TWI771451B - 凍乾產品之方法 - Google Patents

Abstract

本發明係關於可用於凍乾循環以保護欲凍乾之產品免於污染的散貨裝載系統及方法，其中該散貨裝載系統對損壞具有抵抗性，且允許大量的產品以有效及經濟的方式凍乾。

Description

凍乾產品之方法

本發明係關於用於減少污染之方法及設備，以使得產品可以有效及經濟的方式經凍乾。

凍乾為一種廣泛用於調配醫藥、生物技術及其他類型之產品的方法。其為製備固體產品之有效方式，即使彼等產品為經指定欲以液體形式投與患者之醫藥產品。凍乾亦為製備含有活生物體之製劑，或由生物體獲得之化學上敏感之產品的適宜方式。

雖然存在多種商購操作的凍乾方法，但此等方法通常涉及三個階段，亦即i)冷凍、ii)初次乾燥或昇華及iii)二次乾燥或解吸附。

在冷凍階段期間及視情況亦在昇華階段期間，產品通常在-20℃與-80℃之間經冷凍。當產品已獲得目標低溫時，其暴露之壓力經減小，且施加致使產品中所存在之冷凍水昇華的中等量之熱量。凍乾方法之此第一步驟大體上使得產品中存在之大部分水經去除。

在第三階段解吸附中，增加溫度以去除產品中存在之任何非冷凍水分子。

一般言之，有效操作之凍乾方法可用於製備具有極低水含量，例如小於5%之產品。

在中試規模上或在工業規模上，凍乾通常在冷凍乾燥器中進行。冷凍乾燥器習知地包括以下組件：a)減小乾燥器中之壓力的真空泵；及b)藉由冷凝自冷凍乾燥器去除水份之冷凝器。關於如何佈置欲凍乾之產品，冷凍乾燥器之間存在差異。

在習知地用於製備醫藥或生物技術產品之冷凍乾燥器中，欲凍乾之產品可以散貨形式裝載至冷凍乾燥器中。在此類配置中，將散貨產品置放於托盤中並隨後將該等托盤裝載至冷凍乾燥器中以用於凍乾。

托盤一般定形成使暴露於冷凍乾燥器之內部的產品之表面積最大化以促進來自產品之水昇華及解吸附。

雖然此類型之托盤已有效地使用多年，但其用途不適合於製備所有類型之產品。

更特定言之，在一些情況下，與同一冷凍乾燥器一起使用之產品批料之間的交叉污染後果可能特別令人擔憂，例如當冷凍乾燥器先前已與諸如藥物之高效能產品(其中痕量之此類產品可污染隨後經處理之產品批料以對終端使用者或患者產生可觀測的影響)或細菌性產品(其中單一生物體可染污隨後製備之產品批料)一起使用時。

用習知鋼或塑膠冷凍乾燥器托盤之其他不足之處為在冷凍乾燥產品批料之間，托盤必須自冷凍乾燥器移出、經徹底清潔及在一些情況下經滅菌。此類清潔/殺菌步驟係耗時的。此外，存在對批料之間的托盤之不完全清潔可進一步產生交叉污染的風險。

習知托盤之變型已經商品化。由Gore®出售之Lyoguard®托盤尤其研發為冷凍乾燥托盤。其包含具有剛性直立壁之可撓性塑膠基底以為托盤提供結構。托盤藉由由水滲透膜構建之上表面封閉，從而在凍乾 期間使得水份能夠自托盤內部內之產品排出。

Lyoguard®托盤在其上表面上亦裝備有填入口，經由該填入口產品可置放於托盤中。在托盤已經填充後，用螺紋封閉件封閉填入口並且可將經填充托盤裝載至冷凍乾燥器中以凍乾產品。

雖然Lyoguard®托盤已取得商業上的成功，但其使用仍存在許多缺點。首先，封閉托盤之水滲透膜相對脆弱且易於受損。在商業規模的凍乾操作中，許多此類托盤將在裝載至冷凍乾燥器中之前經填充且堆疊。儘管操作冷凍乾燥器之操作人員小心謹慎，但仍存在風險：經由不當堆疊或由於其他物品置放於經填充Lyoguard®托盤之頂部上，水滲透膜可被刺穿或破損。

另外，雖然水份滲透膜允許水份自Lyoguard®托盤之內部排出，但該膜不為『單向』構造且因此，可發生水份自外部返回再進入托盤之內部。

此外，尤其當欲凍乾之產品為微粒時，膜可被產品堵塞，從而使其水份滲透性降至最低。

由於其構造，已發現將欲凍乾之產品均勻地分佈於托盤內部兩端可具有挑戰性。此可導致非均一冷凍，從而使得成品之凹處包含不可接受地高水份含量。

另外，標準Lyoguard®托盤之容量受到限制且實際上，有效凍乾大於1kg之產品量係具有挑戰性的。

視欲凍乾之產品而定，一些使用者擔憂之另一問題為：由於上表面之透氣性，托盤內部不能在真空下沖洗或維持，例如若欲凍乾之材料為厭氧的則其難以解決。

與Lyoguard®托盤相關之另一不足之處為其成本。由於其相對複雜的結構，推測起來，每個托盤之成本較高。與Lyoguard®之敏感性及其相對適中的裝載容量耦合之此意謂對於為欲凍乾之產品提供保護以防止污染，對損壞具有抵抗性，允許大量產品經凍乾及/或允許對產品之經濟凍乾的凍乾托盤或散貨裝載系統仍存在需要。

因此，根據本發明之一第一態樣，提供一種用於凍乾產品之方法，其包含提供呈袋子形式之散貨產品裝載系統，該袋子具有由可撓性壁界定之內部及外部，該袋子進一步包含提供進入袋子內部之填入口；經由該填入口將具有第一水份含量之產品填充至袋子內部；及使袋子內部中之產品暴露於凍乾循環以使得產品之水份含量自第一水份含量減小至第二較低水份含量。

如上文所提及，用於本發明之散貨裝載系統呈袋子形式。該袋子包含可撓性壁。

袋子壁可具有任何厚度，其限制條件為袋子保有對損壞之可接受抗性且能夠安全地含有欲凍乾之產品，同時保持可接受的可撓性。特定言之，袋子之可撓性壁可具有介於約0.1μm至約500μm範圍內，較佳地在約10μm至約200μm之間，或較佳地在約50μm至約150μm之間的厚度。

另外地或可替代地，在本發明之方法中，袋子壁可為單層或具有多層構造，例如包含2、3、4、5、6、7、8或更多層。當本文提及袋子之「內層」時，此係關於界定袋子內部的最內層。當提及袋子之「外層」時，此係關於界定袋子外部的最外層。當袋子壁具有單層構造時，該 層將為袋子之內層及外層。在多層構造中，製備各層之材料可能彼此相同或可能與製備至少一個其他層的材料不同。

袋子可由熟習此項技術者熟悉之一系列材料形成。形成袋子之一或多種材料必須足夠堅固以使得其或其等不會在凍乾、填充及/或運送期間被暴露到之條件嚴重損壞。形成袋子之該等材料可經選擇以便為袋子提供某些特性。舉例而言，形成壁之內層的材料可在小於約150℃、小於約130℃、小於約110℃或小於約90℃之溫度下加熱密封。另外地或可替代地，形成內層之材料可符合美國藥典及/或歐洲藥典(US and/or European Pharmacopeia)。

在凍乾期間，袋子可暴露於低溫，例如在-50℃與-80℃之間的溫度。因此，形成袋子之材料可在此低溫下對損壞具有抵抗性。

可用於形成袋子內層的材料之實例包括聚合材料，諸如聚乙烯(例如HDPE、MDPE、LDPE或VLDPE)、聚對苯二甲酸乙二酯(PET)及PET-鋁-OPA。

袋子之外層可由在習知熱密封溫度下不軟化，例如具有大於約90℃、約110℃、約130℃，或約150℃之軟化點之材料形成。

當採用多層袋子構造時，可存在一或多個(例如1、2、3、4、5或更多)中間層，亦即安置於內層與外層與之間的層。該等中間層可經選擇以賦予袋子特性。舉例而言，袋子可包含可為袋子之中間(或內部或外部)層之障壁層。此類障壁層可限制水份、氧及/或光經由袋子之壁的傳輸。可形成障壁層之材料之實例包括金屬或金屬化材料，例如鋁及聚丙烯。

總體而言，袋子之壁可呈現某些需要的特性。在本發明之 實施例中，袋子可經滅菌，例如其能夠經由電離(例如γ及/或β)輻射、蒸氣處理、熱處理(例如藉由高壓釜)及/或化學處理(例如，用異丙醇)來滅菌。因此，方法可包括在裝載至凍乾器之前將袋子(或至少其外部)滅菌之額外步驟。

另外地或可替代地，袋子之壁可具有一定障壁特性。舉例而言，袋子可不透光。

另外地或可替代地，袋子之壁可具有高透濕率以便在凍乾期間促進水份自袋子排出。在此類實施例中，透水蒸氣率(「WVTR」，以g．m^-2．d^-3為單位)可為至少約500、至少約750、至少約1000、至少約1500或至少約2000。可替代地，更低的透濕性袋子構造可為較佳的。在此類實施例中，WVTR可為小於約100、小於約50、小於約20、小於約10、小於約5、小於約2、小於約1、小於約0.5、小於約0.2或小於約0.1g．m^-2．d^-3。因此，當封閉袋子封閉構件時，袋子可基本上不可滲透水份。

欲填充至袋子中之產品可包含需要凍乾之任何材料。舉例而言，產品可包含醫藥或生物技術活性成分及視情況一或多種賦形劑，諸如凍乾保護劑、填充劑或類似物。欲凍乾之產品可在填充袋子之前或之後經滅菌。

產品可包含活細胞，諸如細菌或真菌細胞。此等細胞可為單一細胞菌株或屬於單一物種之單元。可替代地，可存在細胞之混合物。

如上文所提及，本發明中所使用之袋子具備填入口。填入口之主要目的為提供進入袋子內部以使得袋子能夠填充欲凍乾之產品。

填入口可採用滿足此要求所需之任何形式。舉例而言，填入口可採取在袋子之壁中簡單開口形式。開口可具有任何適合之形狀、尺 寸或維度。較佳地，袋子經大小設定以易於裝入凍乾器中。

填入口可具備有套環(collar)。此可為接合於袋子(例如經由黏附或焊接)之分離組件。替代地，套環可由圍繞袋子壁中開口的袋子壁之增厚部分提供。在任何情況下，套環可包含界定填入口之直立壁。套環可具有大體上圓柱形構造，例如具有約0.5cm至約20cm、約1cm至約10cm，或約2cm至約5cm之直徑。

舉例而言，填入口可具備耦接構件以使袋子連接至袋子之外部的填充裝置，該填充裝置可用於將欲凍乾之產品填充袋子。另外地或替代地，耦接構件可允許袋子連接至乾燥裝置及/或構件以將惰性氣體供應至袋子之內部中。

填入口亦可具備有封閉構件以允許袋子在凍乾之前或之後封閉。此封閉構件可包含可連接至袋子或填入口之封閉件以封閉填入口。封閉件可為蓋帽、蓋片、貼片、蓋板或類似物，可例如經由螺紋、摩擦配合、扣入配合(snap fit)、黏附或類似者連接至袋子或填入口。

當袋子包括封閉構件時，袋子可在凍乾之前封閉。

袋子內部可在使用之前滅菌，例如經由電離(例如γ及/或β)輻射、蒸氣處理及/或熱處理。若袋子具備封閉構件，可隨後封閉，之後在填充袋子時打開。

另外地或替代地，袋子內部可在使用之前沖洗，例如藉由氮氣沖洗，或施予真空。當欲凍乾之產品係厭氧時，此可能特別有利。

另外地或可替代地，在方法之第一步驟中提供之袋子內部可為無菌的及/或袋子((若具備封閉構件)可為封閉的。若袋子具備經封閉之填入口，則本發明方法可包括在用欲凍乾之產品填充袋子內部之前打開 填入口的步驟。

在凍乾循環期間，袋子將通常置放於接著使袋子中之產品冷卻的冷凍貨架上。當產品具有均一厚度時，最佳實現對袋子中之產品的均勻冷卻轉移。若厚度不均勻，則材料區域可冷卻(且因此乾燥)得更少。為在凍乾期間對袋子內之產品進行最大化乾燥，袋子可經定形以均勻分配袋子內產品以使得袋子內之產品的厚度或深度相對均一。此可經由使用包含兩個由側壁間隔開之大體平面板的袋子來實現，該側壁較佳地具有恆定高度以使得當填充袋子時，該等板為大體上共用平面。側壁可藉由袋子中之橫向角板提供。以此方式組態袋子係有利的，因為其使得有可能在填充及裝載期間無論袋子之方向如何仍可獲得欲凍乾之產品的均一厚度或深度。

在一些實施例中，兩個大體平面板為半剛性或剛性的。

袋子在填充之前可具有扁平的型態。

側壁之高度可為不超過約50%、不超過約40%、不超過約30%、不超過約20%、不超過約15%，或不超過約10%的袋子之下一個最短維度之長度(例如其長度或寬度，無論哪個較短)。

另外地或可替代地，當填充時，袋子之側壁可大於約0.5cm、大於約1cm、大於約1.5cm、大於約2cm、大於約3cm、大於約5cm、大於約7cm、大於約10cm或大於約15cm。

袋子可形成多種不同的形狀。特定言之，當自上方觀察時，袋子可具有正方形、矩形、圓形或其他形狀。

已發現本發明之方法可使用每袋子超過1kg之產品批料有利地進行。因此，置放於袋子中之產品量可為約1kg或更多、約1.5kg或 更多、約2kg或更多、約2.5kg或更多、約3kg或更多、約4kg或更多，或約5kg或更多。根據本發明方法對欲凍乾之產品量的唯一限制為其中進行凍乾之冷凍乾燥器的內部容量。因此，袋子可填充有約50kg或更少、約20kg或更少或約10kg或更少之產品。

袋子可藉由熟習此項技術者已知之任何適合之構件製造。舉例而言，袋子可藉由吹塑聚合材料來形成。可替代地，袋子可藉由根據預定圖案密封兩個共平面佈置之材料薄片或板來形成。在彼情況下，密封可藉由熱密封、冷密封、黏著劑密封、焊接或類似者來達成。

袋子內部可藉由將袋子裝載至冷凍乾燥器中且使冷凍乾燥器運行凍乾循環來暴露於凍乾循環。凍乾循環一般包含至少一昇華階段，視情況後接解吸附階段。

當在冷凍乾燥器中進行凍乾時，可打開袋子之至少一部分以在凍乾期間提供進入袋子內部。舉例而言，可在凍乾循環期間打開填入口。在此類實施例中，具有開放式填入口的袋子之蒸發能力：- 當在-10℃及150μbar下量測時，可為約0.7×10^-4kg/s/m²、約0.8×10^-4kg/s/m²或約0.9×10^-4kg/s/m²，- 當在-10℃及60μbar下量測時，可為約0.7×10^-4kg/s/m²、約0.8×10^-4kg/s/m²或約0.9×10^-4kg/s/m²，- 當在0℃及150μbar下量測時，可為約1.5×10^-4kg/s/m²、約1.7×10^-4kg/s/m²或約1.9×10^-4kg/s/m²，及/或- 當在0℃及60μbar下量測時，可為約1.0×10^-4、約1.2×10^-4或約1.4×10^-4kg/s/m²。

另外地或可替代地，具有開放式填入口的袋子之整體熱傳 遞係數(Kv)：- 當在-10℃及60μbar或150μbar下量測時，可為約0.007、約0.008或約0.009，- 當在0℃及150μbar下量測時，可為約0.01、約0.012、約0.013、約0.014或約0.015，及/或- 當在0℃及60μbar下量測時，可為約0.008、約0.01或約0.012。

若欲凍乾之產品包含活細胞，則如i)在凍乾循環之前及ii)在凍乾循環之後測定之存活率差異可小於兩個數量級，或可小於一個數量級。

另外地或可替代地，在凍乾循環之前或在凍乾循環期間(例如在昇華階段之前、在昇華階段期間或在昇華階段之後)，可在袋子中形成開口以提供進入其內部。舉例而言，袋子之可撓性壁的一部分可經去除。在此類實施例中，其壁之一部分經去除的袋子之蒸發能力：- 當在-10℃及150μbar下量測時，可為約1.2×10^-4kg/s/m²、約1.3×10^-4kg/s/m²或約1.4×10^-4kg/s/m²，或約1.5×10^-4kg/s/m²，- 當在-10℃及60μbar下量測時，可為約1.0×10^-4、約1.1×10^-4或約1.2×10^-4kg/s/m²，- 當在0℃及150μbar下量測時，可為約1.7×10^-4kg/s/m²、約1.9×10^-4kg/s/m²或約2.1×10^-4kg/s/m²，及/或- 當在0℃及60μbar下量測時，可為約1.7×10^-4或約1.9×10^-4。

另外地或可替代地，具有開放式填入口的袋子之整體熱傳遞係數(Kv)： - 當在-10℃及150μbar下量測時，可為約0.01、約0.011或約0.012，- 當在-10℃及60μbar下量測時，可為約0.007、約0.009或約0.01，- 當在0℃及150μbar下量測時，可為約0.02、約0.022、約0.023、約0.024或約0.025，及/或- 當在0℃及60μbar下量測時，可為約0.012、約0.014或約0.015。

為使袋子內之產品之污染風險最小化，在袋子壁中形成之開口面積可較佳地小於約50%、小於約40%、小於約30%、小於約20%或小於約10%的袋子之外部之總面積。

藉由自袋子去除相對較小量之壁，袋子內部暴露於潛在污染經最小化且遠遠低於習知用於凍乾之開放式托盤。

在袋子壁中形成開口的根據本發明之方法中，袋子可經構造以促進此。舉例而言，袋子壁可具備有撕裂線、刻痕線或類似者及/或拉環(pull tab)。

另外地或替代地，袋子可具備有微粒障壁構件。舉例而言，此可採取水份滲透膜(亦即具有WVTR至少約500g．m^-2．d^-3、至少約1000g．m^-2．d^-3、至少約1500g．m^-2．d^-3或至少約2000g．m^-2．d^-3之膜)或包含此膜之組件之形式，該膜封閉袋子壁中之開口及/或填入口以防止微粒污染物進入袋子內部中，同時允許水份自其排出。

此膜可提供為袋子之一部分(例如其可施加至袋子壁之內部區域，其中袋子壁之一部分將去除以產生開口，但一部分由該膜跨越)及/或為分離組件(例如施加至填入口之蓋帽，部分由此膜形成，其經組態以使得蓋帽施加至填入口時，該填入口之至少一部分由該膜跨越)。

雖然如隨附實例證明使用此膜可防止微粒污染物進入至袋子內部，但已有利地發現即使不使用此障壁，使用本發明方法與使用Lyoguard®托盤相比在獲得含水率及不存在污染物方面可達成相當的結果。

袋子可使用熟習此項技術者已知之任何適合之技術或裝置填充。在填充之前，可摻合欲凍乾產品之一或多個組分。舉例而言，活性成分或生物體(例如細菌或真菌)可與一或多種賦形劑(例如凍乾保護劑)摻合。

在凍乾循環期間，可操縱經填充之袋子。舉例而言，袋子可人工地或機械地振盪或移動以達成產品在袋子中之均勻分佈。另外地或替代地，如上文所論述，可在袋子壁中形成開口以自其排出水份達最大。此操縱可在凍乾循環中任何時間進行且可一次性或重複地進行。舉例而言，此操縱可在昇華階段之前、期間及/或之後，及/或在解吸附階段之前、期間或之後進行。

在本發明之方法中可採用熟習此項技術者已知的任何適合之凍乾裝置。如上文所提及，在根據本發明之方法中，凍乾循環可採用昇華階段。作為此階段之部分，產品可首先經冷凍。然而，此不為強制的，因為在填充之前將產品(或產品之一或多個組分)冷凍並維持在冷凍條件下的方法亦屬於本發明之範疇。

本發明之方法可進一步包含在完成凍乾循環之後進行的一或多個步驟。舉例而言，若在完成凍乾循環之後的後續加工步驟中不緊接著使用凍乾產品時，則可以封閉袋子，方便允許凍乾產品儲存在袋子中，而不必將產品轉移至獨立容器中。可藉由熟習此項技術者已知之任何適合 之方式來封閉袋子，例如熱密封袋子以封閉在壁及/或填入口中形成之開口；施加封閉構件以封閉填入口；及/或在袋子本身之一部分上膠合或焊接，以封閉袋子壁及/或填入口中所形成開口。在此情況下，袋子可具備有可以封閉袋子壁及/或填入口中所形成開口之構件。

在完成凍乾循環之後可在本發明之方法中進行之其他步驟包括研磨產品及/或將產品填充至膠囊中。

本發明亦提供可由上文所描述之方法獲得之醫藥產品。

本發明亦提供供用於上文所描述之方法中之袋子，該袋子具有由可撓性壁界定之內部及外部，該袋子進一步包含提供進入袋子內部的填入口。

1:袋子

2:平面板

3:產品

4:側壁

5:填入口

7:填充泵

9:儲存料斗

藉助於實例，本發明之一或多個實施例現將參考附圖說明，在該等附圖中：圖1為供用於根據本發明之第一實施例之方法中的裝置之示意圖，其中袋子係依第一填充方向；圖2為圖1之裝置之示意圖，其中袋子係依第二填充方向；圖3展示已藉由根據本發明之方法填充的複數個袋子，其中該等袋子儲存在第一豎直方向及第二水平方向兩者中；圖4a展示供用於根據本發明之方法中之未填充袋子的兩個透視圖及一個末端視圖；圖4b展示已使用根據本發明之方法填充之袋子的側視圖及正視圖；圖5為展示針對根據本發明之方法及使用習知凍乾裝置之方法在-10℃之溫度下測定之蒸發能力之比較的圖式； 圖6為展示針對之方法及使用習知凍乾裝置之方法在0℃之溫度下測定之蒸發能力之比較的圖式；圖7為展示針對根據本發明之及使用習知凍乾裝置之方法在-10℃之溫度下測定之整體熱傳遞係數(Kv)之比較的圖式；及圖8為展示針對根據本發明之方法及使用習知凍乾裝置之方法在0℃之溫度下測定之整體熱傳遞係數(Kv)之比較的圖式。

實例1-散貨裝載系統

圖1展示根據本發明之用於凍乾產品之方法，其中提供一種呈袋子1形式之散貨產品裝載系統。袋子1具有由可撓性壁界定之內部及外部。袋子1包含提供進入袋子1內部且經由其袋子1內部填充有具有第一水份含量之產品3的填入口5。使用填充泵7自儲存料斗9泵取產品3。在習知系統中，為最小化污染風險，僅在凍乾之前不久將產品填充至凍乾托盤中。填充及凍乾步驟之此同步需要高水準之使用者注意力及計劃。相比之下，在本發明之方法中，鑒於袋子1可裝備有封閉件，在完成填充後，袋子1可經封閉且存儲直至應進行凍乾之時間。

如圖1中可見，由於袋子1之維度，儲存於其中之產品3具有均一厚度。由於其有助於在凍乾期間自產品3均一去除水份，所以此為有利的。另外，如圖2中所示，袋子可以不同方向填充且其維度使產品均勻分佈；在圖1中，袋子1以水平方向填充，且在圖2中，袋子以豎直方向填充。

如自圖3可見，袋子1可以不同方向(例如豎直或水平)裝載 至凍乾貨架上而在產品均一性上無不可接受的損耗。

圖4a及4b提供未填充(圖4a)及經填充(圖4B)袋子1之範圍視圖。如自此等圖可見，袋子1具備兩個由側壁4間隔開之平面板2。側壁4之高度為恆定的，意謂袋子1之內部具有相對固定的高度，從而確保填充於其中之產品3具有均一深度。

如自此實例顯而易見，本發明之方法中使用之袋子1可連續地用於調配方法之若干階段中，在儲存期間、在凍乾期間及在凍乾後儲存期間接納及儲存潮濕產品。習知使用之凍乾托盤可不用於長期儲存凍乾前或凍乾後之醫藥級產品。

實例2-根據本發明之方法與使用習知凍乾裝置之方法的性能

實施測試以評估本發明之方法相比於使用習知使用之裝置的方法之冷凍乾燥性能。將實例1之袋子與PETG塑膠托盤、不鏽鋼托盤(inox)及Lyoguard托盤一起測試(其中其填入口經打開(顯示為「未切割」)且其中其外部之部分經切割掉(顯示為「切割」))。容器填充有水，在兩個主要乾燥溫度(-10℃及0℃)下及兩個腔室壓力(150μbar及60μbar)下冷凍並冷凍乾燥規定的時段。針對各系統量測水量，使得蒸發能力及整體熱傳遞係數Kv經測定。結果展示於5至8圖中。

如可見，本發明之系統之性能與Lyoguard托盤之性能類似。然而，有利地，本發明中所採用之袋子僅花費幾歐元製造，而Lyoguard托盤零售超過€100/托盤。的確，如自圖5至8可見，在一些測試中，本發明之袋子表現超出了Lyoguard托盤。

實例3-使用本發明之方法凍乾之菌株的存活率

將包含分離菌株(人羅斯拜瑞氏菌(Roseburia hominis)(菌株A)、短型雙叉桿菌(Bifidobacterium breve)(菌株B)及鶉雞腸球菌(Enterococcus gallinarum)(菌株C))以及蔗糖/半胱胺酸凍乾保護劑之三種組合物填充至如實例1中所描述之單獨的袋子中且接著藉由封閉填入口來密封該等袋子。隨後冷凍袋子之內含物且將袋子裝載至冷凍乾燥器中。隨著此發生，去除距填入口最遠之袋子末端，暴露袋子內部，且隨後使切割袋子根據以下展示之條件經受凍乾循環：

在凍乾之前及之後進行細菌細胞計數。結果展示於下表中：

如顯而易見，實例1之袋子有利地允許三種不同菌株經凍乾而在存活率上無任何顯著或不可接受的損耗。

應瞭解，圖中所展示及上文所描述之實施例僅借助於實例，且可在如以下申請專利範圍中所界定之本發明之範疇內進行改變或修改。

1:袋子

3:產品

5:填入口

7:填充泵

9:儲存料斗

Claims (10)

1. 一種用於凍乾產品之方法，其包含：提供呈袋子形式之散貨產品(bulk product)裝載系統，該袋子具有由可撓性壁界定之內部及外部，該袋子進一步包含提供進入該袋子內部的填入口；經由該填入口將包含活細菌細胞且具有第一水份含量之產品填充至該袋子內部中；將經填充袋子裝至凍乾器中；及將該袋子內部中之產品暴露於凍乾循環，其係藉由將該填入口保持打開，或若在將該產品填充至該袋子內部中之後關閉該填入口時，則藉由打開該填入口，或藉由去除該袋子之可撓性壁的一部分，使得該產品之水份含量自該第一水份含量減少至第二較低水份含量。
2. 如請求項1之方法，其中當填充時，該袋子具有兩個由側壁間隔開之大體上共用平面壁(generally coplanar walls)，該側壁具有實質上恆定的高度。
3. 如請求項1或2之方法，其中該袋子內部中之產品若係藉由去除該袋子之可撓性壁的一部分來暴露於該凍乾循環時，去除該袋子之可撓性壁的 一部分的步驟係在開始該凍乾循環之後進行。
4. 如請求項1或2之方法，其中該可撓性壁包含金屬層。
5. 如請求項4之方法，其中該金屬層為鋁層。
6. 如請求項1或2之方法，其進一步包含自該袋子移出該產品之步驟。
7. 如請求項6之方法，其進一步包含使用自該袋子移出之產品來製備劑型之步驟。
8. 如請求項7之方法，其中製備劑型之步驟包含用該產品填充膠囊。
9. 如請求項1之方法，其中填充至該袋子中之細菌細胞之存活率與完成該凍乾循環時細菌細胞之存活率相比的差值小於兩個數量級。
10. 如請求項1之方法，其中填充至該袋子中之細菌細胞之存活率與完成該凍乾循環時細菌細胞之存活率相比的差值小於一個數量級。

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