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TWI777321B - 藥物組合及其用途 - Google Patents

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TWI777321B
TWI777321B TW109142809A TW109142809A TWI777321B TW I777321 B TWI777321 B TW I777321B TW 109142809 A TW109142809 A TW 109142809A TW 109142809 A TW109142809 A TW 109142809A TW I777321 B TWI777321 B TW I777321B
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一帆 翟
大俊 楊
東 方
王光鳳
靜 鄧
唐秋瓊
陶然
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大陸商蘇州亞盛藥業有限公司
香港商亞盛醫藥集團（香港）有限公司
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Abstract

本發明揭示了在有需要的患者中治療癌症例如血液惡性腫瘤或實體瘤的方法，其包括對患者施予Bcl-2抑制劑與第二抗癌藥物的組合。

Description

藥物組合及其用途
本發明是關於藥物組合及其用途。
細胞凋亡是程式性細胞死亡(programmed cell death)的過程，是組織穩態的重要生物學過程。在哺乳動物中，已證明它可以調節早期胚胎發育。在生命的後期，細胞死亡是一種默認機制(default mechanism)，藉由該機制可以清除潛在危險的細胞，例如攜帶致癌性缺陷的細胞。幾種已知的凋亡途徑中，最重要的細胞凋亡途徑之一涉及Bcl-2家族蛋白，它們是細胞凋亡的粒線體(也稱為「內在(intrinsic)」)途徑的關鍵調節因子。結構同源域BH1、BH2、BH3和BH4是Bcl-2家族蛋白的特徵。Bcl-2蛋白家族可以進一步分為三個亞家族，這取決於每種蛋白包含多少個同源結構域及其生物學活性，即它是否具有促凋亡或抗凋亡功能。
下調的細胞凋亡(尤其是蛋白的Bcl-2家族)可能與癌性惡性腫瘤的發作有關。抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL在許多類型癌細胞中過表現。這種失調的作用是改變細胞的存活，否則在正常情況下會發生細胞凋亡。這些與增殖失控有關的缺陷的重複被認為是癌變的起點。另外，當在患病動物中表現時，僅BH3蛋白可以充當腫瘤抑制因子。
抗凋亡Bcl-2家族蛋白成員的天然表現量在不同細胞類型中變化。例如，在年輕的血小板中，Bcl-xL蛋白高表現並在調節血小板的細胞死亡(壽命)中起重要作用。而且，在某些癌細胞類型中，癌細胞的存活歸因於由一種或多種抗凋亡Bcl-2蛋白家族成員的過表現引起的凋亡途徑的失調。鑒於Bcl-2家族蛋白在調節癌細胞和正常細胞(即非癌細胞)凋亡中的重要作用，以及公認的Bcl-2家族蛋白細胞間類型表現的變異性，對於具有選擇性靶向並較佳結合一種或多種抗凋亡Bcl-2蛋白的小分子抑制劑，例如，結合至在某種癌症類型中過表現的抗凋亡Bcl-2家族成員。例如藉由提供選擇給藥方案的靈活性，在正常細胞中降低的靶上毒性作用等，這種選擇性化合物還可以在臨床環境中賦予某些優勢，例如在Bcl-2缺陷小鼠中觀察到淋巴細胞減少。
針對選擇性抑制一種或一種Bcl-2蛋白亞型活性的化合物存在持續的需求，以治療過度增生性疾病，例如癌症，包括血液惡性腫瘤。
本揭露提供例如一種在有需要的患者中治療血液惡性腫瘤的方法，其包括對患者施予如本文所述的式(V)的化合物，以及施予以
Figure 109142809-A0305-02-0003-1
表示的第二化合物或其藥學上可接受的鹽；其中將有效量的第一化合物和第二化合物施予於患者。
在另一方面，本文描述了一種在有需要的患者中治療血液惡性腫瘤(hematologic malignancy)的方法，其包括：對所述患者施予式(V)的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；以及對患者施予FLT3抑制劑。
在另一方面，本文描述了一種在有需要的患者中治療實體瘤癌症的方法，其包括：對所述患者施予式(V)的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；以及對患者施予選自CDK4/6抑制劑和/或他莫昔芬(tamoxifen)的第二化合物。
在另一方面，本文描述了一種在有需要患者中治療癌症的方法，其中癌症是選自由：彌散性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma)、濾泡性B細胞淋巴瘤(follicular B-cell lymphoma)或慢性淋巴細胞性白血病(chronic lymphocytic leukemia)所組成的群組中，且所述方法包括：對所述患者施予式(V)的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；以及對患者施予PI3K抑制劑。
在另一方面，本文描述了一種在有需要的患者中治療血液惡性腫瘤的方法，其包括：對所述患者施予式(V)的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；以及對患者施予PI3K抑制劑。
在另一方面，本文描述了一種在有需要的患者中治療血液惡性腫瘤或實體瘤癌症的方法，其包括施予：式(V)的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；以及以
Figure 109142809-A0305-02-0004-2
表示的第二合物：或其藥學上 可接受的鹽。
在另一方面，本文描述了一種在有需要的患者中治療癌症的方法，其中癌症是選自由：彌散性大B細胞淋巴瘤、濾泡性B細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞性白血病所組成的群組中，且所述方法包括：對所述患者施予式(V)的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；以及對患者施予利妥昔單抗(rituximab)、依託泊苷(etoposide)、異環磷醯胺(ifosfamide)和卡鉑(carboplatin)中的每一個。
在另一方面，本文描述了一種在有需要的患者中治療血液惡性腫瘤的方法，其包括：對所述患者施予式(V)的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；以及對患者施予選自由硼替佐米(bortezomib)、來那度胺(lenalidomide)和泊馬度胺(pomalidomide)所組成的群組中的第二化合物。
在另一方面，本文描述了一種藥物上可接受的組合物，包括：式(V)所示的第一化合物或其藥學上可接受的鹽：以及選自由
Figure 109142809-A0305-02-0005-3
或其藥學上可接受的鹽、FLT3抑制劑、CDK4/6抑制劑和PI3K抑制劑所組成的群組中的第二化合物；以及藥學上可接受的賦形劑。
在另一方面，本文描述了一種在有需要的患者中治療實體瘤癌症的方法，其包括施予：本文所描述的式(I)、(II)或(III)的第一化合 物；以及施予以
Figure 109142809-A0305-02-0006-4
表示的第二化合物或其藥學上可接受的鹽；其中將有效量的第一和第二化合物施予於患者。
在另一方面，本文描述了一種在有需要的患者中治療實體瘤癌症的方法，其包括施予：選自本文所描述的式(I)、(II)或(III)的化合物、式(IV)的化合物和其藥學上可接受的鹽中的第一化合物；以及施予CDK4/6抑制劑或其藥學上可接受的鹽；其中將有效量的第一和第二化合物施予於患者。
在另一方面，本文描述了一種在有需要的患者中治療實體瘤癌症的方法，其包括對患者施予：選自式(I)、(II)、或(III)的化合物、式(IV)的化合物和其藥學上可接受的鹽中的第一化合物；以及對患者施予他莫昔芬。
在另一方面，本文描述了一種在有需要的患者中治療血液惡性腫瘤的方法，其包括：施予選自式(I)、(II)或(III)的化合物、式(IV)化合物和其藥學上可接受的鹽中的第一化合物；以及施予選自由：硼替佐米、來那度胺、泊馬度胺和地塞米松(dexamethasone)所組成的群組中的第二化合物。
在另一方面，本文描述了一種在有需要的患者中治療血液惡性腫瘤或實體瘤癌症的方法，其包括施予選自式(I)、(II)或(III)的化合物、式(IV)的化合物和其藥學上可接受的鹽中的第一化合物；以及施予以
Figure 109142809-A0305-02-0007-5
表示的第二化合物或其藥學上可接受的鹽；其中將有效量的第一和第二化合物施予於患者。
在另一方面，本文描述了一種在有需要的患者中治療癌症的方法，其中癌症選自由：彌散性大B細胞淋巴瘤，濾泡性B細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞性白血病所組成的群組中，且所述方法包括施予選自式(I)、(II)或(III)的化合物、式(IV)的化合物和其藥學上可接受的鹽中的第一化合物；以及對患者施予利妥昔單抗、依託泊苷、異環磷醯胺和卡鉑中的每一個。
在另一方面，本文描述了一種在其需要的患者中治療實體瘤癌症的方法，其包括：對患者施予式(V)的第一化合物，以及對患者施予MCL-1抑制劑。
在另一方面，本揭露內容提供了一種在有需要的患者中治療實體瘤癌症的方法，其包括：對患者施予選自式(I)、(II)或(III)的化合物、式(IV)的化合物和其藥學上可接受的鹽中的第一化合物，以及對患者施予MCL-1抑制劑或CDK9抑制劑。
在另一方面，本揭露內容提供了一種在有需要的患者中治療實體瘤癌症的方法，其包括：對所述患者施予選自式(I)、(II)或(III)的化合物、式(IV)的化合物和其藥學上可接受的鹽中的第一化合物，以及選自式(V)的化合物和安洛替尼(anlotinib)中的第二化合物；其中將有效 量的第一和第二化合物施予於患者。
在另一方面，本揭露內容提供了一種在有需要的患者中治療血液惡性腫瘤的方法，其包括對患者施予選自式(I)、(II)或(III)的化合物、式(IV)的化合物和其藥學上可接受的鹽中的第一化合物，以及以
Figure 109142809-A0305-02-0008-6
表示的第二化合物或其藥學上可接受的鹽；其中將有效量的第一和第二化合物施予於患者。
在另一方面，本揭露提供了一種在有需要的患者中治療實體瘤癌症的方法，該方法包括施予：選自式(I)、(II)或(III)的化合物、式(IV)的化合物和其藥學上可接受的鹽中的第一化合物，以及以
Figure 109142809-A0305-02-0008-8
表示的第二化合物或其藥學上可接受的鹽；其中將有效量的第一和第二化合物施予於患者。
在另一方面，本揭露內容提供了一種在有需要的患者中治療血液惡性腫瘤的方法，該方法包括施予：選自式(I)、(II)或(III)的化合物、式(IV)化合物和其藥學上可接受的鹽中的第一化合物，以及為JAK2抑制劑的第二化合物；其中將有效量的第一和第二化合物施予於患者。
在另一方面，本揭露內容提供了一種在有需要的患者中治療實體瘤癌症的方法，該方法包括施予：選自式(I)、(II)或(III)的化合物、式(IV)的化合物和其藥學上可接受的鹽中的第一化合物，以及為EGFR抑 制劑的第二化合物；其中將有效量的第一和第二化合物施予於患者。
在另一方面，本揭露內容提供了一種在有需要的患者中治療血液惡性腫瘤的方法，該方法包括：對患者施予式(V)的第一化合物或其藥學上可接受的鹽，以及對患者施予選自阿糖胞苷(cytarabine)和次甲基化劑(hypomethylating agent)中的第二化合物。
在另一方面，本揭露內容提供了一種在有需要的患者中治療實體瘤癌症的方法，其包括：對患者施予式(V)的第一化合物或其藥學上可接受的鹽，以及對患者施予為HER2抑制劑的第二化合物。
在另一方面，本揭露內容提供了一種在有需要的患者中治療實體瘤癌症的方法，其包括：對所述患者施予式(V)的第一化合物或其藥學上可接受的鹽，以及對患者施予為抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體的第二化合物。
圖1描繪了腫瘤大小隨時間的變化的曲線圖，其說明化合物A和化合物C的組合在s.c.MV-4-11 AML異種移植中達到協同抗腫瘤作用。
圖2描繪了柱狀圖，其說明化合物A和化合物C的組合在S.C.MV-4-11 AML異種移植中達到協同抗腫瘤作用。圖2顯示在治療的第19天，聯合治療組的腫瘤重量顯著小於單一藥物組。
圖3A描繪了存活百分比隨治療天數變化的曲線圖，其顯示出了化合物C和100mg/kg化合物A的組合時達到最長的存活時間，隨後是化合物C和50mg/kg化合物A的組合，以及化合物C作為MV-4-11 AML 異種移植中的單一藥物。
圖3B描繪了在MV-4-11 AML異種移植模型中，隨著治療天數的體重變化的曲線圖。
圖4A描繪了存活百分數隨治療天數變化的曲線圖，其說明了化合物C和化合物A的組合在MOLM-3 AML異種移植模型中達到最長的存活時間。
圖4B描繪了在MOLM-3 AML異種移植模型中隨治療天數的體重變化的曲線圖。
圖5A和圖5B各自描繪了說明化合物A加化合物C的組合在聯合治療24小時後，增強了對KASUMI-1 AML細胞的細胞存活率抑制的曲線圖。
圖6描繪了柱狀圖，其說明化合物A加化合物C的組合在聯合治療20小時後，增強對KASUMI-1 AML細胞的細胞凋亡誘導。
圖7描繪了柱狀圖，其說明化合物A加化合物C的組合在聯合治療20小時後，增強對KASUMI-1 AML細胞的細胞凋亡誘導。
圖8描繪的圖說明在ER+ MCF-7乳癌異種移植中，單一藥物顯示中等的抗腫瘤活性，聯合治療則顯著增強腫瘤抑制作用。
圖9描繪了柱狀圖，其說明在s.c.ER+ MCF-7乳癌異種移植中，在治療結束時，聯合治療達到的最低腫瘤重量。
圖10描繪了腫瘤體積隨治療天數變化的曲線圖，其說明帕博西尼單藥在s.c.ER+ MCF-7乳癌異種移植中，顯示出中等的抗腫瘤活性。 另外，圖10說明化合物A加帕博西尼達到協同抗腫瘤作用。另外，圖10說明帕博西尼加氟維司瓊作為照護標準，顯示出良好的腫瘤抑制作用。它們與化合物A的組合增強抗腫瘤活性。
圖11描繪了腫瘤體積變化的曲線圖，其說明帕博西尼單藥在s.c.ER+BR5496乳癌患者衍生異種移植(PDX)模型中，顯示出中等的抗腫瘤活性，而化合物A顯示出良好的抗腫瘤活性。
圖12描繪了腫瘤體積隨時間變化的曲線圖，其說明在s.c.ER+他莫昔芬抗藥性的MCF-7乳癌異種移植中，作為單一藥物的化合物A沒有顯示出抗腫瘤活性，化合物A加帕博西尼達到協同抗腫瘤作用，帕博西尼加氟維司瓊顯示腫瘤抑制作用，並且化合物A增強了帕博西尼加氟維司瓊的抗腫瘤作用。
圖13描繪了腫瘤體積隨治療天數變化的曲線圖，其說明作為單一藥物的化合物A在s.c.ER+ MCF-7乳癌異種移植中顯示出中等的抗腫瘤活性。聯合治療在ER+ MCF-7乳癌異種移植中顯著增強腫瘤抑制作用。
圖14描繪了柱狀圖，其說明在s.c.ER+ MCF-7乳癌異種移植中，聯合治療組的腫瘤重量最低。
圖15A和圖15B描繪了細胞存活率對化合物濃度的圖，其說明聯合治療導致較少數量的活細胞。化合物A加CAL-101(PI3Ki)在聯合治療72小時後，增強了對OCI-LY8細胞的細胞存活率抑制。
圖16描繪了細胞存活率對化合物濃度的圖，其說明聯合治療導致較少數量的活細胞。化合物A加CAL-101(PI3Ki)在聯合治療72 小時後，增強了對OCI-LY10細胞的細胞存活率抑制。
圖17描繪了細胞存活率對化合物濃度的圖，其說明了聯合治療導致較少數量的活細胞。化合物A加CAL-101(PI3Ki)在聯合治療72小時後，增強了對OCI-LY10細胞的細胞存活率抑制。
圖18A和18B描繪了細胞存活率對化合物濃度的圖，其說明聯合治療導致較少數量的活細胞。化合物A加CAL-101(PI3Ki)在聯合治療72小時後，增強了對DOHH-2細胞的細胞存活率抑制。
圖19描繪了說明作為單一藥物的化合物A顯示出中等的抗腫瘤活性，聯合治療則增強腫瘤抑制作用的圖。
圖20描繪了說明聯合治療導致較低百分比的活細胞的圖。圖20亦說明了24小時治療後，化合物A加化合物E增強了對Z138被套細胞淋巴瘤的細胞存活率抑制。
圖21描繪了說明藉由膜聯蛋白V+測量，聯合治療導致較高程度的細胞凋亡的圖，表示該組合增強了對Z138被套細胞淋巴瘤的細胞凋亡誘導。
圖22描繪了說明50mg/kg化合物E和作為單一藥物的化合物A在MCL Z138異種移植中顯示出中等的抗腫瘤活性的圖。另外，圖22說明了作為單一藥物的100mg/kg化合物E在MCL Z138異種移植中顯示出顯著的抗腫瘤活性。圖22亦說明在MCL Z138異種移植中，化合物E加化合物A的聯合治療顯示顯著的抗腫瘤作用。
圖23描繪了說明在TP53wt乳癌MCF-7異種移植模型中， 作為單一藥物的化合物E和化合物A分別顯示一週的抗腫瘤活性，聯合治療則顯示協同抗腫瘤作用的圖。
圖24描繪了說明在TP53wt乳癌MCF-7異種移植模型中，與作為單一藥物的化合物E和化合物A相比，聯合治療導致最小腫瘤重量的圖。
圖25描繪了說明在ER+他莫昔芬抗藥性的MCF-7乳癌異種移植中，作為單一藥物的化合物E和化合物A均未顯示出抗腫瘤活性，聯合治療則顯示協同抗腫瘤作用的圖。
圖26描繪了說明作為單一藥物的化合物E和化合物A在利妥昔單抗抗藥性的DLBCL PDX模型中分別顯示良好的抗腫瘤活性，並且聯合治療在CD20抗藥性的DLBCL PDX模型中顯示協同抗腫瘤作用。
圖27描繪了說明在s.c.CD20抗藥性的DLBCL PDX模型中，作為單一藥物的化合物A和ICE-R均未顯示出抗腫瘤活性，聯合治療則顯示協同抗腫瘤作用。
圖28A、圖28B、圖28C、圖28D、圖28E、圖28F、圖28G、圖28H、圖28I和圖28J描繪了說明化合物A加硼替佐米+/-地塞米松對原發性多發性骨髓瘤細胞展現增強的細胞存活率抑制的圖。
圖29描繪了說明以指定的藥物/濃度治療後定量的細胞存存活率，並且三重療法顯示原發性多發性骨髓瘤細胞中存活細胞的顯著減少的圖。
圖30描繪了說明化合物A加來那度胺+/-地塞米松對原發 性多發性骨髓瘤細胞展現增強的細胞存活率抑制的圖。
圖31描繪了顯示在用原發性多發性骨髓瘤細胞中以指定的藥物/濃度治療後定量的細胞存活率的圖。圖31說明了與來那度胺單藥相比，化合物A+來那度胺抑制細胞存活率，並且與來那度胺+地塞米特相比，三重療法顯示活細胞顯著減少。
圖32描繪了說明化合物A加泊馬度胺+/-地塞米松對原發性多發性骨髓瘤細胞展現增強的細胞存活率抑制的圖。
圖33描繪了顯示在用原發性多發性骨髓瘤細胞中以指定的藥物/濃度治療後定量的細胞存活率的圖。圖33說明了與泊馬度胺單藥相比，化合物A+泊馬度胺抑制細胞存活率，並且與泊馬度胺+地塞米特相比，三重療法顯示活細胞顯著減少。
圖34描繪了說明與單一藥物相比，聯合治療導致較少數量的活細胞，IC50值較低，並且化合物B加化合物C在聯合治療72小時後，增強了對MV-4-11細胞的細胞存活率抑制的圖。
圖35描繪了說明與單一藥物相比，聯合治療導致較少數量的活細胞數量，IC50值較低，並且化合物B加化合物C在聯合治療72小時後，增強了對ML-2細胞的細胞存活率抑制的圖。
圖36描繪了說明與單一藥物相比，聯合治療導致較少數量的活細胞，IC50值較低，並且化合物B加化合物C在聯合治療72小時後，增強了對MOLT-4細胞的細胞存活率抑制的圖。
圖37描繪了說明與單一藥物相比，聯合治療導致較少數量 的活細胞，IC50值較低，並且化合物D加化合物C在聯合治療72小時後增強了對NCI-H1993細胞(肺腺癌)的細胞存活率抑制的圖。
圖38描繪了說明與單一藥物相比，聯合治療導致較少數量的活細胞，IC50值較低，並且化合物B加化合物C在聯合治療72小時後，增強了對NCI-H2170細胞(肺鱗狀細胞)的細胞存活率抑制。
圖39描繪了說明帕博西尼單藥在乳癌的ER+ MCF-7皮下模型中顯示出中等抗腫瘤活性，並且化合物B加帕博西尼達到顯著的協同抗腫瘤作用的圖。
圖40描繪了說明作為單一藥物的他莫昔芬和化合物B顯示出中等的抗腫瘤活性，聯合治療則顯著增強了乳癌的ER+ MCF-7皮下模型中的腫瘤抑制作用的圖。
圖41描繪了說明在乳癌的ER+ MCF-7皮下模型中，他莫昔芬和化合物B的聯合治療在治療結束時達到最低腫瘤重量的圖。
圖42示出了聯合治療72小時後增強了對NCI-H446細胞的細胞存活率抑制，以及化合物D加帕博西尼在聯合治療72小時後，增強了對SCLC細胞株NCI-H446細胞的細胞存活率抑制。
圖43描繪了說明化合物B和CDK4/6抑制劑(帕博西尼)的聯合治療導致較少數量的活細胞，並且化合物B加CDK4/6抑制劑(帕博西尼)在聯合治療24小時後，增強了對oci-am MDA-MB-468細胞的細胞存活率抑制的圖(圖43)。
圖44描繪了說明化合物D和CDK4/6抑制劑(帕博西尼) 的聯合治療導致較少數量的活細胞，以及化合物D加CDK4/6抑制劑(帕博西尼)在聯合治療24小時後，增強了對2LMP細胞的細胞存活率抑制的圖。
圖45描繪了說明與單一藥物相比，聯合治療顯示較低的細胞存活率，並且化合物D加硼替佐米在聯合治療24小時後，增強了對KMS26細胞的細胞存活率抑制的圖。
圖46描繪了說明與單一藥物相比，聯合治療顯示出較低的細胞存活率，並且化合物D加DXMS在聯合治療24小時後，增強了對NCI-H929的細胞存活率抑制的圖。
圖47描繪了說明在皮下Z138 MCL異種移植中，作為單一藥物的化合物B顯示中等的抗腫瘤活性，化合物E與化合物B的聯合治療則顯示顯著的抗腫瘤作用。
圖48描繪了說明皮下RS4；11 TP53wt ALL異種移植模型中，作為單一藥物的50MG/KG化合物E和100MG/KG化合物B顯示中等的抗腫瘤活性，化合物E加化合物B的聯合治療則顯示增強的抗腫瘤作用。。
圖49描繪了說明與單一藥物相比，化合物D和化合物E的聯合治療顯示較低的細胞存活率，並且化合物D加化合物E在聯合治療24小時後，增強了對Z138細胞的細胞存活率抑制的圖。
圖50描繪了說明化合物D和化合物E的聯合治療導致較少數量的活細胞，在聯合治療組中記錄的IC50降低，表明有協同作用，並且化合物D加化合物E在聯合治療72小時後，增強了對DMS114細胞的細胞 存活率抑制的圖。
圖51描繪了說明化合物B和化合物E的聯合治療導致較少數量的活細胞，聯合治療組記錄的IC50降低，表明有協同作用，並且化合物B加化合物E在聯合治療72小時後，增強了對NCI-H146的細胞存活率抑制的圖。
參考圖52A、圖52B、圖52C及圖52D描繪了說明化合物D和化合物E的聯合治療中導致較少數量的活細胞，在聯合治療組中記錄的IC50降低，表明具有協同作用，並且化合物D加化合物E聯合在聯合治療24小時後，增強了對A549、NCL-H1975、NCL-H1650、KMS-26的細胞存活率抑制的圖。
圖53描繪了二圖，其說明化合物D加化合物E聯合治療72小時後，增強了RS4；11細胞和RS4；11-RABT-199細胞的細胞存活率抑制。
圖54描繪了說明在CD20抗藥性的DLBCL PDX中，做為單一藥物的R-ICE和化合物B均未顯示抗腫瘤活性，聯合治療則提高腫瘤抑制作用的圖。
圖55A描繪了說明化合物E與化合物A協同作用以誘導對IMR-32的細胞生長抑制的圖。
圖55B示出了化合物E與化合物A協同作用以誘導對SH-SY5Y(神經母細胞瘤)的細胞生長抑制。
圖56描繪了說明在Z138細胞中以化合物D和化合物E聯合治療的體外細胞凋亡誘導的圖。
圖57A描繪了說明化合物E與化合物D協同作用以誘導對IMR-32的細胞生長抑制的圖。
圖57B描繪了說明化合物E與化合物D協同作用以誘導對SH-SY5Y(神經母細胞瘤)的細胞生長抑制的圖。
圖58示出了在系統性MOLM-13 AML模型中的媒介物和化合物A、化合物E以及化合物A和E的組合的抗腫瘤活性。
圖59示出了系統性MOLM-13AML模型中GFP螢光的強度(腫瘤負擔)。
圖60示出了以化合物A+E的聯合治療達到最長的存活天數。
圖61示出了化合物A、化合物E以及化合物A和E的組合在皮下MV-4-11 AML異種移植模型中的抗腫瘤活性。
圖62A描繪了說明以化合物A和帕博西尼單藥治療MCF-7異種移植顯示中等的抗腫瘤活性，聯合治療則顯著增強腫瘤抑制的圖。
圖62B示出了以化合物A和帕博西尼治療MCF-7異種移植，並顯示聯合治療對腫瘤重量的影響。
圖63A描繪了說明以化合物D和夫拉平度對MDA-MB-468細胞的治療以及對細胞存活率的影響的圖。
圖63B描繪了說明以化合物D和夫拉平度對2LMP細胞的治療以及對細胞存活率的影響的圖。
圖64A示出了化合物D和夫拉平度對BCL-2/BCL-XL：BIM 複合物的影響。
圖64B示出了說明化合物D和夫拉平度對MCL-1：BIM複合物的影響。
圖65A描繪了說明以化合物D和化合物G對MDA-MB-468細胞的治療以及對細胞存活率的影響的圖。
圖65B描繪了說明以化合物D和化合物G治療2LMP細胞以及對細胞存活率的影響的圖。
圖65C描繪了說明以化合物D和AS00489對MDA-MB-468細胞的治療以及對細胞存活率的影響的圖。
圖65D描繪了說明以化合物D和AS00489對2LMP細胞的治療以及對細胞存活率的影響的圖。
圖66描繪了說明以化合物A和化合物G對SU-DHL-4細胞的治療以及對細胞存活率的影響的圖。
圖67描繪了說明化合物A和化合物G對SU-DHL-4細胞的治療以及對腫瘤體積的影響的圖。
圖68描繪了說明以化合物A、化合物B和安洛替尼對LU5220患者衍生的異種移植的治療以及對腫瘤體積的影響的圖。
圖69A描繪了說明以化合物A、化合物B和安洛替尼對LU5220患者衍生的異種移植的治療以及對腫瘤體積的影響的圖。
圖69B描繪了說明以化合物B和安洛替尼對LU5220患者衍生的異種移植的治療以及對腫瘤體積的影響的圖。
圖69C描繪了說明以化合物A、化合物B和安洛替尼對LU5220患者衍生的異種移植的治療以及對體重的影響的圖。
圖70A描繪了說明以化合物A、化合物B和安洛替尼對LU5220患者衍生的異種移植的治療以及對腫瘤體積的影響的圖。
圖70B描繪了說明以化合物B和安洛替尼對LU5220患者衍生的異種移植的治療以及對腫瘤體積的影響的圖。
圖71A描繪了說明以化合物D和化合物F對MV-4-11細胞的治療以及對細胞存活率的影響的圖。
圖71B描繪了說明以化合物D和化合物F對MV-4-11細胞的治療以及對細胞存活率的影響的圖。
圖72A描繪了說明以化合物D和化合物F對A549細胞的治療以及對細胞存活率的影響的圖。
圖72B描繪了說明以化合物D和化合物F對NCI-H1650細胞的治療以及對細胞存活率的影響的圖。
圖72C描繪了說明以化合物D和化合物F對NCI-H1975細胞的治療以及對細胞存活率的影響的圖。
圖73A描繪了說明以化合物D和化合物E對HCC827細胞的治療以及對細胞存活率的影響的圖。
圖73B描繪了說明以化合物D和化合物F對KMS-26細胞的治療以及對細胞存活率的影響的圖。
圖74A描繪了說明以化合物D和魯索替尼對HEL細胞的 治療以及對細胞存活率的影響的圖。
圖74B描繪了說明以化合物D和魯索替尼對MV-4-11細胞的治療以及對Caspase-3/7表現(level)的影響的圖。
圖75A描繪了說明以化合物D和魯索替尼對HEL細胞的治療以及對細胞存活率的影響的圖。
圖75B描繪了說明以ABT-263和魯索替尼對HEL細胞的治療以及對Caspase-3/7表現的影響的圖。
圖75C描繪了說明以化合物D和魯索替尼對MV-4-11細胞的治療以及對細胞存活率的影響的圖。
圖75D描繪了說明以ABT-263和魯索替尼治療MV-4-11細胞的治療以及對Caspase-3/7表現的影響的圖。
圖76A描繪了說明化合物B和AZD9291對NCI-H1975細胞的治療以及對腫瘤體積的影響的圖。
圖76B描繪了說明以化合物B和AZD9291對NCI-H1975細胞的治療以及對體重的影響的圖。
圖77A描繪了說明以化合物B和AZD9291對LUPF104異種移植的治療以及對腫瘤體積的影響的圖。
圖77B描繪了說明以化合物B和AZD9291對LUPF104異種移植的治療以及對體重的影響的圖。
圖78A描繪了說明以化合物B和AZD9291對AZD9291抗藥性的NSCLC細胞的治療以及對腫瘤體積的影響的圖。
圖78B描繪了說明以化合物B和AZD9291對AZD9291抗藥性的NSCLC細胞的治療以及對體重變化的影響的圖。
圖79A描繪了說明以化合物A和阿紮胞苷對SKM-1異種移植的治療以及對腫瘤體積的影響的圖。
圖79B描繪了說明以化合物A和阿紮胞苷對SKM-1異種移植的治療以及對腫瘤重量的影響的圖。
圖79C描繪了說明以化合物A和地西他濱對SKM-1異種移植的治療以及對腫瘤體積的影響的圖。
圖79D描繪了說明以化合物A和地西他濱對SKM-1異種移植的治療以及對腫瘤重量的影響的圖。
圖79E描繪了說明以化合物A、阿紮胞苷和地西他濱對SKM-1異種移植的治療以及對體重的影響的圖。
圖80A描繪了說明以化合物A、阿紮胞苷和地西他濱對MV-4-11異種移植的治療以及對腫瘤體積的影響的圖。
圖80B描繪了說明以化合物A、阿紮胞苷和地西他濱對MV-4-11異種移植的治療以及對體重的影響的圖。
圖81A描繪了說明以化合物A和阿糖胞苷對MV-4-11異種移植的治療以及對腫瘤體積的影響的圖。
圖81B描繪了說明以化合物A和阿糖胞苷對MV-4-11異種移植的治療以及對體重的影響的圖。
圖82描繪了說明以化合物A和阿糖胞苷對MV-4-11異種 移植的治療以及對膜聯蛋白陽性細胞表現的影響的圖。
圖83描繪了說明以化合物A和阿糖胞苷對OCI-AML3細胞的治療以及對膜聯蛋白陽性細胞表現的影響的圖。
圖84描繪了說明以化合物A和阿糖胞苷治療U937細胞的治療以及對膜聯蛋白陽性細胞表現的影響的圖。
圖85A描繪了說明以化合物A和地西他濱對SKM-1細胞的治療以及48小時後對膜聯蛋白陽性細胞表現的影響的圖。
圖85B描繪了說明以化合物A和地西他濱對SKM-1細胞的治療以及48小時後對膜聯蛋白陽性細胞表現的影響的圖。
圖86A描繪了說明以化合物A和地西他濱對SKM-1細胞的治療以及24小時後對膜聯蛋白陽性細胞表現的影響的圖。
圖86B描繪了說明以化合物A和地西他濱對SKM-1細胞的治療以及24小時後對膜聯蛋白陽性細胞表現的影響的圖。
圖87A描繪了說明以化合物A和阿紮胞苷對SKM-1細胞的治療以及48小時後對膜聯蛋白陽性細胞表現的影響的圖。
圖87B描繪了說明以化合物A和阿紮胞苷對SKM-1細胞的治療以及48小時後對膜聯蛋白陽性細胞表現的影響的圖。
圖88A描繪了說明以化合物A和阿紮胞苷對SKM-1細胞的治療以及24小時後對膜聯蛋白陽性細胞表現的影響的圖。
圖88B描繪了說明以化合物A和阿紮胞苷對SKM-1細胞的治療以及24小時後對膜聯蛋白陽性細胞表現的影響的圖。
圖89A描繪了說明以化合物A和拉帕替尼對ST-02-0103 HER2+胃癌PDX異種移植的治療以及對腫瘤體積的影響的圖。
圖89B描繪了說明以化合物A和拉帕替尼對ST-02-0103 HER2+胃癌PDX異種移植的治療以及對體重的影響的圖。
圖90A描繪了說明以化合物A和拉帕替尼對ST-02-0077 HER2+胃癌PDX的治療以及對腫瘤體積的影響的圖。
圖90B描繪了說明以化合物A和拉帕替尼對ST-02-0077 HER2+胃癌PDX的治療以及對體重的影響的圖。
圖91A描繪了說明以化合物A、氟維司瓊和阿培利司對乳癌異種移植細胞的治療以及對腫瘤體積的影響的圖。
圖91B描繪了說明以化合物A、氟維司瓊和阿培利司對乳癌異種移植細胞的治療以及對體重的影響的圖。
圖92A描繪了說明以化合物A和抗PD-1抗體對MC38細胞的治療以及對腫瘤體積的影響的圖。
圖92B描繪了說明以化合物A和抗PD-1抗體對MC38細胞的治療以及對體重的影響的圖。
圖93A描繪了說明以化合物A、樂伐替尼和抗PD-1抗體對MH22A細胞的治療以及對腫瘤體積的影響的圖。
圖93B描繪了說明以化合物A、樂伐替尼和抗PD-1抗體對MH22A細胞的治療以及對腫瘤體積和明顯的(palpable)腫瘤數量的影響的圖。
圖93C描繪了說明以化合物A、樂伐替尼和抗PD-1抗體對MH22A細胞的治療以及對體重的影響的圖。
圖94A描繪了說明以化合物A和樂伐替尼對MH22A細胞的治療以及對腫瘤體積的影響的圖。
圖94B~94E描繪了說明分別以媒介物、化合物A、樂伐替尼以及化合物A+樂伐替尼治療MH22A細胞，藉由腫瘤體積所測量的個別腫瘤生長曲線的圖。
圖95A描繪了說明以抗PD-1抗體、化合物A和樂伐替尼對MH22A細胞的治療以及對腫瘤體積的影響的圖。
圖95B~95E描繪了說明以抗PD-1抗體、抗PD-1抗體+化合物A、抗PD-1抗體+樂伐替尼和抗PD-1抗體+化合物A+樂伐替尼分別治療MH22A細胞，藉由腫瘤體積所測量的個別腫瘤生長曲線的圖。
圖96描繪了說明以抗PD-1抗體、化合物A和樂伐替尼對MH22A細胞的治療以及對腫瘤體積的影響的圖。
圖97描繪了說明以抗PD-1抗體、化合物A和樂伐替尼對MH22A細胞的治療以及對T細胞表現的影響的圖。
圖98A~98C描繪了說明分別以抗PD-1抗體、化合物A和樂伐替尼治療MH22A細胞時，對CD4+T細胞，CD8+T細胞和Treg細胞表現的影響的圖。
圖99A描繪了說明以抗PD-1抗體、化合物A和樂伐替尼對MH22A細胞的治療以及對NK細胞表現的影響的圖。
圖99B描繪了說明以抗PD-1抗體、化合物A和樂伐替尼對MH22A細胞的治療以及對B細胞表現的影響的圖。
圖100A描繪了說明以抗PD-1抗體、化合物A和樂伐替尼對MH22A細胞的治療以及對M1巨噬細胞表現的影響的圖。
圖100B描繪了說明以抗PD-1抗體、化合物A和樂伐替尼對MH22A細胞的治療以及對M2巨噬細胞表現的影響的圖。
圖101描繪了說明以抗PD-1抗體、化合物A和樂伐替尼對MH22A細胞的治療以及對PD-L1+細胞表現的影響的圖。
圖102A描繪了說明以化合物A和樂伐替尼對MC38細胞的治療以及對腫瘤體積的影響的圖。
圖102B描繪了說明以抗PD-L1抗體、化合物A和樂伐替尼對MC38細胞的治療以及對腫瘤體積的影響的圖。
圖102C描繪了說明以抗PD-1抗體、化合物A和樂伐替尼對MC38細胞的治療以及對腫瘤體積的影響的圖。
圖103A描繪了說明以化合物A和化合物E治療IMR-32細胞以及對膜聯蛋白陽性細胞表現的影響的圖。
圖103B描繪了說明以化合物A和化合物E治療SH-SY5Y細胞以及對膜聯蛋白陽性細胞表現的影響的圖。
圖104A描繪了說明以化合物A和化合物E治療IMR-32細胞以及對Caspase-3/7表現的影響的圖。
圖104B描繪了說明以化合物A和化合物E治療SH-SY5Y 細胞以及對Caspase-3/7表現的影響的圖。
圖105A描繪了說明以化合物A和化合物E對LD1-0030-361609PDX的治療以及對腫瘤體積的影響的圖。
圖105B描繪了說明以化合物A和化合物E對LD1-0030-361609PDX的治療以及對體重的影響的圖。
圖106A描繪了說明以化合物A和化合物E對SH-SY5Y異種移植的治療以及對腫瘤體積的影響的圖。
圖106B描繪了說明以化合物A和化合物E對SH-SY5Y異種移植的治療以及對體重的影響的圖。
圖107描繪了說明以化合物A和化合物E對MOLM-13細胞的治療以及對細胞存活率的影響的圖。
圖108描繪了說明化合物A和化合物E對MOLM-13細胞的治療以及對膜聯蛋白陽性細胞表現的影響的圖。
圖109描繪了說明化合物A和化合物E對OCI-AML-3細胞的治療以及對膜聯蛋白陽性細胞表現的影響的圖。
圖110描繪了說明化合物A和化合物E對MV-4-11細胞的治療以及對膜聯蛋白陽性細胞表現的影響的圖。
圖111示出了化合物A、化合物E和阿紮胞苷的單一藥物顯示中等的抗腫瘤活性，聯合治療則顯著提高腫瘤抑制率。
圖112示出了化合物A的單一藥物顯示中等的抗腫瘤活性。聯合療法(化合物A+化合物E)可顯著增強腫瘤抑制力。
圖113示出了作為單一藥物的化合物A顯示抗腫瘤活性，作為單一藥物的化合物B顯示較小的抗腫瘤活性。化合物B加化合物A或安洛替尼的聯合治療達到協同抗腫瘤作用。
圖114示出了化合物B和化合物A的單一藥物顯示較小的抗腫瘤活性，安洛替尼的單一藥物顯示抗腫瘤活性。化合物B加化合物A或安洛替尼以及化合物A加安洛替尼的聯合治療達到增強的抗腫瘤作用。
圖115示出了化合物A的單一藥物顯示抗腫瘤活性，化合物B和安洛替尼的單一藥物顯示較小的抗腫瘤活性。化合物B加化合物A或安洛替尼的結合治療達到協同抗腫瘤作用。化合物A加安洛替尼的聯合療法增強了抗腫瘤作用。
如本文所述，化合物N-((4-((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯)磺醯基)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]非-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺具有以下結構：
Figure 109142809-A0305-02-0028-9
本文所述的「化合物A」是指(S)-N-((4-((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺環[3.5]非-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺((S)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-yl)methyl)amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)-2-((1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)oxy)-4-(4-((6-(4-chlorophenyl)spiro[3.5]non-6-en-7-yl)methyl)piperazin-1-yl)benzamide)，本文也稱為Cpd A。化合物A具有以下結構：
Figure 109142809-A0305-02-0029-10
如本文所述，化合物(R)-N-((4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺具有以下結構：
Figure 109142809-A0305-02-0030-11
如本文所述的「化合物B」具有以下結構：
Figure 109142809-A0305-02-0030-12
 在本文中也被稱為Cpd B。
如本文所述的「化合物C」具有以下結構：
Figure 109142809-A0305-02-0030-13
 在本文中也被稱為CpdC。
如本文所述的「化合物D」具有以下結構：
Figure 109142809-A0305-02-0031-14
 在本文中也被稱為CpdD。
如本文所述的「化合物E」具有以下結構：
Figure 109142809-A0305-02-0031-15
 在本文中也稱為CpdE。
如本文所述的「化合物F」具有以下結構：
Figure 109142809-A0305-02-0031-16
 在本文中也稱為CpdF。
如本文所述的「化合物G」具有以下結構：
Figure 109142809-A0305-02-0032-17
 在本文中也稱為CpdG。
使用方法
在一方面，本揭露提供了一種在有需要的患者中治療血液惡性腫瘤的方法，其包括施予式(V)的化合物：
Figure 109142809-A0305-02-0032-18
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中：A3選自由以下所組成的群組中：
Figure 109142809-A0305-02-0032-19
Figure 109142809-A0305-02-0033-20
Figure 109142809-A0305-02-0033-21
和
Figure 109142809-A0305-02-0033-22
；E3為碳原子且
Figure 109142809-A0305-02-0033-195
為雙鍵；或E3為-C(H)-且
Figure 109142809-A0305-02-0033-196
為單鍵；或E3為氮原子且
Figure 109142809-A0305-02-0033-197
為單鍵；X31、X32和X33各自獨立地選自由CR38=和-N=所組成的群組中；R31a和R31b與它們所連接的碳原子一起形成3-、4-或5-員任選取代的環烷基；或R31a和R31b與它們所連接的碳原子一起形成4或5員任選取代的雜環；R32選自由-NO2、-SO2CH3和-SO2CF3所組成的群組中；R32a選自由氫和鹵素所組成的群組中；R33選自由氫、-CN、-C≡CH和-N(R34a)(R34b)所組成的群組中；R34a選自由任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環烷基、雜環、雜烷基、(環烷基)烷基和(雜環)烷基所組成的群組中；R34b選自氫和C1-4烷基所組成的群組中；R35選自由任選地取代的C1-6烷基、雜環、雜烷基、(環烷基)烷基和(雜環)烷基所組成的群組中；R36a、R36c、R36e、R36f和R36g各自獨立地選自由氫、任選取代的C1-6烷 基、任選取代的C3-6環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、雜環、雜烷基、(環烷基)烷基、和(雜環)烷基所組成的群組中；R36b和R36d各自獨立地選自由氫、C1-4烷基和鹵素所組成的群組中；R37選自由任選取代的C1-6烷基、雜環、雜烷基、(環烷基)烷基和(雜環)烷基所組成的群組中；和R38選自由氫和鹵素所組成的群組中；以及施予以
Figure 109142809-A0305-02-0034-23
表示的第二化合物或其藥學上可接受的鹽；其中將有效量的第一和第二化合物施予於患者。
在一些實施例中，式(V)的化合物選自由以下所組成的群組中：
Figure 109142809-A0305-02-0034-24
、
Figure 109142809-A0305-02-0034-25
和
Figure 109142809-A0305-02-0034-27
。
在一些實施例中，該方法包括施予： 以(S)-N-((4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺表示的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；以及以
Figure 109142809-A0305-02-0035-28
表示的第二化合物或其藥學上可接受的鹽；其中將有效量的第一和第二化合物施予於患者。
在另一方面，本揭露提供了一種在有需要的患者中治療血液惡性腫瘤的方法，包括：對患者施予式(V)的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；以及對患者施予FLT3抑制劑。
在一些實施例中，本揭露提供了一種在有需要的患者中治療血液惡性腫瘤的方法，包括：對患者施予以(S)-N-((4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺表示的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；以及對患者施予FLT3抑制劑。
在一些實施例中，FLT3抑制劑是米哚妥林(midostaurin)或 吉爾替尼(giltertinib)。
在一些實施例中，血液惡性腫瘤選自由慢性淋巴細胞性白血病(chronic lymphocytic leukemia)、急性骨隨性白血病(acute myeloid leukemia)、多發性骨髓瘤(multiple myeloma)、淋巴漿細胞性淋巴瘤(lymphoplasmacytic lymphoma)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)所組成的群組中。在一些實施例中、血液惡性腫瘤是急性骨髓性白血病。
在另一方面，本揭露提供了一種在需要其的患者中治療實體瘤癌症的方法，包括：對患者施予式(V)的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；以及對患者施予選自CDK4/6抑制劑和他莫昔芬的第二化合物。
在一些實施例中，本揭露提供了一種在其需要的患者中治療實體瘤癌症的方法，包括：對患者施予以(S)-N-((4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺表示的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；以及對患者施予選自CDK4/6抑制劑和/或他莫昔芬的第二化合物。
在一些實施例中，第二化合物是CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，CDK4/6抑制劑是帕博西尼(palbociclib)。在一些實施例中，第二化合物是帕博西尼。在一些實施例中，第二化合物是他莫昔芬。
在一些實施例中，該方法進一步包括對患者施予氟維司瓊或 芳香酶抑制劑(aromatase inhibitor)。在一些實施例中，芳香酶抑制劑選自由來曲唑(lestrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和依西美坦(exemestane)所組成的群組中。
在一些實施例中，實體瘤癌選自由乳癌(breast cancer)、男性乳癌、腎上腺皮質癌(adrenal cortical cancer)、晚期癌(advanced cancer)、肛門癌(anal cancer)、膽管癌(bile duct cancer)、膀胱癌(bladder cancer)、骨癌(bone cancer)、骨轉移(bone metastasis)、/成人腦/中樞神經系統腫瘤(brain/CNS tumors in adults)、兒童腦/中樞神經系統腫瘤(brain/CNS tumors in children)、兒童癌症(cancer in children)、原發性癌(cancer of unknown primary)、子宮頸癌(cervical cancer)、結腸/直腸癌(colon/rectum cancer)、子宮內膜癌(endometrial cancer)、食道癌(esophagus cancer)、尤因家族腫瘤(Ewing family of tumors)、眼癌(eye cancer)、膽囊癌(gallbladder cancer)、腸胃道類癌(gastrointestinal carcinoid tumors)、腸胃道間質瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)、妊娠滋養細胞疾病(gestational trophoblastic disease)、卵巢癌(ovarian cancer)、前列腺癌(prostate cancer)、非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer)、頭頸癌(head and neck cancer)、神經母細胞瘤(neuroblastoma)和鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma cancer)所組成的群組中。在一些實施例中，實體瘤癌症是乳癌。在一些實施例中，乳癌是他莫昔芬抗藥性(tamoxifen-resistant)的乳癌。在一些實施例中，乳癌是雌激素抗性陽性(ER+)乳癌。在一些實施例中，乳癌是荷爾蒙受體陽性(hormone receptor positive)乳癌、人類生長因子受體2(human growth factor receptor 2，HER2)陰性晚期乳癌或轉移性乳癌。
在一些實施例中，將有效量的第一和第二化合物施予於患者。
在另一方面，本揭露提供了一種在有需要的患者中治療選自由以下所組成的群組中的癌症的方法：彌散性大B細胞淋巴瘤、濾泡性B細胞淋巴瘤或慢性淋巴細胞性白血病，包括：對患者施予式(V)的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；以及對患者施予PI3K抑制劑。
在一些實施例中，本揭露提供了在有需要的患者中治療選由自以下所組成的群組中的癌症的方法：彌散性大B細胞淋巴瘤、濾泡性B細胞淋巴瘤或慢性淋巴細胞性白血病，包括：對患者施予以(S)-N-((4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺鰾式的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；以及對患者施予PI3K抑制劑。
在一些實施例中，PI3K抑制劑是杜韋利西布(duvelisib)、阿培利司(alpelisib)或艾代拉里斯(idelalisib)。
在一些實施例中，該方法進一步包括對患者施予氟維司瓊(fulvestrant)。
在一些實施例中，所述癌症是難治性(refractory)或治療抗藥性的(treatment resistant)癌症。
在另一方面，本揭露提供了一種在有需要的患者中治療血液惡性腫瘤的方法，該方法包括：對患者施予式(V)的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；以及對患者施予PI3K抑制劑。
在一些實施例中，該方法進一步包括對患者施予氟維司瓊。
在一些實施例中，本揭露提供了一種在有需要的患者中治療血液惡性腫瘤的方法，該方法包括：對患者施予以(S)-N-((4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺表示的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；對患者施予PI3K抑制劑。
在一些實施例中，血液惡性腫瘤選自由慢性淋巴細胞性白血病、急性骨隨性白血病、多發性骨髓瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤所組成的群組中。
在另一方面，本揭露提供了一種在有需要的患者中治療血液惡性腫瘤或實體瘤癌症的方法，該方法包括施予：式(V)的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；以及以
Figure 109142809-A0305-02-0039-29
表示的第二化合物或其藥學上可接受的鹽；其中將有效量的第一和第二化合物施予於患者。
在一些實施例中，本揭露提供了一種在有需要的患者中治療血液惡性腫瘤或實體瘤癌症的方法，該方法包括施予：以(S)-N-((4-((((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺基[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺表示的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；以及以
Figure 109142809-A0305-02-0040-30
表示的第二化合物或其藥學上可接受的鹽；其中將有效量的第一和第二化合物施予於患者。
在一些實施例中，血液惡性腫瘤選自由慢性淋巴細胞性白血病、急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。在一些實施例中，血液惡性腫瘤是被套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma)、彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性B細胞淋巴瘤或慢性淋巴細胞性白血病所組成的群組中。在一些實施例中，被套細胞淋巴瘤是依魯替尼抗藥性的(ibrutinib resistant)。在一些實施例中，血液惡性腫瘤是急性骨髓性白血病。
在一些實施例中，實體瘤選自由乳癌、男性乳癌、腎上腺皮質癌、晚期癌症、肛門癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨轉移、成人腦/中樞神經系統腫瘤、兒童腦/中樞神經系統腫瘤、兒童癌症、原發性未知癌症、子宮頸癌、結腸/直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、尤因家族腫瘤、眼癌、膽 囊癌、腸胃道類癌、腸胃道間質瘤(GIST)、妊娠滋養細胞疾病、卵巢癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、神經母細胞瘤和鱗狀細胞癌所組成的群組中。在一些實施例中，實體瘤癌症是乳癌。在一些實施例中，乳癌是他莫昔芬抗藥性的乳癌。在一些實施例中，實體瘤癌症是神經母細胞瘤。
在另一方面，本揭露提供了在有需要的患者中治療選自由以下所組成的群組中的癌症的方法：彌散性大B細胞淋巴瘤、濾泡性B細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞性白血病，包括：對患者施予式(V)的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；以及對患者施予利妥昔單抗、依託泊苷、異環磷醯胺和卡鉑中的每一個。
在一些實施例中，本揭露提供了在有需要的患者中治療選自由以下所組成的群組中的癌症的方法：彌散性大B細胞淋巴瘤、濾泡性B細胞淋巴瘤或慢性淋巴細胞性白血病，包括：對患者施予以(S)-N-((4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺表示的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；以及對患者施予利妥昔單抗、依託泊苷、異環磷醯胺和卡鉑中的每一個。
在一些實施例中，彌漫性大B細胞淋巴瘤是利妥昔單抗抗藥性的。
在另一方面，本揭露提供了一種在有需要的患者中治療血液惡性腫瘤的方法，包括： 對患者施予式(V)的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；以及對患者施予選自由硼替佐米、來那度胺和泊馬度胺所組成的群組中的第二化合物。
在一些實施例中，本揭露提供了一種在有需要的患者中治療血液惡性腫瘤的方法，包括：對患者施予以(S)-N-((4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺表示的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；以及對患者施予選自由硼替佐米、來那度胺和泊馬度胺所組成的群組中的第二化合物。
在一些實施例中，該方法進一步包括對患者施予地塞米松。
在一些實施例中，血液惡性腫瘤選自由慢性淋巴細胞性白血病、急性骨隨性白血病、多發性骨髓瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤所組成的群組中。在一些實施例中，血液惡性腫瘤是多發性骨髓瘤。
在一些實施例中，該方法包括每天施予400mg、600mg或800mg劑量的第一化合物。
另一方面，本揭露提供了一種藥學上可接受的組合物，其包含：式(V)的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；選自由以下所組成的群組中的第二化合物：
Figure 109142809-A0305-02-0043-31
或其藥學上可接受的鹽、FLT3抑制劑、CDK4/6抑制劑和PI3K抑制劑；以及藥學上可接受的賦形劑。
在一些實施例中，本揭露提供了一種藥學上可接受的組合物，其包含：以(S)-N-((4-((((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺][3.5]-6-en-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺表示的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；選自由以下所組成的群組中的第二化合物：
Figure 109142809-A0305-02-0043-32
或其藥學上可接受的鹽、FLT3抑制劑、CDK4/6抑制劑和PI3K抑制劑；以及藥學上可接受的賦形劑。
在另一方面，本揭露提供了一種在有需要的患者中治療實體瘤癌症的方法，該方法包括：施予式(I)、(II)或(III)的第一化合物：
Figure 109142809-A0305-02-0044-33
Figure 109142809-A0305-02-0044-34
Figure 109142809-A0305-02-0044-35
其中A1環是
Figure 109142809-A0305-02-0044-36
or
Figure 109142809-A0305-02-0044-37
；X11，取代或未取代的，是選自由亞烷基(alkylene)、亞烯基(alkenylene)、亞環烷基(cycloalkylene)、亞環烯基(cycloalkenylene)和亞雜環烷基(heterocycloalkylene)所組成群組中；Y11選自由(CH2)n-N(R11a)和
Figure 109142809-A0305-02-0044-38
所組成群組中； Q11選自由O、O(CH2)1-3、NR11c、NR11c(C1-3亞烷基)、OC(=O)(C1-3亞烷基)、C(=O)O、C(=O)O(C1-3亞烷基)、NHC(=O)(C1-3亞烷基)、C(=O)NH和C(=O)NH(C1-3亞烷基)所組成群組中；Z11是O或NR11c；R11和R12獨立地選自由H、CN、NO2、鹵素、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、OR1'、SR1'、NR1'R1"、COR1'、CO2R1'、OCOR1'、CONR1'R1"、CONR1'SO2R1"、NR1"COR1"、NR1'CONR1"R1'''、NR1'C=SNR1"R1'''、NR1'SO2R1"、SO2R1'和SO2NR1'R1"所組成群組中；R13選自由H、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、OR1'、NR1'R1"、OCOR1'、CO2R1'、COR1'、CONR1'R1"、CONR1'SO2R1'''、C1-3亞烷基CH(OH)CH2OH、SO2R1'和SO2NR1'R1"所組成群組中；R1'、R1"和R1'''獨立地為H、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基、C1-3亞烷基雜環烷基或雜環烷基；R1'和R1"，或R1"和R1'''可與它們所鍵合的原子一起形成3至7員環；R14為氫、鹵素、C1-3烷基、CF3或CN；R15為氫、鹵素、C1-3烷基、取代的C1-3烷基、羥烷基(hydroxyalkyl)、烷氧基(alkoxy)或取代的烷氧基；R16選自由H、CN、NO2、鹵素、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、OR1'、SR1'、NR1'R1"、CO2R1'、OCOR1'、 CONR1'R1"、CONR1"SO2R1"、NR1'COR1"、NR1'CONR1"R1'''、NR1'C=SNR1"R1'''、NR1'SO2R1"、SO2R1'和SO2NR1'R1"所組成群組中；R17，取代或未取代的，是選自由氫、烷基、烯基、(CH2)0-3環烷基、(CH2)0-3環烯基、(CH2)0-3雜環烷基、(CH2)0-3芳基和(CH2)0-3雜芳基所組成群組中；R18選自由氫、鹵素、NO2、CN、CF3SO2和CF3所組成群組中；R11a選自由氫、烷基、雜烷基、烯基、羥烷基、烷氧基、取代的烷氧基、環烷基、環烯基和雜環烷基所組成群組中；R11b是氫或烷基；R11c選自由氫、烷基、取代的烷基、羥烷基、烷氧基和取代的烷氧基所組成群組中；和n1、r1、和s1獨立地為1、2、3、4、5或6；或(I)、(II)或(III)的藥學上可接受的鹽；以及施予以
Figure 109142809-A0305-02-0046-39
表示的第二化合物或其藥學上可接受的鹽；其中將有效量的第一和第二化合物施予於患者。
在一些實施例中，Y11是
Figure 109142809-A0305-02-0046-40
，n是1~3的整数，R11b是氫或C1-3烷基，Q是O、O(CH2)1-3、C(=O)O(CH2)1-3、 OC(=O)(CH2)1-3或C(=O)O(C3H7)1-3。
在一些實施例中，式(I)、(II)或(III)的化合物選自由以下所組成的群組中：
Figure 109142809-A0305-02-0047-43
Figure 109142809-A0305-02-0048-44
Figure 109142809-A0305-02-0049-45
和
Figure 109142809-A0305-02-0049-46
。
在一些實施例中，本揭露提供了一種在有需要的患者中治療實體瘤癌症的方法，包括：施予以
Figure 109142809-A0305-02-0049-48
表示的第一化合物或藥學上可接受的鹽；以施予以
Figure 109142809-A0305-02-0049-49
表示的第二化合物或其藥學上可接受的鹽；其中將有效量的第一和第二化合物施予於患者。
在一些實施例中，實體瘤癌選自由乳癌、男性乳癌、腎上腺 皮質癌、晚期癌、肛門癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨轉移、成人腦/中樞神經系統腫瘤、兒童腦/中樞神經系統腫瘤、兒童癌症、原發性癌、子宮頸癌、結腸/直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、尤因家族腫瘤、眼癌、膽囊癌、腸胃道類癌、腸胃道間質瘤(GIST)、妊娠滋養細胞疾病、卵巢癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、神經母細胞瘤和鱗狀細胞癌。在一些實施例中，實體瘤癌選自乳癌、卵巢癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、成神經細胞瘤、腦癌和鱗狀細胞癌所組成的群組中。在一些實施例中，實體瘤癌症是肺腺癌(lung adenocarcinoma)或肺鱗狀細胞癌(lung squamous cell carcinoma)。在一些實施例中，實體瘤癌症是難治性癌症。
在一些實施例中，將有效量的第一和第二化合物施予於患者。
在另一方面，本揭露提供了一種在有需要的患者中治療實體瘤癌症的方法，該方法包括施予：第一化合物，其選自：式(I)、(II)或(III)的化合物、式(IV)的化合物，
Figure 109142809-A0305-02-0050-50
 其中對於式IV， R21是SO2R2'；R22為烷基，較佳為C1-C4烷基，更佳為甲基、丙基或異丙基；R23為烷基，較佳為C1-C4烷基，更佳為甲基、丙基或異丙基；R24是鹵素，較佳氟化物、氯化物；R25是鹵素，較佳氟化物、氯化物；R26選自H、鹵素、烷基、較佳氟、氯、C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基；R21b為H或烷基，較佳為C1-C4烷基，更佳為甲基、丙基或異丙基；n2、r2和s2獨立地為1、2、3、4、5或6，更佳地，r2和s2均為2，n2為3、4或5，更佳地，n2、r2和s2均為2；以及R2'為烷基，較佳為C1-C4烷基，更較佳為甲基、丙基或異丙基；和其藥學上可接受的鹽；以及施予CDK4/6抑制劑或其藥學上可接受的鹽；將有效量的第一和第二化合物施予於患者。
在一些實施例中，式(IV)的化合物選自由以下所組成的群組中：
Figure 109142809-A0305-02-0052-51
Figure 109142809-A0305-02-0052-52
Figure 109142809-A0305-02-0053-53
Figure 109142809-A0305-02-0053-55
和
Figure 109142809-A0305-02-0054-56
在一些實施例中，本揭露提供了一種在有需要的患者中治療實體瘤癌症的方法，該方法包括：施予第一化合物，其選自：
Figure 109142809-A0305-02-0054-57
、
Figure 109142809-A0305-02-0054-58
和其藥學上可接受的鹽；以及 施予CDK4/6抑制劑或其藥學上可接受的鹽；其中將有效量的第一和第二化合物施予於患者。
在一些實施例中，第一化合物是化合物B。在一些實施例中，第一化合物是化合物D。
在一些實施例中，CDK4/6抑制劑是帕博西尼。
在一些實施例中，實體瘤癌選自由乳癌、男性乳癌、腎上腺皮質癌、晚期癌、肛門癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨轉移、成人腦/中樞神經系統腫瘤、兒童腦/中樞神經系統腫瘤、兒童癌症、原發性癌、子宮頸癌、結腸/直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、尤因家族腫瘤、眼癌、膽囊癌、腸胃道類癌腫瘤、腸胃道間質瘤(GIST)、妊娠滋養細胞疾病、卵巢癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、神經母細胞瘤和鱗狀細胞癌所組成的群組中。在一些實施例中，癌症是難治性或治療抗藥性的癌症。在一些實施例中，實體瘤癌症是乳癌。在一些實施例中，乳癌是他莫昔芬抗藥性的乳癌。
在另一方面，本揭露提供了一種在有需要的患者中治療實體瘤癌症的方法，該方法包括：對患者施予選自式(I)、(II)或(III)的化合物、式(IV)的化合物和其藥學上可接受的鹽中的第一化合物；以及對患者施予他莫昔芬。
在一些實施例中，本揭露提供了一種在有需要的患者中治療實體瘤癌症的方法，該方法包括： 對患者施予選自
Figure 109142809-A0305-02-0056-59
、
Figure 109142809-A0305-02-0056-60
和其藥學上可接受的鹽中的第一化合物：以及對患者施予他莫昔芬。
在一些實施例中，第一化合物是化合物B。在一些實施例中，第一化合物是化合物D。
在一些實施例中，實體瘤癌選自由乳癌、男性乳癌、腎上腺皮質癌、晚期癌、肛門癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨轉移、成人腦/中樞神經系統腫瘤、兒童腦/中樞神經系統腫瘤、兒童癌症、原發性癌、子宮頸癌、結腸/直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、尤因家族腫瘤、眼癌、膽囊癌、腸胃道類癌、腸胃道間質瘤(GIST)、妊娠滋養細胞疾病、卵巢癌、前列腺 癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、神經母細胞瘤和鱗狀細胞癌所組成的群組中。在一些實施例中，實體瘤癌症是難治性或治療抗藥性的癌症。在一些實施例中，實體瘤癌症是乳癌。在一些實施例中，乳癌是他莫昔芬抗藥性的乳癌。在一些實施例中，乳癌是雌激素抗性陽性(ER+)乳癌。在一些實施例中，乳癌是荷爾蒙受體陽性乳癌、人類生長因子受體2(HER2)陰性晚期乳癌或轉移性乳癌。
在另一方面，本揭露提供了一種在有需要的患者中治療血液惡性腫瘤的方法，包括：施予選自式(I)、(II)或(III)的化合物、式(IV)的化合物和其藥學上可接受的鹽中的第一化合物；以及施予選自由硼替佐米、來那度胺、泊馬度胺和地塞米松所組成的群組中的第二化合物。
在一些實施方式中，本揭露提供了一種在有需要的患者中治療血液惡性腫瘤的方法，包括：施予選自
Figure 109142809-A0305-02-0057-61
、
Figure 109142809-A0305-02-0058-62
和其藥學上可接受的鹽中的第一化合物；以及施予選自由硼替佐米、來那度胺、泊馬度胺和地塞米松所組成的群組中的第二化合物。
在一些實施例中，第一化合物是化合物B。在一些實施例中，第一化合物是化合物D。
在一些實施例中，血液惡性腫瘤選自由慢性淋巴細胞性白血病、急性骨隨性白血病、多發性骨髓瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤所組成的群組中。在一些實施例中，血液惡性腫瘤是多發性骨髓瘤。
在另一方面，本揭露提供了一種在有需要的患者中治療血液惡性腫瘤或實體瘤癌症的方法，包括：施予選自式(I)、(II)或(III)的化合物、式(IV)的化合物和其藥學上可接受的鹽中的第一化合物；以及施予以
Figure 109142809-A0305-02-0058-63
表示的第二化合物或其藥學上可接受的 鹽；其中將有效量的第一和第二化合物施予於患者。
在一些實施例中，本揭露提供了在有需要的患者中治療血液惡性腫瘤或實體瘤癌症的方法，包括： 施予選自
Figure 109142809-A0305-02-0059-64
、
Figure 109142809-A0305-02-0059-65
和其藥學上可接受的鹽中的第一化合物；以及 施予以
Figure 109142809-A0305-02-0059-66
表示的第二化合物或其藥學上可接受的鹽； 其中將有效量的第一和第二化合物施予於患者。
在一些實施例中，第一化合物是化合物B。在一些實施例中，第一化合物是化合物D。
在一些實施例中，血液惡性腫瘤選自由慢性淋巴細胞性白血病、急性骨隨性白血病、多發性骨髓瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤所組成的群組中。在一些實施例中，血液惡性腫瘤是被套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性B細胞淋巴瘤或慢性淋巴細胞性白血病。在一些實施例中，血液惡性腫瘤是被套細胞淋巴瘤。
在一些實施例中，實體瘤癌症選自由乳癌、男性乳癌、腎上腺皮質癌、晚期癌症、肛門癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨轉移、成人腦/中樞神經系統腫瘤、兒童腦/中樞神經系統腫瘤、兒童癌症、原發性癌、子宮頸癌、結腸/直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、尤因家族腫瘤、眼癌、膽囊癌、腸胃道類癌腫瘤、腸胃道間質瘤(GIST)、妊娠滋養細胞疾病、卵巢癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、神經母細胞瘤和鱗狀細胞癌所組成的群組中。在一些實施例中，實體瘤癌症是神經母細胞瘤。
另一方面，本揭露提供了一種在有需要的患者中治療選自由以下所組成的群組中的癌症的方法：彌散性大B細胞淋巴瘤、濾泡性B細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞性白血病，包括：施予選自式(I)、(II)或(III)的化合物、式(IV)的化合物和其藥學上可接受的鹽中的第一化合物；以及對患者施予利妥昔單抗、依託泊苷、異環磷醯胺和卡鉑中的每一個。
在一些實施例中，本揭露提供了在有需要的患者中治療選自由以下所組成的群組中的癌症的方法：彌散性大B細胞淋巴瘤、濾泡性B細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞性白血病，包括：對患者施予選自
Figure 109142809-A0305-02-0061-67
、
Figure 109142809-A0305-02-0061-68
和其藥學上可接受的鹽中的第一化合物：；以及對患者施予利妥昔單抗、依託泊苷、異環磷醯胺和卡鉑中的每一個。
在一些實施例中，第一化合物是化合物B。在一些實施例中，第一化合物是化合物D。
另一方面，本揭露內容提供了一種在有需要的患者中治療實體瘤癌症的方法，其包括：對患者施予式(V)的第一化合物，以及對患者 施予MCL-1抑制劑。
在一些實施例中，本揭露內容提供了一種在有需要的患者中治療實體瘤癌症的方法，該方法包括：對患者施予以(S)-N-((4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺表示的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；對患者施予MCL-1抑制劑。
在一些實施例中，MCL-1抑制劑是
Figure 109142809-A0305-02-0062-69
或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施例中，實體瘤癌選自由乳癌、男性乳癌、腎上腺皮質癌、晚期癌、肛門癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨轉移、成人腦/中樞神經系統腫瘤、兒童腦/中樞神經系統腫瘤、兒童癌症、原發性癌、子宮頸癌、結腸/直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、尤因家族腫瘤、眼癌、膽囊癌、腸胃道類癌、腸胃道間質瘤(GIST)、妊娠滋養細胞疾病、卵巢癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、神經母細胞瘤和鱗狀細胞癌所組成的群組中。
在另一方面，本揭露提供了一種在有需要的患者中治療實體瘤癌症的方法，其包括：對患者施予選自式(I)、(II)或(III)的化合物、式(IV)的化合物和其藥學上可接受的鹽中的第一化合物，以及對患者施予 MCL-1抑制劑或CDK9抑制劑。
在一些實施例中，本揭露提供了一種在有需要的患者中治療實體瘤癌症的方法，其包括：對患者施予選自
Figure 109142809-A0305-02-0063-70
Figure 109142809-A0305-02-0063-71
和及其藥學上可接受的鹽中的第一化合物；對患者施予MCL-1抑制劑或CDK9抑制劑。
在一些實施例中，MCL-1抑制劑是
Figure 109142809-A0305-02-0063-72
、夫拉平度(alvocidib)或AZD5991或其藥 學上可接受的鹽。
在一些實施例中，實體瘤癌症選自由乳癌、男性乳癌、腎上腺皮質癌、晚期癌症、肛門癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨轉移、成人腦/中樞神經系統腫瘤、兒童腦/中樞神經系統腫瘤、兒童癌症、原發性癌、子宮頸癌、結腸/直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、尤因家族腫瘤、眼癌、膽囊癌、腸胃道類癌、腸胃道間質瘤(GIST)、妊娠滋養細胞疾病、卵巢癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、神經母細胞瘤和鱗狀細胞癌所組成的群組中。
在另一方面，本揭露提供了一種在有需要的患者中治療實體瘤癌症的方法，其包括：對患者施予選自式(I)、(II)或(III)的化合物、式(IV)的化合物和其藥學上可接受的鹽中的第一化合物，以及選自式(V)的化合物和安洛替尼中的第二化合物；其中將有效量的第一和第二化合物施予於患者。
在一些實施例中，本揭露內容提供了在有需要的患者中治療實體瘤癌症的方法包括施予：選自
Figure 109142809-A0305-02-0064-73
Figure 109142809-A0305-02-0065-74
和其醫藥上可接受的鹽中的第一化合物；以及選自(S)-N-(((4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]非-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽，以及安洛替尼中的第二化合物；其中將有效量的第一和第二化合物施予於患者。
在一些實施例中，實體瘤癌選自由乳癌、男性乳癌、腎上腺皮質癌、晚期癌症、肛管癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨轉移、成人腦/中樞神經系統腫瘤、兒童腦/中樞神經系統腫瘤、兒童癌症、未知原發癌、宮頸癌、結腸癌/直腸癌、子宮內膜癌、食管癌、尤因家族腫瘤、眼癌、膽囊癌、腸胃道類癌、腸胃道間質瘤(GIST)、妊娠滋養細胞疾病、卵巢癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、神經母細胞瘤和鱗狀細胞癌所組成的群組中。在一些實施例中，實體瘤癌是小細胞肺癌。
在另一方面，本發明提供了一種在有需要的患者中治療血液惡性腫瘤的方法，包括對患者施予選自式(I)、(II)或(III)化合物、式(IV)化合物及其醫藥上可接受的鹽中的第一化合物，以及以
Figure 109142809-A0305-02-0066-75
表示的第二化合物或其藥學上可接受的鹽；其中將有效量的第一和第二化合物施予於患者。
在一些實施例中，本揭露內容提供了一種在有需要的患者中治療血液惡性腫瘤的方法，該方法包括施予：選自
Figure 109142809-A0305-02-0066-76
Figure 109142809-A0305-02-0066-77
和其藥學上可接受的鹽中的第一化 合物；以及以
Figure 109142809-A0305-02-0066-78
表示的第二化 合物或其藥學上可接受的鹽；其中將有效量的第一和第二化合物施予於患者。
在一些實施例中，血液惡性腫瘤選自由慢性淋巴細胞性白血病、急性骨隨性白血病、多發性骨髓瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤所組成的群組中。
在另一方面，本揭露內容提供了在有需要的患者中治療實體瘤癌症的方法，該方法包括施予：選自式(I)、(II)或(III)的化合物、式(IV)的化合物和其藥學上可接受的鹽中的第一化合物，以及以
Figure 109142809-A0305-02-0067-79
表示的第二化合物或其藥學上可接受的鹽；其中將有效量的第一和第二化合物施予於患者。
在一些實施例中，本揭露內容提供了在有需要的患者中治療實體瘤癌症的方法，該方法包括施予：選自
Figure 109142809-A0305-02-0067-80
Figure 109142809-A0305-02-0068-81
和其藥學上可接受的鹽中的第一化 合物；以及以
Figure 109142809-A0305-02-0068-82
表示的第二化合物或其藥學上可接受的鹽；其中將有效量的第一和第二化合物施予於患者。
一些實施例中，實體瘤癌選自由乳癌、男性乳癌、腎上腺皮質癌、晚期癌、肛門癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨轉移、成人腦/中樞神經系統腫瘤、兒童腦/中樞神經系統腫瘤、兒童癌症、原發性癌、子宮頸癌、結腸/直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、尤因家族腫瘤、眼癌、膽囊癌、腸胃道類癌、腸胃道間質瘤(GIST)、妊娠滋養細胞疾病、卵巢癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、神經母細胞瘤和鱗狀細胞癌所組成的群組中。在一些實施例中，實體瘤癌症是非小細胞肺癌。
另一方面，本揭露內容提供了一種在有需要的患者中治療血液惡性腫瘤的方法，該方法包括施予：選自式(I)、(II)或(III)的化合物、式(IV)化合物及其藥學上可接受的鹽中的第一化合物，以及為JAK2抑制 劑的第二化合物；將有效量的第一和第二化合物施予於患者。
在一些實施例中，本揭露內容提供了一種在有需要的患者中治療血液惡性腫瘤的方法，該方法包括施予：選自
Figure 109142809-A0305-02-0069-83
Figure 109142809-A0305-02-0069-85
和其藥學上可接受的鹽中的第一化合物；以及為JAK2抑制劑的第二化合物。
其中將有效量的第一和第二化合物施予於患者。
一些實施例中，JAK2抑制劑是魯索替尼(ruxolitinib)。
在一些實施例中，血液惡性腫瘤選自由慢性淋巴細胞性白血病、急性骨隨性白血病、多發性骨髓瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤所組成的群組中。在一些實施例中，血液惡性腫瘤是JAK2陽性。
在另一方面，本揭露內容提供了一種在有需要的患者中治療實體瘤癌症的方法，該方法包括施予：選自式(I)、(II)或(III)的化合物、式(IV)的化合物和其藥學上可接受的鹽中的第一化合物，以及為EGFR抑制劑的第二化合物；將有效量的第一和第二化合物施予於患者。
在一些實施例中，本揭露內容提供了在有需要的患者中治療實體瘤癌症的方法，該方法包括施予：選自
Figure 109142809-A0305-02-0070-86
Figure 109142809-A0305-02-0070-87
和其藥學上可接受的鹽中的第一化合物；以及為EGFR抑制劑的第二化合物；其中將有效量的第一和第二化合物施予於患者。
在一些實施例中，EGFR抑制劑是AZD9291。
在一些實施例中，實體瘤癌選自由乳癌、男性乳癌、腎上腺皮質癌、晚期癌、肛門癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨轉移、成人腦/中樞神經系統腫瘤、兒童腦/中樞神經系統腫瘤、兒童癌症、原發性癌、子宮頸癌、結腸/直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、尤因家族腫瘤、眼癌、膽囊癌、腸胃道類癌、腸胃道間質瘤(GIST)、妊娠滋養細胞疾病、卵巢癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、神經母細胞瘤和鱗狀細胞癌所組成的群組中。在一些實施例中，實體瘤癌症是非小細胞肺癌。
在另一方面，本揭露內容提供了一種在有需要的患者中治療血液惡性腫瘤的方法，包括：對患者施予式(V)的第一化合物或其藥學上可接受的鹽，以及對患者施予選自阿糖胞苷和次甲基化劑中的第二化合物。
在一些實施例中，本揭露內容提供了一種在有需要的患者中治療血液惡性腫瘤的方法，包括：對患者施予以(S)-N-((4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺表示的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；對患者施予選自阿糖胞苷和次甲基化劑中的第二化合物。
在一些實施例中，次甲基化劑選自阿紮胞苷(azacitidine)和地西他濱(decitabine)。
在一些實施例中，血液惡性腫瘤選自由慢性淋巴細胞性白血病、急性骨隨性白血病、多發性骨髓瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤所組成的群組中。在一些實施例中，血液惡性腫瘤是急性骨髓性白血病。
在另一方面，本揭露內容提供了一種在有需要的患者中治療實體瘤癌症的方法，其包括：對所述患者施予式(V)的第一化合物或其藥學上可接受的鹽，以及對患者施予為HER2抑制劑的第二化合物。
在一些實施例中，本揭露提供了一種在有需要的患者中治療實體瘤癌症的方法，其包括：對患者施予以(S)-N-((4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺表示的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；對患者施予為HER2抑制劑的第二化合物。
在一些實施例中，HER2抑制劑是拉帕替尼(lapatinib)。
在一些實施例中，實體瘤癌選自由乳癌、男性乳癌、腎上腺皮質癌、晚期癌、肛門癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨轉移瘤、成人腦/中樞神經系統腫瘤、兒童腦/中樞神經系統腫瘤、兒童癌症、原發性癌、子宮頸癌、結腸/直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、尤因家族腫瘤、眼癌、膽囊癌、胃癌、腸胃道類癌、腸胃道間質瘤(GIST)、妊娠滋養細胞疾病、卵巢癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、神經母細胞瘤和鱗狀細胞癌所組成的群組中。在一些實施例中，實體瘤癌症是胃癌。
在另一方面，本揭露內容提供了一種在有需要的患者中治療實體瘤癌症的方法，其包括：對所述患者施予式(V)的第一化合物或其藥學上可接受的鹽，以及對患者施予為抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體的第二化合物。
在一些實施例中，本揭露提供了一種在有需要的患者中治療實體瘤癌症的方法，包括：對患者施予以(S)-N-((4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺表示的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；對患者施予為抗PD-1抗體或抗PDL1抗體的第二化合物。
在一些實施例中，第二化合物是抗PD-1抗體。
在一些實施例中，該方法進一步包括施予VEGF抑制劑。在一些實施例中，VEGF抑制劑是樂伐替尼(lenvatinib)。
在一些實施例中，實體瘤癌選自由乳癌、男性乳癌、腎上腺皮質癌、晚期癌、肛門癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨轉移、成人腦/中樞神經系統腫瘤、兒童腦/中樞神經系統腫瘤、兒童癌症、原發性癌、子宮頸癌、結腸/直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、尤因家族腫瘤、眼癌、膽囊癌、胃癌、腸胃道類癌、腸胃道間質瘤(GIST)、肝癌、妊娠滋養細胞疾病、卵巢癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、神經母細胞瘤和鱗狀細胞癌所組成的群組中。
在一些實施例中，實體瘤癌症是結腸癌。在一些實施例中，實體瘤癌症是肝癌。
在一些實施例中，其中第一化合物是式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物，該方法包括每週、每週兩次或每天施予40mg、80mg、160mg、240mg或240-500mg劑量的第一化合物。
給藥方案(Dosing Regimen)
在一些實施例中，該方法包括每週、每週兩次或每天施予40mg、80mg、160mg、240mg或240~500mg劑量的第一化合物。
在一些實施例中，藉由每天逐步(step-wise)給藥方案來施予第一化合物。在一些實施例中，每天施予逐步給藥方案包括：對患者施予第一劑量20mg的化合物一天；在第一劑量之後的隔天對患者施予第二劑量50mg的化合物；以及在第二劑量之後的隔天對患者施予第三劑量100mg的化合物。在一些實施例中，該方法進一步包括每天施予第四劑量200mg的化合物長達1至5天或更長時間。在一些實施例中，第四劑量被施予一天。在一些實施例中，每日逐步方案進一步包括在施予第四劑量之後施予第五劑量400mg。在一些實施例中，該方法進一步包括在第三或第四劑量之後每天施予400mg至800mg劑量的化合物。在一些實施例中，該方法進一步包括在施予每日逐步給藥方案後，施予每天400mg、600mg或800mg劑量的化合物長達1週或更長時間，或1個月或更長時間。在一些實施例中，該化合物是N-((4-((((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺基[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺。在一些實施例中，該化合物是(R)-N-((4-((((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺基[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺在一些實施例中，(S)-N-((4-((((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H- 吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺基[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺。
本文還考慮了在有需要的患者中治療血液惡性腫瘤或實體瘤癌症的方法，其包括：施予化合物N-((4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽的每日逐步給藥方案；其中施予每日逐步給藥方案包括對患者施予第一劑量20mg至100mg的化合物一天。在第一劑量之後的隔天，對患者施予第二劑量50mg至200mg的化合物。在一些實施例中，每日逐步給藥方案還包括在第二劑量之後的隔天對患者施予第三劑量100至400mg的化合物。在一些實施例中，每日逐步給藥方案還包括在第三劑量之後的一至七天施予第四劑量200mg至800mg的化合物。在一些實施例中，該方法進一步包括在每日逐步給藥方案之後，每天對患者施予約400mg至800mg的化合物長達1週或更長時間。在一些實施例中，患者在每日逐步給藥方案的施予期間或之後，具有降低的腫瘤溶解綜合症風險。在一些實施例中，血液惡性腫瘤選自由慢性淋巴細胞性白血病、急性骨隨性白血病、多發性骨髓瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤所組成的群組中。在一些實施例中，患者患有原發性難治性(primary refractory)急性骨隨性白血病。在一些實施例中，患者在先前的血液惡性腫瘤治療後已經復發。在一些實施例中，患者已經接受了血液惡性腫瘤的至少一種先前治療。在一些實施例中，該方法進一步包括在每日逐步方案之前、期間或之後對患者施予利 妥昔單抗。在一些實施例中，該方法進一步包括在每日逐步給藥方案之前、期間或之後對患者施予阿紮胞苷、地西他濱或低劑量阿糖胞苷。在一些實施例中，該方法進一步包括在每日逐步給藥方案之前、期間或之後對患者施予第二抗癌藥物。在一些實施例中，該化合物是(R)-N-((4-((((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺基[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺。在一些實施例中，該化合物是(S)-N-((4-((((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺基[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺。
在另一實施例中，本文描述了在有需要的患者中治療血液惡性腫瘤或實體瘤癌症的方法，其中所述患者亦被施予CYP2C8(和/或可能引起藥物/藥物相互作用的另一種藥物，例如CYP3A4抑制劑；或食物，例如葡萄柚汁)，包括對患者施予有效量的化合物N-((4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽，其中服用CYP2C8抑制劑的患者的有效量為沒有被施予CYP2C8抑制劑(或在某些實施例中的其他藥物或例如葡萄柚汁的食物，或CYP3A4抑制劑)的患者的有效量的約60%或更少、約50%或更少、約40%或更少、或約20%或更少，。在一些實施例中，服用CYP2C8抑制劑的患者的有效量為每天約20mg至約100mg化合物。在一些實施例 中，服用CYP2C8抑制劑的患者的有效量為每天約10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、100mg或200mg。在一些實施例中，該方法包括在藉由最初的每日或每週逐步給藥方案施予化合物之後，對服用CYP2C8抑制劑的患者施予有效量。在一些實施例中，CYP2C8抑制劑是強CYP2C8抑制劑。在一些實施例中，CYP2C8抑制劑選自由吉非貝齊(gemfibrozil)、甲氧芐啶(trimethoprim)、噻唑烷二酮(thiazolidediones)、孟魯司特(montelukast)和槲皮素(quercetin)。在一些實施例中，該化合物為(R)-N-((4-((((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺基[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺。在一些實施例中，該化合物為(S)-N-((4-((((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺基[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺。在一些實施例中，該方法進一步包括在施予CYP2C8(和/或可能引起藥物/藥物相互作用的另一種藥物，例如CYP3A4抑制劑；或食物，例如葡萄柚汁)之前、期間或之後，對患者施予第二抗癌藥物。
定義
為方便起見，這裡收集了說明書、實例和所附申請專利範圍中使用的某些術語。
如本文所用，用語「聯合療法(combination therapy)」是指共同施予Bcl-2抑制劑和至少一種其他抗癌藥物(anti-cancer agent)，例如，其中該另一種抗癌藥物是FTL3抑制劑或CDK4/6抑制劑，作為特定治療方 案的一部分，旨在提供這些治療劑共同作用(co-action)的有益作用。組合(或聯合(combination))的有益作用包括但不限於由治療劑組合產生的藥物動力學(pharmacokinetic)或藥效學(pharmacodynamic)共同作用。這些治療劑的組合施予通常在限定的時間段內進行(通常數週、數月或數年，具體取決於所選擇的組合)。聯合療法旨在包括以順序方式施予多種治療劑，即其中除了以基本上同時方式施予這些治療劑或至少兩種治療劑外，還在不同的時間施予每種治療劑。基本上同時施予可以例如藉由對受試者施予具有固定比例的每種治療劑的單一片劑或膠囊或對於每種治療劑以多個單一膠囊來實現。依序或基本上同時施予每種治療劑可以藉由任何合適的途徑進行，包括但不限於口服途徑、靜脈內途徑、肌內途徑及通過黏膜組織的直接吸收。可以藉由相同途徑或不同途徑來施予治療劑。例如，所選組合的第一治療劑可以藉由靜脈內注射施予，而該組合的其他治療劑可以口服施予。可替代地，例如所有治療劑可以口服施予或所有治療劑可以藉由靜脈內注射施予。
聯合療法也可以包括施予上述治療劑，並與其他生物活性成分和非藥物療法進一步組合。對於聯合療法進一步包括非藥物治療的情況，只要達到治療劑與非藥物治療的組合共同作用的有益效果，則可以在任何合適的時間執行非藥物治療。例如，在適當的情況下，當非藥物治療暫時從治療劑的施予中移除時，可能幾天甚至幾週前，仍然可以達到有益效果。
組合的組分可以同時或依序地施予於患者。應當理解，這些組分可以存在於相同的藥學上可接受的載體(carrier)中，因此可以同時施 予。或者，活性成分可以存在於分開的藥物載體中，例如常規的口服劑型，其可以同時或依序施予。
可以預見的是，活性成分的組合不僅可以提供更大程度的目標成就，而且也可以允許在個別活性成分的低劑量下達成目標，從而降低與個別活性成分有關聯的劑量相關不良事件的發生率和/或嚴重性。設想例如藉由使用例如Bcl2抑制劑與FTL3抑制劑組合來抑制癌細胞的細胞生長優於單獨使用任一種藥物。在某些情況下，聯合使用可產生協同作用，即比單純添加個別藥物的效果更大。
例如，組合物可用於減少癌細胞的生長以滿足臨床終點，但比(i)當以足以達到或基本上達到(例如，在10%內)臨床終點的劑量的單藥治療(monotherapy)單獨施予Bcl2抑制劑時，或者(ii)當Bcl2抑制劑與另一種抗癌藥物一起施予時，其中Bcl2抑制劑和其他抗癌藥物是以足以達到或基本上達到臨床終點的劑量施予，具有較少或降低的不良事件。
「有效量」包括受試者化合物的量，其將引起研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫生所正尋求的組織、系統、動物或人類的生物或醫學反應。本文所述的化合物，例如化合物A，是以有效量施予以治療病症(condition)，例如血液惡性腫瘤。或者，化合物的有效量是達到期望的治療和/或預防作用所需的量，例如導致預防或減輕與病症有關的症狀的量。
「個體」，「患者」或「受試者」在本文中可互換使用，並且包括任何動物，包括哺乳動物，包括小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物，及人類。本文描述的化合物可以施予於 哺乳動物，例如人類，但是也可以施予於其他哺乳動物，例如需要獸醫治療的動物，例如家畜(例如狗、貓等)，農場動物(例如，牛、羊、豬、馬等)和實驗動物(例如，大鼠、小鼠、天竺鼠等)。用本文所述方法治療的哺乳動物理想地是需要治療本文所述失調(disorder)的哺乳動物，例如人類。
本文所用的術語「藥學上可接受的鹽」是指可存在於所用的組合物中的化合物中的酸性或鹼性基團的鹽。本質上是鹼性的本發明組合物中包括的化合物能夠與各種無機和有機酸形成各種鹽。可用於製備此類鹼性化合物的藥學上可接受的酸加成鹽的酸是形成無毒酸加成鹽的酸，即含有藥學上可接受的陰離子的鹽，包括但不限於蘋果酸(malate)、草酸(oxalate)、氯化物(chloride)、溴化物(disorder)、碘化物(iodide)、硝酸鹽(sulfate)、硫酸鹽(disorder)、硫酸氫鹽(bisulfate)、磷酸鹽(phosphate)、酸性磷酸鹽(acid phosphate)、異煙酸鹽(isonicotinate)、乙酸鹽(acetate)、乳酸鹽(lactate)、水楊酸鹽(salicylate)、檸檬酸鹽(citrate)、酒石酸鹽(tartrate)、油酸鹽(oleate)、單寧酸鹽(tannate)、泛酸鹽(pantothenate)、酒石酸氫鹽(bitartrate)、抗壞血酸鹽(ascorbate)、琥珀酸鹽(succinate)、馬來酸鹽(maleate)、龍膽酸鹽(gentisinate)、富馬酸鹽(fumarate)、葡萄糖酸鹽(gluconate)、葡糖醛酸鹽(glucaronate)、糖酸鹽(saccharate)、甲酸鹽(formate)、苯甲酸鹽(benzoate)、麩胺酸鹽(glutamate)、甲磺酸鹽(methanesulfonate)、乙磺酸鹽(ethanesulfonate)、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、對甲苯磺酸鹽(p-toluenesulfonate)和棕櫚酸鹽(pamoate)(即1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸)鹽(1,1'-methylene-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate))。
如本文所用，「治療」包括導致病症、疾病、失調等的改善的任何作用，例如減輕、減少、調節或消除。
本文描述的化合物，例如化合物A或其藥學上可接受的鹽，可以使用藥學上可接受的載體配製為醫藥組合物，並藉由多種途徑施予。在一些實施例中，此類組合物用於口服施予。在一些實施例中，此類組合物用於腸胃外(藉由注射)施予。在一些實施例中，此類組合物用於經皮施予。在一些實施例中，此類組合物用於靜脈內(IV)施予。在一些實施例中，此類組合物用於肌內(IM)施予。此類醫藥組合物及其製備方法是本領域眾所週知的。參見例如《雷明頓：藥學的科學與實踐(REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY)》(A.Gennaro等人，第19版，Mack Publishing Co.，1995)。
實例
本文所述的化合物可以基於本文包含的教導和本領域已知的合成方法以多種方式製備。應當理解，除非另有說明，否則可以將所有建議的反應條件，包括溶劑(solvent)的選擇、反應氣氛、反應溫度、實驗的持續時間和後處理程序(workup procedures)選擇為該反應的條件標準。有機合成領域的具有通常知識者應理解，存在於分子各個部分上的官能團應與所提出的試劑和反應相容。與反應條件不相容的取代基對於本領域具有通常知識者將是顯而易見的，因此指出了替代方法。實施例的起始原料可以商購獲得，也可以藉由標準方法容易地由已知材料製備。
N-((4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺 醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺、(R)-N-(((4-((((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(((6-(4-氯苯基)螺[3.5]非-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺和化合物A可以根據併入本文以作為參考文件的WO 2018/027097中描述的合成方法合成。
縮寫和專業術語
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Figure 109142809-A0305-02-0083-89
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實例
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實例1：研究方法
WST實驗
細胞平板培養(cell plating)：藉由基於水溶性四唑鹽(WST)的CCK-8(細胞計數試劑盒-8)測定法檢測抗增殖作用。將細胞接種在96孔盤中，並且僅將95μL完全培養基添加至每個陰性對照組。將95μL完全培養基細胞懸浮液加入到每個待測孔中，並且細胞密度為(5~10)×104/孔。
給藥(dosing)(避光)：在96孔培養板中，根據不同細胞對不同藥物的敏感性，選擇最高濃度為10μM，並藉由以1：3的比例連續稀釋獲得9種濃度。將5μL化合物添加到每個孔中，並針對每個濃度製備2~3個重複孔。加入化合物後，將96孔盤在5%CO2培養箱中於37℃下培養。在藉由使用9種不同的藥物濃度和3種固定劑量的化合物5作用72小時後，測試了化合物5和藥物的聯合作用。
讀數(reading)：在培養結束時，將舊溶液從待測孔中移出，並且加入100μl/孔CCK-8測試溶液(在相應的培養基中包含10%CCK-8、5% FBS)。將板在37℃下在CO2培養箱中連續培養2~4小時。
使用微量盤檢測儀(microplate reader)(SpectraMax Plus 384，Molecular Devices，LLC.，美國)在A450nm下測量OD值。使用3個重複孔的平均OD值，藉由以下公式計算細胞存活率的百分比：(測試孔的OD值-空白對照孔的OD值)/(細胞對照孔的OD值-空白對照孔的OD值)×100%。
對於組合實驗，藉由對單一藥物對照的3個重複孔的平均 OD值進行歸一化(normalization)來計算細胞存活率。從施予的組合藥物和施予的單一藥物的曲線獲得的IC50值的比較顯示兩種化合物達到協同作用(施予的組合藥物的曲線向左位移)。
細胞存活率測定
根據製造商的教學，使用CellTiter-Glo®發光細胞存存活率測定法(Promega)或WST測定法(細胞計數試劑盒-8，上海生命iLab，中國)判定細胞存存活率。細胞存活率的計算方法為：細胞存活率=(平均RLU樣品-平均RLU空白)/(RLU細胞對照-RLU空白)×100。使用GraphPad Prism計算IC50值。組合指數(combination index，CI)值是藉由CalcuSyn軟體計算(英國BIOSOFT)。CI<0.9表示協同組合作用(synergistic combination effect)。CI<0.1得分為5+，表示非常強的協同組合作用；CI介於0.1和0.3之間的得分為4+，表示強協同組合作用；CI介於0.3和0.7之間的得分為3+，表示中等協同組合作用。
Caspase-Glo ® 3/7測定
藉由Caspase-Glo® 3/7測定試劑盒(Promega)定量評估以藥物或其組合治療所包括的細胞凋亡期間Caspase-3/7的活化。細胞接種和藥物稀釋的程序與上述3.1節相同。將96孔盤中的細胞以所指的藥物或其組合治療72小時，然後平衡至室溫30分鐘。將30μL需要避光的Caspase-Glo® 3/7試劑添加到每個孔中，充分混合以產生細胞裂解液。將96孔盤在室溫下再保持30分鐘以穩定發光訊號。使用Biotek協同作用H1微量盤檢測儀(Biotek synergy H1 microplate reader)檢測發光訊號。使用Graphpad Prism 6.0軟體4繪製Caspase-3/7活化曲線。
流式細胞儀分析(Flow cytometry Analysis)-細胞凋亡測量
使用膜聯蛋白V-PI(碘化丙啶(propidium iodide))染色試劑盒檢測細胞凋亡。簡而言之，在處理後24~72小時收獲細胞，並用PBS洗滌。然後將細胞用膜聯蛋白V(Annexin V)和PI染色，並按照製造商的教學藉由Attune NxT流式細胞儀進行分析。藉由分析每種實驗條件下的20,000個細胞獲得細胞凋亡數據。藉由膜聯蛋白V-PI染色檢測在CD45+CD33+細胞群中的凋亡的原代AML細胞。數據藉由FlowJo軟體進行分析。
體內藥效實驗評價方法
藉由細胞接種建立人類腫瘤免疫缺陷小鼠的皮下異種移植腫瘤模型：收集處於對數生長期的腫瘤細胞進行計數，重新懸浮於1×PBS中，並將細胞懸浮液濃度調整至2.5~5×107/毫升。用1mL針筒(4號(4 gauge)針頭)在免疫缺陷小鼠的右側皮下接種5~10×106/0.2mL/小鼠的腫瘤細胞。所有動物實驗均嚴格按照GenePharma有限公司和蘇州亞盛藥業有限公司(Suzhou Ascentage Pharma Co.,Ltd.)的實驗動物使用和管理規範進行。相關參數的計算參考中國NMPA「細胞毒類抗腫瘤藥物非臨床研究技術指導原則」。
在實驗期間每週兩次測量動物體重和腫瘤大小。每天觀察動物的狀態以及死亡的有無。常規監測腫瘤的生長和治療對動物正常行為的影響，特別涉及實驗動物的活動力、進食和飲水、體重增加或減少、眼睛、 毛發和其他異常情況。實驗期間觀察到的死亡和臨床症狀記錄在原始數據中。施予和測量小鼠體重和腫瘤體積的所有操作均在潔凈工作臺上執行。根據實驗協定的要求，在最後一次施予結束後，收集血漿和腫瘤組織，稱重並照相。將血漿和腫瘤樣品冷凍在-80℃即可使用。
腫瘤體積(TV)的計算為：TV=a×b2/2，其中a和b分別代表待測量的腫瘤的長度和寬度。
相對腫瘤體積(RTV)的計算為：RTV=Vt/V1，其中V1是分組和施予開始時的腫瘤體積，Vt是在施予後第t天測量的腫瘤體積。
抗腫瘤活性的評價指標(evaluation index)為相對腫瘤增殖率T/C(%)，其計算公式為：相對腫瘤增殖率T/C(%)=(TRTV/CRTV)×100%，TRTV是治療組的RTV，CRTV是溶劑對照組的RTV。
腫瘤消退率(tumor regression rate)(%)的計算為：治療後展現出SD(穩定疾病)、PR(部分消退)和CR(完全消退)的荷瘤小鼠數/此組中的小鼠總數×100%。
體重的變化(%)=(測得的體重-分組開始時的體重)/分組開始時的體重×100%。
治療效率的評估標準：根據中國NMPA《細胞毒類抗腫瘤藥物非臨床研究技術指導原則》(2006年11月)，當T/C(%)值
Figure 109142809-A0305-02-0094-198
40%且統計分析顯示p<0.05，證實了效率。如果小鼠的體重減少20%以上或與藥物相關的死亡數超過20%，則認為該藥物劑量具有嚴重毒性。
根據Clarke R.的描述，在乳癌和其他模型中體內實驗性細 胞毒性劑的研究中的實驗設計和終點分析中的問題(Issues in experimental design and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models)[J]，乳癌研究與治療(Breast Cancer Research & Treatment)，1997，46(2-3)：255-278，使用以下公式評估協同作用分析：協同因子(synergy factor)=((A/C)×(B/C))/(AB/C)；A=單獨藥物A組的RTV值；B=單獨藥物B組的RTV值；C=溶劑對照組的RTV值，AB=A和B組合組(combination group)的RTV值。協同因子>1表示達到協同作用；協同因子=1表示達到累加作用(additive effect)；協同因子<1表示達到拮抗作用(antagonistic effect)。
利用mRECIST(Gao等人，2015)測量包括穩定疾病(SD)、部分腫瘤消退(PR)和完全消退(CR)的腫瘤反應，其係藉由比較第t天的腫瘤體積變化與其基線：腫瘤體積變化(%)=(Vt-V1/V1)來判定。最佳反應率(BestResponse)是t
Figure 109142809-A0305-02-0095-199
10時腫瘤體積變化的最小值(%)。對於每個時間t，亦計算了從t=1到t的腫瘤體積變化的平均值。最佳平均反應率(BestAvgResponse)定義為t
Figure 109142809-A0305-02-0095-200
10時該平均值的最小值。反應標準(mRECIST)改編自RECIST標準(Gao等，2015；Therasse等，2000)，定義如下：mCR，BesResponse<-95%和BestAvgResponse<-40%；mPR，BestResponse<-50%和BestAvgResponse<-20%；mSD，BestResponse<35%和BestAvgResponse<30%；mPD，未另行分類。SD、PR和CR被視為反應者，並用於計算反應率(%)。同時監測動物的體重。體重變化是根據給藥第一天(第1天)的動物體重計算的。腫瘤體積和體重變化(%)表示為平均值±平均值的標準誤差(SEM)。
實例2：化合物A和化合物C的組合在s.c.MV-4-11 AML異種移植中達到協同抗腫瘤作用
如圖1所示，單一藥物顯示中等的(moderate)抗腫瘤活性。聯合治療顯著增強了腫瘤抑制作用(tumor repression)。
如圖2所示，在治療的第19天(D19)，聯合治療組的腫瘤重量顯著小於單一藥物組。
Figure 109142809-A0305-02-0096-99
在治療的第19天，50mg/kg化合物A+化合物C組的聯合治療達到0.9的T/C；100mg/kg化合物A+化合物C組的T/C為2.8(表2)。
協同作用分數分別為17.6和4.0，表示強烈的協同作用(表2)。
50mg/kg化合物A+化合物C組的動物達到2/6PR、4/6CR、ORR=100%(表2)。100mg/kg化合物A+化合物C組的動物達到1/6 PR、3/6 CR、ORR=66.7%(表2)。
統計：*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001 vs.媒介物對照組；## P<0.01 vs.化合物A 50mg/kg組；$$$P<0.001 vs.化合物A 100mg/kg組；@P<0.05 vs.化合物C 10mg/kg組；比率>1，具有協同作用；比率=1，具有累加作用；比率<1，具有拮抗作用。
結論：
化合物A和化合物C的組合在s.c.MV-4-11 AML異種移植中達到協同抗腫瘤作用。ORR從0%增加至100%(化合物C+化合物A-50mg/kg)或67.7%(化合物C+化合物A-100mg/kg)。
實例3：化合物A和化合物C的組合延長了MV-4-11 AML異種移植的存活
Figure 109142809-A0305-02-0097-100
Figure 109142809-A0305-02-0098-101
如圖3所示，化合物C+化合物A 100mg/kg達到最長存活時間，其次是化合物C+化合物A 50mg/kg和化合物C。
如表3中所述：50mg/kg和100mg/kg的化合物A可以延長存活4天。10mg/kg的化合物C可以延長存活13天。化合物C加化合物A 100mg/kg可以延長存活17天，優於任一單一藥物組。
統計學意義：* P<0.05、***P<0.001 vs.媒介物組。#P<0.05 vs.化合物A 50mg/kg組；&&&P<0.001 vs.化合物A 100mg/kg組。
結論：
與媒介物組相比，化合物A和化合物C的組合使MV-4-11 AML異種移植的存活延長了17天。
實例4：化合物A加上化合物C的組合延長MOLM-3 AML異種移植的存活
Figure 109142809-A0305-02-0098-102
如圖4所示，化合物C+化合物A達到最長的存活時間。如 表4所示，100mg/kg化合物A可使中位數存活期延長4天。10mg/kg化合物C可使中位數存活期延長9.5天。化合物C加化合物A可使中位數存活期延長11天，優於任一單一藥物組。
統計學意義：*P<0.05 vs.媒介物組。#P<0.5 vs.化合物A；& P<0.05 vs.化合物C組。
結論：
與媒介物組相比，化合物A加化合物C的組合使MOLM-3 AML異種移植的存活延長了11天。
實例5：化合物A加化合物C增強Kasumi-1 AML細胞的細胞存活率抑制(cell viability inhibition)
所使用的方法是細胞存活率CTG測定法。如圖5所示，化合物A加化合物C在24小時聯合治療後，增強了對Kasumi-1 AML細胞的細胞存活率抑制。
實例6：化合物C與化合物A協同作用以誘導Kasumi-1 KIT-N822K 突變體t(8；21)細胞株凋亡
所使用的方法是流式細胞術(flow cytometry)，用膜聯蛋白V染色。化合物A加化合物C在20小時聯合治療後，增強對Kasumi-1 AML細胞的細胞凋亡誘導(apoptosis induction)。
化合物A+化合物C的聯合治療導致Kasumi細胞中更多的凋亡細胞(圖6和圖7)。當化合物A與FLT3抑制劑米多骨蛋白或吉爾替尼組合時，也觀察到類似的組合作用(combination effect)。
結論：
化合物A加化合物C在聯合治療20小時後，增強了對Kasumi-1 AML細胞的細胞凋亡誘導。
實例7：化合物A和帕博西尼的組合在s.c.ER+ MCF-7乳癌異種移植中達到協同抗腫瘤作用。
Figure 109142809-A0305-02-0100-103
如圖8所示，單一藥物顯示出中等的抗腫瘤活性。聯合治療顯著增強了腫瘤抑制作用。如圖9所示，聯合治療在治療結束時達到最低的腫瘤重量。
如表5所示，相較於單一藥物組的T/C(%)值為56.2或39.3，組合組在第22天的T/C(%)值為22.7。組合組的動物達到4/6 PR， ORR=66.7%。
*P<0.05 vs.媒介物對照組。
結論：
化合物A和帕博西尼的組合在s.c.ER+ MCF-7乳癌異種移植中達到協同抗腫瘤作用，且相較於其他組ORR為0%，其ORR為66.7%。
實施例8：化合物A協同增強帕博西尼(CDK4/6i)加氟維司瓊在MCF-7異種移植的ER+乳癌中的抗腫瘤活性
Figure 109142809-A0305-02-0101-104
如圖10所示，帕博西尼單藥顯示中等的抗腫瘤活性。化合物A加帕博西尼達到協同抗腫瘤作用。帕博西尼加氟維司瓊作為治療標準顯示良好的腫瘤抑制作用。其與化合物A的組合增強了抗腫瘤活性。
如表6所示，化合物A加帕博西尼的T/C(%)值為36.4； 協同作用分數為1.53。帕博西尼加氟維司瓊的T/C(%)值達到15.5，1/6 CR、1/6 PR、ORR=33.3%。化合物A增強帕博西尼加氟維司瓊的抗腫瘤作用，T/C(%)值為3.0，達到1/4 CR、3/4 PR、ORR=100%；協同作用分數為506，表示強協同作用。
#：p<0.05 vs.化合物A組。
結論：
化合物A可在s.c.ER+ MCF-7乳癌異種移植中協同增強帕博西尼+/-氟維司瓊的抗腫瘤作用，ORR從0或33.3%提高到100%。
實施例9：化合物A在s.c.ER + BR5496乳部PDX(他莫昔芬抗藥性，Crownbio外包)中協同增強帕博西尼(CDK4/6i)的抗腫瘤活性。
Figure 109142809-A0305-02-0102-105
如腫瘤體積曲線所示(圖11)，帕博西尼單藥顯示中等的抗腫瘤活性，而化合物A顯示良好的抗腫瘤活性。
帕博西尼或化合物A單藥在第50天的T/C%值分別為78.01和29.17(表7)。
化合物A加帕博西尼達到顯著的協同抗腫瘤作用，T/C(%)值為2.07，達到1/3 CR、2/3 PR、ORR=100%，協同作用分數為11，表示強協同作用。
** P<0.01、*** P<0.001 vs.媒介物對照組；# P<0.05 vs.帕博西尼組(表)。
結論：
化合物A和帕博西尼的聯合治療在s.c.ER+ BR5496乳癌PDX中達到顯著的協同抗腫瘤作用，且相較於單一藥物組ORR為0%，其ORR為100%。該組合可以克服他莫昔芬抗藥性(tamoxifen-resistant)。
實例10：化合物A增強帕博西尼加氟維司瓊在ER + 他莫昔芬抗藥性的MCF-7乳癌異種移植(ER + tamoxifen resistant breast cancer xenograft)中的抗腫瘤活性
Figure 109142809-A0305-02-0103-106
Figure 109142809-A0305-02-0104-107
如圖12所示，單一藥物顯示沒有抗腫瘤活性。化合物A加帕博西尼達到協同抗腫瘤作用。帕博西尼加氟維司瓊顯示腫瘤抑制作用。化合物A增強了帕博西尼加氟維司瓊的抗腫瘤作用。
如表8所示，化合物A加帕博西尼導致T/C(%)值為63.52，協同作用分數為1.31。帕博西尼加氟維司瓊導致T/C(%)值為28.48。化合物A加帕博西尼和氟維司瓊達到13.71的T/C(%)值；協同作用分數為5.06，表示強協同作用。
**P<0.01、*** P<0.001 vs.媒介物組；## P<0.01 vs.化合物A組；協同作用：比率>1，具有協同作用；比率=1，具有累加作用；比率<1，具有拮抗作用。
結論：
化合物A可在s.c.ER+他莫昔芬抗藥性的MCF-7乳癌異種移植中協同增強帕博西尼比+/-氟維司瓊抗腫瘤作用。該組合可以克服他莫昔芬抗藥性。
帕博西尼(IBRANCE)是與以下所列藥物組合，用於治療有擴散到身體其他部位(轉移性)的荷爾蒙受體(HR)陽性、人類表皮生長因子受體2(HER2)陰性的乳癌的處方藥：芳香酶抑制劑，作為已經更年期婦女的第一種基於荷爾蒙的療法；或氟維司瓊，用於荷爾蒙療法後有疾病進展(disease progression)的婦女中。
實例11：化合物A在s.c.ER + PIK3CAE 545K MCF-7乳癌異 種移植中協同增強他莫昔芬
Figure 109142809-A0305-02-0105-108
如圖13所示，單一藥物顯示中等的抗腫瘤活性。聯合治療顯著增強了腫瘤抑制作用。
如圖14所示，來自組合組的腫瘤重量最低。如表9所示，在第36天時，聯合治療的T/C(%)值為1.9，協同作用分數為5.83，表示強協同作用。聯合治療組的動物達到2/6 CR、4/6 PR、ORR=100%。
*：p<0.05 vs.媒介物對照組。
結論：
化合物A可以在s.c.ER+ MCF-7乳癌異種移植中增強他莫昔芬的抗腫瘤作用。相較於他莫昔芬單藥的ORR為66.7%，聯合治療的ORR 為100%。
實例12：在OCI-LY8中以化合物A和PI3Ki艾代拉里斯或杜韋利西布聯合治療的體外抗增殖活性：協同作用
Figure 109142809-A0305-02-0106-109
所使用的方法是細胞存活率WST測定法。
如圖15和表10所示，化合物A加CAL-101(PI3Ki)在聯合治療72小時後，增強了對OCI-LY8細胞的細胞存活率抑制。聯合治療導致較少數量的活細胞。
實例13：在OCI-LY10中以化合物A和PI3Ki艾代拉里斯(CAL-101)聯合治療的體外抗增殖活性：協同作用
Figure 109142809-A0305-02-0106-110
所使用的方法是細胞存活率WST測定法。
如圖16和17以及表11A所示，聯合治療導致較少數量的活細胞。
化合物A加CAL-101(PI3Ki)在72小時聯合治療後，增強了對OCI-LY10細胞的細胞存活率抑制。
實例14：在DOHH-2中以化合物A和PI3Ki艾代拉里斯(CAL-101)聯合治療的體外抗增殖活性：協同作用
所使用的方法是細胞存活率WST測定法(如前所述)。
如圖18所示，化合物A加CAL-101(PI3Ki)在聯合治療72小時後，增強了對DOHH-2細胞的細胞存活率抑制。
實例15：在未分階段(unstaged)的皮下FL DOHH2異種移植模型中，化合物A加艾代拉里斯(CAL101)的抗腫瘤活性增強
Figure 109142809-A0305-02-0107-111
如圖19所示，單一藥物顯示中等的抗腫瘤活性。聯合治療增強腫瘤抑制作用。
如表12所示，聯合治療達到T/C(%)值為40.1。
*：p<0.05、***：p<0.001 vs.媒介物對照組；##：p<0.01 vs.艾代拉里斯。
結論：
化合物A可增強艾代拉里斯在DLBCL DOHH2異種移植中的抗腫瘤作用。
實例16：化合物E與化合物A協同作用，以在體外誘導對依魯替尼原發性抗藥性的Z138被套細胞淋巴瘤細胞株中的細胞生長抑制
所使用的方法包括細胞存活率CTG測定法和細胞凋亡誘導測定法。
如圖20所示，聯合治療導致較低百分比的活細胞。化合物A加化合物E在聯合治療24小時後，增強了對Z138被套細胞淋巴瘤的細胞存活率抑制。
如圖21所示，藉由膜聯蛋白V+(Annexin V+)測量，聯合治療導致較高程度(level)的細胞凋亡，表示組合增強細胞凋亡誘導。
實例17：化合物E加化合物A在MCL Z138異種移植中達到協同抗腫瘤作用
Figure 109142809-A0305-02-0108-112
Figure 109142809-A0305-02-0109-113
如圖22所示，50mg/kg化合物和化合物A單藥顯示出中等的抗腫瘤活性。100mg/kg化合物E單藥顯示顯著的抗腫瘤活性。加上化合物A的聯合治療顯示顯著的抗腫瘤作用。
如表13所示，化合物E單藥導致T/C(%)值為5.43。50mg/kg化合物E加化合物A的聯合治療導致T/C(%)值為0.36，協同作用分數為89.35，表示強協同作用，達到4/6 CR、2/6 PR、ORR=100%。
100mg/kg化合物E和化合物A的聯合治療導致T/C(%)值為0.94；協同作用分數為3.95，表示強協同作用，達到2/6 CR、4/6 PR、ORR=100%。
**P<0.01 vs.媒介物控制；#P<0.05 vs.化合物A組；具有協同作用：比率>1，具有協同作用；比率=1，具有累加作用；比率<1，具有拮抗作用。
結論：
化合物A加化合物E可在MCL Z138異種移植中達到協同抗腫瘤作用，達到100% ORR。
實例18：化合物E加化合物A在TP53 WT乳癌MCF-7異種移植中達到協同抗腫瘤作用
Figure 109142809-A0305-02-0109-114
Figure 109142809-A0305-02-0110-115
如圖23所示，單一藥物顯示一週的抗腫瘤活性。聯合治療顯示協同抗腫瘤作用
如圖24所示，聯合治療導致最低的腫瘤重量。
如表14所示，聯合治療導致T/C(%)值為34.50，協同作用分數為1.76。
* P<0.05、** P<0.01 vs.媒介物組；比率>1，具有協同作用；比率=1，具有累加作用；比率<1，具有拮抗作用。
結論：
化合物A加上化合物E可在MCF7乳癌異種移植模型中達到協同抗腫瘤作用。
實例19：化合物E加化合物A在ER + 他莫昔芬抗藥性的MCF-7乳癌異種移植中的協同抗腫瘤活性
Figure 109142809-A0305-02-0110-116
Figure 109142809-A0305-02-0111-117
如圖25所示，單一藥物顯示沒有抗腫瘤活性。聯合治療顯示協同抗腫瘤作用。如表15A所示，聯合治療導致T/C(%)值為50.10，協同作用分數為1.78。
比率>1，具有協同作用；比率=1，具有累加作用；比率<1，具有拮抗作用。
結論：
化合物A加上化合物E可在ER+他莫昔芬抗藥性MCF7乳癌異種移植中達到協同抗腫瘤作用。
實例20：在s.c.CD20抗藥性的(CD20-resistant)DLBCL PDX LD2-6026-200614(BCL-xL高，BCL2 p.A43T)中以化合物A和化合物E的聯合治療
Figure 109142809-A0305-02-0111-118
PDX模型：LIDe Bioteh，利妥昔單抗抗藥性的DLBCL(Rituximab-resistant DLBCL)
R-ICE模型：
利妥昔單抗5mg/kg IV，QW x 21D(早晨)
異環磷醯胺50mg/kg IV，QW x 21D(下午)
卡鉑30mg/kg IP，QW x 21D
依託泊苷10mg/kg IP，QW x 21D
結果：
如圖26所示，單一藥物顯示良好的抗腫瘤活性。聯合治療顯示強協同抗腫瘤作用。
如表16所示，聯合治療導致在第10天的T/C(%)值為0，協同作用是不定的(infinitive)，表示非常強的協同作用。觀察到100%CR、ORR 100%。
比率>1，具有協同作用；比率=1，具有累加作用；比率<1，具有拮抗作用。
結論：
化合物A加上化合物E可以在CD20抗藥性的DLBCL PDX中達到協同抗腫瘤作用，且相較於單一藥物組ORR為0%，其ORR為100%。
實例21：在s.c.CD20抗藥性的DLBCL PDX LD2-6026-200614(BCL-xL高，BCL-2 p.A43T)中以化合物A和R-ICE的聯合治療
Figure 109142809-A0305-02-0112-119
Figure 109142809-A0305-02-0113-120
PDX模型：LIDe Bioteh，利妥昔單抗抗藥性的DLBCLR-ICE
利妥昔單抗5mg/kg IV，QW x 21D(早晨)
異環磷醯胺50mg/kg IV，QW x 21D(下午)
卡鉑30mg/kg IP，QW x 21D
依託泊苷10mg/kg IP，QW x 21D
結果：
如圖27所示，單一藥物顯示沒有抗腫瘤活性。聯合治療顯示協同抗腫瘤作用。
如表17所示，聯合治療導致在第10天的T/C(%)值為1，協同作用分數為10.8，表示非常強的協同作用。觀察到100%CR、ORR 100%。比率>1，具有協同作用；比率=1，具有累加作用；比率<1，具有拮抗作用。
結論：
化合物A加R-ICE可在CD20抗藥性的DLBCL PDX中達到協同抗腫瘤作用，且相較於R-ICE組ORR為60%，其ORR為100%。
實例22：MM樣品CL-MM-001顯示化合物A+硼替佐米+地塞米松的組合增強的細胞殺傷作用(cell killing)
所使用的方法包括細胞存活率CTG測定法。
化合物A加硼替佐米+/-地塞米松對原發性多發性骨髓瘤細胞(primary multiple myeloma cells)展現增強的細胞存活率抑制。
劑量反應曲線顯示在圖28中。圖29的柱狀圖量化以指定(indicated)藥物/濃度治療後的細胞存活率。三重療法顯示存活細胞顯著減少。
實例23：MM樣品CL-MM-003顯示48小時化合物A/ABT-199+來那度胺/+地塞米松的組合增強的細胞殺傷作用
使用的方法包括細胞存活率CTG測定法。
化合物A加來那度胺+/-地塞米松對原發性多發性骨髓瘤細胞展現增強的細胞存活率抑制。劑量反應曲線如圖30所示。圖31的柱狀圖量化以指定藥物/濃度治療後的細胞存活率。
與來那度胺單藥相比，化合物A+來那度胺抑制細胞存活率(39.7 vs.72.4)。與來那度胺+地塞米松相比，三重療法顯示活細胞顯著減少(12.4 vs.57.2)。
實例24：MM樣品CL-MM-003顯示48小時化合物A/ABT-199+泊馬度胺+地塞米松的組合增強的細胞殺傷作用
所使用的方法包括細胞存活率CTG測定法。
化合物A加波馬利度胺+/-地塞米松對原發性多發性骨髓瘤細胞展現增強的細胞存活率抑制。劑量反應曲線如圖32所示。圖33的柱狀圖量化了以指定藥物/濃度治療後的細胞存活率。與泊馬度胺單藥相比，化合物A+泊馬度胺抑制細胞存活率。(40.4 vs.63.4)。與泊馬度胺+地塞米松(10.4 vs.37.9)相比，三重療法(紅色柱狀)顯示存活細胞顯著減少。
實例25：化合物B和化合物C：協同作用
所使用的方法包括細胞存活率WST測定法。
與單一藥物相比，聯合治療導致較少數量的活細胞，且IC50值較低。CI值<0.9，表示有協同作用。
化合物B加化合物C在72小時聯合治療後，增強了對MV-4-11細胞(圖34)、ML-2細胞(圖35)和MOLT-4細胞(圖36)的細胞存活率抑制。
實例26：化合物B和化合物C的協同作用
使用的方法包括細胞存活率WST測定法。
與單一藥物相比，聯合治療導致較少數量的活細胞，且IC50值較低。CI值<0.9，表示有協同作用。化合物B加化合物C在72小時聯合治療後，增強了對NCI-H1993細胞(肺腺癌，圖37)、NCI-H2170細胞(肺鱗狀，圖38)的細胞存活率抑制。
實例27：在乳癌的ER + MCF-7皮下模型中以化合物B和帕博西尼(CDK4/6i)的聯合治療
Figure 109142809-A0305-02-0115-121
Figure 109142809-A0305-02-0116-122
如腫瘤體積曲線所示，帕博西尼單藥顯示中等的抗腫瘤活性(圖39)。帕博西尼或化合物B單藥在第36天的T/C%值分別為39.3和78.8(表18)。化合物B加帕博西尼達到顯著的協同抗腫瘤作用，T/C(%)值為29.4，達到4/6 CR、ORR=66.7%，協同作用分數為1.64，表示強協同作用。
* P<0.05 vs.媒介物對照組；# P<0.05 vs.化合物B組(表18)。
結論：
化合物B和帕博西尼的聯合治療在s.c.ER+ MCF-7乳癌異種移植中達到顯著的協同抗腫瘤作用，且ORR從0提高到16.7%。
實例28：在乳癌的ER + MCF-7皮下模型中以化合物B和他莫昔芬的聯合治療顯示協同作用
Figure 109142809-A0305-02-0116-124
Figure 109142809-A0305-02-0117-125
如圖40所示，單一藥物顯示中等的抗腫瘤活性。聯合治療顯著增強了腫瘤抑制作用。如圖41所示，聯合治療在治療結束時達到最低的腫瘤重量。相較於單一藥物組的T/C(%)值為109或22，組合組在第36天的T/C(%)值是10.1。組合組的動物達到3/6 CR、1/6 PR、ORR=66.7%。
* p<0.05 vs.媒介物對照組、** p<0.01 vs.媒介物對照組；#p<0.05 vs.化合物B組，## p<0.01 vs.化合物B組。
結論：
化合物B和他莫昔芬的組合在s.c.ER+ MCF-7乳癌異種移植中達到協同抗腫瘤作用，且達到ORR為66.7%，與他莫昔芬組相同，但具有更高CR。
實例29：用化合物B/化合物D和帕博西尼聯合治療的體外抗增殖活性
所使用的方法包括細胞存活率WST測定法。
聯合治療導致較少數量的活細胞。CI值<0.9，表示達到協 同作用。化合物B加CDK4/6抑制劑(帕博西尼)在聯合治療72小時後，增強了對NCI-H69細胞的細胞存活率抑制。化合物D加CDK4/6抑制劑(帕博西尼)在聯合治療72小時後，增強了對SCLC細胞株NCI-H446細胞的細胞存活率抑制(圖42)。
實例30：用化合物D和帕博西尼聯合治療的體外抗增殖活性
所使用的方法包括細胞存活率CTG測定法。
聯合治療導致較少數量的活細胞。化合物D加CDK4/6抑制劑(帕博西尼)在聯合治療24小時後，增強了對TNBC MDA-MB-468細胞(圖43)和2LMP細胞(圖44)的細胞存活率抑制。
實例31：用化合物D和硼替佐米/DXMS聯合治療的體外抗增殖活性：協同作用
所使用的方法包括細胞存活率CTG測定法。
與單一藥物相比，聯合治療顯示出較低的細胞存活率。化合物D加硼替佐米在聯合治療24小時後，增強了對KMS26細胞的細胞存活率抑制(圖45)。化合物D加DXMS在聯合治療24小時後，增強了對NCI-H929的細胞存活率的抑制(圖46)。
實例32：在皮下Z138 MCL中以化合物E和化合物A/化合物B聯合治療：研究設計
表20
Figure 109142809-A0305-02-0119-126
如圖47所示，化合物B單藥顯示出中等的抗腫瘤活性。化合物E和化合物B的聯合治療顯示顯著的抗腫瘤作用。如表20所示，聯合治療導致T/C(%)值為0.96；協同作用分數為2.3，表示強協同作用。組合組的動物達到2/6CR、4/6PR、ORR=100%。
*P<0.05 vs.媒介物對照；***P<0.001 vs.媒介物對照；$P<0.05 vs.化合物B 65mg/kg組；協同作用：比率>1，具有協同作用；比率=1，具有累加作用；比率<1，具有拮抗作用。
結論：
化合物B加化合物E可在MCL Z138異種移植中達到協同抗腫瘤作用，且相較於化合物E單藥組ORR為66.7%，其達到100% ORR。
實例33：在皮下RS4；11 TP53 wt ALL(分階段(staged))以化合物B和化合物E聯合治療顯示協同作用
Figure 109142809-A0305-02-0120-127
如圖48所示，化合物E 50mg/kg和化合物B 100mg/kg單藥顯示中等的抗腫瘤活性。化合物E加化合物B的聯合治療顯示增強的抗腫瘤作用。如表21所示，聯合治療達到38的T/C(%)值，協同作用分數為1.14，表示具有協同作用。
** P<0.01 vs.媒介物對照；#P<0.05 vs.化合物A組；協同作用：比率>1，具有協同作用；比率=1，具有累加作用；比率<1，具有拮抗作用。
結論：
化合物B加化合物E可在RS4；11ALL異種移植中達到協同抗腫瘤作用。
實例34：以化合物D和化合物E聯合治療的體外抗增殖活性
所使用的方法包括細胞存活率CTG測定法。
與單一藥物相比，聯合治療顯示較低的細胞存活率(圖49)。 化合物D加化合物E在聯合治療24小時後，增強了對Z138細胞的細胞存活率抑制。
實例35：以化合物B/化合物D和化合物E聯合治療的體外抗增殖活性
所使用的方法包括細胞存活率WST測定法。
聯合治療導致較少數量的活細胞。聯合治療組中記錄的IC50降低，表示具有協同作用。化合物D加化合物E在聯合治療72小時後，增強了對DMS114細胞(圖50)和NCI-H146(圖51)的細胞存活率抑制。
實例36：以化合物D和化合物E聯合治療的體外抗增殖活性
使用的方法包括細胞存活率WST測定法。
聯合治療導致較少數量的活細胞。聯合治療組中記錄的IC50降低，表示具有協同作用。化合物D和化合物E對A549細胞(圖52A)、NCI-H1975細胞(圖52B)、NCI-H1650細胞(圖52C)和KMS-26 MM細胞(圖52D)在全部經過聯合治療24小時後，增強了細胞存活率抑制。
實例37：化合物E與化合物D在RS4；11和RS4；11-R ABT-199 中聯合治療72小時以克服ABT-199抗藥性
所使用的方法包括細胞存活率CTG測定法。
聯合治療導致較少數量的活細胞。CI<0.9表示協同抗增殖作用。化合物D加化合物E在聯合治療72小時後，增強了對RS4；11細胞和RS4；11-RABT-199細胞的細胞存活率抑制(圖53)。
圖53中的表記錄了組合的CI值，框內的數字<0.9，表示在各個濃度下的協同作用。
該組合可以克服ABT-199抗藥性。
實例38：化合物E與化合物A協同作用以誘導對IMR-32(神經母細胞瘤)和SH-SY5Y的細胞生長抑制
如圖55A和55B所示，聯合治療減少了活細胞的數量。化合物A加化合物E在聯合治療72小時後，增強了對IMR-32細胞(圖55A)和SH-SY5Y細胞(圖55B)的細胞存活率抑制。
實例39：以化合物D和化合物E聯合治療的體外細胞凋亡活性
化合物D加化合物E在聯合治療72小時後，增強了對Z138細胞的細胞存活率抑制(圖56A)和細胞凋亡(圖56B)。
實例40：化合物E與化合物D協同作用以誘導對IMR-32和SH-SY5Y(神經母細胞瘤)的細胞生長抑制
化合物D加化合物E在聯合治療72小時後，增強了對IMR-32細胞的細胞存活率抑制(圖57A)。化合物D加化合物E在聯合治療72小時後，增強了對SH-SY5Y細胞的細胞存活率抑制(圖57B)。
實例41：在s.c.CD20抗藥性的DLBCL PDX LD2-6026-200614(BCL-xL高，BCL2 p.A43T)中與化合物A的聯合治療
Figure 109142809-A0305-02-0122-128
Figure 109142809-A0305-02-0123-130
PDX模型：LIDe Bioteh，利妥昔單抗抗藥性的DLBCL R-ICE
利妥昔單抗5mg/kg IV，QW x 21D(早晨)
異環磷醯胺50mg/kg IV，QW x 21D(下午)
卡鉑30mg/kg IP，QW x 21D
依託泊苷10mg/kg IP，QW x 21D
結果：
如圖54所示，單一藥物顯示沒有抗腫瘤活性。聯合治療增強了腫瘤抑制。如表22所示，相較於單一藥物組的T/C(%)值為70或14，組合組在第21天的T/C(%)值為9。組合組的動物達到3/5 PR、ORR=60%。
結論：
化合物B加R-ICE可在CD20抗藥性的DLBCL PDX中增強腫瘤抑制作用，ORR為60%。
實例42：在全身性(systemic)TP53 wt MOLM-13 AML模型中以化合物A和化合物E聯合治療
WUXI提供了以GFP標記的MOLM-13細胞。
結果：
表23
Figure 109142809-A0305-02-0124-131
如圖58所示，在系統性(systematic)MOLM-13 AML模型中，媒介物和化合物A顯示沒有抗腫瘤活性。從第8天起可以檢測到GFP螢光。化合物E顯示出增強的抗腫瘤活性，因為可以從第15天起檢測到GFP螢光。化合物A和E的組合達到顯著增強的抗腫瘤活性，因為在第26天僅1/10動物看到GFP螢光。GFP螢光的強度(腫瘤負擔)如圖59所定量。
如圖60所示，與媒介物(19天)、化合物A(24天)和化合物E(34.5天)相比，以化合物A+E聯合治療達到最長的存活天數(64天)。統計學意義如表23所示。
結論：
化合物A和化合物E的組合在MOLM-13 AML異種移植中顯著延長了存活天數(64天vs.媒介物組的19天)。
實例43：在皮下p53 wt MV-4-11AML模型中以化合物A和化合物E聯合治療
結果：
Figure 109142809-A0305-02-0124-132
Figure 109142809-A0305-02-0125-133
如圖61和表24所示，單一藥物顯示中等的抗腫瘤活性。聯合治療顯著增強了腫瘤抑制作用，在第22天的T/C(%)值為9.11，協同作用分數為4.06，表示強協同作用。組合組的動物達到5/6CR、1/6 SD、ORR=83%；*：p<0.05 vs.媒介物對照組。
結論：
化合物A和E的組合達到優異的抗腫瘤活性，且相較於單一藥物組ORR為0%，其ORR為83.3%。
實例44：MCF-7異種移植中的化合物A+帕博西尼
因此，在本實驗中，建立了MCF-7異種移植腫瘤模型以評估化合物與CDK4/6抑制劑帕博西尼(Yishiming(Beijing)Pharm-Chemicals Tech.Co.,Ltd)組合的抗腫瘤作用。給藥方案如下：化合物A：100mg/kg，每天一次，共3週；帕博西尼：50mg/kg，口服，每天一次，共3週。
用於組合的給藥方案中的每種藥物的給藥方案與用於單一藥物的給藥方案相同。
結果：
如圖62A所示，單一藥物顯示中等的抗腫瘤活性。聯合治療顯著增強了腫瘤抑制作用。
如圖62B所示，聯合治療在治療結束時達到最低的腫瘤重量。
如表25所示，相較於單一藥物組的T/C(%)值為56.2或39.3，組合組的T/C(%)值在第22天為22.7。組合組的動物達到4/6 PR、ORR=66.7%。
Figure 109142809-A0305-02-0126-134
* p<0.05vs.媒介物照組；比率>1，具有協同作用；比率=1，具有累加作用；比率<1，具有拮抗作用。
結論：
化合物A和帕博西尼的組合在s.c.ER+ MCF-7乳癌異種移植中達到協同抗腫瘤作用，且相較於其他組ORR為為0，其ORR為66.7%。
實例45：在TNBC中以化合物D和夫拉平度聯合治療的體外抗增殖活性：協同作用
方法：細胞存活率CTG測定法。
結果與結論：
聯合治療導致較少數量的活細胞。
化合物D和夫拉平度在聯合治療24小時後，在MDA-MB-468和2LMP細胞中顯示協同抗增殖活性，CI<0.9。見圖63A和63B。
MDA-MB-468細胞來源：cobioer；培養：DMEM培養基+10%FBS+1% P/S。
2LMP細胞來源：BLUEFBIO；培養：具有300mg/L(2mM)L-麩醯胺酸的RPMI 1640培養基，調整為含有2.0g/L的碳酸氫鈉，90%；胎牛血清，10%；P/S 1%。
在2LMP細胞中以化合物D和夫拉平度聯合治療的複合物變化
方法：MSD-ELISA測定法。
結果與結論：
化合物D治療顯著破壞BCL-2/BCL-XL：BIM複合物，同時夫拉平度可降低增加的MCL-1：BIM複合物。見圖64A和64B。
2LMP細胞來源：BLUEFBIO
培養：具有300mg/L(2mM)L-麩醯胺酸的RPMI 1640培養基，調整為含有2.0g/L碳酸氫鈉；胎牛血清，10%；P/S 1%。
在TNBC中以化合物D和MCL-1抑制劑聯合治療的體外抗增殖活性：協同作用
方法：細胞存活率CTG測定法。
結果與結論：
聯合治療導致較少數量的活細胞。
化合物D和MCL-1抑制劑(化合物G或AZD5991(selleck))在聯合治療24小時後，在MDA-MB-468和2LMP細胞中顯示協同抗增殖活性，CI<0.9。見圖65A、65B、65C和65D。
MDA-MB-468細胞來源：cobioer；培養：DMEM培養基+10% FBS+1% P/S。
2 LMP細胞來源：BLUEFBIO；培養：具有300mg/L(2mM)L-麩醯胺酸的RPMI 1640培養基調整為含有2.0g/L的碳酸氫鈉，90%；胎牛血清，10%；P/S 1%。
實例46：在SU-DHL-4細胞中以化合物A和MCL-1抑制劑化合物G聯合治療的體外抗增殖活性：協同作用
方法：細胞存活率WST測定
結果與結論：
聯合治療導致較少數量的活細胞。
化合物A和MCL-1抑制劑(化合物G)在聯合治療72小 時後，在SU-DHL-4細胞中顯示協同抗增殖活性，CI<0.9。見圖66和表26。
Figure 109142809-A0305-02-0129-135
*組合指數(CI)：CI<0.90=具有協同作用；0.90~1.10 CI=具有幾乎累加作用(nearly additive)；CI>1.10=r具有拮抗作用。
細胞來源：cobioer
培養條件：RPMI 1640 medium+10% FBS+1% P/S
實例47：在皮下DLBCL SU-DHL-4異種移植中以化合物G和化合物A聯合治療
因此，在本實驗中，建立了皮下DLBCL SU-DHL-4異種移植模型以評估化合物G與化合物A組合的抗腫瘤作用。給藥方案如下：化合物G：12.5mg/kg，口服，每週一次，共3週；化合物A：50mg/kg，口服，每天一次，共21天。
用於組合的給藥方案中的每種藥物的給藥方案與用於單一藥物的給藥方案相同。
結果：如圖67所示，化合物G和化合物A在此模型中分別顯示沒有抗腫瘤活性。聯合治療顯著增強了腫瘤抑制作用。
結論：
化合物G和化合物A在s.c.DLBCL SU-DHL-4異種移植小鼠模型中達到協同抗腫瘤作用。
實例48：在SCLC PDX模型LU5220中以化合物B和化合物A/安洛替尼聯合治療
因此，在本實驗中，建立了SCLC PDX模型LU5220模型以評估化合物B與化合物A/安洛替尼(Selleck)組合的抗腫瘤作用。給藥方案如下：化合物B：50mg/kg，靜脈注射，BIW，共4週；化合物A：100mg/kg口服，QD，共4週；安洛替尼：2mg/kg，口服，QD，連續4週。
用於組合的給藥方案中的每種藥物的給藥方案與用於單一藥物的給藥方案相同。
結果：
如圖68，化合物B和安洛替尼顯示中等的抗腫瘤活性，化合物A顯示有效的(potent)抗腫瘤活性。化合物B和安洛替尼或化合物A的聯合治療顯著增強了腫瘤抑制作用。化合物A+化合物B+安洛替尼組的一隻動物在第7天死亡。化合物A+安洛替尼組的一隻動物在第9天被安樂死。化合物A+化合物B組的一隻動物在第22天被安樂死。化合物B+安洛替尼組的一隻動物在第25天死亡。
如表27所示，在第28天，化合物A的T/C(%)值為13.87， 化合物B與安洛替尼或化合物A的聯合治療為29.61(相較於單一藥物組的54.8或57.93)或5.94(相較於單一藥物組的54.8或13.87)。化合物B和安洛替尼組合組的動物達到1/2 PR、ORR=50%。化合物B和化合物A組合組的動物達到1/2 CR、ORR=100%
Figure 109142809-A0305-02-0131-137
Figure 109142809-A0305-02-0132-138
結論：
化合物A顯示有效的抗腫瘤活性，化合物B和安洛替尼的組合或化合物A在s.c.SCLC PDX LU5220異種移植小鼠模型中達到協同抗腫瘤作用。。
實例49：在SCLC PDX模型LU5220中以化合物B和化合物A/安洛替尼聯合治療
化合物B：50mg/kg，靜脈注射，BIW，共4週；化合物A：100mg/kg，口服，QD，共4週；安洛替尼：2mg/kg，口服，QD，連續4週。
用於組合的給藥方案中的每種藥物的給藥方案與用於單一藥物的給藥方案相同。
結果：
如圖69A所示，化合物B和安洛替尼顯示中等的抗腫瘤活性，化合物A顯示有效的抗腫瘤活性。化合物B和化合物A的聯合治療顯著增強了腫瘤抑制作用。化合物A+化合物B組的一隻動物在第22天被安樂死。
如圖69B所示，化合物B和安洛替尼顯示中等的抗腫瘤活性。化合物B和安洛替尼的聯合治療顯著增強了腫瘤抑制作用。化合物B+安洛替尼組的一隻動物在第25天死亡。
如圖69C所示，所有組別的體重都有輕微的損失，但是在 可容忍的範圍內。化合物B+化合物A+安洛替尼組的一隻動物在第7天死亡。化合物A+安洛替尼組的一隻動物在第9天被安樂死。化合物B+化合物A組的一隻動物在第22天被安樂死。化合物B+安洛替尼組的一隻動物在第25天死亡。
結論：
化合物A顯示有效的抗腫瘤活性，化合物B和安洛替尼或化合物A的組合在s.c.SCLC PDX LU5220異種移植小鼠模型中達到協同抗腫瘤作用。
實例50：在SCLC PDX模型LU5220中以化合物B和化合物A/安洛替尼聯合治療
因此，在本實驗中，建立了SCLC PDX模型LU5220模型以評估化合物B與化合物A/安洛替尼組合的抗腫瘤作用。給藥方案如下：化合物B：50mg/kg，靜脈注射，BIW，共4週；化合物A：100mg/kg，口服，QD，共4週；安洛替尼：2mg/kg，口服，QD，連續4週。
用於組合的給藥方案中的每種藥物的給藥方案與用於單一藥物的給藥方案相同。見圖70A和70B，其等同於圖69A和69C。
實例51：在MV-4-11細胞中以化合物D和化合物F聯合治療的體外抗增殖活性：協同作用
方法：細胞存活率CTG測定法。
結果與結論：
聯合治療導致較少數量的活細胞。
化合物D和化合物F在聯合治療48小時後，在MV-4-11細胞中顯示協同抗增殖活性，CI<0.9。見圖71A和71B。
細胞來源：cobioer
培養基：IMDM培養基+20% FBS+1% P/S
實例52：在NSCLC細胞中以化合物D和化合物F聯合治療的體外抗增殖活性：協同作用
方法：細胞存活率CTG測定法。
結果與結論：聯合治療導致較少數量的活細胞。見圖72A、72B和72C。
化合物D和化合物F在24小時聯合治療後，在A549、NCI-H1650、NCI-H1975細胞中顯示協同抗增殖活性。
A549細胞來源：cobioer；培養：具有300mg/L(2mM)L-麩醯胺酸的RPMI 1640培養基，調整為含有2.0g/L的碳酸氫鈉，90%；胎牛血清，10%；1P/S。
NCI-H1650細胞來源：ATCC；培養：具有300mg/L(2mM)L-麩醯胺酸的RPMI 1640培養基調整為含有2.0g/L的碳酸氫鈉，90%；胎牛血清，10%；1P/S。
NCI-H1975細胞來源：ATCC；培養：具有300mg/L(2mM)L麩醯胺酸的RPMI 1640培養基，調整為含有1.5g/L碳酸氫鈉、4.5g/L葡萄糖、10mM HEPES和1.0mM丙酮酸鈉；胎牛血清，10%；P/S 1%。
實例53：在MM細胞中以化合物D和化合物F聯合治療的體外抗增殖活性：協同作用
方法：細胞存活率CTG測定法。
結果與結論：
聯合治療導致較少數量的活細胞。
化合物D和化合物E在聯合治療24小時後，在HCC827細胞中顯示協同抗增殖活性。見圖73A。
化合物D和化合物F在聯合治療24小時後，在KMS-26細胞中顯示協同抗增殖活性。見圖73B。
細胞來源：SHUNRAN BIOLOGY
培養：具有300mg/L(2mM)L-麩醯胺酸的RPMI 1640培養基，調整為含有2.0g/L碳酸氫鈉，90%；胎牛血清，10%；1P/S。
實例54：魯索替尼與化合物D的組合在JAK2V617F陽性HEL中具有協同抗增殖作用
魯索替尼(Selleck)
方法：細胞存活率CTG測定法。
結果與結論：
聯合治療導致活HEL細胞數量較少，但在MV-4-11細胞中沒有。
化合物D和魯索替尼在聯合治療48小時後，在HEL細胞中顯示協同抗增殖活性，CI<0.9。
參見圖74A和圖74B。HEL具有JAK 2 V617F突變，MV-4-11是野生型JAK2。
HEL細胞來源：cobioer；培養：MEM培養基+10% FBS+1% P/S+1% NEAA+1mM NaP。
MV-4-11細胞來源：cobioer；培養：IMDM培養基+20% FBS+1% P/S。
實例55：魯索替尼與化合物D的組合在HEL中具有較高活化的Caspase-3/7
方法：Caspase-Glo®-3/7測定法。
結果與結論：
與單一藥物治療相比，聯合治療在HEL細胞中導致較高的Caspase-3/7活化(activation)，但在MV-4-11細胞中則沒有。
化合物D和魯索替尼在聯合治療48小時後，在HEL細胞中顯示Caspase-3/7的協同活化，但在MV-4-11細胞中則沒有。
參見圖75A、75B、75C和75D。HEL具有JAK 2 V617F突變，MV-4-11是野生型JAK2。
HEL細胞來源：cobioer；培養：MEM培養基+10% FBS+1% P/S+1% NEAA+1mM NaP。
MV-4-11細胞來源：cobioer；培養：IMDM培養基+20% FBS+1% P/S。
實例56：在皮下NSCLC NCI-H1975異種移植中以化合物 B和AZD9291(EGFRi)聯合治療
因此，在本實驗中，建立了皮下NSCLC NCI-H1975異種移植模型以評估化合物B與AZD9291(selleck)組合的抗腫瘤作用。給藥方案如下：化合物B：65mg/kg，靜脈注射，從D1~D5，BIW，共5天；化合物AZD9291：15mg/kg，口服，QD，從D1~D5，共5天；化合物AZD9291：25mg/kg，口服，QD，從D1~D5，共5天。
用於組合的給藥方案中的每種藥物的給藥方案與用於單一藥物的給藥方案相同。
結果：
如圖76A，AZD9291(15mg/kg)顯示有效的抗腫瘤活性。化合物B和AZD9291的聯合治療顯著增強了腫瘤抑制作用。
如圖76B所示，化合物B和AZD9291(15mg/kg)組的聯合治療最終有嚴重的重量損失。
如表27B所示，相較於單一藥物組的T/C(%)值為138或24，化合物B和AZD9291(15mg/kg)組聯合治療的T/C(%)值在第26天為5.0。此組的協同作用比率(synergy ratio)為4.8。該組動物達到1/5 CR、4/5 PR、ORR=100%。
相較於單一藥物組的T/C(%)值為138或52，化合物B和AZD9291(25mg/kg)組聯合治療的T/C(%)值在第26天為11。此組的協同作用比率為2.98。該組動物達到1/3 CR、1/3 PR、1/3 SD、ORR=66.7%。
Figure 109142809-A0305-02-0138-139
結論：
化合物B和AZD9291的組合在s.c.NCI-H1975 NSCLC異種移植中達到協同抗腫瘤作用。
實例57：Lide：在T790M/19del/C797S NSCLC PDX模型LUPF104中以化合物B和AZD9291聯合治療：協同作用
因此，在本實驗中，建立了T790M/19 del/C797S NSCLC PDX模型LUPF104以評估化合物B與AZD9291組合的抗腫瘤作用。給藥方案如下：化合物B：50mg/kg，靜脈注射，BIW，共5週；化合物AZD9291：5mg/kg，P.O.，QD，共33天。
用於組合的給藥方案中的每種藥物的給藥方案與用於單一 藥物的給藥方案相同。
結果：
如圖77A所示，單一藥物顯示沒有抗腫瘤活性。化合物B和AZD9291的聯合治療顯著增強了腫瘤抑制作用。
如圖77B所示，治療對小鼠的重量沒有影響。
如表28所示，相較於單一藥物組的T/C(%)值為10.58或83，化合物B和AZD9291組聯合治療的T/C(%)值在第40天為73.5。此組的協同作用比率為1.20。
Figure 109142809-A0305-02-0139-140
結論：化合物B和AZD9291的組合在s.c.AZD9291抗藥性 的NSCLC LUPF104 PDX異種移植中達到協同抗腫瘤作用。
實例58：在s.c.AZD9291抗藥性的NSCLC LD1-0025-200713 PDX(L858R，BRAF Mut)中以化合物B和AZD9291聯合治療
因此，在本實驗中，建立了s.c.AZD9291抗藥性的NSCLC LD1-0025-200713 PDX(L858R，BRAF Mut)模型，以評估化合物B與AZD9291(selleck)組合的抗腫瘤作用。給藥方案如下：化合物B：65mg/kg，靜脈注射，BIW，共25天；化合物B：50mg/kg，IV，BIW，共25天；化合物AZD9291：10mg/kg，口服，QD，共25天；化合物AZD9291：25mg/kg，口服，QD，共25天。
用於組合的給藥方案中的每種藥物的給藥方案與用於單一藥物的給藥方案相同。
結果：
如圖78A所示，單一藥物顯示沒有抗腫瘤活性。化合物B和AZD9291的聯合治療顯著增強了腫瘤抑制作用。
如圖78B所示，AZD9291(25mg/kg)組最終有輕微的重量損失。
如表29所示，相較於單一藥物組的T/C(%)值為83.30或76.45，化合物B和AZD9291(10mg/kg)組聯合治療的T/C(%)值在第25天為55.71。此組的協同作用比率為1.14。相較於單一藥物組的T/C(%)值為83.30或89.72，化合物B和AZD9291(25mg/kg)組聯合治療的T/C (%)值在第25天為54.64。此組的協同作用比率為1.37。
Figure 109142809-A0305-02-0141-141
結論：
化合物B和AZD9291的組合在s.c.AZD9291抗藥性的NSCLC LD1-0025-200713 PDX異種移植中達到協同抗腫瘤作用。
實例59：化合物A加HMA在骨髓化生不良症候群(myelodysplastic syndromes，MDS)的SKM-1模型中的功效
因此，在本實驗中，建立了骨髓化生不良症候群(MDS)的SKM-1模型，以評估化合物A與阿紮胞苷或地西他濱(塞來克)組合的抗腫瘤作用。給藥方案如下：化合物A：30mg/kg，PO，QD，共22天；阿紮胞苷：1mg/kg，靜脈注射，QD，共7天；地西他濱：0.3mg/kg，靜脈注射，QD，共7天。
用於組合的給藥方案中的每種藥物的給藥方案與用於單一藥物的給藥方案相同。
結果：
如圖79A和79B所示，單一藥物顯示沒有抗腫瘤活性。在治療結束時，以化合物A和阿紮胞苷聯合治療顯著增強腫瘤抑制作用，並使腫瘤重量最低。
如圖79C和79D所示，單一藥物顯示沒有抗腫瘤活性。在治療結束時，以化合物A和地西他濱聯合治療顯著增強腫瘤抑制作用，並使腫瘤重量最低。
如表30所示，相較於單一藥物組的T/C(%)值為92.0或99.3，化合物A和阿紮胞苷組聯合治療的T/C(%)值在第22天為57.4。此組的協同作用比率為1.59。**：p<0.01 vs.媒介物對照組；##：p<0.01 vs.化合物A 30mg/kg組。相較於單一藥物組的T/C(%)值為92.0或87.8，化合物A和地西他濱組聯合治療的T/C(%)值為51.5。此組的協同作用比率為1.57。***：p<0.001 vs.媒介物對照組；##：p<0.01 vs.化合物A 30mg/kg組。
如圖79E所示，治療對小鼠的重量沒有影響。
Figure 109142809-A0305-02-0142-142
Figure 109142809-A0305-02-0143-143
結論：
化合物A與地西他濱或阿紮胞苷的組合在s.c.SKM-1 MDS異種移植中達到協同抗腫瘤作用。
實例60：在s.c.MV-4-11 AML模型中以化合物A和HMA聯合治療
HMA(次甲基化劑(hypomethylating agent))：阿紮胞苷(Aza)或地西他濱(Dec)
因此，在本實驗中，建立s.c.MV-4-11 AML模型以評估化合物A與阿紮胞苷(selleck)組合的抗腫瘤作用。給藥方案如下：化合物A：50mg/kg，從第2天至第21天，PO，QD，共20天；阿紮胞苷：2mg/kg，靜脈注射，QD，共7天；地西他濱：1mg/kg，靜脈注射，QD，共7天。
用於組合的給藥方案中的每種藥物的給藥方案與用於單一藥物的給藥方案相同。
結果：
如圖80A所示，地西他濱顯示中等的抗腫瘤活性。化合物A和阿紮胞苷的聯合治療顯著增強了腫瘤抑制作用。化合物A和地西他濱的聯合治療顯著增強了腫瘤抑制作用。
如圖80B所示，地西他濱組起初有輕微的重量損失，但逐漸恢復。其他治療對小鼠的重量沒有影響。
如表31所示，相較於單一藥物組的T/C(%)值為77.6或93.0，化合物A和阿紮胞苷組聯合治療的T/C(%)值在第22天為50.4。此組的協同作用比率為4.13。**：p<0.01vs.媒介物；&：p<0.01 vs.阿紮西他濱組。相較於單一藥物組的T/C(%)值為77.6或52.7，化合物A和地西他濱組聯合治療的T/C(%)值在第19天為40.5。此組的協同作用比率為1.01。***：p<0.001 vs.媒介物。
Figure 109142809-A0305-02-0144-144
結論：
化合物A和地西他濱或阿紮胞苷的組合在s.c.MV-4-11 AML異種移植中達到協同抗腫瘤作用。
實例61：在s.c.MV-4-11 AML模型中以化合物A和阿糖胞苷(Ara-C)聯合治療
因此，在本實驗中，建立s.c.MV-4-11 AML模型以評估化合物A與阿糖胞苷(selleck)組合的抗腫瘤作用。給藥方案如下：化合物A：50mg/kg，PO，QD，共19天；化合物A：100mg/kg，PO，QD，共19天；Ara-C：5mg/kg，I.P.，共10天；Ara-C：10mg/kg，I.P.，共10天；Ara-C：50mg/kg，I.P.，QD，5天休息2天，共19天；阿紮胞苷：2mg/kg，靜脈注射，QD，共7天；地西他濱：1mg/kg，靜脈注射，QD，共7天。
用於組合的給藥方案中的每種藥物的給藥方案與用於單一藥物的給藥方案相同。
結果：
如圖81A所示，單一藥物沒有顯示中等的抗腫瘤活性。化合物A 50mg/kg和Ara-C 10mg/kg的聯合治療顯著增強了腫瘤抑制作用。化合物A 100mg/kg和Ara-C 5mg/kg或Ara-C 50mg/kg的聯合治療顯著增強了腫瘤抑制作用。
如圖81B所示，化合物A 100mg/kg和Ara-C 50mg/kg的組合組起初有重量損失，但逐漸恢復。
如表中所示，相較於單一藥物組的T/C(%)值為96.1或72.4，化合物A 50mg/kg和Ara-C 10mg/kg組聯合治療的T/C(%)值在第19天為62.7。此組的協同作用比率為1.11。相較於單一藥物組的T/C(%)值為98.8或73.4，化合物A 100mg/kg和Ara-C 5mg/kg組聯合治療的T/C(%)值在第19天為68.4。此組的協同作用比率為1.06。相較於單一藥物組的T/C(%)值為98.8或79.5，化合物A 100mg/kg和Ara-C 50mg/kg組聯合治療的T/C(%)值在第19天是53.8。此組的協同作用比率為1.46。
Figure 109142809-A0305-02-0146-145
Figure 109142809-A0305-02-0147-146
結論：
化合物A和Ara-C的組合在s.c.MV-4-11 AML異種移植中達到協同抗腫瘤作用。
實例62：化合物A與阿糖胞苷(Ara-C)協同作用以誘導MV-4-11細胞凋亡(2個獨立的Expts)
方法：細胞凋亡檢測法(Apoptosis detection assay)。
結果與結論：
與單一藥物治療相比，聯合治療導致更高比例的膜聯蛋白V陽性細胞。
化合物A和阿糖胞苷在MV-4-11細胞中聯合處理24小時後顯示增強的細胞凋亡誘導，見圖82。
細胞來源：cbioer；培養：IMDM培養基+20% FBS+1% P/S。
實例63：化合物A與阿糖胞苷(Ara-C)協同作用以誘導OCI-AML3細胞凋亡(2個獨立的Exps)
方法：細胞凋亡檢測法。
結果與結論：
與單一藥物治療相比，聯合治療導致更高比例的膜聯蛋白V陽性細胞。見圖83。
化合物A和阿糖胞苷在OCI-AML3細胞中聯合治療24小 時後顯示增強的細胞凋亡誘導。
細胞來源：cobioer；培養：RPMI 1640培養基，90%；胎牛血清，10%；P/S 1%。
實例64：化合物與阿紮胞苷協同作用以誘導U937細胞凋亡(Exp 1-24h)
方法：細胞凋亡檢測法。
結果與結論：
與單一藥物治療相比，聯合治療導致更高比例的膜聯蛋白V陽性細胞，見圖84。
化合物A和阿紮胞苷在U937細胞中聯合治療24小時後顯示增強的細胞凋亡誘導。
細胞來源：ATCC；培養：具有300mg/L(2mM)L-麩醯胺酸的RPMI 1640培養基，調整為含有2.0g/L碳酸氫鈉；胎牛血清，10%(gibco)；P/S 1%。
實例65：化合物A與地西他濱協同作用以誘導SKM-1細胞凋亡(Exp 1-48h)
方法：細胞凋亡檢測法。
結果與結論：
與單一藥物治療相比，聯合治療導致更高比例的膜聯蛋白V陽性細胞。見圖85A和圖85B。
化合物A(圖85A和圖85B中為3μM)和地西他濱(圖85A 中為1μM，圖85B中為3μM)在SKM-1細胞中聯合治療48小時後顯示增強的細胞凋亡誘導。
細胞來源：JCBR；培養：RPMI 1640+20% Gibco FBS+P/S 1%。
實例66：化合物A與地西他濱協同作用以誘導SKM-1細胞凋亡(Exp 2-24h)
方法：細胞凋亡檢測法。
結果與結論：
與單一藥物治療相比，聯合治療導致更高比例的膜聯蛋白V陽性細胞。見圖86A和圖86B。
化合物A(圖86A和圖86B中為3μM)和地西他濱(圖86A中為1μM，圖86B中為3μM)在SKM-1細胞中聯合治療24小時後顯示增強的細胞凋亡誘導。
細胞來源：JCBR；培養：RPMI 1640+20% Gibco FBS+P/S 1%。
實例67：化合物A與阿紮胞苷協同作用以誘導SKM-1細胞凋亡(Exp 1-48h)
方法：細胞凋亡檢測法。
結果與結論：
與單一藥物治療相比，聯合治療導致更高比例的膜聯蛋白V陽性細胞。見圖87A和圖87B。
化合物A(圖87A中為1μM，圖87B中為3μM)和阿紮胞苷(圖87A和圖87B中為3μM)在SKM-1細胞中聯合治療48小時後顯示增強的細胞凋亡誘導。
細胞來源：JCBR；培養：RPMI 1640+20% Gibco FBS+P/S 1%。
實例68：化合物A與阿紮胞苷協同作用以誘導SKM-1細胞凋亡(Exp 2-24h)
方法：細胞凋亡檢測法。
結果與結論：
與單一藥物治療相比，聯合治療導致更高比例的膜聯蛋白V陽性細胞。見圖88A和圖88B。
化合物A(圖88A中為1μM，圖88B中為3μM)和阿紮胞苷(圖88A和圖88B中為3μM)在SKM-1細胞聯合治療中24小時後顯示增強的細胞凋亡誘導。
細胞來源：JCBR；培養：RPMI 1640+20% Gibco FBS+P/S 1%。
實例69：在皮下ST-02-0103HER2+胃癌PDX模型中以化合物A和HER2i聯合治療
因此，在本實驗中，建立了皮下ST-02-0103 HER2+胃癌PDX模型，以評估化合物A與HER2抑制劑拉帕替尼(selleck)組合的抗腫瘤作用。給藥方案如下： 化合物A：100mg/kg，PO，QD，共3週；拉帕替尼：100mg/kg，PO，QD，共3週。
用於組合的給藥方案中的每種藥物的給藥方案與用於單一藥物的給藥方案相同。
結果：
如圖89A所示，拉帕替尼顯示中等的抗腫瘤活性。聯合治療顯著增強了腫瘤抑制作用。
如圖89B所示，組合組起初具有輕微的重量損失，但逐漸恢復。其他組的重量正常變化。
如表33所示，相較於單一藥物組的T/C(%)值為102.93或64.07，組合組的T/C(%)值在第21天為42.03。組合組的協同作用比率為1.61。
Figure 109142809-A0305-02-0151-147
結論：
化合物A和拉帕替尼的組合在s.c.ST-02-0103 HER2+胃癌PDX異種移植中達到協同抗腫瘤作用。
實例70：在皮下ST-02-0077 HER2+胃癌PDX模型中以化合物A和HER2i聯合治療
因此，在本實驗中，建立了皮下ST-02-0077 HER2+胃癌PDX模型，以評估化合物A與HER2抑制劑拉帕替尼(selleck)組合的抗腫瘤作用。給藥方案如下：化合物A：100mg/kg，PO，QD，共3週；拉帕替尼：100mg/kg，PO，QD，共3週。
用於組合的給藥方案中的每種藥物的給藥方案與用於單一藥物的給藥方案相同。
結果：
如圖90A所示，單一藥物顯示沒有抗腫瘤活性，聯合治療顯著增強了腫瘤抑制作用。
如圖90B所示，組合組起初具有輕微的重量損失，但逐漸恢復。其他組的重量正常變化。
如表34所示，相較於單一藥物組的T/C(%)值為83.48或80.0，組合組的T/C(%)值在第21天為28.42。組合組的協同作用比率為2.35。
Figure 109142809-A0305-02-0152-148
Figure 109142809-A0305-02-0153-149
結論：
化合物A與拉帕替尼的組合在s.c.ST-02-0077 HER2+胃癌PDX異種移植瘤中達到協同抗腫瘤作用。
實例71：在SC TP53 wt PIK3CA mut (p.E545K)MCF-7乳癌異種移植模型中的化合物A、阿培利司和氟維司瓊的三重組合
因此，在本實驗中，建立了SC TP53wt PIK3CAmut(p.E545K)MCF-7乳癌異種移植模型，以評估化合物A與阿培利司和氟維司瓊(selleck)組合的抗腫瘤作用。給藥方案如下：化合物A：100mg/kg；阿培利司：25mg/kg；氟維司瓊：20mg/kg。
用於組合的給藥方案中的每種藥物的給藥方案與用於單一藥物的給藥方案相同。
結果：
如圖91A所示，氟維司瓊和阿培利司的雙重聯合治療顯示中等的抗腫瘤活性。化合物A加氟維司瓊和阿培利司的三重聯合治療顯著增強了腫瘤抑制作用。
如圖91B所示，聯合治療在治療結束時達到最低的腫瘤重量。
如表35所示，三重組合組的動物達到2/2PR、ORR=100%。*P<0.05 vs.媒介物對照組。
Figure 109142809-A0305-02-0154-150
結論：
化合物A與氟維司瓊和阿培利司(Alpelisib)的組合在s.c.ER+ MCF-7乳癌異種移植中達到協同抗腫瘤作用，且相較於氟維司瓊和阿培利司的雙重聯合治療組的ORR為50%，其ORR達到100%。
實例72：在s.c.同系結腸MC38腫瘤模型(s.c.syngeneic colon MC38 tumor model)中化合物A和抗PD-1抗體的聯合治療的功效
因此，在本實驗中，建立s.c.同系結腸MC38腫瘤模型，以評估化合物A與抗PD-1抗體(selleck)組合的抗腫瘤作用。給藥方案如下：化合物A：100mg/kg，PO，QD，共21劑；抗PD-1抗體：5mg/kg，I.P.，BIW，共7劑。
用於組合的給藥方案中的每種藥物的給藥方案與用於單一藥物的給藥方案相同。
結果：
如圖92A所示，化合物A和抗PD-1的聯合治療不會拮抗(antagonize)抗PD-1抗體反應，並具有增強的腫瘤抑制作用。
如圖92B所示，聯合治療在所有治療期間均未導致腫瘤種量損失。
如表36所示，化合物A和抗PD-1的協同作用比率為1.5，表是兩種藥物之間的協同抗腫瘤作用。
*P<0.05、**P<0.01 vs.媒介物對照組。
Figure 109142809-A0305-02-0155-151
結論：
化合物A和抗PD-1的組合沒有拮抗抗PD-1抗體的反應，甚至在MC38同系結腸癌模型中達到協同抗腫瘤作用。化合物A不會在體內損害對抗PD-1的反應，因此可以考慮與免疫治療靶點組合使用。
實例73：在皮下MH-22A同系(syngeneic)肝癌模型中的化合物A、抗PD-1和樂伐替尼的三重組合
因此，在本實驗中，建立了皮下MH-22A同系肝癌模型，以評估化合物A與抗PD-1抗體和樂伐替尼(selleck)組合的抗腫瘤作用。給藥方案如下：化合物A：50mg/kg，PO，QD，共21天；樂伐替尼：10mg/kg，PO，QD，共21天；抗PD-1：5mg/kg，I.P.，BIW，共7天。
用於組合的給藥方案中的每種藥物的給藥方案與用於單一藥物的給藥方案相同。
結果：
如圖93A所示，與樂伐替尼和抗PD-1的雙重聯合治療相比，化合物A、抗PD-1和樂伐替尼的三重聯合治療具有增強的腫瘤抑制作用。
如圖93B和表37所示，相較於雙重聯合治療組中有3/5隻小鼠沒有明顯的腫瘤，三重聯合治療組中有5/5隻小鼠沒有明顯的(palpable)腫瘤。
如圖93C所示，聯合治療在所有治療中均未導致腫瘤重量損失。
Figure 109142809-A0305-02-0156-152
Figure 109142809-A0305-02-0157-154
結論：
化合物A、抗PD-1和樂伐替尼的組合在MH-22A同系肝癌模型中達到增強的抗腫瘤作用。
實例74：化合物A+樂伐替尼：在皮下MH-22A同系肝癌模型中的協同作用
因此，在本實驗中，建立了皮下MH-22A同系肝癌模型，以評估化合物A與樂伐替尼(selleck)組合的抗腫瘤作用。給藥方案如下：化合物A：50mg/kg，PO，QD，共21天；樂伐替尼：10mg/kg，PO，QD，共21天。
用於組合的給藥方案中的每種藥物的給藥方案與用於單一藥物的給藥方案相同。
結果：
如圖94A所示，與任一單一藥物治療相比，化合物A和樂伐替尼的聯合治療具有增強的腫瘤抑制作用。
如圖94B~94E中各個腫瘤生長曲線所示，聯合治療顯著延遲了腫瘤生長。
如表38所示，相較於單一藥物組T/C(%)值為103.74或39.29，聯合治療組在第15天的T/C(%)值為12.07。協同作用比率為3.38。
Figure 109142809-A0305-02-0158-155
結論：
化合物A和樂伐替尼的組合在MH-22A同系肝癌模型中達到增強的抗腫瘤作用。
實例75：化合物+抗PD-1+樂伐替尼：在皮下MH-22A同系肝癌模型中的協同作用
因此，在本實驗中，建立了皮下MH-22A同系肝癌模型，以評估化合物A與抗PD-1抗體和樂伐替尼(selleck)組合的抗腫瘤作用。給藥方案如下：化合物A：50mg/kg，PO，QD，共21天；樂伐替尼：10mg/kg，PO，QD，共21天；抗PD-1：5mg/kg，I.P.，BIW，總共21天。
用於組合的給藥方案中的每種藥物的給藥方案與用於單一藥物的給藥方案相同。
結果：
如圖95A所示，與任一單一藥物治療相比，化合物A和樂伐替尼、樂伐替尼和抗PD-1的雙重聯合治療，以及化合物A、抗PD-1和樂伐替尼的三重聯合治療具有增強的腫瘤抑制作用。
如在圖95B~95E中各個腫瘤生長曲線以及表39所示，樂伐替尼和抗PD-1的聯合治療達到78%的DCR和56%的ORR。化合物A、樂伐替尼和抗PD-1的三重聯合治療達到90%的DCR和80%的ORR。
Figure 109142809-A0305-02-0159-156
結論：
化合物A、抗PD-1和樂伐替尼的組合在MH-22A同系肝癌模型中達到增強的抗腫瘤作用。
實例76：化合物A+抗PD-1+樂伐替尼：在MH-22A同系腫瘤中的TIL分析
給藥方案如下： 化合物A：50mg/kg，PO，QD，共5天；樂伐替尼：10mg/kg，PO，QD，共5天；抗PD-1：5mg/kg，I.P.，BIW，共5天。
用於組合的給藥方案中的每種藥物的給藥方案與用於單一藥物的給藥方案相同。
結果：
如圖96所示，與任一單一藥物治療相比，化合物A和樂伐替尼的雙重聯合治療，以及化合物A、抗PD-1和樂伐替尼的三重聯合治療具有增強的腫瘤抑制作用。
如表40所示，樂伐替尼和抗PD-1的聯合治療在第5天達到T/C值為35.09，且協同作用比率為1.61。化合物A、樂伐替尼和抗PD-1的三重聯合治療在第5天的T/C值達到38.53%，協同作用比率為1.41。
Figure 109142809-A0305-02-0160-157
Figure 109142809-A0305-02-0161-158
結論：
在MH-22A同系肝癌模型中，化合物A加樂伐替尼，以及化合物A、抗PD-1和樂伐替尼的組合達到增強的抗腫瘤作用。
實例77：在MH-22A中的化合物A+抗PD-1+樂伐替尼TIL分析：T細胞總數
在皮下MH-22A同系肝癌模型中化合物A、抗PD-1和樂伐替尼的三重組合的腫瘤浸潤淋巴細胞分析(tumor infiltrated lymphocytes analysis)。
方法：將從研究編號為SZ-TIL-01-2020中收集的腫瘤分離為單個細胞。藉由用專一性標記物染色細胞來檢測腫瘤浸潤的淋巴細胞，並藉由流式細胞儀進行分析。
結果：
如圖97所示，化合物A和樂伐替尼的雙重聯合治療，以及化合物A、抗PD-1和樂伐替尼的三重聯合治療顯著增加了腫瘤浸潤的T細胞。
結論：
化合物A加樂伐替尼，以及化合物A、抗PD-1和樂伐替尼的組合在MH-22A同系肝癌模型中顯著增加了腫瘤浸潤的T細胞，表示這些組合可以改善抗腫瘤微環境(antitumor microenvironment)。
實例78：在MH-22A中的化合物A+抗PD-1+樂伐替尼TIL 分析：CD8+T、CD4+T和Treg細胞
在皮下MH-22A同系肝癌模型中化合物A、抗PD-1和樂伐替尼的三重組合的腫瘤浸潤淋巴細胞分析。
方法：將從研究編號為SZ-TIL-01-2020中收集的腫瘤分離為單個細胞。藉由用專一性標記物染色細胞來檢測腫瘤浸潤的淋巴細胞，並藉由流式細胞儀進行分析。
結果：
如圖98A、98B和98C所示，在所有治療組中，腫瘤浸潤的CD4+ T細胞、CD8+ T細胞和Treg細胞的比例沒有顯著變化。然而，與其他治療組相比，化合物A和樂伐替尼的雙重聯合治療，以及化合物A、抗PD-1和樂伐替尼的三重聯合治療降低了腫瘤浸潤的Treg細胞。
結論：
在MH-22A同系肝癌模型中，化合物A加樂伐替尼，以及化合物A、抗PD-1和樂伐替尼的組合顯著降低了腫瘤浸潤的Treg細胞，表示這些組合可以改善抗腫瘤微環境。
實例79：在MH-22A中的化合物A+抗PD-1+樂伐替尼TIL分析：NK和B細胞
方法：將從研究編號為SZ-TIL-01-2020收集的腫瘤分離為單個細胞。藉由用專一性標記物染色細胞來檢測腫瘤浸潤的淋巴細胞，並藉由流式細胞儀進行分析。
結果：
如圖99A和99B所示，化合物A和樂伐替尼雙重聯合治療顯著增加了腫瘤浸潤的NK細胞。在所有治療組中，腫瘤浸潤的B細胞比例沒有顯著變化。
結論：
化合物A加樂伐替尼的組合在MH-22A同系肝癌模型中顯著增加了腫瘤浸潤的NK細胞，表示這些組合可以改善抗腫瘤微環境。
實例80：在MH-22A中的化合物A+抗PD-1+樂伐替尼TIL分析：M1和M2巨噬細胞
實例：在皮下MH-22A同系肝癌模型中化合物A、抗PD-1和樂伐替尼的三重組合的腫瘤浸潤淋巴細胞分析。
方法：將從研究編號為SZ-TIL-01-2020收集的腫瘤分離為單個細胞。藉由用專一性標記物染色細胞來檢測腫瘤浸潤的淋巴細胞，並藉由流式細胞儀進行分析。
結果：
如圖100A和100B所示，在所有治療組中，腫瘤浸潤的M1巨噬細胞的比例沒有明顯變化。化合物A和樂伐替尼的雙重聯合治療，以及化合物A、抗PD-1和樂伐替尼的三重聯合治療顯著降低了腫瘤浸潤的M2巨噬細胞。
結論：
在MH-22A同系肝癌模型中，化合物A加樂伐替尼，以及化合物A、抗PD-1和樂伐替尼的組合顯著降低了腫瘤浸潤的M2巨噬細胞， 表示這些組合可以改善抗腫瘤微環境。
實例81：在MH-22A中的化合物A+抗PD-1+樂伐替尼TIL分析：PD-L1+腫瘤細胞
實例：在皮下MH-22A同系肝癌模型中化合物A、抗PD-1和樂伐替尼的三重組合的腫瘤浸潤淋巴細胞分析。
方法：將從研究編號為SZ-TIL-01-2020中收集的腫瘤分離為單個細胞。藉由用專一性標記物染色細胞來檢測腫瘤浸潤的淋巴細胞，並藉由流式細胞儀進行分析。
結果：
如圖101所示，化合物A和樂伐替尼的雙重聯合治療，以及用化合物A、抗PD-1和樂伐替尼的三重聯合治療顯著降低了PD-L1+腫瘤細胞。
結論：
在MH-22A同系肝癌模型中，化合物A加樂伐替尼，以及化合物A、抗PD-1和樂伐替尼的組合顯著降低PD-L1+腫瘤細胞，表示這些組合可以改善抗腫瘤微環境。
實例82：化合物A+抗PD-(L)1+樂伐替尼：在皮下MC38同系結腸癌模型中的協同作用
因此，在本實驗中，建立了皮下MC38同系結腸癌模型以評估化合物A與抗PD-1抗體和樂伐替尼組合的抗腫瘤作用。給藥方案如下：化合物A：50mg/kg，PO，QD，共21天； 樂伐替尼：10mg/kg，PO，QD，共21天；抗PD-1：5mg/kg，I.P.，BIW，共21天。
用於組合的給藥方案中的每種藥物的給藥方案與用於單一藥物的給藥方案相同。
結果：
如圖102A，102B和102C所示，與任一單一藥物和雙重聯合治療相比，化合物A和樂伐替尼的雙重聯合治療，以及化合物A、抗PD-1和樂伐替尼，及化合物A、抗PD-L1和樂伐替尼的三重聯合治療具有增加的腫瘤抑制作用。
如表41所示，相較於樂伐替尼和抗PD-L1的雙重聯合治療的T/C值為13.76%，化合物A、樂伐替尼和抗PD-1的三重聯合治療在第22天達到8.04的T/C值。協同作用比率為1.50。
相較於樂伐替尼和抗PD-L1的雙重聯合治療的T/C值為12.83%，化合物A、樂伐替尼和抗PD-L1的三重治療在第22天達到6.31的T/C值。協同作用比率為1.79。
Figure 109142809-A0305-02-0165-159
Figure 109142809-A0305-02-0166-160
結論：
化合物A、抗PD-1/L1和樂伐替尼的組合在MC38同系結腸癌模型中達到增強的抗腫瘤作用。
實例83：化合物E加化合物A協同誘導神經母細胞瘤IMR-32和SH-SY5Y細胞的細胞凋亡
所使用的方法是流式細胞術，用膜聯蛋白V/PI染色。化合物E加化合物A在聯合治療72小時後，增強對IMR-32和SH-SY5Y細胞的細胞凋亡誘導。
化合物E+化合物A的聯合治療導致IMR-32細胞中更多的 凋亡細胞。當化合物E與化合物A組合在SH-SY5Y細胞中時，也觀察到類似的組合效果。見圖103A和103B。
結論：
化合物E加化合物A在聯合治療72小時後增強了對IMR-32和SH-SY5Y細胞的細胞凋亡誘導。
實例84：化合物E加化合物A在神經母細胞瘤IMR-32和SH-SY5Y細胞中協同誘導Caspase-Glo-3/7上調
所使用的方法是藉由Caspase-Glo®-3/7測定試劑盒(Promega，目錄號G8092)評估Caspase-3/7檢測。化合物E加化合物A在聯合治療24小時後，在IMR-32和SH-SY5Y細胞中增強了細胞凋亡標記物Caspase-3/7誘導。見圖104A和104B。
結論：
化合物E加化合物A在聯合治療24小時後，在IMR-32和SH-SY5Y細胞中增強了細胞凋亡標記物Caspase-3/7誘導。
實例85：化合物E加化合物A在TP53 wt 、ALKmut、MYCNamp PDX神經母細胞瘤模型LD1-0030-361609中的協同作用
因此，在本實驗中，建立了TP53wt、ALKmut、MYCNamp PDX神經母細胞瘤模型LD1-0030-361609，以評估化合物A與化合物E組合的抗腫瘤作用。給藥方案如下：化合物E：100mg/kg，PO，QD，D1~D7，D22~D28；化合物A：100mg/kg，PO，QD，共28天； 抗PD-1：5mg/kg，I.P.，BIW，共21天。
用於組合的給藥方案中的每種藥物的給藥方案與用於單一藥物的給藥方案相同。
如圖105A和105B所示，單一藥物顯示弱的抗腫瘤活性，聯合治療顯著增強了腫瘤抑制作用。
如表42所示，相較於單一藥物組T/C(%)值為98.42或109.00，組合組的T/C(%)值在第29天為15.7。組合組的動物達到2/5 CR、1/5 PR、ORR=60%。
Figure 109142809-A0305-02-0168-161
**p<0.01 vs.媒介物組；†p<0.05 vs.化合物E；‡‡p<0.01 vs.化合物A組。
結論：
化合物E和化合物A的組合在s.c.LD1-0030-361609神經母細胞瘤PDX異種移植中達到協同抗腫瘤作用，且相較於任一藥物治療組 ORR為0%，其ORR為60%。
實例86：化合物E加化合物A在TP53 wt MYCN未擴增的(non-amplified)CDX神經母細胞瘤模型SH-SY5Y中的協同作用
因此，在本實驗中，建立了TP53wt MYCN未擴增的CDX神經母細胞瘤模型SH-SY5Y，以評估化合物A與化合物E組合的抗腫瘤作用。給藥方案如下：化合物E：50mg/kg，PO，QD，7劑；化合物A：100mg/kg，PO，QD，共15劑。
用於組合的給藥方案中的每種藥物的給藥方案與用於單一藥物的給藥方案相同。
如圖106A和106B中所示，化合物A的單一藥物顯示有限的抗腫瘤活性，在第15天的T/C值為83.05%。化合物E具有顯著的抗腫瘤活性，在第15天的T/C值為38.73%。聯合治療顯著增強了腫瘤抑制作用。
如表43中所示，聯合治療組的T/C(%)值在第15天為6.61。聯合治療組的動物達到1/6 CR、2/6 PR、ORR=50%。
Figure 109142809-A0305-02-0169-162
Figure 109142809-A0305-02-0170-163
**p<0.01 vs.媒介物組；†p<0.05 vs.化合物E；‡‡p<0.01 vs.化合物A組。
結論：
化合物E和化合物A的組合在s.c.SH-SY5Y神經母細胞瘤CDX異種移植中達到協同抗腫瘤作用，且相較於其他組ORR為0%，其ORR為50%。
實例87：化合物E與化合物A協同作用以抑制TP53 wt AML細胞株的細胞存活率
化合物E加化合物A在MOLM-13 AML細胞中增強了細胞存活率抑制。
所使用的方法是細胞存活率CTG測定法。如圖107所示，化合物E加化合物A在聯合治療24小時後，增強對MOLM-13 AML細胞的細胞存活率抑制。
實例88：化合物E和化合物A的組合在體外誘導MOLM-13細胞中更多的細胞凋亡
所使用的方法是流式細胞術，用膜聯蛋白V/PI染色。化合物E加化合物A在聯合治療24小時後，增強對MOLM-13細胞的細胞凋亡 誘導。見圖108(***p<0.001)。
結論：
化合物E加化合物A在聯合治療24小時後，增強對MOLM-13細胞的細胞凋亡誘導。
實例89：化合物E和化合物A的組合在體外誘導OCI-AML-3細胞中更多的細胞凋亡
所使用的方法是流式細胞術，用膜聯蛋白V/PI染色。化合物E加化合物A在聯合治療24小時後，增強對OCI-AML-3細胞的細胞凋亡誘導。見圖109(***p<0.001)。
結論：
化合物E加化合物A在聯合治療24小時後，增強對OCI-AML-3細胞的細胞凋亡誘導。
實例90：化合物E和化合物A的組合在體外協同誘導MV-4-11細胞中的細胞凋亡
所使用的方法是流式細胞術，用膜聯蛋白V/PI染色。化合物E加化合物A在聯合治療24小時後，增強對MV-4-11細胞的細胞凋亡誘導。見圖110(***p<0.001)。
結論：
化合物E加化合物A在聯合治療24小時後，增強對MV-4-11細胞的細胞凋亡誘導。
實例91：在全身性TP53 wt MOLM-13 AML模型中以化合 物A和化合物E聯合治療
結果：如圖111所示，化合物A(50mg/kg)、化合物E(50mg/kg)和阿紮胞苷(2mg/kg)的單一藥物顯示中等的抗腫瘤活性。聯合治療(化合物A+化合物E+阿紮胞苷、化合物A+化合物E、化合物E+阿紮胞苷、化合物A+阿紮胞苷)顯著增強了腫瘤抑制作用。
Figure 109142809-A0305-02-0172-164
如表44所示，以化合物A+阿紮胞苷、化合物E+阿紮胞苷、化合物A+化合物E、以及化合物A+化合物E+阿紮胞苷三重組合的聯合治療顯著延長了小鼠的存活率，ILS分別為53.1%、67.5%、134.7%和128.6%。
結論：
化合物A+化合物E的組合在MOLM-13 AML異種移植中 達到協同抗腫瘤作用，其與化合物A+化合物E+阿紮胞苷的三重組合一樣有效力，但優於化合物E+阿紮胞苷以及化合物A+阿紮胞苷的雙重組合。
實例92：在全身性TP53 wt MOLM-13AML模型中以化合物A加化合物E聯合治療
結果：
如圖112所示，化合物A的單一藥物(80mg/kg，QD×120天)顯示中等的抗腫瘤活性。化合物E(100mg/kg，QD(D1~D7/28天週期))的單一藥物具有顯著的抗腫瘤活性。聯合治療(化合物A+化合物E)顯著增強腫瘤抑制作用。
Figure 109142809-A0305-02-0173-165
如表45所示，與化合物A單藥治療的24%和化合物E單藥治療的95%相比，化合物A+化合物E聯合治療顯著延長了小鼠存活率，ILS為220%。重要的是，化合物A和化合物E的聯合治療達到30%的治癒率。
結論：
化合物A和化合物E的組合在MOLM-13 AML異種移植中達到協同抗腫瘤作用。
實例93：在化合物A和化合物E的組合中細胞死亡增加
方法：通過從新診斷或復發的多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)患者的骨髓抽吸獲得MM原代細胞。藉由細胞裂解液(Cell Lysis Solution)去除紅細胞，分離的單核細胞以PBS洗滌兩次。分離並驗證的單核細胞用於平板培養(plating)。平板培養前，準備單細胞懸浮液，並進行表面標記CD138抗體染色以驗證MM特徵(indication)。簡而言之，將原始樣品分別以化合物A處理24小時和化合物E處理48小時。MM患者# 111、113原發性骨髓瘤細胞經過流式細胞儀分析。MM母群(population)使用CD138+控制(gated out)。CD138的損失表示細胞死亡。
結論：原代細胞以化合物A處理24小時及化合物E處理48小時後，藉由流式細胞儀分析(細胞死亡的指標)減少了CD138+細胞。作為單一藥物的化合物A的IC50為1~3μM，顯示顯著的細胞殺傷作用。此外，對於兩個有代表性的患者樣品，化合物A與APG-115的組合可大大增加細胞死亡，IC50值從1~3μM(化合物A單藥)降至0.12μM。總之，化合物A和化合物E的組合增加了細胞死亡。
實例94：在SCLC PDX模型LU5220中以化合物B和化合物A/安洛替尼聯合治療
結果：
如圖113所示，化合物A單藥顯示抗腫瘤活性，化合物B單藥顯示較小的抗腫瘤活性。化合物B加化合物A或安洛替尼的聯合治療達到協同的抗腫瘤作用。
其中，相較於單一藥物治療的T/C(%)值為54.80%或13.87%， 化合物B和化合物A聯合治療的T/C(%)值在第28天為5.94%，且協同作用分數為1.3，表示具有協同作用。相較於單一藥物治療的T/C(%)值為54.80%或57.93%，化合物B和安洛替尼聯合治療組的T/C(%)值在第28天為29.61%，且協同作用分數為1.1，表示具有協同作用。
結論：
化合物B加化合物A或安洛替尼的組合在s.c.LU5220 SCLC PDX模型中達到協同抗腫瘤作用。
實例95：在SCLC PDX模型LU5183中以化合物B和化合物A/安洛替尼/盧比妥丁(Lurbinectedin)聯合治療
結果：
如圖114所示，化合物B和化合物A單藥顯示較小的抗腫瘤活性，安洛替尼單藥顯示抗腫瘤活性。化合物B加化合物A或安洛替尼和化合物A加安洛替尼聯合治療達到增強的抗腫瘤作用。
其中，相較於單一藥物組的T/C(%)值為62.79%或65.48%，化合物B和化合物A組合組的T/C(%)值在第22天為49.06%。相較於單一藥物組的T/C(%)值為67.86%或45.34%，化合物B和安洛替尼子組合組的T/C(%)值在第26天為41.05%。相較於單一藥物組的T/C(%)值為70.22%或45.34%，化合物A和安洛替尼組合組的T/C(%)值在第26天是43.11%。
結論：
化合物B加化合物A或安洛替尼與化合物A加安洛替尼的 組合在s.c.LU5183 SCLC PDX模型中達到增強的抗腫瘤作用。
實例96：在SCLC PDX模型LU5264中以化合物B和化合物A/安洛替尼/盧比妥丁聯合治療
結果：
如圖115所示，化合物A單藥顯示抗腫瘤活性，化合物B和安洛替尼單藥顯示較小的抗腫瘤活性。化合物B加化合物A或安洛替尼聯合治療達到協同抗腫瘤作用。化合物A加安洛替尼聯合治療達到增強的抗腫瘤作用。
其中，相較於單一藥物組的T/C(%)值為72.78%或32.09%，化合物B和化合物A組合組的T/C(%)值在第22天為8.91%，且協同作用分數為2.62，表示具有協同作用。相較於單一藥物組的T/C(%)值為72.78%或72.78%，化合物B和安洛替尼組合組的T/C(%)值在第22天為37.81%，且協同作用分數為1.40，表示具有協同作用。相較於單一藥物組的T/C(%)值為32.09%或72.78%，化合物A和安洛替尼組合組的T/C(%)值在第22天為26.19%。
結論：
化合物B加化合物A或安洛替尼的組合在s.c.LU5264 SCLC PDX模型中達到協同抗腫瘤作用。
化合物A加安洛替尼的組合在s.c.LU5264 SCLC PDX模型中達到增強的抗腫瘤作用。
均等物(EQUIVALENTS)
本領域具有通常知識者只不過使用常規實驗就可認定或能夠確定本文具體描述的具體實施例的許多均等物。這樣的均等物旨在包含在所附發明申請專利範圍內。

Claims (81)

  1. 一種以(S)-N-((4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺表示的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；以及以
    Figure 109142809-A0305-02-0178-166
    表示的第二化合物或其藥學上可接受的鹽用於製備預防及/或治療血液系統惡性腫瘤之藥物的用途。
  2. 根據請求項1所述的用途，其中該血液系統惡性腫瘤選自由慢性淋巴細胞性白血病、急性骨隨性白血病、多發性骨髓瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤、急性淋巴細胞性白血病、被套細胞淋巴瘤、骨髓化生不良症候群和非霍奇金淋巴瘤所組成的群組中。
  3. 根據請求項1所述的用途，其中該血液系統惡性腫瘤是急性骨隨性白血病。
  4. 一種以(S)-N-((4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺表示的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；以及選自帕博西尼和/或他莫昔芬的第二化合物用於製備預防及/或治療實體瘤癌症之藥物的用途。
  5. 根據請求項4所述的用途，其中該第二化合物是他莫昔芬。
  6. 根據請求項4所述的用途，其中該藥物進一步包括氟維司瓊。
  7. 根據請求項4所述的用途，其中該實體瘤癌症選自由乳癌、腎上腺皮質癌、晚期癌、肛門癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨轉移、成人腦/中樞神經系統腫瘤、兒童腦/中樞神經系統腫瘤、兒童癌症、不明原發性癌症、子宮頸癌、結腸/直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、尤因家族腫瘤、眼癌、膽囊癌、腸胃道類癌、腸胃道間質瘤(GIST)、妊娠滋養細胞疾病、卵巢癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝癌、頭頸癌、神經母細胞瘤和鱗狀細胞癌所組成的群組中。
  8. 根據請求項4所述的用途，其中該實體瘤癌症是乳癌。
  9. 根據請求項8所述的用途，其中該乳癌是他莫昔芬抗藥性的乳癌。
  10. 根據請求項8所述的用途，其中該乳癌是雌激素抗性陽性(ER+)乳癌。
  11. 根據請求項8所述的用途，其中該乳癌是荷爾蒙受體陽性乳癌、人類生長因子受體2(HER2)陰性晚期乳癌或轉移性乳癌。
  12. 根據請求項4所述的用途，其中該藥物經配製用於將有效量的該第一化合物和該第二化合物施予於患者。
  13. 一種以(S)-N-((4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺表示的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；以及PI3K抑制劑艾代拉里斯用於製備預防及/或治療選自以下的癌症之藥物的用途：彌散性大B細胞淋巴瘤、濾泡性B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、急性骨隨性白血病、多發性骨髓瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤、急性淋巴細胞性白血病、被套細胞淋巴瘤、骨髓化生不良症候群及非霍奇金氏病淋巴瘤。
  14. 根據請求項13所述的用途，其中該藥物進一步包括氟維司瓊。
  15. 根據請求項13所述的用途，其中該癌症是難治性或治療抗性癌症。
  16. 一種以(S)-N-((4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺表示的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；以及以
    Figure 109142809-A0305-02-0180-167
    表示的第二化合物或其藥學上可接受的鹽用於製備預防及/或治療乳癌或神經母細胞瘤之藥物的用途。
  17. 根據請求項16所述的用途，其中該乳癌是他莫昔芬抗藥性的乳癌。
  18. 一種以(S)-N-((4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺表示的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；以及利妥昔單抗、依託泊苷、異環磷醯胺和卡鉑用於製備預防及/或治療癌症之藥物的用途，其中該癌症選自：彌散性大B細胞淋巴瘤、濾泡性B細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞性白血病。
  19. 根據請求項18所述的用途，其中該彌漫性大B細胞淋巴瘤是利妥昔單抗抗藥性的。
  20. 一種以(S)-N-((4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺表示的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；以及選自由硼替佐米、來那度胺和泊馬度胺所組成的群組中的第二化合物用於製備預防及/或治療血液系統惡性腫瘤之藥物的用途。
  21. 根據請求項20所述的用途，其中該藥物進一步包括地塞米松。
  22. 根據請求項20所述的用途，其中該血液系統惡性腫瘤選自由慢性淋巴細胞性白血病、急性骨隨性白血病、多發性骨髓瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤所組成的群組中。
  23. 根據請求項22所述的用途，其中該血液系統惡性腫瘤是多發性骨髓瘤。
  24. 根據請求項1至23中任一項所述的用途，其中該藥物經配製每天施予400mg、600mg或800mg劑量的該第一化合物。
  25. 一種藥學上可接受的組合物，其包括：以(S)-N-((4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺表示的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；選自由：
    Figure 109142809-A0305-02-0182-168
    或其藥學上可接受的鹽、帕博西尼和艾代拉里斯所組成群組中的第二化合物；以及藥學上可接受的賦形劑。
  26. 一種以
    Figure 109142809-A0305-02-0182-169
    表示的第一化合物或藥學 上可接受的鹽；以及以
    Figure 109142809-A0305-02-0183-170
    表示的第二化合物或其藥學上可接受的鹽用於製備預防及/或治療有需要的患者中之實體瘤癌症之藥物的用途。
  27. 根據請求項26所述的用途，其中該實體瘤癌症選自由乳癌、卵巢癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、神經母細胞瘤、腦癌和鱗狀細胞癌所組成的群組中。
  28. 根據請求項26所述的用途，其中該實體瘤癌症是肺腺癌或肺鱗狀細胞癌。
  29. 根據請求項26所述的用途，其中該實體瘤癌症是難治性癌症。
  30. 根據請求項26所述的用途，其中該藥物經配製將有效量的該第一化合物和該第二化合物施予於該患者。
  31. 一種選自：
    Figure 109142809-A0305-02-0183-171
    Figure 109142809-A0305-02-0184-172
    和其藥學上可接受的鹽中的第一化合物；以及帕博西尼或其藥學上可接受的鹽用於製備預防及/或治療有需要的患者中之實體瘤癌症之藥物的用途。
  32. 根據請求項31所述的用途，其中該實體瘤癌症選自由乳癌、腎上腺皮質癌、晚期癌、肛門癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨轉移、成人腦/中樞神經系統腫瘤、兒童腦/中樞神經系統腫瘤、兒童癌症、不明原發癌、宮頸癌、結腸/直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、尤因家族腫瘤、眼癌、膽囊癌、腸胃道類癌、腸胃道間質瘤(GIST)、妊娠滋養細胞疾病、卵巢癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、神經母細胞瘤和鱗狀細胞癌所組成的群組中。
  33. 根據請求項31所述的用途，其中該癌症是難治性或治療抗藥性的癌症。
  34. 根據請求項31所述的用途，其中該實體瘤癌症是乳癌。
  35. 根據請求項34所述的用途，其中該乳癌是他莫昔芬抗藥性的乳癌。
  36. 一種選自：
    Figure 109142809-A0305-02-0185-173
    Figure 109142809-A0305-02-0185-174
    和其藥學上可接受的鹽中的第一化合物；以及他莫昔芬用於製備預防及/或治療有需要的患者中之實體瘤癌症之藥物的用途。
  37. 根據請求項36所述的用途，其中該實體瘤癌症選自由乳癌、腎上腺皮質癌、晚期癌、肛門癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨轉移瘤、成人腦/中樞神經系統腫瘤、兒童腦/中樞神經系統腫瘤、兒童癌症、原發性未知癌、子宮頸癌、結腸/直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、尤因家族腫瘤、眼癌、膽囊癌、腸胃道疾病類癌、腸胃道間質瘤(GIST)、妊娠滋養細胞疾病、卵巢癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、神經母細胞瘤和鱗狀細胞癌所組成的群組中。
  38. 根據請求項36所述的用途，其中該實體瘤癌症是難治性或治療抗藥性的癌症。
  39. 根據請求項36所述的用途，其中該實體瘤癌症是乳癌。
  40. 根據請求項39所述的用途，其中該乳癌是他莫昔芬抗藥性的乳癌。
  41. 根據請求項39所述的用途，其中該乳癌是雌激素抗性陽性(ER+)乳癌。
  42. 根據請求項39所述的用途，其中該乳癌是荷爾蒙受體陽性乳癌、人類生長因子受體2(HER2)陰性晚期乳癌或轉移性乳癌。
  43. 一種選自：
    Figure 109142809-A0305-02-0186-175
    Figure 109142809-A0305-02-0187-176
    和其藥學上可接受的鹽中的第一化 合物；以及以
    Figure 109142809-A0305-02-0187-177
    表示的第二化合物或其藥學上可接受的鹽用於製備預防及/或治療有需要的患者中之血液系統惡性腫瘤或實體瘤癌症之藥物的用途。
  44. 根據請求項43所述的用途，其中該血液系統惡性腫瘤選自由慢性淋巴細胞性白血病、急性骨隨性白血病、多發性骨髓瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤所組成的群組中。
  45. 根據請求項43所述的用途，其中該血液系統惡性腫瘤是被套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性B細胞淋巴瘤或慢性淋巴細胞性白血病。
  46. 根據請求項43所述的用途，其中該血液系統惡性腫瘤是被套細胞淋巴瘤。
  47. 根據請求項43所述的用途，其中該實體瘤癌症選自由乳癌、腎上腺皮質癌、晚期癌、肛門癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨轉移瘤、 成人腦/中樞神經系統腫瘤、兒童腦/中樞神經系統腫瘤、兒童癌症、原發性癌、子宮頸癌、結腸/直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、尤因家族腫瘤、眼癌、膽囊癌、腸胃道腫瘤類癌、腸胃道間質瘤(GIST)、妊娠滋養細胞疾病、卵巢癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、神經母細胞瘤和鱗狀細胞癌所組成的群組中。
  48. 根據請求項43所述的用途，其中該實體瘤癌症是神經母細胞瘤。
  49. 根據請求項26至48中任一項所述的用途，其中該藥物經配製每週、每週兩次或每天兩次施予40mg、80mg、160mg、240mg或240~500mg劑量的該第一化合物。
  50. 一種以(S)-N-((4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺表示的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；以及如下之MCL-1抑制劑
    Figure 109142809-A0305-02-0188-178
    或其藥學上可接受的鹽用於製備預防及/或治療需要其之實體瘤癌症之藥物的用途。
  51. 根據請求項50所述的用途，其中該實體瘤癌症選自由乳癌、腎上腺皮質癌、晚期癌、肛門癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨轉移、 成人腦/中樞神經系統腫瘤、兒童腦/中樞神經系統腫瘤、兒童癌症、不明原發性癌症、子宮頸癌、結腸/直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、尤因家族腫瘤、眼癌、膽囊癌、腸胃道類癌、腸胃道間質瘤(GIST)、妊娠滋養細胞疾病、卵巢癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、神經母細胞瘤和鱗狀細胞癌所組成的群組中。
  52. 一種選自：
    Figure 109142809-A0305-02-0189-179
    Figure 109142809-A0305-02-0189-180
    和其藥學上可接受的鹽中的第一化合物；以及選自以下之MCL-1抑制劑：
    Figure 109142809-A0305-02-0190-181
    、夫拉平度或AZD5991，或其藥學上可接受的鹽用於製備預防及/或治療需要其之實體瘤癌症之藥物的用途。
  53. 根據請求項52所述的用途，其中該實體瘤癌症選自由乳癌、腎上腺皮質癌、晚期癌症、肛門癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨轉移、成人腦/中樞神經系統腫瘤、兒童腦/中樞神經系統腫瘤、兒童癌症、不明原發性癌症、子宮頸癌、結腸/直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、尤因家族腫瘤、眼癌、膽囊癌、腸胃道類癌、腸胃道間質瘤(GIST)、妊娠滋養細胞疾病、卵巢癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、神經母細胞瘤和鱗狀細胞癌所組成的群組中。
  54. 一種選自：
    Figure 109142809-A0305-02-0190-182
    Figure 109142809-A0305-02-0191-183
    和其藥學上可接受的鹽中的第一化合物；以及選自(S)-N-((4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽和安洛替尼中的第二化合物用於製備預防及/或治療有需要的患者中之實體瘤癌症之藥物的用途。
  55. 根據請求項54所述的用途，其中該實體瘤癌症選自由乳癌、腎上腺皮質癌、晚期癌症、肛門癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨轉移、成人腦/中樞神經系統腫瘤、兒童腦/中樞神經系統腫瘤、兒童癌症、不明原發性癌症、子宮頸癌、結腸/直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、尤因家族腫瘤、眼癌、膽囊癌、腸胃道類癌、腸胃道間質瘤(GIST)、妊娠滋養細胞疾病、卵巢癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸癌、神經母細胞瘤和鱗狀細胞癌所組成的群組中。
  56. 根據請求項54所述的用途，其中該實體瘤癌症是小細胞肺癌。
  57. 一種選自：
    Figure 109142809-A0305-02-0192-185
    Figure 109142809-A0305-02-0192-186
    和其藥學上可接受的鹽中的第一化 合物；以及以
    Figure 109142809-A0305-02-0192-187
    表示的第二化合物或其藥學上可接受的鹽用於製備預防及/或治療有需要的患者中之血液系統惡性腫瘤之藥物的用途。
  58. 根據請求項57所述的用途，其中該血液系統惡性腫瘤選自由慢性淋巴細胞性白血病、急性骨隨性白血病、多發性骨髓瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤所組成的群組中。
  59. 一種選自：
    Figure 109142809-A0305-02-0193-188
    Figure 109142809-A0305-02-0193-189
    和其藥學上可接受的鹽中的第一化 合物；以及以
    Figure 109142809-A0305-02-0193-190
    表示的第二化合物或其藥學上可接受的鹽用於製備預防及/或治療需要其之實體瘤癌症之藥物的用途。
  60. 根據請求項59所述的用途，其中該實體瘤癌症選自由乳癌、腎上腺皮質癌、晚期癌、肛門癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨轉移瘤、成人腦/中樞神經系統腫瘤、兒童腦/中樞神經系統腫瘤、兒童癌症、原發性癌、子宮頸癌、結腸/直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、尤因家族腫瘤、眼癌、膽囊癌、腸胃道腫瘤類癌腫瘤、腸胃道間質瘤(GIST)、妊娠滋養細胞疾 病、卵巢癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、神經母細胞瘤和鱗狀細胞癌所組成的群組中。
  61. 根據請求項59所述的用途，其中該實體瘤癌症是非小細胞肺癌。
  62. 一種選自：
    Figure 109142809-A0305-02-0194-191
    Figure 109142809-A0305-02-0194-192
    和其藥學上可接受的鹽中的第一化合物；以及選自JAK2抑制劑魯索替尼的第二化合物用於製備預防及/或治療血液系統惡性腫瘤之藥物的用途。
  63. 根據請求項62所述的用途，其中該血液系統惡性腫瘤選自由慢性淋巴細胞性白血病、急性骨隨性白血病、多發性骨髓瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤所組成的群組中。
  64. 根據請求項62所述的用途，其中該血液系統惡性腫瘤為JAK2陽性。
  65. 一種選自：
    Figure 109142809-A0305-02-0195-193
    Figure 109142809-A0305-02-0195-194
    和其藥學上可接受的鹽中的第一化合物；以及選自EGFR抑制劑AZD9291的第二化合物用於製備預防及/或治療有需要的患者中之實體瘤癌症之藥物的用途。
  66. 根據請求項65所述的用途，其中該實體瘤癌症選自由乳癌、腎上腺皮質癌、晚期癌、肛門癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌。骨轉移、成人腦/中樞神經系統腫瘤、兒童腦/中樞神經系統腫瘤、兒童癌症、不明原發癌、宮頸癌、結腸/直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、尤因家族腫瘤、眼癌、膽囊癌、腸胃道類癌、腸胃道間質瘤(GIST)、妊娠滋養細胞疾病、卵巢癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、神經母細胞瘤和鱗狀細胞癌所組成的群組中。
  67. 根據請求項65所述的用途，其中該實體瘤癌症是非小細胞肺癌。
  68. 一種以(S)-N-((4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺表示的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；以及選自阿糖胞苷、阿紮胞苷和地西他濱的第二化合物用於製備預防及/或治療需要其之血液系統惡性腫瘤之藥物的用途。
  69. 根據請求項68所述的用途，其中該血液系統惡性腫瘤選自由慢性淋巴細胞性白血病、急性骨隨性白血病、多發性骨髓瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤所組成的群組中。
  70. 根據請求項68所述的用途，其中該血液系統惡性腫瘤是急性骨隨性白血病。
  71. 一種以(S)-N-((4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺表示的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；以及選自HER2抑制劑拉帕替尼的第二化合物用於製備預防及/或治療需要其之實體瘤癌症之藥物的用途。
  72. 根據請求項71所述的用途，其中該實體瘤癌症選自由乳癌、腎上腺皮質癌、晚期癌、肛門癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌。骨轉移、成人腦/中樞神經系統腫瘤、兒童腦/中樞神經系統腫瘤、兒童癌症、不明原發癌、宮頸癌、結腸/直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、尤因家族腫瘤、眼癌、膽囊癌、胃癌、腸胃道類癌、腸胃道間質瘤(GIST)、妊娠滋養細胞疾病、卵巢癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、神經母細胞瘤和鱗狀細胞癌所組成的群組中。
  73. 根據請求項71所述的用途，其中該實體瘤癌症是胃癌。
  74. 一種以(S)-N-((4-(((1,4-二惡烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)呱嗪-1-基)苯甲醯胺表示的第一化合物或其藥學上可接受的鹽；以及選自抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體的第二化合物用於製備預防及/或治療需要其之實體瘤癌症之藥物的用途。
  75. 根據請求項74所述的用途，其中該第二化合物是抗PD-1抗體。
  76. 根據請求項74所述的用途，其中該藥物進一步包括VEGF抑制劑。
  77. 根據請求項76所述的用途，其中該VEGF抑制劑是樂伐替尼。
  78. 根據請求項74至77中任一項所述的用途，其中該實體瘤癌症選自由乳癌、腎上腺皮質癌、晚期癌症、肛門癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨轉移、成人腦/中樞神經系統腫瘤、兒童腦/中樞神經系統腫瘤、兒童癌症、不明原發性癌症、宮頸癌、結腸/直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、尤因家族腫瘤、眼癌、膽囊癌、胃癌、腸胃道類癌、腸胃道間質瘤(GIST)、肝癌、妊娠滋養細胞病、卵巢癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、神經母細胞瘤和鱗狀細胞癌所組成的群組中。
  79. 根據請求項74至77中任一項所述的用途，其中該實體瘤癌症是結腸癌。
  80. 根據請求項74至77中任一項所述的用途，其中該實體瘤癌症是肝癌。
  81. 根據請求項52至67中任一項所述的用途，其中該藥物經配製每週、每週兩次或每天兩次施予40mg、80mg、160mg、240mg或240~500mg劑量的該第一化合物。
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