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TWI757573B - 化合物在製備治療出血性腦中風的藥物中的應用 - Google Patents

化合物在製備治療出血性腦中風的藥物中的應用 Download PDF

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TWI757573B
TWI757573B TW107147834A TW107147834A TWI757573B TW I757573 B TWI757573 B TW I757573B TW 107147834 A TW107147834 A TW 107147834A TW 107147834 A TW107147834 A TW 107147834A TW I757573 B TWI757573 B TW I757573B
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黃奕俊
銀巍
林穗珍
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中國大陸商廣州市賽普特醫藥科技股份有限公司
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Abstract

本發明揭示了5α-雄甾-3β,5,6β-三醇及其類似物、氘代物或其醫藥學上可接受之鹽在製備治療患者之出血性腦中風之藥物中之應用。該出血性腦中風係腦實質出血、蛛網膜下腔出血或二者併發。

Description

化合物在製備治療出血性腦中風的藥物中的應用
本發明係關於5α-雄甾-3β,5,6β-三醇(5α-androst-3β,5,6β-triol, 「三醇」)及其類似物之醫藥新用途，具體係關於此等化合物在出血性腦中風之治療中之應用。
腦中風係一種急性腦血管疾病，係由於腦部血管突然破裂或因血管阻塞導致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷之疾病，包含缺血性腦中風(ischemic cerebral stroke )及出血性腦中風(hemorrhagic stroke)。根據2014年WHO統計資料，以腦中風為主之腦血管意外致死率居世界第二位，亦係導致嚴重殘疾及癡呆之世界首因。2015年全球因腦血管病死亡人數為632.61 萬人，其中缺血性中風為297.8萬人，出血性或其他中風死亡334.8萬人。缺血性腦中風係指突然發生之由於各種原因所致之局部腦組織區域血液供應障礙，導致腦組織缺血缺氧性病變壞死，進而產生臨床上對應之神經功能缺失表現之疾病。依據發病機制之不同，缺血性腦中風包含血栓性腦梗塞、栓塞性腦梗塞、腔隙性腦梗塞、多發性腦梗塞及短暫性腦缺血發作(TIA)等主要類型。
不同於缺血性腦中風，出血性腦中風又稱腦出血、腦溢血，係顱內血管破裂，導致血液漏入大腦，產生相應神經系統功能障礙之一系列臨床表現。與缺血性腦中風相比，出血性腦中風急性期之死亡率較高。根據在腦組織中出血部位之不同，出血性腦中風主要分為腦實質出血(intracerebral hemorrhage, ICH)及蛛網膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage, SAH)兩類，二者亦可以同時併發。ICH係指發生在腦實質內之血管破裂導致之出血，而SAH係各種原因導致之發生在在軟腦膜及蛛網膜之間且血液流入蛛網膜下腔之出血之統稱。高血壓係非外傷性ICH最常見病因，其次係腦血管畸形、腦澱粉樣血管病、動脈瘤、煙霧病、腦動脈炎、原發或轉移性腫瘤、手術、缺血性腦中風梗死、溶栓或抗凝治療等所致。而SAH常見病因為顱內動脈瘤，其次為腦血管畸形，還有高血壓性動脈硬化，亦可見於動脈炎、腦底異常血管網、結締組織病、血液病、抗凝治療等。SAH係中風引起猝死之最常見原因。
外科手術亦可以導致中樞神經系統損傷，係指在中樞神經系統(包含腦及脊索)中施行外科手術對神經組織之直接損傷以及手術過程中血液供應、出血等變化所導致之神經系統之組織病理改變，包含組織水腫、出血、微出血、梗死及微梗死。常見引起中樞神經系統損傷之手術包含但不限於腦動脈瘤夾閉或栓塞術、腦腫瘤切除術以及其他直接累及中樞神經系統之手術。
不同類型之腦中風，其治療方式不同，甚至相反。區分缺血性及出血性腦中風之方法在此項技術中係已知的，參見例如PCT/EP2015/078576；PCT/US2007/073272。由於一直缺乏有效之治療手段，目前認為預防係最好之措施。因此，提供一種治療出血性腦中風之藥物具有重要臨床意義。近年隨著神經影像學等交叉學科之發展，使急性腦中風診斷更為準確及快捷，更有益於治療方案選擇與預後判斷，但迄今為止還沒有一種獨立之治療方法能根治腦中風。
本發明之一態樣提供式I之化合物、其氘代物或其醫藥學上可接受之鹽在製備治療出血性腦中風藥物中之應用：
Figure 02_image003
(式I) 其中R1 為H、具有1至5個碳原子之烷基或末端烯基或-CH(CH3 )(CH2 )3 CH(CH3 )2 。
在一個實施中，其中R1 較佳為H，亦即該化合物為5α-雄甾-3β,5,6β-三醇(5α-androst-3β,5,6β-triol, 以下有時簡稱「三醇」)。在一種實施中，R1 選自-CHCH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH(CH2 )3 CH3 及-CH(CH3 )(CH2 )3 CH(CH3 )2 。
本發明另一態樣提供一種治療患者之出血性腦中風之方法，該方法包含向該患者投與有效量之式I化合物、其氘代物或其醫藥學上可接受之鹽、或包括式I化合物、其氘代物或其醫藥學上可接受之鹽之藥物組合物：
Figure 02_image005
(式I) 其中R1 為H、具有1至5個碳原子之烷基或末端烯基或-CH(CH3 )(CH2 )3 CH(CH3 )2 。
在一個實施中，其中R1 較佳為H。在一種實施中，R1 選自-CHCH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH(CH2 )3 CH3 及-CH(CH3 )(CH2 )3 CH(CH3 )2 。
本發明之再一態樣提供式I化合物、其氘代物或其醫藥學上可接受之鹽用於患者之出血性腦中風之治療：
Figure 02_image007
(式I) 其中R1 為H、具有1至5個碳原子之烷基或末端烯基或-CH(CH3 )(CH2 )3 CH(CH3 )2 。
在一個實施中，其中R1 較佳為H。在一個實施中，R1 選自-CHCH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH(CH2 )3 CH3 及-CH(CH3 )(CH2 )3 CH(CH3 )2 。
在一些實施中，該出血性腦中風表現為腦組織血管破裂或破損導致血液流出血管之外。
在一些實施中，該出血性腦中風係腦實質出血(ICH)，諸如高血壓性腦實質出血。在另一些實施中，該腦實質出血係腦血管畸形、腦澱粉樣血管病、動脈瘤、煙霧病、腦動脈炎、原發或轉移性腫瘤、缺血性腦中風梗死、手術、或者溶栓或抗凝治療所致腦實質出血。
在一些實施中，該出血性腦中風係蛛網膜下腔出血(SAH)，諸如顱內動脈瘤引起之蛛網膜下腔出血。在另一些實施中，該蛛網膜下腔出血係腦血管畸形、高血壓性動脈硬化、動脈炎、腦底異常血管網、結締組織病、血液病、手術、或抗凝治療引起之蛛網膜下腔出血。
在一些實施中，該出血性腦中風係腦實質出血(ICH)及蛛網膜下腔出血(SAH)之併發，包含但不限於高血壓、腦血管畸形、缺血性腦中風梗死、腦澱粉樣血管病、動脈瘤、煙霧病、腦動脈炎、原發或轉移性腫瘤、高血壓性動脈硬化、動脈炎、腦底異常血管網、結締組織病、血液病、手術、顱內動脈瘤、或者溶栓或抗凝治療所致腦實質出血及蛛網膜下腔出血之併發。
在一些實施中，該出血性腦中風係由手術引起的。在一些實施中，該手術引起之出血性腦中風係手術引起之腦實質出血(ICH)、手術引起之蛛網膜下腔出血(SAH)、或兩者併發。在一些實施中，該手術係指直接累及中樞神經系統之手術。在一些實施中，該手術係指腦動脈瘤夾閉或栓塞術或腦腫瘤切除術。
在一些實施中，該藥物亦包括另外之治療劑。
在一些實施中，該患者係人。
如本文所用，術語「組合物」指適於給預期動物對象投與以達到治療目的之製劑，其含有至少一種藥物活性組分，例如化合物。任選地，該等組合物亦含有至少一種藥物學上可接受之載劑或賦形劑。
術語「醫藥學上可接受的」表示該等物質不具有此類特性，亦即考慮到將被治療之疾病或病症以及各自之投與途徑，該等特性將會使理性謹慎之醫學從業者避免給患者服用該等物質。例如，對於可注射物而言，通常要求此類物質係基本無菌的。
在本文中，術語「治療有效量」及「有效量」表示該等物質及物質之量對於預防、減輕或改善疾病或病症之一種或多種症狀，及/或延長接受治療之對象之存活係有效的。
本文使用之「治療」包含給予本申請之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以減輕疾病或病症之症狀或併發症，或消除疾病或病症。本文使用之術語「減輕」用於描述病症之跡象或症狀之嚴重性降低之過程。症狀可減輕而沒有消除。在一種實施中，給予本申請之藥物組合物導致消除跡象或症狀。
術語「手術引起之出血性腦中風」係指手術引起之腦實質出血或蛛網膜下腔出血或二者併發。
式I化合物、其氘代物及醫藥學上可接受之鹽 可用於本發明之方法或應用之化合物包含式I化合物、其氘代物或其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 02_image009
(式I) 其中R1 為H、具有1至5個碳原子之烷基或末端烯基或-CH(CH3 )(CH2 )3 CH(CH3 )2 ，在本文亦稱為「本發明之化合物」。在一種實施中，其中R1 為H，亦即該化合物為5α-雄甾-3β,5,6β-三醇(5α-androst-3β,5,6β-triol, 以下有時簡稱「三醇」)，結構式如式(II)所示。業已證實，三醇係一種有效對抗急性缺血缺氧腦損傷之神經元保護劑。
Figure 02_image011
(式II)
在一個實施中，R1 為-CHCH2 CH3 ，該化合物係17-亞丙基-雄甾-3β,5α,6β-三醇。在一個實施中，R1 為-CH(CH3 )2 ，該化合物係17-異丙基-雄甾-3β,5α,6β-三醇。在一個實施中，R1 為-CH(CH2 )3 CH3 ，該化合物係17-丁基-雄甾-3β,5α,6β-三醇。在一個實施中，R1 為-CH(CH3 )(CH2 )3 CH(CH3 )2 ，該化合物係膽甾烷-3β，5α，6β-三醇。
本發明之化合物可被配製為醫藥學上可接受鹽之形式。預期之醫藥學上可接受之鹽形式包含但不限於，單鹽、雙鹽、三鹽、四鹽等。醫藥學上可接受鹽在其被投與之量及濃度下係無毒的。在不阻止其發揮生理效應之情況下，藉由改變化合物之物理特性，此類鹽之製備可便於藥理學應用。在物理性質上有用之改變包含降低熔點以便經黏膜給藥，以及增加溶解度以便投與更高濃度之藥物。
醫藥學上可接受之鹽包含酸加成鹽，例如彼等含硫酸鹽、氯化物、氫氯化物、反丁烯二酸鹽、馬來酸鹽、磷酸鹽、胺基磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、環己胺基磺酸鹽及奎尼酸鹽之鹽。醫藥學上可接受之鹽可自酸獲得，該等酸例如鹽酸、馬來酸、硫酸、磷酸、胺基磺酸、乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己胺基磺酸、反丁烯二酸及奎尼酸。
當酸性官能團例如羧酸或酚存在時，醫藥學上可接受之鹽亦包含鹼加成鹽，例如彼等含有苄星青黴素、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙醇胺、第三丁胺、乙二胺、葡甲胺、普魯卡因、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、銨、烷基胺及鋅之鹽。使用合適之相應之鹼可製備此類鹽。
藉由標準技術，可製備醫藥學上可接受之鹽。例如，將游離鹼形式之化合物溶解在合適之溶劑中，例如含有適宜酸之水性溶液或水-醇溶液中，然後蒸發溶液進行分離。在另一個實例中，藉由使游離鹼及酸在有機溶劑中反應來製備鹽。
因此，例如，若特定化合物係鹼，則可藉由此項技術中可得之任何合適方法製備所需之醫藥學上可接受之鹽，例如，用無機酸或有機酸處理游離鹼，該等無機酸係諸如鹽酸、氫溴酸、 硫酸、硝酸、磷酸及類似酸，該等有機酸係諸如乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid) (諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥基酸(諸如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳香酸(諸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如對甲苯磺酸或乙磺酸或類似物)。
同樣，若特定化合物係酸，則可藉由任何合適方法製備所需之醫藥學上可接受之鹽，例如，用無機鹼或有機鹼處理游離酸，該等無機鹼或有機鹼例如胺(一級胺、二級胺或三級胺)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物或類似物。合適之鹽之例示性實例包含有機鹽， 其衍生自胺基酸(諸如L-甘胺酸、L-離胺酸及L-精胺酸)、氨、一級胺、二級胺及三級胺，以及環胺(諸如羥乙基吡咯烷、哌啶、嗎啉及哌嗪)，以及無機鹽，其衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰。
化合物之醫藥學上可接受之鹽可作為錯合物存在。錯合物之實例包含8-氯茶鹼錯合物(類似於，例如，茶苯海明：苯海拉明8-氯茶鹼(1:1)錯合物；暈海寧)及各種包括環糊精之錯合物。
本發明亦預期包含使用該化合物之醫藥學上可接受之氘代化合物或其他非放射性取代化合物。氘代係將藥物活性分子基團中之一個或多個或全部氫替換成同位素氘，因其無毒無放射性，又比碳氫鍵穩定約6~9倍，可以封閉代謝位點而延長藥物之半衰期，從而降低治療劑量，同時又不影響藥物之藥理活性，而被認為係一種優良之修飾方法。
藥物組合物 本發明另一態樣提供一種藥物組合物，其包括有效量之式I化合物、其氘代物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑。
在本發明中，「藥物組合物」係指包括式I化合物及醫藥學上可接受之載劑之組合物，其中化合物及醫藥學上可接受之載劑以混合形式存在於組合物中。該等組合物一般將用於人類對象之治療。然而，其亦可用於治療在其他動物對象中之相似之或相同之病症。在本文中，術語「對象」、「動物對象」及類似術語指人及非人類脊椎動物，例如哺乳動物，如非人類靈長類，競技動物及商業動物，例如馬、牛、豬、綿羊、嚙齒類動物，及寵物(諸如狗及貓)。
合適之劑型，部分地取決於用途或給藥之途徑，例如經口、經皮、經黏膜、吸入或藉由注射(腸胃外)。此類劑型應當使該化合物能夠到達靶細胞。其他因素在此項技術中係熟知的，包含需要考慮之事項，諸如毒性及延遲化合物或組合物發揮其效應之劑型。
載劑或賦形劑可用於生產組合物。該等載劑或賦形劑可被選擇為促進化合物之給藥。載劑之實例包含碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖(例如乳糖、葡萄糖或蔗糖)、或澱粉類型、 纖維素衍生物、明膠、植物油、聚乙二醇及生理相容性溶劑。生理上相容性溶劑之實例包含注射用水(WFI)無菌溶液、鹽溶液及葡萄糖。
可藉由不同之路徑投與組合物或組合物之組分，包含靜脈內、腹膜內、皮下、肌內、經口、經黏膜、 直腸、經皮或吸入。在一些實施中，較佳注射劑或凍乾粉針劑。對口服而言，例如，化合物可被配製為常規口服劑型，例如膠囊、片劑，以及液體製劑，例如糖漿、酏劑及濃縮滴劑。
可獲得口服用途之藥物製劑，例如藉由將組合物或其組分與固體賦形劑組合，任選研磨所形成之混合物，以及在加入合適之輔劑之後(如需要)加工顆粒之混合物，從而獲得片劑或糖衣丸。合適之賦形劑特別係填料，例如糖，包含乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨醇；纖維素製劑，例如玉米澱粉、小麥澱粉、大米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍樹膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉(CMC)及/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚維酮(povidone))。若需要，可加入崩解劑，例如交聯之聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其之鹽，例如藻酸鈉。
作為選擇，可以使用注射(腸胃外給藥)，例如肌內的、靜脈內的、腹膜內的及/或皮下的。對於注射而言，本發明之組合物或其組分被配製為無菌液體溶液，較佳在生理相容之緩衝液或溶液中，例如鹽水溶液、Hank溶液或Ringer溶液。另外，組合物或其組分可以被配製為固體形式，並在使用之前一刻被再溶解或懸浮。亦可生產凍乾粉形式。
給藥亦可以藉由經黏膜、局部或經皮方式。對於經黏膜、局部或經皮給藥，在配方中使用適合待穿透之障壁之穿透劑。此類穿透劑在此項技術中係普遍已知的，包含例如，對於經黏膜給藥，膽汁鹽及梭鏈孢酸衍生物。另外，去垢劑可用於促進穿透。經黏膜給藥，例如，可藉由鼻噴霧或栓劑(經直腸或陰道)。
藉由標準程序可測定待投與之各種組分之有效量，考慮之因素例如該化合物IC50 、該化合物之生物半衰期、對象之年齡、大小及體重以及與對象有關之病症。此等因素及其他因素之重要性對一般熟習此項技術者而言係熟知的。一般而言，劑量將在被治療之對象之大約0.01mg/kg至50mg/kg之間，較佳在0.1mg/kg至20mg/kg之間。可使用多次劑量。
本發明之組合物或其組分亦可與治療相同疾病之其他治療劑結合使用。此類結合使用包含在不同時間投與此等化合物以及一種或多種其他治療劑，或同時使用此類化合物及一種或多種其他治療劑。在一些實施中，可對本發明之一種或多種化合物或結合使用之其他治療劑之劑量進行修改，例如，藉由熟習此項技術者已知之方法降低相對於單獨使用之化合物或治療劑之劑量。
要理解的是，結合使用或聯用包含與其他療法、藥物、醫學程序等一起使用，其中該等其他療法或程序可在不同於本發明之組合物或其組分之時間(例如，在短期內(諸如幾個小時，如1、2、3、4-24小時)或在較長時間內(諸如1至2天、2至4天、4至7天、1至4週)或在與本發明之組合物或其組分相同之時間被投與。結合使用亦包含與一次或不頻繁投與之療法或醫學程序(諸如手術)一起使用，並伴隨本發明之組合物或其組分在該等其他療法或程序之前或之後之短期或較長時間段內之投與。在一些實施中，本發明用於遞送本發明之組合物或其組分及一種或多種其他藥物治療劑，其藉由相同或不同給藥途徑遞送。
任何給藥途徑之結合投與包含藉由相同給藥途徑將本發明之組合物或其組分及一種或多種其他藥物治療劑以任何製劑形式一起遞送，包含兩種化合物化學地相連且其在投與時保持各自治療活性之製劑。在一個態樣，該等其他藥物療法可與本發明之組合物或其組分共同投與。藉由共同投與之結合使用包含投與共製劑(co-formulation)或化學上連接之化合物之製劑，或在短期內(例如，一個小時內、2小時內、3小時內、直至24小時內)投與兩種或多種獨立製劑形式之化合物，其以相同或不同之途徑給藥。
獨立製劑之共同投與包含經由一個裝置之遞送之共同投與，例如相同吸入裝置、相同注射器等，或相對彼此短期內由不同裝置投與。藉由相同給藥途徑遞送之本發明之化合物及一種或多種額外之藥物療法之共製劑包含將材料一起製備從而其可藉由一個裝置被投與，包含不同化合物組合在一種製劑中，或化合物被修飾從而使得其在化學上連接在一起但仍保持各自之生物學活性。此類化學上連接之化合物可包含將兩個活性成分分開之連接體，該連接體在體內基本維持，或在體內可能降解。
治療方法及應用 本發明另一態樣提供式I之化合物、其氘代物或其醫藥學上可接受之鹽在製備治療出血性腦中風之藥物中之應用。相應地，本發明提供式I化合物、其氘代物或其醫藥學上可接受之鹽在治療出血性腦中風態樣之應用。相應地，本發明提供一種治療患者之出血性腦中風之方法，該方法包含向該患者投與有效量之式I化合物、其氘代物或其醫藥學上可接受之鹽；或上述藥物組合物。
在一些實施中，該等出血性腦中風表現為腦組織血管破裂或破損導致血液流出血管之外。
在一些實施中，該等出血性腦中風係腦實質出血(ICH)，諸如高血壓性腦實質出血。在另一些實施中，該等腦實質出血係腦血管畸形、腦澱粉樣血管病、動脈瘤、煙霧病、腦動脈炎、原發或轉移性腫瘤、缺血性腦中風梗死、手術、或者溶栓或抗凝治療所致腦實質出血。
在一些實施中，該等出血性腦中風係蛛網膜下腔出血(SAH)，諸如顱內動脈瘤引起之蛛網膜下腔出血。在另一些實施中，該等蛛網膜下腔出血係腦血管畸形、高血壓性動脈硬化、動脈炎、腦底異常血管網、結締組織病、血液病、手術、或抗凝治療引起之蛛網膜下腔出血。
在一些實施中，該等出血性腦中風係腦實質出血(ICH)及蛛網膜下腔出血(SAH)之併發，包含但不限於高血壓、腦血管畸形、缺血性腦中風梗死、腦澱粉樣血管病、動脈瘤、煙霧病、腦動脈炎、原發或轉移性腫瘤、高血壓性動脈硬化、動脈炎、腦底異常血管網、結締組織病、血液病、手術、顱內動脈瘤、或者溶栓或抗凝治療所致腦實質出血及蛛網膜下腔出血之併發。
在一些實施中，該等出血性腦中風係由手術引起的。在一些實施中，該等手術引起之出血性腦中風係手術引起之腦實質出血(ICH)、手術引起之蛛網膜下腔出血(SAH)、或兩者併發。在一些實施中，該等手術係指直接累及中樞神經系統之手術。在一些實施中，該等手術係指腦動脈瘤夾閉或栓塞術或腦腫瘤切除術。
在一些實施中，該等藥物亦包括另外的治療劑。
在一些實施中，該患者係人。
實施例材料及方法 實驗動物： 清潔健康級C57雄性小鼠112隻。8~10週齡，體重20-22g，由北京維通利華實驗動物技術有限公司提供。飼養條件：22℃~26℃，濕度50%~60%，分籠，標準飼料及純淨水餵養，進行適應性飼養1週。試劑耗材： 主要試劑及易耗損儀器：Ⅶ型膠原酶(美國Sigma公司)、三醇(廣州市賽普特醫藥科技股份有限公司)、血紅蛋白偵測套組(Drabkins reagent：碳酸氫鈉1.0g，氫化鉀0.05g，高鐵氰化鉀0.2g，加蒸餾水至1000 ml，4℃保存)安氟醚、水合氯醛、骨蠟、微量注射針，TES緩衝液、氯化鈣、灌注液、一次性注射器、凍存管等。腦出血模型製作及給藥： 腦出血模型製作：大鼠稱體質量後，5%安氟醚誘導麻醉，2%安氟醚混合70%N2 O及30% O2 維持麻醉。俯臥位固定於立體定位儀上，局部消毒、切開皮膚、暴露顱骨鑽孔，以微量進樣器緩慢注射含0.35UVII型膠原酶0.3μl，留針5min後緩慢拔針頭5min，骨膠覆蓋顱骨鑽孔，縫合皮膚，常規消毒。假手術組以同樣之方法入針，但不注射。溶劑或三醇按照60mg/kg於造模後1 h腹腔注射給藥。動物分組： 將C57小鼠採用隨機數字法分為5組，亦即正常對照組(n=12)、假手術組(n=12)、腦出血組(n=26)、腦出血+造模1h溶劑腹腔注射組(n=26)、腦出血+造模1h 三醇腹腔注射組(n=26)。神經行為學評分： 神經功能測定於腦出血模型製作24小時進行。腦出血量測定： 造模24小時後水合氯醛腹腔注射麻醉，PBS經心臟灌注沖洗，立即取腦，切下小鼠出血側大腦，生理鹽水沖洗去外表面之血液，勻漿，取上清液保存，用血紅蛋白偵測套組進行腦內血紅蛋白含量之測定。
結果 三醇顯著減少腦出血模型 C57B 小鼠之腦出血量
利用膠原酶腦內定位注射誘發C57B小鼠腦出血1小時後給予各處理，24小時後可見三醇使膠原酶注射腦半球之出血面積(體積)明顯縮小(圖1A)。藉由血紅蛋白含量測定可見，經三醇治療之出血腦半球之血紅蛋白含量，亦即出血量與腦出血模型組相比顯著下降(p ＜ 0.01)(圖1B)。上述資料說明三醇有效地減輕腦出血。
三醇顯著改善 C57B 小鼠腦出血後之感覺神經功能 膠原酶注射誘發腦出血24小時後，C57B小鼠之各項感覺功能均大幅度鈍化。而給予三醇處理後，小鼠自從圓心出發走出圓邊任一點之耗時有減少趨勢，提示三醇使腦出血小鼠之方位感有所恢復(圖2A)；膠黏紙實驗中，給予三醇顯著縮短了腦出血小鼠之膠黏紙接觸時間(p ＜ 0.05)及膠黏紙移除時間(p ＜ 0.001)，使小鼠因腦出血受損之體表觸覺得到顯著改善(圖2B、圖2C)。
三醇顯著改善 C57B 小鼠腦出血後之感覺運動神經功能 膠原酶注射誘發腦出血24小時後，C57B小鼠之各項感覺運動功能明顯鈍化。而給予三醇處理後，小鼠之鬍鬚觸碰躲避明顯恢復，提示三醇使腦出血小鼠之精細觸覺反應運動明顯改善(p ＜ 0.001) (圖3A)；給予三醇處理後，小鼠之肢體對稱性運動(p ＜ 0.01)(圖3B)及前肢行走(p ＜ 0.05) (圖3C)均明顯改善，說明三醇使小鼠因腦出血受損之本體感覺及運動控制功能得到恢復。綜合評價，三醇使腦出血小鼠之神經功能評分顯著改善(p ＜ 0.001)(圖3D)。
圖1. 三醇顯著減少腦出血模型C57B小鼠之腦出血量。A. 腦出血第24小時之代表性腦片；B. 第24小時之腦出血量，每組n=10，**p ＜ 0.01。
圖2. 三醇顯著改善C57B小鼠腦出血後之感覺神經功能。A. 圓圈實驗；膠黏紙實驗B. 接觸膠黏紙之時間；C.撕掉膠黏紙之時間；*p ＜ 0.05，***p ＜ 0.001，n=12~23隻/組。說明：對照：正常；sham：假手術；ICH：腦出血模型；媒劑：溶劑。
圖3. 三醇顯著改善C57B小鼠腦出血後之感覺運動神經功能。改良加西亞評分(A-D)用於評價C57B小鼠腦出血後24小時之感覺運動神經功能：A. 鼻毛接觸實驗；B. 肢體對稱性實驗；C. 前肢行走實驗，D. 總體神經功能評分；n = 12~23隻/組，*p ＜ 0.05，**p ＜ 0.01，***p ＜ 0.001。說明：對照：正常；sham：假手術；ICH：腦出血模型；媒劑：溶劑。
Figure 107147834-A0101-11-0001-1

Claims (10)

  1. 一種下式I之化合物、其氘代物或其醫藥學上可接受之鹽在製備治療患者之出血性腦中風之藥物中之用途：
    Figure 107147834-A0305-02-0018-3
     其中R1為H、具有1至5個碳原子之烷基或-CH(CH3)(CH2)3CH(CH3)2，其中該出血性腦中風係腦實質出血(ICH)。
  2. 如請求項1之用途，其中該R1係H。
  3. 如請求項1之用途，其中R1選自：-CHCH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH2)3CH3及-CH(CH3)(CH2)3CH(CH3)2。
  4. 如請求項1之用途，其中該腦實質出血係高血壓性腦實質出血。
  5. 如請求項1之用途，其中該腦實質出血係腦血管畸形、腦澱粉樣血管病、動脈瘤、煙霧病、腦動脈炎、原發或轉移性腫瘤、缺血性腦中風梗死、手術、或溶栓或抗凝治療所致腦實質出血。
  6. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該腦實質出血係由手術引起的。
  7. 如請求項6之用途，其中該手術係指直接累及中樞神經系統之手術。
  8. 如請求項7之用途，其中該手術係指腦動脈瘤夾閉或栓塞術或腦腫瘤切除術。
  9. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該患者係人。
  10. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該出血性腦中風表現為腦組織血管破裂或破損導致血液流出血管之外。
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