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TWI758670B - 健康風險評估方法 - Google Patents

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TWI758670B
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Abstract

本發明提供一種健康風險評估方法，包括以下步驟。建立健康族群的微型核糖核酸表現量數據庫。之後，分析受檢者的血漿樣品中的微型核糖核酸表現量。然後，將受檢者的微型核糖核酸表現量數據與健康族群的微型核糖核酸數據庫的微型核糖核酸表現量進行比較，並找出受檢者血漿中表現量過高或過低的微型核糖核酸，以評估受檢者的健康風險。

Description

健康風險評估方法
本發明是有關於一種健康風險評估方法，且特別是有關於一種藉由微型核糖核酸(microRNA，miRNA)表現分析的健康風險評估方法。
微型核醣核酸(microRNA)是一個非編碼的核醣核酸(non-coding RNA)，其長度約為18至25核苷酸，於演化過程中，高度地被保留下來，並且於細胞內的調控中扮演非常重要的角色。於西元1993年，微型核醣核酸首度於線蟲(C.elegans)中被發現。陸陸續續，於人類或其它的物種中也發現了越來越多的微型核醣核酸。目前，人類細胞內中約有2,500個已知的微型核醣核酸，這些微型核醣核酸被證實能調控大於百分之五十訊息核醣核酸表現量(mRNA expression)。此外，不正常的微型核醣核酸表現量(microRNA expression)已被證實與許多疾病的生成息息相關，其中也包括了癌症病變、慢性疾病、自體免疫疾病等。
於過去的數年中，微型核醣核酸已獲得廣大的推崇，且被看好能當作新型分子檢測標靶。目前微型核醣核酸也已被證實 能從細胞中分泌到血液，並形成蛋白核醣核酸複合物(protein-RNA complexes)，確保不會被核糖核酸酶(RNase)降解。這樣的特徵也變得非常有價值，使得血液中游離微型核醣核酸變得相當容易被取得，並可透過檢測游離微型核醣核酸表現量(cell free miRNA profiling)來當作疾病初期診斷的依據。舉例來說，不同類型的癌症已被證實各自擁有獨特的游離微型核醣核酸表現量，或者被稱為微型核醣核酸特徵(miRNA signature)，可被利用來當作癌症初期診斷的依據。
一直以來，具有便利性及高診斷率的非侵入性疾病檢測方法為醫學界不斷追求的目標。以癌症為例，為了提早找出潛在未發現與早期無症狀的癌症，可進行癌症篩檢(cancer screening)來達到此目的。癌症篩檢是指利用檢查、檢驗或其他方法，辨別可能罹患癌症或可能未罹患癌症之過程。
目前，病患可經由許多症狀或檢驗結果來檢測是否罹患癌症，但診斷惡性腫瘤最確定的方式就是經由病理醫師對活體組織進行切片或經手術取得的組織做病理檢測來證實癌細胞的存在，屬於侵入式的檢測方式。
此外，腫瘤標記檢測是指藉由檢測與惡性腫瘤細胞相關的特殊蛋白質的變化來判斷是否罹患癌症。然而，腫瘤標記檢測的靈敏度及專一性不佳，往往在腫瘤已發展到相當大小或已經轉移到其他器官時才能偵測到。
基於上述，開發出一種非侵入性、早期評估的健康風險 評估方法，對罹患疾病之健康風險進行及早之即時監控，為目前所需研究的重要課題。
本發明提供一種健康風險評估方法，藉由分析微型核糖核酸的表現量，以即時監控評估健康風險。
本發明的健康風險評估方法包括以下步驟。首先，建立健康族群的微型核糖核酸表現量數據庫，之後，分析受檢者的血漿樣品中的微型核糖核酸表現量。然後，將受檢者的微型核糖核酸表現量數據與健康族群的微型核糖核酸數據庫的微型核糖核酸表現量進行比較，並找出受檢者血漿中表現量過高或過低的微型核糖核酸，以評估受檢者的健康風險。
在本發明的一實施例中，健康風險的判別包括癌症或糖尿病。
在本發明的一實施例中，針對健康族群的微型核糖核酸數據庫，依據表現量將微型核糖核酸分為H類、M類、L類或Cn類，H類代表於健康族群中，此類微型核糖核酸表現量被檢測出的機率為高於60%，M類代表於健康族群中，此類微型核糖核酸表現量被檢測出的機率為20%至60%，L類代表於健康族群中，此類微型核糖核酸表現量被檢測出的機率為低於20%，Cn類代表於健康族群中，此類微型核糖核酸沒有偵測到表現。
在本發明的一實施例中，針對受檢者的微型核糖核酸表 現量數據，依據其表現量將微型核糖核酸分為U類、D類、N類或En類，U類代表受檢者的此類微型核糖核酸的表現量高於健康族群的此類微型核糖核酸的表現量參考區間，D類代表受檢者的此類微型核糖核酸的表現量低於健康族群的此類微型核糖核酸的表現量參考區間，N類代表受檢者的此類微型核糖核酸的表現量位於健康族群的此類微型核糖核酸的表現量參考區間，En類代表受檢者的此類微型核糖核酸沒有偵測到表現。
在本發明的一實施例中，針對受檢者的各個微型核醣核酸分類為第一族群、第二族群、第三族群、第四族群或第五族群，當各個微型核醣核酸屬於第一族群、第二族群、第三族群、第四族群或第五族群，則代表一個紅點，第一族群代表此類微型核醣核酸同時屬於H類及U類，第二族群代表此類微型核醣核酸同時屬於M類及U類，第三族群代表此類微型核醣核酸同時屬於Cn類及U類，第四族群代表此類微型核醣核酸同時屬於H類及D類，第五族群代表此類微型核醣核酸同時屬於M類及D類。
在本發明的一實施例中，當紅點的數量大於或等於5時，代表受檢者可能存在健康風險。
基於上述，提供一種非侵入性、早期評估的健康風險評估方法，分析受檢者血漿中的微型核糖核酸表現量，再與健康族群的微型核糖核酸數據庫進行比較，因此，能夠即時且有效率地對健康風險進行評估，更可改善習知健康風險篩檢的便利性及診出率。
為讓本發明的上述特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉實施例，並作詳細說明如下。
本發明提供一種改良的核酸樣品測量方法，包括以下步驟。首先，建立健康族群的微型核糖核酸表現量數據庫。之後，分析受檢者的血漿樣品中的微型核糖核酸表現量。然後，將受檢者的微型核糖核酸表現量數據與健康族群的微型核糖核酸數據庫的微型核糖核酸表現量進行比較，並找出受檢者血漿中表現量過高或過低的微型核糖核酸，以評估受檢者的健康風險。
在本實施例中，建立健康族群的微型核糖核酸數據庫之方法如下。首先，依據三萬多篇文獻建立與疾病相關的微型核醣核酸資訊庫，並篩選出與疾病高度相關的167個微型核醣核酸。招收大於300位健康的受試者(尚未被醫師判定已罹患癌症/糖尿病/或其它重大疾病)，經過醫師評估沒有腫瘤風險後，收集血漿檢體，檢測血漿檢體內167個微型核醣核酸表現量，計算健康族群中每一個微型核醣核酸表現量之平均值和標準差，並據此統計健康族群中每一個微型核醣核酸表現量之正常範圍，以建立健康族 群對此167個微型核醣核酸表現量的數據庫。
在本實施例中，所篩選出的與疾病高度相關的167個微型核醣核酸如下方表1中所示。
Figure 108146327-A0305-02-0008-1
Figure 108146327-A0305-02-0009-2
在本實施例中，檢測血漿中微型核糖核酸的方法包括以下步驟：
1.採集血液樣本
將抽血者皮膚以酒精擦拭採血部位，使用止血帶用活結方式綁在採血部位上方5公分至15公分處。以19G至22G針頭抽取10ml全血至K2EDTA真空採血管(K2EDTA BD Vacutainer tube)，當血液流入採血管後，應立即鬆開止血帶。待抽血完成，立即將採血管輕輕上下顛倒混合5至8次，以確保抗凝劑完全發揮作用。將採血管置於室溫下保存，在採血後一小時內須完成血漿分離步驟。
2.血漿分離方法
將採血管置於旋翼式轉子(Swinging-Bucket Rotor)，以1200 xg於室溫下離心10分鐘。離心完成後，將上清液取出至新的15ml離心管。將15ml離心管以pipette吸放5次確保混勻，再均分至1.5ml DNase/RNase-free eppendorf，以12,000 xg於室溫下離心10分鐘。離心完成後，取出上清液至新的15ml離心管，避免取到1.5ml eppendorf底部的白色沉澱物。將上清液pipette吸放5次確 保混勻，分裝至1.5ml DNA LoBind Tubes(Eppendorf,22431021)，立即置於-80度冰箱保存。
3.微型核糖核酸萃取方法
於-80度冰箱取出血漿樣本，置於冰上解凍，解凍後依照Qiagen miRNeasy Serum/Plasma Kit所提供之操作手冊進行實驗，以30μl Nuclease-free water進行回溶。
4.cDNA合成
取適量miRNA以Quarkbio microRNA Universal RT kit進行逆轉錄反應合成cDNA。
5.qPCR實驗
取適量cDNA以Quarkbio miRSCAN Panelchip®所提供之操作手冊進行qPCR實驗。
在本實施例中，健康風險的判別可包括癌症或糖尿病，但本發明並不以此為限，亦可包含其他疾病或可能對健康造成不良影響的風險因子。
在本實施例中，針對健康族群的微型核糖核酸資料庫，依據表現量可將微型核糖核酸分為H類、M類、L類或Cn類，H類代表於健康族群中，此類微型核糖核酸表現量被檢測出的機率為高於約60%，M類代表於健康族群中，此類微型核糖核酸表現量被檢測出的機率為約20%至60%，L類代表於健康族群中，此類微型核糖核酸表現量被檢測出的機率為低於約20%，Cn類代表於健康族群中，此類微型核糖核酸沒有偵測到表現。
在本實施例中，針對受檢者的微型核糖核酸表現量數據，依據其表現量可將微型核糖核酸分為U類、D類、N類或En類，U類代表受檢者的此類微型核糖核酸的表現量高於健康族群的此類微型核糖核酸的表現量參考區間，D類代表受檢者的此類微型核糖核酸的表現量低於健康族群的此類微型核糖核酸的表現量參考區間，N類代表受檢者的此類微型核糖核酸的表現量位於健康族群的此類微型核糖核酸的表現量參考區間，En類代表受檢者的此類微型核糖核酸沒有偵測到表現。
在本實施例中，針對受檢者的各個微型核醣核酸分類為第一族群、第二族群、第三族群、第四族群或第五族群，當各個微型核醣核酸屬於第一族群、第二族群、第三族群、第四族群或所述第五族群，則代表一個紅點，第一族群代表此類微型核醣核酸同時屬於H類及U類，第二族群代表此類微型核醣核酸同時屬於M類及U類，第三族群代表此類微型核醣核酸同時屬於Cn類及U類，第四族群代表此類微型核醣核酸同時屬於H類及D類，第五族群代表此類微型核醣核酸同時屬於M類及D類。當紅點的數量大於或等於5時，代表受檢者可能存在健康風險。
以下，藉由實驗例來詳細說明上述實施例的健康風險評估方法。然而，下述實驗例並非用以限制本發明。
實驗例
為了證明本發明所提出的健康風險評估方法能夠即時且 有效率地對健康風險進行評估，以下特別作此實驗例。
實例1：針對癌症風險評估
分析198例已知為低風險族群及癌症族群(經醫師判定)之受試者，依上述實施例提到的判別方式判定每位受試者之紅點數，得到以下表1所列出的結果。在表1中，低風險族群是指受檢者尚未確診有任何重大疾病，癌症族群皆未經過治療。在198個測試樣品中，成功被認定具有潛在健康風險之高風險族群的準確率為約73%。
Figure 108146327-A0305-02-0012-3
實例2：針對糖尿病風險評估
分析56例已知為低風險族群及糖尿病族群(經醫師判定)之受試者，依上述實施例提到的判別方式判定每位受試者之紅點數，得到以下表2所列出的結果。在表2中，低風險族群是指受檢者尚未確診有任何重大疾病。在56個測試樣品中，成功被認定具有潛在健康風險之高風險族群的準確率為約70%。
表2
Figure 108146327-A0305-02-0013-4
綜上所述，本發明提供一種非侵入性、早期評估的健康風險評估方法，分析受檢者血漿中與健康風險因子相關的微型核糖核酸表現量，再與健康族群的微型核糖核酸數據庫進行比較，因此，能夠即時且有效率地對健康風險進行評估，更可改善習知癌症篩檢的便利性及診出率，提供個人化的專業健康風險監控。
雖然本發明已以實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明的精神和範圍內，當可作些許的更動與潤飾，故本發明的保護範圍當視後附的申請專利範圍所界定者為準。

Claims (3)

  1. 一種健康風險評估方法，包括：建立健康族群的微型核糖核酸表現量數據庫；分析受檢者的血漿樣品中的微型核糖核酸表現量；以及將所述受檢者的微型核糖核酸表現量數據與所述健康族群的微型核糖核酸數據庫的微型核糖核酸表現量進行比較，並找出所述受檢者血漿中表現量過高或過低的微型核糖核酸，以評估所述受檢者的健康風險，其中針對所述健康族群的微型核糖核酸數據庫，依據各微型核糖核酸表現量被檢測出的機率將各微型核糖核酸分為H類、M類、L類或Cn類，H類代表檢測出的機率為高於60%，M類代表檢測出的機率為20%至60%，L類代表檢測出的機率為低於20%，Cn類代表此微型核糖核酸沒有偵測到表現。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的健康風險評估方法，其中所述健康風險的判別包括癌症或糖尿病。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的健康風險評估方法，其中針對所述受檢者的微型核糖核酸表現量數據，依據表現量將微型核糖核酸分為U類、D類、N類或En類，U類代表所述受檢者的此類微型核糖核酸的表現量高於所述健康族群的此類微型核糖核酸的表現量參考區間，D類代表所述受檢者的此類微型核糖核酸的表現量低於所述健康族群的此類微型核糖核酸的表現量參考區間，N類代表所述受檢者的此類微型核糖核酸的表現量位於所述健康族 群的此類微型核糖核酸的表現量參考區間，En類代表所述受檢者的此類微型核糖核酸沒有偵測到表現，針對所述受檢者的各個微型核醣核酸分類為第一族群、第二族群、第三族群、第四族群或第五族群，當各個微型核醣核酸屬於所述第一族群、所述第二族群、所述第三族群、所述第四族群或所述第五族群，則代表一個紅點，所述第一族群代表此類微型核醣核酸同時屬於H類及U類，所述第二族群代表此類微型核醣核酸同時屬於M類及U類，所述第三族群代表此類微型核醣核酸同時屬於Cn類及U類，所述第四族群代表此類微型核醣核酸同時屬於H類及D類，所述第五族群代表此類微型核醣核酸同時屬於M類及D類，當所述紅點的數量大於或等於5時，所述受檢者存在健康風險。
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