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TWI757773B - 眼用組成物 - Google Patents

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TWI757773B
TWI757773B TW109121448A TW109121448A TWI757773B TW I757773 B TWI757773 B TW I757773B TW 109121448 A TW109121448 A TW 109121448A TW 109121448 A TW109121448 A TW 109121448A TW I757773 B TWI757773 B TW I757773B
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里查德 布里克夫
吳大慶
昀 張
葛俊豪
拉斯皮諾 瑪莉亞 卡比托西
阿古斯汀 庫米
微 梁
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瑞士商愛爾康公司
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Abstract

本發明總體上關於局部眼用組成物，該局部眼用組成物包含：從約0.05 w/v%至約5 w/v%的半乳甘露聚糖聚合物；順式-二醇和約0.5 w/v%至約10 w/v%的親水性共聚物，該親水性共聚物包含 (a) 各自具有硼酸的含芳基二羥硼基的重複單元，(b) 至少一種含磷醯膽鹼的乙烯基類單體的重複單元，以及 (c) 至少一種具有3至16個碳原子的丙烯酸類單體的丙烯酸類單體單元，該眼用組成物基本上不含硼酸鹽，用於改進潤滑、水合和藥物遞送特性。

Description

眼用組成物
本發明關於局部眼用組成物，該局部眼用組成物含有半乳甘露聚糖和親水性共聚物，用於改進潤滑、水合和藥物遞送特性，該親水性共聚物包含 (a) 各自具有硼酸的含芳基二羥硼基的重複單元，(b) 至少一種含磷醯膽鹼的乙烯基類單體的重複單元，以及 (c) 至少一種丙烯酸類單體的丙烯酸類單體單元。
淚膜之完整性對於眼表穩態和功能係必需的。乾眼症係多因素病症，其特徵係淚膜不穩定，並導致眼部不適和視覺障礙，嚴重影響患者的生活品質。由瞼脂形成的淚膜的最外脂質層有助於藉由降低淚液蒸發速率來維持淚膜穩定性。由於瞼脂的品質或數量受損導致的淚液脂質層的改變係蒸發過強型乾眼症的最常見原因之一。局部施用的人工淚液替代品/潤滑劑滴眼液係管理所有類型乾眼症之主要方法，並減輕乾眼症患者的症狀和體征。
慢性乾眼症可導致眼表組織脫水和損傷並破壞上皮細胞屏障功能。補充水分和減少摩擦的潤滑人工淚液的滴注係乾眼症管理之主要方法。人工淚液組成物包含潤滑和保護眼表之化合物。在乾眼症的情況下，人工淚液組成物可以預防諸如疼痛和不適的症狀，並且可以防止生物黏附和由摩擦引起的組織損傷。許多潛在的可用作潤滑劑和眼表保護劑的化合物係可獲得的。例如，某些銷售的人工淚液產品含有天然聚合物，例如半乳甘露聚糖。其他潤滑劑和眼表保護劑包括例如羧甲基纖維素、葡甘露聚糖和羥丙基甲基纖維素。儘管現有的人工淚液組成物已經取得了一些成功，但仍然存在乾眼症治療中的問題。使用淚液替代品雖然暫時有效，但通常需要在患者清醒的時間期間重複施用。患者在一天中必須施用人工淚液十到二十次並不罕見。這樣的操作不僅麻煩且耗時，而且還可能非常昂貴，經常導致患者依從性問題。
仍需要開發改進的眼用組成物，其可以提供更好的潤滑性，可以抑制水分從隱形眼鏡蒸發，在塗敷眼表方面具有更高的效率，和/或可以與現有的淚膜更好地結合以提供保護。
本發明關於局部眼用組成物，該局部眼用組成物包含：從約0.05 w/v%至約5 w/v%的半乳甘露聚糖聚合物；順式-二醇和約0.5 w/v%至約10 w/v%的親水性共聚物，該親水性共聚物包含 (a) 各自具有硼酸的含芳基二羥硼基的重複單元，(b) 至少一種含磷醯膽鹼的乙烯基類單體的重複單元，以及 (c) 至少一種具有3至16個碳原子的丙烯酸類單體的丙烯酸類單體單元，該眼用組成物基本上不含硼酸鹽。本發明還關於使用該等組成物以治療包括乾眼、青光眼、高眼壓症、感染、過敏和炎症的各種眼科疾病之方法。
除非另外定義，否則本文使用的所有技術和科學術語具有與由本發明所屬領域的普通技術人員通常所理解之相同含義。總體上，本文使用的命名法和實驗室程序係本領域眾所周知的且常用的。將常規之方法用於該等程序，如在本領域和各種通用參考文獻中提供的那些。當以單數提供術語時，諸位發明人也考慮了該術語的複數。本文使用的命名法和以下描述的實驗室程序係本領域中眾所周知的且常用的那些。
如本文所使用的「約」意指被稱為「約」的數字包括所敘述的數加上或減去那個所敘述的數字的1%-10%。
「視需要的」或「視需要」意指隨後描述的事件或情況可能發生或可能不發生，並且意指該描述包括其中該事件或情況發生的情形以及其中其不發生的情形。
術語「烯鍵式不飽和基團」在此在廣義上使用並且旨在涵蓋含有至少一個＞C=C＜基團的任何基團。示例性烯鍵式不飽和基團包括但不限於，（甲基）丙烯醯基（
Figure 02_image001
和/或
Figure 02_image003
）、烯丙基、乙烯基（
Figure 02_image005
）、1-甲基乙烯基（
Figure 02_image007
）、苯乙烯基、或諸如此類。
術語「（甲基）丙烯醯胺」係指甲基丙烯醯胺和/或丙烯醯胺。
術語「（甲基）丙烯酸酯」係指甲基丙烯酸酯和/或丙烯酸酯。
「丙烯酸類單體」係指具有一個唯一的（甲基）丙烯醯基的乙烯基類單體。
如本申請使用的，術語「乙烯基交聯劑」係指具有至少兩個烯鍵式不飽和基團的化合物。「乙烯基交聯劑」係指具有約700道耳頓或更小的分子量的乙烯基交聯劑。
如本申請中使用的，術語「聚合物」意指藉由將一種或多種單體或大分子單體或預聚物聚合/交聯形成之材料。
如本申請中使用的，聚合物材料（包括單體材料或大分子單體材料）的術語「分子量」係指重量平均分子量，除非另外確切地指出或除非測試條件另外指明。
術語「烷基」係指藉由從直鏈或支鏈烷烴化合物中去除氫原子獲得的單價基團。烷基（基團）與在有機化合物中的一個其他基團形成一個鍵。
術語「伸烷基二價基團」或「伸烷基二基」或「烷基二基」可互換地指藉由從烷基中去除一個氫原子而獲得的二價基團。伸烷基二價基團與有機化合物中的其他基團形成兩個鍵。
術語「烷基三基」係指藉由從烷基中去除兩個氫原子獲得的三價基團。烷基三基與有機化合物中的其他基團形成三個鍵。
術語「烷氧基（alkoxy或alkoxyl）」係指藉由從直鏈或支鏈烷基醇的羥基中去除氫原子獲得的單價基團。烷氧基（基團）與有機化合物中的一個其他基團形成一個鍵。
在本申請中，關於烷基二基或烷基基團的術語「取代的」意指該烷基二基或該烷基基團包括至少一個取代基，該至少一個取代基替代該烷基二基或該烷基基團的一個氫原子，並且選自由以下組成之群組：羥基（-OH）、羧基（-COOH）、-NH2 、巰基（-SH）、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 烷硫基（烷基硫化物）、C1 -C4 醯基胺基、C1 -C4 烷基胺基、二-C1 -C4 烷基胺基、鹵素原子（Br或Cl）、及其組合。
在本申請中，「含芳基二羥硼基的乙烯基類單體」係指乙烯基類單體，其包含藉由一個連接鍵連接至其唯一的烯鍵式不飽和基團的一個唯一的芳基二羥硼基。
在本申請中，「芳基二羥硼基」係指取代的苯基，其具有一個硼酸基團（即-B(OH)2 ）和視需要一個或多個其他基團作為取代基，該取代基中的每一個替代苯基的一個氫原子。
如本申請中使用的，術語「磷醯膽鹼」係指單價兩性離子基團
Figure 02_image009
，其中t1係1至5的整數，並且R2 、R2 ’和R2 ”彼此獨立地是C1 -C8 烷基或C1 -C8 羥烷基。
「引發劑」係指能夠引發自由基交聯/聚合反應的化學品。
總體上，本發明關於一種眼用組成物，該眼用組成物包含：從約0.05 w/v%至約5 w/v%的半乳甘露聚糖聚合物；順式-二醇和約0.5 w/v%至約10 w/v%的親水性共聚物，該親水性共聚物包含 (a) 各自具有硼酸的含芳基二羥硼基的重複單元，(b) 至少一種含磷醯膽鹼的乙烯基類單體的重複單元，以及 (c) 至少一種具有3至16個碳原子的丙烯酸類單體的丙烯酸類單體單元，該組成物基本上不含硼酸鹽。本發明還關於使用該等組成物以治療包括乾眼、青光眼、高眼壓症、感染、過敏和炎症的各種眼科疾病之方法。
可商購的眼用組成物，例如Systane系列產品，包括瓜爾膠和硼酸。天然的瓜爾膠半乳甘露聚糖係水溶性的多糖，即使當以低濃度溶解在水溶液中時其也導致高黏度。這種高黏度部分係由於其高分子量和在硼酸根離子的存在下發生的分子間締合。天然的瓜爾膠可以用環氧丙烷處理以形成更疏水的、表面活性的羥丙基瓜爾膠（HP-瓜爾膠）。一旦暴露於眼淚和眼表的pH（大約7.5 pH），Systane中的HP-瓜爾膠形成具有增加的黏度和生物黏附特性的「軟」凝膠，該特性設計為促進兩種緩和劑的保留以保護眼表微環境。
本發明藉由提供親水性共聚物來改進可商購的眼用組成物以改進潤滑、水合和藥物遞送特性，該親水性共聚物包含 (a) 各自具有硼酸的含芳基二羥硼基的重複單元，(b) 至少一種含磷醯膽鹼的乙烯基類單體的重複單元，以及 (c) 至少一種具有3至16個碳原子的丙烯酸類單體的丙烯酸類單體單元。此外，該眼用組成物基本上不含硼酸鹽。
含硼酸的聚合物具有與1,2-或1,3-二醇形成可逆的共價錯合物的能力。在水性系統中，硼酸以未離解的中性三方晶系形式 (1) 與離解的陰離子四面體形式 (2) 之間的平衡存在（方案1）。在1,2-或1,3-二醇的存在下，藉由中性硼酸與二醇的反應形成的環狀硼酸酯通常被認為係水解不穩定的。在另一方面，陰離子的硼酸根陰離子 (2) 與二醇的反應產生穩定的硼酸酯 (3)。因此，將反應性二醇添加到水介質中的硼酸 (1) 之淨影響係平衡向陰離子形式（2和3）移動。因此，即使當以低濃度溶解在水溶液中時含有1,2-和/或1,3-二醇的瓜爾膠半乳甘露聚糖也可以形成高黏度，這係由於其高分子量和在硼酸的存在下（正如在硼酸根離子的存在下）發生的分子間締合。因此，根據本發明，眼用組成物基本上不含硼酸鹽。基本上不含硼酸鹽係指小於0.1% W/V硼酸鹽、較佳的是小於0.05% W/V硼酸鹽、更較佳的是小於0.02% W/V硼酸鹽。
據信，含硼酸的聚合物對黏蛋白具有強親和力，這係由於其與1,2-順式-二醇錯合的能力。此外，含硼酸的聚合物提供眼遞送特性。例如，苯基硼酸（PBA）係合成分子，其已廣泛用於葡萄糖傳感和胰島素遞送系統，這係由於其與1,2-順式-二醇形成高親和力的錯合物的能力。硼酸與二醇之間的這種親和力也已經用於其他黏膜黏附性藥物遞送系統，如干擾素的陰道遞送、胰島素的鼻腔遞送和環孢黴素A（CycA）的眼遞送。
據信，含磷醯膽鹼的聚合物增加細胞相容性並且增強潤滑性，這係由於有機磷酸酯基團的生物膜狀的結構。此外，含磷醯膽鹼的聚合物抑制非特異性蛋白吸附，增加細胞相容性，增強抗生物污染特性和生物相容性並且改進持水能力。
另外據信，包含 (a) 各自具有硼酸的含芳基二羥硼基的重複單元，(b) 至少一種含磷醯膽鹼的乙烯基類單體的重複單元，以及 (c) 至少一種具有3至16個碳原子的丙烯酸類單體的丙烯酸類單體單元的親水性共聚物係黏膜黏附性聚合物，其將黏到淚膜的固定化黏蛋白層以增強並保持濕潤。
Figure 02_image011
方案 I
根據本發明，任何半乳甘露聚糖聚合物可以用於本發明。如本文所使用的，術語「半乳甘露聚糖」係指衍生自上述天然膠或類似的天然或合成膠的多糖，其含有甘露糖或半乳糖部分或兩種基團作為主要結構組分。較佳的半乳甘露聚糖聚合物由藉由(1-6)連接鍵附接的(1-4)-β-D-哌喃甘露糖基單元與α-D-哌喃半乳糖基單元的直鏈構成。對於較佳的半乳甘露聚糖聚合物，D-半乳糖與D-甘露糖的比率變化，但總體上將是從約1 : 2至1 : 4。具有約1 : 2的D-半乳糖 : D-甘露糖比率的半乳甘露聚糖聚合物係最較佳的。此外，多糖的其他化學改性的變體也包括在「半乳甘露聚糖聚合物」定義中，只要它們仍具有1,3-二醇部分。例如，可以對半乳甘露聚糖聚合物進行羥乙基、羥丙基以及羧甲基羥丙基取代。當希望軟凝膠時，半乳甘露聚糖聚合物的非離子變體，例如含有烷氧基和烷基（C1 -C6 ）基團的那些，係特別較佳的（例如，羥丙基取代）。非順式羥基位置的取代係最較佳的。本發明之半乳甘露聚糖聚合物的非離子取代的實例係羥丙基瓜爾膠，其莫耳取代度為約0.4。也可以對半乳甘露聚糖聚合物進行陰離子取代。當希望強響應的凝膠時，陰離子取代係特別較佳的。
半乳甘露聚糖聚合物可以從許多來源獲得。此類來源包括瓜爾膠、刺槐豆膠和他拉膠，如以下進一步描述的。此外，半乳甘露聚糖也可以藉由經典的合成途徑獲得，或者可以藉由天然存在的半乳甘露聚糖的化學修飾獲得。
瓜爾膠係瓜爾豆（Cyamopisis tetragonolobus (L. )Taub ）的研磨胚乳。水溶性級分（85%）被稱為「瓜拉納（guaran）」（分子量為220,000），其由藉由(1-6)連接鍵附接的(1-4)-β-D-哌喃甘露糖基單元與α-D-哌喃半乳糖基單元的直鏈組成。瓜拉納中的D-半乳糖與D-甘露糖的比率係約1 : 2。數個世紀以來已經在亞洲栽培了樹膠並且由於其增稠特性主要用於食品和個人護理產品。它具有澱粉增稠能力的五至八倍。其衍生物，如含有羥丙基或羥丙基三甲基氯化銨取代的那些，十多年來已經可商購。瓜爾膠可以例如從Rhone-Polulenc公司（克蘭伯裡，新澤西州）、Hercules有限公司（威明頓市，德拉瓦州）和TIC膠有限公司（TIC Gum, Inc.）（貝爾坎普，馬里蘭州）獲得。
刺槐豆膠或角豆膠係角豆樹（長角豆（ceratonia siliqua ））的種子的精製胚乳。對於這種類型的膠，半乳糖與甘露糖的比率係約1 : 4。角豆樹的栽培係古老的並且是本領域眾所周知的。這種類型的膠係可商購的並且可以從TIC膠有限公司（貝爾坎普，馬里蘭州）和Rhone-Polulenc公司（克蘭伯裡，新澤西州）獲得的。
他拉膠衍生自他拉樹的精製種子膠。半乳糖與甘露糖的比率係約1 : 3。在美國不商業上生產他拉膠，但該膠可以從除了美國之外的各種來源獲得。
為了限制交聯程度以提供更柔軟的凝膠特徵，可以使用化學改性的半乳甘露聚糖，如羥丙基瓜爾膠。具有各種取代度的改性的半乳甘露聚糖係從Rhone-Polulenc公司（克蘭伯裡，新澤西州）可商購的。具有低莫耳取代（例如小於0.6）的羥丙基瓜爾膠係特別較佳的。
根據本發明，半乳甘露聚糖聚合物典型地以從約0.05至約5 w/v%、較佳的是從約0.5至約2.0 w/v%、更較佳的是從約0.2至約1.5 w/v%、並且最較佳的是從約0.25至約1.0 w/v%的濃度存在於本發明之眼用組成物中。本發明之較佳的半乳甘露聚糖聚合物係瓜爾膠和羥丙基瓜爾膠。
根據本發明，親水性共聚物包含 (a) 按莫耳計從約1%至約20%（較佳的是按莫耳計從約1%至約20%、更較佳的是按莫耳計從約2%至約15%）的各自具有硼酸的含芳基二羥硼基的重複單元，(b) 按莫耳計從約60%至約98%（較佳的是按莫耳計從約60%至約97%、更較佳的是按莫耳計從約70%至約95%）的至少一種含磷醯膽鹼的乙烯基類單體的重複單元，以及 (c) 從按莫耳計約1%至按莫耳計約20%（較佳的是按莫耳計從約2%至約20%、更較佳的是按莫耳計從約3%至約15%）的至少一種丙烯酸類單體的丙烯酸類單體單元，該丙烯酸類單體具有3至16個（較佳的是3至14個、更較佳的是3至12個、甚至更較佳的是3至10個）碳原子，前提係組分 (a)、(b) 和 (c) 以及以上未列出的其他組分的莫耳百分比之和係100%。
根據本發明，親水性共聚物的每種類型的重複單元（即單體單元）的莫耳百分比可以基於在用於形成該親水性共聚物的可聚合組成物中的乙烯基類單體的莫耳百分比確定，這種類型的重複單元衍生自該乙烯基類單體。
根據本發明，每種類型的含芳基二羥硼基的重複單元可以直接衍生自含芳基二羥硼基的乙烯基類單體、較佳的是衍生自具有式 (I) 之含芳基二羥硼基的乙烯基類單體
Figure 02_image013
(I)
其中：R1 係H、NO2 、F、Cl或CF3 ；Q係
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
或
Figure 02_image027
的單價基團；L係直接鍵，C1 -C4 伸烷基二價基團，
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
或
Figure 02_image035
的二價基團，其中Y1 係CH(OH)或C1 -C4 伸烷基二價基團，Y2 係C1 -C4 伸烷基二價基團，並且Ro 係H或C1 -C4 烷基。
具有式 (I) 之含芳基二羥硼基的乙烯基類單體的實例包括但不限於3-乙烯基苯基硼酸、4-乙烯基硼酸、3-（甲基）丙烯醯胺基苯基硼酸、4-（甲基）丙烯醯胺基苯基硼酸、含胺基的苯基硼酸衍生物與（甲基）丙烯酸鹵化物的反應產物、含胺基的苯基硼酸衍生物與含羧基的乙烯基類單體在碳二亞胺（例如，1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺（EDC）、N,N’-二環己基碳二亞胺（DCC）、1-環己基-3-(2-𠰌啉基乙基)碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、或其混合物）和N-羥基琥珀醯亞胺的存在下的反應產物、含羧基的苯基硼酸衍生物與含胺基的乙烯基類單體在碳二亞胺（例如，1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺（EDC）、N,N’-二環己基碳二亞胺（DCC）、1-環己基-3-(2-𠰌啉基乙基)碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、或其混合物）和N-羥基琥珀醯亞胺的存在下的反應產物、及其組合。
含磷醯膽鹼的乙烯基類單體的實例包括但不限於（甲基）丙烯醯氧基乙基磷醯膽鹼（亦稱，MPC）、或2-(（甲基）丙烯醯氧基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、（甲基）丙烯醯氧基丙基磷醯膽鹼（亦稱，3-(（甲基）丙烯醯氧基)丙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯）、4-(（甲基）丙烯醯氧基)丁基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-[（甲基）丙烯醯胺基]乙基-2'-(三甲基銨基)-乙基磷酸酯、3-[（甲基）丙烯醯胺基]丙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、4-[（甲基）丙烯醯胺基]丁基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、5-(（甲基）丙烯醯氧基)戊基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、6-(（甲基）丙烯醯氧基)己基-2'-(三甲基銨基)-乙基磷酸酯、2-(（甲基）丙烯醯氧基)乙基-2'-(三乙基銨基)乙基磷酸酯、2-(（甲基）丙烯醯氧基)乙基-2'-(三丙基銨基)乙基磷酸酯、2-(（甲基）丙烯醯氧基)乙基-2'-(三丁基銨基)乙基磷酸酯、2-(（甲基）丙烯醯氧基)丙基-2'-(三甲基銨基)-乙基磷酸酯、2-(（甲基）丙烯醯氧基)丁基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(（甲基）丙烯醯氧基)戊基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(（甲基）丙烯醯氧基)己基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(乙烯基氧基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(烯丙氧基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(乙烯基氧基羰基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(烯丙氧基羰基)乙基-2'-(三甲基銨基)-乙基磷酸酯、2-(乙烯基羰基胺基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(烯丙氧基羰基胺基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(丁烯基氧基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、及其組合。
具有3至16個碳原子的丙烯酸類單體的實例包括但不限於C1-C12烷基（甲基）丙烯酸酯、羥基-取代的C2-C12烷基（甲基）丙烯酸酯、羧基-取代的C2-C12烷基（甲基）丙烯酸酯、NH2-取代的C2-C12烷基（甲基）丙烯酸酯、甲基胺基-取代的C2-C12烷基（甲基）丙烯酸酯、二甲基胺基-取代的C2-C12烷基（甲基）丙烯酸酯、乙基胺基-取代的C2-C10烷基（甲基）丙烯酸酯、二乙基胺基-取代的C2-C8烷基（甲基）丙烯酸酯、C2-C12烷基（甲基）丙烯醯胺、羥基-取代的C2-C12烷基（甲基）丙烯醯胺、羧基-取代的C2-C12烷基（甲基）丙烯醯胺、NH2-取代的C2-C12烷基（甲基）丙烯醯胺、甲基胺基-取代的C2-C12烷基（甲基）丙烯醯胺、二甲基胺基-取代的C2-C12烷基（甲基）丙烯醯胺、乙基胺基-取代的C2-C10烷基（甲基）丙烯醯胺、二乙基胺基-取代的C2-C8烷基（甲基）丙烯醯胺、乙二醇（甲基）丙烯酸酯、二(乙二醇)（甲基）丙烯酸酯、三(乙二醇)（甲基）丙烯酸酯、四(乙二醇)（甲基）丙烯酸酯、乙二醇甲基醚（甲基）丙烯酸酯、二(乙二醇)甲基醚（甲基）丙烯酸酯、三(乙二醇)甲基醚（甲基）丙烯酸酯、四(乙二醇)甲基醚（甲基）丙烯酸酯、及其組合。
根據本發明，眼用組成物基本上不含硼酸鹽。基本上不含硼酸鹽係指小於0.1% W/V硼酸鹽、較佳的是小於0.05% W/V硼酸鹽、更較佳的是小於0.02% W/V硼酸鹽。可以用於本發明之組成物的硼酸鹽化合物係硼酸和其他藥學上可接受的鹽，如硼酸鈉（硼砂）、硼酸鉀、硼酸鈣、硼酸鎂、硼酸錳和其他此類硼酸鹽。如本文所使用的，術語「硼酸鹽」係指硼酸鹽的所有藥學上合適的形式。硼酸鹽係眼用配製物中常見的賦形劑，這係由於在生理pH下良好的緩衝能力以及眾所周知的安全性和與多種藥物和防腐劑的相容性。硼酸鹽還具有固有的抑制細菌和抑制真菌的特性，並且因此有助於組成物的保存。
應該理解，半乳甘露聚糖聚合物和親水性共聚物的具體量將根據所希望的特定膠凝特性而變化。通常，可以操縱親水性共聚物或半乳甘露聚糖聚合物的濃度以便在凝膠活化之後（即在施用之後）達到適當的眼用組成物的黏度。如果希望強烈膠凝組成物，則可以增加親水性共聚物或半乳甘露聚糖聚合物的濃度。如果希望較弱的膠凝組成物，如部分膠凝組成物，則可以降低親水性共聚物或半乳甘露聚糖聚合物的濃度。其他因素可能影響本發明之組成物的膠凝特徵，如組成物中的附加成分（如鹽、防腐劑、螯合劑等）的性質和濃度。總體上，本發明之較佳的非膠凝的組成物，即，還沒有被眼睛凝膠活化的組成物，將具有從約5至1000 cps的黏度。總體上，本發明之較佳的膠凝的組成物，即，被眼睛凝膠活化的組成物，將具有從約50至50,000 cps的黏度。
親水性共聚物中的硼酸和半乳甘露聚糖的交聯尤其受如pH的因素影響，並且此交聯和該親水性共聚物的分子量進而影響溶液的黏度。
在較佳的實施方式中，本發明之眼用組成物可以在從約6.5至約8.5、較佳的是從約7.0至約8.0下配製並且僅需要小的pH改變以活化膠凝（即約0.5至1.0 pH單元）。局部用配製物（特別是局部眼用配製物，如以上所述）係較佳的，該局部用配製物具有匹配該配製物將被施加或分配至其上的組織的生理pH。
在另一個較佳的實施方式中，本發明之眼用組成物包含至少一種順式-二醇化合物，其濃度抑制該半乳甘露聚糖聚合物和親水性共聚物交聯。一旦滴注在眼睛中，順式-二醇化合物被天然淚膜稀釋使得半乳甘露聚糖聚合物和親水性共聚物的交聯逐漸增加並且黏度和彈性相應地逐漸增加。此黏度、交聯和彈性逐漸增加使得在接觸時有效擴散並且較少模糊，也提供持久的潤滑和角膜表面保護。順式-二醇化合物係包含附接至相鄰碳原子的羥基的任何化合物。示例性順式-二醇化合物包括但不限於親水性碳水化合物（例如山梨糖醇、甘露糖醇）、丙二醇、甘油、及其組合。本發明之較佳的順式-二醇化合物包括丙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇及其組合。順式-二醇化合物以約0.5至5.0 w/v%、較佳的是約0.5至2.0 w/v%的濃度存在於本發明之組成物中。
本發明之眼用組成物視需要包含藥學上可接受的二價陽離子的鹽，如氯化鎂。二價陽離子如鈣通常與半乳甘露聚糖和硼酸鹽相互作用以加強交聯行為。當存在於含有半乳甘露聚糖和硼酸鹽的配製物中時，二價陽離子可以增加此類配製物的整體黏度。二價陽離子包括但不限於鎂、氯化物和鋅陽離子。通常，二價陽離子的濃度應該係0至0.25 w/v%。
本發明之眼用組成物可以視需要包含一種或多種附加的賦形劑和/或一種或多種附加的活性成分。藥物配製物中通常使用的賦形劑包括但不限於緩和劑、張度調節劑、防腐劑、螯合劑、緩衝劑和表面活性劑。其他賦形劑包括增溶劑、穩定劑、舒適增強劑（comfort-enhancingagent）、聚合物、軟化劑、pH調節劑和/或潤滑劑。各種賦形劑中的任何緩衝劑可以用於本發明之配製物中，包括水、水與水可混溶的溶劑（如C1-C7-烷醇）的混合物、包含從0.5%至5%無毒水溶性聚合物的植物油或礦物油、天然產物（如海藻酸鹽、果膠、黃茋膠、刺梧桐膠、黃原膠、卡拉膠、瓊脂和阿拉伯樹膠）、澱粉衍生物（如澱粉乙酸酯和羥丙基澱粉）以及還有其他合成產物（如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯甲基醚、聚環氧乙烷，較佳的是交聯的聚丙烯酸和那些產物的混合物）。
在本發明之實施方式中使用的緩和劑包括但不限於甘油、聚乙烯吡咯啶酮、聚環氧乙烷、聚乙二醇、聚環氧乙烷-聚環氧丁烷嵌段共聚物、聚環氧乙烷-聚環氧丙烷嵌段共聚物、丙二醇、聚丙烯酸、及其組合。特別較佳的緩和劑係丙二醇和聚乙二醇400。
合適的張度調節劑包括但不限於甘露糖醇、氯化鈉、甘油等。合適的緩衝劑包括但不限於磷酸鹽、乙酸鹽等，以及胺基醇，如2-胺基-2-甲基-1-丙醇（AMP）。合適的表面活性劑包括但不限於離子和非離子表面活性劑，儘管非離子表面活性劑係較佳的，RLM 100、POE 20鯨蠟基硬脂基醚，如Procol® CS20，和泊洛沙姆，如Pluronic® F68，以及嵌段共聚物，如在美國專利申請公開號2008/0138310中所闡述的聚(氧乙烯)-聚(氧丁烯)化合物。
本文闡述的組成物可包含一種或多種防腐劑。此類防腐劑的實例包括對羥基苯甲酸酯、過硼酸鈉、亞氯酸鈉、醇（如氯丁醇、苯甲醇或苯乙醇）、胍衍生物（如聚六亞甲基雙胍）、過硼酸鈉、聚季銨鹽-1（亦稱，POLYQUAD®或ONAMERM®）或山梨酸。描述了低分子量胺基醇在眼用組成物中的用途。本文闡述的組成物可以包含低分子量胺基醇（60至200克/莫耳的分子量）以增強抗微生物防腐劑的功效。胺基醇係2-胺基-2-甲基-1-丙醇（AMP）、2-二甲基胺基-甲基-1-丙醇（DMAMP）、2-胺基-2-乙基-1,3-丙二醇（AEPD）、2-胺基-2-甲基-1,3-丙二醇（AMPD）、2-胺基-1-丁醇（AB）、或其組合。在某些實施方式中，組成物可以是自防腐的使得不需要防腐劑。
本發明之組成物在眼科適用於施用到受試者眼睛。術語「水性」典型地表示水性配製物，其中賦形劑係按重量計 ＞ 50%、更較佳的是 ＞ 75%並且特別地 ＞ 90%的水。可以由單劑量安瓿遞送該等滴劑，該安瓿可以較佳的是無菌的並且因此使得配製物的抑制細菌的組分係不必要的。可替代地，可以由多劑量瓶遞送該滴劑，該瓶可以較佳的是包括當配製物被遞送時從其中提取任何防腐劑的裝置，此類裝置係本領域已知的。
本發明之組成物較佳的是等滲的或略微低滲的以便防止由蒸發和/或疾病引起的任何淚液高滲性。這可能需要張度劑以使配製物的滲透壓達到210-320毫滲莫耳/千克（mOsm/kg）或接近其的水平。本發明之組成物總體上具有在220-320 mOsm/kg範圍內的滲透壓，並且較佳的是具有在235-300 mOsm/kg範圍內的滲透壓。該眼用組成物將通常被配製成無菌的水溶液。
在另一個較佳的實施方式中，本發明之眼用組成物係水溶液。
在另一個較佳的實施方式中，本發明之眼用組成物係乳劑，其包含本發明之含磷脂的親水性共聚物和作為顯著不同且分開的小液滴分散在整個連續水或水相中的至少一種眼用油。應當理解，如本文所使用的，相不同且分開意指在任何給定時間點，液滴係不同的且分開的。然而，乳劑的液滴可以隨時間推移合併和分開以維持平均液滴尺寸或直徑。本發明之乳劑的液滴典型地具有不大於約1500奈米（nm）、更典型地不大於約1000 nm並且還更典型地不大於約600 nm的平均（average或mean）直徑。該等液滴還典型地具有典型地至少2 nm、更典型地至少10 nm並且還更典型地至少100 nm的平均直徑。
顆粒或液滴尺寸分析儀可用於測定乳劑油滴尺寸。例如，Microtrac S3500粒度分析儀（軟體版本10.3.1）係可用於測量乳劑油滴尺寸的三雷射粒度分析儀。該特定分析儀測量從流動流中的顆粒（例如，液滴）衍射（散射）的雷射。藉由兩個光學檢測器測量散射光的強度和方向。藉由軟體對衍射圖案進行數學分析產生液滴尺寸的體積分佈。使用對應於按體積計90%的累積尺寸過小分佈的液滴直徑。
據信，包含在親水性共聚物中的磷脂可以加強和/或穩定淚膜脂質層。藉由具有穩定化的脂質層，可以減少水蒸發並且可以減輕眼睛乾燥的症狀。還據信，磷脂可以有助於維持乳劑的穩定性並且用於減小眼用油的液滴尺寸。
眼用油的實例包括但不限於許多礦物油、植物油、合成物質和/或動物和植物脂肪中的任一種或油的任何組合。油可溶於各種有機溶劑，如醚，但不溶於水。如果需要的話，油相可以包括甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯、糖脂、甘油糖脂、鞘脂、鞘-糖脂、脂肪醇、具有C12 -C28 鏈長度的烴、蠟酯、脂肪酸、礦物油和矽油。礦物油係特別較佳的。也可以使用矽油。油相可附加地包括含蠟烴，例如石蠟，氫化蓖麻油，Synchrowax HRC、棕櫚蠟（Carnauba）、蜂蠟、改性蜂蠟、微晶蠟和聚乙烯蠟。油典型地為乳劑的至少0.01 w/v%、更典型地至少0.1 w/v%並且甚至更典型地0.8 w/v%。油還典型地是乳劑的不大於約20 w/v%、更典型地不大於約5 w/v%並且甚至更典型地不大於約3 w/v%或甚至1.5 w/v%。
該乳劑還將典型地包括親水性表面活性劑（高HLB）和疏水性（低HLB）表面活性劑。最希望將本發明之乳劑用於乾眼症治療。然而，非限制性地，還預期該乳劑可用於藥物遞送、維生素遞送、植物性藥物遞送、隱形眼鏡潤濕和隱形眼鏡潤滑。
本發明之乳劑還典型地結合兩種或更多種表面活性劑，該等表面活性劑充當乳化劑，有助於乳劑的乳化。典型地，該等表面活性劑係非離子的。乳劑中乳化表面活性劑的濃度經常在從0.1%至10% w/v，並且在許多情況下從0.5%至5% w/v的範圍內選擇。較佳的是選擇至少一種親水性並且具有至少8並且經常至少10（例如，10至18）的HLB值的乳化劑/表面活性劑。進一步較佳的是選擇至少一種疏水性並且具有低於8並且特別是從1至6的HLB值的乳化劑/表面活性劑。藉由以適當比率一起採用這兩種表面活性劑/乳化劑，可以容易地獲得促進乳劑形成的加權平均HLB值。對於大多數根據本發明之乳劑，平均HLB值在約6至12，並且對於許多從7至11的範圍內選擇。例如，示例性表面活性劑和礦物油的HLB值如下：疏水性表面活性劑（2.1）、親水性表面活性劑（16.9）和礦物油（10.5）。
親水性表面活性劑典型地以至少約0.01 w/v%、更典型地至少約0.08 w/v%並且甚至更典型地至少約0.14 w/v%的量存在於乳劑中。親水性表面活性劑典型地以不大於約1.5 w/v%、更典型地不大於約0.8 w/v%並且甚至更典型地不大於約0.44 w/v%的量存在於乳劑中。
親水性表面活性劑可以是脂肪酸、酯、醚、酸或其任何組合。親水性表面活性劑可以是離子的或非離子的，但較佳的是非離子的。許多合適的表面活性劑/乳化劑係非離子酯或醚乳化劑，其包含聚氧化烯部分，尤其是聚氧乙烯部分，經常含有從約2至80，並且尤其是5至60個氧乙烯單元，和/或含有多羥基化合物如甘油或山梨糖醇或其他糖醇作為親水性部分。該親水性部分可含有聚氧丙烯。乳化劑附加地含有疏水烷基、烯基或芳烷基部分，通常含有從約8至50個碳並且特別是從10至30個碳。親水性表面活性劑/乳化劑的實例包括鯨蠟硬脂醇聚醚-10至-25、鯨蠟醇聚醚-10-25、硬脂醇聚醚-10-25和PEG-15-25硬脂酸酯或二硬脂酸酯。其他合適的實例包括C10 -C20 脂肪酸單、二或三-甘油酯。另外的實例包括聚環氧乙烷（8至12個EO）的C18 -C22 脂肪醇醚。一種特別較佳的親水性表面活性劑係聚氧乙烯-40-硬脂酸酯，其以商品名MYRJ-52出售，其從日光化學公司（Nikko Chemicals）可商購。
疏水性表面活性劑典型地以至少約0.01 w/v%、更典型地至少約0.11 w/v%並且甚至更典型地至少約0.16 w/v%的量存在於乳劑中。疏水性表面活性劑典型地以不大於約10.0 w/v%、更典型地不大於約2.0 w/v%並且甚至更典型地不大於約0.62 w/v%的量存在於乳劑中。
疏水性表面活性劑可以是脂肪酸、酯、醚、酸或其任何組合。疏水性表面活性劑可以是離子的或非離子的，但較佳的是非離子的。該疏水性表面活性劑將典型地包括疏水性部分。該疏水性部分可以是直鏈或支鏈的並且經常是飽和的，儘管它可以是不飽和的，並且是視需要氟化的。該疏水性部分可包含鏈長度的混合物，例如衍生自牛油、豬油、棕櫚油、葵花籽油或大豆油的那些。此類非離子表面活性劑也可以衍生自多羥基化合物，例如甘油或山梨糖醇或其他糖醇。疏水性表面活性劑的實例包括但不限於脫水山梨糖醇脂肪酸酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、脫水山梨糖醇單異硬脂酸酯、脫水山梨糖醇三油酸酯、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯、脫水山梨糖醇倍半油酸酯、脫水山梨糖醇倍半硬脂酸酯、其組合等。一種特別較佳的疏水性表面活性劑係以商品名SPAN-65出售的脫水山梨糖醇三硬脂酸酯，其從禾大全球公司（Croda Worldwide）可商購。
本發明之乳劑可以使用熟悉該項技術者已知的各種組合和混合方案和技術形成。然而，根據一個較佳的實施方式，根據具體方案將成分混合並組合。在此種方案中，形成多種混合物並將該等混合物組合以形成乳劑。藉由在升高的溫度下混合油和表面活性劑來形成第一混合物以形成油相混合物。在升高的溫度下將陰離子磷脂混合到純淨水中來形成第二混合物以形成水相混合物。此後，將該油相混合物和該水相混合物在升高的溫度下混合並且隨後使用均化器均化以形成初始乳劑。藉由將半乳甘露聚糖聚合物與水混合並根據需要調節pH來形成第三混合物以形成半乳甘露聚糖聚合物漿料。然後將該半乳甘露聚糖聚合物漿料與初始乳劑混合並形成聚合物增強乳劑。藉由混合以下項的任何組合來形成第四混合物以形成鹽溶液：硼酸鹽、多元醇、防腐劑和任何其他成分。然後將該鹽溶液和該增強乳劑混合，然後加入足量（Q. S.）的水並進行pH調節。
本發明之組成物還可以用於施用藥物活性化合物和其藥學上可接受的鹽。此類化合物包括但不限於麻醉藥、青光眼治療劑、止痛劑、抗高血壓劑、神經保護劑、黏膜促分泌劑、血管抑制（angiostatic）劑、抗血管生成劑、生長因子、免疫抑制劑、麻醉藥、抗感染劑、抗病毒劑、抗炎劑、抗血管生成劑、抗近視劑、抗過敏劑、多巴胺能拮抗劑、蛋白質和抗微生物劑。
青光眼治療劑（或抗青光眼劑）的實例包括但不限於倍他洛爾（betaxolol）、噻嗎洛爾（timolol）、毛果芸香鹼（pilocarpine）、左倍他洛爾（levobetaxolol）、阿拉可樂定（apraclonidine）、溴莫尼定（brimonidine）、碳酸酐酶抑制劑（例如，布林佐胺（brinzolamide）和多佐胺（dorzolamide））和前列腺素（例如，曲伏前列素（travoprost）、比馬前列素（bimatoprost）和拉坦前列素（latanoprost））。
抗感染劑的實例包括但不限於環丙沙星和妥布黴素。
抗炎劑包括非甾族和甾族抗炎劑，如去炎舒松（triamcinolone actinide）、萘普生（naproxen）、舒洛芬（suprofen）、雙氯芬酸（diclofenac）、酮咯酸（ketorolac）、奈帕芬胺（nepafenac）、利美索龍（rimexolone）、四氫可的索（tetrahydrocortisol）和地塞米松（dexamethasone）。
抗高血壓劑的實例包括但不限於對胺基可樂定（阿拉可樂定）。
生長因子的實例包括但不限於表皮生長因子（EGF）和血管內皮生長因子（VEGF）。
抗過敏劑的實例包括但不限於奧洛他定（olopatadine）、依匹斯汀（epinastine）、酮替芬（ketotifen）、依美斯汀（emedastine）、色甘酸（cromolyn）。
抗病毒劑的實例包括但不限於更昔洛韋和纈更昔洛韋。
抗近視劑的實例包括但不限於阿托品、哌侖西平、及其衍生物。
抗血管生成劑包括乙酸阿奈可他（RETAANE® ）和受體酪胺酸激酶抑制劑（RTKi）。
通常可以基於化學結構將局部麻醉藥分成兩類：「醯胺」和「酯」。參見Ophthalmic Drug Facts [眼科藥物實情] '99, Facts and Comparisons [實情與比較], 聖路易斯, 密蘇里州 (1999), 第3章。合適的麻醉藥的實例包括丙美卡因（proparacaine）、利多卡因（lidocaine）、可卡因（cocaine）、奧布卡因（oxybuprocaine）、丁氧普魯卡因（benoxinate）、布他卡因（butacaine）、甲哌卡因（mepivacaine）、依替卡因（etidocaine）、狄步卡因（dibucaine）、布比卡因（bupivacaine）、左布比卡因（levobupivacaine）、丁卡因（tetracaine）和普魯卡因（procaine）。最較佳的是左布比卡因、丙美卡因和丁卡因。
本發明之眼用組成物可以特別用於遞送緩解乾眼病的症狀的治療劑、冷卻劑、抗氧化劑（ω-3和ω-6脂肪酸）、營養藥（例如維生素A、維生素D、維生素E、生育酚、維生素K、β-胡蘿蔔素）、和用於眼科用途的其他生物活性物。通常，當使用時，治療劑的量可以根據所用的一種或多種試劑而變化很大。如此，治療劑的濃度可以是至少約0.005 w/v%、更典型地至少約0.01 w/v%並且甚至更典型地至少約0.1 w/v%，但典型地不大於約10 w/v%、更典型地不大於約4.0 w/v%、還更典型地不大於約2.0 w/v%。
視需要，可以在沒有藥物活性化合物的情況下配製本發明之組成物。此類組成物可以用於潤滑眼睛或提供人工淚液以治療例如乾眼症。通常，人工淚液將含有張度劑、聚合物和防腐劑，如以上描述的。包含在人工淚液中的半乳甘露聚糖和親水性共聚物的量將如以上描述的變化，但將總體上分別為從0.1%至1.0%（w/v）以及0.1%至4.0%（w/v）的量。
本發明之組成物可以包含附加的或可替代的聚合物成分和/或黏度劑。實例包括但不限於羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧乙烯基聚合物、黃原膠、透明質酸、其任何組合等。
根據本發明，本發明之組成物係每天施用一次。然而，該組成物也可被配製成以任何施用頻率施用，施用頻率包括一週一次、每5天一次、每3天一次、每2天一次、一天兩次、一天三次、一天四次、一天五次、一天六次、一天八次、每小時一次或更大的頻率。還取決於治療方案來將此種給藥頻率維持不同的持續時間。特定治療方案的持續時間可從一次性給藥至延續數月或數年的方案變化。熟悉該項技術者將熟悉確定用於特定適應症的治療方案。
儘管已經使用特定的術語、設備和方法描述了本發明之多個不同實施方式，但此類描述僅用於說明目的。所使用的詞語係描述性而不是限制性的詞語。應當理解，可以由熟悉該項技術者在不背離在以下申請專利範圍中闡述的本發明之精神或範圍的情況下作出改變和變化。此外，應理解，各個實施方式的多個方面可以整體地或部分地互換或者可以按照任何方式組合和/或一起使用，如下文所說明的： 上述揭露內容將使熟悉該項技術者能夠實踐本發明。可以對本文描述的各個實施方式作出各種修改、變化和組合。為了使讀者能夠更好地理解其具體實施方式及優點，建議參考以下實例。所旨在的是本說明書和實例被認為是示例性的。化學品
以下縮寫用於以下實例中：NVP表示N-乙烯基吡咯啶酮；VPBA表示4-乙烯基苯基硼酸；PVA表示聚乙烯醇；MPC表示2-甲基丙烯醯氧基乙基磷醯膽鹼；PEG300 MA表示具有300道耳頓的數目平均分子量（Mn）的聚乙二醇單甲基丙烯酸酯；PEG950 MA表示具有950道耳頓的數目平均分子量（Mn）的聚乙二醇單甲基丙烯酸酯；DMA表示N,N-二甲基丙烯醯胺；BMA表示甲基丙烯酸正丁酯；DGMEMA表示二(乙二醇)甲基丙烯酸酯；AAPH（Vazo-56）表示2,2'-偶氮雙-(2-脒基丙烷二鹽酸鹽；DI水表示去離子水；βME表示β-巰基乙醇；HPMC表示羥丙基甲基纖維素；PEG400表示具有400道耳頓的數目平均分子量的聚乙二醇，AMP表示2-胺基-2-甲基丙醇。 實例1 三元共聚物 - 聚(PEG200 MA-共-MPC-共-VPBA)三元共聚物的合成
將約1.011 g的VPBA溶解在25.0 g PrOH中以獲得VPBA溶液，將其通過配備有5 µm尼龍過濾器的注射器引入到配備有N2 入口、頂置式攪拌器、熱電偶、冷凝器和起泡器的500 mL反應器中。將約12.278 g的PEG200 MA溶解在20.0 g DI水中，倒入反應器中並且用附加的15.0 g DI水沖洗。將約6.714 g的MPC溶解在20.0 g DI水中，倒入反應器中並且用附加的15.0 g DI水沖洗。將約00693 g的AAPH溶解在5.0 g去離子水中、倒入反應器中並且用附加的2 × 5.0 g去離子水沖洗，然後用5.0 g去離子水和65.0 g正丙醇沖洗。用微量移液管添加約3.65 mL的巰基乙醇（βME）溶液（在100 mL的DI水中的0.274 g βME）。
在20°C下在以150 rpm攪拌的同時將反應溶液用氮氣（200 mL/min）吹掃30分鐘。將氮氣流量降低成覆蓋層並且根據以下時間表加熱共聚溶液：耗費兩小時以達到61°C；維持在61°C下持續約8小時；並且耗費2小時以冷卻至20°C。
根據以上描述的程序製備各種共聚物（二元或三元），除了如表1中所示乙烯基類單體的不同量和類型之外。
[表1]
   組分（莫耳 % ） [BA]* （ meq/g ） Mn (KD) Mw (KD) PDI
VPBA PEG300 MA PEG950 MA PEG200 MA MPC
三元共聚物 1 7.5 67.5 0 0    25.0 0.22 181 328 1.8
三元共聚物 2 7.5 0 67.5 0    25.0 0.10 152 398 2.6
三元共聚物 3 7.5 0 0 67.5    25.0 0.32 74 122 1.6
三元共聚物 4 12.5 0 0 62.5    25.0 0.51 142 229 1.6
*藉由滴定確定共聚物中的硼酸（BA）基團的濃度（毫當量） 實例2 三元共聚物的合成 聚(MPC0.4 -共-NVP0.5 -共-VPBA0.1 )
在20 ml小瓶中，添加1.18 g（4 mmol）的MPC、0.556 g（5 mmol）的NVP和0.148 g（1 mmol）的VPBA並且添加10 ml乙醇、1.64 mg（0.01 mmol）的vazo64。將氮氣輕輕鼓泡至溶液中持續5 min以消除氧並且然後密封小瓶。在60°C下進行聚合持續6小時。在冷卻小瓶之後，將內容物倒入大量的二乙醚和氯仿（按體積計8/2）的混合物中，以消除任何剩餘的單體並且沈澱聚合物。將沈澱物使用玻璃過濾器過濾出並且在真空下乾燥。 聚(MPC0.6 -共-BMA0.3 -共-VPBA0.1 )
在20 ml小瓶中，添加1.77 g（6 mmol）的MPC、0.426 g（3 mmol）的BMA和0.148 g（1 mmol）的VPBA並且添加10 ml乙醇、1.64 mg（0.01 mmol）的vazo64。將氮氣輕輕鼓泡至溶液中持續5 min以消除氧並且然後密封小瓶。在60°C下進行聚合持續6小時。在冷卻小瓶之後，將內容物倒入大量的二乙醚和氯仿（按體積計8/2）的混合物中，以消除任何剩餘的單體並且沈澱聚合物。將沈澱物使用玻璃過濾器過濾出並且在真空下乾燥。確定獲得的共聚物具有150 KDa的重量平均分子量（Mw）。 聚(MPC0.8 -共-BMA0.1 -共-VPBA0.1 )
在20 ml小瓶中，添加2.36 g（8 mmol）的MPC、0.142 g（1 mmol）的BMA和0.148 g（1 mmol）的VPBA並且添加10 ml乙醇、1.64 mg（0.01 mmol）的vazo64。將氮氣輕輕鼓泡至溶液中持續5 min以消除氧並且然後密封小瓶。在60°C下進行聚合持續6小時。在冷卻小瓶之後，將內容物倒入大量的二乙醚和氯仿（按體積計8/2）的混合物中，以消除任何剩餘的單體並且沈澱聚合物。將沈澱物使用玻璃過濾器過濾出並且在真空下乾燥。確定獲得的共聚物具有160 KDa的重量平均分子量（Mw）。 聚(MPC0.8 -共-BMA0.1 -共-VPBA0.1 )
在40 ml小瓶中，添加4.72 g（16 mmol）的MPC、0.285 g（2 mmol）的BMA和0.296 g（2 mmol）的VPBA並且添加20 ml乙醇、3.2 mg（0.02 mmol）的vazo64。將氮氣輕輕鼓泡至溶液中持續5 min以消除氧並且然後密封小瓶。在60°C下進行聚合持續6小時。在冷卻小瓶之後，將內容物倒入大量的二乙醚和氯仿（按體積計8/2）的混合物中，以消除任何剩餘的單體並且沈澱聚合物。將沈澱物使用玻璃過濾器過濾出並且在真空下乾燥。確定獲得的共聚物具有286 KDa的重量平均分子量（Mw）。 聚(MPC0.8 -共-BMA0.1 -共-VPBA0.1 )
在40 ml小瓶中，添加4.72 g（16 mmol）的MPC、0.285 g（2 mmol）的BMA和0.296 g（2 mmol）的VPBA並且添加20 ml乙醇、1.3mg（0.01mmol）的vazo64。將氮氣輕輕鼓泡至溶液中持續5 min以消除氧並且然後密封小瓶。在60°C下進行聚合持續6小時。在冷卻小瓶之後，將內容物倒入大量的二乙醚和氯仿（按體積計8/2）的混合物中，以消除任何剩餘的單體並且沈澱聚合物。將沈澱物使用玻璃過濾器過濾出並且在真空下乾燥。確定獲得的共聚物具有386 KDa的重量平均分子量（Mw）。 聚(MPC0.8 -共-BMA0.1 -共-VPBA0.1 )
在40 ml小瓶中，添加4.72 g（16 mmol）的MPC、0.285 g（2 mmol）的BMA和0.296 g（2 mmol）的VPBA並且添加10ml乙醇、3.2 mg（0.02 mmol）的vazo64。將氮氣輕輕鼓泡至溶液中持續5 min以消除氧並且然後密封小瓶。在60°C下進行聚合持續6小時。在冷卻小瓶之後，將內容物倒入大量的二乙醚和氯仿（按體積計8/2）的混合物中，以消除任何剩餘的單體並且沈澱聚合物。將沈澱物使用玻璃過濾器過濾出並且在真空下乾燥。確定獲得的共聚物具有688 KDa的重量平均分子量（Mw）。 實例3 三元共聚物的合成
將2-甲基丙烯醯氧基乙基磷醯膽鹼（MPC）（Mw = 295.27）、4-乙烯基苯基硼酸（VPBA，Mw = 147.97）、以及視需要第三單體（甲基丙烯酸正丁酯（BMA，Mw = 142.20）或二(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯（DGMEMA，Mw = 188.22）、乙醇和DI水添加到1 L夾套反應器中，其量在表8中示出。以250 mL/min的氮氣流速將溶液脫氣30分鐘。將Vazo-56溶解在20至30 g的DI水中。在附加的漏斗中以約50 mL/min的氮氣流速將引發劑溶液脫氣30分鐘。將溶液在反應器中加熱至49°C。添加引發劑溶液並且維持溶液溫度持續16小時。純化：
將反應之後的溶液用DI水稀釋至約10%固體。將來自合成步驟的溶液通過過程-多孔過濾器（course-fritted filter）過濾。將溶液過濾至7.5%-5.0%固體以藉由使用具有30 kDa分子量截留的聚醚碸膜超濾進行純化。使用8至10床體積的水以除去殘餘單體和溶劑。 聚合物表徵：
共聚物的硼酸含量係藉由在甘露糖醇存在下進行酸鹼滴定來確定。結果報告在表2中。
共聚物的重量平均分子量係使用具有RI檢測器和PEG標準物的GPC來確定的。結果報告在表2中。
[表2]
組分 合成
共聚物9A 共聚物9B 共聚物9C
MPC（g） 66.80 59.03 158.21   
VPBA（g） 4.187 3.696 9.908   
BMA（g） 4.023 - -   
DGMEMA（g） - 4.702 12.606   
Vazo-56（g） 0.0768 0.0679 0.1818   
乙醇（g） 212.5 191 257.1   
水（g） 212.5 191 257.1   
              
Mw（kDa） 993 579 2,176   
Mn（kDa） 317 148 460   
PDI（Mw/Mn） 3.1 4.0 4.7   
硼酸（meq/g） 0.341 0.495 0.325   
實例4 眼用組成物
根據以下列出的組成（%w/w）製備對照1、對照2和Expt.2的溶液。在玻璃瓶中稱量以%w/w計的提議量的成分。將溶液在室溫下攪拌直到完全溶解。藉由5 µm過濾器進行過濾。將溶液在121°C下高壓滅菌45 min。藉由標準pH計測量每種溶液的pH值。
   對照1（%W/W） 對照2（%W/W） Expt.2
HP GUAR (HP8A) 0.17 0.17 0.17
PEG 400 0.4 0.4 0.4
丙二醇 0.3 0.3 0.3
硼酸 0 0.7 0
親水性共聚物 0 0 0.7*
氯化鉀 0.12 0.12 0.12
氯化鈉 0.1 0.1 0.1
山梨糖醇 1.4 1.4 1.4
2-胺基-2-甲基丙醇（AMP） 0.17 0.17 0.17
純淨水 0.4 0.4 0.4
0.3 0.3 0.3
經調節的PH 0 0.7 0
Expt. 2中的親水性共聚物係7.5%莫耳VPBA、67.5%莫耳PEG300MA和25%莫耳MPC的共聚物 黏度對比剪切速率：
為了研究高剪切速率（4000 s-1）下的溶液黏度，用0.1 N HCl（水性）將C1和E2的溶液的pH調節至pH 7.9。在RheoSense microVISC可擕式黏度計上進行溶液的黏度。操作模式設置為高級模式，其中剪切速率分別為100 s-1、1000s-1和4000s-1。測量溫度設定在34°C下。在4000 s-1剪切速率下，E2示出比C2更高的黏度。此結果表明當滴劑係在瓶中或通過瓶滴注並且在較低的剪切速率例如100 S-1 下進行時，本發明之配製物具有比對照2配製物更低的黏度（10.59對比15.99）。因此，更容易滴注本發明配製物的滴劑。然而，一旦滴劑已經滴注在眼睛上並且眼瞼將滴液擴散遍及眼睛，在眨眼睛期間的剪切速率係高得多的剪切速率，例如處於4000 S-1 ，本發明配製物具有比對照2配製物略微更高的黏度（4.55對比4.42）。因此，本發明配製物的滴劑可以在眼睛上停留更長並且產生延長的眼舒適性。
Figure 02_image037
無
無
無

Claims (20)

  1. 一種眼用組成物，包含：從0.05w/v%至5w/v%的半乳甘露聚糖聚合物；順式-二醇和0.5w/v%至10w/v%的親水性共聚物，該親水性共聚物包含(a)各自具有硼酸的含芳基二羥硼基的重複單元，(b)至少一種含磷醯膽鹼的乙烯基類單體的重複單元，以及(c)至少一種具有3至16個碳原子的丙烯酸類單體的丙烯酸類單體單元，該組成物基本上不含硼酸鹽。
  2. 如請求項1所述之眼用組成物，其中，所述至少一種含芳基二羥硼基的乙烯基類單體係具有式(I)之乙烯基類單體
    Figure 109121448-A0305-02-0032-1
     其中： R1係H、NO2、F、Cl或CF3；Q係
    Figure 109121448-A0305-02-0032-2
    、
    Figure 109121448-A0305-02-0032-3
    、
    Figure 109121448-A0305-02-0032-4
    、
    Figure 109121448-A0305-02-0032-5
    、
    Figure 109121448-A0305-02-0032-6
    、-CH2-CH=CH2或-CH=CH2的單價基團；L係直接 鍵，C1-C4伸烷基二價基團，
    Figure 109121448-A0305-02-0032-7
    、
    Figure 109121448-A0305-02-0032-8
    、
    Figure 109121448-A0305-02-0032-10
    或
    Figure 109121448-A0305-02-0032-11
    的二價基團，其中Y1係CH(OH)或C1-C4伸烷基二價基團，Y2係C1-C4伸烷基二價基團，並且Ro係H或C1-C4烷基。
  3. 如請求項2所述之眼用組成物，其中，所述至少一種含芳基二羥硼基的乙烯基類單體選自由以下組成之群組：3-乙烯基苯基硼酸、4-乙烯基硼酸、3-(甲基)丙烯醯胺基苯基硼酸、4-(甲基)丙烯醯胺基苯基硼酸、及其組合。
  4. 如請求項1所述之眼用組成物，其中，該含磷醯膽鹼的乙烯基類單體選自由以下組成之群組：(甲基)丙烯醯氧基乙基磷醯膽鹼、(甲基)丙烯醯氧基丙基磷醯膽鹼、4-((甲基)丙烯醯氧基)丁基-2'-(三甲基銨 基)乙基磷酸酯、2-[(甲基)丙烯醯胺基]乙基-2'-(三甲基銨基)-乙基磷酸酯、3-[(甲基)丙烯醯胺基]丙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、4-[(甲基)丙烯醯胺基]丁基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、5-((甲基)丙烯醯氧基)戊基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、6-((甲基)丙烯醯氧基)己基-2'-(三甲基銨基)-乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯醯氧基)乙基-2'-(三乙基銨基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯醯氧基)乙基-2'-(三丙基銨基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯醯氧基)乙基-2'-(三丁基銨基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯醯氧基)丙基-2'-(三甲基銨基)-乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯醯氧基)丁基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯醯氧基)戊基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯醯氧基)己基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(乙烯基氧基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(烯丙氧基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(乙烯基氧基羰基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(烯丙氧基羰基)乙基-2'-(三甲基銨基)-乙基磷酸酯、2-(乙烯基羰基胺基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(烯丙氧基羰基胺基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(丁烯基氧基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、及其組合。
  5. 如請求項1所述之眼用組成物，其中，所述至少一種丙烯酸類單體選自由以下組成之群組：C1-C12烷基(甲基)丙烯酸酯、羥基-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯酸酯、羧基-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯酸酯、NH2-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯酸酯、甲基胺基-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯酸酯、二甲基胺基-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯酸酯、乙基胺基-取代的C2-C10烷基(甲基)丙烯酸酯、二乙基胺基-取代的C2-C8烷基(甲基)丙烯酸酯、C2-C12烷基(甲基)丙烯醯胺、羥基-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯醯胺、羧基-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯醯胺、NH2-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯醯胺、甲基胺基-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯醯胺、二甲基胺基- 取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯醯胺、乙基胺基-取代的C2-C10烷基(甲基)丙烯醯胺、二乙基胺基-取代的C2-C8烷基(甲基)丙烯醯胺、乙二醇(甲基)丙烯酸酯、二(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、三(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、四(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、乙二醇甲基醚(甲基)丙烯酸酯、二(乙二醇)甲基醚(甲基)丙烯酸酯、三(乙二醇)甲基醚(甲基)丙烯酸酯、四(乙二醇)甲基醚(甲基)丙烯酸酯、及其組合，(甲基)丙烯醯胺、N,N-二甲基(甲基)丙烯醯胺、N-乙烯基吡咯啶酮(NVP)、N-乙烯基甲醯胺、N-乙烯基乙醯胺、N-乙烯基異丙醯胺、N-乙烯基-N-甲基乙醯胺、(甲基)丙烯酸N,N-二甲基胺基乙酯、N,N-二甲基胺基丙基(甲基)丙烯醯胺、N-2-羥乙基(甲基)丙烯醯胺、N,N-雙(羥乙基)(甲基)丙烯醯胺、N-3-羥丙基(甲基)丙烯醯胺、N-2-羥丙基(甲基)丙烯醯胺、N-2,3-二羥丙基(甲基)丙烯醯胺、N-三(羥甲基)甲基(甲基)丙烯醯胺、(甲基)丙烯酸2-羥乙酯、(甲基)丙烯酸3-羥丙酯、(甲基)丙烯酸2-羥丙酯、甲基丙烯酸甘油酯(GMA)、二(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、三(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、四(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、具有最高達1500的數目平均分子量的聚(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、具有最高達1500的數目平均分子量的聚(乙二醇)乙基(甲基)丙烯醯胺、N-甲基-3-亞甲基-2-吡咯啶酮、1-乙基-3-亞甲基-2-吡咯啶酮、1-甲基-5-亞甲基-2-吡咯啶酮、1-乙基-5-亞甲基-2-吡咯啶酮、5-甲基-3-亞甲基-2-吡咯啶酮、5-乙基-3-亞甲基-2-吡咯啶酮、乙二醇甲基醚(甲基)丙烯酸酯、二(乙二醇)甲基醚(甲基)丙烯酸酯、三(乙二醇)甲基醚(甲基)丙烯酸酯、四(乙二醇)甲基醚(甲基)丙烯酸酯、具有最高達1500的重量平均分子量的C1-C4-烷氧基聚(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、具有最高達1500的數目平均分子量的甲氧基-聚(乙二醇)乙基(甲基)丙烯醯胺、烯丙醇、乙烯醇、及其組合。
  6. 如請求項1所述之眼用組成物，其中，該親水性共聚物包含(a)按莫耳計從1%至20%的該含芳基二羥硼基的重複單元，(b)按莫耳計從60%至98%的至少一種含磷醯膽鹼的乙烯基類單體的重複單元，以及(c)從按莫耳計1%至按莫耳計20%的至少一種具有3至16個碳原子的丙烯酸類單體的丙烯酸類單體單元，前提係組分(a)、(b)和(c)以及以上未列出的其他組分的莫耳百分比之和係100%。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之眼用組成物，其中，該磷酸酯改性的半乳甘露聚糖聚合物以從0.05至3w/v%的濃度存在於該眼用組成物中。
  8. 如請求項1至6中任一項所述之眼用組成物，其中，該磷酸酯改性的半乳甘露聚糖聚合物以從0.1至1.0w/v%的濃度存在於該眼用組成物中。
  9. 如請求項1至6中任一項所述之眼用組成物，其中，該磷酸酯改性的半乳甘露聚糖聚合物以從0.15至0.25w/v%的濃度存在於該眼用組成物中。
  10. 如請求項1至6中任一項所述之眼用組成物，其中，該組成物具有在6.5至8.5之間的pH值。
  11. 如請求項1所述之眼用組成物，其中，該眼用組成物包含至少一種順式-二醇化合物，其濃度為減少(抑制)該半乳甘露聚糖聚合物與該親水性共聚物交聯。
  12. 如請求項11所述之眼用組成物，其中，該順式-二醇化合物以從0.5至5.0w/v%的濃度存在。
  13. 如請求項11至12中任一項所述之眼用組成物，其中，該順式-二醇化合物係山梨糖醇、甘露糖醇、丙二醇、或其組合。
  14. 如請求項1至6中任一項所述之眼用組成物，其中，該眼用組成物包含至少一種選自由以下組成之群組的緩和劑：甘油、聚乙烯吡咯啶酮、聚環氧乙烷、聚乙二醇、聚環氧乙烷-聚環氧丁烷嵌段共聚物、聚環氧乙烷-聚環氧丙烷嵌段共聚物、丙二醇、聚丙烯酸、及其組合。
  15. 如請求項14所述之眼用組成物，其中，所述至少一種緩和劑係丙二醇和聚乙二醇400。
  16. 如請求項1至6中任一項所述之眼用組成物，其中，該眼用組成物包含麻醉藥、青光眼治療劑、止痛劑、抗高血壓劑、神經保護劑、黏膜促分泌劑、血管抑制劑、抗血管生成劑、生長因子、免疫抑制劑、抗感染劑、抗病毒劑、抗炎劑、抗近視劑、抗過敏劑、多巴胺能拮抗劑、蛋白質、抗微生物劑、或其組合。
  17. 如請求項1至6中任一項所述之眼用組成物，其中，該眼用組成物包含冷卻劑、抗氧化劑、營養藥或其組合。
  18. 如請求項1至6中任一項所述之眼用組成物，其中，該眼用組成物包含ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、維生素A、維生素D、維生素E、維生素K、β-胡蘿蔔素、或其組合。
  19. 如請求項18所述之眼用組成物，其中，該維生素E為生育酚。
  20. 如請求項1至6中任一項所述之眼用組成物，其中，該眼用組成物包含小於0.1% W/V的硼酸鹽。
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