TWI766295B - 一種草本組合物及其降尿酸、降低體脂肪及降低血糖之用途 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種醫藥組合物包括:1-2重量分之五味子粉以及5-10重量分之番石榴葉萃取物。該醫藥組合物可用於降低血液尿酸、保護胰臟β細胞、以及降低體脂肪。
Description
本發明係關於一種醫藥組合物,該醫藥組合物可用於降低血液尿酸、降低體脂肪、以及保護胰臟β細胞。
高尿酸血症(Hyperuricemia)定義為男性血尿酸值超過6.8mg/dL至7.0mg/dL或女性血尿酸值超過6mg/dL。高尿酸血症及與高尿酸血症有關之新陳代謝疾病(如痛風)在美國影響著三百萬至五百萬人。高尿酸血症疾病發生率之升高係由於平均壽命延長、飲食變化、飲酒、及與高尿酸有關之疾病(如代謝症候群、腎機能不全、及高血壓等)的增加。亦有許多因素可能影響是否罹患高尿酸血症,包括年齡和種族。
糖尿病指涉由多種因素進程而發生的疾病,典型症狀包括血糖升高,又稱為高血糖症。依據美國糖尿病學會之報導,全球約有6%人口罹患糖尿病。患者由於無法控制血糖過高,導致死亡率升高,以及罹患心血管疾病、腎臟病、神經性疾病、眼疾、高血壓、或腦血管疾病等。因此,控制血糖恆定性為治療糖尿病之關鍵。
血脂異常症(Dyslipidemia)係指涉血液中的脂蛋白濃度異常之病症,經常與糖尿病共同發生,並為心血管疾病之重要病因,造成糖尿病患者的死亡率增加,並有報導指出糖尿病患者的冠狀動脈疾病死亡率高出非糖尿病患者數倍。
有鑑於上述疾病流行於各群體中,有必要研發一種改善血液的恆定,並可有效治療高尿酸血、糖尿病、以及血脂異常等疾病之藥物。
本發明之一實施態樣係提供一種醫藥組合物用於製備治療血液尿酸過高之藥物之用途;其中該醫藥組合物包括:1-2重量分之五味子粉以及5-10重量分之番石榴葉萃取物。
於一特定實施例,其中該醫藥組合物包括:約1重量分之五味子粉以及約5重量分之番石榴葉萃取物。
於一特定實施例,其中該醫藥組合物另包括2-3重量分之大麥萃取物。
於一特定實施例,其中該醫藥組合物另包括之活性成分係選自:2-3重量分之大麥萃取物、8-10重量分之桑葉萃取物、5-10重量分之綠茶萃取物、5-10重量分之葡萄籽萃取物、2-3重量分之酵母鉻、3-5重量分之山苦瓜粉、及前述材料之任意組合所構成之群組。
於一特定實施例,其中該藥物係用於維持腎臟之正常功能。
於一特定實施例,其中該藥物係用於抑制黃嘌呤氧化酶之活性。
本發明之另一實施態樣係提供該醫藥組合物用於製備保護胰臟β細胞之藥物之用途。
於一特定實施例,其中該藥物係用於維持糖尿病患者之β細胞之重量。
本發明之另一實施態樣係提供該醫藥組合物用於製備降低體脂肪之藥物之用途。
於一特定實施例,其中該藥物係用於降低內臟脂肪及體重和增加身體肌肉比率。
於一特定實施例,其中該藥物係用於治療血脂異常症。
本創作之技術特徵,包含特定特徵,係揭示於申請專利範圍,針對本創作之技術特徵,較佳之理解茲配合說明書、依據本創作原理之實施例、和圖式將本創作詳細說明如下。此外,本說明書揭露之內容可為習知技術者所理解並實現,所有不背離發明概念之均等之變更或修改均可為請求項所涵蓋。
本創作說明書及申請專利範圍中所述之所有技術性及科學用語,除非另有所定義,皆為本創作所屬技術領域具有通常知識者可知曉之定義。其中單數用語「一」、「一個」、「該」、或其近似用語,除非另有說明,皆可指涉多於一個對象。本說明書使用之「或」、「以及」、「和」,除非另有說明,皆指涉「或/和」。此外,用語「包含」、「包括」皆非有所限制之開放式連接詞。前述定義僅說明用語定義之指涉而不應解釋為對創作標的之限制。除非另有說明,本創作所用之材料皆為市售易於取得。
本說明書用語「約」係指一測量值,例如劑量,涵蓋:相對於所指定的量,在一實施例中,±15%或±10%的誤差,在另一實施例中,±5%的誤差,在另一個實施例中,±1%的誤差,在又一實施例中,±0.1%的誤差,且對於該測量值歸屬之物質之性質不產生影響。
血液尿酸過高,又稱高尿酸血症(Hyperuricemia),指涉血液中尿酸濃度異常升高。
特定而言,高尿酸血症係一個體血液尿酸濃度長時間過高,可能的原因為尿酸製造量過多或尿酸排除量過低。高尿酸血症可能之病因為肥胖、過量酒精攝取、嘌呤攝取過量、特定藥物使用(例如化療藥物或免疫抑制劑)、高血壓、血紅素疾病、溶血性貧血、鐮形血球貧血症、腎臟病、脊髓增生病、淋巴增生病、副甲狀腺機能亢進(hyperparathyroidism)、胰島素抗性相關疾病、糖尿病、器官移植、或遺傳性酵素缺陷。
本說明書用語「糖尿病」包括第一型糖尿病、第二型糖尿病、妊娠性糖尿病、或其他具有糖尿病典型症狀之病症。
本說明書用語「糖尿病」係指涉產生或利用葡萄糖之功能異常之代謝疾病,造成患者無法控制血糖濃度。
血脂過高,又稱「血脂異常症」,係指涉血液中的脂蛋白濃度異常,例如LDL和VLDL過高以及HDL過低。
本說明書用語「治療」,係包含以治療或預防之方式緩和、減輕、或改善至少一項疾病症狀或生理狀況、預防新增之症狀、抑制疾病或生理狀況、阻止或減緩疾病發展、造成疾病或生理狀況之復原、減緩因疾病造成的生理狀況、停止疾病症狀或生理狀況。
本說明書用語「有效量(effective amount)」或「治療(therapeutically)有效量」,係指涉化合物或藥物之一足夠量,可於患者服藥後減輕一或多項疾病症狀或生理狀況;其結果為降低和/或緩和徵象、症狀、或病因,或為其他生理之改變。舉例而言,治療之「有效量」係包含一本發明提供化合物之可於臨床上顯著降低疾病症狀之劑量。一適當之有效量,其有效值取決於通常藥學技術,如藥物增量方法(dose escalation methods)。
本說明書用語「醫藥上可接受」指涉藥物於合理的醫療判斷範圍中,適合用於與服藥者(如人類)組織接觸,並且無過量之毒性、刺激、過敏反應、或其他問題或併發症,以及具有相當合理之利益/風險比。各載劑必須在與其他配方成分相容之前提上,方為「可接受」。
本說明書用語「載劑(carrier)」,如固態、液態、或半固態載劑,係指涉不具毒性之化合物或藥劑,其具有協助細胞或組織吸收藥物之功能。
該載劑係選自,例如,賦形劑、佐劑、稀釋劑、填充劑、或增積劑、粒化劑、塗佈劑、釋放控制劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、防腐劑、抗氧化劑、緩衝劑、懸浮劑、增稠劑、 調味劑、甜味劑、掩味劑、穩定劑、或其他用於醫藥組合物之載劑。
適當賦形劑之例示包括但不限於乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖、甘露糖、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、無菌水、糖漿和甲基纖維素。
依據本發明,藥物可製為適用於口服、腸道外、局部、鼻腔、支氣管內、舌下、直腸、或皮膚穿透等方法給藥之型式。若為腸道外給藥,該藥物可調劑為靜脈內、肌肉內、腹腔內、皮下給藥,或直接注入、灌入、或以其他方式到達目標器官、組織。
適用於口服之醫藥劑型,包括藥片、膠囊(硬殼或軟殼)、塗佈膠囊、藥丸、藥錠、糖漿、溶液、粉劑、顆粒劑、酏劑、懸浮劑、舌下藥片、薄片、或貼片如口腔貼片。
本發明之藥物可凍乾用於保存,並於使用前以適當載劑重構。可使用習知的凍乾和重構技術,習知技術者可知,凍乾和重構可造成不同程度的活性喪失,而劑量可能必須上調作為補償。
本發明揭示之醫藥組合物可與其他降尿酸藥物合併給藥,形成一組合療法。該降尿酸藥物係選自別嘌呤醇(allopurinol)、非布索坦(febuxostat)、苯磺唑酮(sulphinpyrazone)、苯溴馬隆(benzbromarone)及丙磺舒(probenecid)、聚乙二醇重組尿酸酶(pegloticase)、普瑞凱希(puricase)、拉布立酶(rasburicase)、聚乙二醇化尿酸酶(pegylated uricase)、或非諾貝特(fenofibrate)。
本發明之一實施態樣係提供一種醫藥組合物,包括1-2重量分之五味子粉以及5-10重量分之番石榴葉萃取物。
本發明之醫藥組合物可另包括一醫藥上可接受之載劑。
於一特定實施例,該醫藥組合物另包括之活性成分係選自:2-3重量分之大麥萃取物、8-10重量分之桑葉萃取物、5-10重量分之綠茶萃取物、5-10重量分之葡萄籽萃取物、2-3重量分之酵母鉻、3-5重量分之山苦瓜粉、及前述材料之任意組合所構成之群組。
於一特定實施例,該醫藥組合物包括:約1重量分之五味子粉以及約5重量分之番石榴葉萃取物。
於一特定實施例,該醫藥組合物包括:約1重量分之五味子粉、約5重量分之番石榴葉萃取物、和約3重量分之大麥萃取物。
於一特定實施例,該醫藥組合物包括:約1重量分之五味子粉、約5重量分之番石榴葉萃取物、約3重量分之大麥萃取物、10重量分之桑葉萃取物、10重量分之綠茶萃取物、10重量分之葡萄籽萃取物、3重量分之酵母鉻、和5重量分之山苦瓜粉。
於一特定實施例,前述萃取物係分別給藥、或同時給藥。
於一特定實施例,該醫藥組合物係以口服、或非腸道注射給藥。
本發明之一實施態樣係提供一種治療血液尿酸過高之病症之方法,包括:給予一需求主體一治療有效量之本發明之醫藥組合物。
本發明之另一實施態樣係提供該醫藥組合物用於製備治療血液尿酸過高之藥物之用途。
於一特定實施例,該藥物係用於維持腎臟之正常功能。
於一特定實施例,該藥物係用於抑制黃嘌呤氧化酶之活性。
依據本發明,該藥物可預期地用於治療或預防與尿酸過高相關的其他病症,包括但不限於非酒精性脂肪肝(NAFLD)、脂肪性肝炎(NASH)、動脈粥狀硬化、高血壓、腎臟疾病、痛風、肥胖症、糖尿病、胰島素抗性、或代謝症候群。
特定而言,該藥物可用於治療痛風和腎臟疾病(包括急性尿酸腎病變、慢性尿酸性腎病變、尿酸腎結石、和慢性腎臟疾病)。
本發明之另一實施態樣係提供該醫藥組合物用於製備保護胰臟β細胞之藥物之用途。
於一特定實施例,該藥物係用於維持糖尿病患者之β細胞之重量。
本發明之另一實施態樣係提供該醫藥組合物用於製備降低體脂肪之藥物之用途。
於一特定實施例,該藥物係用於降低內臟脂肪及體重和增加身體肌肉比率。
製備例
本發明所使用之醫藥組合物包括1-2重量分之五味子粉以及5-10重量分之番石榴葉萃取物。
於一較佳實施例,本發明所使用之醫藥組合物可另包括2-3重量分之大麥萃取物。
於一更佳實施例,本發明所使用之醫藥組合物可另包括2-3重量分之大麥萃取物、8-10重量分之桑葉萃取物、5-10重量分之綠茶萃取物、5-10重量分之葡萄籽萃取物、2-3重量分之酵母鉻、3-5重量分之山苦瓜粉、或前述材料之任意組合。
根據本發明,萃取物可依一般習知方法製得,例如一包括以下步驟之方法:取乾燥之材料以水或酒精(例如含水乙醇)萃取,萃取溫度約介於20~75℃;萃取完成後,將粗萃取物過濾,並滅菌;最後將產物乾燥,即可獲得萃取物。
於本發明,萃取物之乾燥方法並無特別限制,可依一般習知方法製得,例如可為抽氣乾燥、噴霧乾燥、滾筒乾燥(drum drying)、或冷凍乾燥。
於一特定實施例,五味子粉係藉由五味子(Schisandra chinensis)鮮果或乾燥果實以水萃取後,取其濾液經乾燥而製得。
於一特定實施例,番石榴葉萃取物藉由乾燥番石榴(Psidium guajava
L)葉以水或酒精萃取後,加壓過濾,濾液滅菌後經噴霧乾燥而製得。
於一特定實施例,大麥萃取物係藉由大麥種子(Hordeum vulgare
)以水萃取,經高速離心去除雜質,濾液再經膜過濾後乾燥,所得乾燥物磨粉而製得。
於一特定實施例,桑葉萃取物係將水或酒精(例如含水乙醇)添加到乾燥的桑葉(Morus alba
L.)中進行萃取,萃取液經過濾去除不溶物質後,經濃縮乾燥而製得。
於一特定實施例,綠茶萃取物係將綠茶葉(Camellia sinensis
)經水萃取,過濾去除不溶物質,再經酒精萃取,收集酒精萃取溶液濃縮乾燥而製得。
於一特定實施例,葡萄籽萃取物係藉由酒精萃取葡萄籽,萃取液經過濾去除雜質,將濾液乾燥而製得。
於一特定實施例,酵母鉻(Chromium Yeast)係以天然乾燥酵母菌經巴氏德滅菌使其不活化,最後經乾燥而製得。此方法可保有較佳的必須礦物質、維生素及其他微量營養素
於一特定實施例,山苦瓜粉係以將山苦瓜(Momordicae sharantia
)切塊乾燥,最後粉碎而製得。
依上述製備完成各成分之重量份進行混合,製成本發明組合物之製備例,用於功效測試。
| 組成份 | 製備例1 | 製備例2 | 製備例3 |
| 五味子粉(1-2) | 1 | 2 | 1 |
| 番石榴葉萃取物(5-10) | 5 | 8 | 5 |
| 大麥萃取物(2-3) | 3 | 3 | |
| 桑葉萃取物(8-10) | 10 | ||
| 綠茶萃取物(5-10) | 10 | ||
| 葡萄籽萃取物(5-10) | 10 | ||
| 酵母鉻(2-3) | 3 | ||
| 山苦瓜粉(3-5) | 5 |
實施例1 本發明之組合物降尿酸之功能評估
黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase(XO))為人體合成尿酸之關鍵酵素,人體尿酸的形成是由嘌呤(purine)代謝為次黃嘌呤(hypoxanthine),藉由XO將次黃嘌呤再代謝為黃嘌呤(xanthine),最後代謝成尿酸。因此,抑制XO的活性則可有效抑制尿酸生合成。而別嘌呤醇(Allopurinol)為XO之良好抑制劑,因此醫學上常以別嘌呤醇治療高尿酸。
本實施例所用之測試組合物為本發明組合物製備例1(即包括1重量份之五味子粉以及5重量份之番石榴葉萃取物)。
將本發明組合物製備例1以xanthine oxidase inhibition assay 的活體外(in vitro
)分析平台測定抑制尿酸生成之能力。XO的活體外(in vitro
)測定方法如下:
(1) 將待測樣本(製備例1之組合物)、磷酸緩衝液、和XO溶液放置於25℃反應15分鐘預先反應;
(2) 加入黃嘌呤溶液作為基質(substrate),靜置於25℃反應20分鐘;
(3) 加入1 N的鹽酸終止反應;以及
(4) 使用高通量液相層析法(HPLC)測定反應液中尿酸的濃度。HPLC分析條件為,C18管柱,流速 1ml/min,波長 295奈米(nm)。
本實施例之結果揭示於圖1。依據圖1,相較於負控制組,本發明組合物製備例1對於XO之抑制率達約78%,並約為正控制組(別嘌呤醇(Allopurinol))之效果之83%。
因此,可由本實施例得知,本發明組合物可有效地抑制XO之活性,顯示具有抑制尿酸生合成之能力,可應用於治療高尿酸相關之疾病。
實施例2 本發明之組合物降尿酸之功效測試
本實施例所用之測試組合物為本發明組合物製備例2(即包括2重量份之五味子粉、8重量份之番石榴葉萃取物以及3重量份之大麥萃取物)。
將本發明組合物製備例2給予高尿酸血症之患者服用,其劑量為每人3 g,並且於給藥前和給藥後1小時、2小時分別測定血液尿酸濃度。血液中之尿酸含量係使用尿酸測試儀MultiSure (台灣,新竹,五鼎生物技術股份有限公司)進行監測。結果如表1所示。
| 患者 | 年齡 | 時間 | 劑量 | 尿酸濃度 (mg/dL) | 尿酸降低程度 | 備註 | |
| (mg/dL) | (%) | ||||||
| TH | 70 | 11:00 | 0 | 9.0 | - | - | 空腹 |
| 13:00 | 3 g | 11.9 | - | - | 午餐後1h,開始服用組合物製備例2 | ||
| 14:00 | 0 | 10.2 | 1.70 | 14.29 | 服用組合物製備例2後1小時 | ||
| 15:00 | 0 | 10.2 | 1.7 | 14.29 | 服用組合物製備例2後2小時 | ||
| YG | 45 | 11:00 | - | 7.6 | - | - | 空腹 |
| 13:00 | - | 7.9 | - | - | 午餐後1h,開始服用組合物製備例2 | ||
| 14:00 | 3 g | 7.8 | 0.10 | 1.27 | 服用組合物製備例2後1小時 | ||
| 15:00 | - | 7.0 | 0.9 | 11.39 | 服用組合物製備例2後2小時 | ||
| VC | 38 | 11:00 | - | 8.0 | - | - | 空腹 |
| 13:00 | - | 8.9 | - | - | 午餐後1h,開始服用組合物製備例2 | ||
| 14:00 | 3 g | 7.6 | 1.30 | 14.61 | 服用組合物製備例2後1小時 | ||
| 15:00 | - | 6.5 | 2.4 | 26.97 | 服用組合物製備例2後2小時 | ||
| WC | 38 | 11:00 | - | 7.4 | - | - | 空腹 |
| 13:00 | - | 7.9 | - | - | 午餐後1h,開始服用組合物製備例2 | ||
| 14:00 | 3 g | 6.6 | 1.30 | 16.46 | 服用組合物製備例2後1小時 | ||
| 15:00 | - | 6.3 | 1.6 | 20.25 | 服用組合物製備例2後2小時 | ||
| HY | 28 | 11:00 | - | 6.4 | - | - | 空腹 |
| 13:00 | - | 7.3 | - | - | 午餐後1h,開始服用組合物製備例2 | ||
| 14:00 | 3 g | 6.2 | 1.10 | 15.07 | 服用組合物製備例2後1小時 | ||
| 15:00 | - | 6.1 | 1.2 | 16.44 | 服用組合物製備例2後2小時 |
本實施例之結果揭示於表1。依據表1,高尿酸血症之患者在服用本發明組合物製備例2後的1小時,尿酸下降1.27~16.46%,服用本發明組合物製備例2後的2小時,尿酸下降11.39~26.97%。
因此,可由本實施例得知,本發明組合物可有效地抑制尿酸之濃度,可用於治療高尿酸之相關疾病。
實施例3本發明之組合物降尿酸測試
本實施例所使用之測試組合物為本發明組合物製備例3(即包括1重量份之五味子粉、重量份之番石榴葉萃取物、3重量份之大麥萃取物、10重量分之桑葉萃取物、10重量分之綠茶萃取物、10重量分之葡萄籽萃取物、3重量分之酵母鉻,以及5重量份之山苦瓜粉)。
本實施例係給予人類受試者(男: 5人,女: 2人)製備例3之組合物,並測試受試者之尿酸變化。受試者隨機區分為2組,分別為控制組(給予安慰劑)以及實驗組。
給予實驗組中各受試者330毫升(ml)的啤酒以及30克(g)的小魚乾(共223大卡(Kcal)) 之高嘌呤(purine)飲食,誘發受試者高尿酸之症狀。於誘發高尿酸症狀前20分鐘將本發明組合物製備例3給予受試者服用,其劑量為每人3 g(乾重),並且於攝取高嘌呤飲食後0小時、1小時、2小時、3小時分別測定人體之血液尿酸濃度。
所有實驗結果皆以SPSS 18.0 進行統計分析,使用單因子變異數分析法(one-way ANOVA),再以鄧肯氏新多變域法 (Duncan's new multiple range test;DMRT) 進行各組間檢定分析,其數值皆以平均值±標準差表示。
依據圖2,無給予製備例3之組合物之組別(控制組),其受試者之血液尿酸明顯地增加,並分別於服用高嘌呤飲食後1小時、2小時、及3小時分別增加約31%、21%、和10%。相對地,給予製備例3之組合物之組別(實驗組),其受試者之血液尿酸並無增加。
因此,可由本實施例得知,本發明組合物可避免高嘌呤飲食所造成之尿酸升高,並有效地降低血液尿酸濃度,可用於治療高尿酸相關之疾病。
實施例4 本發明組合物維護腎臟功能之功效測試
糖尿病腎病變是糖尿病常見的併發症,其肇因於血糖控制不良。腎臟功能減弱時尿素將於體內累積,嚴重時引發尿毒症。
於本實施例,給予糖尿病大鼠製備例3之組合物並觀察其糖尿病症狀之改善。
首先將40隻6週齡之雄性Sprague-Dawley大鼠隨機分為糖尿病控制組(DM)、正常控制組(N)、1倍(1X)、2倍(2X)、和5倍(5X)藥劑劑量組等5組,每組8隻。各組大鼠分別被安置在溫度控制22±2℃和濕度55±5%的鼠籠中,動物房維持12小時的光暗週期。
大鼠以高油(>20%)、高精製糖(蔗糖、或蔗糖和果糖之組成 >50%)飼料餵食,並配合低劑量菸鹼醯胺(Nicotinamide(NA))(Sigma,USA)和鏈佐黴素(Streptozotocin(STZ))(Sigma,USA),共同誘導大鼠之仿糖尿病及高血糖之病症。於實驗起始第1天起至第8週犧牲前,此期間皆持續飼予上述飼料,誘導高血糖之發生;且於實驗期間,每3日於大鼠腹腔注射NA(30~60 mg/kg),以及於15-30分鐘後再注射STZ(10~20 mg/kg)。
本發明組合物製備例3給予大鼠之劑量之估算方法係根據2005年美國食品藥物管理局所公告之實驗初期估算方法(Estimating the maximum safe starting dose in initial clinical trials for therapeutics in adult healthy volunteers)(54-1),而以60公斤之成人為基準,使用高等實驗動物進行試驗時,劑量之換算原則上以人體每日每公斤體重之建議攝取量 (mg/kg/day)的6.2倍為大鼠之1倍劑量。
當糖尿病腎病進行至較後期時,腎臟的過濾功能逐漸損害,則無法清理如尿素。於本實施例,給予各組大鼠之製備例3之組合物劑量如下:正常控制組大鼠(N)每日以口服管餵方式給予溶於1 mL去離子水之一般飼料(MFG);糖尿病控制組(DM)每日以口服管餵方式給予1 mL去離子水以及高油高精製糖飲食(HFD);1倍劑量組(1X)為每日以口服管餵方式給予283 mg/kg之製備例3組合物,以及餵食高油高精製糖飲食(HFD);2倍劑量組(2X)以及5倍劑量組(5X)分別給予566 mg/kg、1416 mg/kg之製備例3組合物,其餘則與1X組相同。實驗8週期間,監控各組別大鼠之血液尿素濃度變化,並分析給予該組合物後對於尿素之影響。
本實施例之結果揭示於圖3。可由圖3得知,相較於糖尿病組(DM)(未給藥),給予製備例3組合物之2倍(2X)、5倍(5X)劑量之組別,其血液尿素濃度明顯低於糖尿病組(DM)(p>0.05);此外,若僅給予1倍劑量(1X),雖並無明顯低於糖尿病組(DM)(p>0.05),但尿素濃度亦有下降之趨勢。因此,可由本實施例得知,本發明之組合物可有效地降低血液尿素濃度,並保護腎臟功能以及防止糖尿病腎病變。
實施例5 本發明組合物保護胰島細胞之功效測試
本實施例所使用之大鼠及其飼養條件以及所使用之組合物與實施例4相同,即製備例3之組合物,於此不再贅述。
本實施例係採用胰島素抗性恆定模組評估方法(Homeostatic model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)作為胰島素敏感度之指標,經由計算HOMA- IR指數判斷胰島素阻抗之情形。
試驗期間定期採集大鼠空腹血液,並測定空腹胰島素和空腹葡萄糖之濃度變化。空腹胰島素之檢測使用大鼠胰島素ELISA套組(Rat Insulin ELISA Kit)(Mercodia, USA)。空腹葡萄糖之濃度之測定方式為每週定時採取大鼠尾巴末端血液,並以血糖機Optium xceed (可檢測範圍為20-500mg/dL)測量血糖值。HOMA-IR計算公式如下:HOMA-IR指數=(禁食血漿葡萄糖濃度(mmol/L) × 禁食血漿胰島素(μU/mL))/22.5。
HOMA-IR指數之測定結果揭示於圖4。於第0週時,各組別之HOMA-IR指數並無變化,但自第2週起,給予製備例3組合物之組別(1X、2X、及5X)之HOMA-IR指數顯著地低於糖尿病組(DM)(P>0.05)。於第4-6週,給予本發明組合物製備例3之組別(1X、2X、及5X)之HOMA-IR指數較第2週有升高之趨勢,但仍顯著地低於糖尿病組(DM)(P>0.05)。
此外,於第8週,隨著血糖濃度增加,糖尿病組(DM)仍高於正常組(P>0.05),但與實驗組(1X、2X、和5X劑量)並無顯著差異。推測前述結果係由於糖尿病組之大鼠已產生嚴重的胰島素抗性,導致胰臟中的β細胞因疲勞而喪失功能,無法分泌對應血糖濃度之胰島素。故,依據圖4可得知,服用製備例3之組合物可有效地協助β細胞維持正常功能並分泌胰島素,以及維持糖尿病大鼠之胰島素敏感度。
此外於第8週時將大鼠安樂死,取動物胰臟組織進行H&E染色(hematoxylin and eosin stain)以及免疫組織化學染色(Immunohistochemistry),觀察各組別之大鼠胰島細胞型態以及檢測β細胞重量。β細胞重量之測定係依據先前技術所揭示之方法(Saisho et al., 2013),使用1個胰臟切1片計算β細胞重量並選定幾個區域計算,再與組織重量相除後以百分比呈現數據,以及校正誤差。β 細胞 mass 計算公式:β 細胞重量(mg) = 胰臟細胞重量 × [(β 細胞數目/胰島內細胞數目總合)/胰臟細胞面積]。
圖5係揭示經IHC染色後,不同組別之大鼠之胰臟細胞外觀之差異。圖5揭示糖尿病大鼠之組別(DM)的β細胞數量明顯少於其他組別且細胞型態不完整,表示糖尿病大鼠並不具有正常之胰臟功能。相對地,可觀察到給予1倍(1X)、2倍(2X)、或5倍(5X)劑量藥物之組別之大鼠的胰臟組織具有較多且型態完整的β細胞。
此外依據圖6,給予製備例3組合物之1倍、2倍、或5倍劑量之組別之β細胞重量明顯高於糖尿病大鼠(P>0.05),並且給予2倍或5倍劑量之組別之β細胞重量亦高於給予1倍劑量之組別。可得知本發明組合物對於保護胰島細胞具有劑量依賴(dose-dependent)之趨勢。
故依據圖5-6可得知,本發明之組合物除了可有效地協助β細胞維持正常功能之外,亦可維持胰臟β細胞之重量。
實施例6 本發明組合物降低降內臟脂肪、體脂肪與體重並增加身體肌肉比例之功效測試
將16隻6週齡之雄性Sprague-Dawley大鼠隨機分為健康控制組 (n=8)、高熱量肥胖組(n=4)、1倍藥劑劑量組(n=4)等3組。
於實驗初始,以一般飼料(MFG)餵養大鼠適應期一週後,健康控制組繼續給予一般飼料;誘導肥胖組別開始更換成高油脂飲食以誘發肥胖,高熱量飼料熱量為5.24 kcal/g,每100 Kcal內含60%脂肪。並同時於第一週開始給予健康控制組及高熱量肥胖組之大鼠管餵1ml的去離子水,另一方面則給予1倍藥劑劑量組之大鼠本發明之組合物。
除上述差異,本實施例所使用之大鼠及其飼養條件,以及本實施例所使用之醫藥組合物與實施例4相同,即製備例3之組合物,於此不再贅述。
餵食8週後犧牲大鼠,分析其內臟脂肪、體脂肪與體重變化。犧牲各組大鼠時分別取副睪附近脂肪(Epididymal adipose tissue(EAT))、腎臟周圍脂肪(Perirenal fat(PF))、及腸繫膜脂肪(Mesenteric fat(MF)),精秤其重量,並計算體脂肪率,計算公式如下:
體脂肪率 = ﹝體脂肪量(g) / 體重(g)﹞× 100%。
其中,體脂肪量(g) = 附睪附近脂肪(g) + 腎臟周圍脂肪(g) + 腸繫膜脂肪(g)。
依據圖7,高熱量肥胖組之大鼠內臟脂肪重量,包括副睾附近脂肪組織(EAT)、腎臟周圍脂肪(PF)、腸繫膜脂肪(MF)、和體脂肪(BF),均明顯較1倍藥劑劑量組升高約2倍。故給予製備例3組合物之組別,各內臟脂肪(EAT、PF、MF)和體脂肪(BF)重量並無明顯提高,且恢復與健康控制組相同。
此外,依據圖8,高熱量肥胖組之大鼠之體脂率(Body fat percentage,BFP)為健康控制組之1.5倍,而給予製備例3組合物之組別(1X)的體脂率並無明顯提高,約與健康控制組相同,且僅為高熱量肥胖組之0.6倍。
故,依據圖7所揭露之體脂率和內臟脂肪重量,給予製備例3之組合物可有效地抑制體脂肪以及內臟脂肪增加,並保持於正常範圍。
另使用雙能量X光吸光式測定儀(Dual-energy X-ray absorptiometry)測定各組別大鼠的體組成,其結果揭示於圖9。依據圖9可得知高熱量肥胖組的體脂肪比率相較於健康控制組和1倍藥劑劑量組(1X)高約0.4倍,並且肌肉比率顯著降低,僅約健康控制組和1倍藥劑劑量組(1X)的0.8倍。
相對地,給予1倍劑量之製備例3組合物之大鼠體脂肪比率和肌肉比率與健康控制組相近,並無顯著升高。
另,圖10揭露各組別大鼠之體重變化情形,高熱量肥胖組之大鼠的體重明顯增加較健康控制組和給予1倍劑量之實驗組(1X)高約34%,顯示製備例3之組合物可有效維持體重並防止肥胖症狀。
另依據進食量以及體重變化計算各組別大鼠之食物利用率(Food conversion efficiency,FCE)。圖11揭露食物利用率之計算結果,雖給予1倍劑量的實驗組(1X)和高熱量肥胖組之食物攝取量相近,但實驗組之食物利用率低於肥胖組約5%,故製備例3之組合物可有效降低食物利用率。
因此可依據圖7-10得知,給予本發明之組合物可有效地降低體脂肪和內臟脂肪,降低體重及體脂,以及可有效地增加身體肌肉比率。另可藉由圖11得知,給予本發明之組合物亦可降低食物利用率,可進一步達成降低體重之功效。
於本說明書實施例揭示之內容,本創作所屬領域具有通常知識者可明顯得知前述實施例僅為例示而非限制;具本創作所屬技術領域通常知識者可藉由諸多變換、替換而實施,並不與本創作之技術特徵有所差異。依據說明書實施例,本創作可有多種變換仍無礙於實施。本說明書提供之請求項界定本創作之範圍,該範圍涵蓋前述方法與結構及與其相等之創作。
無
圖1揭示給予本發明之醫藥組合物可抑制黃嘌呤氧化酶(XO)之活性。本實驗包括負控制組(無給藥)、給予本發明醫藥組合物之組別、以及正控制組(給予Allopurinol)。
圖2揭示給予本發明之醫藥組合物可降低人體血液尿酸。於誘發高尿酸症狀前20分鐘將本發明組合物給予受試者服用,並且於攝取高嘌呤飲食後0小時、1小時、2小時、3小時分別測定人體之血液尿酸濃度。(p> 0.05)
圖3揭示給予本發明之醫藥組合物可降低大鼠血液尿素。持續給予糖尿病大鼠本發明之醫藥組合物(1倍、2倍、或5倍劑量) 8週後,測量大鼠之血液尿素濃度。 (p> 0.05)
圖4揭示給予本發明之醫藥組合物可降低HOMA-IR指數。持續給予糖尿病大鼠本發明之醫藥組合物(1倍、2倍、或5倍劑量)8週後,測量大鼠之HOMA-IR指數。(p> 0.05)
圖5揭示給予本發明之醫藥組合物可保護胰臟細胞。持續給予糖尿病大鼠本發明之醫藥組合物(1倍、2倍、或5倍劑量)8週後,大鼠胰臟經切片和IHC染色後,各組別之β細胞型態(N:正常控制組;DM:糖尿病控制組)。
圖6揭示圖5中各組別之β細胞重量。(p> 0.05)
圖7揭示給予本發明之醫藥組合物對於內臟脂肪重量之影響。持續給予肥胖大鼠本發明之醫藥組合物8週後,測量大鼠之內臟脂肪(EAT:附睾脂肪組織、PF:腎旁脂肪、MF:腸系膜脂肪、BF:體脂肪)。(p> 0.05)
圖8揭示給予圖7之大鼠實驗中,給予本發明之組合物對於體脂率(BFP)之影響。(p> 0.05)
圖9揭示給予本發明之醫藥組合物對於身體組成之影響。持續給予肥胖大鼠本發明之醫藥組合物8週後,評估大鼠之骨、脂肪、和肌肉之比率。(p> 0.05)
圖10揭示給予本發明之醫藥組合物對於體重之影響。持續給予肥胖大鼠本發明之醫藥組合物8週後,測量大鼠之體重。(p> 0.05)
圖11揭示給予本發明之醫藥組合物對於食物利用率之影響。持續給予肥胖大鼠本發明之醫藥組合物8週後,計算大鼠之食物利用率。(p> 0.05)
無
Claims (5)
- 一種組合物用於製備治療血液尿酸過高之藥物之用途,其中該組合物包括1-2重量分之五味子粉以及5-10重量分之番石榴葉萃取物。
- 如請求項1所述之用途,其中該組合物包括約1重量分之五味子粉以及約5重量分之番石榴葉萃取物。
- 如請求項1所述之用途,其中該組合物另包括2-3重量分之大麥萃取物。
- 如請求項1所述之用途,其中該組合物另包括之活性成分係選自:2-3重量分之大麥萃取物、8-10重量分之桑葉萃取物、5-10重量分之綠茶萃取物、5-10重量分之葡萄籽萃取物、2-3重量分之酵母鉻、3-5重量分之山苦瓜粉、及前述材料之任意組合所構成之群組。
- 如請求項1所述之用途,其中該藥物係用於抑制黃嘌呤氧化酶之活性。
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