TWI748141B - [f-18]feonm之高壓純化方法 - Google Patents
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Abstract
一種[F-18]FEONM之高壓純化方法，係整合[F-18]FEONM之合成過程，並使用一種無毒之放射性高效率液相色層分析(radio-High performance liquid chromatography,radio-HPLC)分離製程純化其粗產物。整個過程將一個傳統之[F-18]FDG合成器與一個新的放射性HPLC系統結合在一個熱室中。在放射氟化前驅物後，反應產物係預先經氧化鋁固相萃取管柱純化得到粗產物以除去氟-18氟化物，再使用二苯基半製備型HPLC柱進行最終純化，通過使用無毒溶劑作為流動相洗脫以除去未反應之前驅物與相轉移溶劑。放射氟化反應率約為50%。整個過程之未校正放射化學產率為10~20%。放射性HPLC與放射性薄層色層分析(radio-Thin layer chromatography,radio-TLC)之放射化學純度都高於95%。
Description
本發明係有關於一種[F-18]FEONM之高壓純化方法，尤指涉及一種無毒製程，特別係指具備無毒性溶劑純化與可在此狀態下將前驅物移除，並可將產生之成品直接用在靜脈注射到動物/人體內用於正子造影(Positron emission tomography,PET)成像者。
核醫之腦部血流/代謝檢查提供的是腦組織功能上之變化資料，對於傳統電腦斷層掃描(Computed Tomography,CT)所提供之解剖上變化資料，能提供相輔相成之效果。尤其在腦血管意外(Cerebral Vascular Accident,CVA)、暫時性腦缺血(Transient Ischemic Attack,TIA)、癲癇及癡呆症之病因診斷上極具價值。至於其他如頭部外傷及精神疾患方面之應用，也都有正面報告。
目前核醫腦部掃描，最常用之顯影劑涵蓋了血流以及葡萄糖代謝兩種。近來國外開始推展以正子掃描取代單光子斷層掃描，以美國為例，醫院比較少用鎝-99m(Tc-99m)類之斷層掃描檢查，多數醫院採用更高階之正子葡萄糖腦部掃描(F-18 Fluorodeoxyglucose,FDG)取代傳統標記Tc-99m之顯影劑，該正子掃描檢查方式可以在更短的時間完成造影，並且提供更高解析度之影像以及腦部代謝資訊。但目前由於FDG藥物需要由迴旋加速器製造，因檢查未普遍故顯影劑成本較高，且於製作過程中並非無毒製程，所製得產品無法直接用在靜脈注射。
現有相關技術包含台灣專利I541222及其美國專利US 9,789,207，該專利係將氟-18離子加入氨基聚醚經過二次共沸後，加入前驅物進行氟化反應，再流經固相萃取管柱純化製得產品。此專利雖同為[F-18]FEONM製程，但其所使用之前驅物及其製程方式皆與本案所提高壓純化方式並不相同。
鑑於台灣核醫藥物發展有很大之市場潛力，但台灣核醫藥物發展技術之相關發明專利缺乏，且此類相關技術目前尚未有與本案專利相同純化方法之專利申請，故，一般習用者係無法符合使用者於實際使用時之所需。
本發明之主要目的係在於，克服習知技藝所遭遇之上述問題並提供一種具備無毒性溶劑純化與可在此狀態下將前驅物移除之特點，與傳統之類似物[F-18]FDDNP需在毒性較高之溶劑下完成一次純化，與進一步固相萃取以減低相關流洗溶劑含量相比，係可有效縮短製程時間，增加回收率，並降低製程毒性較高溶劑含量之[F-18]FEONM之高壓純化方法。
本發明之次要目的係在於，提供一種無毒製程，產生之成品也是無毒性，係使用非毒性溶劑-乙醇來洗脫產品，直接稀釋就可以用來做成注射劑，也因為其不是毒化物，可以直接用在靜脈注射到動物/人體之[F-18]FEONM之高壓純化方法。
本發明之另一目的係在於，提供一種具有延伸應用到正子造影藥物製程之特點，具應用潛力；產品則屬具備同時造影兩種與阿茲海默症有關之蛋白之雙效造影力之[F-18]FEONM之高壓純化方法。
為達以上之目的，本發明係一種[F-18]FEONM之高壓純化方法，其至
少包含下列步驟：放射氟化反應：以一前驅物(TEON)進行放射氟化反應；高效率液相分離純化：將反應完之粗產物跟著一注入器打到一半製備型高效率液相色層分析(High performance liquid chromatography,HPLC)進行分離純化，該HPLC分離純化係使用半製備型二苯基柱，其流動相係以乙醇溶液，在流速為1.6ml/min之下洗脫該前驅物；以及過濾除菌：將洗脫該前驅物所得之[F-18]FEONM產物過濾除菌，形成一純化之[F-18]FEONM產物，其中該純化之[F-18]FEONM產物係於其氟-18末端添加有一-C2H4O-官能團，其可提供該[F-18]FEONM之親油性。
於本發明上述實施例中，該放射氟化反應率為50±5%。
於本發明上述實施例中，該乙醇溶液係經95%乙醇加入生理食鹽水，稀釋至20%者。
於本發明上述實施例中，該過濾除菌步驟係將純化後之粗產物以過濾匣過濾，將不純物與菌原去除，經過濾除菌後之[F-18]FEONM產物則儲存於無菌玻璃瓶中保存備用。
於本發明上述實施例中，該過濾匣為0.15~0.25微米(μm)。
於本發明上述實施例中，該[F-18]FEONM產物之放射化學產率為10~20%，且放射化學純度係大於95%。
於本發明上述實施例中，在放射氟化該前驅物後，係預先經氧化鋁固相萃取管柱純化除去氟-18氟化物而得到該粗產物。
S11~S13:子步驟
第1圖，係本發明[F-18]FEONM之高壓純化製程示意圖。
第2圖，係本發明以12~13個月大的P301S/PS19基因轉殖鼠之[F-18]FEONM腦部生物分佈攝取率示意圖。
第3圖，係本發明[F-18]FEONM之前驅物參考標準及其混合物之HPLC圖。
第4圖，係本發明放射氟化後前驅物之紫外吸收峰示意圖。
第5圖，係本發明[F-18]FEONM之放射化學純度分析結果示意圖。
[F-18]FEONM為萘酚衍生物與[F-18]FDDNP類似物，其專為腦部正子造影(Positron emission tomography,PET)成像而設計，比[F-18]FDDNP與一種新的有效的濤蛋白糾結(Tau Tangle)顯像劑具有更高的親油性。在本發明所提方法中，係整合[F-18]FEONM之合成過程，並使用一種無毒之放射性高效率液相色層分析(radio-High performance liquid chromatography,radio-HPLC)分離製程純化其粗產物。整個過程將一個傳統之[F-18]FDG合成器與一個新的放射性HPLC系統結合在一個熱室中。在放射氟化前驅物後，反應產物係預先經氧化鋁固相萃取管柱純化得到粗產物以除去氟-18氟化物，再使用二苯基半製備型HPLC柱進行最終純化，通過使用無毒溶劑作為流動相洗脫以除去未反應之前驅物與相轉移溶劑。放射氟化反應率約為50%。整個過程之未校正放射化學產率為10~20%。放射性HPLC與放射性薄層色層分析(radio-Thin layer chromatography,radio-TLC)之放射化學純度都高於95%。以下，藉由實施例具體說明本發明，但本發明並不受限於該等實施例。
請參閱『第1圖~第5圖』所示，係分別為本發明[F-18]FEONM之高壓純化製程示意圖、本發明以12~13個月大的P301S/PS19基因轉殖鼠之[F-18]FEONM腦部生物分佈攝取率示意圖、本發明[F-18]FEONM之前驅物、參考標準及其混合物之HPLC圖、本發明放射氟化後前驅物
之紫外吸收峰示意圖、以及本發明[F-18]FEONM之放射化學純度分析結果示意圖。如圖所示：本發明係一種[F-18]FEONM之高壓純化方法，其至少包含下列步驟：放射氟化反應步驟s11：以一前驅物(2-(1-{6-[(2-2'-p-toluenesulfonic acid-ethoxyethyl)(methyl)amino]-2-naphthyl}ethylidene)malononitrile,TEON)進行放射氟化反應，其中，該前驅物之結構式為：
高效率液相分離純化步驟s12：將前述反應完之後的粗產物跟著一注入器A打到一半製備型高效率液相色層分析(High performance liquid chromatography,HPLC)進行分離純化，該HPLC執行分離純化使用之管柱係採用沃特斯半製備型二苯基柱(5μm)，為250x10毫米(mm)，其流動相係以95%乙醇作為洗脫液，在流速為1.6ml/min之下洗脫該前驅物。
過濾除菌步驟s13：將洗脫該前驅物所得之[F-18]FEONM產物以0.22微米(μm)過濾匣過濾，將不純物與菌原去除，形成一純化之[F-18]FEONM(2-(1-{6-[(2-2'-[18F]Fluoroethoxyethyl)(methyl)amino]-2-naphthyl}ethylidene)malononitrile)產物，經過濾除菌後之[F-18]FEONM產物則儲存於無菌玻璃瓶中保存備用，其中該純化之[F-18]FEONM產物係於其氟-18末端添加有一-C2H4O-官能團，其可提供該[F-18]FEONM之親油性，該[F-18]FEONM產物之結構式為：
如是，藉由上述揭露之流程構成一全新之[F-18]FEONM之高壓純化方法。
第2圖為12~13個月大之P301S/PS19基因轉殖鼠之[F-18]FEONM腦部生物分佈攝取率。[F-18]FEONM通過氧化鋁固相萃取管柱純化。圖中BS為腦幹；ST為紋狀體；MB為中腦；HP為海馬迴；CTX為皮質；CB為小腦。由圖中所示結果可發現阿茲海默症之分期是有效的。前驅物與參考標準物之分離係基礎工作。如第3圖所示，本發明對參考標準物與前驅物之滯留時間分別進行測試，如第3圖(b)、(a)所示，並使用放射性HPLC系統與碳18(C-18)，Germini C-18、矽膠及親水性作用液相層析(Hydrophilic interaction chromatography,HILIC)柱以乙腈(acetonitrile)與乙醇作為流動相進行混合以分離它們，但在使用二苯基柱之前，從標準添加與否之流程圖中，顯示全都有相同的滯留時間。這可能是由於它們的結構相似而造成的，其主要區別在於氟來自氧。[F-18]FEONM之滯留時間約為12分鐘，前驅物是在約13分鐘時，使用半製備型二苯基柱以95%乙醇在1.6ml/min之下洗脫。雖然這兩種滯留時間只差1分鐘，但[F-18]FEONM前驅物TEON與參考標準物FEON之混合物之UV吸收峰不重疊，如第3圖(c)所示。因此，本發明將該條件應用於自動合成器之產品收集瓶的分離過程，可成功地將前驅物從參考標準物中分離出來，確保前驅物可通過收集最終產物的餾分被去除。
與硝基氟苯腈等硝基芳香族前驅物相比，[F-18]FEONM及其前驅物TEON相對不穩定。因此，在高溫放射氟化過程中，前驅物可能會降解。如第4圖所示，其顯示通過注入相同體積之前驅物與粗產物樣品，其中圖(a)顯示添加之[F-18]FEONM之前驅物(5mg)的量超過紫外光偵測器之感測極限；圖(b)則顯示放射氟化後前驅物之紫外吸收峰大幅降低，表示前驅物在放射氟化過程中已經大量分解，因此當注入等量之前驅物與粗產物時，其紫外吸收峰(滯留時間：13分鐘)非常小。此表明大部分前驅物在反應過程中會降解。這是由於前驅物之分子結構含有甲苯磺醯離去基團，因此在高溫放射氟化過程中會大幅降解。這是與硝基芳香族前驅物完全不同之情況，因為它是與硝基和二苯基環結合之共振結構。該共振電子軌道使其強度足以抵抗在另一分子上發生氟化反應期間共價鍵斷裂。甲苯磺醯基前驅物降解化合物可以從紫外吸收圖中讀出，其峰值從3分鐘開始，滯留時間為11分鐘。最近的副產品滯留時間為11分鐘。這使其成為本產品中最難去除之雜質。其數量可以通過化學雜質來控制，作為最終產品的規格之一。[F-18]FEONM最終產物通過收集來自放射性HPLC之洗脫液的級分收集。最終產品之放射化學產率為10~20%。用放射性HPLC(C-18柱，95%乙腈洗脫)與放射性TLC(矽膠板，流動相為95%乙腈)檢查放射化學純度。兩項測試結果均顯示高於95%之放射化學純度。
第5圖顯示最後成品[F-18]FEONM之放射化學純度，圖(a)為放射性HPLC分析結果，其中HPLC柱為Cogent C18 100A 5μm，150×4.6mm，洗脫液為95%乙腈，0.3ml/min。圖(b)為放射性TLC分析結果，其中TLC板為Merck TLC Silica gel 60 F254，洗脫液為95%乙腈。結果如圖所示，會有放射性產物與非放射性產物，沒有前驅物，所以本方法所
得效果良好。
由上述可知，基於高壓分離純化試驗方法，本發明之結果顯示使用乙醇為洗脫液在新的高壓分離純化系統，可成功的將前驅物移除，達到提高化學純度之效果，此外有機溶劑也可以同時被移除。並且，本發明更設計了一種新的萘酚類似物[F-18]FEONM來增加親油性，在經過相同的搖瓶金本位試驗方法測試後，其親油性值高於[F-18]FDDNP，如表一所示。這符合本發明之結構設計理念，通過在其氟-18末端添加-C2H4O-官能團來增加[F-18]FEONM之親油性，並使其成為一潛在的新型腦顯像劑，以本發明所開發之高壓分離純化方法，可達到無毒性化物純化[F-18]FEONM之目的。
本發明整個[F-18]FEONM製程與傳統[F-18]FDG合成器及一額外之放射性HPLC系統相結合。通過二苯基半製備型HPLC柱純化條件成功開發，可以收集無前驅物含量之最終產物。這在先前之研究中比使用半製備HILIC、HPLC柱更有利。與其他HPLC柱相比，本發明所提[F-18]FEONM之高壓純化方法也是一種無毒製程，產生之成品也是無毒性，係使用非毒性溶劑-乙醇來洗脫產品，直接稀釋就可以用來做成注射劑，也因為其不是毒化物，可以直接用在靜脈注射。因此，經95%乙醇洗脫液加入生理食鹽水，稀釋至20%乙醇溶液後，最終產品可通過靜脈注射直接注射到動物/人體內用於正子造影(Positron emission tomography,PET)成像。從而本發明具有延伸應用到正子造影藥物製程之特點，具應用潛力；產品則屬具備同時造影兩種與阿茲
海默症有關之蛋白之雙效造影力。
綜上所述，本發明係一種[F-18]FEONM之高壓純化方法，可有效改善習用之種種缺點，係具備無毒性溶劑純化與可在此狀態下將前驅物移除之特點，較傳統之類似物[F-18]FDDNP需在毒性較高之溶劑下完成一次純化，與進一步固相萃取以減低相關流洗溶劑含量相比，本發明係可有效縮短製程時間，增加回收率，並降低製程毒性較高溶劑含量，進而使本發明之産生能更進步、更實用、更符合使用者之所須，確已符合發明專利申請之要件，爰依法提出專利申請。
惟以上所述者，僅為本發明之較佳實施例而已，當不能以此限定本發明實施之範圍；故，凡依本發明申請專利範圍及發明說明書內容所作之簡單的等效變化與修飾，皆應仍屬本發明專利涵蓋之範圍內。
S11~S13:步驟
Claims (7)
- 一種[F-18]FEONM之高壓純化方法，其至少包含下列步驟：放射氟化反應：以一前驅物(2-(1-{6-[(2-2'-p-toluenesulfonic acid-ethoxyethyl)(methyl)amino]-2-naphthyl}ethylidene)malononitrile,TEON)進行放射氟化反應，其中，該前驅物之結構式為：
- 依申請專利範圍第1項所述之[F-18]FEONM之高壓純化方法，其中，該放射氟化反應之反應率為50±5%。
- 依申請專利範圍第1項所述之[F-18]FEONM之高壓純化方法，其中，該乙醇溶液係經95%乙醇加入生理食鹽水，稀釋至20%者。
- 依申請專利範圍第1項所述之[F-18]FEONM之高壓純化方法，其中，該過濾除菌步驟係將純化後之粗產物以過濾匣過濾，將不純物與菌原去除，經過濾除菌後之[F-18]FEONM產物則儲存於無菌玻璃瓶中保存備用。
- 依申請專利範圍第4項所述之[F-18]FEONM之高壓純化方法，其中，該過濾匣為0.15~0.25微米(μm)。
- 依申請專利範圍第1項所述之[F-18]FEONM之高壓純化方法，其中，該[F-18]FEONM產物之放射化學產率為10~20%，且放射化學純度係大於95%。
- 依申請專利範圍第1項所述之[F-18]FEONM之高壓純化方法，其中，在放射氟化該前驅物後，係預先經氧化鋁固相萃取管柱純化除去氟-18氟化物而得到該粗產物。
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