TWI770119B

TWI770119B - 散射體測量裝置及其方法

Info

Publication number: TWI770119B
Application number: TW107104969A
Authority: TW
Inventors: 飯永一也
Original assignee: 日商醫療光電股份有限公司
Priority date: 2017-02-14
Filing date: 2018-02-12
Publication date: 2022-07-11
Also published as: TW201835553A; EP3583893A4; EP3583893B1; JP7111357B2; WO2018151022A1; EP3988015A1; US20200383586A1; EP3583893A1; JPWO2018151022A1

Abstract

本發明所要解決的問題在於提供一種裝置及方法，該裝置及方法可檢測散射體資訊。為了解決此問題，本發明的散射體測量裝置，具有：照射部，其自生物體外朝向生物體內，以特定的光強度將相位一致的光照射在生物體的特定部位；光強度檢測部，其檢測自生物體放出的光強度分布；及，控制部，其基於光強度分布的時間變化來算出血流量，並基於血流量來算出生物體內的散射體濃度。

Description

散射體測量裝置及其方法

本發明關於散射體測量裝置及其方法。

餐後高脂血症，作為動脈硬化的危險因子而受到矚目。已報導一種若非空腹時的中性脂肪濃度變高，則冠狀動脈疾病的事件發生風險就會變高的情況。

餐後高脂血症的診斷，需要監測餐後6～8小時的血中的脂質濃度變化。也就是說，為了測量餐後的高脂血狀態，需要將受測者限制行動6～8小時，並進行複數次的採血。因此，餐後高脂血症的診斷仍無法脫離臨床研究的範疇，並且在臨床現場實施餐後高脂血症的診斷並不實際。

專利文獻1中揭示了一種用以解決這樣所欲解決的問題的方法。根據專利文獻1的方法，藉由非侵入性脂質測量，便能夠免除採血。藉此，不僅在醫療機構，在家中亦能夠測量血中脂質。藉由能夠取得即時的數據，便能夠以時間連續的方式來測量血中脂質。

[先前技術文獻] (專利文獻) 專利文獻1：國際公開第2014/087825號公報

然而，專利文獻1揭露的非侵入性脂質測量方法，是以不區別動脈、微血管、靜脈等血管的方式來實行測量。

另一方面，血液是以「自動脈朝向微血管」以及「自微血管朝向靜脈」的順序流動，特別是可知脂質即便在動脈和微血管中也會被代謝。也就是說，如果能夠知道在各種血管中的血液狀態，則能夠進一步詳細地檢討代謝的狀態。

本發明是為了解決這種先前問題而完成，提供一種裝置及方法，該裝置及方法可以檢測散射體資訊。

本發明的散射體測量裝置，具有：照射部，其自生物體外朝向生物體內，以特定的光強度將相位一致的光照射在生物體的特定部位；光強度檢測部，其檢測自生物體放出的光強度分布；及，控制部，其基於光強度分布的時間變化來算出血流量，並基於血流量來算出生物體內的散射體濃度。

又，本發明的散射體測量方法，具有下述步驟：照射步驟，其自生物體外朝向生物體內，以特定的光強度將相位一致的光照射在生物體的特定部位；光強度檢測步驟，其檢測自生物體放出的光強度分布；血流量計算步驟，其基於光強度分布的時間變化來算出血流量；及，散射體濃度計算步驟，其基於血流量來算出生物體內的散射體濃度。

又，本發明的散射體測量裝置，可以與使用者裝置通訊連接，該使用者裝置具有：照射部，其自生物體外朝向生物體內，以特定的光強度將相位一致的光照射在生物體的特定部位；光強度檢測部，其檢測自生物體放出的光強度分布；及，通訊部，其傳送藉由光強度檢測部所檢測到的光強度分布；並且，該散射體測量裝置具有控制部，該控制部基於由使用者裝置所傳送的光強度分布的時間變化來算出血流量，並基於血流量來算出生物體內的散射體濃度。

依據本發明的散射體測量裝置及方法，可以檢測散射體資訊。

以下，參照圖式詳細地說明實施形態也就是散射體測量裝置及其作動方法。又，在實施形態中，作為散射體的例子，主要是說明在檢測血中脂質的情況，但是不限於此，也適用於一般的血中的散射體。

第1圖是表示實施形態的散射體測量裝置的構成的圖。

如第1圖所示，實施形態的散射體測量裝置100，具有：照射部101，其自生物體外朝向生物體內，將相位一致的光照射在生物體的特定部位；光強度檢測部102，其接收自生物體放出的光，並檢測由光的干涉而產生的來自被包含在生物體內的散射體的二次元狀的光強度分布；及，控制部103，其基於藉由光強度檢測部102所檢測到的二次元狀的光強度分布的時間變化來算出血流量，並基於血流量來算出散射體濃度。

如第1圖所示，照射部101具有光源，該光源用以自生物體外朝向生物體內，將相位一致的光照射在特定的照射位置也就是生物體的特定部位。在實施形態中，相位一致的光是雷射光。照射部101，具有廣角透鏡。照射部101，使用廣角透鏡，將雷射光擴射成直徑20cm～30cm。另外，擴射的直徑不限於此。又，在本實施形態中，是藉由廣角透鏡來使雷射光擴射，但是不受限於此，也可以使雷射光掃描並照射在生物體的特定部位的區域。照射部101，使用近紅外光來整體地照射皮膚表面，藉此來檢測微血管中的血液的脂質資訊。

另外，在實施形態中，使用雷射光作為相位一致的光，但是只要是能夠發出相位一致的光之光源即可。例如，也可以將LED等應用於針孔(pinhole)和透鏡、管道狀的筒子中，以作為能夠發出相位一致的光之光源。

實施形態的照射部101，能夠調整所照射的光的波長。照射部101，能夠將光的波長範圍調整成會被血漿的無機物吸收的波長範圍以外。照射部101，能夠將光的波長範圍調整成會被血液的細胞成分吸收的波長範圍以外。此處，血液的細胞成分，是指血中的紅血球、白血球及血小板。血漿的無機物，是指血中的水及電解質。

照射部101所照射的光的波長範圍，考慮到光會被血漿的無機物吸收的波長範圍，較佳是設成約1400nm以下、及設成約1500nm～約1860nm。進一步，照射部101所照射的光的波長範圍，考慮到光會被血液的細胞成分吸收的波長範圍，更佳是設成約580nm～約1400nm、及設成約1500nm～約1860nm。

藉由將照射部101所使用的波長範圍設在上述範圍內，在藉由後述光強度檢測部102所檢測到的光中，能夠抑制由於血漿的無機物所造成的光的吸收的影響、及由於血液的細胞成分所造成的光的吸收的影響。藉此，不存在會將物質加以特定的程度的吸收，於是由於吸收所造成的光能源損失能夠縮小至可忽視的程度。因此，血中的光會被血中的脂質散射而傳送至遠方且朝向體外射出。

實施形態的照射部101，能夠任意地調整光的連續照射或光的脈衝狀照射等的光的照射時間長度。照射部101，能夠任意地調變照射光的強度或光的相位。

照射部101，也可以使用波長固定的光源。照射部101，也可以是波長不同的複數種光源、或是將複數種波長的光加以混合而成之光源。

光強度檢測部102，藉由自生物體放出至生物體外的光而受光，並檢測其二次元狀的光強度分布。

第2圖是表示由於血中脂質所造成的光的散射的圖。如第2圖所示，自照射部101照射到生物體D表面的照射位置的光(圖中的B)，到達脂蛋白(lipoprotein)等脂質存在的深度之後，被生物體D內的血液中的脂質(圖中的A)反射。進一步，照射出來的光經過由於血中的脂質所造成的光的散射，而從生物體放出後向散射光(反向散射光，圖中的符號C)。光強度檢測部102，其檢測後向散射光C的光強度。

另外，在第2圖中，自照射部101的前端直到生物體D的表面為止的距離是30cm。然而，距離不受限於此。

測量對象也就是脂蛋白，是被缺輔基蛋白(apoprotein)等包覆的球狀結構。脂蛋白在血中是以固體般的狀態而存在。脂蛋白，具有使光反射的性質。特別是在粒徑和比重較大的乳糜微粒(CM，chylomicron)或VLDL(極低密度脂蛋白，very low density lipoprotein)等中含有大量的中性脂肪(TG)，而具有容易使光散射的特性。因此，藉由光強度檢測部102所檢測到的光強度中，包含由於脂蛋白所造成的光的散射的影響。

光強度檢測部102，也可以是CCD(電荷耦合元件，charge-coupled device)、CMOS(互補性氧化金屬半導體，Complementary Metal-Oxide Semiconductor)等受光元件。又，光強度檢測部102，也可以是將受光元件配置成陣列狀而成，也可以是配置成同心圓狀而成。當受光元件數少時，也可以將受光元件以照射位置E為中心而配置成十字狀、V字狀。

照射部101所使用的雷射光，具有直線度(straightness)高的性質，所以當光照射到生物體等的時候，因為光路徑長的不同會產生干涉並產生光強度分布。藉此，在光強度檢測部102所檢測到的影像中，可觀測到光的濃淡成為斑點模樣。

例如，如第10圖所示的自照射部101射出相同頻率的光(第11圖的E)，在光強度檢測部102的受光面上，因為至血液中的脂質為止的光路徑、及自散射體至受光面為止的距離的不同，所以產生如第11圖的F所示的光的干涉，在光強度檢測部102所取得的影像中，顯示如第7圖所示的濃淡。此光的濃淡，伴隨受測體的時間變化，受光強度濃淡也改變。光強度檢測部102，以二次元的方式來捕捉(檢測出)此受光強度的濃淡。

另外，藉由本方法而能夠觀察到至皮膚下1mm的程度為止的光的干涉，所得到的血液資訊成為微血管的資訊。

接著，說明散射體測量裝置100的控制系統的構成。第3圖的是實施形態的散射體測量裝置100的方塊圖。

經由系統匯流排109，連接了CPU(Central Processing Unit，中央處理器)104、ROM(Read Only Memory，唯讀記憶體)105、RAM(Random Access Memory，隨機存取記憶體)106、記憶部107、外部I/F(Interface，介面)108、照射部101、及光強度檢測部102。由CPU104、ROM105及RAM106來構成控制部(控制器)103。

ROM105預先記憶了要藉由CPU104執行的程式和閾值。

RAM106具有各式各樣的記憶區等，該記憶區是CPU104執行的程式進行展開的區域、及成為程式進行數據處理的作業領域之工作區等。

記憶部107，記憶了預先準備的數據，該數據表示血流量與生物體內的散射體濃度的關係。記憶部107可以是非揮發性地進行記憶的內部記憶體，該內部記憶體是HDD(Hard Disk Drive，硬碟)、快閃記憶體、SSD(Solid State Drive，固態硬碟)等。

外部I/F108，例如是用以與客戶終端機(PC，個人電腦)等外部裝置進行通訊的介面。外部I/F108，只要是可與外部裝置實行數據通訊的介面即可，例如可以是區域性連接(local connection)在外部裝置上的機器(USB記憶體等)，亦可以是經由網路來進行通訊的網路介面。

控制部103，其基於藉由光強度檢測部102所檢測到的二次元狀的光強度分布的時間變化來算出血流量。

當在光強度檢測部102使用CCD來測量時，變成可以取得每個畫素(pixel)的數據。雷射光斑(laser speckle)，是如果散射體不移動則干涉產生的斑點模樣(光班圖形，speckle pattern)也不移動。換句話說，如果散射體移動，則光斑圖形也會移動。此光班圖形，以散射體的量和移動速度的乘積來表示。

例如，當測量人體的皮膚時，因為僅有血液是在短時間內移動的散射體，所以會變成測量血流。但是，如果移動測量部，則也會給光班圖形造成影響，所以當測量時必須靜置受測體。

控制部103，將光強度檢測部102所取得的影像加以二值化(binarization)，並藉由影像內的各畫素的值的10秒鐘之間的光強度和標準差來算出血流量。

控制部103，基於所算出的血流量來算出血中的散射體濃度。

第8圖是表示當受試者進行脂肪耐受試驗(fat tolerance test)而使血中的TG改變時的測量結果的圖。第8圖A是表示血流量的時間變化和脂肪耐受試驗試驗後的TG的時間變化的圖。如第8圖A所示，可知TG的增減與散射體的移動(血流量)呈負相關。第8圖B是直接比較流量(血流量)與脂肪耐受試驗後的TG而得的圖。如第8圖B所示，可知相關係數(correlation coefficients)是0.7739而具有良好的相關性。

又，為了驗證脂質代謝的測量，將進行脂肪耐受試驗後的採血而得的血液加以血清分離後，在DLS(動態光散射，Dynamic Light scattering)下測量血清的粒徑。再者，因為注意到餐後的脂質粒子的尺寸，所以減去空腹時的粒徑並設為由於脂質所造成的粒子改變。第9圖記載前述結果和流量。

其結果，如圖中a的區間所示，在脂質的大型粒子出現後則流量減少，隨著大型粒子的消失則流量幾乎回復到空腹時的狀態。

餐後出現的大型脂質粒子也就是CM(乳糜微粒：粒徑80～1000nm)，會被卡住停留(moor)在存在於微血管表面之LPL(脂蛋白脂肪酶，lipoprotein lipase)上，並使CM中的TG轉移到生物體的組織內。能夠由其粒徑來判斷在第8圖中測量到的脂質粒子是CM。也就是說，推測流量的降低是因為CM被卡住停留在微血管中而造成血流的阻礙。因此，認為當CM被代謝之後，血流量就會回復。又，注意到在300分鐘(min)附近，血流量回復與CM消失之間具有時間延遲(time lag)，可知CM的粒徑在80nm以上，且當300分鐘時在血中存在有CM。藉由以上，可以測量微血管中的脂質。又，與靜脈的血進行比較的結果，藉此能夠更詳細地觀察到脂質代謝。

又，LPL的活性與胰島素(insulin)濃度具有關係，根據CM的代謝速度等，能夠調查到胰島素抗性(insulin resistance)等。

又，CM的代謝時間，也可以作為用以表示CM-R(乳糜微粒殘留物，chylomicron remnant)等異常脂質的存在之指標。

脂質增加造成血流的阻礙，也能夠由測量原理來確認。首先利用下述關係式來表示血流量。血流量=體積(濃度)×速度

當散射體增加時，根據前述關係式可知血流量會增加。然而，根據測量結果可知，伴隨脂質濃度增加，血流量降低，流速相對地降低。

又，控制部103，也可以在根據血流量來算出散射係數之後，再算出脂質濃度(散射體濃度)。又，在臨床現場，濃度與濁度被當作相同意義而使用，本發明中的濃度也包含濁度。因此，散射體濃度算出部104，作為其算出結果，不僅能夠設為濃度，也能夠設為每單位量的粒子數和福爾馬肼(Formazin)濁度或散射係數等。

接著，針對實施形態的散射體測量方法進行說明。第4圖是實施形態的散射體測量方法的流程圖。

在照射步驟(S101)中，照射部101，其將相位一致的光(例如，雷射光)照射在生物體的特定部位。

在光強度檢測步驟(S102)中，光強度檢測部102，其接收自生物體放出的光而受光，並檢測被包含在生物體內的散射體所造成的光干涉而產生的二次元狀的光強度分布。在光強度檢測步驟中檢測到的光強度分布，被傳送到血流量計算步驟。

在血流量計算步驟(S103)中，控制部103，其基於光強度分布的時間變化來算出血流量。所算出的血流量，被傳送到散射體濃度計算步驟。

在散射體濃度計算步驟(S104)中，控制部103，其基於血流量來算出血中的散射體濃度。在散射體濃度計算步驟中，也可以在根據血流量來算出散射係數之後，再算出脂質濃度(散射體濃度)。

如以上說明，依據本實施形態的散射體測量裝置及方法，藉由取得自生物體放出的光強度分布的時間變化而可以算出散射體濃度。

接著，針對本發明的其他實施形態的散射體測量裝置來進行說明。另外，本發明的其他實施形態的散射體測量裝置的構成，也具有與上述實施形態的散射體測量裝置的構成共通的部分，所以主要是說明不同的部分。

在上述實施形態中，是以照射部101、光強度檢測部102及控制部成為一體的構成的例子來表示，但是不受限於此，也可以作成一種系統，其將照射部101與光強度檢測部102構成使用者裝置，並將控制部設置在連接於使用者裝置上之伺服器裝置中。

第5圖是表示實施形態的散射體測量系統的構成的方塊圖。

系統具有散射體測量裝置200、存取點300、及使用者裝置400。

散射體測量裝置200，是基於由使用者裝置400傳送而來的光強度來實行特定的處理，並用以算出散射體濃度之裝置，具體來說，可以依據個人電腦、裝置的台數及傳送接收的數據量來適當地使用伺服器裝置。

使用者裝置400，是使用者持有的裝置，可以是單獨的裝置，也可以是被搭載於智慧型手機、手機、手錶等之中的裝置。又，也可以使用智慧型手機和手機等所具備的照相機、照明和通訊機能等，來作為照射部401、光強度檢測部(受光部)402、及通訊部404。

使用者裝置400，具有照射部401、光強度檢測部402及通訊部404，該照射部401照射出相位一致的光(例如，雷射光)。通訊部404，其傳送藉由光強度檢測部402所檢測到的光強度。照射部401和光強度檢測部402的機能和動作如上述。

散射體測量裝置200，具有通訊部(外部I/F)208與控制部203。通訊部208，經由存取點300來接收自通訊部404傳送而來的光強度，並加以傳送到控制部203。

接著，針對散射體測量裝置200的控制系統的構成進行說明。第6圖是實施形態的散射體測量裝置200的方塊圖。經由系統匯流排209，連接了CPU(Central Processing Unit，中央處理器)204、ROM(Read Only Memory，唯讀記憶體)205、RAM(Random Access Memory，隨機存取記憶體)206、記憶部207、及通訊部(外部I/F)208。由CPU204、ROM205及RAM206構成控制部(控制器)203。

ROM205預先記憶了要藉由CPU204執行的程式和閾值。

RAM206具有各式各樣的記憶區等，該記憶區是CPU204執行的程式進行展開的區域、及成為程式進行數據處理的作業領域之工作區等。

記憶部207，記憶了預先準備的數據，該數據是靜態參數和動態參數的適合的數值範圍。記憶部207可以是非揮發性地進行記憶的內部記憶體，該內部記憶體是HDD(Hard Disk Drive，硬碟)、快閃記憶體、SSD(Solid State Drive，固態硬碟)等。

外部I/F208，例如是用以與客戶終端機(PC，個人電腦)等外部裝置進行通訊的介面。外部I/F208，只要是可與外部裝置實行數據通訊的介面即可，例如可以是區域性連接(local connection)在外部裝置上的機器(USB記憶體等)，亦可以是經由網路來進行通訊的網路介面。控制部203的機能和動作如上述。

另外，在實施形態中，自使用者裝置400經由存取點300朝向散射體測量裝置200來傳送光強度，但是不受限於此，使用者裝置400與散射體測量裝置200，也可以不經由存取點而直接連接，也可以藉由有線通訊或無線通訊等方法來傳送光強度。

如第12圖所示，也可以在鏡子中設置照射部與光強度檢測部，自鏡子後等處由照射部(圖中的光照射部)對受試者照射雷射光，並在鏡子後等處設置光強度檢測部(圖中的受光部)，藉此在洗臉時等日常生活中進行測量，以此方式來減輕測量的負擔(亦即能充分利用時間)。進一步，也可以被裝入手掌尺寸的鏡子、智慧型手機、及平板電腦(統稱為自身投影裝置)中，只要能夠產生自身的投影即可。

如第13圖所示，也可以在凹剖面的箱狀體的底部上設置照射部(圖中的光照射部)與光強度檢測部(圖中的受光部)，並將手伸到箱狀體的上方來進行測量。

100、200‧‧‧散射體測量裝置101、401‧‧‧照射部(光照射部)102、402‧‧‧光強度檢測部(受光部)103、203‧‧‧控制部(血流量計算部)104、204、403‧‧‧CPU(散射體濃度算出部)105、205‧‧‧ROM106、206‧‧‧RAM107、207‧‧‧記憶部108、208、404‧‧‧外部I/F(通訊部)109、209‧‧‧系統匯流排300‧‧‧存取點400‧‧‧使用者裝置A‧‧‧血液中的脂質B‧‧‧自照射部照射到生物體表面的照射位置的光C‧‧‧後向散射光D‧‧‧生物體E‧‧‧相同頻率的光F‧‧‧光的干涉

第1圖是表示實施形態的散射體測量裝置的構成的圖。

第2圖是表示由於血中脂質所造成的光的散射的圖。

第3圖是實施形態的散射體測量裝置的方塊圖。

第4圖是實施形態的散射體測量方法的流程圖。

第5圖是表示實施形態的散射體測量系統的構成的圖。

第6圖是實施形態的散射體測量裝置的方塊圖。

第7圖是表示由於光的干涉所造成的濃淡的圖。

第8圖A是表示當使血中的中性脂肪改變時的測量結果的圖。

第8圖B是直接比較流量(血流量)與脂肪耐受試驗後的中性脂肪而得的圖。

第9圖是表示粒徑與流量的關係的圖。

第10圖是表示光的光路徑差之圖。

第11圖是表示光的干涉的圖。

第12圖是表示實施形態的散射體測量裝置的其他構成的圖。

第13圖是表示實施形態的散射體測量裝置的其他構成的圖。

國內寄存資訊 (請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無

國外寄存資訊 (請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無

100‧‧‧散射體測量裝置

101‧‧‧照射部

102‧‧‧光強度檢測部

103‧‧‧控制部

Claims

一種散射體測量裝置，其特徵在於，具有：照射部，其自生物體外朝向生物體內，以特定的光強度將相位一致的光照射在生物體的特定部位；光強度檢測部，其檢測自前述生物體放出的二次元狀的光強度分布；及，控制部，其基於前述光強度分布的時間變化來算出血流量，並基於前述血流量來算出生物體內的散射體濃度。
如請求項1所述之散射體測量裝置，其中，前述相位一致的光是雷射光。
如請求項1或2所述之散射體測量裝置，其中，前述照射部具有光學手段，該光學手段用以使前述相位一致的光進行擴射。
如請求項1或2所述之散射體測量裝置，其中，前述控制部在根據血流量來算出散射係數之後，再算出散射體濃度。
如請求項1或2所述之散射體測量裝置，其中，前述散射體是微血管中的脂質。
如請求項1或2所述之散射體測量裝置，其中，在鏡子或自身投影裝置中具備前述照射部與前述光強度檢測部。
如請求項1或2所述之散射體測量裝置，其中，在箱狀體的底部具備前述照射部和前述光強度檢測部。
一種散射體測量方法，其特徵在於，具有下述步驟：照射步驟，其自生物體外朝向生物體內，以特定的光強度將相位一致的光照射在生物體的特定部位；光強度檢測步驟，其檢測自前述生物體放出的二次元狀的光強度分布；血流量計算步驟，其基於前述光強度分布的時間變化來算出血流量；及，散射體濃度計算步驟，其基於前述血流量來算出生物體內的散射體濃度。
如請求項8所述之散射體測量方法，其中，前述相位一致的光是雷射光。
如請求項8或9所述之散射體測量方法，其中，在前述照射步驟中，將前述相位一致的光進行擴射。
如請求項8或9所述之散射體測量方法，其中，前述散射體濃度計算步驟，在根據血流量來算出散射係數之後，再算出散射體濃度。
如請求項8或9所述之散射體測量方法，其中，前述散射體是微血管中的脂質。
一種散射體測量裝置，其特徵在於，可以與使用者裝置通訊連接，該使用者裝置具有：照射部，其自生物體外朝向生物體內，以特定的光強度將相位一致的光照射在生物體的特定部位；光強度檢測部，其檢測自前述生物體放出的二次元狀的光強度分布；及，通訊部，其傳送藉由前述光強度檢測部所檢測到的光強度分布；並且，該散射體測量裝置具有控制部，該控制部基於自前述使用者裝置所傳送的前述光強度分布的時間變化來算出血流量，並基於前述血流量來算出生物體內的散射體濃度。
如請求項13所述之散射體測量裝置，其中，前述相位一致的光是雷射光。
如請求項13或14所述之散射體測量裝置，其中，前述控制部在根據血流量來算出散射係數之後，再算出散射體濃度。
如請求項13或14所述之散射體測量裝置，其中，前述散射體是微血管中的脂質。