TWI779349B - 具疏水性圖案之介質及斷裂線所定義之血液收集量 - Google Patents

Abstract

一種血液樣本收集及/或儲存裝置包括一例如膜或微結構周邊之介質，以儲存一例如血液樣本之體液樣本。介質具有疏水性圖案形成於其上或其內，以定義供應流體流動或流體保存的精確尺寸通道。在介質內的斷裂線限定了介質之預定區域(或容量)。樣本收集後，介質可沿著斷裂線分離以獲得流體樣本之一精確量測容量。

Description

具疏水性圖案之介質及斷裂線所定義之血液收集量

本發明是關於一種體液的精確收集，例如血液樣本。

本發明主張於西元2019年9月6日提出申請之共同進行中的美國臨時專利申請案第62/896,715號，以及於西元2020年8月3日提出申請之共同進行中的美國臨時專利申請案第63/060,279號的優先權，在此通過引用將其全部內容合併於此。

用於診斷測試的血液通常是利用皮下注射針由病患身上提取並收集於一試管中。接著將被收集的血液包裝運送到遠端實驗室，以進行各種診斷試驗。然而，多數診斷試驗所需容量大幅少於實際收集樣本。對於某些測試，還需要由樣本中分離細胞成分。

多種測試僅需要少量的血液樣本，採用指尖相較皮下注射針頭即可獲取足夠血液。因此，需要一種方便且廣泛地輕易的方法，來收集及保存少量、精確量測數量的血液。

使用例如薄膜之類的介質來收集如血液樣本之類的體液樣本。薄膜具有疏水性圖案以定義供液體流動之精確尺寸通道。位在薄膜中斷裂線定義該薄膜之一預定區域(或容量)。在收集及運輸之後，薄膜可以沿著斷裂線斷開，以獲得一精確量測血液樣本。

比較特別地是，在一實施例中一裝置包括例如一膜或一微結構周邊(microstructured environment)之一介質，其具有一通道，該通道由至少一圖案化疏水性區所定義。至少一斷裂線相交該通道，且定義該介質的一預定區域或收集量。

斷裂線可以用來定義該介質之不同區域，而可以輕鬆拆卸以進行進一步處理，

在一些實施例中，兩或多條斷裂線可以定義該介質之相對應的複數個區域。不同區域可以塗有不同試劑，或者可以具有不同尺寸或形狀。

疏水性區或對應的區域可定義液體路徑。路徑可指引液體至不同區域，或調節液體流動的速率，或促使介質進一步飽和。

介質可以包括複數層，一些可以是膜，其他可以是側向流動帶，包含試劑、結合物或其他材料。

這些層可以包含疏水性或親水性材料以進一步引導流體。

100:血液收集裝置

101:本體

102:流體樣本部

101-A:第一本體件

101-B:第二本體件

104:樣本收集井

105:毛細管

150:視窗

202:柱塞架

203:骨幹結構

204:毛細管

209:收集膜

221:孔洞

230:骨架段

240:棘齒閉合件

252:嵌體

309:免疫測定條

400:介質

401、401-1、401-2:通道(主要區域)

402:疏水區(其他區域)

404:邊界

406:斷裂線

408、408-1、408-2、408-3:分段

409:收集區

410:本體

421:頂層

422:中間層

423:底層

408(圖18):孔洞

410(圖18):路徑(側向流動帶)

430:樣本收集井

450、600:裝置

412:第一層(膜)

414:樣本墊

415:分支

416:第二層(側向流動帶)

418:圓形區域

601:蓋子

602:主體

611:填充窗口

612:結果窗口

620:液體試劑容槽

621:液體通道

622:空白區域

623:剛性支撐

624:側向流動帶

625:樣本吸收墊

626:乾燥劑標籤

圖1至圖18是收集介質的實施例，該介質可具有由疏水性區 所定義之通道及/或由斷裂線所定義的精確容量。尤其是：

圖1示例塗有例如蠟之疏水性區之收集膜；

圖2示例具有斷裂線之一類似的膜層；

圖3為另一實施例，其通道是矩形；

圖4類似於圖3之實施例，但具有斷裂線；

圖5為具有兩平行通道之一膜層；

圖6為具有斷裂線但無任何圖案疏水區之一實施例；

圖7為斷裂線沿長邊延伸的一實施例；

圖8為斷裂線同時沿長邊延伸且橫跨通道的一實施例；

圖9示例具有沿通道的邊緣形成之斷裂線-膜也可以是固定在一疏水性本體中的一側向流動帶；

圖10為單一通道沿著一彎曲路徑的一實施例；

圖11類似於圖10之一實施例，但具有斷裂線；

圖12為具有僅在通道側邊之特定部分上形成斷裂線之一實施例；

圖13為另一實施例，其斷裂線沿著彎曲通道之長邊；

圖14為另一實施例，其膜塗有一物質；

圖15為具有沿著膜的長邊之一蛇行通道的一實施例，其斷裂線定義了該蛇行通道的幾個分段；

圖16為一類似排列但沒有斷裂線；

圖17為在蛇行通道中具有斷裂線之另一實施例；

圖18為一”三維”實現圖，其中通道佔據不只一層；

圖19為一在使用前的血液樣本收集裝置之一等距視圖，其可使用任何圖1至圖18中的膜。

圖20為圖19的一爆炸視圖。

圖21為具有複數膜層所形成的一介質400之一裝置的一爆炸視圖。

圖22為一介質包括一具有複數個分支的通道，這些分支是可移動之圓形區供料。

圖23A為另一裝置的一等距視圖，其使用疏水區來圖案化一介質，以提供一側向流動帶。

圖23B為圖23A之裝置的一截面圖。

本專利說明書描述一種膜、或其他介質例如一微結構周邊(microstructured environment)，材質可以收集或儲存精確定義數量的血液或其他液體樣本。一般而言，介質具有由蠟或其他疏水區所定義之一或多個通道。在某些實施例中，通道可以由製造不混溶的疏水區所定義。可以安排在介質中的疏水區，從而避免液體因疏水力、藉著物理阻塞或類似的物理障礙而進入區域。

由蠟或一些其他疏水區所定義的一或多個通道，在沿著一限定路徑收集液體的過程中引導液體。這些疏水區可不只用於限定路徑，也可以令試劑或介質中膜層分離。此外，疏水區可以用作限定一反應井，其中樣本混入試劑。

疏水區可以定義流體路徑之不同型態或形狀。不同的形狀或長度的路徑例如蛇型或其他曲折路徑可以利用於調節及/或放慢液體流動通過或沿著介質。減緩液體樣本流動的速度可以進而令介質更充分吸收液體，例如通過一致使減緩的毛細管作用。

在一些實施例中，介質可以放入各種不同型態的裝置本體中以形成一樣本收集裝置。

在一些實施例中，分段的介質可以通過例如穿孔線之斷裂線來定義。這些分段可以勾勒出介質的預定區域及/或進一步定義一或多條流動路徑。斷裂線令介質隨後可分離為收集預定容量之液體的分段。

斷裂線可以採取不同形狀的形式。在一實施例中，一或多個圓圈形狀的斷裂線可以收集精確容量之乾涸體液樣本例如血液樣本，且輕易地由介質移除。目前在乾血點卡上打出圓洞且預先定義圓形可以幫助實現自動化。斷裂線也可令一測試區從其餘裝置簡易分離。

在一些實施例中，斷裂線可以令分析區域也可以是樣本區域分離，然後可將其用於隨後的分析。在一些實施例中，斷裂線可以通過縮窄通道來定義或控制流速。在一些實施例中，斷裂線將膜分區而可以使用不同試劑處理。

介質也可以包括一提供一微結構周邊之裝置。對於一由許多元件(例如纖維、孔或柱)組成之一周邊環境，其佈置方式可以產生一場域令液體之特定元素(例如紅血球、白血球或其他細胞材料)流動減慢。

圖1是一種介質400的俯視圖。主要區域401包含液體流通的部分膜(在本文中也稱為通道401)。液體流經介質400的部分為曝露且沒有塗 覆。其他區域402塗有一疏水區，例如蠟(且如圖中陰影處所示)。疏水區的周邊提供一邊界404以定義一供流體通道401的精確區域。

雖然僅示意介質400的一側，但是應該可以理解，疏水區通常可塗覆於介質400的兩面上或完全滲透膜400。在一些實施例中，介質400的一個分段例如通道401也可以部分塗有一疏水區，以減緩液體通過該分段的流動。

介質400可以是一樣本介質之平面片，例如血漿分離膜或各種類型的過濾片。舉例來說，可以使用例如由包爾(Pall^TM)公司提供之包爾生動(Vivid)血漿分離的混和纖維(Mixed Cellulose Esters，MCE)膜。膜也可以是LF1玻璃纖維膜(由奇異公司販售)或一些其他設計用於接收血清或全血的介質，然後可將其分離為血液部分及血漿部分。

例如LF1紙之類的膜型介質具有纖維結構，紅血球較慢的遷移速率，可以令樣品差異遷移，導致血漿樣本在限定通道向下遷移時會逐漸分離。在一實施例中，偏向使用LF1紙，因為它可令血球遷移速度變慢，並通過纖維基質將血漿由紅血球分離。然而，其他型態用於血液甚至液體或乾涸物的分離膜仍可以用於介質400。介質400可任選地預先採用肝素(heparin)、乙二胺四乙酸(EDTA)、糖或其他穩定劑浸漬。

血漿分離也可以通過非膜(non-membrane)微結構的介質利用尺寸來排除紅血球。舉例而言，血漿分離可以通過一種試劑選擇性結合紅血球來實現或加強。結合試劑(Binding agents)通常塗覆於一膜或其他微結構上但也可以設置於通道內。因此，應該能理解其他型態的微結構也可以作為介質。

介質400的通道部分也可以塗覆有不同化學物以對收集樣本進行測試，例如化驗。

圖2為介質400具有類似形狀通道的一實施例。然而，這裡的斷裂線406(如虛線所示)標示了各個分段408，隨後可以沿著各分段將介質400分離。舉例來說，被收集的初始血液可以在介質400上分離、穩定及乾燥。過一段時間之後，譬如需要傳送介質400至一遠端實驗室，介質沿著斷裂線被分離。在本實施例中，實驗室有欲處理介質408的五個不同的分段408。當然介質400可以具有不同於圖2所示數量的斷裂線，例如分段數量少於或多於五個。

介質400之不同分段408可以用於不同目的。舉例而言，所選的分段408可以塗覆不同化學物以對在該分段中收集的細胞進行不同測試，例如化驗。因此，單一介質400可以用於實現多種測試及/或在預定分段408內應用多種試劑。

在其他規劃中，不同分段408可以具有不同過濾性質，以處理不同尺寸的不同細胞。

圖3為另一實施例，位於介質400的通道401是沿著介質400之長上延伸的矩形。

圖4為一介質400類似於圖3之實施例，但具有斷裂線406以定義多種分段408。

圖5為一示例的介質400具有疏水區402以定義兩平行通道401-1及401-2。

圖6為僅具有斷裂線以定義不同分段408，且無任何圖案疏水 區的介質400之一實施例。

圖7示意類似於圖6的範例，但這裡斷裂線406沿著介質400長邊延伸以定義四個分段408。

圖8為斷裂線406同時沿長邊延伸且橫跨通道401的一實施例。在此例中，描繪了介質400的九個不同分段。

圖9是介質400的另一示例，其具有沿通道401的邊緣形成之斷裂線406，也就是位在圖案化疏水區的邊緣處、附近或與其共形。

在本實施例或其他實施例中，介質400也可以是固定在一本體410中的一側向流動帶，其部分或全部本體由疏水區402形成。斷裂線406允許側向流動帶與這種疏水性本體410分離。

圖10為介質400包含單一通道401沿著一彎曲路徑的一實施例。

圖11為類似於圖10之一實施例具有單一通道401沿著一彎曲路徑，但具有三條斷裂線406以定義四個分段408。某些分段408-1、408-2、408-3包含兩個收集區409。

圖12的實施例類似於圖11，但具有僅在通道401側邊之特定部分上形成斷裂線406。因此，當介質400沿著斷裂線406分開，相較於圖11的實施例可以提供不同尺寸及形狀的分段408。

圖13為類似圖12的另一實施例，其斷裂線隨著彎曲通道401沿著其整個長度。

圖14為另一安排，其介質400塗有一例如疏水材料的材質402。疏水材質402引導血液樣本至在通道401中形成的八個分段。在本實施 例中，通道401可遵循一彎曲路徑但也可能是其他路徑。圖14也示意斷裂線406可以不需要沿著通道的邊緣。

圖15為沿著介質400長邊之一蛇行通道401的一實施例，其具有斷裂線406定義了蛇行通道的幾種分段。分段408-1及408-2可以有不同的形狀及尺寸。如同其他實施例，不同的分段也可以塗覆有各種試劑。

疏水區可因此定義作為通道401的不同型態或形狀的液體路徑。不同形狀及長度的路徑，如描繪的蛇形路徑或其他型態的彎曲路徑，可以調節及/或減緩流體流動通過或沿著介質400的速度。換句話說，放慢流體樣本移動的速度可以令介質更充分吸收流體，例如通過一致使減緩的毛細管作用。

圖16類似於圖15，但不具有斷裂線。

圖17為在一蛇行通道401中佈置有斷裂線的另一實施例。

圖18為一”三維”實現圖，其中通道佔據不只一層。在本例子中，由疏水區402所定義之通道401由一頂層421開始，且可以如圖示呈現筆直、或蛇行，或是沿著其他路徑。位在頂層421的通道401限定了流體可以通過一中間層422之位置的一條路徑。這裡的中間層422大多為疏水區402，其僅具有所選小區域408或流體貫穿其可通至一底層423。換句話說，底層423進而也可定義一路徑410(可以是如圖示呈現筆直、或蛇行，或是沿著其他路徑)且由疏水區402作為邊界。每一層421、422、423可由不同介質材料所製成，或是經過不同疏水性或親水性處理以導引流體。其他三維空間佈置也是可能的，例如具有不同圖案的通道401及410，額外的孔洞408，以及不只三層。多層之實施例可以包含如其他實施例所描述的斷裂線。

圖18也可用於限定一樣本收集井430，將樣本導引至設置於提供側向流動帶410之底層423上的預先過濾器(例如設置於孔洞408內)。這種安排在樣本被引導至側向流動帶410之前，也令樣本可由位於每一通道400或408內的試劑預先處理。疏水區402保持這些層及試劑與樣本物理性地分離，因此只能以預期順序來進行。

圖19為一血液收集裝置100的示例，可以使用如前所述的任何介質400。當然，其他型態的裝置可以使用介質400以及利用相同的原理。部分實施例裝置由共同於2018年10月19日申請的美國專利申請號第16/164,988號中「流體樣本收集裝置」所描述，在此通過引用其內容。

裝置100包括一兩件式本體101，以支持並包覆一流體樣本部102。本體101包括一第一本體件101-A以及一第二本體件101-B。由圖可知，本體處於開啟位置，兩個本體件101-A、101-B彼此分開，以提供樣本部102通過。圖中可部份看到一樣本收集井104以及不只一個毛細管105位於相鄰的樣本部102。位於本體內的一視窗150允許使用者確認裝置100內收集及/或儲存過程中一流體樣本的一或多個部份的狀態。

如圖18，裝置100初始展示處於開啟位置，以提供井道104入口。然後，使用者，例如病人自己或醫療保健專業人員，利用一刺血針(lancet)來產生一例如指尖的血液樣本。將手指靠近、位於上方、鄰近或甚至接觸井口104或樣本部102的其他部分以獲取幾滴全血，可以減少血液溢出。

經過一段時間，利用一或多種不同方式將血液吸入裝置100的其餘部分。以下將針對一實施例進行更詳細地說明，血液流動及/或通過 位於相鄰樣本部的一或多個收集毛細管105藉著毛細作用由井道104首次吸入。毛細管可以是透明的，使得使用者可以確認血液被適當地吸入裝置100。毛細管105可選擇性地預先塗有例如肝素及/或乙二胺四乙酸的試劑，用於隨後的樣品穩定及保存。毛細管105也可以具有一已知且預定的容量，在這種情況下進入的樣品是精確計量過的。收集毛細管105導引計量過的樣品至裝置本體101內部的一介質(如本文前述任何的介質400)。

然後使用者，可以是病患本身或醫療保健專業人員，藉著推兩個本體件101-A、101-B在一起來手動關閉裝置100，使得樣本置放在介質400上方。

圖20為裝置100之元件較詳細的爆炸圖。

一骨幹結構203為本體件101-A、101-B提供支撐，允許它們前後滑動，因此將本體移動至開啟或閉合位置。

骨幹203也支撐裝置100的其他元件。舉例來說，骨幹203提供樣本收集部102一位置，一柱塞架202或一骨架段230支撐一乾燥劑(未圖示)以進一步乾燥所收集的樣本。骨幹203在其一末端也可具有利齒，以提供一棘齒閉合件240，當兩本體件101-A、101-B被推在一起時，棘齒閉合件被致動。

毛細管204插入一嵌體252件並藉著縱向孔將其固定位置。毛細管可以形成一具有精確限定容量的剛性管，在這種情況下也可具有計量功能。毛細管204藉著毛細作用與樣本收集部102中的血液接合而萃取一定量的血液。嵌體252可以裝配至骨幹203中的一孔洞221中。毛細管204可選擇性地預先塗有例如肝素、乙二胺四乙酸或其他物質的試劑。

一或多個毛細管可以儲存一預定容量的一液體試劑。如此當本體由開啟位置被移動至閉合位置，可以將試劑分配與血液樣本在一起或平行於血液樣本。當然，其他型態的試劑也可以置放於本體內的一儲存區。儲存區(未於圖中指定)可以容納例如固體表面或基底之一第一型態的試劑，及一第二型態作為一液體儲存腔，每個都放置在裝置100收集的血液樣本之路徑中。

在一安排中，一或多個柱塞202牢固地與毛細管204的內徑接合，從而形成一開關，可阻擋任何多餘的血液樣本，同時將計量的樣本量推向後續下游處理步驟。

一基底206也可裝配於骨幹203中，以血液收集膜209的形式為介質400提供額外的機械支撐。膜型介質可以由其他元件支撐及/或固定於適當位置，有助於當其由裝置101取出以進行至實驗室處理。

特定裝置100具有兩種介質-包括一收集膜209及一免疫測定條(immunoassay strip)309。膜209及條309可以平行配置。收集膜209接收並儲存由某些毛細管離開的血液樣本，且免疫測定(或其他測試)條309可以接收並處理由其他毛細管離開的血液樣本。

圖21為具有複數膜層所形成的一介質400之一裝置450的一爆炸視圖。在這種情況下，介質400包括一具有一疏水段402的第一層412，以及一第二層416是位於第一層412下方的一側向流動帶。疏水段402產生一通道401以導引流體樣本至位於下方的側向流動帶416之一樣本墊414上。通道401可以用於導引樣本至將這些膜保持在適當位置的一本體(未圖示)內。此外，一或多條斷裂線406允許具有通道之膜412撕開不與側向流動帶416接 觸的部分。這也讓側向流動帶416得以由本體移除以進行分析，而不需移除膜412的所有分段，其可能包含如紅血球之類不需要的材料，或者被簡易固定於裝置內。在一些實施例中，側向流動帶416自身可能包含複數條帶或其他收集介質400。可以進一步增加附加層作為提供試劑，或導引流體路近，或將其他元件固定到位，以及用於其他目的的方式。

圖22為一模型介質400的一部份，其具有通道401，且通道包含由一疏水區402所定義的複數個分支415。在每一分支415的末端具有一圓形區域418，並由斷裂線406為邊界，而允許膜之圓形區418可移除以進行分析。這些可移除的部分可以變化為不同於圓形的形狀，且可以確定尺寸以確保樣品的一需求容量。替代地，這些穿孔區域418可以作為可被移除的反應井(reaction well)。

圖23A及23B為另一裝置600，其使用疏水原則來限定一介質400，以提供一側向流動帶。此裝置600包含一可移動或重複移動的蓋子601及一主體602。一樣本收集部610提供一位置以收集血液樣本，一填充窗口611以提供關於是否將足夠量的樣本引入裝置600的視覺回饋，以及一結果窗口612允許觀看側向流動帶之一結果區域。

在本實施例中，620為一液體試劑容槽；621為一液體通道連接至具有樣本收集部的液體試劑容槽620，一旦蓋子置放其上及/或向內滑以閉合裝置；622為裝置內一空白區域，當裝置閉合時樣本收集部移入該空白區域內；623為側向流動帶下方的一剛性支撐，延伸到本體之液體試劑部分中；624為由介質400提供之一側向流動帶，其包含如前所述任何實施例中一或多個疏水圖案及/或斷裂線；625為位在側向流動帶之末端的一樣本吸收 墊；以及626為一乾燥劑標籤。

因此，可以理解基於以上所述，在不脫離本發明的實際範圍的情況下，可以對本說明書所述的實施例進行各種修改及增加。

400:介質

401:通道

402:疏水區

404:邊界

406:斷裂線

408:分段

Claims (21)

1. 一種液體樣本收集裝置，包括：一介質具有一通道，該通道由沿著該通道之長度設置之至少一疏水性區所定義；以及至少一斷裂線相交該通道，且定義該介質的一預定區域。
2. 如申請專利範圍第1項所述之裝置，其中該至少一斷裂線定義一區域，以提供一預定容量來收集一液體樣本。
3. 如申請專利範圍第1項所述之裝置，更包括兩或多條斷裂線，其定義了塗有試劑的該介質之對應的複數個區域，且至少一所選試劑塗佈一所選區域，與另一試劑塗佈另一區域不同。
4. 如申請專利範圍第1項所述之裝置，其中該疏水性區更定義了一或多個液體路徑。
5. 如申請專利範圍第1項所述之裝置，其中該疏水性區用以調節液體流動的一速率。
6. 如申請專利範圍第5項所述之裝置，其中該疏水性區定義一曲折路徑，以放慢流經該裝置的液體流動。
7. 如申請專利範圍第5項所述之裝置，其中該疏水性區放慢液體流動，進而部分飽和該介質，以減慢毛細管作用。
8. 如申請專利範圍第1項所述之裝置，其中該介質更包括複數層。
9. 如申請專利範圍第8項所述之裝置，其中一第一層為一第一膜，其通過該疏水性區所定義之一通道來收集及指引一樣本至一第二層。
10. 如申請專利範圍第8項所述之裝置，其中該複數層之一為一側向流動帶。
11. 如申請專利範圍第8項所述之裝置，其中該複數層之一包含一試劑。
12. 如申請專利範圍第8項所述之裝置，其中該複數層之一包含過濾介質。
13. 如申請專利範圍第8項所述之裝置，其中該複數層之一通過疏水性或親水性材質中的一或多種材料重新引導一液體流動。
14. 如申請專利範圍第1項所述之裝置，其中該介質包含一膜。
15. 如申請專利範圍第1項所述之裝置，其中該介質包含一微結構化周邊。
16. 一種液體樣本收集裝置，包括：一本體，具有一第一位置及一第二位置；一樣本部，用以收集位於該第一位置中開啟的一生物樣本；如請求項1之液體樣本收集裝置；以及一液體控制系統，設置於該本體內，當由該第一位置移動至該第二位置，用以轉移該生物樣本從該樣本部至該如請求項1之液體樣本收集裝置。
17. 如申請專利範圍第16項所述之裝置，其中該如請求項1之液體樣本收集裝置進一步包含一膜。
18. 如申請專利範圍第16項所述之裝置，其中該如請求項1之液體樣本收集裝置將紅血球由血漿中分離。
19. 如申請專利範圍第16項所述之裝置，其中位於該樣本部之液體在到達該如請求項1之液體樣本收集裝置前用試劑處理過。
20. 如申請專利範圍第16項所述之裝置，其中該如請求項1之液體樣本收集裝置被配置以收集具有相似體積的兩或多個部分。
21. 如申請專利範圍第20項所述之裝置，其中該些部分連接至單一流體路徑，且容易被分開。

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