[go: up one dir, main page]

TWI758674B - 藥物組合物及其製備方法 - Google Patents

藥物組合物及其製備方法 Download PDF

Info

Publication number
TWI758674B
TWI758674B TW108148029A TW108148029A TWI758674B TW I758674 B TWI758674 B TW I758674B TW 108148029 A TW108148029 A TW 108148029A TW 108148029 A TW108148029 A TW 108148029A TW I758674 B TWI758674 B TW I758674B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
aqueous solution
weight
pharmaceutical composition
present
amount
Prior art date
Application number
TW108148029A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202038969A (zh
Inventor
明 郭
林艷瓊
邵振中
曹鵬飛
Original Assignee
大陸商蘇州亞盛藥業有限公司
香港商亞盛醫藥集團（香港）有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司, 香港商亞盛醫藥集團（香港）有限公司 filed Critical 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司
Publication of TW202038969A publication Critical patent/TW202038969A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI758674B publication Critical patent/TWI758674B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明涉及藥物組合物，包含作為Bcl-2/Bcl-xL的抑制劑的磺胺類藥物，尤其是化合物(3R)-1-(3-(4-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-異丙基-4-甲磺醯基-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)-苯胺基磺醯)-2-三氟甲磺醯基-苯胺基)-4-苯硫基-丁基)-哌啶-4-羧酸3-膦酸基丙酯或其藥學上可接受的鹽和適當的成形劑，較佳為凍乾粉形式的藥物組合物。本發明還涉及製備該藥物組合物的方法。

Description

藥物組合物及其製備方法
本發明涉及一種藥物組合物，其包含作為Bcl-2/Bcl-xL的抑制劑的磺胺類藥物和藥學上可接受的載體，該磺胺類藥物是化合物(3R)-1-(3-(4-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-異丙基-4-甲磺醯基-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)-苯胺基磺醯)-2-三氟甲磺醯基-苯胺基)-4-苯硫基-丁基)-哌啶-4-羧酸3-膦酸基丙酯或其藥學上可接受的鹽，本發明還涉及製備該藥物組合物的方法。
化合物(3R)-1-(3-(4-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-異丙基-4-甲磺醯基-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)-苯胺基磺醯)-2-三氟甲磺醯基-苯胺基)-4-苯硫基-丁基)-哌啶-4-羧酸3-膦酸基丙酯(以下簡稱為化合物1)或其藥學上可接受的鹽是一種可以作為Bcl-2/Bcl-xL抑制劑的磺胺類藥物，其結構式如下：
Figure 108148029-A0305-02-0002-2
化合物1或其藥學上可接受的鹽是一種潛在的Bcl-2及/或Bcl-xL抑制劑（參見WO2014113413）。該化合物可有效誘導癌細胞的細胞凋亡，並具有與靶向Bcl-2和Bcl-xL高度一致的作用機制，該化合物可治療各種癌症。
化合物1在酸性或近中性溶液中溶解極差，在鹼性條件下溶解大大改善，但是在鹼性條件下不穩定。因此，迫切需要一種適於實際臨床應用和製劑生產的藥物組合物，以解決先前技術中存在的技術問題，包括：改善化合物1的溶解度，及/或改善化合物1的穩定性，並相應的提高處方溶液的藥物濃度等。
本發明的目的是提供一種具有良好的溶解度及/或穩定性的化合物1或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物及其製備方法。本發明人令人意外地發現，藉由選擇適當的助溶劑等藥物成形劑（即藥學上可接受的載體）、選擇適當範圍的pH值，獲得了包含化合物1或其藥學上可接受的鹽的適宜的藥物組合物，尤其是凍乾粉末形式的藥物組合物，其中化合物1或其藥學上可接受的鹽的溶解度及/或穩定性良好。本發明基於此發現而得以完成。
具體地說，本發明第一方面涉及一種包含化合物1或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，該藥物組合物包括： 化合物1或其藥學上可接受的鹽作為活性成分， 至少一種聚乙二醇作為助溶劑， 至少一種pH調節劑， 任選的至少一種骨架劑， 任選的至少一種表面活性劑， 該藥物組合物的水溶液的pH值是8.5-10.3，較佳為9.0-10.0，更佳為9.5-9.9。
在本發明進一步較佳的實施方式中，該藥物組合物包括： 化合物1或其藥學上可接受的鹽作為活性成分， 聚乙二醇400作為助溶劑， 氫氧化鈉(NaOH)，磷酸二氫鈉(NaH2 PO3 )作為pH調節劑， 甘露醇作為骨架劑， 蓖麻油聚烴氧酯(35)作為表面活性劑， 該藥物組合物的水溶液的pH值是8.5-10.3，較佳為9.0-10.0，更佳為9.5-9.9。
本發明另一方面涉及一種含有化合物1或其藥學上可接受的鹽的水溶液，該溶液可以用於製備凍乾粉，較佳為注射用凍乾粉。
在一些實施方式中，該含有化合物1或其藥學上可接受的鹽的水溶液包含： 至少一種聚乙二醇作為助溶劑， 至少一種含有2-4個碳原子的一元醇， 至少一種pH調節劑， 至少一種骨架劑， 該水溶液的pH值是8.5-10.3，較佳為9.0-10.0，更佳為9.5-9.9。
在實施方式中，該含有化合物1或其藥學上可接受的鹽的水溶液含有： 化合物1或其藥學上可接受的鹽作為活性成分， 聚乙二醇400作為助溶劑， 氫氧化鈉、磷酸二氫鈉作為pH調節劑， 甘露醇作為骨架劑， 蓖麻油聚烴氧酯(35)作為表面活性劑， 該藥物組合物的水溶液的pH值是8.5-10.3，較佳為9.0-10.0，更佳為9.5-9.9。
本發明再一方面還涉及一種製備含有化合物1或其藥學上可接受的鹽的組合物的方法，該組合物是凍乾粉形式，較佳為注射用凍乾粉形式之該方法包括以下步驟： 1)    提供含有化合物1或其藥學上可接受的鹽作為活性成分的水溶液，其中含有： 至少一種聚乙二醇作為助溶劑， 至少一種含有2-4個碳原子的一元醇， 至少一種pH調節劑， 至少一種骨架劑， 該水溶液的pH值是8.5-10.3，較佳為9.0-10.0，更佳為9.5-9.9； 2)    任選的過濾步驟； 3)    灌裝； 4)    冷凍乾燥。 定義
如本文使用的術語“約”是指該術語所修飾的數值的±10%，更佳為±5%，最佳為±2%，因此本領域的普通技術人員能夠清楚地根據所修飾的數值確定術語“約”的範圍。
如本文使用的“a.q.”表示“適量”。
藥物組合物的pH值是指藥物組合物在水溶液（例如去離子水溶液、純化水溶液、注射用水溶液、滅菌注射用水溶液）中的pH值，該水溶液可以是凍乾粉形式的藥物組合物溶於去離子水、純化水、注射用水、滅菌注射用水的溶液，也可以是用於製備該凍乾粉的按照製劑處方配製的水溶液。 發明詳述
本發明第一方面涉及一種包含化合物1或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，包括以下實施方式。
在一些實施方式中，該藥物組合物包括： 化合物1或其藥學上可接受的鹽作為活性成分 至少一種聚乙二醇作為助溶劑， 至少一種pH調節劑， 任選的至少一種骨架劑， 任選的至少一種表面活性劑， 該藥物組合物的水溶液的pH值是8.5-10.3，較佳為9.0-10，更佳為9.5-9.9。
在本發明較佳的實施方案中，作為助溶劑的聚乙二醇（PEG）包括PEG200-PEG1000，較佳為PEG200、PEG300、PEG400和PEG600，最佳為PEG400。
在一些較佳的實施方式中，該pH調節劑選自由以下組成的組：氫氧化物，磷酸鹽，磷酸二氫鹽，枸櫞酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽和醋酸鹽；較佳為選自由以下組成的組：氫氧化鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氫氧化鉀、枸櫞酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉和醋酸鈉。在本發明進一步較佳的實施方案中，該pH調節劑選自：氫氧化鈉、磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉，更佳為氫氧化鈉和磷酸二氫鈉結合使用。
在一些較佳的實施方式中，該骨架劑（也稱作支撐劑或支架劑）選自由以下組成的組：甘露醇、葡聚糖、聚乙二醇、海藻糖；較佳為甘露醇和海藻糖，更佳為甘露醇。
在一些較佳的實施方式中，該表面活性劑選自由以下組成的組：羥基硬脂酸與聚乙烯醇共聚物及其類似物，例如12-羥基硬脂酸-聚乙烯醇共聚物及其類似物；羥基-硬脂酸與α-氫-Ω-羥基聚(氧-1,2-乙烷二甲基)的聚合物及其類似物，例如12-羥基-硬脂酸與α-氫-Ω-羥基聚(氧-1,2-乙烷二甲基)的聚合物及其類似物；聚乙二醇-15 羥基硬脂酸酯，例如聚乙二醇-15 羥基硬脂酸酯 Solutol®及其類似物、膽酸、膽酸鈉、吐溫、較佳為吐溫20、吐溫60、吐溫80、司盤、較佳為司盤20、司盤60、司盤65、泊洛沙姆、蓖麻油聚烴氧酯；在本發明較佳的實施方案中，該表面活性劑為非離子型表面活性劑，特別佳為吐溫80、Solutol®和蓖麻油聚烴氧酯(35)，更佳為蓖麻油聚烴氧酯(35)和Solutol HS-15。
在本發明進一步的實施方案中，該組合物中還可含有等滲調節劑，例如氯化鈉及/或葡萄糖。
在一些較佳的實施方式中，該藥物組合物為凍乾粉形式，較佳為注射用凍乾粉。
在一些較佳的實施方式中，該活性成分存在的量為以重量計占藥物組合物總重量的約1.0%-9.0%，較佳約3.5%-5.5%，更佳約4.0%-5.0%。
在一些較佳的實施方式中，該助溶劑存在的量為以重量計占藥物組合物總重量的約40%-70%，較佳約45%-60%，更佳約48%-55%。
在一些較佳的實施方式中，該骨架劑存在的量為以重量計占藥物組合物總重量的約25%-60%，較佳約35%-50%，更佳約40%-45%。
在一些較佳的實施方式中，該表面活性劑存在的量為以重量計占藥物組合物總重量的約1.0%-18.0%，較佳約2.0%-5.0%。
在一些較佳的實施方式中，該pH調節劑存在的量為以重量計占藥物組合物總重量的約0.1%-0.4%，較佳約0.2-0.3%。
前述實施方式可以任選地組合。
本發明另一方面涉及一種含有化合物1或其藥學上可接受的鹽的水溶液。在較佳的實施方案中，該溶液可以作為凍乾粉處方水溶液用於製備凍乾粉。該含有化合物1或其藥學上可接受的鹽的水溶液還含有： 至少一種聚乙二醇作為助溶劑， 至少一種含有2-4個碳原子的一元醇， 至少一種pH調節劑， 任選的至少一種骨架劑， 任選的至少一種表面活性劑， 該水溶液的pH值是8.5-10.3，較佳為9.0-10.0，更佳為9.5-9.9。
上文針對凍乾粉形式的藥物組合物所列舉的聚乙二醇、pH調節劑、骨架劑和表面活性劑也可以用作上述水溶液中的聚乙二醇、pH調節劑、骨架劑和表面活性劑。
在一些較佳的實施方式中，該一元醇是選自乙醇、丙醇和叔丁醇，較佳為乙醇。
在一些較佳的實施方式中，該水溶液是去離子水溶液、純化水溶液、注射用水溶液或滅菌注射用水溶液。
在一些較佳的實施方式中，該活性成分存在的量為以重量計占水溶液總重量的約0.1%-2.0%，較佳約0.5%-1.5%，更佳約0.8%-1.2%。
在一些較佳的實施方式中，該助溶劑存在的量為以重量計占水溶液總重量的約8%-15%，較佳約10%-14%，更佳約9%-12%。
在一些較佳的實施方式中，該骨架劑存在的量為以重量計占水溶液總重量的約5%-15%，較佳約8%-12%。
在一些較佳的實施方式中，該表面活性劑存在的量為以重量計占水溶液總重量的約0.2%-4.5%，較佳約0.4%-1.0%。
在一些較佳的實施方式中，該一元醇存在的量為以重量計占水溶液總重量的約3.0%-10.0%，較佳約4.0%-6.0%。
前述實施方式可以任選地組合。
本發明另一方面還涉及一種製備含有化合物1或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物的方法。在進一步的實施方案中，本發明提供的製備方法可用於製備本發明所述的凍乾粉形式的藥物組合物。
在一些實施方式中，本發明的製備方法包括以下步驟： 1)    配液：提供含有化合物1或其藥學上可接受的鹽作為活性成分的水溶液，水溶液中還含有： 至少一種聚乙二醇作為助溶劑， 至少一種含有2-4個碳原子的一元醇， 至少一種pH調節劑， 任選的至少一種骨架劑， 任選的至少一種表面活性劑， 2)    調節水溶液的pH值至下列範圍：8.5-10.3，較佳為9.0-10，更佳為9.5-9.9。
在特別佳的實施方式中，本發明的製備方法包括以下步驟： 1)    (i) 提供溶液A，其中含有： 化合物1或其藥學上可接受的鹽作為活性成分， 至少一種聚乙二醇作為助溶劑， 至少一種表面活性劑， 至少一種含有2-4個碳原子的一元醇， (ii) 提供溶液B，其中含有： 至少一種pH調節劑， 至少一種骨架劑， 2)    混合溶液A和B，調節水溶液的pH值至下列範圍：8.5-10.3，較佳為9.0-10，更佳為9.5-9.9；並加水至適當體積。 在一些較佳的實施方式中，該方法還包括以下步驟： 3)    任選的過濾該水溶液； 4)    灌裝； 5)    冷凍乾燥。
在一些較佳的實施方式中，該冷凍乾燥包括以下步驟： (i)         預凍步驟； (ii)      一次乾燥步驟； (iii)    任選的二次乾燥步驟。
前述實施方式可以任選地組合。通常，在步驟(1)至(4)的整個配製過程中，控制溶液的溫度在室溫進行，較佳為在15℃以下進行。
本發明凍乾粉形式的藥物組合物的水溶液、或水溶液形式的藥物組合物的pH值範圍在8.5-10.3，較佳為9.0-10.0，更佳為9.5-9.9，實現了以下技術效果：既改善了化合物1的溶解度，又改善了化合物1的穩定性。過低的pH值會降低化合物1的溶解度，而過高的pH值會導致化合物1不穩定。下文的效果實驗部分的表1證明了本發明所選擇的pH值範圍在改善化合物1的溶解度的同時，又改善了化合物1的穩定性。
與本領域其他助溶劑（例如乙醇、丙二醇、甘油）相比，本發明所選擇的助溶劑聚乙二醇顯著改善了化合物1的溶解度。下文的效果實驗部分的表2證明了本發明較佳的助溶劑聚乙二醇400改善化合物1的溶解度的幅度是出人意料的。
在製備凍乾粉處方水溶液時，需要使得該溶液黏度適中。本發明所選擇的一元醇在製備凍乾粉處方水溶液時，更好地保證了水溶液的黏度，同時，該一元醇在凍乾生產中可以揮發除去。
本發明所選擇的表面活性劑更好地保持了含有化合物1或其藥學上可接受的鹽的溶液的澄清度。下文的效果實驗部分的表3證明了本發明較佳的表面活性劑在不同pH值下使溶液保持了良好的澄清度。
本發明人出人意料地發現，在本發明提供的凍乾粉處方的水溶液中，甘露醇是優異的骨架劑，並且甘露醇的含量會影響所製備的凍乾製品的品質。下文的效果實驗部分的表4證明了，在本發明較佳的甘露醇含量範圍內，得到了餅型良好的凍乾製品。
本發明的凍乾粉形式的藥物組合物的穩定性藉由下文效果實驗部分的表6至8得以證明。
進一步的，根據本發明的實施方案，顯著提高了本發明的水溶液形式的藥物組合物的活性成分的濃度；另一方面，顯著提高了本發明的凍乾粉形式的組合物的水溶液的活性成分的濃度。
下面藉由具體的製備實施例和效果實驗進一步說明本發明，但是，應當理解，這些製備實施例和效果實驗僅僅是用於更詳細具體地說明之用，而不應將其理解為用於以任何形式限制本發明。 製備實施例1：
本實施例採用以下處方（每瓶中的含量）製備凍乾粉，以1000瓶西林瓶的用量進行製備：
原輔料 用量
溶液A 化合物1 20.0 mg
PEG400 0.2ml (相當於230mg)
蓖麻油聚烴氧酯(35) 10.0mg
乙醇 0.1 ml
溶液B 15mMNaOH水溶液 1.5 ml
甘露醇 200 mg
200mM磷酸二氫鈉溶液 a.q. 調pH至9.5左右
水 a.q. 至2.0 ml (相當於約2.1g)
具體製備方法包括配液、調整溶液pH、過濾、灌裝和冷凍乾燥，方法過程描述如下： (1)   配液 準備：15mM NaOH 溶液；200mM NaH2 PO4 溶液。 步驟(i)：取處方量的15mM 氫氧化鈉溶液，加入處方量的甘露醇，攪拌至溶解完全，得溶液B。 步驟(ii)：取處方量的聚乙二醇（PEG）400、蓖麻油聚烴氧酯(35)置於合適容器中，攪拌混勻，緩緩加入處方量的化合物1，攪拌至分散均勻，藥液呈乳白色或半透明，加入處方量的乙醇，攪拌至溶液澄清透明，得溶液A。 (2)   在攪拌狀態下，將溶液A 注入到溶液B中，攪拌至澄清透明。測pH 值，如需要，用氫氧化鈉溶液或磷酸二氫鈉溶液調pH 值至9.3-9.7 之間。添加注射用水至足量，混勻，即得。 (3)   過濾 藥液經一級0.45μm 的濾膜、二級0.22μm 的濾膜進行無菌過濾。 在步驟(1)至(4)的整個配製過程中，較佳為控制溶液的溫度在15℃以下。 (4)   灌裝 在潔淨環境下進行灌裝、半加塞。 (5)   冷凍乾燥 將製品放入凍乾箱，進行冷凍乾燥。
以1000瓶西林瓶的用量進行製備，每瓶中得到的凍乾粉成分及其含量如下表所示（組合物1）： 組合物1.
組份 功能 用量
化合物1 活性成分 20.0mg
聚乙二醇400 助溶劑 230.0mg
蓖麻油聚烴氧酯 (35) 表面活性劑 10.0mg
氫氧化鈉 pH調節劑 /
磷酸二氫鈉 pH調節劑 /
甘露醇 骨架劑 200mg
每瓶內容物重量435mg至485mg， 得到的凍乾粉產品性狀：白色疏鬆餅層。 製備實施例2：
採用製備實施例1的製備方法，包括配液、調整溶液pH、過濾、灌裝和冷凍乾燥，每瓶含量如下表所示，製得PEG200作為助溶劑的凍乾粉（組合物2）。 組合物2.
  溶液A 溶液B  
組分 化合物1 PEG200 蓖麻油聚烴氧酯 (35) 乙醇 15mM NaOH 水溶液 甘露醇 調pH至9.5左右  
用量 20.0mg 0.2ml (相當於230mg) 10.0mg 0.1ml 1.5ml 200mg
配液過程中得到的溶液A澄清透明，活性成分完全溶解，說明PEG200是適宜的助溶劑。 得到的凍乾粉產品性狀：白色疏鬆餅層。 製備實施例3：
採用製備實施例1的製備方法，包括配液、調整溶液pH、過濾、灌裝和冷凍乾燥，每瓶含量如下表所示，製得PEG300作為助溶劑的凍乾粉（組合物3）。 組合物3.
  溶液A 溶液B  
組分 化合物1 PEG300 蓖麻油聚烴氧酯 (35) 乙醇 15mM NaOH水溶液 甘露醇 調pH至9.85左右
用量 20.0mg 0.2ml (相當於226mg ) 10.0mg 0.1ml 1.5ml 200mg
配液過程中得到的溶液A澄清透明，活性成分完全溶解，說明PEG300是適宜的助溶劑。 得到的凍乾粉產品性狀：白色疏鬆餅層。 效果實驗
效果實驗包括兩部分，一部分是溶解度實驗，另一部分是穩定性實驗。 I.       溶解度實驗 1.     採用以下表1的處方，考察pH值對化合物1的溶解度的影響。
實驗方法：參照製備實施例1的配液方法，以10瓶西林瓶的用量進行製備，按下表處方（每瓶中的含量）配製成不同pH值的溶液，觀察所配製溶液的性狀。 表1
原輔料 處方1 處方2 處方3 處方4
溶液A 化合物1 (mg) 20.0 20.0 20.0 20.0
PEG400 (ml) 0.2 0.2 0.2 0.2
乙醇 (ml) 0.l 0.1 0.1 0.1
pH 調節劑 20mM NaOH 水溶液 (ml) 1.5 1.5 1.5 1.5
200mM磷酸二氫鈉 水溶液 (ml) a.q. a.q. a.q. a.q.
水 (ml) a.q. 至2.0ml a.q. 至 2.0ml a.q. 至 2.0ml a.q. 至2.0ml
pH值 9.326 9.016 8.528 7.888
溶液外觀 透明，強光下有輕微乳白色 輕微乳白色 淡乳白色 乳白色
乳白色越濃則表明溶解度越不好。表1的結果表明，在pH值9.326時化合物1的溶解度最好，在pH值9.016和pH值8.528時化合物1的溶解度也是可以接受的，在pH值7.888時化合物1的溶解度很差。 2.     考察了不同助溶劑對化合物1的溶解度的影響。具體結果如下。
實驗方法：取過量化合物1，置於各種溶劑中混懸，約半小時取樣過濾，採用HPLC分析檢測。 表2
溶劑 溶解度(mg/ml，25℃)
乙醇 0.85
丙二醇 3.10
甘油 0.45
PEG400 16.75
表2的結果明確，本發明採用的聚乙二醇PEG400出人意料地顯著改善了化合物1的溶解度。
同時進一步比較了PEG400、PEG200、PEG300和PEG600對化合物1的溶解度的影響，其均可作為化合物的助溶劑。最佳為PEG400。 3.        進一步考察了本發明採用蓖麻油聚烴氧酯(35)作為表面活性劑對於化合物1的溶解度和澄清度的影響。具體結果如下。
實驗方法：參照製備實施例1的配液方法，以10瓶西林瓶的用量進行製備，按下表處方（每瓶中的含量）配製成不同pH值的溶液，進行外觀觀察。 表3
原料 處方1 處方2 處方3 處方4
溶液A 化合物1 (mg) 20.0 20.0 20.0 20.0
PEG400 (ml) 0.2 0.2 0.2 0.2
乙醇 (ml) 0.l 0.1 0.1 0.1
蓖麻油聚烴氧酯 (35) (mg) 10.0 10.0 10.0 10.0
pH 調節劑 20mM NaOH 水溶液 (ml) 1.5 1.5 1.5 1.5
200mM磷酸二氫鈉 水溶液 (ml) a.q. a.q. a.q. a.q.
水 (ml) a.q.至 2.0ml a.q.至 2.0ml a.q.至 2.0ml a.q.至2.0ml
pH值 9.733 9.521 9.018 8.595
溶液外觀 透明，有輕微淡藍色乳光 透明，有淡藍色乳光 透明，有淡藍色乳光 淡乳白色
表3的結果表明，本發明採用蓖麻油聚烴氧酯(35)作為表面活性劑在不同pH值下保證了化合物1的溶解度和澄清度。
此外，考察了本發明採用Tween80作為表面活性劑對於化合物1的溶解度和澄清度的影響。具體結果如下。
實驗方法：參照製備實施例1的配液方法，按下表處方配製成溶液，進行外觀觀察。 表3a
化合物1濃度10mg/ml 含量
溶液A 化合物1 (mg) 100
PEG400 (g) 1.15
乙醇 (ml) 0.5
Tween80 (mg) 50
溶液B 15mM NaOH水溶液 (ml) 7.5
甘露醇 (mg) 1000
200mM磷酸二氫鈉水溶液 (ml) a.q.
水(ml) a.q. 至10.0ml
pH值 9.0
溶液外觀 透明溶液
表3a的結果表明，採用Tween80作為表面活性劑在本發明pH範圍內保證了化合物1的溶解度和澄清度。
類似地，考察了本發明採用Solutol HS-15作為表面活性劑對於化合物1的溶解度和澄清度的影響。具體結果如下。
實驗方法：參照製備實施例1的配液方法，按下表處方配製成溶液，進行外觀觀察。 表3b
化合物1濃度10mg/ml 含量
溶液A 化合物1 (mg) 300
PEG400 (g) 3.45
乙醇 (ml) 1.5
Solutol HS-15 (mg) 240
溶液B 15mM NaOH水溶液 (ml) 22.5
甘露醇 (g) 3.0
200mM磷酸二氫鈉水溶液 (g) a.q.
水 (g) a.q. 至30.0ml
pH值 8.7
溶液外觀 透明溶液
表3b的結果表明，採用Solutol HS-15作為表面活性劑在本發明pH範圍內保證了化合物1的溶解度和澄清度。 4.        進一步考察了本發明採用作為骨架劑的甘露醇的含量對於製備含有化合物1的凍乾製品的影響。具體結果如下。
實驗方法：參照製備實施例1的配液方法，以10瓶西林瓶的用量進行製備，化合物1濃度10mg/ml，按下表處方（每瓶中的含量）配製溶液。經凍乾後觀察製品外觀。 表4
原輔料 處方1 處方2 處方3 處方4 處方5
溶液A PEG 400 (ml) 0.2(10%)
蓖麻油聚烴氧酯 (35) (ml) 0.01 (0.5%)
乙醇 (ml) 0.1 (5%)
溶液B 15mMNaOH 水溶液 (ml) 1.5 (75%)
甘露醇 (mg) 40 (2%) 80 (4%) 120 (6%) 160 (8%) 200 (10%)
pH 調節劑 200mM磷酸二氫鈉 水溶液 (ml) a.q. 調pH至9.0左右
水 (ml) a.q.
凍乾製品外觀、性狀 不成 餅型 餅型不好，有 塌陷和上移現象 餅型表面多孔 餅面略有上移現象 餅型 較好
表4的結果表明，在本發明採用的甘露醇含量範圍內，得到了餅型良好的凍乾製品。
還考察了採用一定含量的海藻糖作為骨架劑對於製備含有化合物1的凍乾製品的影響。具體結果如下。
實驗方法：參照製備實施例1的配液方法，以10瓶西林瓶的用量進行製備，化合物1濃度10mg/ml，按下表處方製得海藻糖作為骨架劑的凍乾粉。經凍乾後觀察製品外觀。
Figure 108148029-A0305-02-0019-5
表4a的結果表明採用海藻糖作為骨架劑得到類餅型泡沫狀製品。海藻糖亦為本發明可選擇的骨架劑。
還考察了採用一定含量的蔗糖作為骨架劑對於製備含有化合物1的凍乾製品的影響。在初次昇華階段即出現嚴重的噴瓶，故可行性不高。
還考察了超純葡聚糖、乳糖、L-酪胺酸、L-精胺酸、L-賴胺酸、L-天冬胺酸和L-谷胺酸作為骨架劑對於製備含有化合物1的凍乾製品的影響。
Figure 108148029-A0305-02-0019-6
5.進一步考察了本發明的凍乾粉形式的含有化合物1的藥物組合物的水溶液的溶解度。採用按照製備實施例1製備的不同批次的產物，每瓶凍乾粉加入2ml注射用水，進行考察。具體結果如下。
Figure 108148029-A0305-02-0020-7
表5證明了，本發明的凍乾粉形式的含有化合物1的藥物組合物的水溶液的溶解度良好，澄清度良好。
II．穩定性實驗
1.下列試驗測定了凍乾粉形式的含有化合物1的藥物組合物的水溶液(複溶溶液)的穩定性。
採用按照製備實施例1製備的產物(批次2)，每瓶凍乾粉加入2ml注射用水，混勻，放置於5℃。在0、1、2、3、4小時的時間點進行檢視。
Figure 108148029-A0305-02-0020-9
2.採用按照製備實施例1製備的產物(批次2)，每瓶凍乾粉加入2ml注射用水，混勻，放置於25℃。在0、1、2、3、4小時的時間點進行檢視。
表7凍乾粉形式的含有化合物1的藥物組合物的複溶溶液的穩定性(25℃，批號：2)
檢測項目 0h 1h 2h 3h 4h
溶液的澄清與顏色 澄清透明 澄清透明 澄清透明 澄清透明 澄清透明
總雜質(％) 0.86 0.93 1.10 1.25 1.35
上述實驗結果表明，凍乾粉形式含有化合物1的藥物組合物符合《中國藥典》（2015年版）對注射用製劑的品質要求，外觀、水分、pH 值均在可控範圍，複溶溶液的外觀為澄清透明，在冷處（5℃）基本穩定，在室溫（25℃）下穩定性有所下降。 3.    下列試驗測定了凍乾粉形式的含有化合物1的藥物組合物在較高溫下（40℃）的穩定性。
採用按照製備實施例1製備的產物（批次2），放置於40℃，在第3、6、10天的時間點分別取樣，每瓶凍乾粉加入2ml注射用水，混勻，按照《中國藥典》（2015年版）附錄的規定進行檢測。 表8：凍乾粉形式的含有化合物1的藥物組合物在升高的溫度下的穩定性（40℃，批次：2）。
考察 項目   0天 在升高的溫度下的試驗 (40℃)
3d 6d 10d
正置 倒置 正置 倒置 正置 倒置
性狀   類白色餅狀物 類白色餅狀物 類白色塊狀物和粉末 類白色餅狀物 類白色塊狀物和粉末 類白色餅狀物 類白色塊狀物和粉末
pH值 9.584 9.418 9.451 9.443 9.454 未檢 未檢
澄清 度 與0.5號比濁液相當   與0.5號標準比濁液相當 稍高於0.5號標準比濁液 小於0.5 號標準 比濁液 小於0.5號標準比濁液 未檢 未檢
總雜質 (%) 0.84 1.20 1.22 1.27 1.26 1.35 1.37
上述實驗結果表明，根據本發明的凍乾粉形式的含有化合物1的藥物組合物具有良好的穩定性，但應當避免高溫。 4.    下列試驗測定了含有高濃度化合物1的藥物組合物的水溶液的穩定性。 表9
  處方I 處方II
  用量          濃度 用量             濃度
溶液A 化合物1 40mg 20mg 30mg 15mg
PEG400 0.23g 10.0% 0.23g 10.0%
乙醇 0.1ml 5.0% / /
蓖麻油聚烴氧酯 (35) / / 60mg 30mg
Solutol HS-15 40mg 20mg / /
溶液B 15mM NaOH水溶液 1.5ml   1.5ml  
  淡黃色透明溶液 淡黃色透明溶液
200mM磷酸 二氫鈉 (g) a.q. a.q. a.q. a.q.
水 (g) a.q.至2.0ml a.q. 至2.0ml a.q. 至 2.0ml a.q. 至2.0ml
pH值 8.8 8.6
t = 0 溶液外觀 透明，有乳光 透明，有乳光
t = 1h 溶液外觀 透明，有乳光 透明，有乳光
t = 2h 溶液外觀 透明，有乳光 透明，有乳光
t = 8h 溶液外觀 透明，有乳光 透明，有乳光
上述實驗結果表明，含有不同含量的化合物1的本發明藥物組合物具有良好的穩定性。根據所選擇的成形劑的種類和濃度的不同，本發明藥物組合物活性成分存在的量可以在約1.0%-9.0%內變化，較佳約3.5%-5.5%，更佳約4.0%-5.0%。
Figure 108148029-A0305-02-0001-10

Claims (27)

  1. 一種藥物組合物，其包括：下述結構式的化合物1或其藥學上可接受的鹽作為活性成分，
    Figure 108148029-A0305-02-0023-3
     至少一種聚乙二醇作為助溶劑，該聚乙二醇選自PEG200、PEG300、PEG400和PEG600，至少一種pH調節劑，任選的至少一種骨架劑，任選的至少一種表面活性劑，該藥物組合物的水溶液的pH值是9.0-10.0。
  2. 如請求項1所述的藥物組合物，其中：該藥物組合物的水溶液的pH值是9.5-9.9。
  3. 如請求項1所述的藥物組合物，其中：該骨架劑選自由以下組成的組：甘露醇、葡聚糖、聚乙二醇、海藻糖；該表面活性劑選自由以下組成的組：羥基硬脂酸與聚乙烯醇共聚物、羥基-硬脂酸與α-氫-Ω-羥基聚(氧-1,2-乙烷二甲基)的聚合物、聚乙二醇-15羥基硬脂酸酯、膽酸、膽酸鈉、吐溫、司盤、泊洛沙姆、蓖麻油聚烴氧酯；該pH調節劑選自由以下組成的組：氫氧化物、磷酸鹽、磷酸二氫鹽、枸櫞酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽和醋酸鹽。
  4. 如請求項3所述的藥物組合物，其中：該聚乙二醇選自聚乙二醇PEG200、PEG300、PEG400和PEG600；該骨架劑選自甘露醇和海藻糖；該表面活性劑選自由以下組成的組：12-羥基硬脂酸-聚乙烯醇共聚物、12-羥基-硬脂酸與α-氫-Ω-羥基聚(氧-1,2-乙烷二甲基)的聚合物、聚乙二醇-15羥基硬脂酸酯Solutol®、吐溫20、吐溫60、吐溫80、司盤20、司盤60、司盤65；該pH調節劑選自由以下組成的組：氫氧化鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氫氧化鉀、枸櫞酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉和醋酸鈉。
  5. 如請求項3所述的藥物組合物，其中：該聚乙二醇為PEG400；該骨架劑為甘露醇；該表面活性劑選自由以下組成的組：吐溫80、聚乙二醇-15羥基硬脂酸酯Solutol®和蓖麻油聚烴氧酯；該pH調節劑選自由以下組成的組：氫氧化鈉、磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉。
  6. 如請求項3所述的藥物組合物，其中：該聚乙二醇為PEG400；該骨架劑為甘露醇；該表面活性劑選自蓖麻油聚烴氧酯和聚乙二醇-15羥基硬脂酸酯Solutol HS-15；該pH調節劑為氫氧化鈉和磷酸二氫鈉結合使用。
  7. 如請求項1至請求項6中任一項所述的藥物組合物，其中：該活性成分存在的量為以重量計占藥物組合物總重量的約1.0%-9.0%；該助溶劑存在的量為以重量計占藥物組合物總重量的約40%-70%； 該骨架劑存在的量為以重量計占藥物組合物總重量的約25%-60%；該表面活性劑存在的量為以重量計占藥物組合物總重量的約1.0%-18.0%。
  8. 如請求項7所述的藥物組合物，其中：該活性成分存在的量為以重量計占藥物組合物總重量的約3.5%-5.5%；該助溶劑存在的量為以重量計占藥物組合物總重量的約45%-60%；該骨架劑存在的量為以重量計占藥物組合物總重量的約35%-50%；該表面活性劑存在的量為以重量計占藥物組合物總重量的約2.0%-5.0%。
  9. 如請求項7所述的藥物組合物，其中：該活性成分存在的量為以重量計占藥物組合物總重量的約4.0%-5.0%；該助溶劑存在的量為以重量計占藥物組合物總重量的約48%-55%；該骨架劑存在的量為以重量計占藥物組合物總重量的約40%-45%；該表面活性劑存在的量為以重量計占藥物組合物總重量的約2.0%-5.0%。
  10. 如請求項1至請求項6中任一項所述的藥物組合物，其為一凍乾粉形式。
  11. 如請求項7所述的藥物組合物，其為一注射用凍乾粉形式。
  12. 一種含有下述結構式的化合物1或其藥學上可接受的鹽作為活性成分的水溶液，
    Figure 108148029-A0305-02-0025-4
     其中還含有：至少一種聚乙二醇作為助溶劑，該聚乙二醇選自PEG200、PEG300、PEG400和PEG600，至少一種含有2-4個碳原子的一元醇，至少一種pH調節劑，任選的至少一種骨架劑，任選的至少一種表面活性劑，該水溶液的pH值是9.0-10.0。
  13. 如請求項12所述的水溶液，其中，該水溶液的pH值是9.5-9.9。
  14. 如請求項12所述的水溶液，其中：該骨架劑選自由以下組成的組：甘露醇、葡聚糖、聚乙二醇、海藻糖；該表面活性劑選自由以下組成的組：羥基硬脂酸與聚乙烯醇共聚物、羥基-硬脂酸與α-氫-Ω-羥基聚(氧-1,2-乙烷二甲基)的聚合物、聚乙二醇-15羥基硬脂酸酯、膽酸、膽酸鈉、吐溫、司盤、泊洛沙姆、蓖麻油聚烴氧酯；該pH調節劑選自由以下組成的組：氫氧化物、磷酸鹽、磷酸二氫鹽、枸櫞酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽和醋酸鹽。
  15. 如請求項14所述的水溶液，其中：該聚乙二醇選自聚乙二醇PEG200、PEG300、PEG400和PEG600；該骨架劑選自甘露醇和海藻糖；該表面活性劑選自由以下組成的組：12-羥基硬脂酸-聚乙烯醇共聚物、12-羥基-硬脂酸與α-氫-Ω-羥基聚(氧-1,2-乙烷二甲基)的聚合物、聚乙二醇-15羥基硬脂酸酯Solutol®、吐溫20、吐溫60、吐溫80、司盤20、司盤60、司盤65； 該pH調節劑選自由以下組成的組：氫氧化鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氫氧化鉀、枸櫞酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉和醋酸鈉。
  16. 如請求項14所述的水溶液，其中：該聚乙二醇為PEG400；該骨架劑為甘露醇；該表面活性劑選自由以下組成的組；吐溫80、聚乙二醇-15羥基硬脂酸酯Solutol®和蓖麻油聚烴氧酯；該pH調節劑選自由以下組成的組：氫氧化鈉、磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉。
  17. 如請求項14所述的水溶液，其中：該聚乙二醇為PEG400；該骨架劑為甘露醇；該表面活性劑選自蓖麻油聚烴氧酯和聚乙二醇-15羥基硬脂酸酯Solutol HS-15；該pH調節劑為氫氧化鈉和磷酸二氫鈉結合使用。
  18. 如請求項12所述的水溶液，其中，該一元醇選自乙醇、丙醇和叔丁醇。
  19. 如請求項18所述的水溶液，其中，該一元醇為乙醇。
  20. 如請求項12至請求項19中任一項所述的水溶液，其中：該活性成分存在的量為以重量計占水溶液總重量的約0.1%-2.0%；該助溶劑存在的量為以重量計占水溶液總重量的約8%-15%；該骨架劑存在的量為以重量計占水溶液總重量的約5%-15%；該表面活性劑存在的量為以重量計占水溶液總重量的約0.2%-4.5%；該一元醇存在的量為以重量計占水溶液總重量的約3.0%-10.0%。
  21. 如請求項20所述的水溶液，其中： 該活性成分存在的量為以重量計占水溶液總重量的約0.5%-1.5%；該助溶劑存在的量為以重量計占水溶液總重量的約10%-14%；該骨架劑存在的量為以重量計占水溶液總重量的約8%-12%；該表面活性劑存在的量為以重量計占水溶液總重量的約0.4%-1.0%；該一元醇存在的量為以重量計占水溶液總重量的約4.0%-6.0%。
  22. 如請求項20所述的水溶液，其中：該活性成分存在的量為以重量計占水溶液總重量的約0.8%-1.2%；該助溶劑存在的量為以重量計占水溶液總重量的約9%-12%；該骨架劑存在的量為以重量計占水溶液總重量的約8%-12%；該表面活性劑存在的量為以重量計占水溶液總重量的約0.4%-1.0%；該一元醇存在的量為以重量計占水溶液總重量的約4.0%-6.0%。
  23. 如請求項12至請求項19任一項所述的水溶液，其中，該水溶液是去離子水溶液、純化水溶液、或注射用水溶液。
  24. 一種製備如請求項12、請求項14至請求項19中任一項所述的藥物組合物的方法，包括以下步驟：1)配液：提供含有化合物1或其藥學上可接受的鹽作為活性成分的水溶液，水溶液中還含有：至少一種聚乙二醇作為助溶劑，該聚乙二醇選自PEG200、PEG300、PEG400和PEG600，至少一種含有2-4個碳原子的一元醇，至少一種pH調節劑，任選的至少一種骨架劑，任選的至少一種表面活性劑，2)調節水溶液的pH值至下列範圍：9.0-10。
  25. 如請求項24所述的方法，其中在步驟1)中包括以下步驟：(i)提供一溶液A，其中含有：化合物1或其藥學上可接受的鹽作為活性成分的水溶液，至少一種聚乙二醇作為助溶劑，至少一種表面活性劑，至少一種含有2-4個碳原子的一元醇，(ii)提供一溶液B，其中含有：至少一種pH調節劑，至少一種骨架劑。
  26. 如請求項24所述的方法，進一步包括以下步驟：3)任選的過濾該水溶液；4)灌裝；5)冷凍乾燥；該冷凍乾燥包括以下步驟：(i)預凍步驟；(ii)一次乾燥步驟；(iii)任選的二次乾燥步驟。
  27. 如請求項26所述的方法，其中在步驟1)至4)的整個配製過程中，控制溶液的溫度在15℃以下。
TW108148029A 2018-12-28 2019-12-27 藥物組合物及其製備方法 TWI758674B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2018124967 2018-12-28
WOPCT/CN2018/124967 2018-12-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202038969A TW202038969A (zh) 2020-11-01
TWI758674B true TWI758674B (zh) 2022-03-21

Family

ID=71126223

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108148029A TWI758674B (zh) 2018-12-28 2019-12-27 藥物組合物及其製備方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US11872237B2 (zh)
EP (1) EP3813842A4 (zh)
CN (1) CN111374943B (zh)
TW (1) TWI758674B (zh)
WO (1) WO2020135647A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114557968A (zh) * 2020-11-27 2022-05-31 苏州亚盛药业有限公司 含冻干制剂和复溶溶剂的组合物、制备方法及应用
WO2022111647A1 (en) * 2020-11-27 2022-06-02 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Formulation combination containing freeze-dried formulation and reconstituted solvent, preparation method and application thereof
WO2022179490A1 (en) * 2021-02-23 2022-09-01 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Pharmaceutical compositions and preparation methods thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014113413A1 (en) * 2013-01-16 2014-07-24 The Regents Of The University Of Michigan Bcl-2bcl-xl inhibitors and therapeutic methods using the same
CN108066335A (zh) * 2016-11-11 2018-05-25 北京康辰药业股份有限公司 一种含有紫杉醇或其类似物的药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI532484B (zh) 2009-06-08 2016-05-11 艾伯維有限公司 包含凋亡促進劑之固態分散劑
TWI540132B (zh) 2009-06-08 2016-07-01 亞培公司 Ｂｃｌ-２族群抑制劑之口服醫藥劑型
US20120294894A1 (en) * 2011-05-20 2012-11-22 Nitto Denko Corporation Pharmaceutical composition and method for producing the same
TW201613572A (en) * 2014-08-22 2016-04-16 Zafgen Inc Formulations having a METAP-2 inhibitor
PT3189834T (pt) * 2014-09-04 2024-03-15 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd Utilização de agente de reforço do recetor gabaa na preparação de medicamento sedativo e anestésico
CA2981753A1 (en) * 2015-02-06 2016-08-11 Unity Biotechnology, Inc. Compounds and uses in treatment of senescence-associated conditions
CN108042498A (zh) 2017-12-26 2018-05-18 西安医学院 一种abt-199纳米乳分散剂及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014113413A1 (en) * 2013-01-16 2014-07-24 The Regents Of The University Of Michigan Bcl-2bcl-xl inhibitors and therapeutic methods using the same
CN108066335A (zh) * 2016-11-11 2018-05-25 北京康辰药业股份有限公司 一种含有紫杉醇或其类似物的药物组合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020135647A1 (en) 2020-07-02
TW202038969A (zh) 2020-11-01
US20210322446A1 (en) 2021-10-21
US11872237B2 (en) 2024-01-16
CN111374943B (zh) 2021-09-03
EP3813842A1 (en) 2021-05-05
EP3813842A4 (en) 2022-04-20
CN111374943A (zh) 2020-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI758674B (zh) 藥物組合物及其製備方法
JP6182262B2 (ja) 抗がん剤を含む安定な水溶性医薬組成物
EA033893B1 (ru) Лекарственная форма в виде пленки, содержащей свободное основание тадалафила и полимер на основе полиэтиленгликоля и/или полимер на основе винилпирролидона в качестве агента, стабилизирующего дисперсию, раствор для получения пленки и способ получения пленки
JP7525674B2 (ja) デュタステリドを含む固形製剤およびその製造方法
TWI745358B (zh) 含有細微粒子之組合物及其製法
US20130323307A1 (en) Sildenafil-free base-containing film preparation and method for producing same
KR20170056702A (ko) 지효성 약제학적 조성물
KR101843613B1 (ko) 약제학적 페메트렉시드 액제
CN104507467A (zh) 含紫杉烷系活性成分的液体组合物、其制造方法及液体制剂
RU2671487C2 (ru) Препарат в форме пленки, содержащий свободное основание донепезила, и способ его получения
CN111741755A (zh) 肠胃外制剂及其用途
TW201808296A (zh) 含有胺甲蝶呤之膜衣錠
JP2019073457A (ja) ホスアプレピタントを含有する医薬製剤
Akki et al. Formulation and evaluation of mupirocin nimosomal gel for topical drug delivery system
KR100958138B1 (ko) 안정성이 우수한 초산메게스트롤 약학 조성물 및 그제조방법
US11116769B2 (en) Tadalafil free base-containing film dosage form containing polyethylene glycol-based polymer and/or vinyl pyrrolidone-based polymer as dispersion stabilizer
JP4475405B2 (ja) 医薬組成物
HK40030795B (zh) 药物组合物及其制备方法
HK40030795A (zh) 药物组合物及其制备方法
JP2017057202A (ja) ボルテゾミブ含有凍結乾燥医薬組成物およびその製造方法
JP2010526783A (ja) 水性医薬組成物
JP7752487B2 (ja) アピキサバン含有固体分散体
CA3220425A1 (en) Pharmaceutical composition, and aprepitant injection and freeze-dried powder injection
WO2025206172A1 (ja) 電子線滅菌処理したヘテロシクリデンアセトアミド誘導体含有組成物
CN114557968A (zh) 含冻干制剂和复溶溶剂的组合物、制备方法及应用