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TWI753009B - 2-(6-硝基吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b;3',4'-d]吡咯之製備方法 - Google Patents

2-(6-硝基吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b;3',4'-d]吡咯之製備方法 Download PDF

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TWI753009B
TWI753009B TW106130720A TW106130720A TWI753009B TW I753009 B TWI753009 B TW I753009B TW 106130720 A TW106130720 A TW 106130720A TW 106130720 A TW106130720 A TW 106130720A TW I753009 B TWI753009 B TW I753009B
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compound
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貝喬恩 巴特爾
飛利浦 庫尼
瑪西雅斯 柯納
迪雅特 莫瑞
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瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
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Abstract

本發明係關於式I 化合物之製備方法
Figure 106130720-A0101-11-0001-1
該等方法包含 a) 使式2 化合物
Figure 106130720-A0101-11-0001-3
其中脫離基O-SO2 -R選自三氟甲磺酸酯基團、甲苯磺酸酯基團、甲磺酸酯基團、苯磺酸酯基團、硝基苯磺酸酯基團或對溴苯磺酸酯基團， 與適宜
Figure 106130720-A0101-12-0030-1
酸、三氟硼酸酯或
Figure 106130720-A0101-12-0030-1
酸酯 在氬條件下及在觸媒及鹼存在下在適宜溶劑中偶合，及隨後將產物分離為酸加成鹽 以得到式Ia 化合物
Figure 106130720-A0101-11-0001-4
及 b) 藉由用至少化學計量當量之適宜鹼處理將該式Ia 之酸加成鹽轉化成式I 化合物， 其中酸HX包含適宜有機或無機酸，

Description

2-(6-硝基吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b;3',4'-d]吡咯之製備方法
本發明係關於2-(6-硝基吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b;3',4'-d]吡咯之製備方法
Figure 02_image015
該化合物係用於製備[18 F]-2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b;3',4'-d]吡咯之前體。
[18 F]-2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b;3',4'-d]吡咯、其製備方法及其在tau聚集物及相關β-褶疊聚集物(包括除此以外之其他β-類澱粉聚集物)或α-突觸核蛋白聚集物之結合及成像中的用途、尤其針對其在阿茲海默氏(Alzheimer’s)患者中之tau聚集物之結合及成像中之用途闡述於WO2015/052105中。 在WO2015/052105中，使用2-(6-硝基吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b;3',4'-d]吡咯作為相應PET示蹤劑之前體。其係自2-氯-二吡啶并[2,3-b;3',4'-d]吡咯-9-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image017
與2-硝基吡啶-5-
Figure 106130720-A0101-12-0030-1
酸頻哪醇酯
Figure 02_image019
與1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物及K2 CO3 之組合在DMF中製備。 WO2015/052105中所述之此方法係自昂貴起始材料開始但導致可變產率之極欠缺的獲得途徑。此外，需要Boc-保護基團以有利於最終偶合，但此產生若干產物之混合物。期望之高度不溶性產物必須藉由冗長之製備型層析及重結晶來純化，此導致物質顯著損失。 因此，需要發現安全且可靠之自容易獲得之起始材料開始之方法，其以可重現產率及高純度產生式I 化合物。
新方法可如下闡述： 可藉由下述方法製備本發明式I 化合物， 該等方法包含 a) 使式2 化合物，其中磺醯基(SO2 -R)選自三氟甲磺醯基(Tf)、甲苯磺醯基(Ts)、甲磺醯基(Ms)、苯磺醯基、硝基苯磺醯基(Ns)或對溴苯磺醯基(Bs)
Figure 02_image023
舉例而言，三氟甲烷磺酸9H-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基酯， 與適宜
Figure 106130720-A0101-12-0030-1
酸、三氟硼酸酯或
Figure 106130720-A0101-12-0030-1
酸酯(例如2-硝基吡啶-5-
Figure 106130720-A0101-12-0030-1
酸頻哪醇酯)在氬條件下在催化量之適宜過渡金屬複合物(例如鈀複合物，例如PdCl2 (xantphos)或Pd2 (dba)3 )、適宜鹼(例如氟化鉀)及極性溶劑(例如THF、2-Me-THF或二噁烷)存在下偶合，及藉由用任何適宜酸(例如乙酸、三氟乙酸、肉桂酸、草酸、酒石酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸)處理將產物分離為酸加成鹽， 以得到式Ia 化合物
Figure 02_image025
及 b) 將所得式Ia 之酸加成鹽
Figure 02_image027
其中酸HX包含任何適宜有機或無機酸，例如乙酸、三氟乙酸、肉桂酸、草酸、酒石酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及諸如此類，轉化成式I 化合物
Figure 02_image029
其係藉由用至少化學計量當量之適宜鹼(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀、三甲胺、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨、三乙胺及諸如此類)處理來實現。 終產物[18 F]-2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b;3',4'-d]吡咯
Figure 02_image031
可隨後如WO2015/052105中所述藉由以下方式來獲得： 將式I 化合物
Figure 02_image033
溶解於二甲亞碸中並將其用[18 F]氟化物/K[2,2,2]/K2 CO3 處理。
以下方案1更詳細闡述式I 化合物之製備方法。起始材料係已知化合物或可根據業內已知之方法製備。 本發明式I 化合物之製備可以依序或彙聚式合成途徑來實施。實施反應及純化所得產物所需要之技術為彼等熟習此項技術者已知。除非指示相反情況，否則在下文方法之說明中所用取代基及指標具有上文中所給意義。 更詳細地，式I 化合物可藉由下文給出之方法、藉由實例中給出之方法或藉由類似方法來製造。個別反應步驟之適當反應條件已為熟習此項技術者所知。反應順序並不限於方案1中所展示者，然而，端視起始材料及其各別反應性，可自由改變反應步驟之順序。起始材料有市售或可藉由類似於下文所給方法之方法、藉由說明書或實例中引用之參考文獻中所述之方法或藉由業內已知之方法來製備。縮寫 Tf = 三氟甲磺醯基，- SO2 CF3 Ts = 甲苯磺醯基，-SO2 C6 H4 CH3 Ms = 甲磺醯基，-SO2 CH3 苯磺醯基 = -SO2 C6 H5 Ns = 硝基苯磺醯基，-SO2 C6 H4 -o-NO2 Bs = 對溴苯磺醯基，-SO2 C6 H4 -p-Br PdCl2 (xantphos) = 二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)𠮿
Figure 106130720-xxxx-3
]鈀(II) Pd2 dba3 = 參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)方案 1
Figure 02_image035
根據方案1，式I 化合物可自2-鹵基-6-甲氧基吡啶4 (X = Cl、Br)及3-鹵基-吡啶-4-胺5 (X = Cl、Br)開始製備。於環境或升高溫度使用觸媒系統(例如PdCl2 (xantphos))及鹼(例如碳酸銫)在適宜溶劑(例如THF、2-Me-THF或1,4-二噁烷)中之過渡金屬催化之交叉偶合反應產生聯吡啶胺6 (X = Cl、Br)。分子內環化可於環境或升高溫度使用觸媒系統(例如Pd(OAc)2 及四氟硼酸三第三丁基鏻)及鹼(例如碳酸鉀)在適宜溶劑(例如DMF或DMA)中實施以得到1,6-二氮雜咔唑中間體7 。可藉由於環境或升高溫度用強酸(例如氫溴酸)在溶劑(例如乙酸)中處理而達成甲氧基之裂解，產生1,6-二氮雜咔唑啉-2-酮中間體8 ，分離呈例如氫溴酸鹽。可藉由介於0℃與50℃之間之溫度用活化試劑(例如N,N-雙(三氟甲基-磺醯基)苯胺(對於SO2 -R = Tf))在鹼(例如N,N-二異丙基乙胺)存在下在適宜溶劑(例如DMF)中處理中間體8 將1,6-二氮雜咔唑啉-2-酮中間體8 轉化成活化2-羥基-1,6-二氮雜咔唑2 (其中SO2 -R係例如Tf、Ts、Ms、苯磺醯基、Ns、Bs)。可藉由於環境或升高溫度使用適宜
Figure 106130720-A0101-12-0030-1
酸、三氟硼酸酯或
Figure 106130720-A0101-12-0030-1
酸酯(例如2-硝基吡啶-5-
Figure 106130720-A0101-12-0030-1
酸頻哪醇酯)、觸媒系統(例如PdCl2 (xantphos))及鹼(例如氟化鉀)在適宜溶劑(例如THF、2-Me-THF或1,4-二噁烷)中直接過渡金屬催化之交叉偶合反應來最終轉變成式I 化合物。用酸(例如乙酸)處理使得產物可分離呈鹽，例如乙酸鹽Ia 。用鹼(例如三乙胺)在溶劑(例如甲醇或DMSO)中處理最終將式I 化合物釋放為游離鹼。可使用其他鹼，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀、三甲胺、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨及諸如此類。 上述6步合成途徑係基於容易獲得之起始材料及試劑。其可實施而無需任何層析純化，此對於方案1中所述之中間體及最終產物之溶解性較差之化合物係重要的優點。式I 化合物係以＞10%總分離產率獲得，其相當於每一反應步驟約70%分離產率。參照下文製備及實例可獲知其他詳情。化合物之分離及純化 若期望，本文所述化合物及中間體之分離及純化可藉由任何適宜分離或純化程序實施，例如過濾、萃取、結晶、管柱層析、薄層層析、厚層層析、製備型低壓或高壓液相層析或該等程序之組合。參考下文之製備及實例可獲知適宜分開及分離程序之特定說明。然而，當然亦可使用其他相等分開或分離程序。式 I 化合物之鹽 式I 化合物為鹼性且可轉化為相應酸加成鹽。該轉化係藉由用至少化學計算量之適當酸處理來完成，該酸係例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及諸如此類；及有機酸，例如乙酸、丙酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、柳酸及諸如此類。通常，將游離鹼溶解於有機溶劑(例如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇及諸如此類)中，並將酸添加於類似溶劑中。將溫度維持於0℃與50℃之間。所得鹽自發沈澱或可藉由添加極性較小之溶劑沈澱。 可藉由用至少化學計量當量之適宜鹼(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨、三乙胺及諸如此類)處理將式I 化合物之酸加成鹽轉化成相應游離鹼。實驗部分 實例 1 2-(6- 硝基吡啶 -3- 基 )-9H- 二吡啶并 [2,3-b;3',4'-d] 吡咯
Figure 02_image037
步驟 1 ： N-(3- 氯吡啶 -4- 基 )-6- 甲氧基吡啶 -2- 胺
Figure 02_image039
用氬沖洗2 L四頸磺化燒瓶並填裝1,4-二噁烷(560 mL)。在氬下連續添加2-氯-6-甲氧基吡啶(25.0 g, 174 mmol)、3-氯吡啶-4-胺(27.5 g, 214 mmol)及碳酸銫(78.8 g, 242 mmol)。將懸浮液於環境溫度攪拌30 min。添加於1,4-二噁烷(65 mL)中之二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)𠮿
Figure 106130720-xxxx-3
]鈀(II) (6.9 g, 9.13 mmol)並將反應混合物加熱至100℃持續65 h。添加第二份碳酸銫(20 g, 61 mmol)及二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)-𠮿
Figure 106130720-xxxx-3
]鈀(II) (2.0 g, 2.65 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中並於100℃繼續再攪拌3 h。中斷加熱並添加甲苯(645 mL)。冷卻至環境溫度後，使用微纖維過濾器無顆粒地過濾反應混合物並用甲苯(300 mL)洗濾餅。在減壓下蒸發澄清黃色濾液之溶劑並於5毫巴下乾燥殘餘物。經30 min之時段用水(250 mL)緩慢處理所得黃色固體於甲醇(375 mL)中之溶液。將混合物於環境溫度攪拌30 min並於0-5℃(冰浴)再攪拌4 h。過濾出形成之結晶物質，用甲醇/水混合物1:2 (v/v) (180 mL)洗且隨後於65℃ / 5毫巴下乾燥，以獲得淺黃色固體狀期望產物(34.1 g, 80.6 %)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 3.85 (s, 3H), 6.40 (dd,J = 0.7, 8.1 Hz, 1H), 6.90 (dd,J = 0.7, 7.8 Hz, 1H), 7.64 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.36 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.76 (br s, 1H), LC-MSm/z 236.1 [M+H]+ , HPLC (260 nm) 97.0面積-%。步驟 2 ： 2- 甲氧基 -9H- 吡咯并 [2,3-b:4,5-c'] 二吡啶
Figure 02_image041
用氬沖洗250 mL四頸磺化燒瓶並連續填裝乙酸鈀(II) (500 mg, 2.23 mmol)、四氟硼酸三-第三丁基鏻(750 mg, 2.59 mmol)及DMA (20 mL)。將此混合物在氬下於環境溫度下攪拌15 min。添加N-(3-氯吡啶-4-基)-6-甲氧基吡啶-2-胺(10.0 g, 42.4 mmol)、碳酸鉀(12 g, 86.8 mmol)及DMA (80 mL)並將反應混合物加熱至135℃ (浴溫)並於此溫度下劇烈攪拌18 h。將深色反應混合物冷卻至環境溫度，用乙酸乙酯/乙醇9:1 (v/v; 100 mL)稀釋並使用微纖維過濾器無顆粒地過濾。用少量乙酸乙酯洗滌濾餅並於75℃下在減壓下蒸發濾液。將黃色殘餘物於75℃ / 5毫巴下蒸發並於升高溫度(高達75℃)下重新溶解於二噁烷(250 mL)及乙酸乙酯/甲醇8:2 (v/v; 250 mL)中。將黃色渾濁溶液冷卻至環境溫度，填裝至條件化矽膠(50 g)並用乙酸乙酯/甲醇9:1 (v/v; 180 mL)溶析。將澄清褐色濾液於60℃下蒸發並用第三丁基甲醚(50 mL)處理油狀半結晶殘餘物。在10 min內添加正庚烷(35 mL)並將懸浮液於環境溫度下攪拌1 h。過濾出固體殘餘物，用正庚烷洗滌並於60℃ / 5毫巴下乾燥以獲得白色固體狀期望產物(5.1 g, 59.3 %)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 3.96 (s, 3H), 6.75 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 1.1, 5.6 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.49 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 9.23 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 12.21 (br s, 1H), LC-MSm/z 200.2 [M+H]+ , GC 97.8面積-%。步驟 3 ： 1,9- 二氫 - 二吡啶并 [2,3-b;3',4'-d] 吡咯 -2- 酮氫溴酸鹽
Figure 02_image043
向250 mL四頸磺化燒瓶中填裝2-甲氧基-9H-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(5.0 g, 25.1 mmol)。添加乙酸(40 mL)並將懸浮液用氫溴酸(33 wt. %於AcOH中，20 mL，114 mmol)處理，加熱至80℃並於此溫度下攪拌18 h。將白色體積大之懸浮液冷卻至環境溫度，用乙酸乙酯(90 mL)處理，攪拌15 min並過濾。將白色殘餘物連續用少量乙酸乙酯及正庚烷洗滌且隨後於60℃ / 5毫巴下乾燥，以獲得白色固體狀期望產物(7.6 g, 87.3 %)，其不經進一步純化即用於下一步驟。游離鹼之1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 6.78 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.94 (dd,J = 0.6, 6.7 Hz, 1H), 8.63 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 8.64 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 9.62 (s, 1H), 13.28 (br s, 1H), 14.80 (br s, 1H)，LC-MSm/z 186.1 [M+H]+ 。步驟 4 ：三氟甲烷磺酸 9H- 吡咯并 [2,3-b:4,5-c'] 二吡啶 -2- 基酯
Figure 02_image045
將500 mL四頸磺化燒瓶用氬沖洗並填裝DMF (80 mL)。連續添加溴化2-側氧基-2,9-二氫-1H-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-6,9-二鎓鹽(8.0 g, 23.1 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(17.5 ml, 100 mmol)。將反應混合物冷卻至0℃至5℃ (冰浴)並用N,N-雙(三氟甲基-磺醯基)苯胺(12.5 g, 35 mmol)及DMF (10 mL)處理。在升溫至環境溫度後，繼續攪拌45 min。於5℃下，添加第二份N,N-雙(三氟甲基-磺醯基)苯胺(4.2 g, 11.8 mmol)及DMF (10 mL)並於環境溫度下繼續攪拌1 h。將橙色懸浮液用碳酸氫鉀(12 g, 129 mmol)及水(40 mL)處理並於50℃下攪拌18 h。在15 min內添加水(100 mL)並將反應混合物冷卻至0℃至5℃ (冰浴)並於此溫度下攪拌1 h。過濾出沈澱並用水(50 mL)及正庚烷(50 mL)洗滌並於60℃ / 5毫巴下乾燥，以獲得米色固體狀期望產物(7.4 g, 97.5 %)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.46 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (dd,J = 0.9, 5.8 Hz, 1H), 8.57 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.95 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 9.47 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 12.83 (br s, 1H), LC-MSm/z 318.1 [M+H]+ , HPLC (260 nm) 96.3面積-%。步驟 5 ： 2-(6- 硝基吡啶 -3- 基 )-9H- 吡咯并 [2,3-b:4,5-c'] 二吡啶乙酸鹽
Figure 02_image047
將4.5 L四頸磺化燒瓶用氬沖洗並連續填裝三氟甲烷磺酸9H-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基酯(57.2 g, 180 mmol)、2-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(86.2 g, 345 mmol)、氟化鉀(114 g, 1.96 mol)、1,4-二噁烷(1.40 L)及水(570 ml)並在氬下於環境溫度下攪拌15 min。隨後添加1,4-二噁烷(280 mL)中之二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)𠮿
Figure 106130720-xxxx-3
]鈀(II) (22.8 g, 30.2 mmol)並將反應混合物於88℃至90℃下攪拌4.5 h。冷卻至環境溫度後，將反應混合物用乙醇(1.7 L)處理並於0℃至5℃ (冰浴)下攪拌4 h。過濾出沈澱並用乙酸乙酯(800 mL)洗滌。將濕的深褐色固體溶解於回流乙酸(800 mL)中，在真空下趁熱過濾並用熱乙酸(40 mL)洗滌。將澄清深色溶液升溫至80℃，冷卻至環境溫度並於此溫度下攪拌20 h。過濾出晶體並連續用乙酸/乙酸乙酯1:1 (200 mL)、乙酸乙酯(500 mL)及正戊烷(500 mL)洗滌，並於60℃ / 5毫巴下乾燥，以獲得27 g黃褐色粗產物(HPLC (260 nM): 99.6面積-%)。將粗製乙酸鹽(27 g)懸浮於乙酸(540 mL)及水(27 mL)中並加熱回流。使用微纖維過濾器在真空下趁熱(100℃)無顆粒地過濾熱的稍微渾濁之溶液並用乙酸(20 mL)洗滌褐色殘餘物。使濾液再次升溫直至存在澄清褐色溶液，將其冷卻至環境溫度並於該溫度下攪拌18 h。過濾體積大之懸浮液並將結晶殘餘物連續用乙酸/乙酸乙酯1:1 (150 mL)、乙酸乙酯(500 mL)及正戊烷(500 mL)洗滌並於60℃ / 5毫巴下乾燥，以獲得19.6 g深黃色粗產物(HPLC (260 nM) 99.5面積-%)。將粗產物懸浮於乙酸(390 mL)及水(19.5 mL)中並加熱回流。將澄清紅色溶液冷卻至80℃至90℃並填裝木炭(5 g)。加熱回流後，使用微纖維過濾器在真空下無顆粒地過濾懸浮液並用乙酸(45 mL)洗滌木炭殘餘物。將澄清黃色濾液於55℃下部分蒸發(約 100 mL)並向所得漿液中添加乙酸乙酯(230 mL)。冷卻至環境溫度後，過濾出漿液並用乙酸乙酯(300 mL)及正戊烷(250 mL)洗滌晶體。於60℃ / 5毫巴下乾燥後，獲得黃色結晶粉末狀期望產物(17.2 g, 27.1 %)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 1.91 (s, 3H), 7.53 (dd,J = 1.1, 5.6 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.48 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.54 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.85 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.95 (dd,J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 9.44-9.46 (m, 2H), 11.97 (br s, 1H), 12.56 (br s, 1H), LC-MSm/z 292.2 [M+H]+ (游離鹼), HPLC (260 nm) 99.8面積-%。步驟 6 ： 2-(6- 硝基吡啶 -3- 基 )-9H- 二吡啶并 [2,3-b;3',4'-d] 吡咯
Figure 02_image049
將500 mL四頸磺化燒瓶用氬沖洗並填裝2-(6-硝基吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶乙酸鹽(15.50 g, 44.1 mmol)。添加甲醇(310 ml)及三乙胺(9.5 ml, 68.2 mmol)。將反應混合物加熱至60℃至65℃並攪拌1 h。冷卻至環境溫度後，繼續再攪拌2 h。過濾懸浮液並將黃色固體用少量甲醇洗滌並於65℃ / 5毫巴下乾燥。將粗產物用水(60 mL)處理並進行超音波處理直至獲得均質懸浮液為止。於22℃至25℃ (100-20毫巴)下經16 h之時段蒸發水及殘餘甲醇。將濕的殘餘物於60℃ / 5毫巴下乾燥直至重量恆定並獲得黃色固體狀產物(12.5 g, 96.3 %)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.52 (dd,J = 1.1, 5.6 Hz, 1H), 8.20 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.48 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.54 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.84 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.95 (dd,J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 9.39-9.50 (m, 2H), 12.53 (s, 1H), LC-MSm/z 292.2 [M+H]+ , HPLC (260 nm) 99.2面積-%。
Figure 106130720-A0101-11-0003-10

Claims (9)

  1. 一種製備式I化合物之方法，
    Figure 106130720-A0305-02-0017-1
     其中該方法包含a)使式2化合物
    Figure 106130720-A0305-02-0017-2
     其中脫離基O-SO2-R選自三氟甲磺酸酯基團、甲苯磺酸酯基團、甲磺酸酯基團、苯磺酸酯基團、硝基苯磺酸酯基團或對溴苯磺酸酯基團，與
    Figure 106130720-A0305-02-0017-6
    酸、三氟硼酸酯或
    Figure 106130720-A0305-02-0017-7
    酸酯在氬條件下及在觸媒及鹼存在下在溶劑中偶合，及隨後將產物分離為酸加成鹽以得到式Ia化合物
    Figure 106130720-A0305-02-0017-3
     及b)藉由用至少化學計量當量之鹼處理，將該式Ia之酸加成鹽轉化成式I化合物，
    Figure 106130720-A0305-02-0018-4
     其中酸HX包含有機或無機酸，
    Figure 106130720-A0305-02-0018-5
  2. 如請求項1之式I化合物之製備方法，其中在步驟a)中，該式2化合物係三氟甲烷磺酸9H-吡咯并[2,3-b：4,5-c']二吡啶-2-基酯。
  3. 如請求項1之式I化合物之製備方法，其中在步驟a)中，
    Figure 106130720-A0305-02-0018-8
    酸酯係2-硝基吡啶-5-
    Figure 106130720-A0305-02-0018-9
    酸頻哪醇(pinacol)酯。
  4. 如請求項1之式I化合物之製備方法，其中在步驟a)中，過渡金屬複合物係二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)
    Figure 106130720-A0305-02-0018-10
    (xanthene)]鈀(II)。
  5. 如請求項1之式I化合物之製備方法，其中在步驟a)中，該鹼係氟化鉀。
  6. 如請求項1之式I化合物之製備方法，其中在步驟a)中，極性溶劑係選自THF、2-Me-THF或二噁烷。
  7. 如請求項1之式I化合物之製備方法，其中在步驟a)中，該酸係乙酸、 三氟乙酸、肉桂酸、草酸、酒石酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸。
  8. 如請求項1之式I化合物之製備方法，其中在步驟b)中，該等有機或無機酸係乙酸、三氟乙酸、肉桂酸、草酸、酒石酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸。
  9. 如請求項1之式I化合物之製備方法，其中在步驟b)中，該鹼係氫氧化鈉或氫氧化鉀、三甲胺、三乙胺、碳酸鉀、碳酸氫鈉或氨。
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