TWI776831B - 眼科用組合物及其製造方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種使淚液油層穩定化且外觀澄清的眼科用組成物。一種眼科用組成物，其含有(A)液態石蠟及(B)非離子界面活性劑，且(A)成分與(B-1)聚氧乙烯蓖麻油、(B-2)聚氧乙烯氫化蓖麻油、(B-3)除(B-1)及(B-2)以外的非離子界面活性劑的調配質量比為0.5≦((B-1)+(B-2)+(B-3))/(A)、((B-1)/0.75+(B-2)/2+(B-3)/0.05)/(A)≦10.0。
Description
本發明是有關於一種含有液態石蠟的眼科用組成物及其製造方法。
淚液油層防止淚的水分的蒸發、去除異物，因此對維持眼睛的功能來說是必不可少的，為了充分發揮其作用，需要於眼睛表面穩定。該淚液油層包含自瞼腺分泌的脂質(瞼脂)，主要成分為蠟酯(wax ester)、膽固醇酯、磷脂質等。另一方面，該些成分根據年齡增長或激素變化而飽和脂質的比例增加，對淚液油層的穩定化產生影響，加快淚液水層的蒸發，亦成為誘發乾眼症狀的原因。據說，進而亦與眼疲勞有很大關係。尤其，已知關於瞼腺功能不全，脂質的飽和化過度地進行而導致所述症狀惡化。相對於此，報告有藉由對淚液油層供給包含卵磷脂的眼科用組成物而使淚液油層均勻化(專利文獻1：日本專利特開2007-211007號公報)。然而，該些淚液油層穩定化效果並不充分。
[現有技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特開2007-211007號公報
本發明是鑒於所述情況而成者，其目的在於提供一種使淚液油層穩定化且外觀澄清的眼科用組成物及其製造方法。
本發明者等人為了達成所述目的而進行了努力研究，結果發現，液態石蠟可使起因於年齡增長或激素變化、瞼腺功能不全等的飽和脂質增加的淚液油層穩定化。
另一方面，關於含有液態石蠟的眼科用組成物，存在組成物的外觀難以變得澄清、經歷數小時而凝稠(creaming)的外觀穩定性方面的課題。就容易進行異物試驗的方面而言，眼科用組成物較佳為澄清，並需要外觀穩定。相對於此，若調配界面活性劑至使液態石蠟可溶的量為止，則可進行澄清化或外觀穩定化，但藉由大量的界面活性劑而可溶化的液態石蠟產生難以移行至淚液油層，失去淚液油層穩定化效果的新的課題。因此，以眼科用組成物為目標進行努力研究，所述眼科用組成物為了使液態石蠟容易移行至淚液油層，藉由在滴眼後於淚液中進行稀釋而將液態石蠟與界面活性劑分離，促進液態石蠟彼此的合一，藉此向水面游離。結果發現，藉由相對於液態石蠟而將作為界面活性劑的非離子界面活性劑的調配量設為特定的比率以下，可實現所述情況，從而可維持淚液油層穩定化效果。另外發現，藉由相對於液態石蠟而將非離子界面活性劑的合計調配量設為特定的比率以上，提高澄清性或外觀穩定性。
從而，本發明提供下述發明。
[1].一種眼科用組成物，其含有(A)液態石蠟及(B)非離子界面活性劑，且(A)成分與(B-1)聚氧乙烯蓖麻油、(B-2)聚氧乙烯氫化蓖麻油、(B-3)除(B-1)及(B-2)以外的非離子界面活性劑的調配質量比為0.5≦((B-1)+(B-2)+(B-3))/(A)、((B-1)/0.75+(B-2)/2+(B-3)/0.2)/(A)≦10.0。
[2].如[1]所述的眼科用組成物，其中(B)非離子界面活性劑包含選自(B-1)聚氧乙烯蓖麻油及(B-2)聚氧乙烯氫化蓖麻油中的一種以上。
[3].如[1]或[2]所述的眼科用組成物，其進而包含(C)萜類。
[4].一種方法，其製造如[1]至[3]中任一項所述的眼科用組成物，所述方法包括藉由高壓乳化的微細化步驟。
根據本發明，可提供一種藉由淚液稀釋而使液態石蠟移行至淚液油層來將淚液油層穩定化、且外觀澄清的眼科用組成物及其製造方法。
[(A)成分]
(A)液態石蠟
液態石蠟為相對於飽和脂質增加的不穩定的淚液油層而淚液油層穩定化效果高的成分。液態石蠟為與包含三酸甘油酯的植物油或烴中碳鏈長短的角鯊烯(squalene)等相比較而言極性低的油分。另外，液態石蠟為自原油獲得的烴類的混合物，於常溫下為液體。例如，可藉由使原油的常壓蒸餾殘油作為原料來進行減壓蒸餾、溶劑脫瀝青處理，之後進行溶劑純化法處理或氫化分解法處理的方法等來製造液態石蠟。本發明中所使用的液態石蠟並無特別限制，可單獨使用一種或將兩種以上適宜組合而使用。具體而言，烴的碳鏈長並無特別限制，可較佳地使用15~45者。另外，烴的雙鍵的有無並無特別限制，可較佳地使用包含大量的飽和烴者。進而，作為烴的結構，可包含直鏈、分支鏈及環狀結構的任一者，亦可使用任一比重的液態石蠟。尤其，較佳為收錄於日本藥典中的液態石蠟及輕質液態石蠟等。再者，亦可包含適當的類型的生育酚作為穩定劑。
液態石蠟的黏度與其分子量相關，於日本藥典法第十六版第一法(37.8℃)的測定方法中，較佳為黏度30mm2/s~100mm2/s者，更佳為黏度37mm2/s~88mm2/s者，進而佳為74mm2/s~88mm2/s者。亦可混合所述黏度範圍內的兩種以上。藉由將黏度設為30mm2/s以上，可進一步獲得淚液油層穩定化效果，藉由將黏度設為100mm2/s以下，可提高組成物的澄清性(透過率)，同時可進一步減輕液態石蠟特有的眼刺激。
(A)成分的調配量於組成物中較佳為0.001W/V%~
25.0W/V%(質量/容積%，g/100mL，以下相同)，更佳為0.001W/V%~2.5W/V%，進而佳為0.001W/V%~1.0W/V%，尤佳為0.01W/V%~0.5W/V%，最佳為0.05W/V%~0.25W/V%。藉由為0.001W/V%以上，可進一步獲得淚液油層穩定化效果，藉由設為25.0W/V%以下，可進一步提高組成物的澄清性，同時可進一步減輕液態石蠟特有的眼刺激。
[(B)成分]
(B)非離子界面活性劑
如所述般，含有(A)液態石蠟的眼科用組成物中存在組成物的澄清性或外觀穩定性方面的課題，可藉由界面活性劑的調配來解決課題，但藉由大量的界面活性劑而可溶化的液態石蠟失去淚液油層穩定化效果。藉由將非離子界面活性劑中(B-1)聚氧乙烯蓖麻油及(B-2)聚氧乙烯氫化蓖麻油、(B-3)除(B-1)及(B-2)以外的非離子界面活性劑的調配質量比設為0.5≦((B-1)+(B-2)+(B-3))/(A)、((B-1)/0.75+(B-2)/2+(B-3)/0.2)/(A)≦10.0，組成物的外觀澄清，並且藉由淚液稀釋而液態石蠟與非離子界面活性劑分離，促進液態石蠟彼此的合一，並促進向水面的游離，從而可發揮淚液油層穩定化效果。所述(B-1)成分與(B-2)成分即便以較高的濃度進行調配，亦可維持淚液油層穩定化效果，因此就對組成物的澄清性有利的方面而言，較佳為調配一種以上。進而，就組成物的澄清性或外觀穩定性的方面而言，更佳為調配兩種以上的非離子界面活性劑。另外，關於親水親油平衡
值(hydrophile-lipophile balance，HLB)，有對淚液油層穩定化效果產生影響的擔憂，因此較佳為使用10以上的非離子界面活性劑，更佳為12.8以上，進而佳為13以上。
(B-1)聚氧乙烯蓖麻油
聚氧乙烯蓖麻油(POE蓖麻油)為藉由對蓖麻油加成聚合氧化乙烯而獲得的化合物，且已知有氧化乙烯的平均加成莫耳數不同的若干種類。聚氧乙烯蓖麻油中的氧化乙烯的平均加成莫耳數並無特別限定，可例示3莫耳~60莫耳。具體而言，可列舉：聚氧乙烯蓖麻油3(數值為氧化乙烯的平均加成莫耳數，以下相同)、聚氧乙烯蓖麻油10、聚氧乙烯蓖麻油20、聚氧乙烯蓖麻油35、聚氧乙烯蓖麻油40、聚氧乙烯蓖麻油50、聚氧乙烯蓖麻油60等。該些聚氧乙烯蓖麻油可單獨使用一種或將兩種以上適宜組合而使用。就淚液油層穩定化效果的方面而言，較佳為使用聚氧乙烯蓖麻油35。
(B-1)成分的調配量只要滿足所述比率，則並無特別限定，於組成物中較佳為0.0005W/V%~25.0W/V%，更佳為0.0005W/V%~20.0W/V%，進而佳為0.001W/V%~10.0W/V%，尤佳為0.0025W/V%~6.0W/V%。就淚液油層穩定化效果的方面而言，較佳為5.0W/V%以下，更佳為2.5W/V%以下，進而佳為1.0W/V%以下。
(B-2)聚氧乙烯氫化蓖麻油
聚氧乙烯氫化蓖麻油(POE氫化蓖麻油)為藉由對氫化的蓖
麻油加成聚合氧化乙烯而獲得的化合物，且已知有氧化乙烯的平均加成莫耳數不同的若干種類。聚氧乙烯氫化蓖麻油中的氧化乙烯的平均加成莫耳數並無特別限定，可例示5莫耳~100莫耳。具體而言，可列舉：聚氧乙烯氫化蓖麻油5(數值為氧化乙烯的平均加成莫耳數，以下相同)、聚氧乙烯氫化蓖麻油10、聚氧乙烯氫化蓖麻油20、聚氧乙烯氫化蓖麻油30、聚氧乙烯氫化蓖麻油40、聚氧乙烯氫化蓖麻油50、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚氧乙烯氫化蓖麻油80、聚氧乙烯氫化蓖麻油100等。該些聚氧乙烯氫化蓖麻油可單獨使用一種或將兩種以上適宜組合而使用。就淚液油層穩定化效果的方面而言，較佳為使用聚氧乙烯氫化蓖麻油40、聚氧乙烯氫化蓖麻油60。
(B-2)成分的調配量只要滿足所述比率，則並無特別限定，於組成物中較佳為0.0005W/V%~20.0W/V%，更佳為0.0010W/V%~10.0W/V%，進而佳為0.0025W/V%~6.0W/V%。就淚液油層穩定化效果的方面而言，較佳為5.0W/V%以下，更佳為2.5W/V%以下，進而佳為1.0W/V%以下。
(B-3)除(B-1)及(B-2)以外的非離子界面活性劑
聚山梨糖醇酯80(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐油酸酯)(()內數值為氧化乙烯的平均加成莫耳數，以下相同)所代表的聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(POE山梨糖醇酐脂肪酸酯)、泊洛沙姆(poloxamer)所代表的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(POEPOP二醇)、單硬脂酸聚乙二醇(4)、單硬脂酸聚乙二醇(10)、單硬
脂酸聚乙二醇(40)、單硬脂酸聚乙二醇(100)所代表的單硬脂酸聚乙二醇等，可單獨使用一種或將兩種以上適宜組合而使用。其中，難以自界面脫附的卵磷脂或氫化卵磷脂、磷脂醯膽鹼(phosphatidylcholine)或磷脂醯甘油等磷脂質類等未藉由淚液稀釋而與液態石蠟分離，液態石蠟難以向淚液油層移行，因此較佳為實質上不包含。
於調配(B-3)成分的情況下，(B-3)成分的調配量只要滿足下述比率，則並無特別限定，就淚液油層穩定化效果的方面而言，於組成物中較佳為1.0W/V%以下，更佳為0.5W/V%以下，進而佳為0.4W/V%以下。
(B)成分的調配下限可藉由((B-1)+(B-2)+(B-3))/(A)規定，為0.5≦((B-1)+(B-2)+(B-3))/(A)，更佳為1.0以上，進而佳為2.5以上。若小於調配下限，則組成物的澄清性變差。再者，((B-1)+(B-2)+(B-3))/(A)的上限並無特別限定，通常為20以下。另一方面，調配上限可藉由((B-1)/0.75+(B-2)/2+(B-3)/0.2)/(A)規定，為((B-1)/0.75+(B-2)/2+(B-3)/0.2)/(A)≦10.0，更佳為8.0以下，進而佳為3.3以下。再者，((B-1)/0.75+(B-2)/2+(B-3)/0.2)/(A)的下限值並無特別限定，通常為0.25以上。
「((B-1)+(B-2)+(B-3))/(A)」為規定(B)非離子界面活性劑相對於(A)成分的量者。((B-1)/0.75+(B-2)/2+(B-3)/0.2)/(A)為規定獲得本發明的效果的(B-1)、(B-2)、
(B-3)的量者。該些因(B)成分的種類而不同。例如，於(A)成分1.0W/V%的情況下，若(B-1)單獨，則需要設為0.5W/V%以上且7.5W/V%以下，若(B-2)單獨，則需要設為0.5W/V%以上且20.0W/V%以下，若(B-3)單獨，則需要設為0.5W/V%以上且2.0W/V%以下。於多種組成的情況下，若大量調配(B-3)，則作為所有的非離子界面活性劑調配濃度，只調配少量，從組成物的澄清性或穩定性的方面而言不利，就所述方面而言，亦可規定為((B-1)/0.75+(B-2)/2+(B-3)/0.05)/(A)。再者，所述比率為W/V%比，成為與質量比相同的值。
再者，氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)或氯化苄乙氧銨(benzethonium chloride)所代表的陽離子性界面活性劑、月桂基硫酸鈉或者山梨酸或其鹽所代表的陰離子性界面活性劑、月桂基氧化胺所代表的兩性界面活性劑阻礙藉由淚液稀釋而引起的液態石蠟與界面活性劑的分離，液態石蠟難以向淚液油層移行，因此組成物中較佳為設為0.1W/V%以下，更佳為設為0.01W/V%以下，進而佳為實質上不包含。
[(C)成分]
本發明的眼科用組成物亦可進而含有萜類。藉由(C)萜類的調配，提高組成物的藉由淚液稀釋而引起的液態石蠟的於水面的游離性等而可調整游離性，從而可提高淚液油層穩定化效果。本發明的萜類為具有將異戊二烯單元設為構成單元的結構者，例如可列舉：萜烯烴、萜烯醇、萜烯醛、萜烯酮等。另外，根據碳
數而存在單萜烯、倍半萜、二萜烯、三萜烯、四萜烯。具體而言，可列舉：薄荷醇、薄荷酮、樟腦、冰片、龍腦、香葉醇、桉油精、沈香醇、香茅醇及檸檬烯等單萜烯，視黃醇及視黃醛等二萜烯，類胡蘿蔔素等四萜烯等。其中，較佳為使用單萜烯。該些萜類亦可使用d體、l體或dl體的任一種。其中，較佳為薄荷醇、薄荷酮、樟腦、冰片、香葉醇、桉油精、沈香醇，更佳為薄荷醇、樟腦、冰片、香葉醇、桉油精、沈香醇。再者，本發明中，作為萜類，亦可使用含有所述化合物的精油。作為此種精油，例如可列舉：桉油、香檸檬油、茴香油、玫瑰油、薄荷油、胡椒薄荷油(Peppermint oil)、綠薄荷油、及龍腦香科植物的精油、迷迭香油、薰衣草油等。就提高淚液油層穩定化效果的方面而言，較佳為香檸檬油、桉油。
(C)成分的調配量於組成物中為0.0001W/V%~0.2W/V%，可根據(C)成分的種類、(B)成分等其他調配成分及其調配量等適宜選定。較佳為0.001W/V%~0.1W/V%。於該調配濃度範圍中，不論其他調配成分的種類或調配量如何，(C)萜類析出的擔憂少。另外，就淚液油層穩定化效果的觀點而言，進而佳為0.005W/V%以上，就減少刺激感的觀點而言，進而佳為0.075W/V%以下。
[其他成分]
於無損本發明的效果的範圍內，本發明的組成物中可調配適量的其他成分。作為其他成分，可列舉：液態石蠟以外的油成分、
防腐劑、糖類、緩衝劑、pH調整劑、張度劑、穩定劑、多元醇、黏稠劑、藥物等。該些成分可單獨使用一種或將兩種以上適宜組合而調配。下述所示的成分的調配量為調配時的較佳的範圍，且為組成物中的量。
作為液態石蠟以外的油成分，可列舉：蓖麻油、大豆油、橄欖油、芝麻油、玉米油、椰子油、杏仁油、中鏈脂肪酸三酸甘油酯、乙酸-d-α-生育酚、視黃醇棕櫚酸酯、白色凡士林、純化羊毛脂、膽固醇、混合生育酚等。液態石蠟以外的油成分的調配量較佳為0.001W/V%~1.0W/V%，更佳為0.001W/V%~0.5W/V%，最佳為0.001W/V%~0.25W/V%。
作為防腐劑中具有烷基鏈或苯環等疏水部的防腐劑，可列舉：乙汞硫柳酸鈉(thimerosal)、苯基乙基醇、烷基胺基乙基甘胺酸、葡萄糖酸氯己定、對氧苯甲酸甲酯、對氧苯甲酸乙酯等，液態石蠟難以向淚液油層移行，因此於組成物中較佳為0.1W/V%以下，更佳為實質上不包含。
作為糖類，可列舉：葡萄糖、環糊精、木糖醇、山梨糖醇、甘露醇等。再者，該些可為d體、l體或dl體的任一種。糖類的調配量於組成物中較佳為0.001W/V%~5.0W/V%，更佳為0.001W/V%~1W/V%，進而佳為0.001W/V%~0.1W/V%。
作為緩衝劑，例如可列舉：檸檬酸、檸檬酸鈉、硼酸、硼砂、磷酸、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、冰乙酸、胺丁三醇、碳酸氫鈉等。緩衝劑的調配量於組成物中較佳為0.001W/V%~5.0
W/V%，更佳為0.001W/V%~2W/V%，進而佳為0.001W/V%~1W/V%。
作為pH調整劑，可列舉無機酸或無機鹼劑。例如作為無機酸，可列舉(稀)鹽酸。作為無機鹼劑，可列舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。組成物的pH亦可設為3.5~13.0，就進一步改善淚液油層不穩定化所引起的各種症狀的方面而言，較佳為3.5~8.0，更佳為5.5~8.0。再者，pH的測定是於25℃下使用pH計(HM-25R，東亞DKK(股))來進行。
作為張度劑，例如可列舉：氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、碳酸氫鈉、碳酸鈉、乾燥碳酸鈉、硫酸鎂、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀等。就進一步改善淚液油層不穩定化所引起的各種症狀的方面而言，較佳為調配至少一種以上的氯化鈉與氯化鉀來進行張度化。就進一步改善淚液油層不穩定化所引起的各種症狀的方面而言，組成物的相對生理鹽水滲透壓比較佳為0.60~2.00，更佳為0.60~1.55，最佳為0.83~1.20。再者，滲透壓的測定是於25℃下使用自動滲透壓計(A2O，先進儀器(Advanced Instruments)公司)來進行。
作為穩定劑，例如可列舉：依地酸鈉、環糊精、亞硫酸鹽、二丁基羥基甲苯等。穩定劑的調配量於組成物中較佳為0.001W/V%~5.0W/V%，更佳為0.001W/V%~1W/V%，進而佳為0.001W/V%~0.1W/V%。二丁基羥基甲苯阻礙藉由淚液稀釋而引起的液態石蠟與界面活性劑的分離，液態石蠟難以向淚液油層移行，
因此更佳為實質上不包含。
作為多元醇，可列舉：甘油、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇等。於調配多元醇的情況下，多元醇的調配量於組成物中較佳為0.001W/V%~5.0W/V%，更佳為0.001W/V%~1W/V%，進而佳為0.001W/V%~0.1W/V%。
作為黏稠劑，例如可列舉：聚乙烯基吡咯啶酮、羥基乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基醇、玻尿酸鈉、軟骨素硫酸鈉、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物等。於調配黏稠劑的情況下，其調配量於組成物中較佳為0.001W/V%~5.0W/V%，更佳為0.001W/V%~1W/V%，進而佳為0.001W/V%~0.1W/V%。
作為藥物(藥學的有效成分)，例如可列舉：充血去除成分(例如，腎上腺素(epinephrine)、鹽酸腎上腺素、麻黃素鹽酸鹽、鹽酸四氫唑啉、萘甲唑啉(naphazoline)鹽酸鹽、萘甲唑啉硝酸鹽、苯腎上腺素(phenylephrine)、dl-甲基麻黃素鹽酸鹽等)、消炎．收斂劑(例如，新斯的明甲基硫酸鹽、ε-胺基己酸、尿囊素、小蘖鹼氯化物水合物、小蘖鹼硫酸鹽水合物、薁磺酸鈉、甘草酸二鉀、硫酸鋅、乳酸鋅、溶菌酶(lysozyme)鹽酸鹽等)、抗組胺劑(例如，苯海拉明(diphenhydramine)鹽酸鹽、氯苯那敏馬來酸鹽(chlorpheniramine maleate)等)、水溶性維生素類(黃素腺嘌呤二核苷酸鈉(flavin adenine dinucleotide sodium)、氰鈷胺(cyanocobalamin)、吡哆醇鹽酸鹽(pyridoxine hydrochloride)、
泛醯醇(panthenol)、泛酸鈣、泛酸鈉等)、胺基酸類(例如，L-天冬醯胺酸鉀、L-天冬醯胺酸鎂、L-天冬醯胺酸鉀．鎂(等量混合物)、胺基乙基磺酸、軟骨素硫酸鈉等)、磺胺劑(sulfa drug)等。於調配藥物的情況下，藥物的含量可選擇各藥物的有效的適應性量，但於組成物中較佳為0.001W/V%~5.0W/V%，更佳為0.001W/V%~1W/V%，進而佳為0.001W/V%~0.1W/V%。
[製造方法]
本發明的組成物的製造方法並無特別限定，例如可藉由以下方式而獲得：將(A)成分等油性成分與(B)成分等界面活性劑成分的混合溶液與包含水性成分的水溶液混合並使其進行乳化、pH調整後，利用水來調整總體積。各液體的混合方法可為一般的方法，可使用波輪(pulsator)、螺旋槳葉、槳片、渦輪葉片等適宜進行，轉速並無特別限定，較佳為設定為不會激烈地起泡的程度。各液體的混合溫度並無特別限定，較佳為油性成分與界面活性劑成分均為熔解溫度以上，具體而言適宜選自40℃~95℃的範圍中。更佳為進一步進行藉由高壓乳化的微細化步驟。關於高壓乳化條件，就提高組成物的澄清性的觀點而言，較佳為於高壓下增多通過次數，就提高生產效率的觀點而言，較佳為於低壓下減少通過次數，噴射壓較佳為100MPa~245MPa，更佳為150MPa~245MPa，進而佳為200MPa~245MPa。較佳為進一步施加背壓，且較佳為1MPa~10MPa，更佳為2MPa~5MPa。進而，通過次數較佳為1次~10次，更佳為1次~5次。高壓乳化時的溫度是
適宜選自20℃~90℃的範圍中。
另外，亦可於將所獲得的組成物填充至樹脂製容器中後，進而利用包裝體進行密封，並封入形成於所述容器與所述包裝體之間的空間的惰性氣體，亦可將眼科用組成物填充至樹脂製容器中，與去氧劑一起利用包裝體進行密封。
[眼科用組成物]
本發明的組成物較佳為「水性眼科用組成物」。本發明中，所謂「水性眼科用組成物」，是指媒介物為水的眼科用組成物。再者，就容易與淚液混合而防止液態石蠟移行延遲，進一步獲得淚液油層穩定化效果的方面而言，水的調配量於組成物中較佳為90.0W/V%~99.5W/V%，更佳為95.0W/V%~98.0W/V%。
就容易適應於眼的方面而言，本發明的組成物較佳為液體，就容易與淚液混合而防止液態石蠟移行延遲，進一步獲得淚液油層穩定化效果的方面而言，25℃下的黏度較佳為20mPa．s以下，更佳為10mPa．s以下，進而佳為5mPa．s以下，尤佳為2mPa．s以下。再者，黏度的測定方法是使用錐板式黏度計(例如，DV2T，英弘精機(股))來進行。
就使異物混入時的發現容易的方面而言，本發明的組成物較佳為澄清。具體而言，使用分光光度計(UV-1800，島津製作所(股))而測定的波長600nm的透過率較佳為50%~100%，更佳為75%~100%，進而佳為90%~100%。
本發明的組成物中所含有的界面活性劑與液態石蠟的
締合體的中值粒徑是利用粒徑測定裝置(ELSZ-200ZS，大塚電子(股)製造)來測定，就組成物的澄清性或外觀穩定性的方面而言，較佳為1nm~200nm，更佳為1nm~100nm，進而佳為1nm~60nm，最佳為1nm~40nm。
本發明的組成物可較佳地用作滴眼劑、隱形眼鏡用滴眼劑、洗眼劑等，就淚液稀釋倍率高、進一步促進界面活性劑自液態石蠟的脫離、有效地進行液態石蠟傳送的方面而言，可尤其較佳地用作滴眼劑、隱形眼鏡用滴眼劑(隱形眼鏡安裝者用滴眼劑)。隱形眼鏡並不特別限定於硬性隱形眼鏡、軟性隱形眼鏡等。
於用作滴眼劑或隱形眼鏡用滴眼劑的情況下，較佳為每一次1滴~3滴10μL~100μL且每一天滴1次~6次，存在因自眼睛溢出而導致淚液油層穩定化效果減少的擔憂，因此更佳為每一次1滴~3滴10μL~50μL且每一天滴1次~6次，進而佳為每一次1滴~3滴10μL~30μL且每一天滴1次~6次。於用作洗眼劑的情況下，較佳為每一次3mL~6mL且每一天洗眼3次~6次。
本發明的組成物並非僅為對淚液油層補給油者或促進自瞼腺的油成分的產生者，而是使因瞼腺功能不全等而不穩定化的淚液油層穩定化者。若單純地促進油成分的產生，甚至飽和脂質增加，反倒成為使症狀惡化的主要原因，若僅對淚液油層補給油，則無法使不穩定化的淚液油層穩定化。本發明的組成物有效用於淚液油層穩定化用途(淚液油層穩定劑)，進而有效用於乾眼症狀(眼疲乏、眼模糊．朦朧、眼乾燥、異物感、眼痛、刺眼、眼
皮重、眼睛瘙癢、眼睛的不適感、眼脂、流淚、充血等)及眼疲勞症狀(眼睛疲乏、疲勞感、肩酸、頭痛等)的改善用途(乾眼症狀改善劑)。尤其有效用於因淚液油層不穩定化而產生的乾眼症狀及眼疲勞症狀的改善用途(眼疲乏、眼模糊．朦朧、眼乾燥或疲勞感改善劑)。更有效的症狀為眼疲乏、眼模糊．朦朧、眼乾燥、疲勞感，進而有效的症狀為眼疲乏、眼模糊．朦朧，最有效的症狀為眼模糊．朦朧。就所述方面而言，對瞼腺功能不全患者用、乾眼患者用、眼疲勞患者用、尤其是因淚液油層不穩定化或瞼腺功能不全而引起的乾眼患者用、因淚液油層不穩定化或瞼腺功能不全而引起的眼疲勞患者用而言有用。再者，隱形眼鏡安裝助長瞼腺功能不全，故較佳為供隱形眼鏡佩戴者使用、尤其是供軟性隱形眼鏡佩戴者使用。
有效量、用藥方法、製備方法等如所述記載般，例如作為液態石蠟，每一成人一天分1次~6次對眼用藥0.01mg~1mg。
[實施例]
以下示出實施例及比較例來對本發明進行具體說明，但本發明並不限制於下述的實施例。再者，((B-1)+(B-2)+(B-3))/(A)、((B-1)/0.75+(B-2)/2+(B-3)/0.2)/(A)、((B-1)/0.75+(B-2)/2+(B-3)/0.05)/(A)中所述比率為W/V%比，成為與質量比相同的值。
[實施例、比較例]
於下述表中將各水性成分溶解於90mL的水中，於90℃下加
溫混合15分鐘。另外，製作(A)液態石蠟與(B)非離子界面活性劑的預混物，於90℃下加熱混合15分鐘。其次，於所述水溶液中加入既定量的預混物，進而於90℃下加熱混合15分鐘。之後，冷卻至室溫並進行pH調整，以於水中成為100mL的方式加入水。進而，使用高壓乳化機(Star Burst Mini，日本速技能機械(sugino machine)(股))，於噴射壓200MPa、背壓3MPa下進行5次處理，從而製備滴眼劑。對所獲得的組成物進行下述評價。將結果一併記載於表中。另外，於製造後24小時後，評價於40℃下保存6個月後的外觀穩定性，結果實施例中未看到凝稠等，且外觀穩定，但比較例1、比較例3中發生凝稠。再者，各實施例的黏度為0.5mPa．s~2.0mPa．s的範圍。
[藉由稀釋而引起的液態石蠟的於水面的游離性試驗]
據說人的淚液平均為7μL，於滴眼30μL~60μL的滴眼劑的情況下，稀釋約1.12倍~1.23倍。於本試驗中為了評價組成物的藉由淚液稀釋而引起的液態石蠟於水面的游離性，觀察使用生理鹽水作為模型淚液並以約1.2倍的稀釋倍率稀釋時的於水面上的液態石蠟游離。使用開口部窄的量瓶以容易觀察。具體而言，向50mL的量瓶中加入生理鹽水10mL，進而將組成物注入至開口部中。再者，使用注入至開口部時的稀釋率成為1.2倍的量瓶，開口部的面積為152mm2。關於水面上的液態石蠟的觀察，以螢光燈作為光源並對液面照射光，觀察於液面浮起的油的干涉光，算出於水面佔據的油的干涉光的面積的比例，並按照以下的基準進行
評價。再者，任一實施例與比較例中於非稀釋的情況下，未觀察到油的干涉光。
[評價基準]
◎：於水面的10%以上觀察到油的干涉光
○：於小於水面的10%觀察到油的干涉光
×：未觀察到油的干涉光
[淚液油層穩定性試驗]
藉由使用乾眼觀察裝置DR-1(興和股份有限公司製造)測定淚液油層的破裂時間(break up time，BUT)來進行淚液油層穩定性的評價。DR-1為可測定淚液油層表面與淚液水層的邊界面所反射的光的干涉像的裝置。於健全眼中，觀察到均勻的灰色或白色的干涉像，若淚液油層衰變，則干涉像消失。對被試驗者滴眼各滴眼劑30μL並經過10分鐘後，數次眨眼，測定自其眨眼至淚液油層的衰變為止的時間(油層BUT)。被試驗者是選擇滴眼前的油層BUT為10秒以下的七個人13眼。根據7名13眼的平均值並按照下述評價基準來示出結果。10秒以下的油層BUT於不包含液態石蠟的滴眼劑中，於日內變動或晝間變動時不會超過10秒，改善為10秒以上的情況下，作為具有充分的有用性者而判斷為可。
[評價基準]
◎(優)：油層BUT為60秒以上
○(良)：油層BUT為30秒以上且小於60秒
●(可)：油層BUT為10秒以上且小於30秒
×(不可)：油層BUT小於10秒
[透過率(%)(澄清性)]
使用分光光度計對製造後不久的滴眼劑測定波長600nm的透過率。將50%以上設為合格。
[表5]
[試驗例]
<in vitro淚液油層穩定性試驗>
為了調查各油成分的淚液油層穩定性，利用in vitro評價系統進行評價。作為不穩定化的淚液油層模型，製作以100：3.3：6.7的質量比將作為飽和脂質的硬脂酸硬脂酯與硬脂酸膽固醇酯混合至自兔眼瞼提取的瞼脂而成者的氯仿溶液，將所述溶液以每單位面積的脂質量成為5μg/cm2(平均的眼的每單位面積的脂質量)的方式鋪展於聚四氟乙烯製水槽(45cm2)中的生理鹽水面上。進而，鋪展成為既定的濃度的各油的氯仿溶液675μL(平均的眼的大小每2cm2成為30μL)，於37℃下靜置15分鐘，並使氯仿完全揮發，利用聚四氟乙烯棒進行10次壓縮伸展後，藉由目視來觀察油層的干涉光，並按照以下的基準來進行淚液油層穩定性的評價。若於淚液中水層未露出，則認為具有一定以上的穩定性，因此判斷為可。
[淚液油層穩定性評價]
◎(優)：均勻的油層
○(良)：大致均勻的油層
●(可)：雖有不均但水層未露出
×(不可)：水層露出
於飽和脂質增加的不穩定化淚液油層模型中，液態石蠟中可看到穩定化效果，但蓖麻油、芝麻油、中鏈脂肪酸三酸甘油酯、卵磷脂中未看到穩定化效果。
於下述示出所述例中使用的原料。再者，只要無特別標明，則表中各成分的量為純度換算量。
液態石蠟日本藥典第十六版第一法(37.8℃)黏度76.6mm2/s(KAYDOL，島貿易(股)製造)
液態石蠟日本藥典第十六版第一法(37.8℃)黏度34.8mm2/s(Hicall M-172，金田(kaneda)(股)製造)
聚氧乙烯蓖麻油：聚氧乙烯蓖麻油35，Unioxs C35，日油(股)製造
聚氧乙烯氫化蓖麻油*1：聚氧乙烯氫化蓖麻油60，HCO60，日本界面活性劑(surfactant)工業(股)製造
聚氧乙烯氫化蓖麻油*2：聚氧乙烯氫化蓖麻油40，HCO40，日本界面活性劑(surfactant)工業(股)製造
單硬脂酸聚乙二醇*3：單硬脂酸聚乙二醇(4)，MYS4V，日本界面活性劑(surfactant)工業(股)製造
單硬脂酸聚乙二醇*4：單硬脂酸聚乙二醇(10)，MYS10V，日本界面活性劑(surfactant)工業(股)製造
單硬脂酸聚乙二醇*5：單硬脂酸聚乙二醇(40)，MYS40MV，日本界面活性劑(surfactant)工業(股)製造
單硬脂酸聚乙二醇*6：單硬脂酸聚乙二醇(100)，
EMALEX8100，日本乳化(Nihon emulsion)(股)製造
POE山梨糖醇酐脂肪酸酯*7：聚山梨糖醇酯80(單月桂酸聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐)，花王(股)製造
POEPOP二醇(聚氧乙烯(196)-聚氧丙烯(67)嵌段共聚物*8)：Lutrol F127，日本巴斯夫(股)製造
硼酸：小堺製藥(股)製造
胺丁三醇：關東化學(股)製造
依地酸鈉水合物：Clewat N，長瀨化成(股)製造
氯化鈉：富田製藥(股)製造
氫氧化鈉：和光純藥工業(股)製造
蓖麻油：金田(kaneda)(股)製造
芝麻油：金田(kaneda)(股)製造
中鏈脂肪酸三酸甘油酯：NIKKOL triester F-810，日光化學(股)製造
卵磷脂：來源於卵，安倍醫療股份有限公司(MP Biomedicals,Inc.)製造
薄荷醇：1-薄荷醇，鈴木薄荷(股)製造
dl-樟腦：日本精化(股)製造
冰片：d-冰片，柳澤正巳商店(股)製造
香葉醇：高砂香料工業(股)製造
桉油精：高砂香料工業(股)製造
沈香醇：高砂香料工業(股)製造
香檸檬油：山本香料(股)製造
桉油：小川香料(股)製造
Claims (6)
- 一種眼科用組成物，其含有(A)由日本藥典法第十六版第一法(37.8℃)的測定方法而得的黏度為74mm2/s~88mm2/s的液態石蠟及(B)包含選自(B-1)聚氧乙烯蓖麻油及(B-2)聚氧乙烯氫化蓖麻油中的一種以上的非離子界面活性劑，且(A)成分與(B-1)聚氧乙烯蓖麻油、(B-2)聚氧乙烯氫化蓖麻油、(B-3)除(B-1)及(B-2)以外的非離子界面活性劑的調配質量比為0.5≦((B-1)+(B-2)+(B-3))/(A)及((B-1)/0.75+(B-2)/2+(B-3)/0.2)/(A)≦10.0。
- 一種眼科用組成物，其含有(A)由日本藥典法第十六版第一法(37.8℃)的測定方法而得的黏度為74mm2/s~88mm2/s的液態石蠟及(B)非離子界面活性劑，且(A)成分與(B-1)聚氧乙烯蓖麻油、(B-2)聚氧乙烯氫化蓖麻油、(B-3)除(B-1)及(B-2)以外的非離子界面活性劑的調配質量比為0.5≦((B-1)+(B-2)+(B-3))/(A)，向開口部的面積為152mm2的50mL的量瓶中加入生理鹽水10mL，進而將所述眼科用組成物注入至開口部中，於藉由生理鹽水的1.2倍稀釋液，以螢光燈作為光源並對液面照射光時，觀察到液面浮起的油的干涉光。
- 如申請專利範圍第1項或第2項所述的眼科用組成物，其波長600nm的透過率為50%~100%。
- 如申請專利範圍第1項或第2項所述的眼科用組成物，其中(A)成分的調配量於眼科用組成物中為0.001W/V%~1.0W/V%，且2.5≦((B-1)+(B-2)+(B-3))/(A)。
- 如申請專利範圍第1項或第2項所述的眼科用組成物，其進而包含(C)萜類。
- 一種製造眼科用組成物的方法，其製造如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的眼科用組成物，所述方法包括藉由高壓乳化的微細化步驟。
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