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TWI779064B - N-(2-(取代-萘-1-基)乙基)取代醯胺類化合物、其製備及其用途 - Google Patents

N-(2-(取代-萘-1-基)乙基)取代醯胺類化合物、其製備及其用途 Download PDF

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Abstract

本公開涉及N-(取代萘基-乙基)取代醯胺類化合物及其作為褪黑素受體激動劑及5-HT2c 受體拮抗劑的用途，具體涉及式I化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或者它們的混合物及其藥用組合物，其中X、R1 、R2 如本文中所定義。

Description

N-(2-(取代-萘-1-基)乙基)取代醯胺類化合物、其製備及其用途
本公開涉及N-(2-(取代-萘-1-基)乙基)取代醯胺類化合物及其製備方法、藥物組合物及預防/治療褪黑素能系統疾病、緊張、焦慮症、季節性情感障礙、心血管疾病、消化系統疾病、精神分裂症、恐懼症、抑鬱症、嚴重抑鬱症、睡眠障礙、睡眠失調、飛行時差引起的失眠或疲勞、體重失調等疾病或病症的方法及用途。
褪黑素受體(Melatonin receptor，MT)激動劑是一類新型的具有抗抑鬱、抗焦慮、調節晝夜週期及體重等作用的化合物。與目前常用的選擇性5-羥色胺(5-HT)重攝取抑制劑（SSRIs)及5-羥色胺-去甲腎上腺素重攝取抑制劑(SNRIs)類抗抑鬱藥相比，褪黑素受體激動劑類化合物在應用中有多種優勢，主要是更少的不良反應，包括體重增加、對性功能的不良影響、撤藥反應等。由於其全新的作用機制及良好的臨床表現，該類藥物目前備受關注。目前該類藥物已有四個上市，分別是褪黑素(Melatonin)、阿戈美拉汀(Agomelatine)、柔速瑞(Ramelteon)、他司美瓊(Tasimelteon)；另外還有一個處於臨床II期研究的TIK301。
Figure 02_image003
阿戈美拉汀是唯一已被批准應用於臨床的褪黑素受體激動劑類抗抑鬱藥，由法國Servier公司開發。與其他褪黑素受體激動劑相比，阿戈美拉汀尤為特別。它不但是褪黑素受體MT1 及MT2 的激動劑(抑制常數Ki 分別為6.15×10-11 mol/L及2.68×10-10 mol/L)，同時還是5-HT2c 受體拮抗劑(IC50 =2.7×10-7 mol/L)。多項臨床研究證明其具有明顯的抗抑鬱作用，起效較快，對抑鬱以及伴隨的焦慮症均有較好療效；與帕羅西汀等SSRIs相比，其起效時間更快，對重度抑鬱症(MDD)療效可能更優，能增加MDD患者睡眠的連續性及品質；同時，其對性功能的負面影響要明顯小於其他抗抑鬱藥。
該藥2009年歐洲上市，2011年4月在我國批准進口。目前其臨床適應症為成人抑鬱症，針對焦慮症以及睡眠失調的臨床研究也正在進行當中。
作為一個全新機制的多靶點抗抑鬱藥，阿戈美拉汀在上市之前的市場預期是定位為「重磅炸彈」級新藥的，但是實際上市之後反響並不如預期。主要原因包括其體內代謝性質不盡人意，以及其對肝酶有不良影響。
阿戈美拉汀的口服吸收迅速且完全(超過80%)，但由於肝臟的首渡效應，吸收後經CYP1A2(約占90%)及CYP2C9(約占10%)的代謝，通過脫甲基及羥基化反應，最終產生對5-HT2c 受體無親和力、對MT受體有低親和力(大約下降3-4個數量級)的二羥基代謝物，從而失效。
阿戈美拉汀的絕對生物利用度在5%以下，某些文獻甚至表示該值實測僅為1%(例如Australian Public Assessment Report for Agomelatine，Submission No: PM-2009-00483-3-1)。
由於該藥物口服生物利用度太差，在臨床應用當中勢必要以增加用量為代價。口服生物利用度太差還會導致顯著的個體差異。阿戈美拉汀對肝酶有不良影響，超過1%的用藥者會出現ALT/AST升高(超過正常上限三倍)。這一不良反應是特異體質性的(idiosyncratic)，也具有劑量相關性。因此，通過提高這類化合物的口服生物利用度來降低口服劑量、降低肝臟損傷顯得尤為重要。
因此，仍然需要開發一種新型藥物。
本發明人經過深入的研究及創造性的勞動，得到式I所示的化合物。本發明人驚奇地發現，式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或者它們的混合物具有以下良好的成藥性質：與阿戈美拉汀相比，在受體結合實驗(MT1 、MT2 以及5-HT2c )中表現出相當或者更高的受體親和力；在體外及體內藥代動力學實驗中表現出更強的代謝穩定性；在整體動物實驗中表現出更強的藥效學活性，同時在急性毒性實驗中表現出更好的安全性。
研究結果表明，式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物，或者它們的混合物可以用於預防/治療褪黑素能系統疾病、緊張、焦慮症、季節性情感障礙、心血管疾病、消化系統疾病、精神分裂症、恐懼症、抑鬱症、嚴重抑鬱症；睡眠障礙、睡眠失調、飛行時差引起的失眠或疲勞；體重失調等疾病或病症。
本公開的第一方面涉及以下內容：
1. 式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物，或者它們的混合物，
Figure 02_image005
其中： X為H或者鹵素； R1 為CH3 或者CD3 ； R2 為CH3 、CD3 或者C2 H5 ； 條件是當X為H時，R2 為C2 H5 。
2. 實施方案1的化合物，其中R2 為CH3 或者C2 H5 。
3. 實施方案1或2的化合物，其中所述X為氟或氯。
4. 實施方案1-3中任一項的化合物，其中所述R1 為CD3 。
5. 實施方案1-4中任一項的化合物，其中所述X為氟或氯，並且所述R1 為CD3 。
6. 實施方案1-5中任一項的化合物，其選自： N-(2-(6-氯-7-氘代甲氧基-萘-1-基)乙基)乙醯胺； N-(2-(6-氯-7-甲氧基-萘-1-基)乙基)乙醯胺； N-(2-(6-氟-7-氘代甲氧基-萘-1-基)乙基)乙醯胺； N-(2-(6-氟-7-甲氧基-萘-1-基)乙基)乙醯胺； N-(2-(6-氯-7-氘代甲氧基-萘-1-基)乙基)丙醯胺； N-(2-(6-氯-7-甲氧基-萘-1-基)乙基)丙醯胺； N-(2-(6-氟-7-甲氧基-萘-1-基)乙基)丙醯胺； N-(2-(6-氯-7-氘代甲氧基-萘-1-基)乙基)乙醯胺氯化氫鹽水合物； N-(2-(6-氯-7-氘代甲氧基-萘-1-基)乙基)乙醯胺氯化氫鹽； N-(2-(6-氯-7-甲氧基-萘-1-基)乙基)乙醯胺氯化氫鹽水合物； N-(2-(6-氯-7-甲氧基-萘-1-基)乙基)乙醯胺氯化氫鹽； N-(2-(6-氯-7-甲氧基-萘-1-基)乙基)乙醯胺溴化氫鹽水合物； N-(2-(6-氯-7-甲氧基-萘-1-基)乙基)乙醯胺硫酸鹽； N-(2-(6-氯-7-甲氧基-萘-1-基)乙基)乙醯胺甲磺酸鹽；及 N-(2-(6-氟-7-甲氧基-萘-1-基)乙基)乙醯胺氯化氫鹽水合物。
7. 一種藥物組合物，其包含： 治療及/或預防有效量的根據實施方案1-6中任一項所述的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或者它們的混合物，以及 藥學上可接受的輔料。
8. 藥物組合，其包含： a) 一種或多種第一活性成分，其選自根據實施方案1-6中的任一項的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或者它們的混合物，及 b) 一種或多種選自褪黑素受體激動劑及5-HT2C 受體拮抗劑的其它活性成分。
9. 根據實施方案1-6中任一項所述的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或者它們的混合物在製備褪黑素受體激動劑中的用途。
10. 根據實施方案1-6中任一項所述的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或者它們的混合物在製備5-HT2C 受體拮抗劑中的用途。
11. 根據實施方案1-6中任一項所述的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或者它們的混合物在製備預防或治療選自下述的疾病或病症的藥物中的用途：褪黑素能系統疾病、緊張、焦慮症、季節性情感障礙、心血管疾病、消化系統疾病、精神分裂症、恐懼症、抑鬱症、嚴重抑鬱症；睡眠障礙、睡眠失調、飛行時差引起的失眠或疲勞；體重失調。
12. 一種合成實施方案1的式I化合物的方法，其包括： 使甲氧基苯或者鹵素鄰位取代的甲氧基苯與丁二酸酐在催化劑作用下發生Friedel-Crafts反應得到芳香酮即中間體1； 中間體1中的酮羰基用三乙基矽烷還原成亞甲基得到中間體2； 中間體2在酸性催化劑作用下環化得到四氫化萘即中間體3； 中間體3與氰基乙酸發生氰化反應得到二氫萘基乙腈即中間體4； 中間體4脫氫得到萘基乙腈即中間體5；及 中間體5在催化劑六水合氯化鎳的存在下與硼氫化鈉及乙酸酐或丙酸酐反應得到乙醯胺或丙醯胺化合物。
13. 實施方案12的方法，其還包括： 將所述乙醯胺或丙醯胺化合物溶解在甲苯中與無水三氯化鋁作用得到萘酚；及 使所述萘酚與氘代碘甲烷反應得到氘代的乙醯胺或丙醯胺化合物。
14. 實施方案12或13的方法，其還包括： 使乙醯胺或丙醯胺化合物或者氘代的乙醯胺或丙醯胺化合物與酸反應形成鹽。
15. 根據實施方案1-6中任一項所述的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或者它們的混合物，其用作藥物。
16. 根據實施方案1-6中任一項所述的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或者它們的混合物，其用於預防或治療選自以下的疾病或病症：褪黑素能系統疾病、緊張、焦慮症、季節性情感障礙、心血管疾病、消化系統疾病、精神分裂症、恐懼症、抑鬱症、嚴重抑鬱症；睡眠障礙、睡眠失調、飛行時差引起的失眠或疲勞；體重失調。
17. 一種預防或治療選自褪黑素能系統疾病、緊張、焦慮症、季節性情感障礙、心血管疾病、消化系統疾病、精神分裂症、恐懼症、抑鬱症、嚴重抑鬱症；睡眠障礙、睡眠失調、飛行時差引起的失眠或疲勞；體重失調的疾病或病症的方法，所述方法包括對有此需要的受試者給藥根據實施方案1-6中任一項所述的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或者它們的混合物。
18. 一種預防或治療選自褪黑素能系統疾病、緊張、焦慮症、季節性情感障礙、心血管疾病、消化系統疾病、精神分裂症、恐懼症、抑鬱症、嚴重抑鬱症；睡眠障礙、睡眠失調、飛行時差引起的失眠或疲勞；體重失調的疾病或病症的方法，所述方法包括對有此需要的受試者給藥根據實施方案7的藥物組合物。
19. 一種預防或治療選自褪黑素能系統疾病、緊張、焦慮症、季節性情感障礙、心血管疾病、消化系統疾病、精神分裂症、恐懼症、抑鬱症、嚴重抑鬱症；睡眠障礙、睡眠失調、飛行時差引起的失眠或疲勞；體重失調的疾病或病症的方法，所述方法包括對有此需要的受試者同時或者先後給藥根據實施方案8的藥物組合。
20. 一種用於預防或治療選自褪黑素能系統疾病、緊張、焦慮症、季節性情感障礙、心血管疾病、消化系統疾病、精神分裂症、恐懼症、抑鬱症、嚴重抑鬱症；睡眠障礙、睡眠失調、飛行時差引起的失眠或疲勞；體重失調的疾病或病症的藥物組合物，其包含根據實施方案1-6中任一項所述的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或者它們的混合物。
本公開的第二方面涉及上述任一項實施方案所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或者它們的混合物在用於預防或治療疾病或病症的用途。
本公開的第三方面涉及上述任一項實施方案所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或者它們的混合物在用於在有此需要的受試者中預防或治療選自下述的疾病或病症中的用途：褪黑素能系統疾病、緊張、焦慮症、季節性情感障礙、心血管疾病、消化系統疾病、精神分裂症、恐懼症、抑鬱症、嚴重抑鬱症；睡眠障礙、睡眠失調、飛行時差引起的失眠或疲勞；體重失調。
本公開的第四方面涉及上述任一項實施方案所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或者它們的混合物的製備方法。
定義
術語「代謝穩定性」在本申請中是指化合物以原型藥物的形式進入及穩定地存在於體內、不被代謝為其他結構形式的能力。
術語「藥學上可接受的」在本申請中是指：化合物或組合物在化學上及/或在毒理學上與構成製劑的其它成分及/或與用其預防或治療疾病或病症的人類或哺乳動物相容。
術語「受試者」或「患者」在本申請中包括人類及哺乳動物。
術語「輔料」在本申請中是指用以將化合物給藥的賦形劑或者媒介物，其包括但不限於稀釋劑、崩解劑、沉澱抑制劑、表面活性劑、助流劑、粘合劑、潤滑劑、包衣材料等。輔料在E.W. Martin的「Remington's Pharmaceutical Sciences」中被一般性描述。輔料的實例包括但不限於單硬脂酸鋁、硬脂酸鋁、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、異硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、羥基乙基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基硬脂酸羥基二十八酯、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、乳糖、乳糖一水合物、硬脂酸鎂、甘露醇、微晶纖維素等。
在本申請的上下文中，除非作出相反的具體說明，術語「治療」也可包括預防。
術語「溶劑合物」在本申請中指的是通過組合式I化合物或其藥學上可接受的鹽及溶劑而形成的複合物。應理解的是，在治療本申請所述的疾病或病症中使用的式I化合物的任何溶劑合物儘管可能提供不同的性質(包括藥代動力學性質)，但是一旦吸收至受試者中，會得到式I化合物，使得式I化合物的使用分別涵蓋式I化合物的任何溶劑合物的使用。
術語「水合物」指的是上述術語「溶劑合物」中溶劑為水的情形。
應進一步理解，式I化合物或其藥學上可接受的鹽可以溶劑合物形式分離，並且因此任何所述溶劑合物皆包括於本發明的範圍內。例如，式I化合物或其藥學上可接受的鹽可以未溶劑化形式以及與藥學上可接受的溶劑(諸如，水、乙醇等)形成的溶劑化形式存在。
術語「藥學上可接受的鹽」是指本公開化合物的相對無毒、無機酸或有機酸加成鹽。例如，參見S. M. Berge等人「Pharmaceutical Salts」，J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。其中，無機酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸或硝酸等；有機酸例如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、煙酸、巴莫酸、果膠酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙磺酸、衣康酸、胺基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、海藻酸、馬來酸、富馬酸、D-葡萄糖酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸等。例如，可使用HCl(或鹽酸)、HBr(或氫溴酸溶液)、甲磺酸、硫酸、酒石酸或富馬酸與式I所示的化合物形成藥學上可接受的鹽。
應理解，本申請所用的術語「本公開化合物」根據語境可包括：式I所示的醯胺類化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物、其藥學上可接受的鹽的溶劑化物、以及它們的混合物。
本公開的至少一種實施方案提供式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或者它們的混合物，
Figure 02_image005
其中： X為H或者鹵素； R1 為CH3 或者CD3 ； R2 為CH3 或者C2 H5 ； 條件是當X為H時，R2 不為CH3 。
式I結構範圍中排除化合物：阿戈美拉汀 (X為H，R1 、R2 都為CH3 )及d3 -阿戈美拉汀 (X為H，R1 為CD3 ，R2 為CH3 )。
Figure 02_image008
在一種實施方案中，X為F、Cl、Br或I；例如為F或Cl。
在一種實施方案中，R1 為CH3 。
在一種實施方案中，R1 為CD3 。
在一種實施方案中，X為F、Cl、Br或I，並且R1 為CD3 。
在一種實施方案中，X為F、Cl或Br，並且R1 為CD3 。
在一種實施方案中，X為F或Cl，並且R1 為CD3 。
在一種實施方案中，X為Cl，並且R1 為CD3 。
在一種實施方案中，X為Cl，並且R1 為CD3 ，R2 為CH3 。
本公開的至少一種實施方案所提供的藥用複合物可包括式I化合物與HCl、HBr、甲磺酸、硫酸、酒石酸、富馬酸所形成的複合物形式，也包括其相應的溶劑化物(例如水合物)形式。
在示例性實施方案中，所述的化合物選自下面的表1中的化合物或其鹽/水合物： 表1：實施例化合物
Figure AA1
Figure AA2
在本申請中，當化合物的名稱與結構式不一致時，以結構式為准。
本公開的至少一種實施方案提供一種作為褪黑素受體激動劑的藥劑，其包括本公開化合物作為活性成分。
本公開的至少一種實施方案提供一種作為5-HT2C 受體拮抗劑的藥劑，其包括本公開化合物作為活性成分。
本公開的至少一種實施方案提供一種既作為褪黑素受體激動劑又作為5-HT2C 受體拮抗劑的藥劑，其包括本公開化合物作為活性成分。
本公開化合物可用於預防或治療受試者(包括人類及哺乳動物)的褪黑素能系統疾病、緊張、焦慮症、季節性情感障礙、心血管疾病、消化系統疾病、精神分裂症、恐懼症、抑鬱症、嚴重抑鬱症；睡眠障礙、睡眠失調、飛行時差引起的失眠或疲勞；體重失調。例如，上述本公開任一項實施方案所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或者它們的混合物用於在有此需要的受試者中預防或治療選自下述的疾病或病症中的用途：抑鬱症、焦慮症、睡眠失調、體重失調。
本公開的至少一種實施方案提供生產藥物組合物的方法，該方法包括將根據本申請披露的任意化合物實施方案的至少一種化合物與藥用輔料混合。
本公開化合物可配製成藥物製劑，包括適用於口服給藥的劑型(例如作為片劑、丸劑、糖漿劑、粉末劑、顆粒劑或者膠囊劑)，適用於胃腸外注射(例如靜脈注射、皮下注射)的劑型(例如作為溶液劑)，適用於表面給藥的劑型(例如作為軟膏劑、貼劑或者乳膏劑)，以及適用於直腸給藥的劑型(例如作為栓劑)等。
取決於待治療的疾病及患者以及給藥途徑，本公開的藥物製劑可以以不同劑量每日一次或者多次給藥。例如本公開化合物的每日劑量可以為口服給藥約0.1-0.4 mg/kg體重。
在某些方面，本公開化合物可以單獨給藥，或與其它化合物(包括其它褪黑素受體激動劑或其它5-HT2C 受體拮抗劑或其它治療劑)組合給藥。例如本公開化合物可與選自褪黑素、阿戈美拉汀、柔速瑞、他司美瓊的一種或多種藥物組合給藥。本申請使用的術語「藥物組合」或「組合給藥」可涵蓋同時或先後給藥的情形。
本公開的至少一種實施方案提供上述的本公開化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或者它們的混合物的製備方法。
示例性的反應方案(以實施例1、2、8為例)：
Figure 02_image042
本公開的至少一種實施方案提供一種合成式I化合物的方法，其包括： 使甲氧基苯或者鹵素鄰位取代的甲氧基苯與丁二酸酐在催化劑作用下發生夫里德耳-夸夫特(Friedel-Crafts)反應得到芳香酮即中間體1； 中間體1中的酮羰基用三乙基矽烷還原成亞甲基得到中間體2； 中間體2在酸性催化劑作用下環化得到四氫化萘即中間體3； 中間體3與氰基乙酸發生氰化反應得到二氫萘基乙腈即中間體4； 中間體4脫氫得到萘基乙腈即中間體5；及 中間體5在催化劑六水合氯化鎳的存在下與硼氫化鈉及乙酸酐/丙酸酐反應得到乙醯胺/丙醯胺化合物。
在本公開的至少一種實施方案中，合成方法還可包括： 將上述的乙醯胺/丙醯胺化合物溶解在甲苯中與無水三氯化鋁作用得到萘酚；及 使所述萘酚與氘代碘甲烷反應得到氘代的乙醯胺/丙醯胺化合物。
在本公開的至少一種實施方案中，合成方法還可包括： 使上述的乙醯胺/丙醯胺化合物或者氘代的乙醯胺/丙醯胺化合物與酸反應形成鹽。
具體操作例如可參考實施例的說明部分。
根據本公開的詳細教導以及已有的合成常識，本領域技術人員可以容易地合成本公開的式I化合物。
本公開的至少一種實施方案提供一種藥物組合物，其包含治療及/或預防有效量的本公開任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或者它們的混合物，以及任選的藥學上可接受的輔料。
本公開的至少一種實施方案提供預防或治療褪黑素能系統疾病、緊張、焦慮症、季節性情感障礙、心血管疾病、消化系統疾病、精神分裂症、恐懼症、抑鬱症、嚴重抑鬱症；睡眠障礙、睡眠失調、飛行時差引起的失眠或疲勞；體重失調等疾病或病症的方法，其包括向有此需要的受試者給藥本公開的藥物組合物。
本公開的至少一種實施方案提供本公開所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或者它們的混合物用於治療褪黑素能系統疾病、緊張、焦慮症、季節性情感障礙、心血管疾病、消化系統疾病、精神分裂症、恐懼症、抑鬱症、嚴重抑鬱症；睡眠障礙、睡眠失調、飛行時差引起的失眠或疲勞；體重失調等疾病或病症的用途。
在本公開的上下文中，使用如下縮寫： TLC：薄層色譜法 DDQ：2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌 TFA：三氟乙酸 DMSO：二甲基亞碸
下面將結合實施例對本公開的實施方案進行詳細描述，但是本領域技術人員將會理解，下面的實施例僅用於說明本發明，而不應視為限定本發明的範圍。
實施例中未注明具體條件者，按照常規條件或製造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均為可以通過市售獲得的常規產品。
第一部分：實施例化合物的合成
實施例 1 及實施例 2 、 8 的合成： 反應路線如上，具體合成操作如下：中間體 1 ： 3升三口瓶，架上冷凝管。將三氯化鋁328克(2.46mol)加入到冰浴下的1.7升二氯甲烷當中，攪拌使其完全溶解。一次性加入鄰氯苯甲醚156.8克(138mL，1.10mol)，再分批次加入丁二酸酐123克(1.23mol)，體系有放熱及氣體產生，會出現自發性回流。待自發性回流結束後，開始加熱回流。回流2小時後，TLC監測反應進度，原料消失即可停止反應。自然冷卻後，傾入5升冰水當中。攪拌下，用300毫升濃鹽酸酸化，體系出現大量固體，攪拌半小時後過濾，濾餅用1升水洗，然後用乙醇/水重結晶，得到白色或淺粉色粉末。產率：79.2%，熔點186-188℃。 核磁：1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6 ), δ:2.54-2.57(t, 2H, J=6.16Hz), 3.19-3.23(t, 2H, J=6.20Hz), 3.95(s, 3H), 7.27-7.29(d, 1H, J=9.24Hz), 7.97-8.00(m, 2H), 12.16(s, 1H)。
中間體 2 ： 121.4克(0.5mol)中間體1 加入1升茄形瓶當中，再加入270毫升三氟乙酸、180毫升三乙基矽烷，攪拌回流。回流5小時後，TLC監測反應進度，原料消失即可停止反應。旋蒸至體系無明顯溶劑餾出，加入1升乙酸乙酯，用500毫升水×3次洗滌，再用3 mol/L NaOH水溶液300毫升×2次洗滌。合併NaOH水相，冰浴下用6 mol/L鹽酸酸化，得到大量白色沉澱。過濾，濾餅乾燥得產物粗品，產率：94.6%。粗品可直接投入下一步，也可用乙酸乙酯/環己烷重結晶得無色晶體，熔點：63-66℃。 核磁：1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6 ), δ:1.73-1.79(m, 2H), 2.16-2.20(t, 2H, J=7.28Hz), 2.51-2.54(m, 2H), 3.81(s, 3H), 7.04-7.06(d, 1H, J=8.44Hz), 7.10-7.13(dd, 1H, J1 =8.40Hz, J2 =1.88Hz), 7.24-7.25(d, 1H, J=1.96Hz), 12.15(s, 1H)。
中間體 3 ： 113克中間體2 ，加入480毫升三氟乙酸、120毫升甲磺酸，混合加熱回流7小時後TLC監測反應進度，原料消失即可停止反應。冷卻後傾入2.5升冰水當中，攪拌，出現大量淺黃色固體，過濾水洗。濾餅用乙醇/水重結晶，得淡黃色晶體，產率75.6%。熔點：105-108℃ 核磁：1 H-NMR(400MHz, CDCl3 ), δ:2.09-2.16(m, 2H), 2.62-2.65(t, 2H, J=6.8Hz), 2.87-2.90(t, 2H, J=6.2Hz), 3.94(s, 3H), 7.28(s, 1H), 7.56(s, 1H)。
中間體 4 ： 1升三口瓶當中，加入75.0克中間體3 、45.6克氰基乙酸、10克苄胺、12克庚酸以及700毫升甲苯，加上分水器，外溫140℃下回流分水。24小時後TLC監測反應結束。冷卻後用水洗兩次，濾去不溶物，旋乾溶劑用乙醇/水重結晶，得淡黃色晶體。產率88.3%，熔點：100-104℃。 核磁：1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6 ), δ:2.31-2.36(m, 2H), 2.69-2.73(t, 2H, J=8.26Hz), 3.49(s, 2H), 3.92(s, 3H), 6.26-6.28(t, 1H, J=4.34Hz), 6.69(s, 1H), 7.18(s, 1H)。
中間體 5 ： 70.1克中間體4 溶解在900毫升二氯甲烷當中，外溫冷卻下向其中分批次加入DDQ 75克(0.33mol)，控制內溫不超過20℃。加完後體系變黑，保溫20℃左右反應30分鐘，TLC監測反應結束。過濾去除固體，濾液用飽和碳酸鈉水溶液400毫升×2次洗滌至無色，再用飽和食鹽水300毫升洗滌一次。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後旋乾溶劑，再用環己烷/乙酸乙酯重結晶，得白色晶體。產率90.7%，熔點：140-144℃ 核磁：1 H-NMR(400MHz, CDCl3), δ:4.05(s, 2H), 4.08(s, 3H), 7.12(s, 1H), 7.35-7.39(dd, 1H, J1 =8.14, J2 =7.28), 7.54-7.56(d, 1H, J=7.24), 7.72-7.74(d, 1H, J=8.12), 7.93(s, 1H)。
中間體 6( 即實施例 2) ： N-(2-(6-氯-7-甲氧基-萘-1-基)乙基)乙醯胺 36.0克中間體5 ，溶解於700毫升無水甲醇及1300毫升二氯甲烷的混合溶液當中，-10℃冷卻下，向其中加入23克六水合氯化鎳，攪拌下使其全部溶解。再向其中加入35毫升乙酸酐，然後分批次加入硼氫化鈉26.4克，控制加入速度使內溫在0-10℃之間。加完後移入室溫攪拌3小時，TLC監測反應完全，冰浴冷卻下，向其中加入3 mol/L鹽酸500毫升，攪拌1小時。再用旋蒸除去有機溶劑，向殘餘物中加入1升乙酸乙酯，再依次用500毫升的水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥後過濾。濾液再加入4.3克活性炭煮沸30分鐘，然後過濾，濾液旋乾，用環己烷/乙酸乙酯處理，得到白色固體。產率72.1%，熔點：142-145℃。 核磁：1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6 ), δ: 1.83(s, 3H), 3.11-3.15(m, 2H), 3.30-3.34(m, 2H), 4.05(s, 3H); 7.30-7.36(m, 2H); 7.70-7.72(d, 1H, J=7.60Hz); 7.79(s, 1H); 8.07 (s, 1H); 8.14-8.17(t, 1H, J=5.60Hz). ESI-MS m/e：278.1([M+1]+ )。
中間體 7 ： 23.5克中間體6 溶解於1000毫升甲苯當中，加入25.2克無水三氯化鋁，回流1.5小時後TLC監測反應完全，冷卻後傾去甲苯，向殘餘物中加入600毫升乙酸乙酯，再依次用300毫升飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後旋乾溶劑，再用環己烷/乙酸乙酯處理得到淺黃色固體。產率82.0%，熔點：174-176℃。1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6 ), δ:1.80(s, 3H), 3.10-3.14(t, 2H, J=7.28Hz), 3.33-3.38(m, 2H), 7.23-7.28(m, 2H), 7.49(s, 1H), 7.65-7.68(dd, 1H, J1 =7.32Hz，J2 =2.28Hz), 7.98-8.02(m, 2H), 10.52(s,1H)。
實施例 1 ： N-(2-(6-氯-7-氘代甲氧基-萘-1-基)乙基)乙醯胺 17.3克中間體7 溶解於1升丙酮中，向其中加入27.2克碳酸鉀、1.3克碘化鉀、12.4克(5.31毫升)氘代碘甲烷，室溫反應24小時後TLC監測反應完全，過濾，濾液旋乾，向殘餘物中加入400毫升乙酸乙酯，再依次用200毫升水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液再加入2克活性炭煮沸30分鐘，然後過濾，旋乾，用環己烷/乙酸乙酯處理，得白色粉末狀固體。產率81.4%，熔點：148-151℃1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6 ), δ：1.83(s, 3H), 3.11-3.20(m, 2H), 3.29-3.35(m, 2H), 7.30-7.36(m, 2H), 7.70-7.72(dd, 1H, J1 =7.80Hz, J2 =1.40Hz), 7.80(s, 1H), 8.07(s, 1H), 8.15-8.18(t, 1H, J=5.46Hz). ESI-MS m/e：281.1([M+1]+ )。
實施例 8 ： 冰浴下，1.0克實施例1 溶解於30毫升乙酸乙酯當中，向其中加入濃鹽酸0.50毫升，攪拌1小時後析出大量白色固體，過濾，10毫升冷的乙酸乙酯洗滌，乾燥後得到白色固體0.89克，產率78.8%。熔點：102-105℃。1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6 ),. δ：1.83(s, 3H), 3.11-3.20(m, 2H), 3.29-3.35(m, 2H), 7.30-7.36(m, 2H), 7.70-7.72(dd, 1H, J1 =7.80Hz, J2 =1.40Hz), 7.80(s, 1H), 8.07(s, 1H), 8.15-8.18(t, 1H, J=5.46Hz). (氫譜資料實際同實施例1，僅水峰位置及面積不同)。
實施例 3 、 4 的合成 同實施例1 、 2 的合成，只是將起始原料替換為鄰氟苯甲醚。
實施例 3
Figure 02_image014
白色固體，熔點：141-144℃。1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6 ), δ: 1.83(s, 3H), 3.10-3.14(m, 2Hz), 3.29-3.35(m, 4H), 7.31-7.32(m, 2H), 7.68-7.71(m, 1H), 7.72-7.75(d, 1H, J=12.32Hz), 7.82-7.85(d, 1H, J=8.96Hz), 8.15-8.18(t, 1H, J=5.62Hz). ESI-MS m/e：265.1([M+1]+ )。
實施例 4 ： N-(2-(6- 氟 -7- 甲氧基 - 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 乙醯胺
Figure 02_image016
白色固體，熔點140-144℃。1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6 ), δ: 1.83(s, 3H), 3.11-3.15(m, 2Hz), 3.29-3.36(m, 4H), 4.05(s, 3H), 7.30-7.32(m, 2H), 7.69-7.72(m, 1H), 7.73-7.76(d, 1H, J=12.44Hz), 7.82-7.85(d, 1H, J=8.98Hz), 8.16-8.19(t, 1H, J=5.54Hz). ESI-MS m/e：262.1([M+1]+ )。
實施例 5 、 6 的合成 同實施例1 、 2 的合成，只是在第六步合成時將乙酸酐替換為丙酸酐。
實施例 5 ： N-(2-(6- 氯 -7- 氘代甲氧基 - 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 丙醯胺
Figure 02_image018
白色固體。1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6 )，δ: 1.00-1.03(t, 3H, J=7.56Hz), 2.07-2.12(q, 2H, J=7.56Hz), 3.12-3.17(m, 2H), 3.32-3.38(m, 2H), 7.32-7.38(m, 2H), 7.72-7.74(dd, 1H, J1 =6.88Hz, J2 =1.92Hz), 7.77(s, 1H), 8.01-8.03(t, 1H, J=5.60Hz), 8.07(s, 1H). ESI-MS m/e：295.1([M+1]+ )。
實施例 6 ： N-(2-(6- 氯 -7- 甲氧基 - 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 丙醯胺
Figure 02_image020
白色固體。1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6 ), δ: 0.99-1.02(t, 3H, J=7.60Hz), 2.06-2.11(q, 2H, J=7.60Hz), 3.12-3.16(m, 2H), 3.31-3.37(m, 2H), 4.05(s, 3H), 7.30-7.36(m, 2H), 7.70-7.72(dd, 1H, J1 =7.12Hz, J2 =1.96Hz), 7.76(s, 1H), 8.00-8.02(t, 1H, J=5.50Hz), 8.06(s, 1H). ESI-MS m/e：292.1([M+1]+ )。
實施例 7 ： N-(2-(6- 氟 -7- 甲氧基 - 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 丙醯胺
Figure 02_image022
合成同實施例4 ，只是在第六步合成時將乙酸酐替換為丙酸酐。白色固體，1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6 ), δ: 0.98-1.01(t, 3H, J=7.52Hz), 2.05-2.10(q, 2H, J=7.52Hz), 3.10-3.14(m, 2Hz), 3.28-3.35(m, 4H), 4.04(s, 3H), 7.30-7.32(m, 2H), 7.68-7.71(m, 1H), 7.73-7.76(d, 1H, J=12.52Hz), 7.81-7.84(d, 1H, J=9.02Hz), 8.02-8.04(t, 1H, J=5.58Hz). ESI-MS m/e：276.1([M+1]+ )。
實施例 9-15 的合成 實施例9-15 的合成同實施例8 的合成。冰浴下將1.0克相應的實施例化合物溶解在30毫升乙酸乙酯當中，然後分別加入一定量的酸，攪拌析出沉澱，過濾後用乙酸乙酯洗滌得到白色固體。如果是用無機酸(HCl / HBr / H2 SO4 等)，則除水峰面積與位置稍有區別外，新實施例的1 H-NMR與原實施例完全一致，在下述實施例當中不再贅述；如果是有有機酸，則新實施例的1 H-NMR與原實施例有所區別。具體操作及資料如下：
實施例 9 ：1.0克實施例1 ，加入2毫升3.5 mol/L的無水HCl/乙酸乙酯溶液。熔點106-108℃，產率：77.8%。
實施例 10 ：1.0克實施例2 ，加入0.50毫升濃鹽酸。熔點100-103℃，產率：82.3%。
實施例 11 ：1.0克實施例2 ，加入2毫升3.5 mol/L的HCl/乙酸乙酯溶液。熔點104-107℃，產率：80.5%。
實施例 12 ：1.0克實施例2 ，加入0.61毫升40% HBr水溶液。熔點145-151℃，產率：76.9%。
實施例 13 ：1.0克實施例2 ，加入0.23毫升濃硫酸。熔點186-190℃，產率：92.1%。
實施例 14 ：1.0克實施例2 ，加入0.25毫升甲磺酸。熔點156-159℃，產率：68.4%。1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6 )，δ: 1.84(s, 3H), 2.33(s, 3H), 3.13-3.17(m, 2H), 3.31-3.36(m, 2H), 4.06(s, 3H); 7.32-7.38(m, 2H); 7.72-7.74(d, 1H, J=7.28Hz); 7.81(s, 1H); 8.09 (s, 1H); 8.16-8.19(t, 1H, J=5.44Hz).
實施例 15 ：1.0克實施例4 ，加入0.50毫升濃鹽酸。熔點104-107℃，產率76.2%。
對照品 d3 - 阿戈美拉汀的合成 對照品為已知化合物，作為活性評價對照品使用。其與實施例1 合成方式相同，不同點在於將中間體6 替換為阿戈美拉汀。白色固體，熔點：95-97℃。1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6 ), δ: 1.83(s, 3H); 3.10-3.14(m, 2H); 3.30-3.35(m, 2H); 7.15-7.18(dd, 1H, J1=8.60Hz; J2=2.44Hz); 7.24-7.32(m, 2H); 7.61-7.60(d, 1H, J=2.52Hz); 7.70-7.72(d, 1H, J=7.84Hz); 7.81-7.83(d, 1H, J=8.96Hz); 8.11-8.14(t, 1H, J=5.60Hz)。
第二部分：實施例化合物的體外受體結合實驗 以阿戈美拉汀(Agomelatine縮寫為Ago)及d3 -阿戈美拉汀(縮寫為d3 -Ago)作為參照，對實施例化合物進行體外受體結合實驗研究，評價受試化合物及放射性配體與受體在體外的結合競爭性結合能力。受體包括MT1/ MT2 受體及5-HT2c 受體。實驗分為初篩及複篩兩部分，初篩結果以結合百分率表示，複篩結果以IC50 值表示(單位M，也即mol/L)。
實驗材料及試劑 (1) 人源MT1 /MT2 受體膜蛋白是PerkinElmer公司產品ES-620（MT1 ）及ES-621（MT2 ）；5-HT2C 受體膜蛋白是按照普利萊基因技術有限公司的細胞核-胞漿-胞膜製備試劑盒方法，從大鼠的海馬以及穩定轉染的HEK293細胞系中提取。 (2) 試驗中所用標記配體為PE公司產品，非標記配體為Sigma公司產品；苯甲基磺醯氟(PMSF)為Sigma公司產品；閃爍液為PE公司產品；Folin-酚試劑為華威科儀公司產品；其他試劑均為分析純。 (3) Tris-HCl緩衝溶液配比：50mM Tris-HCl 緩衝溶液，1mM EDTA，5mM MgCl2 ，0.1% NaN3 ，再加入一定比例的PMSF，調至pH7.4。 (4) 受試實施例化合物溶解在DMSO當中，配置成10-2 M的儲備液，再用蒸餾水稀釋成10-4 -10-11 M濃度梯度。MT受體結合實驗初篩選擇10-5 M濃度進行；5-HT2c 受體結合實驗初篩選擇10-5 及10-7 M兩個濃度進行。
資料處理及統計分析 用GraphPad Prism 5.0軟體進行統計分析。受體結合實驗公式：抑制率(%)=[(總結合CPM數-加藥管CPM)/(總結合CPM-非特異CPM)]×100%，CPM為放射性強度計數。以特異結合百分率對受試化合物的對數濃度進行非線性擬合，得到競爭抑制曲線並計算IC50 值。
1 、 MT1/ MT2 受體結合實驗 在25℃的反應條件中擺放試管。所有試管中均加入10μL受體膜蛋白MT1 或者MT2 。非特異結合管中加入50μL濃度為10-4 M的相對應的非標記性配體Ago，終濃度為10μM，預先反應30分鐘。測試管中依次加入30μL受試藥物(MT1 ：10-4 –10-10 M濃度，MT2 ：10-4 -10-11 M濃度)；全部試管依次加入40μL [3 H]-褪黑素。以Tris-HCl緩衝溶液(50mM Tris-HCl, 1mM EDTA，5mM MgCl2 ，0.1mM PMSF，0.1% NaN3 ，pH7.4)補足所有反應管體積為300μL；在25℃反應1小時；然後點樣於49型玻璃纖維濾紙上，經負壓抽濾，再用冰冷的Tris-HCl緩衝溶液 (50mM Tris-HCl 緩衝溶液，1mM EDTA，5mM MgCl2 ，0.1% NaN3 ，pH7.4)洗滌，2mL×3次，抽乾。濾紙取出烘乾後，放在閃爍瓶中，加1mL閃爍液，用液閃計數器測定放射性強度。
根據公式測出結合百分率，進一步得到IC50 值。實驗結果見表2。
表2 實施例化合物MT1/ MT2 受體結合初篩(10-5 M)及複篩結果
Figure 107124159-A0304-0001
2 、 5-HT2c 受體結合實驗 在25℃的反應條件中擺放試管，所有試管中均加入50 μg受體膜蛋白5-HT2c 。非特異結合管中加入50μL濃度為10-4 M的相對應的非標記性配體5-HT，終濃度為10μM，預先反應30分鐘。測試管中依次加入30 μL受試實施例化合物(10-4 -10-10 M濃度)。全部試管依次加入40μL [3 H]-LSD(lysergic acid diethylamide，麥角酸二乙胺)，以Tris-HCl緩衝溶液(50mM Tris-HCl, 1mM EDTA，5mM MgCl2 ，0.1% NaN3 ，0.1mM PMSF，pH7.4)補足所有反應管體積為300μL；在25℃反應1小時；然後點樣於49型玻璃纖維濾紙上，經負壓抽濾；再用冰冷的Tris-HCl緩衝溶液(50mM Tris-HCl 緩衝溶液, 1mM EDTA，5mM MgCl2 ，0.1% NaN3 ，pH7.4)洗滌，2 mL×3次，抽乾。濾紙取出烘乾後，放在閃爍瓶中，加1 mL閃爍液，用液閃計數器測定放射性強度。
根據公式測出結合百分率，進一步得到IC50 值。實驗結果見表3。
表3 實施例化合物5-HT2c 受體結合篩選結果
Figure 107124159-A0304-0002
部分實施例化合物的體外受體結合實驗圖示化結果見附圖1。
第三部分：實施例化合物的代謝研究 通過體外(人肝微粒體孵育體系)及體內(大鼠口服/尾靜脈注射模型)判斷實施例化合物的代謝穩定性。
實驗材料與試劑 人肝微粒體(BD Gentest公司，貨號：452161)；乙腈、烏頭鹼、維拉帕米來自Sigma公司；NADPH(還原型輔酶II)來自Roche公司；0.1M pH 7.4 PBS(磷酸鹽緩衝溶液，自配)；其他試劑均為分析純。
雄性SD大鼠，體重200±20g，SPF級，購自斯貝福。
儀器、條件及參數 美國Finnigan公司TSQ Quantum型液相色譜-質譜聯用儀(LC/MS/MS)，色譜柱為TSKgel Amide-80柱(2.0 mm I.D.×100 mm，5 μm)；流動相為乙腈-水-甲酸(50:50:0.1)；流速0.2 mL/分鐘；進樣量5 μL；柱溫為室溫。採用電噴霧離子化電離源(ESI)，噴霧電壓4.8 KV；毛細管溫度(TEM)300℃；鞘流氣(sheath gas)N2 ，流速10 psi；輔助氣N2 ，流速1 psi；碰撞氣(CID)Ar，壓力1.5 mTorr。質譜掃描方式為選擇反應監測(SRM)，採用正離子方式檢測。內標準品(internal standard)為含烏頭鹼0.2μg/mL的乙腈溶液，最低定量下限5 ng/mL，相關係數＞0.99。
1 、體外代謝研究 以維拉帕米作為參照驗證檢測體系，以阿戈美拉汀(縮寫為Ago)及d3 -阿戈美拉汀(縮寫為d3 -Ago)作為參照，通過人肝微粒體孵育體系的體外試驗，觀察各實施例化合物濃度的降低速率，評價體外代謝穩定性。
精密稱量各種待測樣品約10 mg，DMSO 0.1 mL溶解，以純淨水逐級稀釋成10 μM、1μM標準儲備溶液。冰浴操作，按表4配製檢測孵育體系。孵育體系中加NADPH啟動反應，立即取50 μL於150μL乙腈中，作為零時刻樣品及1 μM標準曲線樣品。另取1 μM標準儲備溶液加入孵育體系中，立即取50 μL於150 μL乙腈中，作為0.1 μM標曲樣品。剩餘體系在37℃水浴，分別於5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時取50 μL於150 μL乙腈中。各樣品經振盪，18000 g離心10分鐘，取上清LC/MS/MS進樣測定。部分實施例化合物實驗資料結果見下表5，圖示化結果見附圖2。
表4. 孵育體系組成
Figure 107124159-A0304-0003
表5. 待測化合物在各時間點測得濃度(μM)
Figure 107124159-A0304-0004
通過維拉帕米的代謝證明檢測體系正常；對照及實施例結果顯示化合物在人肝微粒體當中代謝較快，60分鐘後均低於最低檢測限；實施例化合物的代謝穩定性要強於對照化合物阿戈美拉汀及d3 -阿戈美拉汀；實施例1化合物代謝穩定性最高。
2 、體內代謝研究 以阿戈美拉汀為對照，通過大鼠口服/尾靜脈注射模型試驗，比較實施例1化合物與對照藥的血漿濃度的暴露等藥代動力學參數，評價體內代謝穩定性。
靜脈給藥溶液配製：精密稱取各受試藥物約5mg，用50μL DMSO溶解，再加入適量40 % PEG400水溶液，配成0.5 mg/mL溶液。給藥體積為0.2 mL/200g體重，按濃度換算則劑量為0.5mg/kg體重。
灌胃給藥溶液配製：精密稱取各受試藥物約5mg，用1% HPMC水溶液助懸分散，配成1mg/mL的混懸液。給藥體積為1mL/200g體重，按濃度換算則劑量為5mg/kg體重。
大鼠隨機分為4組，每組5隻。按上述劑量分別進行口服灌胃及尾靜脈給藥。給藥後2分鐘、5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、1.5小時、2小時、3小時進行眼眶采血，8000rpm離心10分鐘，取血漿50μL，加入50μL內標準品，150μL乙腈，震盪混勻，18000 rpm離心10分鐘，取上清LC/MS/MS進樣測定。採用DAS藥代動力學程式對所測資料進行分析，計算主要藥代動力學參數。實驗結果見下表6。
表6 大鼠口服或尾靜脈注射給藥後主要藥代動力學參數。
Figure 107124159-A0304-0005
結果顯示，大鼠口服實施例1 與口服阿戈美拉汀比較，血漿暴露AUC(0-t)顯著升高(248.8 Vs 51.6)，按照給藥劑量折算，生物利用度顯著升高(50.90% Vs 5.05%)。
第四部分：實施例化合物的動物行為學研究
1 、行為絕望模型
動物：昆明小鼠，雄性，體重18-22g, SPF級；SD大鼠，雄性，體重150-180g，SPF級。適應性飼養後進行實驗，實驗前禁食12小時。
實驗給藥均用1%羥丙甲基纖維素(HPMC)水溶液助懸分散，使用前搖勻。設立空白對照組(control)及陽性藥組(阿戈美拉汀)及實驗組(實施例1、2、3、4、5)。給藥劑量均為10mg/kg。給藥濃度及給藥體積參照文獻J Psychiatry Neurosci 2004;29(2):126-133。小鼠為腹腔注射給藥，給藥體積為0.5mL/20g；大鼠為灌胃給藥，給藥體積為2mL/100g。
1.1 小鼠懸尾實驗 小鼠按體重均衡隨機分組。連續三天腹腔注射給藥，每天給藥一次，第三天給藥30分鐘後進行懸尾實驗。懸尾箱為25×25×35 cm，頂板中心繩連一個小夾子，將膠布粘在小鼠尾端2 cm處，用夾子夾住膠布，使小鼠呈倒懸體位，觀察6分鐘，記錄後4分鐘的累計不動時間。結果見表7。
表7 化合物（10mg/kg）的小鼠懸尾實驗結果
Figure 107124159-A0304-0006
 注：n=10，*P＜0.05　**P＜0.01　***P＜0.001與對照組比較
1.2 小鼠強迫游泳實驗 動物分組及給藥方法同小鼠懸尾實驗。將小鼠放入高20 cm，內徑12 cm，水深10 cm、水溫25℃的圓形玻璃容器中，觀察6分鐘，記錄後4分鐘的累計不動時間。結果見表8。
表8 化合物（10mg/kg）的小鼠強迫游泳實驗結果
Figure 107124159-A0304-0007
 注：n=10，*P＜0.05　**P＜0.01　***P＜0.001與對照組比較
1.3 大鼠強迫游泳實驗 大鼠按體重均衡隨機分組。連續三天灌胃給藥，每天給藥一次，第三天給藥1小時後進行強迫游泳實驗。將大鼠放入高40 cm、內徑18 cm、水深23 cm、水溫25℃的圓形玻璃缸中游泳6分鐘，記錄後5分鐘內累計不動時間。結果見表9。
表9 化合物（10mg/kg）的大鼠強迫游泳實驗結果
Figure 107124159-A0304-0008
 注：n=8，*P＜0.05　**P＜0.01　***P＜0.001與對照組比較
在行為絕望模型當中，實施例1具有最佳抗抑鬱藥效。
2 、大鼠慢性不可預知壓力模型
動物：SD大鼠，雄性，體重150-180g，SPF級。
藥品配製與給藥方式：實驗給藥均用0.5%CMC-Na水溶液助懸分散，使用前搖勻。灌胃給藥，給藥體積為10mL/kg。
設立正常對照組（無壓力，control）、壓力模型組（壓力）、陽性藥組(壓力+阿戈美拉汀，10/20/40 mg/kg)及實驗組（壓力+實施例1，5/10/20/40 mg/kg）。
實驗流程見附圖3。大鼠購入後適應性飼養（acclimatization）3天，首先進行48小時蔗糖飲水訓練（Sucrose training），訓練結束後進行糖水基線測試（Sucrose baseline test），按照蔗糖偏嗜度將大鼠隨機均衡分組。接著（第1天，d1）進行為期4週的慢性不可預知性壓力（chronic unpredictable stress，CUS）程式，壓力方式如下：①食物剝奪(禁食)；②禁水；③頻閃；④通宵照明；⑤潮濕飼養（200 ml水加到150 g墊料）；⑥噪音刺激(110 dB)，1小時；⑦冷水游泳(水溫l0℃)；⑧傾斜飼養(傾斜45度)；⑨夾尾(距尾根1 cm夾閉) 6分鐘；⑩制動1~2小時。以上壓力方式每天隨機使用一種，但禁水、禁食隔開進行，每天上午壓力前1小時給予相應藥物（包括空白對照組及陽性藥組）。慢性壓力結束後進行行為學測試。第25天(d25)，蔗糖偏好實驗（Sucrose preference）；第28天(d28)，開放空間實驗（Open-field）；第31天(d31)，新奇抑制攝食實驗（Novelty-suppressed feeding test）。
2.1 蔗糖偏好實驗 大鼠購入後適應性飼養3天，然後先進行48小時蔗糖飲水訓練訓練：禁食禁水，前24小時只給予1%蔗糖水，後24小時同時給予1%蔗糖水及自來水進行訓練；訓練結束後正常食水飼養3 d，進行蔗糖飲水基線測定：禁食禁水14小時，讓大鼠自由飲用兩瓶不同的水，其中一瓶為1%蔗糖水，一瓶為自來水，分別測定1小時內大鼠對兩瓶水的飲用量（g），計算蔗糖偏嗜度。蔗糖偏嗜度（%）=蔗糖水飲用量/（蔗糖水飲用量+自來水飲用量）×100%。壓力程式第25天，同樣方法再次進行蔗糖偏好實驗，計算蔗糖偏嗜度。
表10 實施例化合物1對慢性壓力大鼠蔗糖偏嗜度的影響
Figure 107124159-A0304-0009
 注：n=9-12, *** P＜0.001，** P＜0.01與模型組比較，# P＜0.05，與對照組比較。
2.2 大鼠開放空間活動測試 壓力程式第28天，將大鼠置於敞箱正中格中，其正上方45 cm處放一60 W燈泡照明，觀察大鼠在5分鐘內的活動情況，包括水準跨格次數(三爪以上跨入鄰格的次數)、垂直站立次數(兩前肢離地l cm以上的次數)。注意事項：實驗測試環境應儘量保持安靜；每次應從同一位置、同一方向放入大鼠；每次實驗後均需將動物的排泄物清除乾淨。
表11 實施例化合物1對慢性壓力大鼠開放空間活動性的影響
Figure 107124159-A0304-0010
 注：n=9-12, **P＜0.01，*** P＜0.001，與模型組比較，### P＜0.001，與對照組比較。
2.3 大鼠新奇抑制攝食實驗 壓力程式第29天，大鼠禁食48小時（不禁水）後進行新奇抑制攝食實驗（第31天，d31），放入頂部開放的新奇抑制攝食箱，箱內底部鋪有2 cm厚的鋸末，中央擺放12個同樣大小的食丸。放入同時計算大鼠5分鐘內開始攝食的潛伏期，攝食的判定標準是動物開始咀嚼食物，而不是僅僅嗅聞或擺弄食物。5分鐘仍未攝食的大鼠，攝食潛伏期記為5分鐘。實驗測試環境應儘量保持安靜；每次應從同一位置、同一方向放入大鼠；實驗測試環境最好不同於飼養環境，測試環境的光線強度大於飼養環境。
表12. 實施例化合物1對慢性壓力大鼠新奇抑制攝食潛伏期的影響
Figure 107124159-A0304-0011
 注：n=9-12, **P＜0.01，與對照組比較，# P＜0.05，## P＜0.01，### P＜0.001與模型組比較。
在慢性溫和壓力模型中，實施例1能提高壓力大鼠的蔗糖偏嗜度、增加水準跨格次數及垂直站立次數、縮短攝食潛伏期，證明其具有抗抑鬱作用，且藥效強於阿戈美拉汀。
3 、重複給藥大鼠焦慮行為模型 實驗動物、藥品配製及給藥要求同大鼠慢性溫和壓力模型。
儀器：大鼠Vogel飲水焦慮儀及大鼠O-迷宮裝置均由上海欣軟公司生產。大鼠攝食箱為自製白色塑膠箱（60´45´25cm）。
隨機分組，設立空白對照組（control）、陽性藥組（阿戈美拉汀 10/20/40 mg/kg）、實驗組（實施例1，5/10/20/40 mg/kg）。每天一次連續灌胃給藥，於不同天數分別進行新奇抑制攝食實驗、Vogel飲水衝突實驗、O-迷宮實驗。各行為實驗均於9：00-12:00進行，給藥時間16:00-17:00。實驗流程如下： D12，新奇抑制攝食實驗（實驗前動物禁食48小時）； D18，Vogel飲水衝突實驗（實驗前動物禁水48小時）； D21，O-迷宮實驗。
3.1 大鼠新奇抑制攝食實驗 大鼠攝食箱箱底鋪厚度1.5cm的普通墊料，中央放入6塊大小相等的普通塊狀鼠飼料。實驗時，將大鼠從某一固定位置單獨放入攝食箱，計時觀察5分鐘，用碼錶記錄大鼠從入箱到開始啃咬咀嚼飼料的時間。
表13. 實施例化合物1慢性給藥對大鼠新奇抑制攝食潛伏期的影響
Figure 107124159-A0304-0012
 注：n=9-12,*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001與對照組比較。
3.2 大鼠 Vogel 飲水衝突實驗 大鼠Vogel飲水焦慮儀在大鼠飲水時，經動物身體接通水瓶嘴、電柵及控制儀的電流環路，控制儀可自動記錄動物飲水次數及施放足底電擊。大鼠連續禁水48小時後單獨放入試驗箱，當動物在試驗箱內飲水20次，控制儀開始計時3分鐘，並且大鼠每飲水20次，施放1次足底電擊（0.35mA，持續2s），儀器自動記錄3分鐘內大鼠電擊飲水次數。
表14. 實施例化合物1慢性給藥對大鼠Vogel電擊衝突飲水行為的影響
Figure 107124159-A0304-0013
 注：n=9-12,*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001與對照組比較。
3.3 大鼠 O- 迷宮實驗 O-迷宮裝置放置在黑暗房間的中央，實驗時用紅外燈照明。將動物放在O-迷宮跑道閉臂的中央，計時5分鐘，用紅外攝像機監控大鼠在迷宮內的活動情況。各組動物於實驗前60分鐘單次灌胃給藥。觀察指標為大鼠進入開臂的次數及在開臂累計停留時間。
表15 實施例化合物1長期給藥對大鼠O-迷宮行為的影響
Figure 107124159-A0304-0014
 注：n=9-12, *P＜0.05，**P＜0.01，*** P＜0.001，與對照組比較。
在重複給藥大鼠焦慮行為模型中，實施例1能夠降低焦慮模型大鼠的攝食潛伏期、增加電擊飲水次數、增加對O-迷宮開臂的探究行為，證明其具有抗焦慮作用，且藥效強於阿戈美拉汀。
第五部分：實施例化合物初步的安全性評價 實驗動物要求同第四部分「行為學研究/行為絕望模型」。以阿戈美拉汀作為對照藥，初步判斷單次給藥的安全性。
1 、小鼠急性毒性實驗 小鼠按體重隨機分組，每10隻一組，設立實施例1組、阿戈美拉汀對照組及空白對照組。灌胃給藥，給藥劑量為5000mg/kg及2000mg/kg。藥物用1%羥丙甲基纖維素(HPMC)水溶液分散，給藥體積按照0.2mL/10g計算。給藥後觀察14天後犧牲。
實施例1，5000mg/kg組：給藥15分鐘後開始陷入昏迷，在24小時內全部甦醒並恢復正常。給藥後14天無任何不良反應，飲食及行為表現正常。體重與空白組無顯著性差異。
實施例1，2000mg/kg組：給藥後活動量稍變小但無明顯不良反應。給藥後14天無任何不良反應，飲食及行為表現正常。體重與空白組無顯著性差異。
阿戈美拉汀，5000mg/kg組：給藥15分鐘後全部陷入昏迷，並陸續在12小時後死亡。
阿戈美拉汀，2000mg/kg組：給藥15分鐘後全部陷入昏迷，並在12小時內分別死亡4隻，其他在24小時內全部甦醒並恢復正常。給藥後14天無明顯不良反應，飲食及行為表現正常。與空白組相比，在給藥後第1、2天體重偏輕，有顯著性差異，7天、14天恢復正常。
結果：在小鼠模型上，實施例1比對照藥阿戈美拉汀安全性要高。
2 、大鼠急性毒性實驗 大鼠按體重隨機分組，每10隻一組，設立實施例1組、阿戈美拉汀對照組及空白對照組。灌胃給藥，給藥劑量為2000mg/kg。藥物用1%羥丙甲基纖維素(HPMC)水溶液分散。給藥後觀察14天後犧牲。
實施例1，2000mg/kg組：給藥後活動量稍變小但無明顯不良反應。給藥後14天無任何不良反應，飲食及行為表現正常。體重與空白組無顯著性差異。
阿戈美拉汀，2000mg/kg組：給藥15分鐘後有8隻行動遲緩或陷入昏睡，在2小時內全部恢復正常。給藥後14天無任何不良反應，飲食及行為表現正常。體重與空白組無顯著性差異。
結果：在大鼠模型上，實施例1比對照藥阿戈美拉汀安全性要高。
第六部分：包含實施例化合物的藥物組合物 1000片製劑，每片含有10mg劑量，其配方如下：
Figure 107124159-A0304-0015
需要注意的是，本申請實施方案中的技術特徵，在不衝突的情況下可以任意組合使用。
儘管本發明的具體實施方式已經得到詳細的描述，本領域技術人員將會理解：根據已經公開的所有教導，可以對那些細節進行各種修改及替換，這些改變均在本發明的保護範圍之內。本發明的保護範圍由所附申請專利範圍及其任何等同物給出。
無。
圖1示出了實施例1及實施例4的化合物以及對照Ago的MT1、MT2及5HT2c 受體結合實驗結果。 圖2示出了實施例1、2、3、4、5、6、7化合物及對照Ago及d3-Ago的體外代謝穩定性實驗結果。 圖3示出了大鼠慢性壓力流程。
Figure 107124159-A0101-11-0001-1

Claims (11)

  1. 一種式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或者它們的混合物，
    Figure 107124159-A0305-02-0042-1
     其中：X為氟或氯；R1為CH3或者CD3；R2為CH3或者C2H5；條件是式I的化合物不包括N-(2-(6-氟-7-甲氧基-萘-1-基)乙基)乙醯胺。
  2. 根據申請專利範圍第1項的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或者它們的混合物，其中：所述R1為CD3。
  3. 根據申請專利範圍第1項的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或者它們的混合物，其選自：N-(2-(6-氯-7-氘代甲氧基-萘-1-基)乙基)乙醯胺；N-(2-(6-氯-7-甲氧基-萘-1-基)乙基)乙醯胺；N-(2-(6-氟-7-氘代甲氧基-萘-1-基)乙基)乙醯胺；N-(2-(6-氯-7-氘代甲氧基-萘-1-基)乙基)丙醯胺；N-(2-(6-氯-7-甲氧基-萘-1-基)乙基)丙醯胺； N-(2-(6-氟-7-甲氧基-萘-1-基)乙基)丙醯胺；N-(2-(6-氯-7-氘代甲氧基-萘-1-基)乙基)乙醯胺氯化氫鹽水合物；N-(2-(6-氯-7-氘代甲氧基-萘-1-基)乙基)乙醯胺氯化氫鹽；N-(2-(6-氯-7-甲氧基-萘-1-基)乙基)乙醯胺氯化氫鹽水合物；N-(2-(6-氯-7-甲氧基-萘-1-基)乙基)乙醯胺氯化氫鹽；N-(2-(6-氯-7-甲氧基-萘-1-基)乙基)乙醯胺溴化氫鹽水合物；N-(2-(6-氯-7-甲氧基-萘-1-基)乙基)乙醯胺硫酸鹽；N-(2-(6-氯-7-甲氧基-萘-1-基)乙基)乙醯胺甲磺酸鹽；及N-(2-(6-氟-7-甲氧基-萘-1-基)乙基)乙醯胺氯化氫鹽水合物。
  4. 一種藥物組合物，其包含：i)治療及/或預防有效量的根據申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或者它們的混合物；以及ii)藥學上可接受的輔料。
  5. 一種藥物組合，其包含：a)一種或多種第一活性成分，其選自根據申請專利範圍第1項至第3項中的任一項的式I的化合物其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或者它們的混合物；及b)一種或多種選自褪黑素受體激動劑及5-HT2C受體拮抗劑的其它活性成分。
  6. 一種根據申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或者它們的混合物的用途，其係用於製備褪黑素受體激動劑。
  7. 一種根據申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的式I的化合 物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或者它們的混合物的用途，其係用於製備5-HT2C受體拮抗劑。
  8. 一種根據申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或者它們的混合物的用途，其係用於製備預防或治療選自下述的疾病或病症的藥物：褪黑素能系統疾病、緊張、焦慮症、季節性情感障礙、心血管疾病、消化系統疾病、精神分裂症、恐懼症、抑鬱症、嚴重抑鬱症、睡眠障礙、睡眠失調、飛行時差引起的失眠或疲勞、體重失調。
  9. 一種合成申請專利範圍第1項的式I化合物的方法，其包括：使鹵素鄰位取代的甲氧基苯與丁二酸酐在催化劑作用下發生Friedel-Crafts反應得到芳香酮中間體
    Figure 107124159-A0305-02-0044-2
    ，其中X為氟或氯；R1為CH3或者CD3；芳香酮中間體中的酮羰基用三乙基矽烷還原成亞甲基得到芳香丁酸中間體
    Figure 107124159-A0305-02-0044-3
    ；芳香丁酸中間體在酸性催化劑作用下環化得到四氫化萘中間體
    Figure 107124159-A0305-02-0044-4
    ；四氫化萘中間體與氰基乙酸發生氰化反應得到二氫萘基乙腈中間體
    Figure 107124159-A0305-02-0045-5
    ；二氫萘基乙腈中間體脫氫得到萘基乙腈中間體
    Figure 107124159-A0305-02-0045-6
    ；及萘基乙腈中間體在催化劑六水合氯化鎳的存在下與硼氫化鈉及乙酸酐或丙酸酐反應得到式I化合物。
  10. 根據申請專利範圍第9項的方法，其還包括：將式I化合物溶解在甲苯中與無水三氯化鋁作用得到萘酚；及使所述萘酚與氘代碘甲烷反應得到氘代的式I化合物。
  11. 根據申請專利範圍第9項或第10項的方法，其還包括：使式I化合物與酸反應形成鹽。
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