

“N-硫代胺羰氧基”指O-C(=S)NR^a-。

“C-酯基”指-C(=O)OR^a。

“N-酯基”指C(=O)O-。

“乙醯基”指CH₃C(=O)-。

“磺醯基”指-SO₂R^a。

“三氟甲磺醯基”指CF₃SO₂-。

“Ph”指苯基。

以下結合具體實施例對本發明作進一步詳細說明，但不用來限制本發明的範圍。

下面列出在實施例中出現的英文縮寫及相應的中文含義。如果實施例中出現沒有列於此的縮寫，則代表普遍接受的含義。

h：小時

rt：室溫

℃：攝氏度

TLC：薄層色譜法

HPLC：高效液相色譜

LC-MS：液質聯用

g：克

mg：毫克

mmol：毫摩爾

nM：納摩爾(濃度單位)

μM：微摩爾(濃度單位)

M：摩爾(濃度單位)

mL：毫升

(M+H)⁺：質譜中的分子離子峰

m/z：質荷比

NMR：核磁共振譜

δ：化學位移

DMSO-d ₆：六氘代二甲基亞碸

CDCl₃：氘代氯仿

CD₃OD：氘代甲醇

DMSO：二甲基亞碸

DMF：N,N-二甲基甲醯胺

DMA：N,N-二甲基乙醯胺

MeOH：甲醇

EtOAc：乙酸乙酯

DCM：二氯甲烷

Dioxane：二氧六環

DCE：1,2-二氯乙烷

HCl：氯化氫或鹽酸

TFA：三氟乙酸

AcOH：乙酸

KOAc：乙酸鉀

NaHCO₃：碳酸氫鈉

Na₂CO₃：碳酸鈉

K₂CO₃：碳酸鉀

Cs₂CO₃：碳酸銫

K₃PO₄：磷酸鉀

Pd/C：鈀碳

DIPEA：二異丙基乙基胺

BBr₃：三溴化硼

NaIO₄：高碘酸鈉

PhI(OAc)₂：(二乙醯氧基碘)苯

MgO：氧化鎂

Na₂SO₄：硫酸鈉

Na₂S₂O₃：硫代硫酸鈉

NH₃.H₂O：氨水

BocNH₂：胺基甲酸叔丁酯

NaB(OAc)₃H：三乙醯氧基硼氫化鈉

NaBH₃CN：氰基硼氫化鈉

Rh₂(OAc)₄：醋酸銠(II)二聚體

Pd(PPh₃)₄：四(三苯基膦)鈀(0)

Pd₂(dba)₃：三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)

Pd(dppf)Cl₂：[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)

Xantphos：4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽

XPhos：2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯

PhN(Tf)₂：N,N’-雙(三氟甲基磺醯基)苯胺

Pin₂B₂或B₂Pin₂：雙(頻哪醇合)二硼

4Å MS：孔徑為4Å的分子篩

一般實驗條件：

核磁共振氫譜及碳譜於Varian 300或400MHz或Bruker 300或400MHz儀器上獲得(氘代二甲基亞碸，氘代氯仿，氘代甲醇等為溶劑，使用或不使用四甲基矽烷為內標)。質譜由液相色譜-質譜聯用儀獲得(美國Waters或者Agilent公司儀器)。高效液相色譜使用Waters公司或者Agilent公司高效液相色譜儀，除非另外說明。

起始原料、試劑及溶劑從下列供應商購買：Sigma-Aldrich,Milwaukee,WI,USA；Acros,Morris Plains,NJ,USA；Frontier Scientific,Logan,Utah,USA；Alfa Aesar,Ward Hill,MA,USA；Shanghai Aladdin Bio-Chem Technology Co.,Ltd,Shanghai,China；Shanghai Macklin Bio-Chemical Co.,Ltd.,Shanghai,China；WuXi LabNetwork,Shanghai,China等或利用文獻報道的方法合成。除非特別指出，溶劑一般不經乾燥，而直接使用供應商的產品或經過分子篩乾燥。

中間體1：4-溴-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Int-1)：

Int-1(CAS#：2068065-05-2)按照文獻(WO2019075092)報道的方法製備。

中間體2：4-溴-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Int-2)：

往4-溴-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Int-1,10.0g,42.0mmol)和K₂CO₃(17.4g,126mmol)在DMF(50mL)中的混合物中加入2,2-二甲基環氧乙烷(3.03g,3.73mL,42.0mmol)，所得混合物在85℃下攪拌12h，TLC顯示反應完成。冷却至室溫後將反應混合物倒入水(400mL)中，并攪拌1h，過濾收集產品，乾燥得到4-溴-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Int-2,11.0g，產率：84%)，為褐色固體。

中間體3：4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Int-3)：

Int-3(CAS#：2222653-74-7)按照文獻(WO2019075108)報道的方法製備。

中間體4：S,S-二甲基亞碸亞胺(Int-4)：

Int-4(CAS#：1520-31-6)從WuXi LabNetwork購買。

中間體5：(S)-(+)-S-甲基-S-苯磺醯亞胺(Int-5)：

Int-5(CAS#：33903-50-3)按照文獻(M.R.Yadav et al,Chem.Eur.J.2012,18,5541-5545)報道的方法製備。

中間體6：(R)-(-)-S-甲基-S-苯磺醯亞胺(Int-6)：

Int-6(CAS#：60933-65-5)按照文獻(H.Zhao et al,Mol.Catalysis 2018,455,210-213)報道的方法製備。

中間體7：(1-氧化-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)硫嗎啉-1-亞胺基)甲酸叔丁酯(Int-7)：

第一步：4-(5-溴吡啶-2-基)硫嗎啉(Int-7.3)：

將5-溴-2-氯吡啶(Int-7.1,38.0g,197mmol)和硫嗎啉(Int-7.2,102.0g,93.5mL,987mmol)的混合物在100℃下攪拌16h，TLC顯示反應完成。冷却至室溫後，往反應混合物中加入飽和NaHCO₃溶液(400mL)，所得混合物用乙酸乙酯(3×350mL)萃取，合并有機層，依次用水(500mL)和飽和食鹽水(500mL)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到殘餘物，通過矽膠柱色譜法純化(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=50：1至5：1)得到4-(5-溴吡啶-2-基)硫嗎啉(Int-7.3,30.0g，產率：58%)，為無色油狀液體。分析數據：¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=8.18(d,J=2.4Hz,1 H),7.51-7.54(m,1 H),6.51(d,J=9.2Hz,3 H),3.90-3.92(m,4 H),2.64-2.66(m,4 H)。質譜(ESI)m/z：259(M+H,⁷⁹Br)⁺,261(M+H,⁸¹Br)⁺。

第二步：4-(5-溴吡啶-2-基)硫嗎啉-1-氧化物(Int-7.4)：

在0℃下，往4-(5-溴吡啶-2-基)硫嗎啉(Int-7.3,30.0g,116mmol)在MeOH(300mL)和水(300mL)中的混合物中加入NaIO₄(27.2g,127mmol)，所得混合物在0-10℃下攪拌16h，TLC顯示反應完成。將反應混合物過濾，水層用DCM(3×200mL)萃取，合并有機層并依次用飽和Na₂S₂O₃溶液(200mL)和飽和食鹽水(200mL)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到4-(5-溴吡啶-2-基)硫嗎啉-1-氧化物(Int-7.4,25.8g，產率：74.5%)，為白色固體。不經進一步純化直接用於下一步反應。分析數據：¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=8.23(d,J=2.4Hz,1 H),7.60(dd,J=2.4,8.8Hz,1 H),6.65(d,J=8.8Hz,1 H),4.08-4.19(m,4 H),2.74-2.80(m,4 H)。質譜(ESI)m/z：275.1(M+H,⁷⁹Br)⁺,277.1(M+H,⁸¹Br)⁺。

第三步：(4-(5-溴吡啶-2-基)-1-氧化硫嗎啉-1-亞胺基)甲酸叔丁酯(Int-7.5)：

在氮氣下，往4-(5-溴吡啶-2-基)硫嗎啉-1-氧化物(Int-7.4,15.0g,54.5mmol)，胺基甲酸叔丁酯(12.8g,109mmol)，氧化鎂(8.79g，218mmol)和PhI(OAc)₂(26.3g,81.8mmol)在1,2-二氯乙烷(40mL)混合物中加入Rh₂(OAc)₄(1.20g,2.73mmol)，所得混合物在40℃攪拌5h，TLC顯示反應完成。冷却至室溫後將反應混合物過濾，濾液用水(100ml)稀釋，并用DCM(2×100mL)萃取，合并有機層，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到殘餘物，通過矽膠柱色譜法純化(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=10：1至1：1)得到(4-(5-溴吡啶-2-基)-1-氧化硫嗎啉-1-亞胺基)甲酸叔丁酯(Int-7.5,11.5g，產率：54%)，為無色油狀液體。分析數據：¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=8.25(d,J=2.0Hz,1 H),7.65(dd,J=2.0,8.8Hz,1 H),6.67(d,J=8.8Hz,1 H),4.18-4.35(m,2 H),4.00(ddd,J=2.0,8.4,14.4Hz,2 H),3.63(dd,J=6.7,14.4Hz,2 H),3.23-3.35(m,2 H),1.50(s,9 H)。質譜(ESI)m/z：289.9(M+H-100,⁷⁹Br)⁺,291.9(M+H-100,⁸¹Br)⁺。

第四步：(1-氧化-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)硫嗎啉-1-亞胺基)甲酸叔丁酯(Int-7)：

在氮氣下，往(4-(5-溴吡啶-2-基)-1-氧化硫嗎啉-1-亞胺基)甲酸叔丁酯(Int-7.5,3.00g,7.69mmol)，醋酸鉀(2.26g,23.1mmol)和雙(頻哪醇合)二硼(Pin₂B₂,5.86g,23.1mmol)的二惡烷(30mL)中加入Pd(dppf)Cl₂(562mg,0.769mmol)，所得混合物在80℃下攪拌12h，LC-MS顯示反應完成。冷却至室溫後，將反應混合物用乙酸乙酯(30mL)稀釋并過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物，用石油醚(80mL)洗滌得到(1-氧化-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)硫嗎啉-1-亞胺基)甲酸叔丁酯(Int-7,3.2g，粗品)，為黑褐色固體。不經進一步純化直接用於下一步反應。質譜(ESI)m/z：438.4(M+H)⁺。

中間體8：4-(1-氧化-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)硫嗎啉-1-亞胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Int-8)：

第一步：4-(5-溴吡啶-2-基)-1-亞胺基硫嗎啉-1-氧化物(Int-8.1)：

在0℃下，往(4-(5-溴吡啶-2-基)-1-氧化硫嗎啉-1-亞胺基)甲酸叔丁酯(Int-7.5,1.50g,3.84mmol)的DCM(10mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL,67.5mmol)，所得混合物在室溫下攪拌1h，TLC顯示反應完成。將反應混合物減壓濃縮，殘餘物在0℃下懸浮在甲基叔丁基醚(20mL)中，通過過濾收集固體產物4-(5-溴吡啶-2-基)-1-亞胺基硫嗎啉-1-氧化物(Int-8.1,1.2g，粗品)，為黃色固體。該粗品用飽和碳酸鈉水溶液鹼化得到游離鹼，不經進一步純化直接用於下一步反應。分析數據：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ=8.24(d,J=2.4Hz,1 H),7.80(dd,J=2.6,9.0Hz,1 H),7.04(d,J=9.2Hz,1 H),4.47(d,J=15.4Hz,2 H),3.65-3.76(m,2 H),3.52-3.61(m,2 H),3.40-3.49(m,2 H)。

第二步：4-(4-(5-溴吡啶-2-基)-1-氧化硫嗎啉-1-亞胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Int-8.4)：

往4-(5-溴吡啶-2-基)-1-亞胺基硫嗎啉-1-氧化物(Int-8.1,0.50g,1.72mmol)，4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(Int-8.2,1.37g,6.89mmol)和AcOH(1mL,17.5mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入2-甲基吡啶-硼烷絡合物(Int-8.3,221mg,2.07mmol)，所得反應混合物在25℃下攪拌4h，LC-MS顯示反應完成。將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得到殘餘物，通過矽膠柱色譜純化(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=30：1至1：1)得到4-(4-(5-溴吡啶-2-基)-1-氧化硫嗎啉-1-亞胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Int-8.4,0.34g，產率：41.7%)，為黃色固體。分析數據：質譜(ESI)m/z：473.1(M+H,⁷⁹Br)⁺,475.1(M+H,⁸¹Br)⁺。

第三步：4-(1-氧化-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)硫嗎啉-1-亞胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Int-8)：

在氮氣下，往4-(4-(5-溴吡啶-2-基)-1-氧化硫嗎啉-1-亞胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Int-8.4,340mg,0.718mmol)，醋酸鉀(211mg,2.15mmol)和雙(頻哪醇合)二硼(Pin₂B₂,547mg,2.15mmol)的二惡烷(5mL)中加入Pd(dppf)Cl₂(52.6mg,0.0718mmol)，所得混合物在80℃下攪拌12h，LC-MS顯示反應完成。將反應混合物冷却至室溫後過濾，濾液減壓濃縮，乾燥得到4-(1-氧化-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)硫嗎啉-1-亞胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Int-8,360mg，粗品，產率：96%)，為棕色固體，不經進一步純化直接用於下一步反應。分析數據：質譜(ESI)m/z：521.3(M+H)⁺。

中間體9：N-(二甲基氧代-λ⁴-亞磺醯基)-4-哌啶胺(Int-9)：

第一步：4-[(二甲基氧代-λ⁴-亞磺醯基)胺基]哌啶-1-甲酸苄酯(Int-9.2)：

往S,S-二甲基亞碸亞胺(Int-4,5.0g,53.7mmol)和4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(Int-9.1,25.0g,107mmol)的1,2-二氯乙烷(250mL)溶液中加入NaB(OAc)₃H(45.5g,215mmol)，所得混合物在35℃下攪拌12h，LC-MS顯示反應完成。將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用水稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至pH

8，用DCM(3×200mL)萃取，合并有機層，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到殘餘物，通過矽膠柱色譜純化(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=5：1至1：1)得到4-[(二甲基氧代-λ⁴-亞磺醯基)胺基]哌啶-1-甲酸苄酯(Int-9.2,5.3g，產率：32%)，為白色固體。分析數據：¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=7.19-7.28(m,5 H),5.04(s,2 H),3.80-3.91(m,2 H),3.30(m,1 H),2.91-2.97(m,2 H),2.94(s,6 H),1.69-1.72(m,2 H),1.43-1.46(m,2 H)。質譜(ESI)m/z：311.0(M+H)⁺。

第二步：N-(二甲基氧代-λ⁴-亞磺醯基)-4-哌啶胺(Int-9)：

往4-[(二甲基氧代-λ⁴-亞磺醯基)胺基]哌啶-1-甲酸苄酯(Int-9.2,2.0g,6.44mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中加入10% Pd/C(400mg)，所得混合物在室溫下氫化1h，TLC顯示反應完成。將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得到N-(二甲基氧代-λ⁴-亞磺醯基)-4-哌啶胺(Int-9,1.10g，產率：96%)，為白色固體。分析數據：¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=3.47(br,m,1 H),3.81-3.95(m,2 H),3.20(m,1 H),3.01(s,6 H),2.80-2.83(m,2 H),1.90-1.93(m,2 H),1.58-1.62(m,2 H)。

中間體10：N-((S)-甲基-氧代-苯基-λ⁴-亞磺醯基)-4-哌啶胺(Int-10)：

第一步：4-(((S)-甲基-氧代-苯基-λ⁴-亞磺醯基)胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Int-10.1)：

往(S)-(+)-S-甲基-S-苯磺醯亞胺(Int-5,3.50g,22.6mmol)和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(Int-8.2,22.5g,112mmol)在MeOH(50mL)和DCM(25mL)的溶液中加入乙酸(14mL,244mmol)和2-甲基吡啶-硼烷絡合物(Int-8.3,3.62g,33.8mmol)，所得混合物在40℃下攪拌5h，LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用水(50mL)稀釋，并用DCM(3×50mL)萃取，合并有機層，用Na₂SO₄乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到殘餘物，通過矽膠柱色譜純化(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=10：1至DCM：MeOH=10：1)得到4-(((S)-甲基-氧代-苯基-λ⁴-亞磺醯基)胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Int-10.1,1.7g，產率：22%)。分析數據：質譜(ESI)m/z：339.4(M+H)⁺。

第二步：N-((S)-甲基-氧代-苯基-λ⁴-亞磺醯基)-4-哌啶胺(Int-10)：

在0℃下，往4-(((S)-甲基-氧代-苯基-λ⁴-亞磺醯基)胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Int-10.1,1.5g,4.43mmol)的DCM(15mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL,67.5mmol)，所得混合物在室溫下攪拌2h，TLC顯示反應完成。將反應混合物減壓濃縮得到粗品(2.2g)，使用飽和NaHCO₃溶液鹼化得到N-((S)-甲基-氧代-苯基-λ⁴-亞磺醯基)-4-哌啶胺(Int-10)，為黃色油狀液體，不經進一步純化直接用於下一步反應。分析數據：質譜(ESI)m/z：239(M+H)⁺。

中間體11：N-((R)-甲基-氧代-苯基-λ⁴-亞磺醯基)-4-哌啶胺(Int-11)：

第一步：4-(((R)-甲基-氧代-苯基-λ⁴-亞磺醯基)胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Int-11.1)：

往(R)-(-)-S-甲基-S-苯磺醯亞胺(Int-6,2.70g,17.3mmol)和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(Int-8.2,17.3g,86.7mmol)在MeOH(50mL)和DCM(25mL)的溶液中加入乙酸(10.4mL,182mmol)和2-甲基吡啶-硼烷絡合物(Int-8.3,2.78g,26mmol)，所得混合物在40℃下攪拌2h，LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用水(50mL)稀釋，并用DCM(3×50mL)萃取，合并有機層，用Na₂SO₄乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到殘餘物，通過矽膠柱色譜純化(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=10：1至DCM：MeOH=10：1)得到4-(((R)-甲基-氧代-苯基-λ⁴-亞磺醯基)胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Int-11.1,1.6g，產率：24%)。分析數據：¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=7.91-7.93(m,2 H),7.55-7.59(m,3 H),4.74(d,J=8.0Hz,2 H),3.84-3.89(m,2 H),3.08(s,3 H),3.04(m,1 H),2.74-2.80(m,2 H),1.59-1.61(m,2 H),1.43(s,9 H)。質譜(ESI)m/z：339.1(M+H)⁺。

第二步：N-((R)-甲基-氧代-苯基-λ⁴-亞磺醯基)-4-哌啶胺(Int-11)：

在0℃下，往4-(((R)-甲基-氧代-苯基-λ⁴-亞磺醯基)胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Int-11.1,1.6g,4.2mmol)的DCM(16mL)溶液中加入三氟乙酸(6.09mL,82.2mmol)，所得混合物在室溫下攪拌2h，TLC顯示反應完成。將反應混合物減壓濃縮得到粗品(2.2g)，使用飽和NaHCO₃溶液鹼化得到N-((R)-甲基-氧代-苯基-λ⁴-亞磺醯基)-4-哌啶胺(Int-11)，為黃色油狀液體，不經進一步純化直接用於下一步反應。分析數據：質譜(ESI)m/z：239(M+H)⁺。

中間體12：3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(Int-12)：

第一步：4-羥基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Int-12.3)：

在氮氣下，往6-溴-4-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(CAS#：(2068065-16-5)，按照WO2019075092報道的方法製備，Int-12.1,15.0g,63.0mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(Int-12.2,15.7g,75.6mmol)在二惡烷(150mL)和Na₂CO₃水溶液(2M,94.5mL,189mmol)的混合物中加入Pd(PPh₃)₄(3.64g,3.15mmol)，所得混合物在80℃下攪拌12h，LC-MS顯示反應完成。將反應混合物過濾，濾餅用水(3×100mL)和DCM(100mL)洗滌，合并水相，用1M HCl調節至pH

5，過濾收集固體產物，并用水(2×50mL)洗滌，乾燥得到4-羥基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Int-12.3,11.1g，產率：42%)，為棕色固體，不經進一步純化直接用於下一步反應。分析數據：質譜(ESI)m/z：240.1(M+H)⁺。

第二步：3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(Int-12)：

往4-羥基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Int-12.3,5.10g,21.3mmol)在N,N-二甲基乙醯胺(50mL)的懸浮液中加入二異丙基乙基胺(7.43mL,42.6mmol)，然後加入N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(Int-12.4,8.38g,23.5mmol)，將所得溶液在室溫下攪拌2h，LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用水(100mL)稀釋，并用DCM(2×200mL)萃取，合并有機層，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到殘餘物，通過矽膠柱色譜純化(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=10：1至1：1)得到3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(Int-12,5.40g，收率：25%)。分析數據：質譜(ESI)m/z：372.1(M+H)⁺。

中間體13：4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Int-13)：

Int-13(CAS#：2068064-98-0)，按照WO2017011776報道的方法製備。分析數據：質譜(ESI)m/z：319.1(M+H)⁺。

中間體14：3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基三氟甲磺酸酯(Int-14)：

第一步：4-(苄氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈(Int-14.2)：

在氮氣下，往4-(苄氧基)-6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈(Int-14.1,CAS#：1650547-68-4，按照WO2015017610報道的方法合成，13.2g,46.3mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(Int-12.2,10.6g,51.0mmol)在K₃PO₄水溶液(2M,69.5mL,139mmol)和二惡烷(130mL)混合物中加入Pd₂(dba)₃(2.12g,2.32mmol)和XPhos(2.21g,4.64mmol)，所得混合物在80℃下攪拌2h，LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用水(250mL)稀釋，並用DCM(3×200mL)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(100mL)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到殘餘物，在室溫下用石油醚：乙酸乙酯=5：1磨碎(trituration)5分鐘得到4-(苄氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈(Int-14.2,9.0g，產率：53%，純度：98.6%)，為黃色固體。分析數據：質譜(ESI)m/z：331.1(M+H)⁺。

第二步：4-羥基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈(Int-14.3)：

在-78℃和氮氣下，往4-(苄氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈(Int-14.2,9.0g,26.9mmol)的DCM(135mL)溶液中加入BBr₃(12.9mL,33.7g,134mmol)的DCM(135mL)溶液，所得混合物在室溫下攪拌1.25h，TLC顯示反應完成。將反應用水(500mL)淬滅，過濾收集固體產物，得到4-羥基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈(Int-14.3,7g，粗品)，為黃色固體，不經進一步純化直接用於下一步反應。分析數據：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ=12.07(m,1 H),8.53(t,J=10.0Hz,1 H),8.33(d,J=9.2Hz,1 H),8.22-8.27(m,1 H),8.08(s,1 H),3.88(s,3 H)。質譜(ESI)m/z：241.1(M+H)⁺。

第三步：3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基三氟甲磺酸酯(Int-14)：

往4-羥基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈(Int-14.3,5.0g,20.8mmol)在N,N-二甲基乙醯胺(50mL)溶液中加入N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(Int-12.4,9.67g,27.1mmol)和二異丙基乙基胺(8.34mL,47.9mmol)，所得混合物在室溫下攪拌8h，TLC顯示反應完成。反應用水(100mL)稀釋，過濾收集產物，得到3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基三氟甲磺酸酯(Int-14,1.0g，產率：9.8%)，為黃色固體，不經進一步純化直接用於下一步反應。分析數據：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ=9.57(s,1 H),8.93(m,1 H),8.24(s,1 H),8.07(s,1 H),3.92(s,3 H)。質譜(ESI)m/z：373.0(M+H)⁺。

中間體15：4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈(Int-15)：

在氮氣下，往3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基三氟甲磺酸酯(Int-14,901mg,1.84mmol)和(6-氟吡啶-3-基)硼酸(Int-15.1,311mg,2.21mmol)在K₃PO₄水溶液(2M,2.76mL,5.52mmol)和二惡烷(10mL)的混合物中加入Pd₂(dba)₃(84.3mg,0.092mmol)和XPhos(87.7mg,0.184mmol)，將所得混合物脫氣，并在80℃下攪拌2h，LC-MS顯示反應完成。冷却至0℃後，反應混合物用水(50mL)稀釋，用DCM(2×100mL)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(200mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到殘餘物，通過矽膠柱色譜純化(洗脫劑：二氯甲烷：甲醇=1：0至100：1)得到4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈(Int-15,300mg，產率：43%)，為黃色固體。分析數據：質譜(ESI)m/z：319.9(M+H)⁺。

實施例1：(4-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-1-氧化硫嗎啉-1-亞胺基)甲酸叔丁酯(Ex.1)：

在氮氣下，往(1-氧化-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)硫嗎啉-1-亞胺基)甲酸叔丁酯(Int-7,2.50g,5.72mmol)，4-溴-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Int-2,886mg，2.86mmol，1eq)和Na₂CO₃(606mg，5.72mmol)在水(15mL)和二惡烷(25mL)的混合物中加入Pd(dppf)Cl₂(209mg,0.286mmol)，所得混合物在80℃攪拌12h，LC-MS顯示反應完成。冷却至室溫後將反應混合物過濾，濾液用水(30mL)稀釋，並用DCM(3×30mL)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(30mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到殘餘物，通過製備型HPLC純化(柱：Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um；流動相：[水(0.225%甲酸)-乙氰]；B%：1%-25%,9分鐘)得到(4-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-1-氧化硫嗎啉-1-亞胺基)甲酸叔丁酯(Ex.1,1.30g，產率：84%)，為黃色固體。分析數據：¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=8.39(s,1 H),8.19-8.20(m,2 H),7.80(d,J=7.0Hz,1 H),7.19(s,1 H),6.91(d,J=8.8Hz,1 H),4.38-4.42(m,2 H),4.08(dd,J=8.0,13.2Hz,2 H),3.87(s,2 H),3.67-3.70(m,2 H),3.28-3.48(m,2 H),1.50(s,9 H),1.39(s,6 H)。質譜(ESI)m/z：441.2(M+H-100)⁺。

實施例2：6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(1-亞胺基-1-氧化硫嗎啉基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Ex.2)：

往(4-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-1-氧化硫嗎啉-1-亞胺基)甲酸叔丁酯(Ex.1,1.30g,2.40mmol)的DCM(10mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL,67.5mmol)，所得混合物在25℃下攪拌1h，LC-MS顯示反應完成。將反應混合物減壓濃縮得到粗產物，用石油醚洗滌，並用MeOH溶解，滴加入NH₃.H₂O中和，所得固體產物通過過濾收集，乾燥得到6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(1-亞胺基-1-氧化硫嗎啉基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Ex.2,26mg，產率：2.4%，純度：98.7%)，為白色固體。分析數據：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ=8.69(s,1 H),8.57(s,1 H),8.39(d,J=2.4Hz,1 H),7.85(dd,J=2.4,8.8Hz,1 H),7.34(d,J=2.0Hz,1 H),7.14(d,J=8.8Hz,1 H),4.70(s,1 H),4.29(d,J=16.0Hz,2 H),3.87-3.93(m,5 H),2.97-3.02(m,4 H),1.22(s,6 H)。質譜(ESI)m/z：441.1(M+H)⁺。

實施例3：6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(1-((6-甲氧基吡啶-3-基)亞胺基)-1-氧化硫嗎啉基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Ex.3)：

在氮氣下，往6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(1-亞胺基-1-氧化硫嗎啉基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Ex.2,159mg,0.361mmol)，5-溴-2-甲氧基吡啶(67.8mg,0.361mmol)和Cs₂CO₃(353mg,1.08mmol)在二惡烷(1mL)中加入Xantphos(20.9mg,0.036mmol)和Pd₂(dba)₃(16.5mg,0.018mmol)，所得混合物在100℃下攪拌5h，LC-MS顯示反應完成。將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得到殘餘物，通過製備型HPLC純化(柱：Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um；流動相：[水(0.225%甲酸)-乙氰]；B%：1%-25%,9分鐘)得到6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(1-((6-甲氧基吡啶-3-基)亞胺基)-1-氧化硫嗎啉基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Ex.3,30mg，產率：14.6%)，為白色固體。分析數據：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ=8.69(d,J=2.0Hz,1 H),8.57(s,1 H),8.41(d,J=2.4Hz,1 H),7.88-7.89(m,2 H),7.39(dd,J=2.8,8.8Hz,1 H),7.34(d,J 2.0Hz,1 H),7.17(d,J=9.2Hz,1 H),6.71(d,J=8.8Hz,1 H),4.71(s,1 H),4.43(d,J=15.4Hz,2 H),3.87-3.90(m,4 H),3.79(s,3 H),3.39-3.42(m,2 H),3.19-3.24(m,2 H),1.23(s,6 H)。質譜(ESI)m/z：548.2(M+H)⁺。

實施例4：6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(1-(異丁基亞胺基)-1-氧化硫嗎啉基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Ex.4)：

往6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(1-亞胺基-1-氧化硫嗎啉基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Ex.2,199mg,0.451mmol)，異丁醛(163mg,0.206mL,2.25mmol)和4Å分子篩(200mg)在MeOH(2mL)中的混合物中加入NaBH₃CN(42.5mg,0.676mmol)，所得混合物在25℃下攪拌12h，LC-MS顯示反應完成。將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得到殘餘物，通過製備型HPLC純化(柱：Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um；流動相：[水(0.225%甲酸)-乙氰]；B%：1%-25%,9分鐘)得到6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(1-(異丁基亞胺基)-1-氧化硫嗎啉基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Ex.4,30mg，產率：13%)，為白色固體。分析數據：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ=8.69(d,J=2.0Hz,1 H),8.57(s,1 H),8.39(d,J=2.4Hz,1 H),7.86(dd,J=2.4,8.8Hz,1 H),7.34(d,J=2.0Hz,1 H),7.15(d,J=8.8Hz,1 H),4.71(s,1 H),4.27-4.32(m,2 H),3.81-3.85(m,4 H),3.19(dd,J=3.6,12.4Hz,2 H),2.97-3.02(m,2 H),2.79(d,J=6.4Hz,2 H),1.66(dt,J=6.6,13.2Hz,1 H),1.22(s,6 H),0.90(d,J=6.8Hz,6 H)。質譜(ESI)m/z：497.3(M+H)⁺。

實施例5：6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(1-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)亞胺基)-1-氧化硫嗎啉基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Ex.5)：

使用與實施例4(Ex.4)相同的方法製備。分析數據：分析數據：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ=8.68(d,J=2.4Hz,1 H),8.57(s,1 H),8.39(d,J=2.4Hz,1 H),8.13(d,J=2.0Hz,1 H),8.86(dd,J=2.4,8.8Hz,1 H),7.70(dd,J=2.4,8.4Hz,1 H),7.34(d,J=2.4Hz,1 H),7.16(d,J=8.8Hz,1 H),6.76(d,J=8.4Hz,1 H),4.71(s,1 H),4.28-4.32(m,2 H),4.18(s,2 H),3.83-3.92(m,4 H),3.82(s,3 H),3.25-3.28(m,2 H),3.04-3.10(m,2 H),1.23(s,6 H)。質譜(ESI)m/z：562.2(M+H)⁺。

實施例6：4-(4-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-1-氧化硫嗎啉-1-亞胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Ex.6)：

在氮氣下，往4-(1-氧化-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)硫嗎啉-1-亞胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Int-8,360mg,0.692mmol)，4-溴-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Int-2,143mg,0.461mmol)和Na₂CO₃(97.7mg,0.922mmol)在水(0.5mL)和二惡烷(2mL)的混合物中加入Pd(dppf)Cl₂(33.7mg,0.046mmol)，所得混合物在80℃下攪拌12h，LC-MS顯示反應完成。將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得到殘餘物，通過製備型HPLC純化(柱：Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um；流動相：[水(0.225%甲酸)-乙氰]；B%：1%-25%,9分鐘)得到4-(4-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-1-氧化硫嗎啉-1-亞胺基)哌啶-1- 甲酸叔丁酯(Ex.6,107mg，產率：37%)，為黃色固體。分析數據：質譜(ESI)m/z：624.3(M+H)⁺。

實施例7：6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(1-氧化-1-(哌啶-4-基亞胺基)硫嗎啉基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Ex.7)：

在0℃下，往4-(4-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-1-氧化硫嗎啉-1-亞胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Ex.6,110mg，0.172mmol)的DCM(1.5mL)溶液中加入三氟乙酸(0.332mL,4.46mmol)，所得混合物在室溫下攪拌0.5h，TLC顯示反應完成。將反應混合物減壓濃縮得到殘餘物，通過製備型HPLC純化(柱：Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um；流動相：[水(0.225%甲酸)-乙氰]；B%：1%-25%,9分鐘)得到6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(1-氧化-1-(哌啶-4-基亞胺基)硫嗎啉基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Ex.7,49.8mg，產率：55%)，為黃色固體。分析數據：¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)：δ=8.48(d,J=2.0Hz,1 H),8.39(d,J=2.4Hz,1 H),8.33(s,1 H),7.86(dd,J=2.4,8.8Hz,1 H),7.34(d,J=2.0Hz,1 H),7.14(d,J=8.8Hz,1 H),4.36(dd,J=3.8,14.6Hz,2 H),4.10-4.13(m,2 H),3.92(s,2 H),3.72(m,1 H),3.31-3.40(m,4 H),3.09-3.13(m,2 H),2.05-2.10(m,2 H),1.72-1.82(m,2 H),1.36(s,6 H)。質譜(ESI)m/z：524.3(M+H)⁺。

實施例8：4-(6-(4-((二甲基氧代-λ⁴-亞磺醯基)胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Ex.8)：

N-(二甲基氧代-λ⁴-亞磺醯基)-4-哌啶胺(Int-9,200mg,1.13mmol)，4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Int-3,473mg,1.13mmol)和K₂CO₃(313mg,2.27mmol)在DMSO(2mL)中的混合物在90℃下攪拌12h，LC-MS顯示反應完成。過濾收集固體產物，通過製備型HPLC純化(柱：Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um；流動相：[水(0.225%甲酸)-乙氰]；B%：1%-25%,9分鐘)得到4-(6-(4-((二甲基氧代-λ⁴-亞磺醯基)胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Ex.8,40mg，產率：17%)，為黃色固體。分析數據：¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)：δ= 8.43(d,J=2.0Hz,1 H),8.33(s,1 H),8.26(dd,J=2.0,12.4Hz,1 H),7.75(dd,J=2.4,8.8Hz,1 H),7.29(d,J=2.0Hz,1 H),6.94(d,J=8.8Hz,1 H),4.31(d,J=13.2Hz,2 H),3.91(s,2 H),3.54(m,1 H),3.13(s,6 H),3.08-3.12(m,2 H),1.92(d,J=10.0Hz,2 H),1.54-1.64(m,2 H),1.35(s,6 H)。質譜(ESI)m/z：483.2(M+H)⁺。

實施例9：4-(6-(4-(((S)-S-甲基-S-苯基-氧代-λ⁴-亞磺醯基)胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Ex.9)：

N-((S)-甲基-氧代-苯基-λ⁴-亞磺醯基)-4-哌啶胺(Int-10,541mg,2.27mmol)，4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Int-3,123mg,0.306mmol)和K₂CO₃(414.6mg,4.0mmol)在DMSO(2mL)中的混合物在90℃下攪拌2h，LC-MS顯示反應完成。冷却至室溫後過濾收集固體產物，通過製備型HPLC純化(柱：Shim-pack C18 150*25*10um；流動相：[水(0.225%甲酸)-乙氰]；B%：16%-49%,11分鐘)得到4-(6-(4-(((S)-S-甲基-S-苯基-氧代-λ⁴-亞磺醯基)胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Ex.9,36.9mg，產率：12%)，為淺棕色固體。分析數據：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ=8.66(d,J=2.4Hz,1 H),8.57(s,1 H),8.29(d,J=2.4Hz,1 H),7.91(dd,J=1.6,8.4Hz,2 H),7.65-7.72(m,4 H),7.28(d,J=2.0Hz,1 H),6.91(d,J=9.2Hz,1 H),4.71(s,1 H),4.10-4.16(m,2 H),3.86(s,2 H),3.14(s,3 H),2.99-3.06(m,2 H),1.36-1.82(m,5 H),1.22(s,6 H)。質譜(ESI)m/z：545.2(M+H)⁺。

實施例10：4-(6-(4-(((R)-S-甲基-S-苯基-氧代-λ⁴-亞磺醯基)胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Ex.10)：

N-[(R)-甲基-氧代-苯基-λ⁴-亞磺醯基]-4-哌啶胺(Int-11,183mg,0.519mmol)，4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Int-3,127mg,0.307mmol)和K₂CO₃(207mg,2.0mmol)在DMSO(2mL)中的混合物在90℃下攪拌2h，LC-MS顯示反應完成。冷却至室溫後過濾收集固體產物，通過製備型HPLC純化(柱：Shim-pack C18 150*25*10um；流動相： [水(0.225%甲酸)-乙氰]；B%：16%-49%,11分鐘)得到4-(6-(4-(((R)-S-甲基-S-苯基-氧代-λ⁴-亞磺醯基)胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Ex.10,40mg，產率：18%)，為黃色固體。分析數據：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ=8.66(d,J=2.4Hz,1 H),8.57(s,1 H),8.29(d,J=2.4Hz,1 H),7.91(dd,J=1.6,8.4Hz,2 H),7.65-7.72(m,4 H),7.28(d,J=2.0Hz,1 H),6.91(d,J=9.2Hz,1 H),4.71(s,1 H),4.10-4.16(m,2 H),3.86(s,2 H),3.14(s,3 H),2.99-3.06(m,2 H),2.51-2.52(m,1 H),1.36-1.75(m,4 H),1.22(s,6 H)。質譜(ESI)m/z：545.2(M+H)⁺。

實施例11：(4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-1-氧化硫嗎啉-1-亞胺基)甲酸叔丁酯(Ex.11)：

在氮氣下，往3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(Int-12,2.0g,5.39mmol)和(1-氧化-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)硫嗎啉-1-亞胺基)甲酸叔丁酯(Int-7,2.83g,6.46mmol)在二惡烷(20mL)和Na₂CO₃水溶液(2M,8.08mL,16.16mmol)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl₂(394mg,0.539mmol)，將所得混合物在80℃下攪拌12h，TLC顯示反應完成。冷却至室溫後將反應混合物用水(50mL)稀釋，並用DCM(2×50mL)萃取，合併有機層，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到殘餘物，通過矽膠柱色譜純化(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=10：1至1：1)得到(4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-1-氧化硫嗎啉-1-亞胺基)甲酸叔丁酯(Ex.11,1.90g，產率：65.6%)，為黃色固體。分析數據：¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=8.68(s,1 H),8.41(d,J=2.4Hz,1 H),8.27(s,1 H),7.83(dd,J=2.4,8.8Hz,1 H),7.81(s,1 H),7.71(s,1 H),7.43(d,J=1.6Hz,1 H),6.92(d,J=8.8Hz,1 H),4.40-4.45(m,2 H),4.10-4.13(m,2 H),4.01(s,3 H),3.66-3.68(m,2 H),3.34-3.38(m,2 H),1.51(s,9 H)。質譜(ESI)m/z：533.2(M+H)⁺,433.1(M+H-100)⁺。

實施例12：4-(6-(1-亞胺基-1-氧化硫嗎啉基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Ex.12)：

往(4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-1-氧化硫嗎啉-1-亞胺基)甲酸叔丁酯(Ex.11,1.90g,3.53mmol)的DCM(20mL)溶液中加入三氟乙酸(7.84mL,106mmol)，所得混合物在室溫下攪拌1h，TLC顯示反應完成。將反應混合物減壓濃縮得到殘餘物，在室溫下將殘餘物懸浮於甲基叔丁基醚(20mL)中，濾液收集固體產物4-(6-(1-亞胺基-1-氧化硫嗎啉基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈三氟乙酸鹽(Ex.12.TFA,2.40g，粗品)，為黃色固體，不經進一步純化直接用於下一步反應。其中的一小部分使用製備性HPLC純化(柱：Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um；流動相：[水(0.225%甲酸)-乙氰]；B%：1%-25%,9分鐘)得到純度>99%的游離鹼樣品(Ex.12)用於生物活性測定。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ=9.25(d,J=1.2Hz,1 H),8.65(s,1 H),8.44(d,J=2.4Hz,1 H),8.40(s,1 H),8.13(s,1 H),7.89-7.92(m,1 H),7.82(d,J=2.4Hz,1 H),7.18(d,J=8.8Hz,1 H),4.29-4.32(m,2 H),3.88(s,3 H),3.86-3.90(m,3 H),2.98-3.04(m,4 H)。質譜(ESI)m/z：433.1(M+H)⁺。

實施例13：4-(6-(1-(異丁基亞胺基)-1-氧化硫嗎啉基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Ex.13)：

往4-(6-(1-亞胺基-1-氧化硫嗎啉基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈三氟乙酸鹽(Ex.12.TFA,500mg,0.887mmol)，異丁醛(256mg，0.323mL,3.55mmol)和乙酸(242mg,0.23mL,4.03mmol)在MeOH(3mL)中的混合物中加入2-甲基吡啶-硼酸絡合物(Int-8.3,143mg,1.33mmol)，所得混合物在室溫下攪拌12h，LC-MS顯示反應完成。將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得到殘餘物，通過製備型HPLC純化(柱：Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um；流動相：[水(0.225%甲酸)-乙氰]；B%：17%-47%,9分鐘)得到4-(6-(1-(異丁基亞胺基)-1-氧化硫嗎啉基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑 -4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Ex.13,30mg，產率：6.8%)，為白色固體。分析數據：¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=8.67(d,J=1.6Hz,1 H),8.41(d,J=2.0Hz,1 H),8.27(s,1 H),7.82(dd,J=2.8,7.2Hz,1 H),7.80(s,1 H),7.71(s,1 H),7.43(s,1 H),6.90(d,J=8.8Hz,1 H),4.29-4.31(m,2 H),4.06-4.11(m,2 H),4.01(s,3 H),3.19-3.21(m,2 H),3.12-3.15(m,2 H),2.92(d,J=6.8Hz,2 H),1.78(m,1 H),0.98(d,J=6.4Hz,6 H)。質譜(ESI)m/z：489.2(M+H)⁺。

實施例14：4-(6-(1-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)亞胺基)-1-氧化硫嗎啉基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Ex.14)：

往4-(6-(1-亞胺基-1-氧化硫嗎啉基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈三氟乙酸鹽(Ex.12.TFA,500mg,0.887mmol)，6-甲氧基烟醛(487mg,3.55mmol)和乙酸(249mg,0.237mL,4.15mmol)在MeOH(3mL)中的混合物中加入2-甲基吡啶-硼酸絡合物(Int-8.3,143mg,1.33mmol)，所得混合物在40℃下攪拌12h，LC-MS顯示反應完成。將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得到殘餘物，通過製備型HPLC純化(柱：Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um；流動相：[水(0.225%甲酸)-乙氰]；B%：17%-47%,9分鐘)得到4-(6-(1-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)亞胺基)-1-氧化硫嗎啉基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Ex.14,249mg，產率：50.5%)，為白色固體。分析數據：¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=8.67(d,J=1.6Hz,1 H),8.40(d,J=2.0Hz,1 H),8.27(s,1 H),8.17(d,J=2.0Hz,1 H),7.80-7.82(m,2 H),7.70-7.73(m,2 H),7.43(d,J=1.6Hz,1 H),6.88(d,J=8.4Hz,1 H),6.75(d,J=8.4Hz,1 H),4.26-4.30(m,4 H),4.09-4.12(m,2 H),4.01(s,3 H),3.94(s,3 H),3.10-3.16(m,4 H)。質譜(ESI)m/z：554.3(M+H)⁺。

實施例15：4-(6-(1-((6-甲氧基吡啶-3-基)亞胺基)-1-氧化硫嗎啉基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Ex.15)：

在氮氣下，往4-(6-(1-亞胺基-1-氧化硫嗎啉基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Ex.12,200mg,0.462mmol)，5-溴-2-甲氧基吡啶(87mg,0.462mmol)，Cs₂CO₃(452mg,1.39mmol)和Xantphos (26.8mg,0.046mmol)在二惡烷(5mL)中的混合物中加入Pd₂(dba)₃(21.2mg,0.023mmol)，所得混合物在100℃下攪拌5h，LC-MS顯示反應完成。冷却至室溫後將混合物過濾，濾液減壓濃縮得到殘餘物，通過製備型HPLC純化(柱：Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um；流動相：[水(0.225%甲酸)-乙氰]；B%：20%-50%,9分鐘)得到4-(6-(1-((6-甲氧基吡啶-3-基)亞胺基)-1-氧化硫嗎啉基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Ex.15,60mg，產率：23%)，為黃色固體。分析數據：¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=8.67(d,J=1.6Hz,1 H),8.42(d,J=2.4Hz,1 H),8.28(s,1 H),8.00(d,J=2.4Hz,1 H),7.81-7.85(m,2 H),7.71(s,1 H),7.42-7.45(m,2 H),6.91(d,J=8.8Hz,1 H),6.68(d,J=8.4Hz,1 H),4.45-4.49(m,2 H),4.03-4.07(m,2 H),4.01(s,3 H),3.91(s,3 H),3.34-3.36(m,2 H),3.21-3.26(m,2 H)。質譜(ES1)m/z：540.3(M+H)⁺。

實施例16：4-(6-(4-((二甲基氧代-λ⁴-亞磺醯基)胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Ex.16)：

N-(二甲基氧代-λ⁴-亞磺醯基)-4-哌啶胺(Int-9,166mg,0.942mmol)，4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Int-13,300mg,0.942mmol)和K₂CO₃(261mg,1.88mmol)在DMSO(3mL)中的混合物在90℃下攪拌12h，LC-MS顯示反應完成。冷却至室溫後過濾收集固體產物，通過製備型HPLC純化(柱：Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um；流動相：[水(0.225%甲酸)-乙氰]；B%：1%-25%,9分鐘)得到4-(6-(4-((二甲基氧代-λ⁴-亞磺醯基)胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Ex.16,25mg，產率：5.4%)，為淺棕色固體。分析數據：¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=8.63(s,1 H),8.36(d,J=2.4Hz,1 H),8.26(s,1 H),7.79(s,1 H),7.73(dd,J=2.4,8.8Hz,1 H),7.69(s,1 H),7.39(d,J=1.6Hz,1 H),6.81(d,J=8.8Hz,1 H),4.28(d,J=13.2Hz,2 H),4.00(s,3 H),3.50(s,1 H),3.15(t,J=10.8Hz,2 H),3.07(s,6 H),1.93(dd,J=3.6,13.2Hz,2 H),1.68-1.75(m,2 H)。質譜(ESI)m/z：475.3(M+H)⁺。

實施例17：4-(6-(4-(((S)-S-甲基-S-苯基-氧代-λ⁴-亞磺醯基)胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Ex.17)：

N-((S)-甲基-氧代-苯基-λ⁴-亞磺醯基)-4-哌啶胺(Int-10,225mg,0.942mmol)，4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Int-13,100mg,0.314mmol)和K₂CO₃(174mg,1.26mmol)在DMSO(2mL)中的混合物在90℃下攪拌12h，LC-MS顯示反應完全。過濾收集固體產物，並用製備型HPLC純化(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；流動相：[水(0.225%甲酸)-乙氰]；B%：12%-42%,10分鐘)得到4-(6-(4-(((S)-S-甲基-S-苯基-氧代-λ⁴-亞磺醯基)胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Ex.17,44mg，產率：26%)，為白色固體。分析數據：¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=8.62(d,J=1.6Hz,1 H),8.34(d,J=2.4Hz,1 H),8.26(s,1 H),7.95-8.01(m,2 H),7.79(s,1 H),7.57-7.73(m,5 H),7.38(d,J=1.6Hz,1 H),6.77(d,J=8.8Hz,1 H),4.23(d,J=4.0Hz,2 H),4.00(s,3 H),3.22(m,1 H),3.11(s,3 H),3.01-3.11(m,2 H),1.97-2.00(m,1 H),1.72-1.84(m,3 H)。質譜(ESI)m/z：537.1(M+H)⁺。

實施例18：4-(6-(4-(((R)-S-甲基-S-苯基-氧代-λ⁴-亞磺醯基)胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Ex.18)：

N-((R)-甲基-氧代-苯基-λ⁴-亞磺醯基)-4-哌啶胺(Int-11,225mg,0.942mmol)，4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Int-13,100mg,0.314mmol)和K₂CO₃(217mg,1.57mmol)在DMSO(2mL)中的混合物在90℃下攪拌12h，LC-MS顯示反應完成。冷却至室溫後過濾收集固體產物，并通過製備型HPLC純化(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；流動相：[水(0.225%甲酸)-乙氰]；B%：12%-42%,10分鐘)得到4-(6-(4-(((R)-S-甲基-S-苯基-氧代-λ⁴-亞磺醯基)胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(Ex.18,27mg，產率：16%)，為白色固體。分析數據：¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=8.62(d,J=1.6Hz,1 H),8.33(d, J=2.4Hz,1 H),8.25(s,1 H),7.96-7.98(m,2 H),7.79(s,1 H),7.57-7.73(m,5 H),7.38(d,J=1.6Hz,1 H),6.77(d,J=8.8Hz,1 H),4.23(td,J=4.8,9.2Hz,2 H),4.00(s,3 H),3.21(m,1 H),3.11(s,3 H),2.95-3.08(m,2 H),1.92-2.07(m,1 H),1.72-1.86(m,3 H)。質譜(ESI)m/z：537.1(M+H)⁺。

實施例19：(4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)吡啶-2-基)-1-氧化硫嗎啉-1-亞胺基)甲酸叔丁酯(Ex.19)：

在氮氣下，3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基三氟甲磺酸酯(Int-14,0.20g,0.537mmol)和(1-氧化-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)硫嗎啉-1-亞胺基)甲酸叔丁酯(Int-7,258mg,0.591mmol)在K₃PO₄水溶液(2.0M,0.806mL,1.61mmol)和二惡烷(5mL)的混合物中加入Pd₂(dba)₃(24.6mg,0.0269mmol)和XPhos(25.6mg,0.0537mmol)，所得混合物於80℃下攪拌12h，LC-MS顯示反應完成。冷却至室溫後將混合物過濾，濾液減壓濃縮得到殘餘物，通過矽膠柱色譜純化(洗脫劑：DCM：乙酸乙酯=15：1至5：1，然後DCM：MeOH=50：1)得到(4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)吡啶-2-基)-1-氧化硫嗎啉-1-亞胺基)甲酸叔丁酯(Ex.19,110mg,0.206mmol，產率：38%)，為黃色固體。分析數據：¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=8.83(d,J=2.8Hz,1 H),8.58(s,1 H),8.36(s,1 H),8.16(s,1 H),7.87-8.01(m,2 H),6.94(d,J=8.8Hz,1 H),4.47(dd,J=4.0,14.4Hz,2 H),4.32-4.34(m,2 H),4.01(s,3 H),3.68-3.71(m,2 H),3.34-3.39(m,2 H),1.51(s,9 H)。質譜(ESI)m/z：434.2(M+H-100)⁺。

實施例20：4-(6-(1-亞胺基-1-氧化硫嗎啉基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈(Ex.20)：

往(4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)吡啶-2-基)-1-氧化硫嗎啉-1-亞胺基)甲酸叔丁酯(Ex.19,100mg,0.187mmol)的DCM(3mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL,13.5mmol)，所得混合物在室溫下攪拌1h，TLC顯示反應完成。將反應混合物減壓濃縮得到殘餘物，通過製備型HPLC純化(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；流動相：[水(0.225%甲酸)-乙氰]；B%：17%-41%,8分鐘)得到4-(6-(1-亞胺基-1-氧化硫嗎啉基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈(Ex.20,35mg，產率：43%)，為白色固體。分析數據：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ=9.33(s,1 H),5.83(s,1 H),8.71(d,J=2.4Hz,1 H),8.38(s,1 H),8.11-8.14(m,2 H),7.21(d,J=8.8Hz,1 H),4.34(dd,J=1.6,14.8Hz,2 H),3.81-3.99(m,6 H),2.96-3.11(m,4 H)。質譜(ESI)m/z：434.1(M+H)⁺。

實施例21：4-(6-(1-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)亞胺基)-1-氧化硫嗎啉基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈(Ex.21)：

往4-(6-(1-亞胺基-1-氧化硫嗎啉基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈(Ex.20,0.50g,1.15mmol)，6-甲氧基烟醛(614mg,4.48mmol)和乙酸(0.299mL,5.23mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加2-甲基吡啶-硼酸絡合物(Int-8.3,180mg,1.68mmol)，所得混合物在40℃下攪拌12h，LC-MS顯示反應完成。將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得到殘餘物，通過製備型HPLC純化(柱：Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um；流動相：[水(0.225%甲酸)-乙氰]；B%：18%-48%,9分鐘)得到4-(6-(1-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)亞胺基)-1-氧化硫嗎啉基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈(Ex.21,27mg，產率：4.3%)，為黃色固體。分析數據：¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=8.81(d,J=2.4Hz,1 H),8.57(s,1 H),8.36(s,1 H),8.08-8.21(m,2 H),7.99(d,J=8.8Hz,2 H),7.68(dd,J=2.8,8.8Hz,1 H),6.89(d,J=8.8Hz,1 H),6.75(d,J=8.4Hz,1 H),4.31-4.34(m,2 H),4.29(s,2 H),4.00-4.16(m,2 H),4.01(s,3 H),3.94(s,3 H),3.10-3.16(m,4 H)。質譜(ESI)m/z：555.2(M+H)⁺。

實施例22：4-(6-(1-((6-甲氧基吡啶-3-基)亞胺基)-1-氧化硫嗎啉基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈(Ex.22)：

在氮氣下，往4-(6-(1-亞胺基-1-氧化硫嗎啉基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈(Ex.20,0.50g,0.913mmol)，5-溴-2-甲氧基吡啶(172mg,0.913mmol)和Cs₂CO₃(892mg,2.74mmol)的二惡烷(5mL)懸浮液中，加入Xantphos(52.8mg,0.091mmol)和Pd₂(dba)₃(41.8mg,0.0457mmol)，所得混合物在100℃下攪拌5h，LC-MS顯示反應完成。將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得到殘餘物，通過製備型HPLC純化(柱：Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um；流動相：[水(0.225%甲酸)-乙氰]；B%：22%-52%,9分鐘)得到4-(6-(1-((6-甲氧基吡啶-3-基)亞胺基)-1-氧化硫嗎啉基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈(Ex.22,52.5mg，產率：10%)，為黃色固體。分析數據：¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=8.83(d,J=2.4Hz,1 H),8.58(s,1 H),8.37(s,1 H),8.15(dd,J=2.4,8.8Hz,1 H),7.93-8.07(m,3 H),7.43(dd,J=2.8,8.8Hz,1 H),6.93(d,J=8.8Hz,1 H),6.68(d,J=8.8Hz,1 H),4.52(d,J=16.0Hz,2 H),4.08(dd,J=9.6,12.8Hz,2 H),4.01(s,3 H),3.91(s,3 H),3.38(dd,J=2.4,12.0Hz,2 H),3.15-3.27(m,2 H)。質譜(ESI)m/z：541.2(M+H)⁺。

實施例23：4-(6-(4-((二甲基氧代-λ⁴-亞磺醯基)胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈(Ex.23)：

N-(二甲基氧代-λ⁴-亞磺醯基)-4-哌啶胺(Int-9,51.6mg,0.292mmol)，4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈(Int-15,100mg,0.266mmol)和K₂CO₃(73.5mg,0.532mmol)在DMSO(2mL)中的混合物在90℃下攪拌3h，LC-MS顯示反應完成。過濾收集固體產物，并用製備型HPLC純化(柱：Shim-pack C18 150*25*10um；流動相：[水(0.225%甲酸)-乙氰]；B%：11%-31%,10分鐘)得到4-(6-(4-((二甲基氧代-λ⁴-亞磺醯基)胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈(Ex.23,27 mg，產率：21%)，為黃色固體。分析數據：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ=9.28(s,1 H),8.82(s,1 H),8.64(d,J=2.3Hz,1 H),8.37(s,1 H),8.13(s,1 H),8.02(dd,J=2.5,8.9Hz,1 H),6.98(d,J=8.8Hz,1 H),4.13-4.22(m,2 H),3.90(s,3 H),3.31(s,3 H),3.15(s,6 H),1.65-1.82(m,2 H),1.38-1.54(m,2 H)。質譜(ESI)m/z：476.2(M+H)⁺。

實施例24：4-(6-(4-(((S)-S-甲基-S-苯基-氧代-λ⁴-亞磺醯基)胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈(Ex.24)：

化合物Ex.24按照實施例23描述的方法製備。分析數據：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ=9.28(s,1 H),8.82(s,1 H),8.64(d,J=2.4Hz,1 H),8.37(s,1 H),8.13(s,1 H),8.01(dd,J=2.8,8.8Hz,1 H),7.91-7.93(m,2 H),7.65-7.70(m,3 H),6.98(d,J=8.8Hz,1 H),4.16(m,2 H),3.90(s,3 H),3.31(s,3 H),3.15(s,3 H),3.10-3.20(m,2 H),1.79-1.83(m,1 H),1.64-1.68(m,1 H),1.41-1.54(m,2 H)。質譜(ESI)m/z：538.1(M+H)⁺。

實施例25：4-(6-(4-(((R)-S-甲基-S-苯基-氧代-λ⁴-亞磺醯基)胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈(Ex.25)：

化合物Ex.25按照實施例23描述的方法製備。分析數據：¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=8.78(d,J=2.4Hz,1 H),8.51(s,1 H),8.33(s,1 H),7.96-8.01(m,5 H),7.61-7.66(m,3 H),6.77(d,J=8.8Hz,1 H),4.26-4.32(m,2 H),3.99(s,3 H),3.24(m,1 H),3.08-3.15(m,2 H),3.13(s,3 H),1.97(m,1 H),1.61-1.78(m,3 H)。質譜(ESI)m/z：538.0(M+H)⁺。

實施例26：RET激酶及其突變體和融合體的生化IC₅₀值測定：

本發明實施例中製備的化合物對RET激酶野生型，RET(V804M)突變體和RET-CCDC6融合體的生化抑制活性委托美國Reaction Biology Corporation公司(地址：One Great Valley Parkway,Suite 2,Malvern,PA 19355, USA)測定。詳細的試驗方法參見如下文獻：T.Anastassiadis,S.W.Deacon,K.Devarajan,H.Ma,J.R.Peterson.Comprehensive assay of kinase catalytic activity reveals features of kinase inhibitor selectivity.Nat.Biotech.2011,29(11),1039-1045.

一、測定的一般性條件：

將本發明所述的化合物溶解於二甲基亞碸(DMSO)中，配製成10mM的儲備溶液，從10mM開始按照3-倍系列稀釋，10個不同的劑量。本測定中使用的ATP濃度為1μM。

二、使用的試劑：

基礎反應緩衝液：20mM 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸緩衝液(Hepes，pH 7.5),10mM氯化鎂，1mM乙二醇-雙(β-胺基乙基醚)-N,N,N',N'-四乙酸(EGTA),0.02% Brij^TM-35(購自ThermoFisher Scientific),0.02mg/mL牛血清白蛋白(BSA),0.1mM原釩酸鈉(Na₃VO₄₎,2mM二硫蘇糖醇(DTT),1%二甲基亞碸(DMSO)。

三、反應步驟：

a)將相應的底物加入新鮮製備的基礎反應緩衝液中；b)加入必要的輔助因子；c)加入激酶，並且輕輕搖晃；d)使用Acoustic技術(Echo550；nanoliter range)加入化合物的DMSO溶液，並且於室溫下孵育20分鐘；e)加入³³P-ATP(specific activity 10μCi/μL)引發反應；f)室溫下孵育激酶反應2個小時；g)將反應點到P81離子交換紙(購自Whatman)上；h)通過濾膜結合法檢測激酶活性。

四、數據獲得和處理：

用0.75%的磷酸充分洗滌濾膜以除去未結合的磷酸鹽，減去源自含有非活性酶的對照反應的背景後，激酶活性表達為：受試化合物試驗組的激酶剩餘活性占空白試驗對照組(DMSO)的百分比。使用Prism(GraphPad軟件)產生IC₅₀值。

五、測定結果：

本發明實施例中製備的化合物針對RET激酶野生型，RET(V804M)突變體和RET-CCDC6融合體的生化IC₅₀值列於表1中：

由上述數據可看出，本發明所述的化合物對野生型RET激酶，突變型RET激酶的代表RET(V804M)和融合型RET激酶的代表RET-CCDC6具有很强的抑制活性，IC₅₀值小於100nM，個別結果小於1nM，達到皮摩爾級別。

需要說明的是，RET激酶存在多種突變體，也可以形成多個融合蛋白，這些突變體和融合蛋白包括但不限於RET(A883F),RET(E762Q),RET(G691S),RET(L790F),RET(M918T),RET(R749T),RET(R813Q),RET(R912P),RET(S891A),RET(S904A),RET(S904E),RET(V804M),RET(V778I),RET(V804E),RET(V804L),RET-KIF5B,RET(G810R)-KIF5B,RET(V804L)- KIF5B,RET(V804M)-KIF5B,RET(Y791F),RET(Y806H),RET-BCR,RET-KIF5B(Kex15Rex14),RET-CCDC6,RET-NCOA4(PTC3),RET-PRKAR1A(PTC2)。實施例26測定了本發明部分化合物對突變RET激酶的代表RET(V804M)和融合RET激酶的代表RET-CCDC6的抑制活性。這些結果並不用來限制本發明的保護範圍，本發明裏的化合物對這兩種以外的其他RET突變體或融合體具有抑制活性的也屬本發明的保護範圍。

實施例27：對腫瘤細胞中磷酸化RET和磷酸化ERK的IC₅₀值測定：

本發明實施例中製備的化合物對腫瘤細胞中的磷酸化RET(Phospho-RET)和磷酸化ERK(Phospho-ERK)的抑制活性委托美國Reaction Biology Corporation公司(地址：One Great Valley Parkway,Suite 2,Malvern,PA 19355,USA)測定。

一、測定的一般性條件：

將本發明所述的化合物溶解於二甲基亞碸(DMSO)中，配製成10mM的儲備溶液，從10mM開始按照3-倍系列稀釋，10個不同的劑量。試驗使用ELISA測定方式。

二、試劑及細胞培養：

PathScan® Phospho-Ret(panTyr)和p44/42 MAPK(Thr202/Tyr204)(ERK)Sandwich ELISA試劑盒從Cell Signaling Technology購買。LC-2/ad肺癌細胞株從Sigma-Aldrich購買。LC-2/ad細胞在RPMI-1640：F-12K(1：1)中培養。培養基中添加了10%胎牛血清(FBS)，100μg/mL青黴素和100μg/mL鏈黴素，將培養物保持在37℃，加濕的5%CO₂和95%空氣的氣氛中。

三、反應步驟：

a)將1.5x10⁴ LC-2/ad細胞接種在96孔組織培養板的孔中過夜；b)細胞用DMSO或者受試化合物的DMSO溶液(起始濃度1μM，3-倍連續稀釋，10個劑量)處理一個小時；c)用200uL冰冷的磷酸鹽緩衝液(PBS)洗滌細胞一次，併用100μL/孔的細胞裂解緩衝液(1% NP-40,20mM Tris/pH=8.0,137mM NaCl,10%甘油，2mM EDTA，蛋白酶/磷酸酶抑制劑混合物)洗滌。將該板搖動1分鐘，然後將其置於4℃的搖擺平臺上搖動30分鐘； d)將80μL/孔的裂解物添加到每個ELISA板的適當孔中。將板在搖動平臺上於4℃孵育過夜；e)將板的內容物丟弃到容器中，併用200μL/孔的1X ELISA洗滌緩衝液洗滌孔四次；f)將100μL重構的Phospho-Ret(panTyr)或Phospho-ERK(Thr202/Tyr204；p44/42MAPK)檢測抗體添加至適當的孔中，並將板在37℃下孵育1小時；g)重複洗滌程序，並將100μL重構的HRP-連接的第二抗體加入兩個板的每個孔中，將板在37℃孵育30分鐘；h)重複洗滌程序，向每個孔中加入100μL TMB底物，將該板在37℃下孵育45分鐘；i)將100μL STOP溶液添加到每個孔中，並將平板輕輕搖動幾秒鐘。

四、數據獲得和處理：

使用Envision 2104 Multilabel Reader(購自PerkinElmer,Santa Clara,CA,USA)在460nm處讀取吸光度；使用GraphPad Prism 4軟件基於S型劑量響應方程式(sigmoidal dose-response equation)繪製IC₅₀曲線，並計算IC₅₀值。

五、測定結果：

本發明實施例中製備的化合物對LC-2/ad肺癌腫瘤細胞中Phospho-RET和Phospho-ERK的IC₅₀值列於表2中：

LOXO292*是一款處於臨床試驗階段的RET抑制劑，此處用做作陽性對照品。

從表2所列數據可以看出，本發明實施例中合成的部分化合物對腫瘤細胞中的磷酸化RET和磷酸化ERK具有很强的抑制作用，IC₅₀值小於100nM，個別情況下小於1nM，達到皮摩爾級別。有趣的是，與陽性對照品LOXO292相比，本發明中的化合物對磷酸化ERK的抑制活性要强得多，前者的IC₅₀值>1000nM，而本發明的化合物的IC₅₀值多數低於個位數nM。這一點也說明本發明中的化合物比LOXO292在抑制腫瘤細胞中的關鍵腫瘤驅動靶點ERK具有明顯的優勢。

雖然，上文中已經用一般性說明、具體實施方式及試驗，對本發明作了詳盡的描述，但在本發明基礎上，可以對其作一些修改或改進，這對本領域技術人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發明精神的基礎上所做的這些修改或改進，均屬於本發明要求保護的範圍。

Claims

一種雜環亞碸亞胺化合物、其消旋體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或水合物，該化合物分子結構式如式(I)所示：
式中：Cy為(Ia)或(Ib)：
*代表Cy與式(I)所示分子結構中其餘部分的連接點；X為N或C-R；Y¹、Y²、Y³和Y⁴相同或不同，各自獨立地代表N或C-R'；Z為N或C-R"；R、R'或R"相同或不同，各自獨立地選自氫、氘、鹵素、CN、OR^a、NR^bR^c、S(=O)_wR^d、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基；R、R'或R"中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的氘、鹵素、CN、NO₂、OH、OCH₃、OCF₃或CF₃取代； R¹和R²相同或不同，各自獨立地選自一個或兩個相同或不同的氫、氘、鹵素、CN、NO₂、OR^a、NR^bR^c、S(=O)_wR^d、CO₂R^e、CONR^bR^c、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基，C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基，其中該C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基，C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的G¹取代；R³選自氫、氘、S(=O)_wR^d、S(=O)_wNR^fR^g、C(=O)R^h、C(=O)NRⁱR^j、C(=O)OR^k、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基；R³中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的G²取代；R⁴和R⁵相同或不同，各自獨立地選自氫、氘、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基；當R⁴和R⁵代表兩個相同或不同的C_1-12烷基時，該兩個相同或不同的C_1-12烷基可彼此相連，並與它們共同連接的S原子一起形成一個雜脂環，該雜脂環可任選地包含一個或多個額外的O、N或S(=O)_w雜原子；R⁴和R⁵中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的G³取代；R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j或R^k各自獨立地選自氫、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基；R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j或R^k中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的G⁴取代；R^b和R^c相同或不同，當R^b和R^c代表連接在同一氮原子上的兩個相同或不同的C_1-12烷基時，該兩個相同或不同的C_1-12烷基可任選地彼此相連，並與該氮原子一起形成一個雜脂環，該雜脂環可任選地包含一個或多個額外的O、N或S(=O)_W雜原子；R^f和R^g相同或不同，當R^f和R^g代表連接在同一氮原子上的兩個相同或不同的C_1-12烷基時，該兩個相同或不同的C_1-12烷基可任選地彼此相連，並與該氮原子一起形成一個雜脂環，該雜脂環可任選地包含一個或多個額外的O、N或S(=O)_W雜原子；Rⁱ和R^j相同或不同，當Rⁱ和R^j代表連接在同一氮原子上的兩個相同或不同的C_1-12烷基時，該兩個相同或不同的C_1-12烷基可任選地彼此相連，並與該氮原子一起形成一個雜脂環，該雜脂環可任選地包含一個或多個額外的O、N或S(=O)_W雜原子；G¹、G²、G³和G⁴相同或不同，各自獨立地選自一個或多個相同或不同的氘、鹵素、CN、NO₂、OH、OCF₃、CF₃、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基、C_5-12雜芳基、R⁶O-、R⁷R⁸N-、R⁶S(=O)_W-、R⁷R⁸NS(=O)_W-、R⁶C(=O)-、R⁷R⁸NC(=O)-、R⁶OC(=O)-、R⁶C(=O)O-、R⁷R⁸NC(=O)O-、R⁶C(=O)NR⁹-、R⁷R⁸NC(=O)NR⁹-、R⁶OC(=O)NR⁹-、R⁶S(=O)_WNR⁹-、R⁷R⁸NS(=O)_WNR⁹-、R⁷R⁸NC(=NR¹⁰)NR⁹-、R⁷R⁸NC(=CHNO₂)NR⁹-、R⁷R⁸NC(=N-CN)NR⁹-、R⁷R⁸NC(=NR¹⁰)-、R⁶S(=O)(=NR¹⁰)NR⁹-或R⁷R⁸NS(=O)(=NR¹⁰)-，其中該C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的氘、鹵素、CN、NO₂、OH、OCF₃、CF₃、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基、C_5-12雜芳基、R⁶O-、R⁷R⁸N-、R⁶S(=O)_W-、R⁷R⁸NS(=O)_W-、R⁶C(=O)-、R⁷R⁸NC(=O)-、R⁶OC(=O)-、R⁶C(=O)O-、R⁷R⁸NC(=O)O-、R⁶C(=O)NR⁹-、R⁷R⁸NC(=O)NR⁹-、R⁶OC(=O)NR⁹-、 R⁶S(=O)_WNR⁹-、R⁷R⁸NS(=O)_WNR⁹-、R⁷R⁸NC(=NR¹⁰)NR⁹-、R⁷R⁸NC(=CHNO₂)NR⁹-、R⁷R⁸NC(=N-CN)NR⁹-、R⁷R⁸NC(=NR¹⁰)-、R⁶S(=O)(=NR¹⁰)NR⁹-或R⁷R⁸NS(=O)(=NR¹⁰)-取代；R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰相同或不同，各自獨立地選自氫、氘、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基；當R⁷和R⁸為連接在同一氮原子上的兩個相同或不同的C_1-12烷基時，該兩個相同或不同的C_1-12烷基可彼此相連，並與該氮原子一起形成一個雜脂環，該雜脂環可任選地包含一個或多個額外的O、N或S(=O)_W雜原子；且R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰中的一個或多個氫可任選地進一步被相同或不同的氘、鹵素、OH、CN、NO₂、OCH₃、OCF₃、C_1-12烷基或C_3-12環烷基取代；w為0、1或2。
如請求項1所述的雜環亞碸亞胺化合物、其消旋體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或水合物，其中，該化合物的結構式為(IIa)或(IIb)：
其中，X、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵是如請求項1所定義的。
如請求項1或2所述的雜環亞碸亞胺化合物、其消旋體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或水合物，其中，該化合物的結構式為(IIIa)、 (IIIb)、(IIIc)或(IIId)：
其中，X為N或C-R；Y¹和Y⁴為相同或不同的N或者C-R'；R^a選自氫、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基；R^a中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的G¹取代；R和R'獨立地選自氫、氘、鹵素、CN、C_1-12烷基、OH或C_1-12烷基-O-，該C_1-12烷基中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的氘、鹵素、CN、NO₂、OH、OCH₃、OCF₃或CF₃取代；Ar代表C_6-12芳基或C_5-12雜芳基；Ar中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的G¹取代；R³、R⁴、R⁵和G¹是如請求項1所定義的。
如請求項1或2所述的雜環亞碸亞胺化合物、其消旋體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或水合物，其中，該化合物的結構式為(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)或(IVh)：
其中，Y¹代表N或CH；R^a選自氫、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基；R^a中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的G¹取代；Ar代表C_6-12芳基或C_5-12雜芳基；Ar中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的G¹取代；R³代表氫、氘、C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_6-12芳基、C_5-12雜芳基、S(=O)_wR^d、S(=O)_wNR^fR^g、C(=O)R^h、C(=O)NRⁱR^j或C(=O)OR^k；R³中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的G²取代；R^d、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j或R^k各自獨立地選自氫、氘、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基；R^d、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j或R^k中的一個或多個氫可任選地進一步被相同或不同的氘、鹵素、CN、NO₂、OH、OCH₃、OCF₃、C_1-12烷基或C_3-12環烷基取代；R^f和R^g相同或不同，當R^f和R^g代表連接在同一氮原子上的兩個相同或不同的C_1-12烷基時，該兩個相同或不同的C_1-12烷基可任選地彼此相連，並與該氮原子一起形成一個雜脂環，該雜脂環可任選地包含一個或多個額外的O、N或S(=O)_W雜原子；Rⁱ和R^j相同或不同，當Rⁱ和R^j代表連接在同一氮原子上的兩個相同或不同的C_1-12烷基時，該兩個相同或不同的C_1-12烷基可任選地彼此相連，並與該氮原子一起形成一個雜脂環，該雜脂環可任選地包含一個或多個額外的O、N或S(=O)_W雜原子；R⁴和R⁵相同或不同，各自獨立地選自氫、氘、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基；當R⁴和R⁵各自代表一個相同或不同的C_1-12烷基時，該兩個C_1-12烷基可彼此相連，並與它們共同連接的S原子一起形成一個雜脂環，該雜脂環可任選地包含一個或多個額外的O、N或S(=O)_w雜原子；R⁴和R⁵中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的G³取代；w、G¹、G²和G³是如請求項1所定義的。
如請求項4所述的雜環亞碸亞胺化合物、其消旋體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或水合物，其中，R^a選自氫、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基；R^a中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的氘、鹵素、CN、NO₂、OH、CH₃、OCH₃、OCF₃、CF₃取代。
如請求項4所述的雜環亞碸亞胺化合物、其消旋體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或水合物，其中，Ar代表C_6-12芳基或C_5-12雜芳基；Ar中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的氫、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基取代。
如請求項4所述的雜環亞碸亞胺化合物、其消旋體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或水合物，其中，R³代表氫、氘、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_5-12雜芳基或-C(=O)O-C_1-12烷基；R³中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的氘、鹵素、CN、NO₂、OH、OCF₃、CF₃、C_1-12烷基-O、C_3-12環烷基-O、C_3-12雜脂環基-O、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基、C_5-12雜芳基或-C(=O)O-C_1-12烷基取代，其中該C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_6-12芳基、C_5-12雜芳基或-C(=O)O-C_1-12烷基中的一個或多個氫可任選地進一步被相同或不同的氘、鹵素、CN、NO₂、OH、OCF₃、CF₃、C_1-12烷基、C_1-12烷基-O、C_3-12環烷基-O或C_3-12雜脂環基-O取代。
如請求項4所述的雜環亞碸亞胺化合物、其消旋體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或水合物，其中，R⁴和R⁵相同或不同，各自獨立地選自C_1-12烷基或C_6-12芳基；R⁴和R⁵中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的氘、鹵素、CN、NO₂、OH、OCF₃、CF₃、C_1-12烷基-O、C_3-12環烷基-O、C_3-12雜脂環基-O、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基取代，其中該C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基中的一個或多個氫可任選地進一步被相同或不同的氘、鹵素、CN、NO₂、OH、OCF₃、CF₃、C_1-12烷基、C_1-12烷基-O、C_3-12環烷基-O或C_3-12雜脂環基-O取代；。
如請求項1或2所述的雜環亞碸亞胺化合物、其消旋體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或水合物，其中，該化合物的結構式為下面任意一種：
一種包含如請求項1-9任一項所述至少一種的雜環亞碸亞胺化合物、其消旋體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或水合物的藥物組合物。
如請求項10所述的藥物組合物，其中，還包含至少一種藥學上可接受的載體或稀釋劑。
如請求項10或11所述的藥物組合物，其中，該藥物組合物的製劑形式包括：口服劑、注射劑、肛塞劑、鼻孔吸入劑、滴眼劑或皮膚貼劑。
一種如請求項1-9任一項所述的雜環亞碸亞胺化合物、其消旋體、對映異構體、藥學上可接受的鹽或水合物，或如請求項10-12任一項所述的藥物組合物在製備治療因RET、RET突變體或RET融合蛋白異常活性所引起的疾病之藥物中的應用。
如請求項13所述的應用，其中，該疾病為腫瘤，該腫瘤選自實體瘤和液體瘤。
一種用於合成請求項1-9任一項所述的雜環亞碸亞胺化合物的中間體化合物，其中，該中間體化合物的結構式為(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)或(Ve)：
其中，L和T獨立地選自氯、溴、碘、F₃C-SO₃、硼酸基團、硼酸酯基團或硼酸鹽基團； PG選自(叔丁氧基)C(=O)-、(對甲基苄氧基)C(=O)-或苄基；PP為N保護基；R³³選自氫、(叔丁氧基)C(=O)-、(苄氧基)C(=O)-、(對甲基苄氧基)C(=O)-、苄基、三氟乙醯基、乙醯基、S(=O)_wR^d、S(=O)_wNR^fR^g、C(=O)R^h、C(=O)NRⁱR^j、C(=O)OR^k、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基，其中該C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基，C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的G²取代；R⁴⁴和R⁵⁵相同或不同，獨立地選自C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基；當R⁴⁴和R⁵⁵代表兩個相同或不同的C_1-12烷基時，該兩個相同或不同的C_1-12烷基可彼此相連，並與它們共同連接的S原子一起形成一個雜脂環，該雜脂環可任選地包含一個或多個額外的O、N或S(=O)_w雜原子；R⁴⁴和R⁵⁵中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的G³取代；在結構式(Vd)中，當PG為(苄氧基)C(=O)-時，R⁴⁴和R⁵⁵不能同時為甲基；G²、G³、R^d、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、R^k和w是如請求項1所定義的；該硼酸基團、硼酸酯基團或硼酸鹽基團選自(HO)₂B、(CH₃O)₂B、(CH₃CH₂O)₂B、(異丙基-O)₂B、
、BF₃K或BF₃Na；PP選自Boc、CBZ、三氟乙醯基、乙醯基、Bn或PMB。
一種合成如請求項15所述中間體化合物的合成方法，其中，包括步驟1-4或步驟1-3、5-7，
其中：L’選自氯、溴、碘或F₃C-SO₃；M選自硼酸基團、硼酸酯基團或硼酸鹽基團；PP是如請求項15所定義的；R^3a選自S(=O)_wR^d、S(=O)_wNR^fR^g、C(=O)R^h、C(=O)NRⁱR^j、C(=O)OR^k、C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基，其中該C_1-12烷基、C_3-12環烷基、C_3-12雜脂環基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-12芳基或C_5-12雜芳基中的一個或多個氫可任選地被相同或不同的G²取代；G²、R^d、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、R^k和w是如請求項1所定義的；步驟1：式A-1化合物與式A-2化合物反應得到式A-3化合物；步驟2：式A-3化合物與氧化劑反應得到式A-4化合物；步驟3：式A-4化合物在銠催化劑與帶保護基的胺基化合物PP-NH₂反應得到式A-5化合物；步驟4：式A-5化合物發生硼化反應得到如式A-6所示的中間體化合物；或者步驟5：除去式A-5化合物中N原子上的保護基PP得到式A-7化合物；步驟6：式A-7化合物通過烷基化反應或醯基化反應得到化合物A-8；步驟7：式A-8化合物發生硼化反應得到如式A-9所示的中間體化合物。
一種製備如請求項1-9任一項所述雜環亞碸亞胺化合物的方法，其中，包括步驟1或步驟2-4，
其中：R¹、R²和X是如請求項1所定義的；LG²代表氯、溴、碘或F₃C-SO₃；PP是如請求項15所定義的； M和R^3a是如請求項16所定義的；步驟1：式B-1化合物與該式A-9化合物發生Suzuki反應得到式B-2所示的雜環亞碸亞胺化合物；或者步驟2：式B-1化合物與該式A-6化合物發生Suzuki反應得到式B-3化合物；步驟3：除去式B-3化合物中的保護基PP得到式B-4化合物；步驟4：式B-4化合物反應得到式B-2所示的雜環亞碸亞胺化合物；其中，在該步驟4中，式B-4化合物通過烷基化反應、醯基化反應或芳基化反應引入R^3a取代基反應得到式B-2所示的雜環亞碸亞胺化合物。
一種製備如請求項1-9任一項所述雜環亞碸亞胺化合物的方法，其中，包括步驟1-2或步驟1、3-4，
其中：R¹、R²、X是如請求項1所定義的，LG²是如請求項17所定義的，R^4a和R^5a是如請求項18所定義的；步驟1：式B-1化合物與式D-1化合物發生Suzuki反應得到式D-2化合物；步驟2：式D-2化合物與該式C-5化合物在鹼的存在下發生親核取代反應生成式D-3所示的雜環亞碸亞胺化合物；或者步驟3：式D-2化合物與式D-4化合物在鹼的存在下發生親核取代反應生成式D-5化合物；步驟4：式D-5化合物與該式C-3化合物發生還原胺化反應得到式D-3所示的雜環亞碸亞胺化合物。