TWI762545B

TWI762545B - 磺醯胺化合物及其用途

Info

Publication number: TWI762545B
Application number: TW106145344A
Authority: TW
Inventors: 宮崎正二郎; 乾正治; 黑崎泰伸; 山本裕子; 泉正憲; 相馬香李; 安東尼品克頓; 岸田昌倫
Original assignee: 日商第一三共股份有限公司; 桑弗伯納姆普理貝斯醫學探索硏究所
Priority date: 2016-12-23
Filing date: 2017-12-22
Publication date: 2022-05-01
Also published as: BR112019012782A2; KR20190095944A; CN110167946A; JP7005629B2; US11046710B2; EP3559007B1; CN110167946B; KR102480808B1; WO2018119444A1; CA3045492A1; JP2020514268A; EP3559007A1; CA3045492C; US20200087321A1; ES2960374T3; TW201829418A

Abstract

本發明係關於一種具有優異的組織非特異性鹼性磷酸酶抑制活性之化合物或其藥理學上可容許的鹽。本發明提供一種式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許的鹽：

Description

磺醯胺化合物及其用途

本發明係關於一種新穎的磺醯胺化合物或其藥理學上可容許的鹽，其具有優異的組織非特異性鹼性磷酸酶(tissue non-specific alkaline phosphatase)(以下，稱為TNAP)抑制活性。

本發明亦關於一種用於下列疾病之治療劑及/或預防劑(較佳為治療劑)：彈性纖維假黃瘤(pseudoxanthoma elasticum，PXE)、嬰兒全身性動脈鈣化(generalized arterial calcification of infancy，GACI)、顱骨幹骺端發育不良(craniometaphyseal dysplasia，CMD)、黃韌帶骨化(ossification of yellow ligament，OYL)、黃韌帶骨化症(ossification of ligamentum flavum)、由於CD73缺乏所致的動脈鈣化(arterial calcification due to deficiency of CD73，ACDC)、關節及動脈鈣化(calcification of joints and arteries，CALJA)、變形性關節病(arthrosis deformans)、骨關節炎、關節僵直、特發性嬰兒動脈硬化(idiopathic infantile arterial calcification，IIAC)、關節黏連性脊椎炎(ankylosing spondylitis，AS)、類腫瘤鈣質沈積症(tumoral calcinosis，TC)、進行性骨化錯生(progressive osseous heteroplasia，POH)、Keutel症候群、慢性腎衰竭相關的血管鈣化(包括腎絲球腎炎、IgA腎病、高血壓性腎病、和糖尿病性腎病)及繼發性副甲狀腺增生(secondary parathyroid hyperplasia)、轉移性鈣化(metastatic calcification)、鈣過敏(calciphylaxis)、頸長肌的鈣化性肌腱炎(calcific tendinitis of the longus colli muscle)、進行性肌肉骨化症(fibrodysplasia ossificans progressiva，FOP)、鈣化性主動脈狹窄、鈣化性心包炎、動脈粥樣硬化的血管鈣化(atherosclerotic vascular calcification)、鈣化性尿毒症性動脈病(calcific uremic arteriopathy，CUA)、川崎氏病(Kawasaki disease)、由於肥胖及老化所致的鈣化、脛動脈鈣化、骨轉移(bone metastasis)、假體鈣化(prosthetic calcification)、佩吉特氏病(Paget's disease)、特發性基底神經節鈣化(idiopathic basal ganglia calcification，IBGC)、異位性骨化(heterotopic ossification，HO)、鈣化性主動脈瓣疾病(calcific aortic valve disease)(主動脈瓣狹窄)、鈣化性肌腱炎、後縱韌帶骨化(ossification of the posterior longitudinal ligament，OPLL)、前縱韌帶骨化(ossification of the anterior longitudinal ligament，OALL)、瀰漫性特發性骨肥厚(diffuse idiopathic skeletal hyperostosis，DISH)、半月板鈣化(meniscal calcification)、或腹膜鈣化(peritoneal calcification)；其包含該化合物或其或其藥理學上可容許的鹽作為活性成分。

本發明進一步關於一種用於治療或預防前述疾病之組成物，其包含該化合物或其藥理學上可容許的鹽作為活性成分；一種該化合物或其藥理學上可容許的鹽用於製造用以治療或預防該疾病之醫藥之用途；及一種治療或預防該疾病之方法，其包含投予藥理學上有效量之該化合物或其藥理學上可容許的鹽至哺乳動物(較佳為人類)。

活體內鈣化受到成骨細胞及破骨細胞之間的活化平衡、血漿中磷及鈣的濃度、以及為了維持此等濃度的恆定而分泌的副甲狀腺激素或維生素D的嚴格調節(非專利文獻1)。異位性鈣化(ectopic calcification)係於疾病中被發現，例如，彈性纖維假黃瘤(PXE)、嬰兒全身性動脈鈣化(GACI)、顱骨幹骺端發育不良(CMD)、黃韌帶骨化(OYL)、黃韌帶骨化症、由於CD73缺乏所致的動脈鈣化(ACDC)、關節及動脈鈣化(CALJA)、變形性關節病、骨關節炎、關節僵直、特發性嬰兒動脈硬化(IIAC)、關節黏連性脊椎炎(AS)、類腫瘤鈣質沈積症(TC)、進行性骨化錯生(POH)、Keutel症候群、慢性腎衰竭相關的血管鈣化(包括腎絲球腎炎、IgA腎病、高血壓性腎病、和糖尿病性腎病)及繼發性副甲狀腺增生、轉移性鈣化、鈣過敏、頸長肌的鈣化性肌腱炎、進行性肌肉骨化症(FOP)、鈣化性主動脈狹窄、鈣化性心包炎、動脈粥樣硬化的血管鈣化、鈣化性尿毒症性動脈病(CUA)、川崎氏病、由於肥胖及老化所致的鈣化、脛動脈鈣化、骨轉移、假體鈣化、佩吉特氏病、特發性基底神經節鈣化(IBGC)、異位性骨化(HO)、鈣化性主動脈瓣疾病(主動脈瓣狹窄)、鈣化性肌腱炎、後縱韌帶骨化(OPLL)、前縱韌帶骨化(OALL)、瀰漫性特發性骨肥厚(DISH)、半月板鈣化、及腹膜鈣化。於此等病理狀態下，通常不會鈣化的組織(血管、軟組織等)中的鈣化係由上述調節機制的失效所引起，且已知由於活動的限制及心血管風險的增加而導致顯著降低的生活品質(QOL)(非專利文獻2和3)。無現存的治療劑對於異位鈣化有效。因此，對於此疾病有很高的未滿足的醫療需求(非專利文獻4)。

TNAP係鹼性磷酸酶之一者，包括膜結合(membrane-bound)型及分泌型。TNAP於骨、肝臟及腎臟中表現，特別是在軟骨細胞及成骨細胞的基質小泡(matrix vesicle)中高度表現。已知此種酶經由焦磷酸鹽之降解而於活體內鈣化中扮演重要角色，該焦磷酸鹽為內源性抗鈣化因子(endogenous anti-calcification factor)(非專利文獻5)。許多報告顯示TNAP於異位性鈣化的病變部位的表現程度增加或活性升高，及異位性鈣化亦於過度表現人類TNAP的小鼠中發生，暗示TNAP對於異位性鈣化的重要性(非專利文獻6及7)。因此，TNAP之抑制被認為提高血液及組織中的焦磷酸鹽濃度並抑制異位性鈣化(非專利文獻8)。

已知一些化合物具有TNAP抑制活性(參見例如專利文獻1及2、以及非專利文獻9至12)。其中，揭示部分具有共同骨架的化合物。但是，具有與吡啶環縮合的7員環的化合物尚未被揭示。

[先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]國際公開案號WO 2009/017863(PCT/US2008/063106)

[專利文獻2]國際公開案號WO 2013/126608(U.S.專利公開案號2015-0011551)

[非專利文獻]

[非專利文獻1] J. Bone Miner Res, 2006, vol. 24, p. 176-181

[非專利文獻2] Clin. Kidery. J., 2014, vol. 7, p. 167-173

[非專利文獻3] Eur. Heart. J., 2014, vol. 35, p. 1515-1525.

[非專利文獻4] Int. J. Nephrol. Renovasc. Dis., 2014, vol. 7, p. 161-168

[非專利文獻5] J. Histochem. Cytochem., 2002, vol. 50, p. 333-340

[非專利文獻6] J. Am. Soc. Nephrol., 2004, vol. 15, p. 1392-1401

[非專利文獻7] J. Bone Miner Res, 2013, vol. 7, p. 1587-1598

[非專利文獻8] J. Bone Miner Res, 2007, vol. 22, p. 1700-1710

[非專利文獻9] Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, vol. 19, p. 222-225

[非專利文獻10] J. Med. Chem., 2009, vol. 52, p. 6919-6925

[非專利文獻11] Bioorg. Med. Chem., 2013, vol. 21, p. 7981-7987

[非專利文獻12] J.Bone Miner Res, 2015, vol.30, p. 824-836

[發明概要]

本發明人等進行深入研究，結果發現後述之式(I)所表示的化合物基於其特定的化學結構而具有優異的TNAP抑制活性，進一步在醫藥的物理化學性質(例如穩定性)方面具有優異的性質，並且用作安全有用的醫藥，該醫藥係作為與異位性鈣化有關的病理狀態或疾病之預防劑或治療劑。基於此等發現，完成本發明。

具體而言，本發明之化合物在TNAP抑制活性、溶解度、細胞膜通透性、口服吸收性、血中濃度、代謝穩定性、組織穿透性、生體可用率(以下亦稱為BA)、活體外(in vitro)活性、活體內(in vivo)活性、離體(ex vivo)活性、藥效之快速生效、藥效之持續性、物理穩定性、藥物相互作用、安全性(例如心臟毒性(cardiotoxicity)或肝毒性(hepatotoxicity))等方面具有優異的性質；且有用於作為醫藥[特別是用於治療或預防(較佳為治療)下列疾病之醫藥：彈性纖維假黃瘤(PXE)、嬰兒全身性動脈鈣化(GACI)、顱骨幹骺端發育不良(CMD)、黃韌帶骨化(OYL)、黃韌帶骨化症、由於CD73缺乏所致的動脈鈣化(ACDC)、關節及動脈鈣化(CALJA)、變形性關節病、骨關節炎、關節僵直、特發性嬰兒動脈硬化(IIAC)、關節黏連性脊椎炎(AS)、類腫瘤鈣質沈積症(TC)、進行性骨化錯生(POH)、Keutel症候群、慢性腎衰竭相關的血管鈣化(包括腎絲球腎炎、IgA腎病、高血壓性腎病、和糖尿病性腎病)及繼發性副甲狀腺增生、轉移性鈣化、鈣過敏、頸長肌的鈣化性肌腱炎、進行性肌肉骨化症(FOP)、鈣化性主動脈狹窄、鈣化性心包炎、動脈粥樣硬化的血管鈣化、鈣化性尿毒症性動脈病(CUA)、川崎氏病、由於肥胖及老化所致的鈣化、脛動脈鈣化、骨轉移、假體鈣化、佩吉特氏病、特發性基底神經節鈣化(IBGC)、異位性骨化(HO)、鈣化性主動脈瓣疾病(主動脈瓣狹窄)、鈣化性肌腱炎、後縱韌帶骨化(OPLL)前縱韌帶骨化(OALL)、瀰漫性特發性骨肥厚(DISH)、半月板鈣化、或腹膜鈣化]。

本發明提供：

(1)一種下列式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許的鹽：

其中X表示-CH=、-C(-R¹)=、或-N=；各取代基R¹可為相同或不同，且可各自表示：C1-6烷基(其中該烷基可選擇性經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^B)；C1-6烷氧基(其中該烷氧基可選擇性經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^B)；鹵素基；C6-10芳基(其中該芳基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^C)；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^C)；羥基；胺基(其中該胺基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；該C1-6烷基各自可選擇性經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^D)；羧基；C1-6烷氧基羰基(其中該烷氧基羰基可選擇性經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^D)；胺基羰基(其中該胺基羰基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；該C1-6烷基各自可選擇性經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^D)；或氰基；m表示選自1至4的整數；A係以式(IIa)至(IIh)之一者表示：

Y表示-CH₂-、-CH(-R^8g)-、-O-、或-N(-R^8g)-；Z表示-CH₂-、-CH(-R^8h)-、-O-、或-N(-R^8h)-；R²及R³為相同或不同，且各自表示：氫原子；C1-6烷基(其中該烷基可選擇性經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自下列取代基：羥基；可選擇性經選自取代基群A^E的一個基團取代的C1-6烷氧基；可選擇性經選自取代基群A^F的一個基團取代的C3-8環烷基；可選擇性經選自取代基群A^F的一或二個基團取代的C6-10芳基；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫，並且可選擇性經選自取代基群A^F的一或二個基團取代；羧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；可選擇性經一或二個基團取代之胺基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；可選擇性經一或二個基團取代之胺基羰基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；可選擇性經一或二個基團取代之胺基羰氧基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰氧基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；鹵素基；及氰基)；C6-10芳基(其中該芳基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自下列取代基：羥基；可選擇性經一至三個基團取代之C1-6烷氧基，該基團可為相同或不同的鹵素基；可選擇性經選自取代基群A^G的一個基團取代之C1-6烷基；可選擇性經選自取代基群A^G的一個基團取代的C3-8環烷基；可選擇性經選自取代基群A^G的一個基團取代的C6-10芳基；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫，並且可選擇性經選自取代基群A^G的一個基團取代；可選擇性經一或二個基團取代之胺基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；羧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；可選擇性經一或二個基團取代之胺基羰基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；可選擇性經一或二個基團取代之胺基羰氧基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰氧基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；鹵素基；及氰基)；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自下列取代基：羥基；可選擇性經一至三個基團取代之C1-6烷氧基，該基團可為相同或不同的鹵素基；可選擇性經選自取代基群A^G的一個基團取代之C1-6烷基；可選擇性經選自取代基群A^G的一個基團取代的C3-8環烷基；可選擇性經選自取代基群A^G的一個基團取代的C6-10芳基；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫，並且可選擇性經選自取代基群A^G的一個基團取代；可選擇性經一或二個基團取代之胺基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；羧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；可選擇性經一或二個基團取代之胺基羰基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；可選擇性經一或二個基團取代之胺基羰氧基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰氧基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；鹵素基；及氰基)；C1-6烷基羰基(其中該烷基羰基可選擇性經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^H)；C6-10芳基羰基(其中該芳基羰基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^H及C1-6鹵烷基)；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基羰基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^H及C1-6鹵烷基)；羧基；C1-6烷氧基羰基(其中該烷氧基羰基可選擇性經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^J)；胺基羰基(其中該胺基羰基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；該C1-6烷基各自可選擇性經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^J)；C6-10芳基胺基羰基(其中該芳基胺基羰基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^H及 C1-6鹵烷基)；含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基羰基可選擇性經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^J)；或含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基胺基羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基胺基羰基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^H及C1-6鹵烷基)；或R²及R³之C1-6烷基可選擇性相互鍵結以形成3-至6-員飽和碳環、或者經由一個氮或氧原子而形成4-至6-員飽和雜環(其中於4-至6-員飽和雜環中的一個氮原子可選擇性以氫原子、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基置換)；R⁴及R⁵為相同或不同，且各自表示：氫原子；C1-6烷基(其中該烷基可選擇性經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^C)；C6-10芳基(其中該芳基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^C)；或含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^C)；R⁶表示：氫原子；C1-6烷基(R⁶為吡啶基環之碳取代基，而非氮取代基)或羥基；各取代基R^7a-R^7e可為相同或不同，且可各自表示：氫原子；C1-6烷基(其中該烷基可選擇性經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^B)；C6-10芳基(其中該芳基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^B)；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^B)；或羥基；各取代基R^8f-R^8h可為相同或不同，且可各自表示：氫原子；C1-6烷基(其中該烷基可選擇性經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^B)；C3-8環烷基(其中該環烷基可選擇性經選自取代基群A^B的一個基團取代)；C6-10芳基(其中該芳基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^K)；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^K)；羥基；C1-6烷氧基(其中該烷氧基可選擇性經選自取代基群A^D的一個基團取代)；C3-8環烷氧基(其中該環烷氧基可選擇性經選自取代基群A^D的一個基團取代)；C6-10芳氧基(其中該C6-10芳氧基可選擇性經選自取代基群A^D的一或二個基團取代)；羧基；C1-6烷基羰基(其中該烷基羰基可選擇性經選自取代基群A^B的一或二個基團取代)；C1-6烷氧基羰基(其中該烷基羰基可選擇性經選自取代基群A^D的一或二個基團取代)；胺基羰基(其中該胺基羰基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同的C1-6烷基)；含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；C1-6烷基羰氧基(其中該烷基羰氧基可選擇性經一至三個鹵素基取代)；胺基羰氧基(其中該胺基羰氧基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同的C1-6烷基)；含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰氧基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；胺基(其中該胺基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自下列取代基：可選擇性經一至三個基團取代的C1-6烷基，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^C；可選擇性經選自取代基群A^C的一個基團取代的C3-8環烷基；可選擇性經一或二個基團取代之C6-10芳基，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^K；可選擇性經一或二個基團取代之含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^K；可選擇性經一或二個基團取代之C1-6烷氧基羰基，該基團選自取代基群A^D；可選擇性經一或二個基團取代之胺基羰基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基)；鹵素基；或氰基；n表示選自1至4的整數；及該取代基團表示：A^B：羥基；C1-6烷氧基；C3-8環烷基；C6-10芳基；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；羧基；C1-6烷氧基羰基；胺基羰基(其中該胺基羰基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同的C1-6烷基)；胺基(其中該胺基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同的C1-6烷基)；鹵素基；及氰基；A^C：羥基；C1-6烷氧基；胺基(其中該胺基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同的C1-6烷基)；鹵素基；及氰基；A^D：C1-6烷基；C1-6烷氧基；羧基；C3-8環烷基；C6-10芳基；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；羧基；C1-6烷氧基羰基；胺基羰基(其中該胺基羰基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同的C1-6烷基)；鹵素基；及氰基；A^E：C6-10芳基；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；及鹵素基；A^F：羥基；C1-6烷基(其中該烷基可選擇性經一至三個鹵素基取代)；C1-6烷氧基(其中該烷氧基係可選擇性經一至三個鹵素基取代)；鹵素基；胺基；及氰基；A^G：羥基；C1-6烷氧基；胺基；鹵素基；及氰基；A^H：羥基；C1-6烷氧基；C3-8環烷基；C6-10芳基；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；胺基(其中該胺基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同的C1-6烷基)；鹵素基；及氰基；A^J：C1-6烷氧基；C3-8環烷基；C6-10芳基；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；鹵素基；及氰基；A^K：羥基；C1-6烷基(其中該烷基可選擇性經一至三個鹵素基取代)；C1-6烷氧基(其中該烷氧基可選擇性經一至三個鹵素基取代)；羧基；C1-6烷氧基羰基；胺基羰基(其中該胺基羰基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同的C1-6烷基)；胺基(其中該胺基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同的C1-6烷基)；鹵素基；及氰基。

(2)一種式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許的鹽：

其中X表示-CH=或-N=；各取代基R¹可為相同或不同，且可表示C1-6烷氧基或鹵素基；m表示選自1至2之整數；A係以式(IIIa)至(IIId)之一者表示：

R²及R³為相同或不同，且各自表示氫原子或C1-6烷基；各取代基R^7a-R^7d可為相同或不同，且可各自表示氫原子或C1-6烷氧基。

(3)如上述2之化合物或其藥理學上可容許的鹽，其中A為式(IIId)：

(4)如上述2或3之化合物或其藥理學上可容許的鹽，其中各取代基R¹可為相同或不同，且可表示乙氧基或氟基。

(5)如上述2至4之化合物或其藥理學上可容許的鹽，其中R²及R³為相同或不同，且各自表示氫原子或甲基。

(6)如上述2至5之化合物或其藥理學上可容許的鹽，其中R^7d為氫原子。

(7)5-氯-N-(5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(5-chloro-N-(5,6-dihydropyrazolo[1,5-d]pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-10-yl)-2-methoxybenzenesulfonamide)；2-乙氧基-5-氟-N-[(5S)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基]苯磺醯胺；5-氯-2-甲氧基-N-[(5S)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基]吡啶-3-磺醯胺；或其藥理學上可容許的鹽。

(8)5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲基-5,6-二氫吡啶并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮呯-10-基)苯磺醯胺；5-氯-N-(3-乙基-5,6-二氫吡啶并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮呯-10-基)-2-甲氧基苯磺醯胺；或其藥理學上可容許的鹽。

(9)N-(5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基)-2-乙氧基-5-氟吡啶-3-磺醯胺或其藥理學上可容許的鹽。

(10)N-(5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基)-2-乙氧基-5-氟苯磺醯胺或其藥理學上可容許的鹽。

(11)2-乙氧基-5-氟-N-[(5S)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基]吡啶-3-磺醯胺或其藥理學上可容許的鹽。

(12)5-氯-N-[(8S,9aR)-8-羥基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺醯胺或其藥理學上可容許的鹽。

(13)5-氯-N-[(8R,9aR)-8-羥基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺醯胺或其藥理學上可容許的鹽。

(14)如上述1至13之化合物，其中該藥理學上可容許的鹽為鈉鹽。

(15)如上述1至13之化合物，其中該藥理學上可容許的鹽為鉀鹽。

(16)一種醫藥組成物，其包含如上述1至13之化合物或其藥理學上可容許的鹽作為活性成分。

(17)如上述16之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係意圖用於治療或預防異位性鈣化、彈性纖維假黃瘤(PXE)、嬰兒全身性動脈鈣化(GACI)、關節及動脈鈣化(CALJA)、於CKD/ESRD中的血管鈣化、鈣過敏、後縱韌帶骨化(OPLL)、黃韌帶骨化(OYLL)、或主動脈狹窄。

(18)一種TNAP抑制劑，其包含如上述1至13之化合物或其藥理學上可容許的鹽作為活性成分。

(19)一種如上述1至13之化合物或其藥理學上可容許的鹽之用途，其係用於製造醫藥組成物。

(20)一種治療或預防選自由下列組成的群組之疾病或病況之方法，其包含投予一治療上有效量之如上述1至13之化合物或其藥理學上可容許的鹽至需要其之個體：異位性鈣化、彈性纖維假黃瘤(PXE)、嬰兒全身性動脈鈣化(GACI)、關節及動脈鈣化(CALJA)、於CKD/ESRD中的血管鈣化、鈣過敏、後縱韌帶骨化(OPLL)、黃韌帶骨化(OYLL)、及主動脈狹窄。

(21)如上述20之方法，其中該疾病或病況為彈性纖維假黃瘤(PXE)。

(22)一種於個體中抑制TNAP之方法，其包含投予一有效量之如上述1至13之化合物或其藥理學上可容許的鹽至該個體。

(23)如上述20至22之方法，其中該個體為人類。

(24)一種用於治療選自由下列組成的群組之疾病或病況之如上述1至13之化合物或其藥理學上可容許的鹽：異位性鈣化、彈性纖維假黃瘤(PXE)、嬰兒全身性動脈鈣化(GACI)、關節及動脈鈣化(CALJA)、於CKD/ESRD中的血管鈣化、鈣過敏、後縱韌帶骨化(OPLL)、黃韌帶骨化(OYLL)、及主動脈狹窄。

(25)一種用於治療彈性纖維假黃瘤(PXE)之如上述1至13之化合物或其藥理學上可容許的鹽。以及

(26)一種式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許的鹽：

其中X表示-CH=、-C(-R¹)=、或-N=；各取代基R¹可為相同或不同，且可各自表示：C1-6烷基(其中該烷基可選擇性經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^B)；C1-6烷氧基(其中該烷氧基可選擇性經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^B)；鹵素基；C6-10芳基(其中該芳基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^C)；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^C)；羥基；胺基(其中該胺基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；該C1-6烷基各自可選擇性經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^D)；羧基；C1-6烷氧基羰基(其中該烷氧基羰基可選擇性經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^D)；胺基羰基(其中該胺基羰基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；該C1-6烷基各自可選擇性經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^D)；或氰基；m表示選自1至4的整數；A係以式(IIa)至(IIe)之一者表示：

R²及R³為相同或不同，且各自表示：氫原子；C1-6烷基(其中該烷基可選擇性經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自下列取代基：羥基；可選擇性經選自取代基群A^E的一個基團取代的C1-6烷氧基；可選擇性經選自取代基群A^F的一個基團取代的C3-8環烷基；可選擇性經選自取代基群A^F的一或二個基團取代的C6-10芳基；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫，並且可選擇性經選自取代基群A^F的一或二個基團取代；羧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；可選擇性經一或二個基團取代之胺基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；可選擇性經一或二個基團取代之胺基羰基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；可選擇性經一或二個基團取代之胺基羰氧基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰氧基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；鹵素基；及氰基)；C6-10芳基(其中該芳基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自下列取代基：羥基；可選擇性經一至三個基團取代之C1-6烷氧基，該基團可為相同或不同的鹵素基；可選擇性經選自取代基群A^G的一個基團取代之C1-6烷基；可選擇性經選自取代基群A^G的一個基團取代的C3-8環烷基；可選擇性經選自取代基群A^G的一個基團取代的C6-10芳基；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫，並且可選擇性經選自取代基群A^G的一個基團取代；可選擇性經一或二個基團取代之胺基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；羧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；可選擇性經一或二個基團取代之胺基羰基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；可選擇性經一或二個基團取代之胺基羰氧基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰氧基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；鹵素基；及氰基)；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自下列取代基：羥基；可選擇性經一至三個基團取代之C1-6烷氧基，該基團可為相同或不同的鹵素基；可選擇性經選自取代基群A^G的一個基團取代之C1-6烷基；可選擇性經選自取代基群A^G的一個基團取代的 C3-8環烷基；可選擇性經選自取代基群A^G的一個基團取代的C6-10芳基；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫，並且可選擇性經選自取代基群A^G的一個基團取代；可選擇性經一或二個基團取代之胺基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；羧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；可選擇性經一或二個基團取代之胺基羰基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；可選擇性經一或二個基團取代之胺基羰氧基，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰氧基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；鹵素基；及氰基)；C1-6烷基羰基(其中該烷基羰基可選擇性經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^H)；C6-10芳基羰基(其中該芳基羰基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^H及C1-6鹵烷基)；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基羰基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^H及C1-6鹵烷基)；羧基；C1-6烷氧基羰基(其中該烷氧基羰基可選擇性經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^J)；胺基羰基(其中該胺基羰基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同的C1-6烷基；該C1-6烷基各自可選擇性經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^J)；C6-10芳基胺基羰基(其中該芳基胺基羰基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^H及C1-6鹵烷基)；含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基羰基可選擇性經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^J)；或含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基胺基羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基胺基羰基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^H及C1-6鹵烷基)；或R²及R³之C1-6烷基可選擇性相互鍵結以形成3-至6-員飽和碳環、或者經由一個氮或氧原子而形成4-至6-員飽和雜環(其中於4-至6-員飽和雜環中的一個氮原子可選擇性以氫原子、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基置換)；R⁴及R⁵為相同或不同，且各自表示：氫原子；C1-6烷基(其中該烷基可選擇性經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^C)；C6-10芳基(其中該芳基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^C)；或含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^C)；R⁶表示：氫原子；C1-6烷基(R⁶為吡啶基環之碳取代基，而非氮取代基)或羥基；各取代基R^7a~R^7e可為相同或不同，且可各自表示：氫原子；C1-6烷基(其中該烷基可選擇性經一至三個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^B)；C6-10芳基(其中該芳基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^B)；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫(其中該雜環基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同，且選自取代基群A^B)；或羥基；及取代基群表示：A^B：羥基；C1-6烷氧基；C3-8環烷基；C6-10芳基；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；羧基；C1-6烷氧基羰基；胺基羰基(其中該胺基羰基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同的C1-6烷基)；胺基(其中該胺基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同的C1-6烷基)；鹵素基；及氰基； A^C：羥基；C1-6烷氧基；胺基(其中該胺基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同的C1-6烷基)；鹵素基；及氰基；A^D：C1-6烷氧基；C3-8環烷基；C6-10芳基；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；羧基；C1-6烷氧基羰基；胺基羰基(其中該胺基羰基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同的C1-6烷基)；鹵素基；及氰基；A^E：C6-10芳基，含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；及鹵素基；A^F：羥基；C1-6烷基(其中該烷基可選擇性經一至三個鹵素基取代)；C1-6烷氧基(其中該烷氧基係可選擇性經一至三個鹵素基取代)；鹵素基；胺基；及氰基；A^G：羥基；C1-6烷氧基；胺基；鹵素基；及氰基；A^H：羥基；C1-6烷氧基；C3-8環烷基；C6-10芳基；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；胺基(其中該胺基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同的C1-6烷基)；鹵素基；及氰基；A^J：C1-6烷氧基；C3-8環烷基；C6-10芳基；含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫；鹵素基；及氰基。

於本發明，「C1-6烷基」係指直線或分支之具有1至6個碳原子的烷基。其例可包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、及2-乙基丁基。對於R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R^7a~R^7e、A^B、A^C、A^D、A^F、或A^G，該C1-6烷基較佳為具有1至3個碳原子之烷基，最佳為乙基或甲基。

於本發明，「C1-6烷基羰基」係指鍵結至羰基之前述「C1-6烷基」。其例可包括甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、正丁基羰基、異丁基羰基、二級丁基羰基、三級丁基羰基、正戊基羰基、異戊基羰基、2-甲基丁基羰基、新戊基羰基、1-乙基丙基羰基、正己基羰基、異己基羰基、4-甲基戊基羰基、3-甲基戊基羰基、2-甲基戊基羰基、1-甲基戊基羰基、3,3-二甲基丁基羰基、2,2-二甲基丁基羰基、1,1-二甲基丁基羰基、1,2-二甲基丁基羰基、1,3-二甲基丁基羰基、2,3-二甲基丁基羰基、及2-乙基丁基羰基。對於R²或R³，該C1-6烷基羰基較佳為具有1至3個碳原子之烷基羰基，最佳為甲基羰基。

於本發明，「C3-8環烷基」係指3-至8-員飽和環烴基。其例可包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、及環辛基。對於R²、R³、A^B、A^D、A^H、或A^J，該C3-8環烷基較佳為3-至6-員飽和環烴基，更佳為環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。

於本發明，「C1-6鹵烷基」係指經一至六個鹵素原子取代之前述「C1-6烷基」。其例可包括直線或分支之各具有1至6個碳原子之鹵烷基，諸如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙基、氯甲基、2-氯乙基、3-氯-正丙基、4-氯-正丁基、5-氯-正戊基、及6-氯-正己基。對於R²或R³，該C6-10鹵烷基較佳為三氟甲基。

於本發明，「C6-10芳基」係指具有6至10個碳原子之芳香族烴基。其例可包括苯基、茚基、及萘基。對於R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R^7a~R^7e、A^B、A^D、A^E、A^H、或A^J，該C6-10芳基較佳為苯基。

於本發明，「C1-6烷氧基」係指鍵結至氧原子之前述「C1-6烷基」。其例可包括直線或分支之各具有1至6個碳原子之烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、正己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、及2,3-二甲基丁氧基。對於R¹、R²、R³、A^B、A^C、A^D、A^F、A^G、A^H、或A^J，該C1-6烷氧基較佳為甲氧基或乙氧基。

於本發明，「C1-6烷氧基羰基」係指鍵結至羰基之前述「C1-6烷氧基」。其例可包括直線或分支之各具有1至6個碳原子之烷氧基羰基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、二級丁氧基羰基、三級丁氧基羰基、正戊氧基羰基、異戊氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基、新戊氧基羰基、正己氧基羰基、4-甲基戊氧基羰基、3-甲基戊氧基羰基、2-甲基戊氧基羰基、3,3-二甲基丁氧基羰基、2,2-二甲基丁氧基羰基、1,1-二甲基丁氧基羰基、1,2-二甲基丁氧基羰基、1,3-二甲基丁氧基羰基、及2,3-二甲基丁氧基羰基。對於R¹、R²、R³、A^B、或A^D，該C1-6烷氧基羰基較佳為甲氧基羰基或乙氧基羰基。

於本發明，「含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫」係指含有氮、氧及硫之一或二個原子之4-至7-員飽和雜環基。其例可包括氧呾基、

啉基、硫

啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌

基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、及5-側氧-4,5-二氫-1,2,4-

二唑基。

於本發明，「含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫」係指鍵結至羰基之前述「含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫」。其例可包括

啉基羰基、硫

啉基羰基、吡咯啶基羰基、吡咯啉基羰基、哌啶基羰基、哌

基羰基、四氫呋喃基羰基、四氫哌喃基羰基、及5-側氧-4,5-二氫-1,2,4-

二唑基羰基。

於本發明，「含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰氧基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫」係指鍵結至氧原子之前述「含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫」。其例可包括

啉基羰氧基、硫

啉基羰氧基、吡咯啶基羰氧基、吡咯啉基羰氧基、哌啶基羰氧基、哌

基羰氧基、四氫呋喃基羰氧基、四氫哌喃基羰氧基、及5-側氧-4,5-二氫-1,2,4-

二唑基羰氧基。

於本發明，「含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫」係指含有氮、氧及硫之一至四個原子之3-至10-員雜環基。其例可包括作為前述「含有一或二個雜原子之4-至7-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫」之例所列的基、及芳香族雜環基，該芳香族雜環基諸如呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮呯基、吡唑基、咪唑基、

唑基、

二唑基、異

唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-

二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、哌喃基、吡啶基、嗒

基、嘧啶基、及吡

基。「3-至10-員雜環基」可與額外的環狀基縮合。其例可包括苯并呋喃基、

烯基、吲

基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹

基、異喹啉基、喹啉基、呔

基、

啶基、喹

啉基、喹唑啉基、異吲哚啉基、2,3-二氫-1-苯并呋喃基、3,4-二氫-1H-異

烯基、1,2,3,4-四氫喹啉基、及1,2,3,4-四氫異喹啉基。

於本發明，「含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫」係指鍵結至羰基之前述「含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫」。其例可包括鍵結至羰基之作為前述「含有一或二個雜原子之4-至7-員飽和雜環基羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫」之例所列之基，諸如呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡咯基羰基、氮呯基羰基、吡唑基羰基、咪唑基羰基、

唑基羰基、

二唑基羰基、異

唑基羰基、噻唑基羰基、異噻唑基羰基、1,2,3-

二唑基羰基、三唑基羰基、四唑基羰基、噻二唑基羰基、哌喃基羰基、吡啶基羰基、嗒

基羰基、嘧啶基羰基、及吡

基羰基。

於本發明，「含一或二個雜原子之3-至10-員雜環基胺基羰基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫」係指經由胺基鍵結至羰基之前述「含有一至四個雜原子之3-至10-員雜環基，該雜原子可為相同或不同，且選自氮、氧及硫」。其例可包括諸如呋喃基胺基羰基、噻吩基胺基羰基、吡咯基胺基羰基、氮呯基胺基羰基、吡唑基胺基羰基、咪唑基胺基羰基、

唑基胺基羰基、

二唑基胺基羰基、異

唑基胺基羰基、噻唑基胺基羰基、異噻唑基胺基羰基、1,2,3-

二唑基胺基羰基、三唑基胺基羰基、四唑基胺基羰基、噻二唑基胺基羰基、哌喃基胺基羰基、吡啶基胺基羰基、嗒

基胺基羰基、嘧啶基胺基羰基、及吡

基胺基羰基。

於本發明，「鹵素基」係指氟、氯、溴、或碘基。對於R¹、R²、R³、A^B、A^C、A^D、A^E、A^F、A^G、A^H、或A^J，該鹵素基較佳為氟、氯、或溴基。

較佳地，本發明之各R¹可為相同或不同，表示C1-6烷氧基或鹵素基。

較佳地，本發明之X為-CH=或-N=。

較佳地，本發明之A為下列通式(IIIa)~(IIId)之一者：

較佳地，本發明之R²及R³為相同或不同，且各自表示氫原子或C1-6烷基；或R²及R³之C1-6烷基彼此鍵結而形成3-至6-員飽和碳環。

較佳地，本發明之各R⁴及R⁵為氫原子。

較佳地，本發明之R⁶為氫原子。

較佳地，本發明之R⁷為氫原子或C1-6烷基。

本發明之通式(I)所表示的化合物可形成具鹼基的鹽。此種具鹼基的鹽被包括於本發明之範疇。該具鹼基的鹽之例可包括：鹼金屬鹽諸如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、及銫鹽；鹼土金屬鹽諸如鎂鹽、鈣鹽、及鋇鹽；無機氮化合物鹽諸如銨鹽及肼鹽；一級胺鹽諸如甲基胺鹽、乙基胺鹽、正丙基胺鹽、異丙基胺鹽、正丁基胺鹽、2-丁基胺鹽、異丁基胺鹽、及三級丁基胺鹽；二級胺鹽諸如二甲基胺鹽、二乙基胺鹽、二異丙基胺鹽、吡咯啶鹽、哌啶鹽、及

啉鹽；三級胺諸如三乙基胺鹽及N-甲基

啉鹽；及芳香族胺鹽諸如吡啶鹽、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶鹽、咪唑鹽、及1-甲基咪唑鹽。該鹽較佳為鹼金屬鹽，最佳為鈉鹽或鉀鹽。本發明之通式(I)所表示的化合物可形成任一比率之具鹼基的鹽。各自的具鹼基的鹽或其混合物被包括於本發明之範疇。

本發明之通式(I)所表示的化合物，取決於其取代基，可形成酸加成鹽。此種酸加成鹽被包括於本發明之範疇。本發明之通式(I)所表示的化合物，取決於其取代基，可形成任一比率之酸加成鹽。各自的酸加成鹽(例如，一元酸鹽及半酸(hemi-acid)鹽)或其混合物被包括於本發明之鹽中。

本發明之通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許的鹽可形成酸酐、水合物或溶劑合物。其各自的形式或混合物被包括於本發明之範疇。

當本發明之通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許的鹽具有至少一個不對稱中心、碳-碳雙鍵、軸掌性(axial chirality)、互變異構性等時，可存在光學異構物(包括鏡像異構物及非鏡像異構物)、幾何異構物、轉動異構物、及互變異構物。此等異構物及其混合物係以單一式表示，諸如式(I)。本發明涵括此等異構物及其任何比例的混合物(包括消旋物)。

本發明之通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許的鹽藉由以非自然比率的同位素置換一或多個構成該化合物或鹽的原子，可形成同位素化合物。該同位素可為放射性的或非放射性的。其例包括氘(²H；D)、氚(³H；T)、碳-13(¹³C)、碳-14(¹⁴C)、及碘-125(¹²⁵I)。放射性的或非放射性的同位素化合物可用於作為治療或預防疾病之醫藥、研究試劑(例如，分析試劑)、診斷劑(例如，診斷顯影劑)等。本發明涵括此等放射性的或非放射性的同位素化合物。

本發明之通式(I)所表示的化合物可藉由例如下列方法而製造：

方法A

當A以通式(IIa)表示時，本發明之通式(I)所表示的化合物可藉由方法A製造。

方法B

當A以通式(IIb)表示時，本發明之通式(I)所表示的化合物可藉由方法B製造。

方法C

當A以通式(IIc)表示時，本發明之通式(I)所表示的化合物可藉由方法C製造。

方法D

當A以通式(IId)表示時，本發明之通式(I)所表示的化合物可藉由方法D製造。

方法E

當A以通式(IIe)表示時，本發明之通式(I)所表示的化合物可藉由方法E製造。

方法F

當A以通式(IIf)表示時，本發明之通式(I)所表示的化合物可藉由方法F製造。

於方法A、方法B、方法C、方法D、方法E及方法F之化合物的結構式、以及以下之敘述中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R^7a-e、R^8f、m、n及X係如式(I)中所定義；L¹表示硝基、鹵素基、或胺基(其中該胺基可選擇性經C1-6烷氧基羰基取代)，且較佳為硝基或溴基； L²表示鹵素基，且較佳為氟基或氯基；L³表示氫原子或C1-6烷基(其中該烷基可選擇性經乙烯基、苯基、4-甲氧基苯基或2,4-二甲氧基苯基取代)，且較佳為2,4-二甲氧基苄基；L⁴表示C1-6烷氧基、鹵素基、或胺基(其中該胺基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同的C1-6烷基、或C1-6烷基及C1-6烷氧基)，且較佳為二甲基胺基或N,O-二甲基羥基胺基；L⁵表示氫原子、C1-6烷基(其中該烷基可選擇性經乙烯基、苯基、或4-甲氧基苯基取代)或矽基(其中該矽基經三個基團取代，該基團可為相同或不同的C1-6烷基或苯基)，且較佳為三級丁基二甲基矽基或三級丁基二苯基矽基；L⁶表示鹵素基或磺酸根基(sulfonate group)(其中該磺酸根基經甲基、三氟甲基、或4-甲基苯基取代)，且較佳為溴基；及L⁷表示C1-6烷氧基或胺基(其中該胺基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同的C1-6烷基、或C1-6烷基及C1-6烷氧基)，且較佳為二甲基胺基或N,O-二甲基羥基胺基。

當方法A、方法B、方法C、方法D及方法E中各步驟之反應中用作反應性基質的化合物具有抑制目的反應之基團，諸如胺基、羥基或羰基時，可對該官能基導入適當的保護基，且若需要可移除導入的保護基。此種保護基並未特別限定，只要該保護基為通常使用者即可。該保護基可為例如T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Fifth Edition,2014,John Wiley & Sons,Inc.中所述之保護基。此等保護基之導入及移除用之反應可依據如文獻中所述方法之常規方法進行。

於方法A、方法B、方法C、方法D及方法E中各步驟之反應中使用的溶劑並未特别限制，只要溶劑於不抑制反應的情况下部分地溶解起始材料即可。此溶劑係選自例如下列溶劑群組：脂肪族烴，諸如己烷、戊烷、庚烷、石油醚、及環己烷；芳香族烴，諸如甲苯、苯、及二甲苯；鹵化烴，諸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、及二氯苯；醚，諸如二乙基醚、二異丙基醚、環戊基甲基醚、三級丁基甲基醚、四氫呋喃、1,4-二

烷、二甲氧基乙烷、及二乙二醇二甲基醚；酮，諸如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、及環己酮；酯，諸如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、及碳酸二乙酯；腈，諸如乙腈、丙腈、丁腈、及異丁腈；有機酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、及五氟丙酸；醇，諸如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、及2-甲基-2-丙醇；醯胺，諸如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N,N'-二甲基伸丙基脲(N,N'-dimethylpropyleneurea)、及六甲基磷醯三胺(hexamethylphosphortriamide)；亞碸，諸如二甲基亞碸及環丁碸；水；及其混合物。

用於下述方法A、方法B、方法C、方法D及方法E中各步驟的反應中的酸並未特别限制，只要該酸不抑制反應即可。該酸係選自下列酸群組：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、及硝酸；有機酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、及五氟丙酸；及有機磺酸，諸如甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、及樟腦磺酸。

用於下述方法A、方法B、方法C、方法D及方法E中各步驟的反應中的鹼並未特别限制，只要該鹼不抑制反應即可。該鹼係選自下列鹼群組：鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、及碳酸銫；鹼金屬碳酸氫鹽，諸如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、及碳酸氫鉀；鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、及氫氧化鉀；鹼土金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈣及氫氧化鋇；鹼金屬磷酸鹽，諸如磷酸鈉及磷酸鉀；鹼金屬氫化物，諸如氫化鋰、氫化鈉、及氫化鉀；鹼金屬胺化物(alkali metal amide)，諸如胺化鋰、胺化鈉、及胺化鉀；金屬烷氧化物，諸如甲醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鈉、及三級丁醇鉀；胺化鋰，諸如二異丙胺鋰(LDA)、環己基異丙胺鋰、及四甲基哌啶鋰(lithium tetramethylpiperazide)；鹼金屬矽基胺化物(alkali metal silylamide)，諸如雙(三甲基矽基)胺鋰(lithium bistrimethylsilylamide)、雙(三甲基矽基)胺鈉、及雙(三甲基矽基)胺鉀；烷基鋰，諸如甲基鋰、正丁基鋰、二級丁基鋰、及三級丁基鋰；烷基鎂鹵化物，諸如氯化甲基鎂、溴化甲基鎂、碘化甲基鎂、氯化乙基鎂、溴化乙基鎂、氯化異丙基鎂、溴化異丙基鎂、及氯化異丁基鎂；及有機胺，諸如三乙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、二乙基胺、二異丙基胺、N-甲基哌啶、N-甲基

啉、N-乙基

啉、吡啶、甲吡啶、2,6-二甲吡啶、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮雜雙環[4,3,0]壬-5-烯、1,4-二氮雜雙環[2,2,2]辛烷(DABCO)、及1,8-二氮雜雙環[5,4,0]-7-十一烯(DBU)。

於下述方法A、方法B、方法C、方法D及方法E中之各步驟的反應中，反應溫度取決於溶劑、起始材料、試劑等而不同，且反應時間取決於溶劑、起始材料、試劑等而不同。

於下述方法A、方法B、方法C、方法D及方法E中的各步驟的反應完成後，依據常規方法自反應混合物中分離出各步驟的目標化合物。目標化合物係藉由例如下列方法而獲得：(i)若需要，濾除不溶物，諸如觸媒；(ii)添加水及與水不互溶的溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二乙基醚、乙酸乙酯、或甲苯)至反應混合物以萃取該目標化合物；(iii)以水洗滌有機層，隨後使用乾燥劑乾燥，諸如無水硫酸鈉或無水硫酸鎂；及(iv)餾除溶劑。若需要，獲得的目標化合物可藉由常規方法而進一步純化，例如，再結晶、再沉澱、或矽膠管柱層析。或者，各步驟之目標化合物可未純化而直接使用於下一反應。

於下述方法A、方法B、方法C、方法D及方法E中的各步驟的反應中，光學異構物可藉由使用掌性管柱的解析而進行解析。

以下敘述方法A、方法B、方法C、方法D及方法E中各步驟的反應。

(步驟A-1)

步驟A-1係使化合物(1)及化合物(2)縮合以製造化合物(3)之步驟。該化合物(1)及(2)係該技術領域中已知者、或容易自該技術領域中已知的化合物獲得。

使羧酸與胺縮合的方法取決於羧酸的種類而不同，且一般可藉由有機合成化學技術中熟知的方法進行，例如，Comprehensive Organic Transformations(Second Edition,1999,John Wiley & Sons,Inc.,pp.1929-1930,1941-1949,and 1953-1954)中所述之方法。較佳方法涉及將羧酸轉化成對應的醯鹵(acid halide)，然後與對應的胺縮合。因此，步驟A-1包含：(步驟A-1-1)：使化合物(1)與鹵化劑反應之步驟；及(步驟A-1-2)：於鹼存在下使步驟A-1-1獲得的化合物與化合物(2)反應之步驟。

(步驟A-1-1)

使用的鹵化劑之例可包括：亞硫醯氯、三氯化磷、氧氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、五溴化磷、草醯氯、四氯化碳-三苯基膦、六氯乙烷-三苯基膦、N-氯琥珀醯亞胺-三苯基膦、四溴化碳-三苯基膦、及N-溴琥珀醯亞胺-三苯基膦；及此等鹵化劑與添加劑之組合，該添加諸如N,N-二甲基甲醯胺。該鹵化劑較佳為亞硫醯氯與添加劑之組合、或草醯氯與添加劑之組合，更佳為草醯氯與N,N-二甲基甲醯胺之組合。

使用的溶劑之例可包括脂肪族烴、芳香族烴、鹵化烴、醚、及酯。該溶劑較佳為鹵化烴或醚，更佳為二氯甲烷或四氫呋喃。

反應溫度較佳為0℃至100℃，更佳為室溫。

反應時間較佳為15分鐘至6小時。

(步驟A-1-2)

使用的鹼之例可包括鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、鹼金屬氫化物、胺化鋰、鹼金屬矽基胺化物、烷基鋰、及有機胺。該鹼較佳為有機胺，更佳為三乙基胺或二異丙基乙基胺。

使用的溶劑之例可包括脂肪族烴、芳香族烴、鹵化烴、醚、酯、及醯胺。該溶劑較佳為醚或醯胺，更佳為四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺。

反應溫度較佳為-78℃至100℃，更佳為-20℃至室溫。

反應時間較佳為15分鐘至24小時。

(步驟A-2)

步驟A-2係使步驟A-1-2獲得的化合物(3)於鹼存在下進行分子內環化而製造化合物(4)的步驟。若需要，通過脫保護反應亦可使此步驟之目標化合物(4)轉化成另一種目標化合物(4)。藉由移除保護基而使獲得的目標化合物(4)轉化成另一目標化合物(4)的方法取決於保護基的種類而不同，且一般可依據常規方法進行，諸如有機合成化學技術中熟知的方法，例如，T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis Fifth Edition,2014,John Wiley & Sons,Inc.中所述之方法。

當L³為2,4-二甲氧基苄基時，該方法較佳為於陽離子捕獲劑(cation scavenger)存在下使用酸的方法。因此，步驟A-2包含：(步驟A-2-1)：於鹼存在下使步驟A-1-2獲得的化合物(3)進行分子內環化而製造化合物(4)之步驟；及(步驟A-2-1)：步驟A-2-1獲得的目標化合物(4)之脫保護反應以製造另一化合物(4)之步驟。

(步驟A-2-1)

使用的鹼之例可包括鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、鹼金屬氫化物、鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬烷氧化物、胺化鋰、鹼金屬矽基胺化物、及有機胺。該鹼較佳為鹼金屬氫化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬矽基胺化物、或有機胺，更佳為雙三甲基矽基胺鈉、氫化鈉、碳酸鉀、或碳酸銫。

使用的溶劑之例可包括脂肪族烴、芳香族烴、鹵化烴、醇、醚、酯、腈、酮、及醯胺。該溶劑較佳為醚、腈、或醯胺，更佳為四氫呋喃、乙腈、或N,N-二甲基甲醯胺。

反應溫度較佳為-78℃至100℃。

反應時間較佳為15分鐘至24小時。

(步驟A-2-2)

使用的酸之例可包括無機酸、有機酸、有機磺酸及其混合物。該酸較佳為有機酸及有機磺酸之混合物，更佳為三氟乙酸及三氟甲磺酸之混合物。

使用的陽離子捕獲劑之例可包括苯甲醚、苯基甲基硫醚、異戊烯、三乙基矽烷、三異丙基矽烷、及三苯基膦。該陽離子捕獲劑較佳為苯甲醚。

使用的溶劑之例可包括脂肪族烴、芳香族烴、及鹵化烴。該溶劑較佳為鹵化烴，更佳為氯仿。

反應溫度較佳為-10℃至60℃。

反應時間較佳為30分鐘至6小時。

(步驟A-3)

步驟A-3係使於步驟A-2-2獲得的化合物(4)與化合物(5)反應以製造化合物(6)之步驟。化合物(5)係該技術領域中已知者、或容易自該技術領域中已知的化合物獲得。

自醯胺形成三唑環的方法取決於醯胺的種類而不同，並未特別限制，只要該反應不影響化合物之其他部分即可。此反應可藉由例如下列方法進行：L.Johan,J.Martin,Synthetic Communications,36,2217(2006)中所述之涉及將醯胺轉化成氯亞胺化物(chloroimidate)，然後與相應的醯肼反應的方法；及K.D.Robarge,M.S.Dina,T.C.Somers,A.Lee,T.E.Rawson,A.G.Olivero,M.H.Tischler,R.R.Webb II,K.J.Weese,I.Aliagas,B.K.Blackburn,Bioorganic and Medicinal Chemistry,6,2345(1998)中所述之涉及將醯胺轉化成硫亞胺化物 (thioimidate)，然後與相應的醯肼反應的方法。

該方法較佳為涉及將醯胺轉化成硫亞胺化物，然後與相應的醯肼反應的方法。因此，步驟A-3包含：(步驟A-3-1)：使步驟A-2-2獲得的化合物(4)與硫化劑反應以製造硫醯胺的步驟；(步驟A-3-2)：於鹼存在下使步驟A-3-1獲得的硫醯胺與烷基化劑反應以製造硫亞胺化物之步驟；及(步驟A-3-3)：於添加劑的存在或不存在下使步驟A-3-2獲得的硫亞胺化物與化合物(5)反應以製造化合物(6)之步驟。

(步驟A-3-1)

該硫化劑較佳為2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物(2,4-bis(4-methoxyphenyl)-1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide)(勞森試劑(Lawesson’s reagent))。

使用的溶劑之例可包括脂肪族烴、芳香族烴、鹵化烴、醚、及其混合物。該溶劑較佳為醚，更佳為四氫呋喃。

反應溫度較佳為0℃至65℃。

反應時間較佳為30分鐘至24小時。

(步驟A-3-2)

可使用的烷基化劑之例包括甲基鹵化物、乙基鹵化物、烯丙基鹵化物、苄基鹵化物、甲基磺酸酯、乙基磺酸酯三甲基氧鎓鹽(ethyl sulfonates trimethyloxisonium salts)及三乙基氧鎓鹽。該烷基化劑較佳為甲基鹵化物，更佳為碘甲烷。

使用的鹼之例可包括鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬氫化物、胺化鋰、及鹼金屬矽基胺化物。該鹼較佳為鹼金屬氫化物，更佳為氫化鈉。

使用的溶劑之例可包括脂肪族烴、芳香族烴、鹵化烴、醚、酯、腈、酮、及醯胺。該溶劑較佳為醚或醯胺，更佳為四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺。

反應溫度較佳為-20℃至60℃。

反應時間較佳為15分鐘至6小時。

(步驟A-3-3)

使用的添加劑之例可包括無機酸、有機酸、有機磺酸。或者，可不使用添加劑。較佳地，不使用添加劑。

使用的溶劑之例可包括脂肪族烴、芳香族烴、鹵化烴、醇、醚及其混合物。該溶劑較佳為醇，更佳為乙醇。

反應溫度較佳為室溫至100℃。

反應時間較佳為1小時至48小時。

(步驟A-4)

步驟A-4係於鹼存在下使步驟A-3-3獲得的化合物(6)與化合物(7)反應以製造化合物(I)之步驟。化合物(7)係該技術領域中已知者、或容易自該技術領域中已知的化合物獲得。

以下，當L¹為硝基時，此步驟係參照步驟A-4-1；當L¹為胺基時，參照步驟A-4-2；且當L¹為鹵素基時，參照步驟A-3-3。

(步驟A-4-1)

當L¹為硝基時，步驟A-4-1包含：(步驟A-4-1a)：使步驟A-3-3獲得的化合物之硝基選擇性還原成胺基之步驟；及(步驟A-4-1b)：於鹼存在下使步驟A-4-1a獲得的化合物與化合物(7)反應以製造化合物(I)之步驟。

(步驟A-4-1a)

選擇性還原硝基之方法並未特別限制，只要該方法不影響化合物之其他部分即可。此方法一般可藉由有機合成化學技術中熟知的方法來進行，例如，Comprehensive Organic Transformations(Second Edition,1999,John Wiley & Sons,Inc.,pp.821-828)中所述之方法。該方法較佳為觸媒還原方法、或使用還原劑及添加劑之組合之方法。

用於觸媒還原方法的金屬觸媒之例可包括：鈀觸媒，諸如鈀碳(palladium on carbon)、鈀黑、氫氧化鈀碳(palladium hydroxide on carbon)、及鈀硫酸鋇(palladium on barium sulfate)；鉑觸媒，諸如氧化鉑及鉑黑、鉑碳；銠觸媒，諸如負載於氧化鋁的銠(rhodium on aluminum oxide)、及氯參(三苯基膦)銠(I)；及鎳觸媒，諸如雷氏鎳。該金屬觸媒較佳為鈀觸媒，更佳為10%鈀碳。

觸媒還原方法中的氫壓較佳為1至10atm，更佳為1atm。

觸媒還原方法使用的溶劑並未特別限制，只要該溶劑對此反應為惰性即可。其例可包括脂肪族烴、芳香族烴、鹵化烴、醇、醚、酯、腈、酮、醯胺、及其混合物。該溶劑較佳為醇、醚、醯胺、或其混合物，更佳為甲醇、或四氫呋喃及乙醇之混合物。

觸媒還原方法中的反應溫度較佳為室溫至60℃。

觸媒還原方法中的反應時間較佳為1小時至24小時。

使用還原劑與添加劑之組合的反應中所使用的試劑之組合較佳為硼氫化鈉與氯化鎳(II)六水合物之組合、鋅粉與乙酸之組合、鐵粉與乙酸之組合、或氯化錫(II)與鹽酸之組合，更佳為硼氫化鈉與氯化鎳(II)六水合物之組合。

使用還原劑及添加劑之組合的反應所使用的溶劑較佳為醇及醚之混合物，更佳為四氫呋喃及甲醇之混合物。

使用還原劑及添加劑之組合的反應中的反應溫度較佳為0℃至室溫。

使用還原劑及添加劑之組合的反應中的反應時間較佳為5分鐘至2小時。

(步驟A-4-1b)

使用的鹼之例可包括鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、鹼金屬氫化物、鹼金屬氫氧化物、鹼金屬烷氧化物、胺化鋰、鹼金屬矽基胺化物、及有機胺。該鹼較佳為有機胺，更佳為吡啶。

使用的溶劑之例可包括脂肪族烴、芳香族烴、鹵化烴、醚、酯、腈、酮、及醯胺。或者，亦可不使用溶劑。較佳地，不使用溶劑。

反應溫度較佳為0℃至100℃，更佳為室溫至80℃。

反應時間較佳為5分鐘至24小時，更佳為15分鐘至3小時。

藉由保護基之移除而使此步驟獲得的目標化合物(I)轉化成另一目標化合物(I)之反應並未特別限制，只要該反應不影響化合物之其他部分即可。此反應可依據常規方法進行，例如，T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Fifth Edition,2014,John Wiley & Sons,Inc.中所述之方法。

(步驟A-4-2)

當L¹為胺基時，可依據步驟A-4-1b製造化合物(I)。

(步驟A-4-3)

當L¹為鹵素基時，步驟A-4-3包含：(步驟A-4-3a)：於鹼存在下使用金屬觸媒而使步驟A-3-3製造的化合物之溴基轉化成N-Boc醯胺基之步驟；(步驟A-4-3b)：使步驟A-4-3a獲得的化合物之N-Boc基脫保護以形成胺基的步驟；及(步驟A-4-3c)：於鹼存在下使步驟A-4-3b獲得的化合物與化合物(7)反應以製造化合物(I)的步驟。

(步驟A-4-3a)

將芳環上的溴基轉化成N-Boc醯胺基的方法並未特別限制，只要該方法不影響化合物的其它部分即可。此方法可依據有機合成化學技術中熟知的方法來進行，例如，A.P.Dishington,P.D.Johnson,J.G.Kettle,Tetrahedron Letters,45,3733(2004)或S.Bhagwanth,A. G.Waterson,G.M.Adjabeng,K.R.Hornberger,Journal of Organic Chemistry,74,4634(2009)中所述之方法。

使用的金屬觸媒較佳為參(二亞芣基丙酮)二鈀(0)氯仿錯合物及9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)

(Xantphos(TM))之組合、或參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)氯仿錯合物及二-三級丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(tBuXPhos(TM))之組合。

使用的鹼較佳為鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬磷酸鹽、或鹼金屬烷氧化物，更佳為碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、或三級丁醇鈉。

使用的溶劑之例可包括脂肪族烴、芳香族烴、鹵化烴、醇、醚、酯、腈、酮、醯胺、及其混合物。該溶劑較佳為芳香族烴、醚、腈、或醯胺，更佳為甲苯、1,4-二

烷、乙腈、或N,N-二甲基甲醯胺。

反應溫度較佳為室溫至100℃。

反應時間較佳為1小時至48小時。

(步驟A-4-3b)

使N-Boc基脫保護之方法並未特別限制，只要該方法不影響化合物之其他部分即可。可依據常規方法進行此方法，例如，T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Fifth Edition,2014,John Wiley & Sons,Inc.,pp.930-946中所述之方法。

(步驟A-4-3c)

化合物(I)可依據步驟A-4-1b製造。

當L¹為溴基時，透過於鹼存在下使用金屬觸媒之化合物(6)與下列化合物(28)之反應亦可製造化合物(I)：

使芳環上的溴基轉化成芳基磺醯胺基之方法並未特別限制，只要該方法不影響化合物之其他部分即可。此方法可依據有機合成化學技術中熟知的方法來進行，例如，X.Wang,A.Guram,M.Ronk,J.E.Milne,J.S.Tedrow and M.M.Faul,Tetrahedron Letters,53,7(2012)、W.Deng,L.Liu,C.Zhang,M.Liu,and Q.-X.Guo,Tetrahedron Letters,46,7295(2005)、或D.K.Luci,J.B.Jameson,A.Yasgar,G.Diaz,N.Joshi,A.Kantz,K.Markham,S.Perry,N.Kuhn,J.Yeung,E.H.Kerns,L.Schultz,M.Holinstat,J.Nadler,D.A.Taylor-Fishwick,A.Jadhav,A.Simeonov,T.R.Holman and D.J.Maloney,Journal of Medicinal Chemistry,57,495(2014)中所述之方法。

使用的金屬觸媒較佳為碘化銅(I)及N-甲基-2-(甲基胺基)乙基胺之組合、或碘化銅(I)及反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺之組合。

使用的鹼較佳為鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬磷酸鹽、或鹼金屬烷氧化物，更佳為碳酸鉀、碳酸銫、或磷酸鉀。

使用的溶劑之例可包括脂肪族烴、芳香族烴、鹵化烴、醇、醚、酯、腈、酮、醯胺、及其混合物。該溶劑較佳為芳香族烴、醚、腈、或醯胺，更佳為二甲苯、1,4-二

烷、乙腈、或N,N-二甲基甲醯胺。

反應溫度較佳為室溫至100℃。

反應時間較佳為1小時至48小時。

(步驟B-1)

步驟B-1係使化合物(8)胺化以製造化合物(9)之步驟。

使3-胺基吡啶胺化以製造3-肼基吡啶之方法並未特別限制，只要該方法不影響化合物之其他部分即可。此方法可依據有機合成化學技術中熟知的方法來進行，例如，D.Thomae,M.Jeanty,J.Coste,G.Guillaumet and F.Suzenet,European Journal of Organic Chemistry,16,3328(2013)、H.Y.Lo,C.C.Man,R.W.FlecK,N.A.Neil,R.H.Ingraham,A.Kukulka,J.R.Proudfoot,R.Betageri,T.Kirrane,U.Patel,R.Sharma,M.A.Hoermann,A.Kabcenell,and S.D.Lombaert,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,20,6379(2010)、或N.Lachance,L.-P.Bonhomme-Beaulieu and P.Joly,Synthesis,2009,721中所述之方法。

(步驟B-2)

步驟B-2係於添加劑的存在或不存在下使步驟B-1獲得的化合物(9)與化合物(10)反應以製造化合物(11)之步驟。化合物(10)係該技術領域中已知者、或容易自該技術領域中已知的化合物獲得。使肼與α,β-未飽和酮反應以製造吡唑之方法並未特別限制，只要該方法不影響化合物之其他部分即可。此方法可依據有機合成化學技術中熟知的方法來進行，例如，K.Y.Chang,S.H.Kim,G.Nam,J.H.Seo,J.H.Kim and D.-C.Ha,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,10,1211(2000)中所述之方法。

使用的添加劑之例可包括：無機酸，諸如鹽酸；有機酸，諸如乙酸、三氟乙酸；及有機磺酸，諸如甲磺酸、對甲苯磺酸；鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鈉、碳酸鉀、及碳酸銫；鹼金屬碳酸氫鹽，諸如碳酸氫鈉；有機胺，諸如三乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基

啉、吡啶、2,6-二甲吡啶。或者，亦可不使用添加劑。該添加劑較佳為鹼金屬碳酸鹽，更佳為碳酸鈉或碳酸鉀。

使用的溶劑之例可包括脂肪族烴、芳香族烴、鹵化烴、醇、醚、水及其混合物。該溶劑較佳為醇或、醇及水之混合物，更佳為甲醇、或甲醇及水之混合物。

反應溫度較佳為室溫至65℃。

反應時間較佳為1小時至24小時。

若需要，此步驟之目標化合物(11)亦可透過脫保護反應被轉化成另一種目標化合物(11)。藉由移除保護基而使獲得的目標化合物(11)轉化成另一目標化合物(11)之方法取決於保護基的種類而不同，且一般可依據常規方法進行，諸如有機合成化學技術中熟知的方法，例如，T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis Fifth Edition,2014,John Wiley & Sons, Inc.中所述之方法。

(步驟B-3)

步驟B-3係於鹼存在下使步驟B-2獲得的化合物(11)環化以製造化合物(12)之步驟。

當L⁵為矽基時，可藉由矽基之脫保護反應製造化合物(12)。該脫保護反應之方法較佳為使用鹼的方法。

使用的鹼之例可包括鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬氟化物、或氟化四(C1-6烷基)銨。該鹼較佳為氟化四(C1-6烷基)銨，更佳為氟化四-正丁基銨。

使用的溶劑較佳為醚，更佳為四氫呋喃。

反應溫度較佳為室溫至65℃。

反應時間較佳為1小時至48小時。

當L⁵為氫原子時，可依據步驟A-2-1製造化合物(12)。

(步驟B-4)

步驟B-4係於鹼存在下使步驟B-3獲得的化合物(12)與化合物(7)反應以製造化合物(I)之步驟。

當L¹為硝基時，化合物(I)可依據步驟A-4-1製造。

當L¹為胺基時，化合物(I)可依據步驟A-4-1b製造。

當L¹為鹵素基時，化合物(I)可依據步驟A-4-3製造。

(步驟C-1)

步驟C-1係於銨源存在下使化合物(13)與化合物(14)反應以製造化合物(15)之步驟。化合物(14)係該技術領域中已知者、或容易自該技術領域中已知的化合物獲得。

於銨源存在下使醛與1,2-二酮反應以製造咪唑之方法並未特別限制，只要該方法不影響化合物之其他部分即可。此方法可依據有機合成化學技術中熟知的方法來進行，例如，J.Chen,Z.Wang,C.-M.Li,Y.Lu,P.K.Vaddady,B.Meibohm,J.T.Dalton,D.D.Miller and W.Li,Journal of Medicinal Chemistry,53,7414(2010)或M.A.Toledo,C.Pedregal,C.Lafuente,N.Diaz,M.A.Martinez-Grau,A.Jimenez,A.Benito,A.Torrado,C.Mateos,E.M.Joshi,S.D.Kahl,K.S.Rash,D.R.Mudra,V.N.Barth,D.B.Shaw,D.McKinzie,J.M.Witkin and M.A.Statnick,Journal of Medicinal Chemistry,57,3418(2014)中所述之方法。

使用的銨源較佳為氨或乙酸銨。

使用的溶劑較佳為醇、或醇及水之混合物，更佳為甲醇及水之混合物、或異丙醇及水之混合物。

反應溫度較佳為0至80℃。

反應時間較佳為1小時至4日。

(步驟C-2)

步驟C-2係於鹼存在下使步驟C-1獲得的化合物(15)與化合物(16)反應以製造化合物(17)之步驟。化合物(16)係該技術領域中已知者、或容易自該技術領域中已知的化合物獲得。

使用的鹼之例可包括鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬氫化物、胺化鋰、及鹼金屬矽基胺化物。該鹼較佳為鹼金屬碳酸鹽，更佳為碳酸鉀或碳酸銫。

使用的溶劑之例可包括脂肪族烴、芳香族烴、鹵化烴、醚、酯、腈、酮、及醯胺。該溶劑較佳為醯胺，更佳為N,N-二甲基甲醯胺。

反應溫度較佳為0℃至80℃。

反應時間較佳為15分鐘至24小時。

(步驟C-3)

步驟C-3係於鹼存在下使步驟C-2獲得的化合物(17)環化以製造化合物(18)之步驟。

當L⁵為矽基時，化合物(18)可依據步驟B-3製造。

當L⁵為氫原子時，化合物(18)可依據步驟A-2-1製造。

(步驟C-4)

步驟C-4係於鹼存在下使步驟C-3獲得的化合物(18)與化合物(7)反應以製造化合物(I)之步驟。

當L¹為硝基時，化合物(I)可依據步驟A-4-1製造。

當L¹為胺基時，化合物(I)可依據步驟A-4-1b製造。

當L¹為鹵素基時，化合物(I)可依據步驟A-4-3製造。

(步驟D-1)

步驟D-1係使化合物(19)與化合物(20)縮合以製造化合物(21)之步驟。化合物(20)係該技術領域中已知者、或容易自該技術領域中已知的化合物獲得。

使酮與縮醛縮合以製造α,β-不飽和酮之方法並未特別限制，只要該方法不影響化合物之其他部分即可。此方法可依據有機合成化學技術中熟知的方法來進行，例如，D.W.Boykin,A.Kumar,M.Bajic,G.Xiao,W.D.Wilson,B.C.Bender,D.R.McCurdy,J.E.Hall and R.R. Tidwell,European Journal of Medicinal Chemistry,32,965(1997)或I.M.El-Deeb,M.Ibrahim and S.H.Lee,Bioorganic and Medicinal Chemistry,18,3860(2010)中所述之方法。

使用的溶劑之例可包括脂肪族烴、芳香族烴、鹵化烴、醚、及醯胺。或者，可不使用溶劑。較佳地，不使用溶劑。

反應溫度較佳為室溫至140℃。

反應時間較佳為30分鐘至12小時。

(步驟D-2)

步驟D-2係於添加劑的存在或不存在下使步驟D-1獲得的化合物(21)與化合物(22)反應以製造化合物(23)之步驟。化合物(22)係該技術領域中已知者、或容易自該技術領域中已知的化合物獲得。若需要，透過脫保護反應，此步驟之目標化合物(23)亦可被轉化成另一目標化合物(23)。藉由移除保護基將獲得的目標化合物(23)轉化成另一目標化合物(23)之方法取決於保護基的種類而不同，且一般可依據常規方法進行，諸如有機合成化學技術中熟知之方法，例如，T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis Fifth Edition,2014,John Wiley & Sons,Inc.中所述之方法。

啉、吡啶、2,6-二甲吡啶。或者，可不使用添加劑。該添加劑較佳為有機酸，更佳為乙酸。

使用的溶劑之例可包括脂肪族烴、芳香族烴、鹵化烴、醇、醚、水及其混合物。該溶劑較佳為醇、或醇及水之混合物，更佳為乙醇、或乙醇及水之混合物。

反應溫度較佳為室溫至90℃。

反應時間較佳為1小時至24小時。

(步驟D-3)

步驟D-3係於鹼存在下使步驟D-2獲得的化合物(23)環化以製造化合物(24)之步驟。

當L⁵為矽基時，化合物(24)可依據步驟B-3製造。

當L⁵為氫原子時，化合物(24)可依據步驟A-2-1製造。

(步驟D-4)

步驟D-4係於鹼存在下使步驟D-3獲得的化合物(24)與化合物(7)反應以製造化合物(I)之步驟。

當L¹為硝基時，化合物(I)可依據步驟A-4-1製造。

當L¹為胺基時，化合物(I)可依據步驟A-4-1b製造。

當L¹為鹵素基時，化合物(I)可依據步驟A-4-3製造。

(步驟E-1)

步驟E-1係使化合物(1)與化合物(25)及化合物(22)反應以製造化合物(26)之步驟。化合物(25)係該技術領域中已知者、或容易自該技術領域中已知的化合物獲得。

使羧酸與一級脒反應隨後與經單取代的肼反應以製造1,3,4-三唑之方法並未特別限制，只要該方法不影響化合物之其他部分即可。例如，此方法可依據G.M.Castanedo,P.S.Seng,N.Blaquiere and S.T.Staben,Journal of Organic Chemistry,76,1177(2011)中所述之方法進行。

(步驟E-2)

步驟E-2係於鹼存在下使步驟E-2獲得的化合物(26)環化以製造化合物(27)之方法。

當L⁵為矽基時，化合物(27)可依據步驟B-3製造。

當L⁵為氫原子時，化合物(27)可依據步驟A-2-1製造。

(步驟E-3)

步驟E-3係於鹼存在下使步驟E-2獲得的化合物(27)與化合物(7)反應以製造化合物(I)之步驟。

當L¹為硝基時，化合物(I)可依據步驟A-4-1製造。

當L¹為胺基時，化合物(I)可依據步驟A-4-1b製造。

當L¹為鹵素基時，化合物(I)可依據步驟A-4-3製造。

(步驟F-1)

步驟F-1係使化合物(1)與化合物(29)縮合以製造化合物(30)之步驟。化合物(1)與(29)係該技術領域中已知者、或容易自該技術領域中已知的化合物獲得。

使羧酸與胺縮合之方法取決於羧酸的種類而不同，且一般可藉由有機合成化學技術中熟知之方法進行，例如，Comprehensive Organic Transformations(Second Edition,1999,John Wiley & Sons,Inc.,pp.1929-1930, 1941-1949,and 1953-1954)中所述之方法。一較佳方法涉及使羧酸轉化成對應的醯鹵，然後與對應的胺縮合。因此，步驟F-1包含：(步驟F-1-1)：使化合物(1)與鹵化劑反應之步驟；及(步驟F-1-2)：於鹼存在下使步驟F-1-1獲得的化合物與化合物(29)反應之步驟。

(步驟F-1-1)

使用的鹵化劑之例可包括：亞硫醯氯、三氯化磷、氧氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、五溴化磷、草醯氯、四氯化碳-三苯基膦、六氯乙烷-三苯基膦、N-氯琥珀醯亞胺-三苯基膦、四溴化碳-三苯基膦、及N-溴琥珀醯亞胺-三苯基膦；及此等鹵化劑與添加劑之組合，該添加劑諸如N,N-二甲基甲醯胺。該鹵化劑較佳為亞硫醯氯與添加劑之組合、或草醯氯與添加劑之組合，更佳為草醯氯與N,N-二甲基甲醯胺之組合。

反應溫度較佳為0℃至100℃，更佳為室溫。

反應時間較佳為15分鐘至6小時。

(步驟F-1-2)

反應溫度較佳為-78℃至100℃，更佳為-20℃至室溫。

反應時間較佳為15分鐘至24小時。

(步驟F-2)

步驟F-2係於鹼存在下使步驟F-1-2獲得的化合物(30)分子內環化以製造化合物(31)之步驟。若需要，透過化學修飾，此步驟之目標化合物(31)亦可被轉化成另一目標化合物(31)。使獲得的目標化合物(31)轉化成另一目標化合物(31)之方法取決於官能基的種類而不同，且通常可依據常規方法進行，諸如有機合成化學技術中熟知的方法，例如，Comprehensive Organic Transformations,Second Edition,1999,John Wiley & Sons,Inc.中所述之方法。

反應溫度較佳為-78℃至100℃。

反應時間較佳為15分鐘至24小時。

(步驟F-3)

步驟F-3係於鹼存在下使步驟F-2獲得的化合物(31)與化合物(32)反應以製造化合物(I)之步驟。化合物(32)係該技術領域中已知者、或容易自該技術領域中已知的化合物獲得。

以下，當L¹為硝基時，此步驟係參照步驟F-3-1；當L¹為胺基時，參照步驟F-3-2；且當L¹為鹵素基時，參照步驟F-3-3。

(步驟F-3-1)

當L¹為硝基時，步驟F-3-1包含：(步驟F-3-1a)：使步驟F-2獲得的化合物之硝基選擇性還原成胺基之步驟；及(步驟F-3-1b)：於鹼存在下使步驟F-3-1a獲得的化合物與化合物(32)反應以製造化合物(I)之步驟.

(步驟F-3-1a)

使硝基選擇性還原的方法並未特別限制，只要該方法不影響化合物之其他部分即可。此方法一般可藉由有機合成化學技術中熟知的方法來進行，例如，Comprehensive Organic Transformations(Second Edition,1999,John Wiley & Sons,Inc.,pp.821-828)中所述之方法。該方法較佳為觸媒還原方法、或使用還原劑及添加劑之組合之方法。

觸媒還原方法中使用的金屬觸媒之例可包括：鈀觸媒，諸如鈀碳、鈀黑、氫氧化鈀碳、及鈀硫酸鋇；鉑觸媒，諸如氧化鉑及鉑黑、鉑碳；銠觸媒，諸如負載於氧化鋁的銠、及氯參(三苯基膦)銠(I)；及鎳觸媒，諸如雷氏鎳。該金屬觸媒較佳為鈀觸媒，更佳為10%鈀碳。

觸媒還原方法中的氫壓較佳為1至10atm，更佳為1atm。

觸媒還原方法中的反應溫度較佳為室溫至60℃。

觸媒還原方法中的反應時間較佳為1小時至24小時。

使用還原劑與添加劑之組合的反應中使用的試劑之組合較佳為硼氫化鈉與氯化鎳(II)六水合物之組合、鋅粉與乙酸之組合、鐵粉與乙酸之組合、或氯化錫(II)與鹽酸之組合，更佳為硼氫化鈉與氯化鎳(II)六水合物之組合。

(步驟F-3-1b)

使用的溶劑之例可包括脂肪族烴、芳香族烴、鹵化烴、醚、酯、腈、酮、及醯胺。或者，可不使用溶劑。較佳地，不使用溶劑。

反應溫度較佳為0℃至100℃，更佳為室溫至80℃。

反應時間較佳為5分鐘至24小時，更佳為15分鐘至3小時。

(步驟F-3-2)

當L¹為胺基時，可依據步驟F-3-1b製造化合物(I)。

(步驟F-3-3)

當L¹為鹵素基時，步驟F-3-3包含：(步驟F-3-3a)：於鹼存在下使用金屬觸媒而使步驟F-2製造的化合物之溴基轉化成N-Boc醯胺基之步驟；(步驟F-3-3b)：將步驟F-3-3a獲得的化合物之N-Boc基脫保護以形成胺基之步驟；及 (步驟F-3-3c)：於鹼存在下使步驟F-3-3b獲得的化合物與化合物(32)反應以製造化合物(I)之步驟。

(步驟F-3-3a)

使芳環上的溴基轉化成N-Boc醯胺基之方法並未特別限制，只要該方法不影響化合物之其他部分即可。此方法可依據有機合成化學技術中熟知的方法來進行，例如，A.P.Dishington,P.D.Johnson,J.G.Kettle,Tetrahedron Letters,45,3733(2004)或S.Bhagwanth,A.G.Waterson,G.M.Adjabeng,K.R.Hornberger,Journal of Organic Chemistry,74,4634(2009)中所述之方法。

使用的金屬觸媒較佳為參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)氯仿錯合物及9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)

使用的鹼較佳為鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬磷酸鹽、鹼金屬烷氧化物，更佳為碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、或三級丁醇鈉。

烷、乙腈、或N,N-二甲基甲醯胺。

反應溫度較佳為室溫至100℃。

反應時間較佳為1小時至48小時。

(步驟F-3-3b)

將N-Boc基脫保護之方法並未特別限制，只要該方法不影響化合物之其他部分即可。此方法可依據常規方法進行，例如，T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Fifth Edition,2014,John Wiley & Sons,Inc.,pp.930-946中所述之方法。

(步驟F-3-3c)

化合物(I)可依據步驟F-3-1b製造。

當L¹為溴基時，化合物(I)亦可透過於鹼存在下使用金屬觸媒之化合物(31)與化合物(32)之反應製造。

使芳環上的溴基轉化成芳基磺醯胺基之方法並未特別限制，只要該方法不影響化合物之其他部分即可。此方法可依據有機合成化學之技術中熟知的方法來進行，例如，X.Wang,A.Guram,M.Ronk,J.E.Milne,J.S.Tedrow and M.M.Faul,Tetrahedron Letters,53,7(2012)、W.Deng,L.Liu,C.Zhang,M.Liu,and Q.-X.Guo,Tetrahedron Letters,46,7295(2005)、或D.K.Luci,J.B.Jameson,A.Yasgar,G.Diaz,N.Joshi,A.Kantz,K.Markham,S.Perry,N.Kuhn,J.Yeung,E.H.Kerns,L.Schultz,M.Holinstat,J.Nadler,D.A.Taylor-Fishwick,A.Jadhav,A.Simeonov,T.R.Holman and D.J.Maloney,Journal of Medicinal Chemistry,57,495(2014)中所述之方法。

烷、乙腈、或N,N-二甲基甲醯胺。

反應溫度較佳為室溫至100℃。

反應時間較佳為1小時至48小時。

當A以通式(IIg)及(IIh)表示時，本發明之通式(I)所表示的化合物可依據方法A-F製造。

當使用本發明之通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許的鹽作為醫藥時，可單獨投予該化合物或鹽(即，呈散裝(bulk))；或可作為適當的醫藥可接受的製劑而口服投予，例如錠劑、膠囊、顆粒、粉末、或糖漿；或作為適當的醫藥可接受的製劑而非經口投予，例如注射劑、栓劑、或貼劑(較佳為口服)。

此等製劑係藉由使用添加劑之熟知方法製造，該添加劑諸如賦形劑、黏合劑、崩散劑、潤滑劑、乳化劑、穩定劑、調味劑、稀釋劑、注射用溶劑、油脂性基劑(oleaginous base)、及水溶性基劑。

賦形劑之例可包括有機賦形劑及無機賦形劑。有機賦形劑之例可包括：糖衍生物諸如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、及山梨醇；澱粉衍生物諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α-澱粉、糊精、及羧甲基澱粉；纖維素衍生物諸如結晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、及內部交聯的羧甲基纖維素鈉；阿拉伯膠；聚葡糖；及聚三葡萄糖(pullulan)。無機賦形劑之例可包括：輕質無水矽酸及矽酸鹽衍生物諸如合成矽酸鋁及矽酸鈣；磷酸鹽諸如磷酸鈣；及硫酸鹽諸如硫酸鈣。

黏合劑之例可包括：上列之賦形劑；明膠；聚乙烯吡咯啶酮；及聚乙二醇。

崩散劑之例可包括：上列賦形劑；化學修飾的澱粉或纖維素衍生物諸如交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)及羧甲基澱粉鈉；及交聯聚乙烯吡咯啶酮。

潤滑劑之例可包括：滑石；硬脂酸；硬脂酸金屬鹽諸如硬脂酸鈣及硬脂酸鎂；膠質氧化矽；蠟諸如蜂蠟及鯨蠟；硼酸；二醇(glycol)；D,L-白胺酸；羧酸諸如反丁烯二酸及己二酸；羧酸鈉鹽諸如苯甲酸鈉；硫酸鹽諸如硫酸鈉；月桂基硫酸鹽諸如月桂基硫酸鈉及月桂基硫酸鎂；矽酸諸如矽酸酐及矽酸水合物；及作為賦形劑所列的澱粉衍生物。

乳化劑之例可包括：膠質黏土，諸如膨潤土及veegum；陰離子界面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鈣；陽離子界面活性劑，諸如氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)；及非離子界面活性劑，諸如聚氧乙烯烷基醚(polyoxyethylene alkyl ether)、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester)、及蔗糖脂肪酸酯。

穩定劑之例可包括：對羥基苯甲酸酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯；醇，諸如氯丁醇、苯甲醇、苯基乙基醇；氯化苄烷銨；酚，諸如苯酚及甲酚；乙汞硫柳酸鈉(thimerosal)；去氫乙酸；及山梨酸。

調味劑之例可包括通常使用的甜味劑、酸味劑(acidulant)及調味料(flavor)。

稀釋劑之例可包括水、乙醇、丙二醇、乙氧化異硬脂醇、及聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯。

注射用溶劑之例可包括水、乙醇、及甘油。

油脂性基劑之例可包括可可脂、甘油三月桂酸酯(laurin butter)、椰子油、棕櫚仁油、山茶油、液體石蠟、白凡士林、純的羊毛脂、甘油單硬脂酸酯、聚氧乙烯氫化篦麻油(polyoxyethylene hydrogenated castor oil)、山梨醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、硬脂醇、及鯨蠟醇(cetanol)。

水溶性基劑之例可包括甘油、聚乙二醇、乙醇、及純水。

本發明之通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許的鹽作為活性成分之劑量取決於症狀及病患的年齡等而不同。其單劑用於口服投予係以0.001mg/kg(較佳為0.01mg/kg)作為下限值及10mg/kg(較佳為1mg/kg)作為上限值，用於非經口投予係以0.001mg/kg(較佳為0.01mg/kg)作為下限值及10mg/kg(較佳為1mg/kg)作為上限值，且依據症狀可一日投予一次至六次。

本發明之化合物可與任何用於本發明之化合物可能有效的前述疾病之各種治療或預防劑組合而使用。於此組合使用，本發明之化合物及藥劑可同時投予、分開但連續投予、或以所欲的時間隔而投予。同時投予的製劑可被調配成複方藥劑(combination drug)、或調配成分開的製劑。

為本發明之化合物的磺醯胺化合物或其藥理學上可容許的鹽具有優異的TNAP抑制效果且有用於作為下列疾病之治療或預防劑：彈性纖維假黃瘤(PXE)、嬰兒全身性動脈鈣化(GACI)、顱骨幹骺端發育不良(CMD)、黃韌帶骨化(OYL)、由於CD73缺乏所致的動脈鈣化(ACDC)、變形性關節病、骨關節炎、關節僵直、特發性嬰兒動脈硬化(IIAC)、關節黏連性脊椎炎(AS)、類腫瘤鈣質沈積症(TC)、進行性骨化錯生(POH)、Keutel症候群、慢性腎衰竭相關的血管鈣化(包括腎絲球腎炎、IgA腎病、高血壓性腎病、和糖尿病性腎病)及繼發性副甲狀腺增生、轉移性鈣化、鈣過敏、頸長肌的鈣化性肌腱炎、進行性肌肉骨化症(FOP)、鈣化性主動脈狹窄、鈣化性心包炎、動脈粥樣硬化的血管鈣化、鈣化性尿毒症性動脈病(CUA)、川崎氏病、由於肥胖及老化所致的鈣化、脛動脈鈣化、骨轉移、假體鈣化、佩吉特氏病、或腹膜鈣化。此外，本發明之化合物具有低毒性及優異的安全性等，作為醫藥非常有用。

以下，參考實施例等更詳細地描述本發明。然而，本發明之範疇並無意受此等的限制。

實施例中所述的化學結構式係以游離形式(free form)表示對應化合物的化學結構。

實施例中管柱層析的洗析係在藉由薄層層析(TLC)的觀察下進行。於TLC觀察，Merck KGaA製造的矽凝膠60F₂₅₄被使用作為TLC板；管柱層析中被使用作為洗析溶劑的溶劑，係被使用作為顯影溶劑；且作為偵測方法，係使用：UV偵測器、或使用呈色劑(例如，茚三酮(ninhydrin)呈色溶液、大茴香醛(anisaldehyde)呈色溶液、磷鉬酸銨呈色溶液、硝酸鈰銨(CAM)呈色溶液、或鹼性過錳酸鹽呈色溶液)之顯色方法。使用亦為Merck KGaA製造的矽凝膠SK-85(230-400網目)、Kanto Chemical Co.,Inc.製造的矽凝膠60N(40-50μm)、或Fuji Silysia Chemical Ltd.製造的Chromatorex NH(200-350網目)作為管柱用的矽凝膠。除了一般管柱層析之外，適當使用Shoko Scientific Co.,Ltd.製造的自動層析裝置(Purif-α2或Purif-espoir2)、Yamazen Corp.製造的自動層析裝置(W-Prep 2XY)、Biotage Japan Ltd.製造的自動層析裝置(Isolera One)、或Teledyne Isco,Inc.製造的自動層析裝置(CombiFlash Rf)。基於TLC觀察來決定洗析溶劑。

於實施例，核磁共振(¹H NMR)光譜係藉由以四甲基矽烷作為標準而測定的化學位移δ值(ppm)表示。分裂樣式係以s表示單峰，d表示雙峰，t表示三重峰，q表示四重峰，m表示多重峰，及br表示寬峰。質譜法(以下稱為MS)藉由電子離子化(EI)、電噴灑離子化(ESI)、大氣壓化學離子化(APCI)、電噴灑大氣壓化學離子化法(ES/APCI)或快速原子撞擊(FAB)法進行。

於實施例的各步驟，反應溶液及反應的調整係於室溫進行，除非另有指明溫度。

[實施例]

(實施例1)5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲基-5,6-二氫吡啶并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮呯-10-基)苯磺醯胺

(1a)2-[(2,4-二甲氧基苄基)胺基]乙醇

於2,4-二甲氧基苯甲醛(16.20g，97.5mmol)及2-胺基乙醇(5.98g，97.9mmol)於甲醇(120mL)之混合物中，添加無水硫酸鈉(6.23g，43.9mmol)，並於室溫攪拌混合物20小時。接著，於此混合物中，以超過15分鐘添加硼氫化鈉(1.84g，48.6mmol)，於22℃攪拌混合物30分鐘。於此反應混合物中，添加乙酸(2.8mL，49mmol)，攪拌此混合物10分鐘並於減壓下濃縮至其量的約1/2。藉由添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液而稀釋此經濃縮的混合物，隨後以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑。於此殘餘物中，添加正己烷(100mL)及乙酸乙酯(4mL)，藉由過濾收集沉澱的固體，以正己烷洗滌，然後乾燥以獲得標題化合物(18.44g，產率：90%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：7.12(1H,d,J=8.2Hz),6.47-6.42(2H,m),3.82(3H,s),3.80(3H,s),3.74(2H,S),3.65-3.63(2H,m),2.76-2.74(2H,m).

(1b)2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(2-羥乙基)-5-硝基吡啶-3-甲醯胺

於2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酸(4.91g，24.2mmol)及草醯氯(2.6mL，30mmol)於二氯甲烷(120mL)之懸浮液中，於室溫添加N,N-二甲基甲醯胺(0.10mL，1.3mmol)，在與上述相同的溫度下攪拌混合物30分鐘。於減壓下濃縮反應混合物以製備氯化2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酸之粗製產物。於實施例(1a)獲得的2-[(2,4-二甲氧基苄基)胺基]乙醇(5.11g，24.2mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(8.25mL，48.5mmol)於四氫呋喃(50mL)之溶液中，於冰冷下以超過20分鐘添加氯化2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酸之粗製產物於四氫呋喃(70mL)的溶液，在與上述相同的溫度下攪拌反應混合物90分鐘。於此反應混合物中，添加水(0.05mL)，然後於減壓下濃縮混合物。經濃縮的混合物係藉由添加水而稀釋，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，並於其中添加無水硫酸鎂及木炭。通過Celite 545(R)墊過濾後，於減壓下餾除溶劑。於殘餘物中添加二異丙基醚(50mL)及乙酸乙酯(10mL)以使固體沉澱。於室溫攪拌懸浮液30分鐘。藉由過濾收集沉澱的固體，以二異丙基醚/乙酸乙酯=5/1之混合溶劑洗滌，然後乾燥以獲得標題化合物(8.30g，產率：87%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：9.24(0.8H,d,J=2.7Hz),9.21(0.2H,d,J=2.7Hz),8.57(0.2H,d,J=2.7Hz),8.44(0.8H,d,J=2.7Hz),7.38(0.2H,d,J=8.2Hz),6.99(0.8H,d,J=8.2Hz),6.54-6.48(0.4H,m),6.45-6.40(1.6H,m),5.13(0.2H,d,J=14.9Hz),4.53(0.2H,d,J=14.9Hz),4.38-3.54(10.8H,m),3.24-3.19(0.4H,t,J=5.1Hz),2.42(0.4H,t,J=5.1Hz).

(1c)4-(2,4-二甲氧基苄基)-7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

雙(三甲基矽基)胺鈉於四氫呋喃之溶液(約1.9mol/L，14.4mL，27.4mmol)以四氫呋喃(450mL)稀釋。於冰冷下以超過70分鐘於其中添加實施例(1b)獲得的2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(2-羥乙基)-5-硝基吡啶-3-甲醯胺(7.22g，18.2mmol)於四氫呋喃(450mL)之溶液，在與上述相同的溫度下攪拌混合物10分鐘並進一步於室溫攪拌30分鐘。於此反應混合物中，添加飽和氯化銨水溶液(100mL)，然後於減壓下將反應混合物濃縮至其量的約1/5。經濃縮的混合物係藉由添加水而稀釋，隨後以乙酸乙酯萃取二次。有機層以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/正己烷/二氯甲烷=1/1/1-3/2/2)。於獲得的固體中，添加二異丙基醚(20mL)及乙酸乙酯(10mL)，並於室溫攪拌懸浮液隔夜。藉由過濾收集沉澱的固體，以二異丙基醚/乙酸乙酯=2/1之混合溶劑洗滌，然後乾燥以獲得標題化合物(4.18g，產率：64%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：9.34(1H,d,J=2.7Hz),9.20(1H,d,J=2.7Hz),7.34-7.32(1H,m),6.50-6.48(2H,m),4.76(2H,s),4.53-4.51(2H,m),3.84(3H,s),3.81(3H,s),3.78-3.76(2H,m).

(1d)7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-硫酮(7-nitro-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepine-5(2H)-thione)

於實施例(1c)獲得的4-(2,4-二甲氧基苄基)-7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(2.4261g，6.75mmol)及苯甲醚(1.48mL，13.6mmol)於氯仿(50mL)之溶液中，添加三氟乙酸(15mL)及三氟甲磺酸(1.78mL，20.3mmol)，並於室溫攪拌混合物3小時。於減壓下濃縮反應混合物，藉由添加氯仿及飽和碳酸氫鈉水溶液而稀釋此經濃縮的混合物，並於室溫攪拌混合物再30分鐘。藉由過濾收集沉澱的固體以獲得粗製固體。濾液以氯仿萃取且有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑。合併殘餘物與上述粗製固體，於其中添加二異丙基醚，再次藉由過濾收集沉澱的固體，以二異丙基醚洗滌，然後乾燥以獲得7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4] 氧氮呯-5(2H)-酮(971.1mg，產率：69%)。於室溫下於上述步驟中獲得的7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(667mg，3.19mmol)於四氫呋喃(30mL)之懸浮液中添加勞森試劑(785mg，1.94mmol)並於油浴中於50℃攪拌混合物3小時。將反應混合物冷卻，然後於減壓下濃縮。藉由添加二異丙基醚將殘餘物懸浮，於室溫攪拌懸浮液3小時。藉由過濾收集沉澱的固體以獲得標題化合物(630.5mg)。於減壓下濃縮濾液，將殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=100/0-0/100)以獲得標題化合物(254.7mg；總計：885.2mg，產率：定量的)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：9.48(1H,t,J=2.4Hz),9.23(1H,d,J=2.4Hz),8.70(1H,br s),4.78(2H,t,J=4.6Hz),3.86-3.73(3H,m).

(1e)5-(甲基氫硫基)-7-硝基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯

於冰冷下於實施例(1d)獲得的7-硝基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-硫酮(215mg，1.11mmol)於四氫呋喃(15mL)之溶液中添加氫化鈉(含量63%，73mg，1.92mmol)，在與上述相同的溫度下攪拌混合物15分鐘。於冰冷下於其中添加碘甲烷(0.139mL，2.23mmol)，並於室溫攪拌混合物40分鐘。將混合物於冰水浴中冷卻，藉由添加飽和氯化鈉水溶液而稀釋，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=100/0-50/50)以獲得標題化合物(107.0mg，產率：40%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：9.20(1H,d,J=3.0Hz),8.96(1H,d,J=3.0Hz),4.75(2H,t,J=4.3Hz),4.09(2H,t,J=4.3Hz),2.48(3H,s).

(1f)3-甲基-10-硝基-5,6-二氫吡啶并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮呯

於室溫下於實施例(1e)獲得的5-(甲基氫硫基)-7-硝基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(107.0mg，0.45mmol)於乙醇(15mL)之懸浮液中添加乙醯肼(acetohydrazide)(134mg，1.81mmol)，並於油浴中將混合物加熱回流23.5小時。將反應混合物冷卻，然後於減壓下濃縮。藉由過濾收集沉澱的固體，以最少體積的乙醇洗滌以獲得標題化合物(50.9mg)。於減壓下濃縮濾液，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(乙酸乙酯/甲醇=100/0-75/25)以獲得標題化合物(34.1mg；總計：85.0mg，產率：77%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：9.45(1H,d,J=2.4Hz),9.13(1H,d,J=2.4Hz),4.76-4.74(3H,m),4.45-4.43(3H,m),2.45(5H,s).

(1g)3-甲基-5,6-二氫吡啶并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮呯-10-胺

於實施例(1f)獲得的3-甲基-10-硝基-5,6-二氫吡啶并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮呯(85.0mg，0.34mmol)於四氫呋喃(2mL)及甲醇(2mL)之混合物中，添加氯化鎳(II)六水合物(164mg，0.69mmol)。接著，將混合物於冰水浴中冷卻。於其中添加硼氫化鈉(56mg，1.48mmol)，於室溫攪拌混合物30分鐘。藉由添加丙酮及飽和碳酸氫鈉水溶液而稀釋此反應混合物，於其中進一步添加Celite 545(R)(約0.3g)，並於室溫攪拌混合物再30分鐘。過濾反應混合物，於減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由逆相矽膠管柱層析純化(Chromatorex ODS 100-200網目，水/甲醇=100/0-70/30)以獲得標題化合物(67.1mg，產率：90%)。

¹H NMR光譜(CD₃OD，400MHz)δ：8.10(1H,br d,J=2.4Hz),7.73(1H,br d,J=2.4Hz),4.53(2H,t,J=4.3Hz),4.37(2H,t,J=4.3Hz),2.50(3H,s).

(1h)5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲基-5,6-二氫吡啶并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮呯-10-基)苯磺醯胺

於實施例(1g)獲得的3-甲基-5,6-二氫吡啶并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮呯-10-胺(67.1mg，0.31mmol)及吡啶(2mL，25mmol)之混合物中，添加5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(84mg，0.35mmol)，於油浴中於80℃攪拌混合物1.5小時。將反應混合物冷卻，然後於減壓下濃縮。藉由添加1N鹽酸(1mL)而稀釋殘餘物並藉由逆相矽膠管柱層析純化(Chromatorex ODS 100-200網目，水/甲醇/氯仿=100/0/0-50/50/0-0/100/0-0/50/50)以獲得標題化合物(49.1mg，產率：38%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d₆，400MHz)δ：10.39(1H,s),8.58(1H,d,J=2.4Hz),8.02(1H,d,J=2.4Hz), 7.67-7.64(2H,m),7.26(1H,d,J=9.1Hz),4.50-4.49(2H,m),4.30-4.28(2H,m),3.90(3H,s),2.39(3H,s).

MS光譜(ES/APCI⁺)：422(M+H),424(M+2+H).

(實施例2)[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基](3-甲基-5,6-二氫吡啶并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮呯-10-基)胺化鉀(potassium[(5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonyl](3-methyl-5,6-dihydropyrido[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]oxazepin-10-yl)azanide)(實施例1之鉀鹽)

於實施例(1h)獲得的5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲基-5,6-二氫吡啶并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮呯-10-基)苯磺醯胺(33.5mg，0.079mmol)於乙醇(1mL)之懸浮液中，於室溫添加0.5N氫氧化鉀於乙醇之溶液(0.174mL，0.087mmol)，並於室溫攪拌混合物29小時。藉由過濾收集沉澱的固體，然後乾燥以獲得標題化合物(23.1mg，產率：63%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：8.25(1H,d,J=2.4Hz),7.67-7.65(2H,m),7.34-7.32(1H,m),6.99(1H,br d,J=9.1Hz),4.37-4.36(2H,m),4.23-4.22(2H,m),3.67(3H,s),2.37(3H,s).

(實施例3)5-氯-N-(3-乙基-5,6-二氫吡啶并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮呯-10-基)-2-甲氧基苯磺醯胺

(3a)3-乙基-10-硝基-5,6-二氫吡啶并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮呯

使用實施例(1e)獲得的5-(甲基氫硫基)-7-硝基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(120mg，0.50mmol)及丙醯肼(propanoic acid hydrazide)(90mg，1.02mmol)作為起始材料，依據實施例(1f)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(140.1mg，產率：定量的)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：9.46(1H,d,J=3.0Hz),9.13(1H,d,J=3.0Hz),4.76-4.74(2H,m),4.46-4.45(2H,m),2.81(2H,q,J=7.5Hz),1.30(3H,t,J=7.5Hz).

(3b)5-氯-N-(3-乙基-5,6-二氫吡啶并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮呯-10-基)-2-甲氧基苯磺醯胺

使用實施例(3a)獲得的3-乙基-10-硝基-5,6-二氫吡啶并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮呯(131mg，0.50mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(62.5mg，0.26mmol)作為起始材料，依據實施例(1g)及(1h)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(28.4mg，2步驟之產率：26%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：9.00-8.97(1H,m),8.41(1H,t,J=3.0Hz),7.82(1H,t,J=3.0Hz),7.42(1H, dd,J=9.1,2.4Hz),6.93-6.91(1H,m),4.55-4.54(2H,m),4.29-4.28(2H,m),3.95-3.92(3H,m),2.91-2.87(2H,m),1.43(3H,t,J=7.6Hz).

MS光譜(ES/APCI⁺)：436(M+H),438(M+2+H).

(實施例4)[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基](3-乙基-5,6-二氫吡啶并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮呯-10-基)胺化鉀(實施例3之鉀鹽)

使用實施例(3b)獲得的5-氯-N-(3-乙基-5,6-二氫吡啶并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮呯-10-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(22mg，0.050mmol)及0.5N氫氧化鉀於乙醇之溶液(0.11mL，0.055mmol)，依據實施例2所述方法製造，藉此獲得標題化合物(16.7mg，產率：70%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：8.26(1H,s),7.68-7.67(2H,m),7.35-7.33(1H,m),7.00(1H,br d,J=8.5Hz),4.38-4.37(2H,m),4.25-4.24(2H,m),3.68(3H,s),2.73(2H,q,J=7.6Hz),1.27(3H,t,J=7.6Hz).

(實施例5)5-氯-2-甲氧基-N-[3-(丙-2-基)-5,6-二氫吡啶并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮呯-10-基]苯磺醯胺

(5a)10-硝基-3-(丙-2-基)-5,6-二氫吡啶并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮呯

使用實施例(1e)獲得的5-(甲基氫硫基)-7-硝基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(120mg，0.50mmol)及異丁醯肼(isobutyrohydrazide)(111mg，1.09mmol)作為起始材料，依據實施例(1f)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(61.2mg，產率：44%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：9.46(1H,d,J=3.0Hz),9.13(1H,d,J=3.0Hz),4.76-4.74(2H,m),4.51-4.50(2H,m),3.21-3.15(1H,m),1.31(6H,d,J=6.7Hz).

(5b)5-氯-2-甲氧基-N-[3-(丙-2-基)-5,6-二氫吡啶并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮呯-10-基]苯磺醯胺

使用實施例(5a)獲得的10-硝基-3-(丙-2-基)-5,6-二氫吡啶并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮呯(61.2mg，0.22mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(60.8mg，0.25mmol)作為起始材料，依據實施例(1g)及(1g)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(41.2mg，2步驟之產率：41%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：8.74-8.72(1H,m),8.39-8.38(1H,m),7.75-7.75(1H,m),7.43(1H,dd,J= 8.5,2.7Hz),6.97(1H,d,J=8.5Hz),4.55-4.54(2H,m),4.30-4.29(2H,m),4.05-4.04(3H,m),3.05-2.98(1H,m),1.44(6H,d,J=6.7Hz).

MS光譜(ES/APCI⁺)：450(M+H),452(M+2+H).

(實施例6)5-氯-N-(5,6-二氫咪唑并[1,2-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基)-2-甲氧基苯磺醯胺

(6a)5-溴-2-氯-3-(1H-咪唑-2-基)吡啶

室溫下於5-溴-2-氯-吡啶-3-甲醛(5-bromo-2-chloro-pyridine-3-carbaldehyde)(2.00g，9.07mmol)於異丙醇(20mL)及水(20mL)之溶液中，添加乙酸銨(6.29g，81.7mmol)及乙二醛之水溶液(含量39%，3.09mL，27.2mmol)，並在與上述相同的溫度下攪拌混合物3日。於減壓下濃縮混合物，殘餘物藉由添加水而稀釋，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=100/0-0/100)以獲得標題化合物(1.25g，產率：53%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：8.86-8.78(2H,m),8.42-8.40(2H,m).

(6b)5-溴-3-[1-(2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-1H-咪唑-2-基]-2-氯吡啶

於實施例(6a)獲得的5-溴-2-氯-3-(1H-咪唑-2-基)吡啶(830mg，3.21mmol)及(2-溴乙氧基)-三級丁基二甲基矽烷(1.92g，8.03mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)之溶液中，於室溫下添加碳酸鉀(2.22g，16.1mmol)，在與上述相同的溫度下攪拌混合物24小時，並接著於油浴中於60℃攪拌5小時。將混合物冷卻至室溫，並藉由添加水而稀釋，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=100/0-40/60)以獲得標題化合物(948mg，產率：71%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：8.55(1H,d,J=2.7Hz),8.01(1H,d,J=2.7Hz),7.20(1H,d,J=1.2Hz),7.18(1H,d,J=1.2Hz),3.95(2H,t,J=5.1Hz),3.78(2H,t,J=5.3Hz),0.83(9H,s),-0.03(6H,s).

(6c)10-溴-5,6-二氫咪唑并[1,2-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯

於實施例(6b)獲得的5-溴-3-[1-(2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-1H-咪唑-2-基]-2-氯吡啶(948mg，2.27mmol)於四氫呋喃(20mL)之溶液中，於室溫添加氟化四丁基銨於四氫呋喃之1.0mol/L溶液(4.5mL，4.5mmol)，並在與上述相同的溫度下攪拌混合物3日，接著於油浴中於60℃攪拌8小時。將混合物於冰水浴中冷卻，藉由添加飽和氯化銨水溶液而稀釋，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(乙酸乙酯/甲醇=100/0-90/10)以獲得標題化合物(364mg，產率：60%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：9.03-9.01(1H,m),8.26-8.24(1H,m),7.20-7.19(1H,m),7.04(1H,s),4.60-4.58(2H,m),4.46-4.44(2H,m).

(6d)5,6-二氫咪唑并[1,2-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基胺甲酸三級丁酯

於實施例(6c)獲得的10-溴-5,6-二氫咪唑并[1,2-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(65.0mg，0.24mmol)於1,4-二

烷(5mL)之溶液中，於室溫添加胺甲酸三級丁酯(34.3mg，0.29mmol)、乙酸鈀(II)(6.0mg，0.027mmol)、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-參(1-甲基乙基)[1,1'-聯苯]-2-基]膦(39.3mg，0.073mmol)及碳酸銫(111mg，0.34mmol)，於氮氣環境下油浴中於100℃攪拌混合物10小時。將混合物冷卻至室溫，並藉由添加水而稀釋，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(乙酸乙酯/甲醇=100/0-85/15)以獲得標題化合物(42mg，產率：57%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：8.77(1H,d,J=2.7Hz),8.40(1H,br s),7.16(1H,d,J=1.2Hz),7.01-6.92(2H,m),4.56-4.54(2H,m),4.44-4.42(2H,m),1.52(9H,s).

(6e)5-氯-N-(5,6-二氫咪唑并[1,2-d]吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基)-2-甲氧基苯磺醯胺

於實施例(6d)獲得的5,6-二氫咪唑并[1,2-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基胺甲酸三級丁酯(42.0mg，0.14mmol)於甲醇(3mL)之溶液中，於室溫添加氯化氫於1,4-二

烷之4.0mol/L溶液(3mL，12mmol)，於室溫攪拌混合物2小時。於減壓下濃縮混合物，藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液而稀釋殘餘物。於減壓下餾除溶劑以獲得呈含無機物質的混合物之5,6-二氫咪唑并[1,2-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-胺。於呈含無機物質的混合物之5,6-二氫咪唑并[1,2-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-胺於吡啶(0.224mL，2.78mmol)之混合物中，添加5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(40.2mg，0.17mmol)，並於油浴中於80℃攪拌混合物3.5小時。冷卻後，於減壓下濃縮混合物，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(乙酸乙酯/甲醇=100/0-90/10)以獲得固體。將固體溶解於四氫呋喃(5mL)，於室溫下於其中添加氟化四丁基銨於四氫呋喃之1.0mol/L溶液(4.5mL，4.5mmol)，並於室溫攪拌混合物1小時。藉由添加飽和氯化銨水溶液而稀釋混合物，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(乙酸乙酯/甲醇=100/0-85/15)以獲得標題化合物(29mg，3步驟產率：51%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：10.28(1H,br s),8.57(1H,d,J=2.7Hz),7.90(1H,d,J=2.7Hz), 7.67-7.64(2H,m),7.35(1H,br s),7.25(1H,d,J=9.8Hz),7.07(1H,br s),4.48-4.46(2H,m),4.42-4.40(2H,m),3.91(3H,s).

MS光譜(ES/APCI⁺)：407(M+H),409(M+2+H).

(實施例7)5-氯-N-(5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基)-2-甲氧基苯磺醯胺

(7a)10-溴-5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯

於油浴中於85℃攪拌1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)乙酮(4.85g，0.85mmol)及N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(15mL，113mmol)之混合物90分鐘。將混合物冷卻至室溫，並於減壓下濃縮。殘餘物藉由添加乙醇(30mL)及水(15mL)而稀釋，於室溫下於其中添加乙酸(3.3mL，58mmol)及2-肼基乙醇(1.83mL，26.9mmol)，並於油浴中於90℃攪拌混合物4小時。將混合物冷卻至室溫，藉由添加氫氧化鈉之1.0mol/L水溶液而中和，隨後以氯仿萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=100/0-0/100)以獲得呈含位置異構物的混合物的2-[5-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基]乙醇(3.62g)。於上述步驟中獲得的呈含位置異構物的混合物的2-[5-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基]乙醇(3.62g)於N,N-二甲基甲醯胺(240mL)之溶液中，於室溫添加碳酸鉀(3.31g，23.9mmol)並於油浴中於120℃攪拌混合物2小時。將反應混合物冷卻，並濾除不溶物質。殘餘物以乙酸乙酯洗滌，並將濾液及洗液合併。於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(Yamazen Co.Ltd.，High-flash^TM column Amino，正己烷/乙酸乙酯=100/0-30/70)以獲得標題化合物(101mg，2步驟之產率：57%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：8.27(1H,d,J=2.3Hz),8.18(1H,d,J=2.3Hz),7.55(1H,d,J=2.0Hz),6.69(1H,d,J=2.0Hz),4.74-4.72(2H,m),4.62-4.60(2H,m).

(7b)5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基胺甲酸三級丁酯

於實施例(7a)獲得的10-溴-5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(3.15g，11.8mmol)於甲苯 (130mL)之混合物中，於室溫添加胺甲酸三級丁酯(1.66g，14.2mmol)、參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)-氯仿加成物(613.5mg，0.59mmol)、2-二-三級丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(1.01g，2.37mmol)及三級丁醇鈉(2.64g，27.5mmol)，於氮氣環境下在與上述相同的溫度下攪拌混合物15小時。混合物藉由添加水而稀釋，並通過Celite 545(R)墊濾除不溶物質。殘餘物以乙酸乙酯洗滌，並合併濾液及洗液。將有機層分離，以飽和氯化鈉水溶液洗滌並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=100/0-20/80)以獲得標題化合物(2.07g，產率：58%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：8.44(1H,br s),8.07(1H,br d,J=2.7Hz),7.53(1H,br d,J=2.7Hz),6.74-6.65(2H,m),4.72-4.71(2H,m),4.58-4.57(2H,m),1.54(9H,s).

(7c)5-氯-N-(5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基)-2-甲氧基苯磺醯胺

於實施例(7b)獲得的5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基胺甲酸三級丁酯(53.0mg，0.18mmol)於甲醇(10mL)之溶液中，於室溫添加氯化氫於1,4-二

烷之4.0mol/L溶液(5mL，20mmol)，混合物於上述相同溫度下攪拌1小時。於減壓下濃縮混合物。殘餘物以吡啶(0.282mL，3.51mmol)稀釋，於室溫下於其中添加5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(46.5mg，0.19mmol)，並於油浴中於80℃攪拌混合物2小時。冷卻後，於減壓下濃縮混合物，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(乙酸乙酯/甲醇=100/0-90/10)以獲得標題化合物(36mg，產率：51%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：10.28(1H,br s),7.93(1H,d,J=2.3Hz),7.87(1H,d,J=2.3Hz),7.69-7.67(2H,m),7.54(1H,d,J=2.0Hz),7.26(1H,d,J=9.0Hz),6.67(1H,d,J=2.0Hz),4.61-4.60(2H,m),4.49-4.48(2H,m),3.89(3H,s).

MS光譜(ES/APCI⁺)：407(M+H),409(M+2+H).

(實施例8)[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基](5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基)胺化鉀(實施例7之鉀鹽)

於實施例(7c)獲得的5-氯-N-(5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(28mg，0.069mmol)於乙醇(5mL)之懸浮液中，於室溫添加0.5N氫氧化鉀於乙醇之溶液(0.137mL，0.069mmol)，於上述相同溫度下攪拌混合物1小時。於減壓下餾除溶劑以獲得標題化合物(31mg，產率：定量的)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：7.73(1H,d,J=2.7Hz),7.62(1H,d,J=2.7Hz),7.55(1H,d,J=2.3Hz),7.47(1H,d,J=2.0Hz),7.34(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),6.99(1H,d,J=8.6Hz),6.52(1H,d,J=2.0Hz),4.53-4.52(2H,m),4.36-4.35(3H,m),3.65(3H,s).

(實施例9)N-(5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基)-2-乙氧基-5-氟苯磺醯胺

(9a)5-氟-2-乙氧基苯磺醯氯

於-12℃以超過10分鐘將1-乙氧基-4-氟苯(10.33mL，73.7mmol)添加至氯磺酸(30.0mL，451mmol)，在與上述相同的溫度下攪拌混合物30分鐘，接著於冰水浴中攪拌1小時。將反應混合物小心地傾注至冰中(約300mL)，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(正己烷/乙酸乙酯=4/1)。於獲得的固體中，添加正己烷，並將懸浮液於冰水浴中冷卻。藉由過濾收集沉澱的固體，以正己烷洗滌，然後乾燥以獲得標題化合物(7.69g，產率：44%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：7.70(1H,dd,J=7.4,3.1Hz),7.41-7.36(1H,m),7.07(1H,dd,J=9.4,3.9Hz),4.26(2H,q,J=6.8Hz),1.55(3H,t,J=6.8Hz).

(9b)N-(5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基)-2-乙氧基-5-氟苯磺醯胺

於實施例(7b)獲得的5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基胺甲酸三級丁酯(48.0mg，0.16mmol)於甲醇(10mL)之溶液中，於室溫添加氯化氫於 1,4-二

烷之4.0mol/L溶液(5mL，20mmol)，於上述相同溫度下攪拌混合物1小時。於減壓下濃縮混合物。殘餘物以吡啶(0.256mL，3.18mmol)稀釋，於室溫下於其中添加實施例(9a)獲得的5-氟-2-乙氧基苯磺醯氯(42.0mg，0.18mmol)，並於油浴中於80℃攪拌混合物30分鐘。冷卻後，於減壓下濃縮混合物，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(乙酸乙酯/甲醇=100/0-95/5)以獲得標題化合物(49mg，產率：76%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：10.13(1H,br s),7.92(1H,d,J=2.3Hz),7.88(1H,d,J=2.3Hz),7.58(1H,dd,J=8.2,3.1Hz),7.54(1H,d,J=2.0Hz),7.49-7.44(1H,m),7.26-7.23(1H,m),6.64(1H,d,J=2.0Hz),4.60(2H,t,J=3.9Hz),4.48(2H,t,J=3.9Hz),4.17(2H,q,J=7.0Hz),1.27(3H,t,J=7.0Hz).

MS光譜(ES/APCI⁺)：405(M+H).

(實施例10)5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基[(2-乙氧基-5-氟苯基)磺醯基]胺化鉀(實施例9之鉀鹽)

於實施例(9b)獲得的N-(5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基)-2-乙氧基-5-氟苯磺醯胺(37.0mg，0.092mmol)於乙醇(3mL)之懸浮液中，於室溫添加0.5N氫氧化鉀於乙醇之溶液(0.182mL，0.092mmol)，於上述相同溫度下攪拌混合物1小時。於減壓下餾除溶劑以獲得標題化合物(44mg，產率：定量的)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：δ：7.65(1H,d,J=2.7Hz),7.59(1H,d,J=2.7Hz),7.50-7.47(2H,m),7.11-7.08(1H,m),6.96(1H,dd,J=9.0,4.3Hz),6.51(1H,d,J=2.0Hz),4.53-4.52(2H,m),4.37-4.34(2H,m),3.91(2H,q,J=7.0Hz),1.10(3H,t,J=7.0Hz).

(實施例11)N-(5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基)-5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯磺醯胺

(11a)2-溴-4-氟-1-(2-甲氧基乙氧基)苯

於2-溴-4-氟苯酚(3.39g，17.7mmol)及2-溴乙基甲基醚(2.55mL，26.8mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(35mL)之溶液中，於室溫添加碳酸鉀(4.92g，35.6mmol)，在與上述相同的溫度下攪拌混合物2小時，接著於60℃攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫，並藉由添加水而稀釋，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌二次並以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(正己烷/乙酸乙酯=4/1)以獲得標題化合物(4.34g，產率：98%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：7.29(1H,dd,J=7.8,2.7Hz),6.99-6.96(1H,m),6.89(1H,dd,J=9.0,4.7Hz),4.15-4.13(2H,m),3.80-3.79(2H,m),3.48(3H,s).

(11b)5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯磺醯氯

於實施例(11a)獲得的2-溴-4-氟-1-(2-甲氧基乙氧基)苯(3.42g，13.7mmol)、苯基甲硫醇(phenylmethanethiol)(1.62mL，13.8mmol)、參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.3150g，0.34mmol)及(9,9-二甲基-9H-

-4,5-二基)雙(二苯基磷烷)(0.3930g，0.68mmol)於1,4-二

烷(70mL)之混合物中，於室溫添加N,N-二異丙基乙基胺(4.8mL，28mmol)，於氮氣環境下於油浴中於100℃攪拌混合物8小時。將混合物冷卻，並於減壓下濃縮。殘餘物藉由添加水而稀釋，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(正己烷/乙酸乙酯=6/1)以獲得呈含未知物質的混合物之2-(苄基氫硫基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙氧基)苯(5.02g)。於上述步驟獲得的2-(苄基氫硫基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙氧基)苯(5.02g)、乙酸(7.8mL，140mmol)及水(3.5mL)於乙腈(70mL)之混合物中，於冰冷下以超過5分鐘分為數部分添加1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(5.41g，27.5mmol)，並在與上述相同的溫度下攪拌混合物20分鐘。於減壓下濃縮混合物，藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液而稀釋，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，殘餘物藉由管柱層析純化(正己烷/乙酸乙酯=4/1-2/1)以獲得標題化合物(3.66g，2步驟之產率：99%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：7.69(1H,dd,J=7.4,3.1Hz),7.40-7.37(1H,m),7.16(1H,dd,J=9.2,4.1Hz),4.34-4.32(2H,m),3.87-3.85(2H,m),3.47(3H,s).

(11c)N-(5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基)-5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯磺醯胺

使用實施例(7b)獲得的5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基胺甲酸三級丁酯(70.0mg，0.23mmol)及實施例(11b)獲得的5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯磺醯氯(77.3mg，0.29mmol)作為起始材料，依據實施例(7c)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(46mg，產率：46%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：9.83(1H,br s),7.95(1H,d,J=2.3Hz),7.91(1H,d,J=2.3Hz),7.56-7.46(3H,m),7.33(1H,dd,J=9.2,4.1Hz),6.70(1H,d,J=2.0Hz),4.61-4.60(2H,m),4.49-4.48(2H,m),4.31(2H,t,J=4.7Hz),3.73(2H,t,J=4.7Hz),3.29(3H,s).

MS光譜(ES/APCI⁺)：435(M+H).

(實施例12)5-氯-N-(5,6-二氫吡唑并[1,5-d] 吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺

(12a)5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯氯

於3-溴-5-氯-2-甲氧基吡啶(2.24g，10.1mmol)、苯基甲硫醇(1.18mL，10.1mmol)、參(二亞芣基丙酮)二鈀(0)(0.2319g，0.25mmol)及(9,9-二甲基-9H-

-4,5-二基)雙(二苯基磷烷)(0.2955g，0.51mmol)於1,4-二

烷(100mL)之混合物中，於室溫添加N,N-二異丙基乙基胺(3.5mL，20mmol)，於氮氣環境下於油浴中於100℃攪拌混合物30分鐘。將混合物冷卻，並於減壓下濃縮。殘餘物藉由添加水而稀釋，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(正己烷/乙酸乙酯=15/1)以獲得呈含未知物質之混合物之3-(苄基氫硫基)-5-氯-2-甲氧基吡啶(2.76g)。於上述步驟獲得的3-(苄基氫硫基)-5-氯-2-甲氧基吡啶(2.76g)、乙酸(5.8mL，100mmol)及水(2.5mL，139mmol)於乙腈(50mL)之混合物中，於冰冷下以超過5分鐘分為數部分添加1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(3.97g，20.2mmol)，在與上述相同的溫度下攪拌混合物20分鐘。於減壓下濃縮混合物，並藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液而稀釋，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，殘餘物藉由管柱層析純化(正己烷/乙酸乙酯=4/1-2/1)。於獲得的固體中，添加正己烷(4mL)，藉由過濾收集沉澱的固體，以正己烷洗滌，然後乾燥以獲得標題化合物(1.86g，2步驟之產率：76%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：8.43(1H,d,J=2.7Hz),8.22(1H,d,J=2.7Hz),4.19(3H,s).

(12b)5-氯-N-(5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺

使用實施例(7b)獲得的5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基胺甲酸三級丁酯(61.0mg，0.20mmol)及實施例(12a)獲得的5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯氯(54.2mg，0.22mmol)作為起始材料，依據實施例(7c)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(47mg，產率：57%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6,400MHz)δ：10.55(1H,br s),8.49(1H,d,J=2.3Hz),8.20(1H,d,J=2.3Hz),7.96(1H,d,J=2.3Hz),7.89(1H,d,J=2.3Hz),7.54(1H,d,J=2.0Hz),6.72(1H,d,J=2.0Hz),4.63-4.61(2H,m),4.51-4.50(2H,m),3.96(3H,s).

MS光譜(ES/APCI⁺)：408(M+H),410(M+2+H).

(實施例13)5-氯-N-(5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基)-2-乙氧基吡啶-3-磺醯胺

(13a)3-溴-5-氯-2-乙氧基吡啶

於4-溴-5-氯-2-氟-吡啶(2.00g，9.50mmol)於乙醇(50mL)之溶液中，於室溫添加乙醇鈉之20%乙醇溶液(6.12mL，14.3mmol)，並於油浴中於80℃攪拌混合物1小時。將混合物冷卻，並於減壓下濃縮。將殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=100/0-90/10)以獲得標題化合物(2.155g，產率：96%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：8.02(1H,d,J=2.7Hz),7.48(1H,d,J=2.7Hz),4.07(2H,q,J=7.0Hz),1.44(3H,t,J=7.0Hz).

(13b)5-氯-2-乙氧基吡啶-3-磺醯氯

使用實施例(13a)獲得的3-溴-5-氯-2-乙氧基吡啶(1.04g，4.40mmol)作為起始材料，依據實施例(12a)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(1.39g，2步驟之產率：定量的)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：8.40(1H,d,J=2.3Hz),8.20(1H,d,J=2.3Hz),4.63(2H,q,J=7.0Hz),1.50(3H,t,J=7.0Hz).

(13c)5-氯-N-(5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基)-2-乙氧基吡啶-3-磺醯胺

使用實施例(7b)獲得的5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基胺甲酸三級丁酯(70.0mg，0.23mmol)及實施例(13b)獲得的5-氯-2-乙氧基吡啶-3-磺醯氯(96.0mg，0.37mmol)作為起始材料，依據實施例(7c)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(91mg，產率：93%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：10.49(1H,br s),8.47(1H,d,J=2.7Hz),8.22(1H,d,J=2.7Hz),7.96(1H,d,J=2.7Hz),7.92(1H,d,J=2.7Hz),7.54(1H,d,J=2.0Hz),6.69(1H,d,J=2.0Hz),4.62-4.61(2H,m),4.50-4.49(2H,m),4.44(2H,q,J=7.0Hz),1.25(3H,t,J=7.0Hz).

MS光譜(ES/APCI⁺)：422(M+H),424(M+2+H).

(實施例14)N-(5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基)-2-乙氧基-5-氟吡啶-3-磺醯胺

(14a)3-溴-2-乙氧基-5-氟吡啶

於3-溴-5-氟-吡啶-2-胺(1.50g，7.85mmol)及氟化氫吡啶(hydrogen fluoride pyridine)(4mL，44mmol)之混合物中，於-10℃分為數部分添加亞硝酸鈉，並於室溫攪拌混合物2小時。混合物藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液而稀釋，直到其成為鹼性，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑以獲得3-溴-2,5-二氟-吡啶之粗製產物(1.00g)。於上述步驟中獲得的3-溴-2,5-二氟-吡啶之粗製產物(1.00g)於乙醇(20mL)之溶液中，於室溫添加乙醇鈉之20%乙醇溶液(2.84mL，6.61mmol)，並於油浴中於80℃攪拌混合物1小時。將混合物冷卻，並於減壓下濃縮。將殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=100/0-90/10)以獲得標題化合物(1.04g，2步驟之產率：66%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：8.02(1H,d,J=2.3Hz),7.80(1H,d,J=2.3Hz),4.41(2H,q,J=7.0Hz),1.43(3H,t,J=7.0Hz).

(14b)2-乙氧基-5-氟吡啶-3-磺醯氯

3-(苄基氫硫基)-2-乙氧基-5-氟吡啶

於實施例(14a)獲得的3-溴-2-乙氧基-5-氟吡啶(2.60g，11.8mmol)、苯基甲硫醇(1.39mL，11.8mmol)、參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.2702g，0.30mmol)及(9,9-二甲基-9H-

-4,5-二基)雙(二苯基磷烷)(0.3415g，0.59mmol)於1,4-二

烷(120mL)之混合物中，於室溫添加N,N-二異丙基乙基胺(4.11mL，23.6mmol)，於氮氣環境下於油浴中於100℃攪拌混合物4小時。將混合物冷卻，並於減壓下濃縮。殘餘物藉由添加水而稀釋，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=100/0-90/10)以獲得呈含未知物質的混合物之3-(苄基氫硫基)-2-乙氧基-5-氟吡啶(3.11g)。於上述步驟獲得的3-(苄基氫硫基)-2-乙氧基-5-氟吡啶(3.11g)、乙酸(0.9mL，16mmol)及水(0.6mL，33mmol)於乙腈(60mL)之混合物中，於冰冷下分為數部分添加1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(4.65g，23.6mmol)，在與上述相同的溫度下攪拌混合物3小時。使混合物回溫至室溫，於減壓下濃縮，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=100/0-80/20)以獲得標題化合物(2.67g，2步驟之產率：94%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：8.34(1H,d,J=3.1Hz),8.02(1H,dd,J=6.6,3.1Hz),4.61(2H,q,J=7.0Hz),1.49(3H,t,J=7.0Hz).

(14c)N-(5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基)-2-乙氧基-5-氟吡啶-3-磺醯胺

於實施例(7b)獲得的5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基胺甲酸三級丁酯(70.0mg，0.23mmol)於甲醇(10mL)之溶液中，於室溫添加氯化氫於1,4-二

烷之4.0mol/L溶液(5mL，20mmol)，在與上述相同的溫度下攪拌混合物4小時。於減壓下濃縮混合物。殘餘物以吡啶(0.373mL，4.63mmol)稀釋，於室溫下於其中添加實施例(14b)獲得的2-乙氧基-5-氟吡啶-3-磺醯氯(83.2mg，0.35mmol)，於油浴中於80℃攪拌混合物2小時。冷卻後，於減壓下濃縮混合物，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(乙酸乙酯/甲醇=100/0-90/10)以獲得標題化合物(86mg，產率：92%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：10.49(1H,br s),8.43(1H,d,J=3.1Hz),8.17(1H,dd,J=7.4,3.1Hz),7.96(1H,d,J=2.7Hz),7.92(1H,d,J=2.7Hz),7.54(1H,d,J=2.3Hz),6.69(1H,d,J=2.3Hz),4.62-4.60(2H,m),4.50-4.48(2H,m),4.43(2H,q,J=7.0Hz),1.25(3H,t,J=7.0Hz).

MS光譜(ES/APCI⁺)：406(M+H).

(實施例15)5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基[(2-乙氧基-5-氟吡啶-3-基)磺醯基胺化鉀(實施例14之鉀鹽)

於實施例(14c)獲得的N-(5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基)-2-乙氧基-5-氟吡啶-3-磺醯胺(66.0mg，0.16mmol)於乙醇(5mL)之懸浮液中，於室溫添加0.5N氫氧化鉀於乙醇之溶液(0.325mL，0.16mmol)，並於室溫攪拌混合物1小時。於減壓下餾除溶劑以獲得標題化合物(80mg，產率：定量的)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：8.07(1H,d,J=3.1Hz),7.87(1H,dd,J=8.2,3.1Hz),7.71(1H,d,J= 2.7Hz),7.64(1H,d,J=2.7Hz),7.48(1H,d,J=2.0Hz),6.57(1H,d,J=2.0Hz),4.55-4.52(2H,m),4.38-4.35(3H,m),4.18(2H,q,J=7.0Hz),1.05(3H,t,J=7.0Hz).

(實施例16)5-氯-2-甲氧基-N-[(5S)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基]苯磺醯胺

(16a)(2S)-2-肼基丙酸甲酯鹽酸鹽

於(2R)-2-羥基丙酸甲酯(4.14g，39.8mmol)及2.6-二甲吡啶(10.5mL，85.8mmol)於二氯甲烷(55mL)之溶液中，於冰冷下添加三氟甲磺酸酐(7.4mL，44.1mmol)，在與上述相同的溫度下攪拌混合物15分鐘。於冰冷下以超過25分鐘將胼基甲酸三級丁酯(tert-butyl carbazate)(5.33g，40.3mmol)之溶液添加於此混合物中，在與上述相同的溫度下攪拌混合物4小時。使混合物回溫至室溫，於減壓下餾除溶劑。殘餘物藉由添加醚(70mL)而稀釋，將混合物儲存於-20℃ 3日。使混合物回溫至室溫，通過Celite 545(R)墊濾除沉澱的固體。濾液以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=65/35-40/60)以獲得呈含一些未知物質的混合物之2-[(2S)-1-甲氧基-1-側氧丙-2-基]肼甲酸三級丁酯(tert-butyl 2-[(2S)-1-methoxy-1-oxopropan-2-yl]hydrazinecarboxylate)(5.96g)。於上述步驟中獲得的2-[(2S)-1-甲氧基-1-側氧丙-2-基]肼甲酸三級丁酯(5.96g)於甲醇(100mL)之溶液中，於室溫添加氫氧化鈉之1.0mol/L水溶液(55mL，55mmol)，並於室溫攪拌混合物2日。於減壓下餾除大部分有機溶劑，於其中添加醚，將水層分離。藉由添加2.0mol/L鹽酸而將水層酸化，隨後以氯仿/異丙醇=4/1之混合溶劑萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑以獲得(2S)-2-[2-(三級丁氧基羰基)肼基]丙酸之粗製產物(3.45g)。於上述步驟中獲得的(2S)-2-[2-(三級丁氧基羰基)肼基]丙酸之粗製產物(3.45g)於甲醇(35mL)之溶液中，於冰冷下添加亞硫醯氯(2.44mL，33.6mmol)，並於室溫攪拌混合物14小時。於減壓下餾除溶劑以獲得標題化合物(2.55g，3步驟產率：42%)

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：3.82(1H,q,J=7.3Hz),3.70(3H,s),1.26(3H,d,J=7.3Hz).

(16b)(5S)-10-溴-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯

於油浴中於90℃攪拌1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)乙酮(980mg，3.97mmol)及N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(4.0mL，30mmol)之混合物90分鐘。將混合物冷卻至室溫，並於減壓下濃縮。藉由添加乙醇(13mL)及水(6.5mL)而稀釋殘餘物，於室溫下於其中添加乙酸(1.6mL，28mmol)及實施例(16a)獲得的(2S)-2-肼基丙酸甲酯鹽酸鹽(0.859g，5.56mmol)，並於油浴中於90℃攪拌混合物4小時。將混合物冷卻至室溫，藉由添加氫氧化鈉之2.0mol/L水溶液而中和，隨後以氯仿萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑以獲得呈含位置異構物之混合物之(2S)-2-[5-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基]丙酸的粗製產物(1.39g)。於上述步驟中獲得的(2S)-2-[5-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基]丙酸之粗製產物(1.31g)於四氫呋喃(10mL)之溶液中，於冰冷下添加硼烷-四氫呋喃錯合物於四氫呋喃之0.92mol/L溶液(6.5mL，6.0mmol)，在與上述相同的溫度下攪拌混合物10分鐘，接著於室溫攪拌20小時。將混合物於冰水浴中冷卻，於其中添加氫氧化鈉之1.0mol/L水溶液，隨後以乙酸乙酯/正己烷=4/1之混合溶劑萃取。有機層以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑以獲得呈含位置異構物的混合物之(2S)-2-[5-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基]丙-1-醇之粗製產物(760mg)。於上述步驟中獲得的呈含位置異構物的混合物之(2S)-2-[5-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基]丙-1-醇的粗製產物(760mg)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)的溶液中，於室溫添加碳酸鉀(829mg，6.00mmol)，於油浴中於120℃攪拌混合物2小時。將反應混合物冷卻，藉由添加飽和氯化銨水溶液而稀釋，隨後以乙酸乙酯/正己烷=4/1之混合溶劑萃取。有機層以飽和氯化銨水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，將殘餘物於自動層析裝置中純化(Yamazen Co.Ltd.，High-flash^TM column Amino，正己烷/乙酸乙酯=96/4-66/34)以獲得標題化合物(597mg，3步驟產率：54%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：8.26(1H,d,J=2.4Hz),8.19(1H,d,J=2.4Hz),7.55(1H,d,J=1.8Hz),6.66(1H,d,J=1.8Hz),4.95-4.89(1H,m),4.59(1H,dd,J=13.1,4.6Hz),4.44-4.43(1H,m),1.64(3H,d,J=7.3Hz).

(16c)[(5S)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基]胺甲酸三級丁酯

於實施例(16b)獲得的(5S)-10-溴-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(590mg，2.11mmol)於甲苯(10mL)之混合物中，於室溫添加胺甲酸三級丁酯(321mg，2.74mmol)、參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)-氯仿加成物(109mg，0.11mmol)、2-二-三級丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(179mg，0.42mmol)及三級丁醇鈉(466mg，4.84mmol)，於氮氣環境下在與上述相同的溫度下攪拌混合物17小時。藉由添加乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液而稀釋混合物，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=61/39-40/60)。於獲得的固體中，添加二異丙基醚，藉由過濾收集沉澱的固體，以二異丙基醚洗滌，然後乾燥以獲得標題化合物(493mg，產率：74%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：8.43(1H,br s),8.06(1H,d,J=2.4Hz),7.54(1H,d,J=1.8Hz),6.71(1H,d,J=1.8Hz),6.55(1H,br s),4.91-4.88(1H,m),4.55(1H,dd,J=12.8,4.3Hz),4.41(1H,dd,J=12.8,1.2Hz),1.64(3H,d,J=6.7Hz),1.54(9H,s).

(16d)5-氯-2-甲氧基-N-[(5S)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基]苯磺醯胺

使用實施例(16c)獲得的[(5S)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基]胺甲酸三級丁酯(90.1mg，0.29mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(72.8mg，0.30mmol)作為起始材料，依據實施例(7c)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(108mg，產率：90%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：10.29(1H,br s),7.95(1H,d,J=2.4Hz),7.87(1H,d,J=2.4Hz),7.70-7.68(2H,m),7.56(1H,d,J=1.8Hz),7.27(1H,d,J=8.5Hz),6.63(1H,d,J=1.8Hz),4.85-4.79(1H,m),4.49(1H,dd,J=13.1,4.6Hz),4.38(1H,br d,J=13.1Hz),3.89(3H,s),1.44(3H,d,J=6.7Hz).

MS光譜(ES/APCI⁺)：421(M+H),423(M+2+H).

(實施例17)5-氯-2-甲氧基-N-[(5R)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基]苯磺醯胺

(17a)(2R)-2-肼基丙酸甲酯鹽酸鹽

使用(2S)-2-羥基丙酸酯(5.00g，48.0mmol)作為起始材料，依據實施例(16a)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(6.82g，3步驟產率：92%)。

(17b)(5R)-10-溴-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯

使用1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)乙酮(825mg，3.34mmol)及實施例(17b)獲得的(2R)-2-肼基丙酸甲酯鹽酸鹽(672mg，4.35mmol)作為起始材料，依據實施例(16b)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(285mg，3步驟產率：31%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：8.26(1H,d,J=2.4Hz),8.19(1H,d,J=2.4Hz),7.55(1H,d,J=1.8Hz),6.66(1H,d,J=1.8Hz),4.95-4.88(1H,m),4.60(1H,dd,J=13.1,4.6Hz),4.45-4.43(1H,m),1.64(3H,d,J=6.7Hz).

(17c)[(5R)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基]胺甲酸三級丁酯

使用實施例(17b)獲得的(5R)-10-溴-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(282mg，1.01mmol)作為起始材料，依據實施例(7b)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(290mg，產率：91%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：8.43(1H,br s),8.05(1H,d,J=2.4Hz),7.54(1H,d,J=1.8Hz),6.71(1H,d,J=1.8Hz),6.52(1H,br s),4.93-4.86(1H,m),4.55(1H,dd,J=12.8,4.6Hz),4.42(1H,d,J=12.8Hz),1.64(3H,d,J=6.7Hz),1.54(9H,s).

(17d)5-氯-2-甲氧基-N-[(5R)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基]苯磺醯胺

使用實施例(17c)獲得的[(5R)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基]胺甲酸三級丁酯(85.1mg，0.27mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(69.2mg，0.27mmol)作為起始材料，依據實施例(7c)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(104mg，產率：92%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：10.28(1H,br s),7.95(1H,d,J=2.4Hz),7.87(1H,d,J=2.4Hz),7.75-7.63(2H,m),7.56(1H,d,J=1.8Hz),7.27(1H,d,J=9.2Hz),6.63(1H,d,J=1.8Hz),4.85-4.79(1H,m),4.49(1H,dd,J=12.8,4.6Hz),4.38(1H,dd,J=12.8,1.2Hz),3.89(3H,s),1.44(3H,d,J=6.7Hz).

MS光譜(ES/APCI⁺)：421(M+H),423(M+2+H).

(實施例18)2-乙氧基-5-氟-N-[(5S)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基]苯磺醯胺

使用實施例(16c)獲得的[(5S)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基]胺甲酸三級丁酯(90.9mg，0.29mmol)及實施例(9a)獲得的5-氟-2-乙氧基苯磺醯氯(74.2mg，0.31mmol)作為起始材料，依據實施例(7c)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(113mg，產率：93%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：10.14(1H,s),7.94(1H,d,J=2.4Hz),7.88(1H,d,J=2.4Hz),7.60(1H,dd,J=7.9,3.1Hz),7.56(1H,d,J=2.4Hz),7.50-7.45(1H,m),7.25(1H,dd,J=9.2,3.7Hz),6.61(1H,d,J=2.4Hz),4.83-4.81(1H,m),4.49(1H,dd,J=13.1,4.6Hz),4.36(1H,br d,J=13.1Hz),4.17(2H,q,J=7.0Hz),1.44(3H,d,J=6.7Hz),1.26(3H,t,J=7.0Hz).

MS光譜(ES/APCI⁺)：419(M+H).

(實施例19)[(2-乙氧基-5-氟苯基)磺醯基][(5S)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基胺化鉀(實施例18之鉀鹽)

於實施例18獲得的2-乙氧基-5-氟-N-[(5S)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基]苯磺醯胺(34.1mg，0.082mmol)於乙醇(0.8mL)之懸浮液中，於室溫添加0.5N氫氧化鉀於乙醇之溶液(0.171mL，0.086mmol)，並於室溫攪拌混合物3.5小時。於減壓下餾除溶劑以獲得粗製固體。於此粗製固體中，添加乙醇，藉由過濾收集沉澱的固體，以乙酸乙酯洗滌，然後乾燥以獲得標題化合物(30.5mg，產率：82%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：7.66(1H,d,J=2.4Hz),7.59(1H,d,J=2.4Hz),7.51-7.48(2H,m),7.11-7.09(1H,m),6.96(1H,dd,J=9.1,4.3Hz),6.48(1H,d,J=1.8Hz),4.75-4.72(1H,m),4.34(1H,dd,J=13.4,4.9Hz),4.23-4.20(1H,m),3.91(2H,q,J=7.0Hz),1.44(3H,d,J=6.7Hz),1.10(3H,t,J=7.0Hz).

(實施例20)2-乙氧基-5-氟-N-[(5R)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基]苯磺醯胺

使用實施例(17c)獲得的[(5R)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基]胺甲酸三級丁酯(91.4mg，0.29mmol)及實施例(9a)獲得的5-氟-2-乙氧基苯磺醯氯(72.9mg，0.31mmol)作為起始材料，依據實施例(7c)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(110mg，產率：91%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：10.14(1H,s),7.94(1H,d,J=2.4Hz),7.88(1H,d,J=2.4Hz),7.60(1H,dd,J=7.9,3.1Hz),7.56(1H,d,J=2.4Hz),7.52-7.43(1H,m),7.25(1H,dd,J=9.5,4.0Hz),6.60(1H,d,J=2.4Hz),4.85-4.79(1H,m),4.49(1H,dd,J=13.4,4.3Hz),4.36(1H,dd,J=13.4,1.2Hz),4.17(2H,q,J=7.0Hz),1.44(3H,d,J=6.7Hz),1.26(3H,t,J=7.0Hz).

MS光譜(ES/APCI⁺)：419(M+H).

(實施例21)5-氯-2-甲氧基-N-[(5S)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基]吡啶-3-磺醯胺

使用實施例(16c)獲得的[(5S)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基]胺甲酸三級丁酯(91.0mg，0.29mmol)及實施例(12a)獲得的5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯氯(73.1mg，0.30mmol)作為起始材料，依據實施例(7c)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(104mg，產率：86%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：10.56(1H,br s),8.50(1H,d,J=2.4Hz),8.21(1H,d,J=2.4Hz),7.98(1H,d,J=2.4Hz),7.89(1H,d,J=2.4Hz),7.56(1H,d,J=2.4Hz),6.69(1H,d,J=2.4Hz),4.89-4.78(1H,m),4.50(1H,dd,J=13.4,4.3Hz),4.39(1H,br d,J=13.4Hz),3.96(3H,s),1.45(3H,d,J=6.7Hz).

MS光譜(ES/APCI⁺)：422(M+H),424(M+2+H).

(實施例22)[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基][(5S)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基胺化鉀(實施例21之鉀鹽)

於實施例21獲得的5-氯-2-甲氧基 -N-[(5S)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基]吡啶-3-磺醯胺(33.8mg，0.080mmol)於乙醇(0.8mL)之懸浮液中，於室溫添加0.5N氫氧化鉀於乙醇之溶液(0.168mL，0.084mmol)，並於室溫攪拌混合物4小時。於減壓下餾除溶劑，於其中添加乙酸乙酯，並於減壓下再次餾除溶劑以獲得粗製固體。於該粗製固體中，添加二異丙基醚，藉由過濾收集沉澱的固體，以二異丙基醚洗滌，然後乾燥以獲得標題化合物(34.7mg，產率：94%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：8.17(1H,d,J=2.4Hz),8.01(1H,d,J=2.4Hz),7.66(1H,d,J=2.4Hz),7.59(1H,d,J=2.4Hz),7.49(1H,d,J=1.8Hz),6.54(1H,d,J=1.8Hz),4.76-4.73(1H,m),4.36(1H,dd,J=13.1,4.6Hz),4.25(1H,dd,J=13.1,1.5Hz),3.76(3H,s),1.44(3H,d,J=7.3Hz).

(實施例23)5-氯-2-甲氧基-N-[(5R)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基]吡啶-3-磺醯胺

使用實施例(17c)獲得的[(5R)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基]胺甲酸三級丁酯(93.0mg，0.29mmol)及實施例(12a)獲得的5-氯 -2-甲氧基吡啶-3-磺醯氯(65.5mg，0.27mmol)作為起始材料，依據實施例(7c)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(107mg，產率：86%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：10.56(1H,br s),8.50(1H,d,J=3.1Hz),8.21(1H,d,J=3.1Hz),7.98(1H,d,J=2.4Hz),7.89(1H,d,J=2.4Hz),7.56(1H,d,J=2.4Hz),6.69(1H,d,J=2.4Hz),4.87-4.78(1H,m),4.51(1H,dd,J=13.4,4.3Hz),4.39(1H,dd,J=13.4,1.2Hz),3.96(3H,s),1.45(3H,d,J=6.7Hz).

MS光譜(ES/APCI⁺)：422(M+H),424(M+2+H).

(實施例24)2-乙氧基-5-氟-N-[(5S)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基]吡啶-3-磺醯胺

於實施例(16c)獲得的[(5S)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基]胺甲酸三級丁酯(92.1mg，0.29mmol)於甲醇(1mL)之溶液中，於室溫添加氯化氫於1,4-二

烷之4.0mol/L溶液(2mL，8mmol)，在與上述相同的溫度下攪拌混合物3小時。於減壓下濃縮混合物。殘餘物以吡啶(1.0mL，12mmol)稀釋，於室溫下於其中添加實施例(14b)獲得的2-乙氧基-5- 氟吡啶-3-磺醯氯(83.7mg，0.35mmol)，並於油浴中於80℃攪拌混合物30分鐘。冷卻後，於減壓下濃縮混合物，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(二氯甲烷/甲醇=99/1-91/9，及Yamazen Co.Ltd.，High-flash^TM column Amino，二氯甲烷/甲醇=95/5-88/12)。於獲得的固體中，添加二異丙基醚，藉由過濾收集沉澱的固體，以二異丙基醚洗滌，然後乾燥以獲得標題化合物(87.1mg，產率：71%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：10.48(1H,br s),8.43(1H,d,J=3.1Hz),8.18(1H,dd,J=7.3,3.1Hz),7.98(1H,d,J=2.4Hz),7.92(1H,d,J=2.4Hz),7.56(1H,d,J=1.8Hz),6.66(1H,d,J=1.8Hz),4.88-4.79(1H,m),4.50(1H,dd,J=12.8,4.3Hz),4.44-4.36(3H,m),1.45(3H,d,J=6.7Hz),1.24(3H,t,J=7.0Hz).

MS光譜(ES/APCI⁺)：420(M+H).

(實施例25)[(2-乙氧基-5-氟吡啶-3-基)磺醯基][(5S)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基胺化鉀(實施例24之鉀鹽)

於實施例24獲得的2-乙氧基-5-氟-N-[(5S)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基]吡啶-3-磺醯胺(33.7mg，0.080mmol)於乙醇(0.8mL)之懸浮液中，於室溫添加0.5N氫氧化鉀於乙醇之溶液(0.169mL，0.084mmol)，在與上述相同的溫度下攪拌混合物2小時。於減壓下餾除溶劑，於其中添加乙酸乙酯，再次於減壓下餾除溶劑以獲得粗製固體。於此粗製固體中，添加二異丙基醚，藉由過濾收集沉澱的固體，以二異丙基醚洗滌，然後乾燥以獲得標題化合物(40.3mg，產率：定量的)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：8.07(1H,d,J=3.0Hz),7.87(1H,dd,J=7.9,3.9Hz),7.72(1H,d,J=2.4Hz),7.64(1H,d,J=3.0Hz),7.49(1H,d,J=1.8Hz),6.54(1H,d,J=1.8Hz),4.77-4.73(1H,m),4.36(1H,dd,J=13.1,4.6Hz),4.25-4.15(3H,m),1.44(3H,d,J=6.7Hz),1.04(3H,t,J=7.0Hz).

(實施例26)5-氯-N-(4,5-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮呯-9-基)-2-甲氧基苯磺醯胺

(26a)3-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}-N-甲氧基-N-甲基丙醯胺

於3-羥基丙酸甲酯(1.50g，14.4mmol)於二氯甲烷(70mL)之溶液中，於室溫添加咪唑(1.96g，28.8mmol)及三級丁基二苯基氯矽烷(4.36g，15.8mmol)，在與上述相同的溫度下攪拌混合物5日。混合物藉由添加水而稀釋，隨後以二氯甲烷萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=100/0-40/60)以獲得3-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}丙酸甲酯(5.54g)。於上述步驟中獲得的3-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}丙酸甲酯(5.54g)於甲醇(200mL)之溶液中，於室溫添加氫氧化鈉之1.0mol/L水溶液(40mL，40mmol)，在與上述相同的溫度下攪拌混合物4小時。於冰冷下藉由添加飽和水性氯化銨而稀釋混合物，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=100/0-40/60)以獲得3-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}丙酸(5.81g)。於上述步驟中獲得的3-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}丙酸(5.81g)於二氯甲烷(100mL)之溶液中，於室溫添加N,N'-羰基二咪唑(3.01g，18.6mmol)，混合物於上述相同溫度下攪拌1小時。接著，於其中添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.81g，18.6mmol)及三乙基胺(2.94mL，21.2mmol)，並於室溫攪拌混合物19小時。

混合物藉由添加水而稀釋，隨後以二氯甲烷萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=100/0-35/65)以獲得標題化合物(4.80g，3步驟產率：73%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：7.69-7.67(4H,m),7.44-7.36(6H,m),4.00(2H,t,J=6.8Hz),3.66(3H,s),3.18(3H,s),2.71-2.70(2H,m),1.04(9H,s).

(26b)(4E)-3,11,11-三甲基-10,10-二苯基-2,9-二氧-3-氮-10-矽十二-4-烯-6-酮((4E)-3,11,11-trimethyl-10,10-diphenyl-2,9-dioxa-3-aza-10-siladodec-4-en-6-one)

於實施例(26a)獲得的3-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}-N-甲氧基-N-甲基丙醯胺(1.50g，4.04mmol)中，於室溫添加溴化乙炔基鎂於四氫呋喃之0.5mol/L溶液(10.1mL，5.05mmol)，於油浴中於50℃攪拌混合物40分鐘。將混合物冷卻至室溫，於其中添加飽和氯化銨水溶液(10mL)，並於油浴中於50℃攪拌混合物40分鐘。將混合物冷卻至室溫，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=100/0-40/60)以獲得標題化合物(1.48g，產率：92%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：7.69-7.66(4H,m),7.44-7.33(7H,m),5.48(1H,d,J=12.9Hz),3.98(2H,t,J=6.6Hz),3.64(3H,s),3.10(3H,s),2.65(2H,t,J=6.6Hz),1.03(9H,s).

(26c)5-溴-2-氯-3-肼基吡啶鹽酸鹽

於5-溴-2-氯-吡啶-3-胺(1.50g，7.23mmol)於35%鹽酸(10mL)之混合物中，於冰冷下添加亞硝酸鈉(500.1mg，7.23mmol)於水(5mL)之溶液。接著，於冰冷下將混合物添加至氯化錫(II)二水合物(3.26g，14.5mmol)於35%鹽酸(4mL)之溶液，並於室溫攪拌混合物1小時。藉由過濾收集沉澱的固體，以35%鹽酸洗滌，然後乾燥以獲得標題化合物(1.465g，產率：78%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：10.07(3H,br s),8.63(1H,br s),8.12-8.11(1H,m),7.73-7.72(1H,m).

(26d)9-溴-4,5-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮呯

於實施例(26b)獲得的(4E)-3,11,11-三甲基-10,10-二苯基-2,9-二氧-3-氮-10-矽十二-4-烯-6-酮(507mg，1.28mmol)於甲醇(1.5mL)之溶液中，於冰冷下添加實施例(26c)獲得的5-溴-2-氯-3-肼基吡啶鹽酸鹽(396.5mg，1.53mmol)，並於油浴加熱混合物直到回流。然後，於其中添加碳酸鈉(257.9mg，2.42mmol)於水(10mL)之溶液，並於回流下攪拌混合物1.5小時。將混合物冷卻至室溫，並於減壓下濃縮。殘餘物藉由添加水而稀釋，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=100/0-60/40)以獲得5-溴-3-[5-(2-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}乙基)-1H-吡唑-1-基]-2-氯吡啶(390mg)。於上述步驟中獲得的5-溴-3-[5-(2-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}乙基)-1H-吡唑-1-基]-2-氯吡啶(390mg)於四氫呋喃(10mL)之溶液中，於冰冷下添加氟化四丁基銨於四氫呋喃之1.0mol/L溶液(1.08mL，1.08mmol)，於室溫攪拌混合物 16小時。

藉由添加飽和氯化銨水溶液而稀釋混合物，隨後以氯仿/異丙醇=3/1之混合溶劑萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(乙酸乙酯/甲醇=100/0-50/50)以獲得標題化合物(60mg，2步驟之產率：18%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：8.75(1H,d,J=2.0Hz),8.21(1H,d,J=2.0Hz),7.66(1H,d,J=2.0Hz),6.27(1H,br s),4.56(2H,t,J=5.4Hz),3.31(2H,t,J=5.4Hz).

(26e)4,5-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮呯-9-基胺甲酸三級丁酯

使用實施例(26d)獲得的9-溴-4,5-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮呯(60.0mg，0.22mmol)作為起始材料，依據實施例(7b)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(54mg，產率：79%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：8.66(1H,br s),8.17(1H,br d,J=2.7Hz),7.65(1H,br d,J=1.6Hz),6.59(1H,br s),6.25-6.25(1H,m),4.55(2H,t,J=5.5Hz),3.25(2H,t,J=5.5Hz),1.53(9H,s).

(26f)5-氯-N-(4,5-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮呯-9-基)-2-甲氧基苯磺醯胺

使用實施例(26e)獲得的4,5-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮呯-9-基胺甲酸三級丁酯(54.0mg， 0.18mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(47.5mg，0.20mmol)作為起始材料，依據實施例(7c)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(51mg，產率：70%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：10.46(1H,br s),8.28(1H,d,J=2.7Hz),7.87(1H,d,J=2.7Hz),7.71-7.66(2H,m),7.25(1H,d,J=9.0Hz),6.38-6.37(1H,m),4.43(2H,t,J=5.3Hz),3.89(3H,s),3.22(2H,t,J=5.3Hz).

MS光譜(ES/APCI⁺)：407(M+H),409(M+2+H).

(實施例27)5-氯-2-甲氧基-N-[(9aS)-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]苯磺醯胺

(27a)(2-氯-5-硝基吡啶-3-基)[(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲酮

於2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酸(300mg，1.48mmol)及草醯氯(0.17mL，2.0mmol)於二氯甲烷(8mL)之懸浮液中，於室溫添加N,N-二甲基甲醯胺(0.05mL)，混合物於上述相同溫度下攪拌1小時。於減壓下濃縮反應混合物以製備氯化2-氯-5-硝基吡啶-3-羰基(2-chloro-5-nitropyridine-3-carbonyl chloride)之粗製產物。於(2S)-吡咯啶-2-基甲醇(0.145mL，1.49mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.5mL， 3mmol)於四氫呋喃(4mL)之溶液中，於冰冷下添加氯化2-氯-5-硝基吡啶-3-羰基之粗製產物於四氫呋喃(4mL)之溶液，然後於室溫攪拌反應混合物40分鐘。藉由添加乙酸乙酯將混合物稀釋，有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑且將殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=100/0-0/100)以獲得標題化合物(338mg，產率：80%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：9.27-9.22(1H,m),8.54-8.52(1H,m),4.41-4.39(1H,m),3.91-3.78(2H,m),3.42-3.25(2H,m),2.25-2.19(1H,m),2.09-1.78(4H,m).

(27b)(9aS)-3-硝基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮

於實施例(27a)獲得的(2-氯-5-硝基吡啶-3-基)[(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲酮(338mg，1.18mmol)於四氫呋喃(60mL)之溶液中，於室溫添加氫化鈉(含量約63%，102mg，2.68mmol)，在與上述相同的溫度下攪拌混合物24小時。於室溫下於其中添加另外的氫化鈉(含量約63%，101mg，2.65mmol)，在與上述相同的溫度下再攪拌混合物24小時。將反應混合物以冰水浴冷卻，於其中添加氫氧化鈉之2.0mol/L水溶液，並於室溫攪拌30分鐘，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=100/0-0/100)以獲得標題化合物(180mg，產率：61%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：9.48(1H,d,J=3.0 Hz),9.21(1H,d,J=3.0Hz),4.76(1H,d,J=12.1Hz),4.25(1H,dd,J=12.8,7.9Hz),4.11-4.05(1H,m),3.89-3.84(1H,m),3.78-3.75(1H,m),2.39-2.32(1H,m),2.12-2.05(1H,m),2.00-1.88(1H,m),1.80-1.70(1H,m).

(27c)(9aS)-3-胺基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮

於實施例(27b)獲得的(9aS)-3-硝基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮(180mg，0.72mmol)於四氫呋喃(3mL)及甲醇(3mL)之混合物中，添加氯化鎳(II)六水合物(358mg，1.51mmol)。接著，將混合物於冰水浴中冷卻。於其中添加硼氫化鈉(107mg，2.83mmol)，於室溫攪拌混合物50分鐘。藉由添加丙酮及飽和碳酸氫鈉水溶液而將反應混合物稀釋，於其中進一步添加Celite 545(R)(約0.7g)，並於室溫再攪拌混合物30分鐘。過濾反應混合物，濾液以乙酸乙酯及四氫呋喃之混合溶劑萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(乙酸乙酯/甲醇=100/0-80/20)以獲得標題化合物(140mg，產率：89%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：7.88-7.87(2H,m),4.55-4.52(1H,m),4.05-3.98(2H,m),3.77-3.73(2H,m),3.60(2H,br s),2.24-2.20(1H,m),2.04-1.88(2H,m),1.73-1.64(1H,m).

(27d)5-氯-2-甲氧基-N-[(9aS)-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基] 苯磺醯胺

於實施例(27c)獲得的(9aS)-3-胺基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮(140mg，0.64mmol)及吡啶(3mL，37mmol)之混合物中，添加5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(170mg，0.70mmol)，並於油浴中於80℃攪拌混合物1小時。將反應混合物冷卻，然後於減壓下濃縮。將殘餘物於自動層析裝置中純化(乙酸乙酯/甲醇=100/0-80/20)。於獲得的固體中，添加二異丙基醚，藉由過濾收集沉澱的固體，然後乾燥以獲得標題化合物(172mg，產率：63%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：8.32(1H,d,J=3.0Hz),8.24(1H,d,J=3.0Hz),7.73(1H,d,J=2.7Hz),7.46(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.03(1H,br s),7.00(1H,d,J=8.8Hz),4.60(1H,d,J=11.5Hz),4.04-3.98(5H,m),3.80-3.66(2H,m),2.29-2.23(1H,m),2.06-1.84(2H,m),1.70-1.65(1H,m).

MS光譜(ES/APCI⁺)：424(M+H),426(M+2+H).

(實施例28)5-氯-2-甲氧基-N-[(9aR)-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]苯磺醯胺

(28a)(2-氯-5-硝基吡啶-3-基)[(2R)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲酮

使用2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酸(500mg，2.49mmol)及(2R)-吡咯啶-2-基甲醇(0.258mg，2.55mmol)作為起始材料，依據實施例(27a)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(594mg，產率：71%)。

(28b)(9aR)-3-硝基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮

於實施例(28a)獲得的(2-氯-5-硝基吡啶-3-基)[(2R)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲酮(594mg，2.08mmol)於四氫呋喃(100mL)之溶液中，於冰冷下添加雙(三甲基矽基)胺鈉於四氫呋喃(1.6mL，3.0mmol)之約1.9mol/L溶液，於相同溫度下攪拌混合物1小時。藉由添加飽和氯化鈉水溶液而稀釋混合物，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=100/0-20/80)以獲得標題化合物(385mg，產率：52%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：9.48(1H,d,J=3.0Hz),9.21(1H,d,J=3.0Hz),4.76(1H,d,J=12.1Hz),4.25(1H,dd,J=12.8,7.9Hz),4.11-4.05(1H,m),3.89-3.84(1H,m),3.78-3.75(1H,m),2.39-2.32(1H,m),2.12-2.05(1H,m),2.00-1.88(1H,m),1.80-1.70(1H,m).

(28c)(9aR)-3-胺基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮

使用實施例(28b)獲得的(9aR)-3-硝基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮(385mg，1.54mmol)作為起始材料，依據實施例(27c)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(341mg，產率：定量的)。

(28d)5-氯-2-甲氧基-N-[(9aR)-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]苯磺醯胺

使用實施例(28c)獲得的(9aR)-3-胺基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮(165mg，0.75mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(60.8mg，0.25mmol)作為起始材料，依據實施例(27d)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(178mg，產率：58%)。

MS光譜(ES/APCI⁺)：424(M+H),426(M+2+H).

(實施例29)5-氯-N-[(8R,9aS)-8-羥基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

(29a)(2-氯-5-硝基吡啶-3-基)[(2S,4R)-4-羥基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲酮

使用2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酸(470mg，2.32mmol)及(3R,5S)-5-(羥甲基)吡咯啶-3-醇(0.354mg，2.30mmol)作為起始材料，依據實施例(27a)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(540mg，產率：77%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：9.28(1H,d,J=3.0Hz),8.79-8.74(1H,m),5.00-4.24(4H,m),3.79-2.96(4H,m),2.08-1.97(2H,m).

(29b)(8R,9aS)-8-羥基-3-硝基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮

使用實施例(29a)獲得的(2-氯-5-硝基吡啶-3-基)[(2S,4R)-4-羥基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲酮(265mg，0.88mmol)作為起始材料，依據實施例(28b)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(182mg，產率：78%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：9.51(1H,d,J=2.4Hz),9.23(1H,d,J=2.4Hz),4.80(1H,d,J=12.8Hz), 4.63(1H,d,J=3.6Hz),4.47-4.40(1H,m),4.27-4.24(1H,m),3.95(1H,dd,J=13.7,3.6Hz),3.83(1H,dd,J=13.7,2.1Hz),2.37-2.33(1H,m),1.90-1.81(2H,m).

(29c)(8R,9aS)-3-胺基-8-羥基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮

使用實施例(29b)獲得的(8R,9aS)-8-羥基-3-硝基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮(180mg，0.68mmol)作為起始材料，依據實施例(27c)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(134mg，產率：84%)。

¹H NMR光譜(CD₃OD，400MHz)δ：7.84(1H,d,J=3.0Hz),7.81(1H,d,J=3.0Hz),4.55(1H,dd,J=11.5,1.8Hz),4.44(1H,br s),4.21-4.08(2H,m),3.77-3.73(2H,m),2.22-2.19(1H,m),1.91-1.85(1H,m).

(29d)5-氯-N-[(8R,9aS)-8-羥基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

使用實施例(29c)獲得的(8R,9aS)-3-胺基-8-羥基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮(66mg，0.28mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(77mg，0.32mmol)作為起始材料，依據實施例(27d)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(96mg，產率：78%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：10.28(1H,br s),8.23(1H,br s),8.08(1H,br s),7.64(2H,br s),7.25(1H,br s),5.07(1H,br s),4.53-4.52(1H,m),4.26(1H, br s),4.13-4.05(2H,m),3.89(3H,s),3.64-3.46(2H,m),2.04(1H,br s),1.72(1H,br s).

MS光譜(ES/APCI⁺)：440(M+H),442(M+2+H).

(實施例30)5-氯-N-[(8S,9aR)-8-羥基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

(30a)(2-氯-5-硝基吡啶-3-基)[(2R,4S)-4-羥基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲酮

於2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酸(280mg，1.38mmol)及草醯氯(0.154mL，1.80mmol)於二氯甲烷(8mL)之懸浮液中，於室溫添加N,N-二甲基甲醯胺(0.05mL)，混合物於上述相同溫度下攪拌1小時。於減壓下濃縮反應混合物以製備氯化2-氯-5-硝基吡啶-3-羰基之粗製產物。於(3S,5R)-5-(羥甲基)吡咯啶-3-醇(212mg，1.38mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(1mL，5.9mmol)於四氫呋喃(4mL)之混合物中，於冰冷下添加氯化2-氯-5-硝基吡啶-3-羰基之粗製產物於四氫呋喃(4mL)的溶液，然後於室溫攪拌反應混合物80分鐘。於減壓下濃縮混合物且將殘餘物於自動層析裝置中純化(乙酸乙酯/甲醇=100/0-85/15)以獲得標題化合物(243mg，產率：80%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：9.28(1H,d,J =3.0Hz),8.79-8.74(1H,m),5.00-4.24(4H,m),3.79-2.96(4H,m),2.08-1.97(2H,m).

(30b)(8S,9aR)-8-羥基-3-硝基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮

雙(三甲基矽基)胺鈉於四氫呋喃之1.09mol/L溶液(1.7mmol，1.9mmol)以四氫呋喃(50mL)稀釋，於冰冷下於其中添加實施例(30a)獲得的(2-氯-5-硝基吡啶-3-基)[(2R,4S)-4-羥基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲酮(243mg，0.80mmol)於四氫呋喃(10mL)之溶液，於相同溫度下攪拌混合物40分鐘。藉由添加飽和氯化鈉水溶液而稀釋混合物，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(乙酸乙酯/甲醇=100/0-85/15)以獲得標題化合物(77.4mg，產率：36%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：9.51(1H,d,J=2.4Hz),9.23(1H,d,J=2.4Hz),4.80(1H,d,J=12.8Hz),4.63(1H,d,J=3.6Hz),4.47-4.40(1H,m),4.27-4.24(1H,m),3.95(1H,dd,J=13.7,3.6Hz),3.83(1H,dd,J=13.7,2.1Hz),2.37-2.33(1H,m),1.90-1.81(2H,m).

(30c)(8S,9aR)-3-胺基-8-羥基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮

於常壓氫氣環境之室溫下攪拌實施例(30b)獲得的(8S,9aR)-8-羥基-3-硝基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮(77.4mg，0.29mmol) 及10%鈀碳(水含量：54.6%，20mg)於甲醇(6mL)之混合物1.5小時。以氮置換反應容器中的氫，然後將反應混合物通過Celite 545(R)墊過濾。於減壓下餾除濾液中的溶劑以獲得標題化合物(64.2mg，產率：94%)。

(30d)5-氯-N-[(8S,9aR)-8-羥基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

使用實施例(30c)獲得的(8S,9aR)-3-胺基-8-羥基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮(64.2mg，0.27mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(70.5mg，0.29mmol)作為起始材料，依據實施例(27d)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(83.7mg，產率：70%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：10.28(1H,br s),8.23(1H,br s),8.08(1H,br s),7.64(2H,br s),7.25(1H,br s),5.07(1H,br s),4.53-4.52(1H,m),4.26(1H,br s),4.13-4.05(2H,m),3.89(3H,s),3.64-3.46(2H,m),2.04(1H,br s),1.72(1H,br s).

MS光譜(ES/APCI⁺)：440(M+H),442(M+2+H).

(實施例31)5-氟-N-[(8S,9aR)-8-羥基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4] 氧氮呯-3-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

使用實施例(30c)獲得的(8S,9aR)-3-胺基-8-羥基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮(180mg，0.76mmol)及5-氟-2-甲氧基苯磺醯氯(190mg，0.85mmol)作為起始材料，依據實施例(27d)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(211mg，產率：65%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：10.25(1H,br s),8.23(1H,d,J=2.4Hz),8.09(1H,d,J=2.4Hz),7.51-7.46(2H,m),7.26-7.24(1H,m),5.06(1H,br s),4.52(1H,d,J=11.5Hz),4.25(1H,br s),4.09-4.04(2H,m),3.88(3H,s),3.63(1H,dd,J=13.1,6.5Hz),3.45(1H,d,J=12.8Hz),2.05(1H,dd,J=13.1,5.8Hz),1.75-1.68(1H,m).

MS光譜(ES/APCI⁺)：424(M+H).

(實施例32)5-氯-N-[(8S,9aR)-8-羥基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺醯胺

(32a)5-氯-2-(三氟甲氧基)苯磺醯氯

於5-氯-2-(三氟甲氧基)苯胺(5.00g，23.6mmol)及二硫二苄基(dibenzyl disulfide)(4.66g，18.9mmol)於乙腈(75mL)之懸浮液中，於油浴中於60℃緩緩加入亞硝酸異戊酯(3.46mL，26.0mmol)，在與上述相同的溫度下攪拌混合物2小時。將反應混合物冷卻，然後於減壓下濃縮，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=100/0-95/5)以製備2-(苄基氫硫基)-4-氯苯基三氟甲基醚(2-(benzylsulfanyl)-4-chlorophenyl trifluoromethyl ether)(3.86g，產率：51%)。於上述步驟獲得的2-(苄基氫硫基)-4-氯苯基三氟甲基醚(4.84g，15.2mmol)、乙酸(4.5mL)及水(3mL)於乙腈(120mL)之混合物中，於冰冷下添加1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(5.98g，30.4mmol)，在與上述相同的溫度下攪拌混合物3小時。藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液而稀釋混合物，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(己烷/乙酸乙酯=100/0-85/15)以獲得標題化合物(3.64g，產率：81%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：8.09(1H,d,J=2.3Hz),7.75(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.50-7.47(1H,m).

(32b)5-氯-N-[(8S,9aR)-8-羥基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺醯胺

於實施例(30c)獲得的(8S,9aR)-3-胺基-8-羥基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮(562mg，2.39mmol)及吡啶(3.86mL，47.8mmol)之混合物中，添加實施例(32a)獲得的5-氯-2-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(740mg，2.51mmol)，並於油浴中於80℃攪拌混合物2小時。冷卻後，於其中添加另外的5-氯-2-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(141mg，0.48mmol)，並於油浴中於80℃再攪拌混合物2小時。將反應混合物冷卻，然後於減壓下濃縮。將殘餘物於自動層析裝置中純化(乙酸乙酯/甲醇=100/0-90/10)。於獲得的固體中，添加乙醇，藉由過濾收集沉澱的固體，然後乾燥以獲得標題化合物(844mg，產率：72%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：10.78(1H,br s),8.20(1H,d,J=2.7Hz),8.13(1H,d,J=2.7Hz),7.90-7.88(2H,m),7.64-7.61(1H,m),5.08(1H,br s),4.56(1H,d,J=12.1Hz),4.26(1H,br s),4.14-4.06(2H,m),3.65(1H,dd,J=12.9,3.9Hz),3.45(2H,d,J=12.9Hz),2.07(1H,dd,J=12.9,6.6Hz),1.77-1.70(1H,m).

MS光譜(ES/APCI⁺)：494(M+H),496(M+2+H).

(實施例33){[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}[(8S,9aR)-8-羥基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基胺化鉀(實施例32之鉀鹽)

於實施例(32b)獲得的5-氯-N-[(8S,9aR)-8-羥基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(26.8mg，0.054mmol)於乙醇(0.5mL)之懸浮液中，於室溫添加氫氧化鉀於乙醇之0.5mol/L溶液(0.119mL，0.060mmol)，並於室溫攪拌混合物3小時。於減壓下濃縮混合物，於其中添加二異丙基醚，藉由過濾收集沉澱的固體，然後乾燥以獲得標題化合物(27.2mg，產率：94%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：7.79-7.78(2H,m),7.74(1H,d,J=2.7Hz),7.51(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.34(1H,dd,J=8.6,1.2Hz),5.03(1H,d,J=3.5Hz),4.38(1H,d,J=9.4Hz),4.25(1H,br s),3.96-3.95(2H,m),3.60-3.57(1H,m),3.48(1H,d,J=12.1Hz),2.03-1.99(1H,m),1.74-1.67(1H,m).

(實施例34)5-氟-N-[(8S,9aR)-8-羥基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺醯胺

(34a)5-氟-2-(三氟甲氧基)苯磺醯氯

使用5-氟-2-(三氟甲氧基)苯胺(2.00g，10.3mmol)，依據實施例(32a)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(0.82g，2步驟之產率：29%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：7.84(1H,dd,J=6.8,2.9Hz),7.56-7.47(2H,m).

(34b)5-氟-N-[(8S,9aR)-8-羥基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺醯胺

使用實施例(30c)獲得的(8S,9aR)-3-胺基-8-羥基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮(60mg，0.26mmol)及實施例(34a)獲得的5-氟-2-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(78mg，0.28mmol)作為起始材料，依據實施例(27d)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(81mg，產率：67%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：10.75(1H,br s),8.20(1H,d,J=2.9Hz),8.12(1H,d,J=2.9Hz),7.74-7.73(1H,m),7.67-7.66(2H,m),5.06(1H,d,J=3.4Hz),4.56(1H,d,J=12.0Hz),4.26(1H,d,J=3.4Hz),4.13(1H,dd,J=12.0,8.1Hz),4.08-4.05(1H,m),3.64(1H,dd,J=12.7,3.9Hz),3.45(1H,dd,J=12.7,1.5Hz), 2.08-2.05(1H,m),1.75-1.72(1H,m).

MS光譜(ES/APCI⁺)：478(M+H).

(實施例35)5-氯-N-[(8R,9aR)-8-羥基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

(35a)(2R,4R)-4-羥基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯

於(4R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-羥基-D-脯胺酸(820mg，3.55mmol)及三乙基胺(0.516mL，3.72mmol)於四氫呋喃(30mL)之溶液中，於冰冷下添加氯甲酸異丁酯(0.489mL，3.72mmol)，在與上述相同的溫度下攪拌混合物30分鐘。濾除不溶物，殘餘物以四氫呋喃洗滌。合併濾液及洗液，於冰冷下於其中添加硼氫化鈉(268mg，7.09mmol)，隨後添加水(3mL)，在與上述相同的溫度下攪拌混合物30分鐘。藉由添加水而稀釋混合物，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾除溶劑，將殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=100/0-0/100)以獲得標題化合物(725mg，產率：94%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：4.42-3.95(4H,m),3.59-3.47(4H,m),2.38-2.35(1H,m),1.94-1.83(1H,m), 1.47(9H,s).

(35b)(3R,5R)-5-(羥甲基)吡咯啶-3-醇鹽酸鹽

於實施例(35a)獲得的(2R,4R)-4-羥基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(725mg，3.34mmol)於甲醇(18mL)之溶液中，於室溫添加鹽酸於1,4-二

烷之4.0mol/L溶液(12mL，48mmol)，並於相同溫度下攪拌混合物1小時。於減壓下餾除溶劑以獲得標題化合物之粗製產物(513mg，產率：定量的)。

¹H NMR光譜(CD₃OD，400MHz)δ：4.52-4.51(1H,m),3.84-3.70(3H,m),3.24-3.23(2H,m),2.37-2.30(1H,m),1.74-1.68(1H,m).

(35c)(2-氯-5-硝基吡啶-3-基)[(2R,4R)-4-羥基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲酮

於2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酸(676mg，3.34mmol)於二氯甲烷(15mL)之懸浮液中，於室溫添加草醯氯(0.358mL，4.17mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(0.128mL，0.128mmol)，在與上述相同的溫度下攪拌混合物1.5小時。於減壓下濃縮反應混合物以製備氯化2-氯-5-硝基吡啶-3-羰基之粗製產物。於實施例(35b)獲得的(3R,5R)-5-(羥甲基)吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(513mg，3.34mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(2.91mL，16.7mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)之混合物中，於冰冷下添加氯化2-氯-5-硝基吡啶-3-羰基之粗製產物於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)之溶液，然後於室溫攪拌反應混合物1小時。於減壓下濃縮混合物且將殘餘物於自動層析裝置中純化(乙酸乙酯/甲醇=100/0-90/10)以獲得標題化合物(966mg，產率：96%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：9.25-9.24(1H,m),8.59(1H,br s),5.27(1H,br s),4.76-4.33(4H,m),4.06-3.30(3H,m),2.53-2.48(1H,m),2.07-2.01(1H,m).

(35d)(8R,9aR)-8-羥基-3-硝基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮

於實施例(35c)獲得的(2-氯-5-硝基吡啶-3-基)[(2R,4R)-4-羥基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲酮(966mg，3.20mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(160mL)之溶液中，於室溫添加碳酸鉀(1.33g，9.61mmol)，並於相同溫度下攪拌混合物3日。濾除不溶物，殘餘物以乙酸乙酯洗滌。合併濾液及洗液，於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(乙酸乙酯/甲醇=100/0-85/15)以獲得標題化合物(626mg，產率：74%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：9.38(1H,d,J=2.7Hz),9.23(1H,d,J=2.7Hz),4.73-4.68(2H,m),4.59-4.57(1H,m),4.16-4.12(2H,m),3.74(1H,dd,J=13.3,4.3Hz),2.62-2.55(1H,m),2.04-2.01(2H,m).

(35e)(8R,9aR)-3-胺基-8-羥基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮

於常壓氫氣環境之室溫下攪拌實施例(35d)獲得的(8R,9aR)-8-羥基-3-硝基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮(243mg，0.92mmol)及10%鈀碳(水含量：54.6%，100mg)於甲醇(15mL)之混合物5小時。以氮置換反應容器中的氫，然後將反應混合物通過Celite 545(R)墊過濾。於減壓下餾除濾液中的溶劑以獲得標題化合物(208mg，產率：97%)。

¹H NMR光譜(CD₃OD，400MHz)δ：7.79(1H,d,J=3.1Hz),7.61(1H,d,J=3.1Hz),4.55-4.53(1H,m),4.47-4.45(1H,m),4.41(1H,dd,J=11.0,3.1Hz),4.08-4.01(1H,m),3.79-3.75(1H,m),3.70(1H,dd,J=12.9,4.7Hz),2.43-2.36(1H,m),1.85-1.80(1H,m).

(35f)5-氯-N-[(8R,9aR)-8-羥基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

使用實施例(35e)獲得的(8R,9aR)-3-胺基-8-羥基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮(120mg，0.51mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(135mg，0.56mmol)作為起始材料，依據實施例(27d)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(165mg，產率：74%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：10.30(1H,br s),7.67(1H,dd,J=9.0,2.3Hz),7.64(1H,d,J=2.3Hz),7.26(1H,d,J=9.0Hz),5.21(1H,d,J=3.5Hz),4.47-4.44(1H,m),4.34(1H,t,J=10.2Hz),4.27-4.25(1H,m),3.97-3.93(1H,m),3.88(3H,s),3.55-3.54(2H,m),2.31-2.26(1H,m),1.71-1.65(1H,m).

MS光譜(ES/APCI⁺)：440(M+H),442(M+2+H).

(實施例36)5-氟-N-[(8R,9aR)-8-羥基-5-側氧 -8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

使用實施例(35e)獲得的(8R,9aR)-3-胺基-8-羥基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮(88mg，0.37mmol)及5-氟-2-甲氧基苯磺醯氯(92.4mg，0.41mmol)作為起始材料，依據實施例(27d)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(135mg，產率：85%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：10.28(1H,br s),8.09-8.08(2H,m),7.51-7.47(2H,m),7.26-7.23(1H,m),5.20(1H,d,J=3.1Hz),4.46-4.44(1H,m),4.33-4.26(2H,m),3.94(1H,dd,J=12.5,9.4Hz),3.87(3H,s),3.55-3.54(2H,m),2.32-2.28(1H,m),1.69-1.65(1H,m).

MS光譜(ES/APCI⁺)：424(M+H).

(實施例37)5-氯-N-[(8R,9aR)-8-羥基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺醯胺

於實施例(35e)獲得的(8R,9aR)-3-胺基-8-羥基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮(44.0mg，0.19mmol)及吡啶(2mL，25mmol)之混合物中，添加實施例(32a)獲得的5-氯-2-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(60mg，0.20mmol)，並於油浴中於80℃攪拌混合物4.5小時。將反應混合物冷卻，然後於減壓下濃縮。將殘餘物於自動層析裝置中純化(乙酸乙酯/甲醇=100/0-90/10)以獲得標題化合物(49.2mg，產率：53%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：10.80(1H,br s),8.12(1H,d,J=2.4Hz),8.06(1H,d,J=2.4Hz),7.90-7.88(2H,m),7.63-7.62(1H,m),5.22(1H,d,J=3.0Hz),4.49(1H,dd,J=11.8,1.8Hz),4.36(1H,dd,J=11.8,5.9Hz),4.27-4.25(1H,m),3.97-3.94(1H,m),3.63-3.50(3H,m),2.34-2.30(1H,m),1.73-1.67(1H,m).

MS光譜(ES/APCI⁺)：494(M+H),496(M+2+H).

(實施例38){[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}[(8R,9aR)-8-羥基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基胺化鉀(實施例37之鉀鹽)

於實施例37獲得的5-氯-N-[(8R,9aR)-8-羥基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(807mg，1.63mmol)於乙醇(20mL)之懸浮液中，於室溫添加氫氧化鉀於乙醇之0.5mol/L溶液(3.26mL， 1.63mmol)，並於室溫攪拌混合物1.5小時。於減壓下濃縮混合物，於其中添加二異丙基醚(10mL)及乙酸乙酯(5mL)，藉由過濾收集沉澱的固體以獲得標題化合物(743mg，產率：86%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：7.78-7.76(2H,m),7.63(1H,br s),7.54(1H,br d,J=7.8Hz),7.36(1H,br d,J=7.8Hz),5.15(1H,d,J=2.7Hz),4.33-4.26(3H,m),3.86-3.82(1H,m),3.53-3.52(2H,m),2.27-2.20(1H,m),1.65-1.62(1H,m).

(實施例39)5-氟-N-[(8R,9aR)-8-羥基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺醯胺

使用實施例(35e)獲得的(8R,9aR)-3-胺基-8-羥基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮(50mg，0.21mmol)及實施例(34a)獲得的5-氟-2-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(71mg，0.26mmol)作為起始材料，依據實施例(27d)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(92mg，產率：91%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：10.79(1H,br s),8.12(1H,d,J=2.4Hz),8.05(1H,d,J=2.4Hz),7.75-7.73(1H,m),7.68-7.67(2H,m),5.21(1H,d,J=3.4Hz),4.49(1H,dd,J=11.7,2.0Hz),4.35(1H,dd,J=11.7,8.8Hz),4.26(1H,br s),3.97-3.96(1H,m),3.55-3.52(2H,m),2.34-2.29(1H,m),1.70-1.68(1H,m).

MS光譜(ES/APCI⁺)：478(M+H).

(實施例40)5-氯-N-[(9R,9aS)-9-羥基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

(40a)(3R)-1-(三級丁氧基羰基)-3-羥基-D-脯胺酸

於(3R)-3-羥基-D-脯胺酸(2.0g，15mmol)於四氫呋喃(50mL)之溶液中，於室溫添加飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，隨後添加二碳酸二-三級丁酯(4.9g，22mmol)，在與上述相同的溫度下攪拌混合物24小時。於減壓下餾除大部分有機溶劑，經濃縮的混合物以乙酸乙酯洗滌。水層藉由添加1.0mol/L鹽酸而稀釋，直到其成為酸性，隨後以乙酸乙酯萃取4次。有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑以獲得標題化合物(3g，產率：85%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：12.66(1H,br s),5.44(1H,br s),4.24-4.20(1H,m),3.95(0.4H,s),3.90(0.6H,s),3.45-3.31(2H,m),1.90-1.84(1H,m),1.77-1.70(1H,m),1.40(3.6H,s),1.34(5.4H,s).

(40b)(2S,3R)-2-(羥甲基)吡咯啶-3-醇鹽酸鹽

使用實施例(40a)獲得的(3R)-1-(三級丁氧基羰基)-3-羥基-D-脯胺酸(1g，4.3mmol)作為起始材料，依據實施例(35a)及(35b)所述方法製造，藉此獲得標題化合物之粗製產物(247mg，2步驟之產率：36%)。

(40c)(9R,9aS)-9-羥基-3-硝基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮

使用2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酸(305mg，1.51mmol)及實施例(40b)獲得的(2S,3R)-2-(羥甲基)吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(0.24g，1.57mmol)作為起始材料，依據實施例(35c)及(35d)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(253mg，2步驟之產率：63%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：9.50(1H,d,J=3.0Hz),9.22(1H,d,J=3.0Hz),5.02(1H,br d,J=12.1Hz),4.24(1H,dd,J=12.1,8.5Hz),4.16-4.12(1H,m),3.89-3.78(3H,m),3.06(1H,d,J=5.5Hz),2.38-2.31(1H,m),2.03-1.99(1H,m).

(40d)(9R,9aS)-3-胺基-9-羥基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮

使用實施例(40c)獲得的(9R,9aS)-9-羥基-3-硝基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮(253mg，0.95mmol)作為起始材料，依據實施例(30c)所述方法製造，藉此獲得標題化合物之粗製產物(120mg，產率：53%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：7.70(1H,d,J=3.0Hz),7.51(1H,d,J=3.0Hz),5.37(1H,d,J=4.3Hz),5.21(2H,br s),4.45(1H,dd,J=11.5,3.0Hz),3.97-3.93(2H,m),3.62-3.48(3H,m),2.11-2.08(1H,m),1.80-1.77(1H,m).

(40e)5-氯-N-[(9R,9aS)-9-羥基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

使用實施例(40d)獲得的(9R,9aS)-3-胺基-9-羥基 -8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮(54.1mg，0.23mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(70mg，0.29mmol)作為起始材料，依據實施例(27d)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(49.6mg，產率：49%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：10.29(1H,br s),8.22(1H,d,J=2.4Hz),8.08(1H,d,J=2.4Hz),7.67-7.64(2H,m),7.26(1H,d,J=9.1Hz),5.56(1H,br s),4.61(1H,dd,J=12.1,1.2Hz),4.11(1H,dd,J=12.1,9.1Hz),3.90-3.88(4H,m),3.57-3.47(3H,m),3.37(1H,br s),2.09-2.06(1H,m),1.77-1.72(1H,m).

MS光譜(ES/APCI⁺)：440(M+H),442(M+2+H).

(實施例41)5-氯-N-[(9S,9aS)-9-羥基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

(41a)(2S,3S)-3-羥基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯

於(3S)-1-(三級丁氧基羰基)-3-羥基-D-脯胺酸(988mg，4.27mmol)於四氫呋喃(20mL)及甲醇(20mL)之混合溶劑的溶液中，於冰冷下添加三甲基矽基重氮甲烷(14mL，8.6mmol)之約0.60mol/L溶液，並於室溫攪拌混合物2小時。於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=100/0-0/100)以獲得(2R,3S)-3-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁酯2-甲酯(1-tert-butyl 2-methyl(2R,3S)-3-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate)(1.117g)。於上述步驟中獲得的(2R,3S)-3-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁酯2-甲酯(1.117g)於四氫呋喃(40mL)之溶液中，於冰冷下添加硼氫化鋰於四氫呋喃之2.0mol/L溶液(2.7mL，5.5mmol)，並於室溫攪拌混合物4日。藉由添加飽和氯化銨水溶液而稀釋混合物，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=100/0-0/100)以獲得標題化合物(793mg，2步驟之產率：80%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：4.50(1H,br s),4.00-3.78(4H,m),3.48-3.46(2H,m),2.30-1.87(2H,m),1.47(9H,s).

(41b)(2S,3S)-2-(羥甲基)吡咯啶-3-醇鹽酸鹽

使用實施例(41a)獲得的(2S,3S)-3-羥基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(793mg，3.65mmol)作為起始材料，依據實施例(35b)所述方法製造，藉此獲得標題化合物之粗製產物(561mg，產率：定量的)。

¹H NMR光譜(CD₃OD，400MHz)δ：4.44-4.43(1H,m),3.94(1H,dd,J=11.7,4.3Hz),3.84(1H,dd,J=11.7,8.6Hz),3.66(1H,s),3.52-3.30(2H,m),2.22-2.13(1H,m),2.08-2.02(1H,m).

(41c)(9S,9aS)-9-羥基-3-硝基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮

使用2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酸(50mg，0.25mmol)及實施例(41b)獲得的(2S,3S)-2-(羥甲基)吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(38.5mg，0.25mmol)作為起始材料，依據實施例(35c)及 (35d)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(43.0mg，2步驟之產率：66%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：9.56(1H,d,J=3.0Hz),9.21(1H,d,J=3.0Hz),5.04(1H,d,J=13.4Hz),4.76(1H,br s),4.36(1H,dd,J=13.4,7.3Hz),4.08-4.04(2H,m),3.92-3.89(1H,m),2.10-2.07(2H,m).

(41d)(9S,9aS)-3-胺基-9-羥基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮

使用實施例(41c)獲得的(9S,9aS)-9-羥基-3-硝基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮(43.0mg，0.16mmol)作為起始材料，依據實施例(27c)所述方法製造，藉此獲得標題化合物之粗製產物(28.3mg，產率：74%)。

(41e)5-氯-N-[(9S,9aS)-9-羥基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

使用實施例(41d)獲得的(9S,9aS)-3-胺基-9-羥基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮(28.3mg，0.12mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(32mg，0.13mmol)作為起始材料，依據實施例(27d)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(36.1mg，產率：68%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：10.25(1H,br s),8.30(1H,d,J=3.0Hz),8.07(1H,d,J=3.0Hz),7.67-7.63(2H,m),7.26(1H,d,J=9.1Hz),5.24(1H,br s),4.71(1H,d,J=12.8Hz),4.43(1H,br s),4.01(1H,dd, J=12.8,7.9Hz),3.90(4H,s),3.72-3.68(1H,m),3.57-3.55(1H,m),1.92-1.77(2H,m).

MS光譜(ES/APCI⁺)：440(M+H),442(M+2+H).

(實施例42)5-氯-N-[(9S,9aS)-9-羥基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺醯胺

使用實施例(41d)獲得的(9S,9aS)-3-胺基-9-羥基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮(53mg，0.23mmol)及實施例(32a)獲得的5-氯-2-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(73.1mg，0.25mmol)作為起始材料，依據實施例(27d)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(70mg，產率：63%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：10.75(1H,br s),8.26(1H,d,J=2.7Hz),8.11(1H,d,J=2.7Hz),7.89-7.87(2H,m),7.64-7.61(1H,m),5.25(1H,d,J=4.3Hz),4.75(1H,d,J=12.9Hz),4.46-4.44(1H,m),4.05-3.99(1H,m),3.91-3.89(1H,m),3.73-3.67(1H,m),3.59-3.53(1H,m),1.95-1.78(2H,m).

MS光譜(ES/APCI⁺)：494(M+H),496(M+2+H).

(實施例43){[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}[(9S,9aS)-9-羥基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基胺化鉀(實施例42之鉀鹽)

使用實施例42獲得的5-氯-N-[(9S,9aS)-9-羥基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并 [2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(54mg，0.11mmol)作為起始材料，依據實施例33所述方法製造，藉此獲得標題化合物(49mg，產率：84%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：7.84(1H,d,J=2.7Hz),7.78(1H,d,J=2.7Hz),7.73(1H,d,J=2.7Hz),7.50(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.35-7.32(1H,m),4.52(1H,dd,J=12.5,2.0Hz),4.43-4.40(1H,m),3.94(1H,dd,J=12.3,8.8Hz),3.80-3.76(1H,m),3.65-3.62(1H,m),3.53-3.51(1H,m),1.95-1.76(2H,m).

(實施例44)5-氯-N-[(8S,9aR)-8-氟-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

(44a)[(2R,4S)-4-氟吡咯啶-2-基]甲醇鹽酸鹽

使用(4S)-1-(三級丁氧基羰基)-4-氟-D-脯胺酸(500mg，2.14mmol)作為起始材料，依據實施例(35a)及(35b)所述方法製造，藉此獲得標題化合物之粗製產物(218mg，2步驟之產率：65%)。

¹H NMR光譜(CD₃OD，400MHz)δ：5.45(1H,dt,J=52.0,3.4Hz),3.99-3.96(1H,m),3.90(1H,dd,J=11.7,3.5Hz),3.65(1H,dd,J=11.9,6.1Hz),3.59-3.45(2H,m),2.46-2.40(1H,m),2.19-2.02(1H,m).

(44b)(8S,9aR)-8-氟-3-硝基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮

使用2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酸(400mg，1.97mmol)及實施例(44a)獲得的[(2R,4S)-4-氟吡咯啶-2-基]甲醇鹽酸鹽(218mg，1.4mmol)作為起始材料，依據實施例(35c)及(35d)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(144mg，2步驟之產率：28%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：9.53(1H,d,J=2.7Hz),9.23(1H,d,J=2.7Hz),5.33(1H,dt,J=51.5,3.5Hz),4.83(1H,d,J=13.3Hz),4.44-4.40(1H,m),4.27-4.24(1H,m),4.13-4.00(2H,m),2.70-2.58(1H,m),2.00-1.88(1H,m).

(44c)(8S,9aR)-3-胺基-8-氟-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮

使用實施例(44b)獲得的(8S,9aR)-8-氟-3-硝基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮(144mg，0.54mmol)作為起始材料，依據實施例(30c)所述方法製造，藉此獲得標題化合物之粗製產物(109mg，產率：85%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：7.98(1H,d,J=2.7Hz),7.89(1H,d,J=2.7Hz),5.27(1H,dt,J=52.2,3.3Hz),4.61(1H,dd,J=12.5,1.2Hz),4.32-4.28(1H,m),4.10-3.87(4H,m),3.60(2H,br s),2.55-2.49(1H,m),1.91-1.73(1H,m).

(44d)5-氯-N-[(8S,9aR)-8-氟-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

使用實施例(44c)獲得的(8S,9aR)-3-胺基-8-氟-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4] 氧氮呯-5-酮(61mg，0.26mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(68.2mg，0.26mmol)作為起始材料，依據實施例(27d)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(91mg，產率：80%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：10.27(1H,br s),8.27(1H,d,J=2.7Hz),8.11(1H,d,J=2.7Hz),7.66-7.64(2H,m),7.26(1H,d,J=8.6Hz),5.39-5.26(1H,m),4.58(1H,d,J=11.0Hz),4.18-4.12(2H,m),3.89(3H,s),3.77-3.71(2H,m),2.44-2.36(2H,m).

MS光譜(ES/APCI⁺)：442(M+H),444(M+2+H).

(實施例45)5-氯-N-[(9aR)-8,8-二氟-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

(45a)[(2R)-4,4-二氟吡咯啶-2-基]甲醇鹽酸鹽

使用1-(三級丁氧基羰基)-4,4-二氟-D-脯胺酸(500mg，1.89mmol)作為起始材料，依據實施例(35a)及(35b)所述方法製造，藉此獲得標題化合物之粗製產物(332mg，2步驟之產率：定量的)。

¹H NMR光譜(CD₃OD，400MHz)δ：4.07-4.00(1H,m),3.88(1H,dd,J=11.7,3.1Hz),3.78-3.68(3H,m),2.72-2.61(1H,m),2.52-2.38(1H,m).

(45b)(9aR)-8,8-二氟-3-硝基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮

使用2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酸(387mg，1.91mmol)及實施例(45a)獲得的[(2R)-4,4-二氟吡咯啶-2-基]甲醇鹽酸鹽(332mg，1.91mmol)作為起始材料，依據實施例(35c) 及(35d)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(223mg，2步驟之產率：41%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：9.47(1H,dd,J=2.7,1.2Hz),9.25(1H,d,J=2.7Hz),4.83-4.77(1H,m),4.46-4.34(2H,m),4.27-4.22(1H,m),4.07-4.03(1H,m),2.84-2.74(1H,m),2.39-2.25(1H,m).

(45c)(9aR)-3-胺基-8,8-二氟-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮

使用實施例(45b)獲得的(9aR)-8,8-二氟-3-硝基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮(223mg，0.78mmol)作為起始材料，依據實施例(30c)所述方法製造，藉此獲得標題化合物之粗製產物(150mg，產率：75%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：7.91(1H,d,J=3.1Hz),7.86(1H,d,J=3.1Hz),4.57(1H,dd,J=11.7,2.0Hz),4.32-4.30(1H,m),4.23-4.11(2H,m),4.05-4.02(1H,m),3.66(2H,br s),2.73-2.62(1H,m),2.27-2.19(1H,m).

(45d)5-氯-N-[(9aR)-8,8-二氟-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

使用實施例(45c)獲得的(9aR)-3-胺基-8,8-二氟-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮(78mg，0.31mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(81.1mg，0.34mmol)作為起始材料，依據實施例(27d)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(106mg，產率：75%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：10.34(1H,br s),8.20(1H,d,J=2.7Hz),8.12(1H,d,J=2.7Hz),7.68-7.64(2H,m),7.27-7.25(1H,m),4.57-4.54(1H,m),4.28-4.27(2H,m),4.12-3.99(1H,m),3.90-3.87(4H,m),2.49-2.42(2H,m).

MS光譜(ES/APCI⁺)：460(M+H),462(M+2+H).

(實施例46)5-氯-2-甲氧基-N-[(8S,9aR)-8-甲氧基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]苯磺醯胺

(46a)(8S,9aR)-8-甲氧基-3-硝基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮

於實施例(30b)獲得的(8S,9aR)-8-羥基-3-硝基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮(150mg，0.57mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)之溶液中，於冰冷下添加氫化鈉(含量約63%，25.9mg，0.68mmol)，在與上述相同的溫度下攪拌混合物30分鐘。接著，於冰冷下於其中添加碘甲烷(0.070mL，1.13mmol)，並於室溫攪拌混合物18小時。藉由添加水而稀釋混合物，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(乙酸乙酯/甲醇=100/0-85/15)以獲得標題化合物(66mg，產率：42%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：9.50(1H,d,J=2.7Hz),9.21(1H,d,J=2.7Hz),4.78(1H,d,J=11.7Hz), 4.30-4.26(2H,m),4.04-4.03(1H,m),3.95(1H,br d,J=13.9Hz),3.82(1H,dd,J=13.9,3.7Hz),3.36(3H,s),2.46-2.44(1H,m),1.80-1.77(1H,m).

(46b)(8S,9aR)-3-胺基-8-甲氧基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮

使用實施例(46a)獲得的(8S,9aR)-8-甲氧基-3-硝基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮(66mg，0.24mmol)作為起始材料，依據實施例(30c)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(41mg，產率：70%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：7.96(1H,d,J=3.1Hz),7.89(1H,d,J=3.1Hz),4.57(1H,dd,J=12.1,1.6Hz),4.23-4.17(1H,m),4.04-3.99(2H,m),3.93(1H,dd,J=13.7,2.0Hz),3.78(1H,dd,J=13.7,4.3Hz),3.62(2H,br s),2.37-2.34(1H,m),1.74-1.70(1H,m).

(46c)5-氯-2-甲氧基-N-[(8S,9aR)-8-甲氧基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]苯磺醯胺

使用實施例(46b)獲得的(8S,9aR)-3-胺基-8-甲氧基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮(41mg，0.16mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(43.6mg，0.18mmol)作為起始材料，依據實施例(27d)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(58mg，產率：78%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：10.27(1H,br s),8.23(1H,d,J=2.7Hz),8.09(1H,d,J=2.7Hz), 7.67-7.64(2H,m),7.26(1H,d,J=9.0Hz),4.52(1H,br d,J=12.1Hz),4.12(1H,dd,J=12.1,8.2Hz),4.00-3.94(2H,m),3.89(3H,s),3.66-3.61(2H,m),2.46-2.44(1H,m),2.31-2.25(1H,m).

MS光譜(ES/APCI⁺)：454(M+H),456(M+2+H).

(實施例47)(8S,9aR)-3-({[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}胺基)-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-8-基乙酸酯

(47a)(8S,9aR)-3-硝基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-8-基乙酸酯

於實施例(30b)獲得的(8S,9aR)-8-羥基-3-硝基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮(200mg，0.75mmol)於吡啶(8mL)之溶液中，於室溫添加乙酸酐(0.143mL，1.51mmol)及4-二甲基胺基吡啶(18.4mg，0.15mmol)，在與上述相同的溫度下攪拌混合物18小時。於減壓下濃縮混合物，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(乙酸乙酯/甲醇=100/0-90/10)以獲得標題化合物(229mg，產率：99%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：9.52(1H,d,J=2.7Hz),9.23(1H,d,J=2.7Hz),5.41(1H,t,J=4.3Hz),4.80(1H,d,J=12.1Hz),4.37-4.33(1H,m),4.27(1H,dd,J=12.1,7.8Hz),4.05(1H,dd,J=14.5,4.3Hz),3.90(1H,dd,J=14.5,2.0Hz),2.48-2.45(1H,m),2.07(3H,s),1.99-1.96(1H,m).

(47b)(8S,9aR)-3-胺基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-8-基乙酸酯

使用實施例(47a)獲得的(8S,9aR)-3-硝基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-8-基乙酸酯(229mg，0.75mmol)作為起始材料，依據實施例(30c)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(169mg，產率：82%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：8.03(1H,d,J=3.1Hz),7.94(1H,d,J=3.1Hz),5.40(1H,t,J=4.3Hz),4.63(1H,dd,J=12.5,1.2Hz),4.30-4.26(1H,m),4.08-4.02(2H,m),3.91(1H,br d,J=14.1Hz),3.66(2H,br s),2.41-2.38(1H,m),2.10(3H,s),1.95-1.92(1H,m).

(47c)(8S,9aR)-3-({[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}胺基)-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-8-基乙酸酯

使用實施例(47b)獲得的(8S,9aR)-3-胺基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-8-基乙酸酯(80mg，0.29mmol)及實施例(32a)獲得的5-氯-2-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(102mg，0.35mmol)作為起始材料，依據實施例(27d)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(95mg，產率：61%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：8.47(1H,br s),8.36(1H,d,J=2.7Hz),7.91(1H,d,J=2.7Hz),7.57(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),7.36(1H,br d,J=9.4Hz),5.37 (1H,t,J=4.3Hz),4.65(1H,d,J=12.1Hz),4.27-4.24(1H,m),4.08-4.01(2H,m),3.87(1H,br d,J=14.3Hz),2.41-2.36(1H,m),2.05(3H,s),1.92-1.88(1H,m).

MS光譜(ES/APCI⁺)：536(M+H),538(M+2+H).

(實施例48)(8S,9aR)-3-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-8-基甲基胺甲酸酯

(48a)(8S,9aR)-3-硝基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-8-基甲基胺甲酸酯

於實施例(30b)獲得的(8S,9aR)-8-羥基-3-硝基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-5-酮(200mg，0.75mmol)於四氫呋喃(10mL)之溶液中，於室溫添加N,N’-羰基二咪唑(135mg，0.83mmol)，在與上述相同的溫度下攪拌混合物18小時。接著，於冰冷下於其中添加甲基胺於四氫呋喃之2.0mol/L溶液(0.829mL，2.00mmol)，在與上述相同的溫度下攪拌混合物2小時。藉由添加水而稀釋混合物，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(乙酸乙酯/甲醇=100/0-95/5)以獲得標題化合物(154mg，產率：63%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：9.51(1H,br s),9.22(1H,d,J=2.7Hz),5.33-3.11(5H,m),2.81-2.74(4H,m),2.49-1.91(2H,m).

(48b)(8S,9aR)-3-胺基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-8-基甲基胺甲酸酯

使用實施例(48a)獲得的(8S,9aR)-3-硝基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-8-基甲基胺甲酸酯(154mg，0.48mmol)作為起始材料，依據實施例(30c)所述方法製造，藉此獲得標題化合物之粗製產物(156mg，產率：定量的)。

¹H NMR光譜(CD₃OD，400MHz)δ：7.84(1H,d,J=2.7Hz),7.81(1H,d,J=2.7Hz),5.22(1H,t,J=3.7Hz),4.57(1H,d,J=11.3Hz),4.18-4.11(2H,m),3.89-3.85(2H,m),2.68(3H,s),2.38-2.34(1H,m),2.04-1.97(1H,m).

(48c)(8S,9aR)-3-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-8-基甲基胺甲酸酯

使用實施例(48b)獲得的(8S,9aR)-3-胺基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-8-基甲基胺甲酸酯(29mg，0.10mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(28.7mg，0.12mmol)作為起始材料，依據實施例(27d)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(43mg，產率：87%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：10.26(1H,br s),8.23(1H,d,J=2.9Hz),8.10(1H,d,J=2.9Hz),7.67-7.64(2H,m),7.26(1H,d,J=8.8Hz),7.06(1H,br q,J=4.4Hz),5.09(1H,t,J=3.9Hz),4.55(1H,d,J=12.2Hz),4.15(1H,dd,J=12.2,7.8Hz),4.03-3.98(1H,m),3.89(3H,s),3.81(1H,dd,J=13.9,4.1Hz),3.57(1H,d,J=13.9Hz),2.54(3H,d,J=4.4Hz),2.25-2.22(1H,m),1.95-1.89(1H,m).

MS光譜(ES/APCI⁺)：497(M+H),499(M+2+H).

(實施例49)[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]{(8S,9aR)-8-[(甲基胺甲醯基)氧基]-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基}胺化鉀(實施例48之鉀鹽)

使用實施例(48c)獲得的(8S,9aR)-3-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-8-基甲基胺甲酸酯(32.0mg，0.064mmol)作為起始材料，依據實施例33所述方法製造，藉此獲得標題化合物(23mg，產率：67%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：7.76(1H,d,J=2.9Hz),7.71(1H,d,J=2.9Hz),7.64(1H,d,J=2.9Hz),7.32(1H,dd,J=9.0,3.2Hz),7.12(1H,br q,J=4.4Hz),6.98(1H,d,J=8.8Hz),5.09(1H,br s),4.40(1H,dd,J=11.7,2.0Hz),4.02-3.90(2H,m),3.71-3.67(5H,m),2.53(4H,d,J=4.4Hz),2.21-2.19(1H,m),1.94-1.89(1H,m).

(實施例50)[(8R,9aR)-3-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-8-基]胺甲酸甲酯

(50a)(2R,4R)-4-{[(苄氧基)羰基]胺基}-2-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯

於(2R,4R)-4-胺基吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁酯2-甲酯(2.53g，10.4mmol)於四氫呋喃(50mL)之溶液中，於室溫添加飽和碳酸鈉水溶液(25mL)，隨後於冰冷下添加氯甲酸苄酯(1.77mL，12.4mmol)，並於室溫攪拌混合物24小時。藉由添加水而稀釋混合物，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=100/0-50/50)以獲得(2R,4R)-4-{[(苄氧基)羰基]胺基}吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁酯2-甲酯(3.82g，產率：98%)。於上述步驟中獲得的(2R,4R)-4-{[(苄氧基)羰基]胺基}吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁酯2-甲酯(3.28g，10.1mmol)於四氫呋喃(100mL)之溶液中，於冰冷下添加硼氫化鋰於四氫呋喃之2.0mol/L溶液(10.1mL，20.2mmol)，並於室溫攪拌混合物4日。冰冷下藉由添加水及飽和氯化銨水溶液而稀釋混合物，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=100/0-30/70)以獲得標題化合物(2.99g，產率：85%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：7.36-7.30(5H,m),5.61-3.56(9H,m),3.19(1H,br s),2.41(1H,br s),1.46(9H,s).

(50b)[(3R,5R)-5-(羥甲基)吡咯啶-3-基]胺甲酸苄酯鹽酸鹽

使用實施例(50a)獲得的(2R,4R)-4-{[(苄氧基)羰基]胺基}-2-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(2.99g，8.54mmol)作為起始材料，依據實施例(35b)所述方法製造，藉此獲得標題化合物之粗製產物(2.45g，產率：定量的)。

¹H NMR光譜(CD₃OD，400MHz)δ：7.34-7.31(5H,m),5.09(2H,br s),4.31-4.30(1H,m),3.86-3.83(1H,m),3.76-3.70(2H,m),3.51-3.48(1H,m),3.21-3.18(1H,m),2.45-2.42(1H,m),1.82-1.78(1H,m).

(50c)[(8R,9aR)-3-硝基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-8-基]胺甲酸苄酯

使用2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酸(1.73g，8.54mmol)及實施例(50b)獲得的([(3R,5R)-5-(羥甲基)吡咯啶-3-基]胺甲酸苄酯鹽酸鹽(2.45g，8.54mmol)作為起始材料，依據實施例(35c)及(35d)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(2.74g，2步驟之產率：81%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：9.46(1H,d,J=2.7Hz),9.21(1H,d,J=3.1Hz),7.40-7.33(5H,m),5.13(2H,br s),4.94(1H,br s),4.74(1H,d,J=12.5Hz),4.34-4.31(2H,m),4.16-4.11(2H,m),3.63-3.60(1H,m),2.68-2.66(1H,m),1.79-1.76(1H,m).

(50d)[(8R,9aR)-3-硝基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫 -5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-8-基]胺甲酸甲酯

於實施例(50c)獲得的[(8R,9aR)-3-硝基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-8-基]胺甲酸苄酯(484mg，1.21mmol)中，於冰冷下添加溴化氫於乙酸之30%溶液(約5.1mol/L，12mL，61mmol)，並於室溫攪拌混合物1小時。於減壓下濃縮混合物，殘餘物以二氯甲烷(20mL)稀釋，於冰冷下於其中添加三乙基胺(0.505mL，3.64mmol)及氯甲酸甲酯(0.140mL，1.82mL)，並於室溫攪拌混合物20小時。藉由添加水而稀釋混合物，隨後以二氯甲烷萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(乙酸乙酯/甲醇=100/0-90/10)以獲得標題化合物(242mg，產率：62%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：9.47(1H,d,J=2.7Hz),9.22(1H,d,J=2.7Hz),4.77-4.74(2H,m),4.33-4.30(2H,m),4.17-4.12(2H,m),3.72(3H,s),3.59-3.53(1H,m),2.70-2.64(1H,m),1.81-1.73(1H,m).

(50e)[(8R,9aR)-3-胺基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-8-基]胺甲酸甲酯

使用實施例(50d)獲得的[(8R,9aR)-3-硝基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-8-基]胺甲酸甲酯(322mg，1.00mmol)作為起始材料，依據實施例(30c)所述方法製造，藉此獲得標題化合物之粗製產物(293mg，產率：定量的)。

¹H NMR光譜(CD₃OD，400MHz)δ：7.80(1H,d,J=2.7Hz),7.78(1H,d,J=2.7Hz),4.51(1H,dd,J=11.5,2.2Hz),4.22-4.19(2H,m),4.12-4.09(1H,m),4.00(1H,dd,J=12.1,7.4Hz),3.50-3.45(1H,m),2.52-2.45(1H,m),1.75-1.71(1H,m).

(50f)[(8R,9aR)-3-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-8-基]胺甲酸甲酯

使用實施例(50e)獲得的[(8R,9aR)-3-胺基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-8-基]胺甲酸甲酯(50mg，0.17mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(49.5mg，0.21mmol)作為起始材料，依據實施例(27d)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(80mg，產率：94%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：10.26(1H,br s),8.22(1H,d,J=2.9Hz),8.08(1H,d,J=2.9Hz),7.67-7.62(2H,m),7.49(1H,br d,J=6.8Hz),7.26(1H,d,J=8.8Hz),4.51(1H,d,J=12.2Hz),4.16(1H,dd,J=12.2,8.3Hz),4.09-3.99(2H,m),3.89(3H,s),3.76-3.74(1H,m),3.55(4H,br s),2.39-2.35(1H,m),1.58-1.55(1H,m).

MS光譜(ES/APCI⁺)：497(M+H),499(M+2+H).

(實施例51)[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]{(8R,9aR)-8-[(甲氧基羰基)胺基]-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基}胺化鉀(實施例50之鉀鹽)

使用實施例(50f)獲得的[(8R,9aR)-3-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基]胺基}-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-8-基]胺甲酸甲酯(55.0mg，0.11mmol)作為起始材料，依據實施例33所述方法製造，藉此獲得標題化合物(59mg，產率：定量的)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：7.76(1H,d,J=2.9Hz),7.71(1H,d,J=2.9Hz),7.64(1H,d,J=2.9Hz),7.49(1H,br d,J=5.4Hz),7.33-7.31(1H,m),6.98(1H,d,J=8.8Hz),4.36-4.33(2H,m),4.05-4.00(2H,m),3.93-3.89(1H,m),3.80-3.77(1H,m),3.65(3H,s),3.54(3H,br s),3.45-3.43(2H,m),2.34-2.32(1H,m),1.58-1.56(1H,m).

(實施例52)5-氯-2-甲氧基-N-[(9aS)-7-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]苯磺醯胺

(52a)(5S)-5-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)吡咯啶-2-酮

於(5S)-5-(羥甲基)吡咯啶-2-酮(1.00g，8.69mmol)及咪唑(0.710g，10.4mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)之溶液中，於冰冷下添加三級丁基二甲基氯矽烷(1.44g，9.55mmol)，並於室溫攪拌混合物3日。藉由添加水而稀釋混合物，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以水、1.0mol/L 鹽酸及飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑且將殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=27/73-6/94)以獲得標題化合物(1.66g，產率：83%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：5.75(1H,br s),3.79-3.73(1H,m),3.63(1H,dd,J=9.8,4.0Hz),3.44(1H,dd,J=9.8,7.9Hz),2.37-2.34(2H,m),2.20-2.16(1H,m),1.78-1.69(1H,m),0.89(9H,s),0.06(6H,s).

(52b)(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯

於5-溴-2-氯-吡啶-3-甲酸(6.50g，27.5mmol)及三乙基胺(4.19mL，30.2mmol)於四氫呋喃(70mL)之溶液中，於冰冷下添加氯甲酸異丁酯(3.79mL，28.9mmol)，在與上述相同的溫度下攪拌混合物1.5小時。濾除不溶物，殘餘物以四氫呋喃洗滌。合併濾液及洗液，冰冷下於其中添加水(14mL)，隨後添加硼氫化鈉(1.56g，41.2mmol)，混合物於上述相同溫度下攪拌1小時，然後於室溫攪拌19小時。於減壓下濃縮混合物至約1/3體積，藉由添加1.0mol/L鹽酸而稀釋，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾除溶劑以獲得(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲醇之粗製產物(5.29g)。

於上述步驟中獲得的(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲醇(5.29g)及三乙基胺(8.3mL，59.4mmol)於二氯甲烷(82mL)之溶液中，於冰冷下添加甲磺醯氯(3.7mL，47.6mmol)，混合物於上述相同溫度下攪拌1小時。於減壓下濃縮混合物，藉由添加水而稀釋殘餘物，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=90/10-65/35)以獲得標題化合物(5.03g，2步驟之產率：61%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：8.48(1H,d,J=2.4Hz),7.98(1H,d,J=2.4Hz),5.29(2H,s),3.14(3H,s).

(52c)(5S)-1-[(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲基]-5-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)吡咯啶-2-酮

於氫化鈉(含量約63%，160mg，3.99mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(11mL)之懸浮液中，於冰冷下添加實施例(52a)獲得的(5S)-5-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)吡咯啶-2-酮(840mg，3.66mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5.5mL)之溶液，並於相同溫度下攪拌混合物20分鐘。接著，於冰冷下於其中添加實施例(52b)獲得的(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯(1.00g，3.33mmol)，在與上述相同的溫度下攪拌混合物10分鐘，然後於室溫攪拌30分鐘。將混合物傾注於冰水，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化銨水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=92/8-68/32)以獲得標題化合物(786mg，產率：55%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：8.36(1H,d,J=2.4Hz),7.73(1H,d,J=1.8Hz),4.74(1H,d,J=16.5Hz),4.45(1H,d,J=16.5Hz),3.74(1H,dd,J=10.7,2.7Hz), 3.70-3.62(1H,m),3.58(1H,dd,J=10.4,4.3Hz),2.62-2.54(1H,m),2.47-2.35(1H,m),2.24-2.12(1H,m),2.00-1.89(1H,m),0.85(9H,s),0.01(6H,s).

(52d)(9aS)-3-溴-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-7-酮

於(5S)-1-[(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲基]-5-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)吡咯啶-2-酮(783mg，1.80mmol)於四氫呋喃(30mL)之懸浮液中，於室溫添加氟化四正丁基銨於四氫呋喃之1.0mol/L溶液(3.6mL，3.6mmol)，於油浴中於65-70℃攪拌混合物6.5小時。將混合物冷卻至室溫，藉由添加水而稀釋，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(乙酸乙酯/甲醇=93/7-68/32)以獲得標題化合物(393mg，產率：77%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：8.24(1H,d,J=2.4Hz),7.80(1H,d,J=2.4Hz),4.95(1H,d,J=15.3Hz),4.50(1H,dd,J=12.2,3.1Hz),4.19-4.03(2H,m),3.77(1H,dd,J=12.8,7.9Hz),2.53-2.36(2H,m),2.28-2.19(1H,m),1.77-1.71(1H,m).

(52e)(9aS)-3-胺基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-7-酮三氟乙酸酯

於實施例(52d)獲得的(9aS)-3-溴-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-7-酮(389mg，1.37mmol)、胺甲酸三級丁酯(209mg， 1.79mmol)、2-二-三級丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(117mg，0.28mmol)及三級丁醇鈉(198mg，2.06mmol)於甲苯(120mL)之混合物中，於室溫添加參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)-氯仿加成物(72mg，0.068mmol)，於氮氣環境下在與上述相同的溫度下攪拌混合物1小時，然後於油浴中於80-90℃攪拌5.5小時。將混合物冷卻至室溫，藉由添加乙酸乙酯而稀釋。通過Celite 545(R)墊濾除不溶物，於減壓下濃縮濾液，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(二氯甲烷/甲醇=99/1-91/9)以獲得呈含少量未知物質之混合物之[(9aS)-7-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]胺甲酸三級丁酯(214mg)。

於上述步驟中獲得的[(9aS)-7-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]胺甲酸三級丁酯(214mg)於二氯甲烷(3mL)之混合物中，於室溫添加三氟乙酸(1.5mL，20mmol)，在與上述相同的溫度下攪拌混合物12小時。於減壓下餾除溶劑，藉由添加甲苯而稀釋殘餘物，於減壓下再次餾除溶劑。將殘餘物於自動層析裝置中純化(二氯甲烷/甲醇=99/1-89/11)以獲得標題化合物(86.2mg，2步驟之產率：39%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d₆，400MHz)δ：7.41(1H,d,J=3.1Hz),6.91(1H,d,J=2.4Hz),5.10(2H,s),4.57(1H,d,J=15.3Hz),4.27(1H,dd,J=12.8,3.1Hz),4.04-3.95(2H,m),3.56-3.42(1H,m),2.29-2.20(2H,m),2.11-2.02(1H,m),1.58-1.45(1H,m).

(52f)5-氯-2-甲氧基-N-[(9aS)-7-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]苯磺醯胺

使用實施例(52e)獲得的(9aS)-3-胺基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-7-酮三氟乙酸酯(80.6mg，0.24mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(71mg，0.29mmol)作為起始材料，依據實施例(27d)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(31.8mg，產率：31%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：10.28(1H,br s),7.78(1H,d,J=2.4Hz),7.72-7.61(2H,m),7.45(1H,d,J=2.4Hz),7.25(1H,d,J=9.2Hz),4.68(1H,d,J=15.9Hz),4.41(1H,dd,J=12.5,2.7Hz),4.13(1H,d,J=15.3Hz),4.04-3.96(1H,m),3.86(3H,s),3.74(1H,dd,J=12.8,6.7Hz),2.36-2.02(3H,m),1.68-1.55(1H,m).

MS光譜(ES/APCI⁺)：424(M+H),426(M+2+H).

(實施例53)5-氯-N-[(8R,9aS)-8-羥基-7-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

(53a)(2S,4R)-4-羥基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯

於(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁酯2-甲酯(5.20g，21.2mmol)於四氫呋喃(53mL)之溶液中，於室溫添加氯化鋰(2.70g，63.6mmol)及硼氫化鈉(2.41g，63.6mmol)，隨後添加乙醇(106mL)，在與上述相同的溫度下攪拌混合物24小時。小心地將水(40mL)添加至其中，於減壓下濃縮混合物。藉由添加水(80mL)而稀釋殘餘物，隨後以乙酸乙酯萃取4次。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾除溶劑以獲得標題化合物之粗製產物(5.11g，產率：定量的)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：5.03(1H,d,J=6.1Hz),4.38(1H,s),4.25-4.01(1H,m),3.78-3.65(1H,m),3.63-3.48(2H,m),3.44(1H,dd,J=12.1,3.6Hz),1.48(9H,s).

(53b)(3R,5S)-3-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)-2-側氧吡咯啶-1-甲酸三級丁酯

於實施例(53a)獲得的(2S,4R)-4-羥基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(4.61g，21.2mmol)及咪唑(5.05g，74.2mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(45mL)之溶液中，於冰冷下添加三級丁基二甲基氯矽烷(9.59g，63.6mmol)，於室溫攪拌混合物23.5小時。藉由添加正己烷、乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液而稀釋混合物，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑且將殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=99/1-95/5)以獲得((2S,4R)-4-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯)(9.55g)。

於過碘酸鈉(11.3g，53.0mmol)於水(140mL)之溶液中，於室溫添加氧化釕(Ⅳ)水合物(0.480g，3.18mmol)，在與上述相同的溫度下攪拌混合物10分鐘。將混合物於冰水浴中冷卻，然後以超過25分鐘的期間於其中添加上述步驟中獲得的((2S,4R)-4-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯)(9.55g)於乙酸乙酯(85mL)之溶液，並於室溫攪拌混合物15小時。藉由添加乙酸乙酯而稀釋混合物，通過Celite 545(R)墊濾除不溶物，濾液以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑且將殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=99/1-88/12)以獲得標題化合物(6.85g，2步驟之產率：70%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：4.66(1H,t,J=9.2Hz),4.13(1H,d,J=9.2Hz),3.96(1H,dd,J=10.4,2.4Hz),3.61(1H,d,J=10.4Hz),2.32(1H,dd,J=12.2,8.5Hz),2.11-2.00(1H,m),1.53(9H,s),0.91(9H,s),0.87(9H,s),0.16(3H,s),0.12(3H,s),0.04(3H,s),0.01(3H,s).

(53c)(3R,5S)-3-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)吡咯啶-2-酮

於實施例(53b)獲得的(3R,5S)-3-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)-2-側氧吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(6.85g，14.9mmol)於二氯甲烷(150mL)之溶液中，於室溫添加三氟乙酸(11.4mL， 149mmol)，在與上述相同的溫度下攪拌混合物30分鐘。混合物於冰水浴中冷卻，藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(180mL)而稀釋，隨後以二氯甲烷萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑且將殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=95/5-65/35)以獲得標題化合物(5.28g，產率：99%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：4.35(1H,t,J=7.0Hz),5.71(1H,br s),3.79-3.69(1H,m),3.60(1H,dd,J=10.4,3.7Hz),3.44(1H,dd,J=10.1,6.4Hz),2.09(2H,t,J=6.4Hz),0.91(9H,s),0.89(9H,s),0.16(3H,s),0.14(3H,s),0.06(3H,s),0.05(3H,s).

(53d)(3R,5S)-1-[(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲基]-3-羥基-5-(羥甲基)吡咯啶-2-酮

於氫化鈉(含量約63%，56mg，1.42mmol)於四氫呋喃(5mL)之懸浮液中，於室溫添加實施例(53c)獲得的(3R,5S)-3-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)吡咯啶-2-酮(500mg，1.39mmol)之溶液，並於相同溫度下攪拌混合物30分鐘。接著，於其中添加實施例(52b)獲得的(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯(422mg，1.40mmol)於四氫呋喃(2.5mL)之溶液，於回流下攪拌混合物1.5小時。冷卻後，將混合物傾注至冰及飽和氯化銨水溶液之混合物中，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=99/1-78/22)以獲得((3R,5S)-1-[(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲基]-3-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)吡咯啶-2-酮)(753mg，產率：96%)。

於上述步驟中獲得的((3R,5S)-1-[(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲基]-3-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)吡咯啶-2-酮)(751mg，1.33mmol)於四氫呋喃(22mL)之溶液中，於室溫添加氟化四正丁基銨於四氫呋喃之1.0mol/L溶液(3.3mL，3.3mmol)，並在與上述相同的溫度下攪拌混合物20分鐘。藉由添加飽和氯化銨水溶液而稀釋混合物，隨後以乙酸乙酯萃取二次。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(乙酸乙酯/甲醇=99/1-89/11)以獲得標題化合物(331mg，產率：74%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d₆，400MHz)δ：8.51(1H,d,J=2.4Hz),7.85(1H,d,J=2.4Hz),5.74-5.45(1H,m),4.96(1H,br s),4.59(1H,d,J=16.5Hz),4.37-4.28(2H,m),3.61-3.51(2H,m),3.42-3.36(1H,m),2.22(1H,ddd,J=12.8,8.2,1.8Hz),1.97-1.85(1H,m).

(53e)(8R,9aS)-3-溴-8-羥基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-7-酮

於實施例(53d)獲得的(3R,5S)-1-[(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲基]-3-羥基-5-(羥甲基)吡咯啶-2-酮(335mg，1.00mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)之溶液中，於室溫添加碳酸鉀(414mg，2.99mmol)，並於油浴中於120-125℃攪拌混合物4小時。冷卻後，將混合物傾注至乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液的混合物中，隨後以二氯甲烷/異丙醇=3/1的混合溶劑萃取3次。有機層以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾除溶劑，添加異丙醇至殘餘物中，並於室溫攪拌懸浮液一段時間。藉由過濾收集沉澱的固體以獲得標題化合物(284mg，產率：95%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d₆，400MHz)δ：8.23(1H,d,J=2.4Hz),8.11(1H,d,J=2.4Hz),5.73(1H,br s),4.81(1H,d,J=15.9Hz),4.48(1H,dd,J=12.8,3.1Hz),4.26(1H,d,J=15.9Hz),4.16-4.05(2H,m),3.84(1H,dd,J=12.5,7.0Hz),2.04-1.87(2H,m).

(53f)5-氯-2-甲氧基苯磺醯胺

於5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(3g，12.4mmol)於四氫呋喃(20mL)之溶液中，添加28%氨水溶液(20mL，295mmol)，並於室溫攪拌混合物19小時。藉由添加1mol/L鹽酸而稀釋反應混合物，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑以獲得標題化合物(2.74g，產率：定量的)。

¹H NMR光譜(CDCl3，400MHz)δ：7.91(1H,d,J=3.0Hz),7.56-7.46(1H,m),7.00(1H,d,J=8.5Hz),5.06(2H,br s),4.02(3H,s).

(53g)5-氯-N-[(8R,9aS)-8-羥基-7-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3- 基]-2-甲氧基苯磺醯胺

於實施例(53e)獲得的(8R,9aS)-3-溴-8-羥基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-7-酮(120mg，0.40mmol)、於實施例(53f)獲得的5-氯-2-甲氧基苯磺醯胺(116mg，0.52mmol)、N,N-二甲基甘胺酸(20.7mg，0.20mmol)及磷酸三鉀(255mg，1.20mmol)於二甲基亞碸(1.2mL)之混合物中，於室溫添加碘化銅(I)(31mg，0.12mmol)，於氮氣環境下於油浴中於120-125℃攪拌混合物3.5小時。冷卻後，藉由添加飽和氯化銨水溶液而稀釋混合物，並濾除不溶物。藉由添加2.0mol/L鹽酸(5mL)及飽和氯化鈉水溶液而稀釋濾液，隨後以二氯甲烷/異丙醇=3/1之混合溶劑萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(二氯甲烷/甲醇=98/2-91/9)以獲得固體。於此固體中，添加異丙醇，並於室溫攪拌懸浮液一段時間。藉由過濾收集沉澱的固體以獲得標題化合物(57.3mg，產率：33%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d₆，400MHz)δ：10.31(1H,br s),7.79(1H,d,J=2.4Hz),7.71-7.65(2H,m),7.47(1H,d,J=3.1Hz),7.24(1H,d,J=8.5Hz),5.69(1H,d,J=4.9Hz),4.67(1H,d,J=15.3Hz),4.38(1H,dd,J=12.8,3.1Hz),4.17(1H,d,J=15.3Hz),4.09-4.00(2H,m),3.85(3H,s),3.68(1H,dd,J=12.8,7.9Hz),1.98-1.84(2H,m).

MS光譜(ES/APCI⁺)：440(M+H),442(M+2+H).

(實施例54)5-氯-N-[(8S,9aS)-8-羥基-7-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

(54a)(2S,4S)-4-羥基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯

使用(4S)-1-(三級丁氧基羰基)-4-羥基-L-脯胺酸(9.00g，36.7mmol)作為起始材料，依據實施例(53a)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(8.02g，產率：定量的)。

¹H NMR光譜(CDCl3，400MHz)δ：4.31(1H,br s),4.07-4.00(3H,m),3.60-3.44(4H,m),2.36-2.32(1H,m),1.94-1.83(1H,m),1.47(9H,s).

(54b)(3S,5S)-3-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)-2-側氧吡咯啶-1-甲酸三級丁酯

使用實施例(54a)獲得的(2S,4S)-4-羥基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(3.6g，17mmol)作為起始材料，依據實施例(53b)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(4.73g，2步驟之產率：63%)。

¹H NMR光譜(CDCl3，400MHz)δ：4.24(1H,dd,J=8.2,5.5Hz),4.03-3.99(1H,m),3.85-3.80(2H,m),2.25-2.21(1H,m),2.06-2.00(1H,m),1.53(9H,s),0.90(9H,s),0.88(9H,s),0.15(3H,s),0.13(3H,s),0.05(3H,s),0.04(3H,s).

(54c)(3S,5S)-3-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)吡咯啶-2- 酮

使用實施例(54b)獲得的(3S,5S)-3-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)-2-側氧吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(4.73g，10.3mmol)作為起始材料，依據實施例(53c)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(2.32g，產率：63%)。

¹H NMR光譜(CDCl3，400MHz)δ：5.85(1H,br s),4.30(1H,t,J=7.8Hz),3.68-3.43(3H,m),2.43-2.39(1H,m),1.59-1.56(2H,m),0.91(9H,s),0.89(9H,s),0.17(3H,s),0.14(3H,s),0.06(6H,s).

(54d)(8S,9aS)-3-溴-8-羥基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-7-酮

使用實施例(54c)獲得的(3S,5S)-3-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)吡咯啶-2-酮(1.976g，5.51mmol)及實施例(52b)獲得的(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯(1.74g，5.78mmol)作為起始材料，依據實施例(53d)及(53e)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(734mg，3步驟產率：45%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d₆，400MHz)δ：8.20(1H,d,J=2.4Hz),8.10(1H,d,J=2.4Hz),4.80(1H,d,J=16.4Hz),4.62(1H,dd,J=13.4,3.0Hz),4.33(1H,d,J=15.8Hz),4.24(1H,t,J=8.8Hz),3.99(1H,dd,J=13.1,3.9Hz),3.92-3.83(1H,m),2.48-2.38(1H,m),1.64-1.54(1H,m).

(54e)5-氯-N-[(8S,9aS)-8-羥基-7-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]-2-甲氧基苯磺醯胺

使用實施例(54d)獲得的(8S,9aS)-3-溴-8-羥基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-7-酮(870mg，2.91mmol)及實施例(53f)獲得的5-氯-2-甲氧基苯磺醯胺(838mg，3.78mmol)作為起始材料，依據實施例(53g)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(550mg，產率：43%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d₆，400MHz)δ：10.25(1H,br s),7.76(1H,d,J=2.4Hz),7.71-7.64(2H,m),7.47(1H,d,J=2.4Hz),7.25(1H,dd,J=7.3,2.4Hz),5.57(1H,d,J=6.1Hz),4.68(1H,d,J=15.8Hz),4.51(1H,dd,J=14.6,4.3Hz),4.28-4.16(2H,m),3.89-3.79(5H,m),2.44-2.35(1H,m),1.56-1.46(1H,m).

MS光譜(ES/APCI⁺)：440(M+H),442(M+2+H).

(實施例55)[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基][(8S,9aS)-8-羥基-7-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基胺化鉀(實施例54之鉀鹽)

使用實施例(54e)獲得的5-氯-N-[(8S,9aS)-8-羥基-7-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]-2-甲氧基苯磺醯胺(22.4mg，0.051mmol)作為起始材料，依據實施例33所述方法製造，藉此獲得標題化合物(23.2mg，產率：95%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：7.65(1H,d,J =3.1Hz),7.41(1H,d,J=2.4Hz),7.33(1H,dd,J=8.9,2.7Hz),7.18(1H,d,J=3.1Hz),6.98(1H,d,J=9.2Hz),5.57(1H,br s),4.51(1H,d,J=15.3Hz),4.31(1H,dd,J=12.8,3.1Hz),4.15(1H,t,J=8.2Hz),4.07-3.98(1H,m),3.84-3.74(1H,m),3.65(3H,s),3.53(1H,dd,J=12.5,7.0Hz),2.43-2.32(1H,m),1.41-1.30(1H,m).

(實施例56)5-氯-N-[(8S,9aS)-8-羥基-7-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺醯胺

(56a)5-氯-2-(三氟甲氧基)苯磺醯胺

使用實施例(32a)獲得的5-氯-2-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(3.52g，11.9mmol)作為起始材料，依據實施例(53f)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(2.44g，產率：74%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：7.92(1H,d,J=2.4Hz),7.89-7.80(3H,m),7.62(1H,dd,J=8.8,1.5Hz).

(56b)5-氯-N-[(8S,9aS)-8-羥基-7-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺醯胺

使用實施例(54d)獲得的(8S,9aS)-3-溴-8-羥基-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-7-酮(150mg，0.50mmol)及實施例(56a)獲得的5-氯-2-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(838mg，3.78mmol)作為起始材料，依據實施例(53g)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(28mg，產率：11%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d₆，400MHz)δ：10.75(1H,br s),7.93(1H,d,J=2.3Hz),7.85(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),7.75(1H,d,J=2.3Hz),7.61(1H,d,J=9.4Hz),7.48(1H,d,J=2.3Hz),5.58(1H,d,J=6.3Hz),4.70(1H,d,J=16.0Hz),4.52-4.49(1H,m),4.24-4.18(2H,m),3.85-3.83(2H,m),2.44-2.37(1H,m),1.52-1.49(1H,m).

MS光譜(ES/APCI⁺)：494(M+H),496(M+2+H).

(實施例57){[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}[(8S,9aS)-8-羥基-7-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基胺化鉀(實施例56之鉀鹽)

使用實施例(56b)獲得的5-氯-N-[(8S,9aS)-8-羥基-7-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(22mg，0.045mmol)作為起始材料，依據實施例33所述方法製造，藉此獲得標題化合物(23mg，產率：97%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：7.79(1H,d,J=2.7Hz),7.51(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.45(1H,d,J=2.7Hz),7.34(1H,d,J=8.6Hz),7.15(1H,d,J=2.7Hz),4.52(1H,d,J=14.9Hz),4.33-4.31(1H,m),4.16-4.14(1H,m),4.03(1H,d,J=14.9Hz),3.80-3.77(1H,m),3.56(1H,dd,J=12.7,6.8Hz),2.40-2.33(1H,m),1.40-1.33(1H,m).

(實施例58)5-氯-2-甲氧基-N-[(9aR)-7-側氧 -9a,10-二氫-5H,9H-[1,3]

唑并[4,3-c]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-3-基]苯磺醯胺

(58a)(4S)-4-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)-1,3-

唑啶-2-酮

使用(4R)-4-(羥甲基)-1,3-

唑啶-2-酮(272mg，2.32mmol)作為起始材料，依據實施例(52a)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(426mg，產率：79%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：5.19(1H,br s),4.46(1H,t,J=8.5Hz),4.14(1H,dd,J=9.1,4.9Hz),3.97-3.91(1H,m),3.66-3.58(2H,m),0.89(9H,s),0.07(6H,s).

(58b)(9aR)-3-溴-9a,10-二氫-5H,9H-[1,3]

唑并[4,3-c]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-酮

使用實施例(58a)獲得的(4S)-4-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)-1,3-

唑啶-2-酮(428mg，1.85mmol)及實施例(52b)獲得的(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯(530mg，1.76mmol)作為起始材料，依據實施例(53d)及(53e)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(248mg，3步驟產率：49%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：8.28(1H,d,J=2.4Hz),7.80(1H,d,J=2.4Hz),4.71(1H,d,J=15.8Hz),4.54-4.45(2H,m),4.38-4.27(2H,m),4.02(1H,dd,J=9.1,5.5Hz),3.90(1H,dd,J=12.8,8.5Hz).

(58c)(9aR)-3-胺基-9a,10-二氫-5H,9H-[1,3]

唑并[4,3-c]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-酮

使用實施例(58b)獲得的(9aR)-3-溴-9a,10-二氫-5H,9H-[1,3]

唑并[4,3-c]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-酮(246mg，0.86mmol)作為起始材料，依據實施例(52e)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(43.3mg，2步驟之產率：23%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：7.65(1H,d,J=3.1Hz),7.01(1H,d,J=3.1Hz),4.60(1H,d,J=15.3Hz),4.47-4.38(2H,m),4.34-4.24(2H,m),3.92(1H,dd,J=9.2,5.5Hz),3.76(1H,dd,J=12.5,9.5Hz),3.65-3.57(2H,m).

(58d)5-氯-2-甲氧基-N-[(9aR)-7-側氧-9a,10-二氫-5H,9H-[1,3]

唑并[4,3-c]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-3-基]苯磺醯胺

使用實施例(58c)獲得的(9aR)-3-胺基-9a,10-二氫-5H,9H-[1,3]

唑并[4,3-c]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-酮(42.8mg，0.19mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(51mg，0.21mmol)作為起始材料，依據實施例(27d)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(76.2mg，產率：93%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d₆，400MHz)δ：10.29(1H,br s),7.78(1H,d,J=2.4Hz),7.70-7.65(2H,m),7.48(1H,d,J=3.1Hz),7.28-7.21(1H,m),4.53-4.38(4H,m),4.28-4.18(1H,m),4.04(1H,dd,J=9.2,5.5Hz)3.94(1H,dd,J=13.1,5.2Hz),3.84(3H,s).

MS光譜(ES/APCI⁺)：426(M+H),428(M+2+H).

(實施例59)5-氯-2-甲氧基-N-[(10aS)-7-側氧 -7,8,9,10,10a,11-六氫-5H-二吡啶并[2,1-c：3',2'-f][1,4]氧氮呯-3-基]苯磺醯胺

(59a)(6S)-6-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)哌啶-2-酮

使用(6S)-6-(羥甲基)哌啶-2-酮(421mg，3.26mmol)作為起始材料，依據實施例(52a)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(318mg，產率：40%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：6.12(1H,br s),3.63(1H,dd,J=9.4,3.3Hz),3.53-3.43(1H,m),3.37(1H,t,J=9.4Hz),2.49-2.36(1H,m),2.35-2.22(1H,m),1.94-1.87(1H,m),1.86-1.77(1H,m),1.76-1.66(1H,m),1.33-1.23(1H,m),0.89(9H,s),0.06(6H,s).

(59b)(10aS)-3-溴-9,10,10a,11-四氫-5H-二吡啶并[2,1-c：3',2'-f][1,4]氧氮呯-7(8H)-酮

使用實施例(59a)獲得的(6S)-6-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)哌啶-2-酮(260mg，1.05mmol)及實施例(52b)獲得的(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯(300mg，1.00mmol)作為起始材料，依據實施例(52c)及(52d)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(178mg，2步驟之產率：60%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：8.19(1H,d,J=2.4Hz),7.82(1H,d,J=2.4Hz),5.33(1H,d,J=14.6Hz),4.50(1H,dd,J=15.3,5.5Hz),4.03-3.93(3H,m),2.53-2.43(1H,m),2.36-2.28(1H,m),2.08-1.98(1H,m),1.90-1.73(3H,m).

(59c)5-氯-2-甲氧基-N-[(10aS)-7-側氧-7,8,9,10,10a,11-六氫-5H-二吡啶并[2,1-c：3',2'-f][1,4]氧氮呯-3-基]苯磺醯胺

使用實施例(59b)獲得的(10aS)-3-溴-9,10,10a,11-四氫-5H-二吡啶并[2,1-c：3',2'-f][1,4]氧氮呯-7(8H)-酮(178mg，0.60mmol)及5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(45mg，0.19mmol)作為起始材料，依據實施例(52e)及(27d)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(7.5mg，3步驟產率：3%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d₆，400MHz)δ：10.19(1H,br s),7.73(1H,d,J=2.4Hz),7.67-7.66(2H,m),7.40(1H,d,J=2.4Hz),7.24(1H,d,J=9.8Hz),5.00(1H,d,J=15.3Hz),4.51(1H,dd,J=12.8,2.4Hz),4.15(1H,d,J=15.3Hz),3.92-3.87(5H,m),2.33-2.12(2H,m),1.92(1H,s),1.71-1.66(3H,m).

MS光譜(ES/APCI⁺)：438(M+H),440(M+2+H).

(實施例60)5-氯-2-甲氧基-N-[(10aS)-7-側氧-7,8,10a,11-四氫-5H,10H-[1,4]

并[3,4-c]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-3-基]苯磺醯胺

(60a)(3S)-3-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)-5-側氧

啉-4-甲酸三級丁酯

使用(3S)-5-側氧

啉-3,4-二甲酸4-三級丁酯3-甲酯(1.67g，6.81mmol)作為起始材料，依據實施例(53a)及(53b)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(753mg，3步驟產率：56%)。

¹H NMR光譜(CDCl3，400MHz)δ：4.29-4.10(3H,m),4.10-4.04(1H,m),3.79(1H,t,J=9.1Hz),3.73-3.65(2H,m),1.55(9H,s),0.89(9H,s),0.08(6H,s).

(60b)(5S)-5-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)

啉-3-酮

使用實施例(60a)獲得的(3S)-3-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)-5-側氧

啉-4-甲酸三級丁酯(750mg，2.17mmol)作為起始材料，依據實施例(53c)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(371mg，產率：70%)。

¹H NMR光譜(CDCl3，400MHz)δ：6.23(1H,br s),4.24-4.08(2H,m),3.88-3.83(1H,m),3.70-3.52(4H,m),0.90(9H,s),0.08(6H,s).

(60c)(10aS)-3-溴-10a,11-二氫-5H,10H-[1,4]

并[3,4-c]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7(8H)-酮

使用實施例(60b)獲得的(5S)-5-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)

啉-3-酮(190mg，0.77mmol)及實施例(52b)獲得的(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯(256mg，0.85mmol)作為起始材料，依據實施例(53d)及(53e)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(117mg，3步驟產率：50%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：8.19(1H,d,J=2.4Hz),8.07(1H,d,J=2.4Hz),5.12(1H,d,J=15.8Hz),4.67(1H,dd,J=14.0,4.3Hz),4.38(1H,d,J=15.8Hz),4.17-3.98(5H,m),3.79-3.70(1H,m).

(60d)5-氯-2-甲氧基-N-[(10aS)-7-側氧-7,8,10a,11- 四氫-5H,10H-[1,4]

并[3,4-c]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-3-基]苯磺醯胺

使用實施例(60c)獲得的5-氯-2-甲氧基-N-[(10aS)-7-側氧-7,8,10a,11-四氫-5H,10H-[1,4]

并[3,4-c]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-3-基]苯磺醯胺(115mg，0.38mmol)及實施例(53f)獲得的5-氯-2-甲氧基苯磺醯胺(119mg，0.54mmol)作為起始材料，依據實施例(53g)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(68.6mg，產率：41%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d₆，400MHz)δ：10.24(1H,br s),7.75(1H,d,J=3.0Hz),7.69-7.64(2H,m),7.44(1H,d,J=3.0Hz),7.27-7.21(1H,m),5.00(1H,d,J=15.8Hz),4.56(1H,dd,J=13.1,2.7Hz),4.27(1H,d,J=15.2Hz),4.11-3.93(5H,m),3.86(3H,s),3.71(1H,dd,J=13.1,8.8Hz).

MS光譜(ES/APCI⁺)：440(M+H),442(M+2+H).

(實施例61)2-乙氧基-5-氟-N-[(10aS)-7-側氧-7,8,10a,11-四氫-5H,10H-[1,4]

并[3,4-c]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-3-基]苯磺醯胺

(61a)(10aS)-3-胺基-10a,11-二氫-5H,10H-[1,4]

并[3,4-c]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7(8H)-酮

使用實施例(60c)獲得的(10aS)-3-溴-10a,11-二氫-5H,10H-[1,4]

并[3,4-c]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7(8H)-酮(210mg，0.70mmol)作為起始材料，依據實施例(52e)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(114.5mg，2 步驟之產率：69%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：7.63(1H,d,J=3.0Hz),7.07(1H,d,J=3.0Hz),5.23(1H,d,J=14.6Hz),4.42(1H,dd,J=12.1,2.4Hz),4.21-4.08(2H,m),4.06-3.92(4H,m),3.86(1H,dd,J=11.5,3.6Hz),3.58(2H,br s).

(61b)5-氟-2-乙氧基苯磺醯氯

於氯磺酸(30.0mL，451mmol)中，於-12℃以超過10分鐘添加1-乙氧基-4-氟苯(10.33mL，73.7mmol)，在與上述相同的溫度下攪拌混合物30分鐘，接著於冰水浴中攪拌1小時。小心地將反應混合物傾注至冰水(約300mL)中，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(正己烷/乙酸乙酯=4/1)。於獲得的固體中，添加正己烷，並將懸浮液於冰水浴中冷卻。藉由過濾收集沉澱的固體，以正己烷洗滌，然後乾燥以獲得標題化合物(7.69g，產率：44%)。

(61c)2-乙氧基-5-氟-N-[(10aS)-7-側氧-7,8,10a,11-四氫-5H,10H-[1,4]

并[3,4-c]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-3-基]苯磺醯胺

使用實施例(61a)獲得的(10aS)-3-胺基-10a,11-二氫-5H,10H-[1,4]

并[3,4-c]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯 -7(8H)-酮(41.5mg，0.18mmol)及實施例(61b)獲得的5-氟-2-乙氧基苯磺醯氯(48.3mg，0.19mmol)作為起始材料，依據實施例(27d)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(50.9mg，產率：66%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d₆，400MHz)δ：10.11(1H,br s),7.77(1H,d,J=2.4Hz),7.54(1H,dd,J=7.9,3.0Hz),7.50-7.41(2H,m),7.23(1H,dd,J=9.1,4.3Hz),4.99(1H,d,J=15.8Hz),4.54(1H,dd,J=13.4,3.0Hz),4.25(1H,d,J=15.8Hz),4.14(2H,q,J=6.9Hz),4.10-3.98(4H,m),3.97-3.93(1H,m),3.72(1H,dd,J=12.8,8.5Hz),1.22(3H,t,J=7.0Hz).

MS光譜(ES/APCI⁺)：438(M+H).

(實施例62)[(2-乙氧基-5-氟苯基)磺醯基][(10aS)-7-側氧-7,8,10a,11-四氫-5H,10H-[1,4]

并[3,4-c]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-3-基胺化鉀(實施例61之鉀鹽)

使用實施例(61c)獲得的2-乙氧基-5-氟-N-[(10aS)-7-側氧-7,8,10a,11-四氫-5H,10H-[1,4]

并[3,4-c]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-3-基]苯磺醯胺(29.8mg，0.068mmol)作為起始材料，依據實施例33所述方法製造，藉此獲得標題化合物(32.1mg，產率：99%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：7.45-7.40(2H,m),7.19(1H,d,J=3.0Hz),7.08(1H,td,J=8.5,3.2Hz),6.94(1H,dd,J=9.1,4.3Hz),4.90(1H,d,J=14.6Hz),4.33(1H,dd,J=12.5,2.1Hz),4.08-3.86(7H,m), 3.78-3.71(2H,m),1.09(3H,t,J=7.0Hz).

(實施例63)

使用實施例(61a)獲得的(10aS)-3-胺基-10a,11-二氫-5H,10H-[1,4]

并[3,4-c]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7(8H)-酮(35.1mg，0.15mmol)及實施例(32a)獲得的5-氯-2-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(49.5mg，0.16mmol)作為起始材料，依據實施例(27d)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(38.0mg，產率：52%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d₆，400MHz)δ：10.72(1H,br s),7.91(1H,d,J=2.4Hz),7.87(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),7.77(1H,d,J=2.4Hz),7.61(1H,dd,J=8.8,1.5Hz),7.46(1H,d,J=3.0Hz),5.03(1H,d,J=15.2Hz),4.56(1H,dd,J=13.4,2.4Hz),4.25(1H,d,J=15.2Hz),4.12-3.92(5H,m),3.73(1H,dd,J=12.8,8.5Hz).

MS光譜(ES/APCI⁺)：494(M+H),496(M+2+H).

(實施例64)5-氯-2-甲氧基-N-[(10aS)-9-甲基-7-側氧-7,8,9,10,10a,11-六氫-5H-吡

并[2,1-c]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-3-基]苯磺醯胺

(64a)(6S)-4-苄基-6-(羥甲基)哌

-2-酮

於(4R)-4-甲醯基-2,2-二甲基-1,3-

唑啶-3-甲酸三級丁酯(4.00g，17.4mmol)、N-苄基甘胺酸乙酯(6.42mL，34.9mmol)及乙酸(2.00mL，34.9mmol)於甲醇(60mL)之混合物中，於冰冷下以分批方式以超過10分鐘添加氰基硼氫化鈉(1.64g，26.2mmol)，在與上述相同的溫度下攪拌混合物30分鐘，然後於室溫攪拌18小時。於其中添加碳酸鉀直到氣體的產生停止，並於室溫攪拌混合物一段時間。於減壓下濃縮混合物，藉由添加水(50mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)及飽和氯化鈉水溶液(50mL)而稀釋，隨後以二氯甲烷萃取3次。合併有機層，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(正己烷/乙酸乙酯=90/10-70/30)以獲得(4S)-4-{[苄基(2-乙氧基-2-側氧乙基)胺基]甲基}-2,2-二甲基-1,3-

唑啶-3-甲酸三級丁酯(4.56g，產率：64%)。

於上述步驟中獲得的(4S)-4-{[苄基(2-乙氧基-2-側氧乙基)胺基]甲基}-2,2-二甲基-1,3-

唑啶-3-甲酸三級丁酯(4.40g，10.8mmol)於甲醇(50mL)之溶液中，於室溫添加5.0mol/L鹽酸(5mL，25mmol)，並於油浴中於100℃攪拌混合物26.5小時。冷卻後，於減壓下濃縮混合物至約1/3體積，並藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液而稀釋直到其成為弱鹼性，隨後以二氯甲烷萃取4次。合併有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾除溶劑，且將殘餘物於自動層析裝置中純化(二氯甲烷/甲醇=100/0-90/10)以獲得標題化合物(1.47g，產率：62%)。

¹H NMR光譜(CDCl3，400MHz)δ：7.37-7.28(5H,m),6.70(1H,br s),3.65-3.61(2H,m),3.55-3.51(2H,m),3.41(1H,br s),3.21(1H,d,J=16.4Hz),3.09(1H,d,J=16.4Hz),2.72(1H,dd,J=12.1,4.3Hz),2.61(1H,dd,J=12.1,5.1Hz).

(64b)(3S)-3-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)-5-側氧哌

-1-甲酸三級丁酯

於常壓之氫氣環境下於室溫攪拌實施例(64a)獲得的(6S)-4-苄基-6-(羥甲基)哌

-2-酮(1.42g，6.45mmol)、二碳酸二-三級丁酯(1.69g，7.74mmol)及20%氫氧化鈀碳(水含量：50%，500mg)於甲醇(30mL)之混合物20小時。以氮置換反應容器中的氫，然後將反應混合物通過Celite 545(R)墊過濾。於減壓下餾除濾液中的溶劑，將殘餘物於自動層析裝置中純化(二氯甲烷/甲醇=100/0-95/5)以獲得(3S)-3-(羥甲基)-5-側氧哌

-1-甲酸三級丁酯(1.31g，產率：88%)。

於上述步驟中獲得的(3S)-3-(羥甲基)-5-側氧哌

-1-甲酸三級丁酯(1.30g，5.65mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)之溶液中，於室溫添加咪唑(0.846g，12.4mmol)及三級丁基二甲基氯矽烷(0.936g，6.21mmol)，在與上述相同的溫度下攪拌混合物23小時。於減壓下濃縮混合物，藉由添加飽和氯化銨水溶液而稀釋，隨後以乙酸乙酯萃取3次。合併有機層，以水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑且將殘餘物於自動層析裝置中純化(二氯甲烷/甲醇=100/0-97/3)以獲得標題化合物(1.91g，產率：98%)。

¹H NMR光譜(CDCl3，400MHz)δ：6.26(1H,br s),4.23-3.55(5H,m),3.45(1H,t,J=8.8Hz),3.23-3.10(1H,m),1.47(9H,s),0.90(9H,s),0.07(6H,s).

(64c)(10aS)-3-溴-7-側氧-7,8,10a,11-四氫-5H-吡

并[2,1-c]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-9(10H)-甲酸三級丁酯

使用實施例(64b)獲得的(3S)-3-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)-5-側氧哌

-1-甲酸三級丁酯(1.20g，3.49mmol)及實施例(52b)獲得的(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯(1.00g，3.33mmol)作為起始材料，依據實施例(52c)及(52d)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(396mg，2步驟之產率：19%)。

¹H NMR光譜(CDCl₃，400MHz)δ：8.22(1H,d,J=2.3Hz),7.81(1H,d,J=2.3Hz),5.29(1H,d,J=15.3Hz),4.62-4.56(1H,m),4.17-4.01(5H,m),3.90-3.70(2H,m),1.45(9H,s).

(64d)(10aS)-3-溴-9-甲基-9,10,10a,11-四氫-5H-吡

并[2,1-c]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7(8H)-酮

於實施例(64c)獲得的(10aS)-3-溴-7-側氧-7,8,10a,11-四氫-5H-吡

并[2,1-c]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-9(10H)-甲酸三級丁酯(335mg，0.84mmol)於甲醇(2mL)之溶液中，於室溫添加鹽酸於1,4-二

烷之4.0mol/L溶液(4mL，16mmol)，在與上述相同的溫度下攪拌混合物3小時。於冰冷下將混合物傾注至飽和碳酸氫鈉水溶液，隨後以二氯甲烷/甲醇=5/1之混合溶劑萃取6次。合併有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑以獲得(10aS)-3-溴-9,10,10a,11-四氫-5H-吡

并[2,1-c]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7(8H)-酮(201mg，80%)。

於上述步驟中獲得的(10aS)-3-溴-9,10,10a,11-四氫- 5H-吡

并[2,1-c]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7(8H)-酮(158mg，0.53mmol)於1,2-二氯乙烷(10mL)及甲醇(1mL)之混合溶劑的溶液中，於冰冷下添加37%甲醛水溶液(0.047mL，2.65mmol)及乙酸(0.036mL，0.63mmol)，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(sodium triacetoxyborohydride)(449mg，2.12mmol)，在與上述相同的溫度下攪拌混合物5小時。藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液而稀釋混合物，隨後以二氯甲烷萃取3次。合併有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶劑以獲得標題化合物(159mg，96%)。

¹H NMR光譜(CDCl3，400MHz)δ：8.21(1H,d,J=2.3Hz),7.82(1H,d,J=2.3Hz),5.28(2H,d,J=15.3Hz),4.49(1H,dd,J=12.9,2.7Hz),4.10(1H,dd,J=12.9,6.7Hz),4.02-3.97(2H,m),3.08(2H,s),2.79(1H,dd,J=12.1,4.7Hz),2.66(1H,dd,J=12.1,5.9Hz),2.29(3H,s).

(64e)5-氯-2-甲氧基-N-[(10aS)-9-甲基-7-側氧-7,8,9,10,10a,11-六氫-5H-吡

并[2,1-c]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-3-基]苯磺醯胺

使用實施例(64d)獲得的(10aS)-3-溴-9-甲基-9,10,10a,11-四氫-5H-吡

并[2,1-c]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-7(8H)-酮(90mg，0.29mmol)及實施例(53f)獲得的5-氯-2-甲氧基苯磺醯胺(77mg，0.35mmol)作為起始材料，依據實施例(53g)所述方法製造，藉此獲得標題化合物(36mg，產率：28%)。

¹H NMR光譜(CD₃OD，400MHz)δ：7.81(1H,d,J=2.7Hz),7.70(1H,d,J=2.7Hz),7.55-7.53(2H,m),7.15(1H,d,J=9.0Hz),5.12(1H,d,J=15.3Hz),4.58-4.54(1H,m),4.22(1H,d,J=15.3Hz),4.03-4.01(2H,m),3.93(3H,s),3.14(1H,d,J=16.8Hz),2.97(1H,d,J=16.8Hz),2.91-2.88(1H,m),2.65-2.62(1H,m),2.30(3H,s).

MS光譜(ES/APCI⁺)：453(M+H),455(M+2+H).

(實施例65)[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺醯基][(10aS)-9-甲基-7-側氧-7,8,9,10,10a,11-六氫-5H-吡

并[2,1-c]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-3-基胺化鉀(實施例64之鉀鹽)

使用實施例(64e)獲得的5-氯-2-甲氧基-N-[(10aS)-9-甲基-7-側氧-7,8,9,10,10a,11-六氫-5H-吡

并[2,1-c]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-3-基]苯磺醯胺(15mg，0.033mmol)作為起始材料，依據實施例33所述方法製造，藉此獲得標題化合物(12.5mg，產率：77%)。

¹H NMR光譜(DMSO-d6，400MHz)δ：7.64(1H,d,J=2.7Hz),7.39(1H,d,J=2.7Hz),7.32(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.15(1H,d,J=2.7Hz),6.97(1H,d,J=9.0Hz),4.88(1H,d,J=14.9Hz),4.38-4.31(2H,m),3.96(1H,d,J=14.9Hz),3.86(1H,s),3.74(1H,dd,J=12.3,6.8Hz),3.65(3H,s),2.88-2.85(2H,m),2.72-2.69(1H,m),2.16(3H,s).

<試驗例>

(試驗例1)TNAP活性之抑制試驗

使用Lipofectamine LTX & Plus reagent(Invitrogen Corp.)，以人類TNAP(OriGene Technologies,Inc.)轉染COS1細胞(DS Pharma Biomedical Co.,Ltd.)。於次日，以新鮮培養基置換培養基，將細胞於培養器中培養3日。3日後，收集培養上清液並藉由使用Amicon 14,10⁴ cut(Merck Millipore)以5000G離心30分鐘而濃縮。將經濃縮的培養上清液以5L之50mM Tris/200mM NaCl/1mM MgCl₂/20μM ZnCl₂透析二次並使用作為酵素源(酵素溶液)。以Milli-Q水將受質pNPP(ProteoChem Inc.)調整至3.1mM，將各試驗化合物溶解於二甲基亞碸(DMSO；Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)之溶液自100μM以5倍的共同比率之6次序列稀釋物、或DMSO以1體積%之最終濃度添加於其中。以與受質溶液相同的量添加以分析緩衝液(200mM Tris/2mM MgCl₂/0.04mM ZnCl₂/0.01% Tween 20)調整成2μg/mL之酵素溶液，並於室溫培育60分鐘。然後，使用微量盤讀取機(microplate reader)(型號plus 384，Molecular Devices,LLC)測量吸光度(ABS：405nm)，計算產生的對硝基酚濃度。利用試驗化合物之人類TNAP活性的抑制係基於各試驗化合物抑制50%之對硝基酚產生的IC₅₀濃度而評估。

將結果示於表1。

本發明之化合物展現優異的人類TNAP活性的抑制且有用於作為異位性鈣化之治療或預防用藥劑。

(試驗例2)TNAP活性之特異性抑制試驗

使用Lipofectamine LTX & Plus reagent(Invitrogen Corp.)，以人類IAP(小腸鹼性磷酸酶，購自OriGene Technologies,Inc.)或人類PLAP(胎盤鹼性磷酸酶，購自OriGene Technologies,Inc.)轉染COS1細胞(DS Pharma Biomedical Co.,Ltd.)。於次日，培養基以新鮮培養基置換，將細胞於培養器中培養3日。3日後，收集培養上清液並藉由使用Amicon 14,10⁴ cut(Merck Millipore)以5000G離心30分鐘而濃縮。將經濃縮的培養上清液以5L之50mM Tris/200mM NaCl/1mM MgCl₂/20μM ZnCl₂透析二次並使用作為酵素源(酵素溶液)。以Milli-Q水將受質pNPP(ProteoChem Inc.)調整至3.1mM，將各試驗化合物溶解於二甲基亞碸(DMSO；Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)之溶液自100μM以5倍的共同比率之6次序列稀釋物、或DMSO以1體積%之最終濃度添加於其中。以與受質溶液相同的量添加以分析緩衝液(200mM Tris/2mM MgCl₂/0.04mM ZnCl₂/0.01% Tween 20)調整成2μg/mL之人類IAP或人類PLAP之酵素溶液，並於室溫培育60分鐘。然後，使用微量盤讀取機(型號plus 384，Molecular Devices,LLC)測量吸光度(ABS：405nm)，計算產生的對硝基酚濃度。利用試驗化合物之人類IAP或PLAP活性的抑制係基於各試驗化合物抑制50%之對硝基酚產生的IC₅₀濃度而評估。

本發明之化合物展現優異的TNAP活性之特異性抑制，且有用於作為異位性鈣化之治療或預防用藥物。

(試驗例3)B6小鼠中的血漿TNAP活性(Charles River Laboratories Japan,Inc.)之抑制試驗

在使用經肝素處理的血容比毛細管(hematocrit capillary tube)(EM Meister血容比毛細管，AS ONE Corp.)(作為化合物投予前樣品)而自尾靜脈採血後，將懸浮於0.5%甲基纖維素溶液(購自Wako Pure Chemical Industries,Ltd.的粉末以Otsuka蒸餾水調整為0.5%)的各試驗化合物口服投予至小鼠。投予後1、2、4、6及24小時，使用經肝素處理的血容比毛細管自尾靜脈收集血液以獲得血漿樣品。添加血漿樣品至分析緩衝液(1M Tris、1M MgCl₂、20mM ZnCl₂、及水，pH7.5)，將混合物靜置5分鐘。然後，測量於405nm的吸光度並使用作為空白組。添加受質pNPP至血漿樣品並於室溫培育180分鐘。然後，使用微量盤讀取機(型號plus 384，Molecular Devices,LLC)測量吸光度(ABS：405nm)，計算產生的對硝基酚的濃度。自所有測量值減去空白組以計算於每個時間點之TNAP活性，將化合物投予前樣品的TNAP活性定義為100%。藉由試驗化合物投予後0至6小時之6個小時的血漿ALP(含TNAP 80-90%)活性的平均抑制來評價試驗化合物之藥效。其依據下列算式計算：100-((於0hr之血漿ALP活性+於1hr之血漿ALP活性)*1/2+(於1hr之血漿ALP活性+於2hr之血漿ALP活性)*1/2+(於2hr之血漿ALP活性+於4hr之血漿ALP活性)*2/2+(於4hr之血漿ALP活性+於6hr之血漿ALP活性)*2/2)/6

將結果示於表2。

本發明之化合物展現優異的活體內TNAP抑制效果且有用於作為異位性鈣化之治療或預防用藥劑。

(試驗例4)於維生素D誘導的鈣化模式中之活體內抗鈣化試驗

將含有各試驗化合物的粉末飼料(FR-2粉末飼料，Funabashi Farm Co.,Ltd.)給予DBA/2小鼠(雄性，使用時6周齡，Charles River Laboratories Japan,Inc.)。自次日起，將3.75mg/kg膽鈣化醇(cholecalciferol)(Sigma-Aldrich Corp.)腹腔內投予3日。最終膽鈣化醇投予後七日，將動物犧牲，將胸部大動脈及腎臟採樣。將組織樣品冷凍乾燥(冷凍乾燥機，FRD-50M，Iwaki Asahi Techno Glass Corp.)。然後，添加10%甲酸(購自Kishida Chemical Co.,Ltd.之未稀釋溶液以Milli-Q 水調整為10%)至各組織樣品，然後使用QIAGEN Retsch MM300 TissueLyser(Qiagen N.V.)將其均質化。將均質物離心，使用上清液作為樣品。使用鈣分析套組(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)以吸光度(ABS 612nm，微量盤讀取機，型號plus 384，Molecular Devices,LLC)測量樣品中的鈣濃度，以計算組織中鈣的量。

本發明之化合物展現優異的抗鈣化效果且有用於作為異位性鈣化之治療或預防用之治療劑。

(試驗例5)腎切除小鼠中的活體內抗鈣化試驗

5/6腎切除的DBA/2小鼠(雄性，8周齡)購自CLEA Japan,Inc.。給予此小鼠1.2%高磷飼料(Oriental Yeast Co.,Ltd.)。將懸浮於0.5%甲基纖維素溶液(購自Wako Pure Chemical Industries,Ltd.的粉末以Otsuka蒸餾水調整為0.5%)的各試驗化合物以每日兩次口服投予三個月。三個月後，將動物犧牲，將腎臟採樣。將組織樣品冷凍乾燥(冷凍乾燥機，FRD-50M，Iwaki Asahi Techno Glass Corp.)。然後，添加10%甲酸(購自Kishida Chemical Co.,Ltd.之未稀釋溶液以Milli-Q水調整為10%)至組織樣品，然後使用QIAGEN Retsch MM300 TissueLyser(Qiagen N.V.)將其均質化。將均質物離心，使用上清液作為樣品。使用鈣分析套組(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)以吸光度(ABS 612nm，微量盤讀取機，型號plus 384，Molecular Devices,LLC)測量樣品中的鈣濃度，以計算組織中鈣的量。

本發明之化合物展現優異的抗鈣化效果且有用於作為異位性鈣化之治療或預防用之藥物。

(試驗例6)藥物動力學試驗

藥物動力學試驗可依據藥效動力學領域熟知的方法進行。

將各試驗化合物懸浮於0.5%甲基纖維素水溶液。將獲得的懸浮液以適當範圍的劑量(例如，0.01mg/kg至10mg/kg)經口投予至通常於藥物動力學試驗中使用的動物(例如，小鼠、大鼠、犬、或石蟹獼猴)。又，將試驗化合物溶解於食鹽水。將獲得的溶液以適當範圍的劑量(例如，0.1mg/kg至10mg/kg)靜脈投予(例如，透過尾靜脈、頭靜脈、或隱靜脈(saphenous vein))至通常於藥物動力學試驗中使用的動物(例如，小鼠、大鼠、犬、或石蟹獼猴)。自投予起指定時間後(例如，0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8及24小時)，自適當的血液收集位置(例如，頸靜脈、頭靜脈、或隱靜脈)收集血液。將獲得的血液離心以製備血漿樣品。含於血漿樣品中的試驗化合物之濃度係藉由使用液體層析-質譜儀(LC-MS/MS)的定量分析而測定。

試驗化合物之藥物動力學係基於最大血漿濃度(Cmax)、血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)、總清除率(total clearance)(CL)、及生體可用率來評量，並使用軟體(Phoenix,etc.)分析。Cmax代表口服投予試驗化合物的最大血漿濃度。AUC係自試驗化合物投予時起至試驗化合物最後可定量時之試驗化合物的血漿濃度依據梯形法則(trapezium rule)而計算。生體可用率係依據下列算式計算：[(口服投予後之AUC/口服投予之劑量)/(靜脈投予後之AUC/靜脈投予後之劑量)]

本發明之化合物展現優異的藥物動力學(Cmax、AUC、CL、或生體可用率)且有用於作為醫藥(特別是異位性鈣化之治療或預防用的醫藥)。

<製備例>

(製備例1)膠囊

混合具有上述配方的粉末並通過60-網目的篩而過篩。然後，將此粉末置入明膠膠囊殼以製備膠囊。

(製備例2)錠劑

混合具有上述配方的粉末，使用玉米澱粉糊而顆粒化，乾燥，隨後於製錠機壓製以製備錠劑(各200mg)。若需要，此錠劑可被包衣。

本發明之通式(I)所表示的新穎吡啶化合物或其藥理學上可容許的鹽具有優異的TNAP抑制效果且有用於作為醫藥。

Claims

一種式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許的鹽：
其中X表示-CH=、-C(-R¹)=、或-N=；各取代基R¹可為相同或不同，且各自表示：C1-6烷基；C1-6烷氧基；或鹵素基；m表示選自1至4的整數；A表示式(IIa)至(IIh)之一者：

Y表示-CH₂-、-CH(-R^8g)-、-O-、或-N(-R^8g)-；Z表示-CH₂-、-CH(-R^8h)-、-O-、或-N(-R^8h)-；R²及R³為相同或不同，且各自表示：氫原子；或C1-6烷基R⁴及R⁵為相同或不同，且各自表示：氫原子；或 C1-6烷基；R⁶表示：氫原子；各取代基R^7a-R^7e可為相同或不同，且各自表示：氫原子；或C1-6烷基；各取代基R^8f-R^8h可為相同或不同，且各自表示：氫原子；C1-6烷基；羥基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；胺基羰氧基(其中該胺基羰氧基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同的C1-6烷基)；胺基(其中該胺基可選擇性經一或二個基團取代，該基團可為相同或不同的C1-6烷氧基羰基)；或鹵素基；n表示選自1至4的整數。
一種式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許的鹽：
其中X表示-CH=或-N=；各取代基R¹可為相同或不同，且各自表示C1-6烷氧基或鹵素基；m表示選自1至2之整數；A表示式(IIIa)至(IIId)之一者：
R²及R³為相同或不同，且各自表示氫原子或C1-6烷基；各取代基R^7a-R^7d可為相同或不同，且各自表示氫原子或C1-6烷基。
如請求項2之化合物或其藥理學上可容許的鹽，其中A為式(IIId)：
如請求項2或3之化合物或其藥理學上可容許的鹽，其中各取代基R¹可為相同或不同，且各自表示乙氧基或氟基。
如請求項2或3之化合物或其藥理學上可容許的鹽，其中R²及R³為相同或不同，且各自表示氫原子或甲基。
如請求項2或3之化合物或其藥理學上可容許的鹽，其中R^7d為氫原子。
一種下列之化合物或其藥理學上可容許的鹽：5-氯-N-(5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基)-2-甲氧基苯磺醯胺；2-乙氧基-5-氟-N-[(5S)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基]苯磺醯胺；5-氯-2-甲氧基-N-[(5S)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基]吡啶-3-磺醯胺。
一種下列之化合物或其藥理學上可容許的鹽：5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲基-5,6-二氫吡啶并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮呯-10-基)苯磺醯胺；5-氯-N-(3-乙基-5,6-二氫吡啶并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮呯-10-基)-2-甲氧基苯磺醯胺。
一種N-(5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基)-2-乙氧基-5-氟吡啶-3-磺醯胺或其藥理學上可容許的鹽。
一種N-(5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基)-2-乙氧基-5-氟苯磺醯胺或其藥理學上可容許的鹽。
一種2-乙氧基-5-氟-N-[(5S)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1,5-d]吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-10-基]吡啶-3-磺醯胺或其藥理學上可容許的鹽。
一種5-氯-N-[(8S,9aR)-8-羥基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺醯胺或其藥理學上可容許的鹽。
一種5-氯-N-[(8R,9aR)-8-羥基-5-側氧-8,9,9a,10-四氫-5H,7H-吡啶并[3,2-f]吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮呯-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺醯胺或其藥理學上可容許的鹽。
如請求項1至3及7至13中任一項之化合物或其藥理學上可容許的鹽，其中該藥理學上可容許的鹽為鈉鹽。
如請求項1至3及7至13中任一項之化合物或其藥理學上可容許的鹽，其中該藥理學上可容許的鹽為鉀鹽。
一種醫藥組成物，其包含如請求項1至13之化合物或其藥理學上可容許的鹽作為活性成分。
如請求項16之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係意圖用於治療或預防異位性鈣化(ectopic calcification)、彈性纖維假黃瘤(pseudoxanthoma elasticum，PXE)、嬰兒全身性動脈鈣化(generalized arterial calcification of infancy，GACI)、關節及動脈鈣化(calcification of joints and arteries，CALJA)、於CKD/ESRD中的血管鈣化、鈣過敏、後縱韌帶骨化(ossification of the posterior longitudinal ligament，OPLL)、黃韌帶骨化(ossification of yellow ligaments，OYLL)、或主動脈狹窄。
一種TNAP抑制劑，其包含如請求項1至13之化合物或其藥理學上可容許的鹽作為活性成分。
一種如請求項1至13之化合物或其藥理學上可容許的鹽之用途，其係用於製造醫藥組成物。
一種如請求項1至13之化合物或其藥理學上可容許的鹽在製造用於治療或預防選自由下列組成的群組之疾病或病況之藥物中之用途，其包含投予一治療上有效量之如請求項1至13之化合物或其藥理學上可容許的鹽至需要其之個體：異位性鈣化、彈性纖維假黃瘤(PXE)、嬰兒全身性動脈鈣化(GACI)、關節及動脈鈣化(CALJA)、於CKD/ESRD中的血管鈣化、鈣過敏、後縱韌帶骨化(OPLL)、黃韌帶骨化(OYLL)、及主動脈狹窄。
如請求項20之用途，其中該疾病或病況為彈性纖維假黃瘤(PXE)。
一種如請求項1至13之化合物或其藥理學上可容許的鹽在製造用於抑制需要其之個體中的TNAP之藥物中之用途。
如請求項20至22中任一項之用途，其中該個體為人類。