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TWI746662B - 眼科用製品及黏度降低抑制方法 - Google Patents

眼科用製品及黏度降低抑制方法 Download PDF

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TWI746662B
TWI746662B TW106134476A TW106134476A TWI746662B TW I746662 B TWI746662 B TW I746662B TW 106134476 A TW106134476 A TW 106134476A TW 106134476 A TW106134476 A TW 106134476A TW I746662 B TWI746662 B TW I746662B
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Abstract

一種眼科用製品，其包含眼科用組成物、填充有該眼科用組成物的容器、以及對該容器進行包裝的包裝體，所述眼科用組成物包含： （A）水溶性高分子化合物； （B）選自聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油及單硬脂酸聚乙二醇中的一種或兩種以上的界面活性劑； （C）選自維生素A、維生素E、二丁基羥基甲苯及清涼劑中的一種以上的成分；以及 （D）選自由下述（D-1）及（D-2）所組成的群組中的一種以上 （D-1）胺丁三醇、丙二醇 （D-2）乙二胺乙酸衍生物等；且 於所述眼科用製品中使用在包裝體內一併附帶脫氧劑等手段。

Description

眼科用製品及黏度降低抑制方法
本發明是有關於一種抑制水溶性高分子化合物的黏度降低的眼科用製品。
於眼科用組成物中，為了有效性的提高或清涼感的持續，已知有調配高分子化合物等黏稠劑而提高於眼睛表面的藥物滯留性的方法。認為有效成分於眼睛表面的滯留性的提高，對維生素A等對眼睛表面的角膜上皮細胞起作用的有效成分而言特別有益。另外，為了使清涼感持續，使用薄荷醇(menthol)等清涼劑。進而，維生素A或薄荷醇等清涼成分為脂溶性成分，因此為了於水性滴眼劑中調配該些成分，大多情況下亦同時調配界面活性劑。
為了抑制纖維素系高分子化合物的黏度降低，已知有調配芝麻油等植物油的方法(專利文獻1：日本專利特開2005-206598號公報)、或者調配蓖麻油的方法(專利文獻2：日本專利特開2005-206599號公報)、添加甘露醇或甘油的方法(專利文獻3：日本專利特開平11-71478號公報)。然而，高分子化合物調配的眼科用組成物的黏度降低是受到各種調配成分的影響而產生，當添加用於維生素A或薄荷醇等脂溶性成分的調配時的界面活性劑時，特別容易產生黏度降低，於所述般的方法中抑制黏度降低的效果並不充分。
眼科用組成物的黏度大大有助於藥劑的有效性或清涼劑的持續性提高，並且亦大大影響由黏度產生的使用感，例如存在過高的黏度導致黏著或發黏、使用後的視野的模糊感等的可能性。對眼科用組成物的品質維持而言，儘量不改變製藥的設計黏度而加以維持於有效性的方面及使用感的方面均非常重要，期待此種高黏度穩定化方法。
[現有技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特開2005-206598號公報
[專利文獻2]日本專利特開2005-206599號公報
[專利文獻3]日本專利特開平11-71478號公報
本發明者等人發現，調配維生素A般的脂溶性成分、及界面活性劑的高分子化合物調配的眼科用組成物容易產生由經時所引起的黏度降低，於使用聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油或單硬脂酸聚乙二醇作為界面活性劑的情況下，黏度降低特別顯著。因而，本發明的目的在於提供一種抑制此種黏度降低的技術。
本發明者等人為了達成所述目的而進行了努力研究，結果發現，藉由於包含高分子化合物、界面活性劑及脂溶性成分的眼 科用組成物中調配特定的成分，並使用特定的包裝手段，發揮高的抑制黏度降低的效果。另外，由本發明提供的眼科用組成物於滴眼時發揮滯留性，濕潤感的持續效果優異。
因而，本發明提供下述內容。
[1].一種眼科用製品，其包含眼科用組成物、填充有該眼科用組成物的容器、以及對該容器進行包裝的包裝體，所述眼科用組成物包含：(A)水溶性高分子化合物；(B)選自聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油及單硬脂酸聚乙二醇中的一種或兩種以上的界面活性劑；(C)選自維生素A、維生素E、二丁基羥基甲苯及清涼劑中的一種以上的成分；以及(D)選自由下述(D-1)及(D-2)所組成的群組中的一種以上(D-1)胺丁三醇(tromethamol)、丙二醇(D-2)乙二胺乙酸衍生物、乙二胺乙酸衍生物鹽、鹽酸四氫唑啉(Tetrahydroxazoline hydrochloride)、ε-胺基己酸(epsilon-Aminocaproic acid)、尿囊素(allantoin)、甘草酸、甘草酸鹽、氯苯那敏馬來酸鹽(chlorpheniramine maleate)、吡哆醇鹽酸鹽(pyridoxine hydrochloride)、泛醯醇(panthenol)、軟骨素硫酸(chondroitin sulfate)、軟骨素硫酸鹽、氯化鈉、新斯的明 (neostigmine)甲基硫酸鹽、硫酸鋅、黃素腺嘌呤二核苷酸鈉(flavin adenine dinucleotide sodium)、氰鈷胺(cyanocobalamin)、天冬醯胺酸、天冬醯胺酸鹽、胺基乙基磺酸；於所述眼科用製品中使用(1)於包裝體內注入惰性氣體、(2)於包裝體內一併附帶脫氧劑、(3)具有氧吸收能力的容器或(4)具有氧吸收能力的包裝體的任一種以上的手段。
[2].如[1]所述的眼科用製品，其中(D)成分為選自(D-1)群組中的一種以上及選自(D-2)群組中的一種以上。
[3].如[1]或[2]所述的眼科用製品，其中(A)成分為選自羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥基乙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、羧基乙烯聚合物、玻尿酸及其鹽中的一種以上。
[4].如[1]至[3]中任一項所述的眼科用製品，其中(C)成分為選自視黃醇棕櫚酸酯、d-α-生育酚乙酸酯(d-α-tocopherol acetate)、二丁基羥基甲苯及薄荷醇中的一種以上。
[5].一種黏度降低抑制方法，其於眼科用製品中抑制下述眼科用組成物的黏度降低，所述眼科用製品包含所述眼科用組成物、填充有該眼科用組成物的容器、以及對該容器進行包裝的包裝體，所述眼科用組成物包含：(A)水溶性高分子化合物；(B)選自聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油及單硬脂酸聚乙二醇中的一種或兩種以上的界面活性劑；以及 (C)選自維生素A、維生素E、二丁基羥基甲苯及清涼劑中的一種以上的脂溶性成分；且於所述眼科用製品中使用(1)於包裝體內注入惰性氣體、(2)於包裝體內一併附帶脫氧劑、(3)具有氧吸收能力的容器或(4)具有氧吸收能力的包裝體的任一種以上的手段，所述黏度降低抑制方法的特徵在於，向所述眼科用組成物中調配(D)選自由下述(D-1)及(D-2)：(D-1)胺丁三醇、丙二醇；(D-2)乙二胺乙酸衍生物、乙二胺乙酸衍生物鹽、鹽酸四氫唑啉、ε-胺基己酸、尿囊素、甘草酸、甘草酸鹽、氯苯那敏馬來酸鹽、吡哆醇鹽酸鹽、泛醯醇、軟骨素硫酸、軟骨素硫酸鹽、氯化鈉、新斯的明甲基硫酸鹽、硫酸鋅、黃素腺嘌呤二核苷酸鈉、氰鈷胺、天冬醯胺酸、天冬醯胺酸鹽、胺基乙基磺酸所組成的群組中的一種以上。
[6].一種黏度降低抑制方法，其抑制下述眼科用組成物的黏度降低，所述黏度降低抑制方法的特徵在於：於所述眼科用組成物中包含填充有該眼科用組成物的容器、以及對該容器進行包裝的包裝體，且使用(1)於包裝體內注入惰性氣體、(2)於包裝體內一併附帶脫氧劑、(3)具有氧吸收能力的容器或(4)具有氧吸收能力的包裝體的任一種以上的手段，所述眼科用組成物包含：(A)水溶性高分子化合物； (B)選自聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油及單硬脂酸聚乙二醇中的一種或兩種以上的界面活性劑；以及(C)選自維生素A、維生素E、二丁基羥基甲苯及清涼劑中的一種以上的脂溶性成分；並且向所述眼科用組成物中調配(D)選自由下述(D-1)及(D-2)：(D-1)胺丁三醇、丙二醇；(D-2)乙二胺乙酸衍生物、乙二胺乙酸衍生物鹽、鹽酸四氫唑啉、ε-胺基己酸、尿囊素、甘草酸、甘草酸鹽、氯苯那敏馬來酸鹽、吡哆醇鹽酸鹽、泛醯醇、軟骨素硫酸、軟骨素硫酸鹽、氯化鈉、新斯的明甲基硫酸鹽、硫酸鋅、黃素腺嘌呤二核苷酸鈉、氰鈷胺、天冬醯胺酸、天冬醯胺酸鹽、胺基乙基磺酸所組成的群組中的一種以上。
根據本發明，可於包含高分子化合物、界面活性劑及脂溶性成分的組成物中獲得高的抑制黏度降低的效果。
以下，對本發明進行詳細說明。
[(A)成分]
作為水溶性高分子化合物，可列舉：羥基丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素(hypromellose))、甲基纖維素、羥基乙基纖維素等纖維素系高分子化合物、聚乙烯吡咯啶酮(povidone)、聚乙烯醇等聚乙烯系高分子化合物、玻尿酸及其鹽、羧基乙烯聚合物等，可單獨使用一種或者將兩種以上適宜組合而使用。藉由調配此種成分，可對組成物賦予黏度，提高所調配的有效成分於眼睛表面的滯留性，並藉由滯留於眼睛表面而防止眼睛表面的乾燥。其中，較佳為羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥基乙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、羧基乙烯聚合物、玻尿酸及其鹽，更佳為羥基丙基甲基纖維素。
所謂水溶性高分子化合物的水溶性，為可溶解於水溶液中的高分子，其重量平均分子量較佳為5,000~5,000,000，更佳為10,000~2,500,000。再者，重量平均分子量的測定可藉由利用使用GPC管柱的液相層析法的測定而求出。
(A)成分的調配量於組成物中較佳為0.01%~10%(W/V%(質量/容積%，g/100mL，以下相同))，更佳為0.05%~3%。另外，於調配羥基丙基甲基纖維素的情況下，於組成物中較佳為0.05%~5%，更佳為0.1%~3%，進而更佳為0.1%~0.5%。於調配甲基纖維素的情況下，於組成物中較佳為0.05%~5%，更佳為0.1%~3%，進而更佳為0.1%~1%。於調配羥基乙基纖維素的情況下，於組成物中較佳為0.05%~5%，更佳為0.1%~3%，進而更佳為0.1%~1%。於調配聚乙烯吡咯啶酮的情況下，於組成物 中較佳為0.01%~10%，更佳為0.05%~5%，進而更佳為0.05%~3%。於調配羧基乙烯聚合物的情況下，於組成物中較佳為0.01%~5%，更佳為0.05%~3%，進而更佳為0.1%~1%。於調配玻尿酸及其鹽的情況下，於組成物中較佳為0.01%~3%，更佳為0.01%~1%，進而更佳為0.02%~1%。藉由設為所述以上，可獲得黏度的賦予效果。另外，若過多，則黏度變得過高，於表面的流動性差，有產生模糊、發黏等不良情況的擔憂。
[(B)成分]
(B)成分為選自聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油及單硬脂酸聚乙二醇中的一種或兩種以上的界面活性劑。
作為聚氧乙烯氫化蓖麻油(POE氫化蓖麻油)，根據對氫化的蓖麻油進行加成聚合的氧化乙烯的平均加成莫耳數而已知有若干種類。具體而言，可列舉：聚氧乙烯氫化蓖麻油5(數值為氧化乙烯的平均加成莫耳數，以下相同)、聚氧乙烯氫化蓖麻油10、聚氧乙烯氫化蓖麻油20、聚氧乙烯氫化蓖麻油30、聚氧乙烯氫化蓖麻油40、聚氧乙烯氫化蓖麻油50、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚氧乙烯氫化蓖麻油80、聚氧乙烯氫化蓖麻油100等。該些聚氧乙烯氫化蓖麻油可單獨使用一種或者將兩種以上適宜組合而使用。就安全性的觀點而言，較佳為使用聚氧乙烯氫化蓖麻油40、聚氧乙烯氫化蓖麻油60。
作為聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，可列舉：單月桂酸 POE(20)山梨糖醇酐(POE為聚氧乙烯，數值為氧化乙烯的平均加成莫耳數，以下相同)、單棕櫚酸POE(20)山梨糖醇酐(聚山梨糖醇酯40)、單硬脂酸POE(20)山梨糖醇酐(聚山梨糖醇酯60)、三硬脂酸POE(20)山梨糖醇酐(聚山梨糖醇酯65)、單油酸POE(20)山梨糖醇酐(聚山梨糖醇酯80)等，可單獨使用一種或者將兩種以上適宜組合而使用。其中，較佳為單油酸POE(20)山梨糖醇酐(聚山梨糖醇酯80)。
作為聚氧乙烯蓖麻油(POE蓖麻油)，較佳為環氧乙烷的平均加成莫耳數為3莫耳~60莫耳的範圍內的聚氧乙烯蓖麻油，例如可列舉：聚氧乙烯蓖麻油3(數值為氧化乙烯的平均加成莫耳數，以下相同)、聚氧乙烯蓖麻油10、聚氧乙烯蓖麻油20、聚氧乙烯蓖麻油35、聚氧乙烯蓖麻油40、聚氧乙烯蓖麻油50、聚氧乙烯蓖麻油60。環氧乙烷加成莫耳數更佳為10~50，進而更佳為20~40。再者，聚氧乙烯蓖麻油與聚氧乙烯氫化蓖麻油為不同的成分。
作為單硬脂酸聚乙二醇(聚乙二醇單硬脂酸酯)，可列舉：聚氧乙烯硬脂酸酯10(單硬脂酸聚乙二醇(10)，數值為乙二醇的平均加成莫耳數，以下相同)、聚氧乙烯硬脂酸酯40、聚氧乙烯硬脂酸酯45、聚氧乙烯硬脂酸酯55等，其中，較佳為聚氧乙烯硬脂酸酯40。
該些界面活性劑可單獨使用一種，亦可將兩種以上適宜組合而使用。例如，可將聚氧乙烯氫化蓖麻油與聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯適宜組合而使用。該情況下，特佳為將聚氧乙烯氫化蓖 麻油60與單油酸POE(20)山梨糖醇酐(聚山梨糖醇酯80)組合而使用。
(B)成分的調配量以(B)成分的總量的形式於組成物中較佳為0.01%~7%，更佳為0.05%~5%，進而更佳為0.1%~3%。藉由設為所述下限以上，可更穩定地調配(C)成分等。藉由設為上限以下，無由(B)成分所產生的刺激感的擔憂。
[(C)成分]
(C)成分為選自維生素A、維生素E、二丁基羥基甲苯及清涼劑中的一種以上的成分，該脂溶性成分可單獨使用一種或者將兩種以上適宜組合而使用。維生素A具有角膜創傷治癒效果等，除維生素A自身以外，亦可列舉：維生素A油等含維生素A的混合物、維生素A脂肪酸酯等維生素A衍生物等。具體而言，可列舉：視黃醇棕櫚酸酯、視黃醇乙酸酯、視黃醇、視黃酸、類視色素等。其中，較佳為視黃醇棕櫚酸酯。
於調配維生素A的情況下，其調配量於眼科用組成物100mL中較佳為5,000國際單位(IU)~500,000國際單位(IU)，更佳為10,000國際單位(IU)~100,000國際單位(IU)，進而更佳為30,000國際單位(IU)~75,000國際單位(IU)。若為下限值以上，可期待維生素A的角膜創傷治癒效果，若為上限值以下，可進一步獲得維生素A的穩定性。
作為維生素E，可列舉：生育酚乙酸酯(d1-α-生育酚乙酸酯、d-α-生育酚乙酸酯(維生素E))、生育酚琥珀酸酯及該些的 衍生物等。其中，較佳為d-α-生育酚乙酸酯。
於調配維生素E的情況下，其調配量於眼科用組成物中中較佳為0.005%~0.5%，更佳為0.01%~0.1%。於所述範圍內可進一步實現效果與穩定性。
於調配二丁基羥基甲苯的情況下，其調配量於眼科用組成物中較佳為0.001%~0.05%，更佳為0.003%~0.01%。於所述範圍內可進一步實現效果與穩定性。
作為清涼劑，可列舉：薄荷醇、樟腦、冰薄荷、香葉醇、薄荷水、龍腦、桉油、茴香油、玫瑰油、香檸檬油、薄荷油、綠薄荷油、沈香醇、茴香腦、丁香酚、桉油精、N-乙基-對甲烷-羧基醯胺等。該些清涼劑可單獨使用一種或者將兩種以上適宜組合而使用。其中，較佳為薄荷醇，於將兩種以上組合的情況下，較佳為將薄荷醇與其他清涼劑組合。
於調配清涼劑的情況下，其調配量於眼科用組成物中較佳為0.001%~0.5%，更佳為0.005%~0.3%。於所述範圍內可獲得效果與滴眼時的良好的清涼感。
[(D)成分]
(D)選自由下述(D-1)及(D-2)所組成的群組中的一種以上。藉由(D)成分的調配，可抑制由併用所述(A)成分、(B)成分所導致的黏度降低。
(D-1)胺丁三醇、丙二醇
(D-2)乙二胺乙酸衍生物、乙二胺乙酸衍生物鹽、鹽酸四氫 唑啉、ε-胺基己酸、尿囊素、甘草酸、甘草酸鹽、氯苯那敏馬來酸鹽、吡哆醇鹽酸鹽、泛醯醇、軟骨素硫酸、軟骨素硫酸鹽、氯化鈉、新斯的明甲基硫酸鹽、硫酸鋅、黃素腺嘌呤二核苷酸鈉、氰鈷胺、天冬醯胺酸、天冬醯胺酸鹽、胺基乙基磺酸
作為乙二胺乙酸衍生物或其鹽，例如可列舉：乙底酸(edetic acid)(乙二胺四乙酸)、乙二胺二乙酸、二乙三胺五乙酸、N-(2-羥基乙基)乙二胺三乙酸、乙底酸鈉(乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉)、該些的水合物等。作為甘草酸或其鹽，例如可列舉：甘草酸、甘草酸二鉀、甘草酸二鈉、甘草酸二銨等。作為軟骨素硫酸或其鹽，例如可列舉：軟骨素硫酸、軟骨素多硫酸酯、硫酸軟骨素鈉鹽等。作為天冬醯胺酸或其鹽，例如可列舉：L-天冬醯胺酸鈉、L-天冬醯胺酸鉀、L-天冬醯胺酸鎂、L-天冬醯胺酸鈣、L-天冬醯胺酸鎂鉀(L-天冬醯胺酸鎂與L-天冬醯胺酸鉀的等量混合物)等。
所述可單獨使用一種或者將兩種以上適宜組合而使用，其中，較佳為(D-1)成分：胺丁三醇、丙二醇，作為(D-2)成分，較佳為尿囊素、泛醯醇、氯苯那敏馬來酸鹽、吡哆醇鹽酸鹽。另外，於將兩種以上組合的情況下，較佳為選自(D-1)群組中的一種以上及選自(D-2)群組中的一種以上。
(D)成分的調配量於眼科用組成物中較佳為0.001%~10%，更佳為0.005%~5%，進而更佳為0.01%~3%。藉由設為該範圍，可進一步抑制由併用所述(A)成分、(B)成分所導致的黏 度降低。
於下述示出各成分於眼科用組成物中的更佳的調配量。胺丁三醇為0.01%~10%，進而更佳為0.1%~5%。丙二醇為0.01%~10%，進而更佳為0.1%~5%。乙二胺乙酸衍生物或其鹽為0.001%~2%，進而更佳為0.01%~1.5%。鹽酸四氫唑啉為0.001%~2%，進而更佳為0.01%~1%。ε-胺基己酸為0.01%~10%，進而更佳為0.1%~5%。尿囊素為0.001%~5%，進而更佳為0.01%~1%。甘草酸或其鹽為0.001%~5%，進而更佳為0.01%~1%。氯苯那敏馬來酸鹽為0.001%~1%，進而更佳為0.003%~0.1%。吡哆醇鹽酸鹽為0.001%~2%，進而更佳為0.01%~1%。泛醯醇為0.001%~2%，進而更佳為0.01%~1%。軟骨素硫酸或其鹽為0.001%~5%，進而更佳為0.01%~2%。氯化鈉為0.01%~2%，進而更佳為0.05%~1%。新斯的明甲基硫酸鹽為0.0001%~1%，進而更佳為0.0005%~0.1%。硫酸鋅為0.001%~2%，進而更佳為0.025%~1%。黃素腺嘌呤二核苷酸鈉為0.0001%~1%，進而更佳為0.005%~0.1%。氰鈷胺為0.001%~1%，進而更佳為0.002%~0.1%。天冬醯胺酸或其鹽為0.01%~5%，進而更佳為0.05%~2%。胺基乙基磺酸為0.01%~5%，進而更佳為0.05%~2%。
本發明的眼科用組成物中視需要可於不損壞本發明的效果的範圍內調配用於眼科用組成物中的各種成分。作為較佳的調配成分，可列舉：藥物、緩衝劑、穩定劑、張度劑、抗氧化劑、防腐劑等。該些可單獨使用一種或者將兩種以上適宜組合而使用， 並可調配適量。
作為藥物，例如可列舉：(D)成分以外的去除充血成分、眼肌調節藥成分、消炎藥成分或收斂藥成分、抗組胺藥成分或抗過敏藥成分、維生素類、胺基酸類、抗菌藥成分或殺菌藥成分、糖類、(A)成分以外的多糖類或其衍生物、多元醇、局部麻醉藥成分、類固醇成分、青光眼治療成分、白內障治療成分、散瞳成分等。下述示出具體例。
去除充血成分可列舉：α-腎上腺素促效藥例如咪唑啉衍生物(萘甲唑啉(naphazoline)、四氫唑啉等)、β-苯基乙基胺衍生物(苯腎上腺素(phenylephrine)、腎上腺素(epinephrine)、麻黃素(ephedrine)、甲基麻黃素等)、以及該些的藥學方面或生理方面所容許的鹽(例如，萘甲唑啉鹽酸鹽、萘甲唑啉硝酸鹽、硝酸四氫唑啉、苯腎上腺素鹽酸鹽、鹽酸腎上腺素、麻黃素鹽酸鹽、甲基麻黃素鹽酸鹽等無機酸鹽；重酒石酸腎上腺素(epinephrine bitartrate)等有機酸鹽等)等。
眼肌調節藥成分可列舉：具有與乙醯膽鹼類似的活化中心的膽鹼酯酶抑制劑(cholinesterase inhibitor)、托吡卡胺(tropicamide)、阿托品(atropine)硫酸鹽等。
消炎藥成分或收斂藥成分可列舉：普拉洛芬(pranoprofen)、塞來昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、吲哚美辛(indomethacin)、雙氯芬酸(diclofenac)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、吡羅昔康(piroxicam)、美洛昔康 (meloxicam)、阿司匹林(aspirin)、甲芬那酸(mefenamic acid)、吲哚美辛法呢酯(indometacin farnesil)、阿西美辛(acemetacin)、伊布洛芬(ibuprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、洛索洛芬鈉(loxoprofen sodium)、鹽酸噻拉米特(tiaramide hydrochloride)、鋅鹽(例如，氯化鋅、乳酸鋅等)、溶菌酶(lysozyme)、溶菌酶鹽酸鹽、水楊酸甲酯、薁磺酸鈉、小蘖鹼氯化物、小蘖鹼硫酸鹽等。
抗組胺藥成分或抗過敏藥成分例如可列舉：酮替芬(ketotifen)、阿紮司特(acitazanolast)、苯海拉明(diphenhydramine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、色甘酸(cromoglycic acid)、曲尼司特(tranilast)、異丁司特(ibudilast)、胺來占諾(amlexanox)、吡嘧司特(pemirolast)及該些的藥學方面或生理方面所容許的鹽(苯海拉明鹽酸鹽、酮替芬富馬酸鹽、色甘酸鈉等)等。
維生素類例如可列舉：抗壞血酸、硫胺素、菸鹼酸、維生素D、維生素K等。
胺基酸類例如可列舉：白胺酸、異白胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、羥丁胺酸、丙胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、離胺酸、甘胺酸、絲胺酸、脯胺酸、酪胺酸、半胱胺酸、組胺酸、鳥胺酸、羥基脯胺酸、羥基離胺酸、甘胺醯甘胺酸、γ-胺基丁酸、麩胺酸等。
抗菌藥成分或殺菌藥成分可列舉：磺醯胺類(例如，磺胺甲噁唑、磺胺異噁唑(sulfisoxazole)、磺胺索嘧啶(sulfisomidine)及藥理學方面所容許的鹽(磺胺甲噁唑鈉、磺胺索嘧啶鈉等)等)、 利凡諾(acrinol)、烷基聚胺基乙基甘胺酸、喹諾酮劑(洛美沙星(lomefloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、諾氟沙星(norfloxacin)、環丙沙星鹽酸鹽等)、β內醯胺系抗菌藥(磺苄西林(sulbenicillin)、頭孢甲肟(cefmenoxime)等)、胺基糖苷系抗菌藥(卡那黴素(kanamycin)、慶大黴素(gentamycin)、妥布拉黴素(tobramycin)、紫蘇黴素(sisomicin)、地貝卡星(dibekacin)、卡那黴素B(bekanamycin)、小諾黴素(micronomicin)等)、四環素系抗菌藥(氧四環素等)、巨環內酯(macrolide)系抗菌藥(紅黴素(erythromycin)等)、氯黴素(chloramphenicol)系抗菌藥(氯黴素等)、多肽系抗菌藥(黏菌素(colistin)等)等。另外，可列舉：抗病毒藥(碘苷(idoxuridine)、阿昔洛韋(acyclovir)、腺嘌呤阿拉伯糖苷(adenine arabinoside)、更昔洛韋(ganciclovir)、膦甲酸(foscarnet)、伐昔洛韋(valaciclovir)、三氟胸苷、西多福韋(cidofovir)、碳環奧塔諾新G(carbocyclic oxetanocin-G)等)、抗真菌藥(匹馬黴素(pimaricin)、氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、咪康唑(miconazole)、氟胞嘧啶(flucytosine)、兩性黴素B(amphotericin B)等)等。
作為糖類，可列舉：乳酮糖(lactulose)、棉子糖(raffinose)、聚三葡萄糖、葡萄糖、麥芽糖、海藻糖、蔗糖、環糊精、木糖醇、甘露醇、山梨糖醇等。
多糖類或其衍生物可列舉：阿拉伯膠、刺梧桐膠、三仙 膠、刺槐膠(carob gum)、瓜爾膠、癒瘡木脂(guaiac)、榅桲籽(quince seed)、達爾曼膠(daruman gum)、黃蓍膠(tragacanth)、安息香膠、刺槐豆膠(locust bean gum)、酪蛋白、瓊脂、海藻酸、糊精、葡聚糖、卡拉膠、明膠、膠原蛋白、果膠、澱粉、聚半乳糖醛酸(海藻酸)、幾丁質及其衍生物、幾丁聚糖及其衍生物、彈力素等。
多元醇可列舉：甘油、丁二醇、聚乙二醇等。
局部麻醉藥成分可列舉：氯丁醇、利多卡因(lidocain)、奧布卡因(oxybuprocaine)、待布卡因(dibucaine)、普魯卡因(procaine)、胺基苯甲酸乙酯、美普卡因(meprylcaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、丁哌卡因(bupivacaine)、可卡因(cocaine)及該些的鹽(利多卡因鹽酸鹽、奧布卡因鹽酸鹽等)等。
類固醇成分可列舉：氫化皮質酮(hydrocortisone)、潑尼松龍(prednisolone)、皮質醇(cortisol)、甲基潑尼松龍、氟羥潑尼松龍(triamcinolone)、帕拉米松(paramethasone)、倍他米松(betamethasone)及該些的鹽等。
青光眼治療成分可列舉：地斯的明(distigmine)溴化物、噻嗎洛爾(timolol)馬來酸鹽、卡替洛爾(carteolol)鹽酸鹽、倍他洛爾(betaxolol)鹽酸鹽、拉坦前列素(latanoprost)、異丙基烏諾前列酮(isopropyl unoprostone)、地匹福林(dipivefrin)鹽酸鹽、阿拉可樂定(apraclonidine)鹽酸鹽、匹羅卡品(pilocarpine)鹽酸鹽、卡巴可(carbachol)、多佐胺(dorzolamide)鹽酸鹽、乙醯唑 胺(acetazolamide)、甲醋唑胺(methazolamide)等。
白內障治療成分可列舉：吡諾克辛(pirenoxine)、谷胱甘肽(glutathione)、唾液腺激素、硫普羅寧(tiopronin)、二氫氮雜戊省二磺酸酯(Dihydro azapentacene disulfonate)及該些的鹽(例如5,12-二氫氮雜戊省二磺酸鈉(Sodium5,12-dihydro azapentacene disulfonate)等)等。
散瞳成分可列舉：環噴托酯(cyclopentolate)鹽酸鹽、托吡卡胺等。
於調配藥物的情況下，其調配量可選擇各藥物的有效的適合量，就對眼睛的刺激性、組成物的穩定性等方面而言，於眼科用組成物中較佳為0.0001%~5%的範圍，更佳為0.001%~5%的範圍。
作為緩衝劑，例如較佳為使用檸檬酸、檸檬酸鈉、硼酸、硼砂、磷酸、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、乙酸、乙酸鈉、冰乙酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、亞硫酸鈉。於調配緩衝劑的情況下，其調配量於組成物中較佳為0.003%~4%的範圍。
作為穩定劑，例如可列舉：α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精等。於調配穩定劑的情況下，其調配量於組成物中較佳為0.003%~2%的範圍。
作為張度劑，例如可列舉：氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、乙酸鉀、乙酸鈉、碳酸鈉、硫酸鎂、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、亞硫酸氫鈉等。於調配張度劑的情況下，其調配量於組成物中較佳為 0.001%~3%的範圍。
作為抗氧化劑，可列舉：丁基羥基苯甲醚(butylhydroxyanisole，BHA)、對苯二酚、沒食子酸丙酯、亞硫酸氫鈉等。於調配抗氧化劑的情況下，其調配量於組成物中較佳為0.001%~1%的範圍。
作為防腐劑，例如可列舉：氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)、氯化苄乙氧銨(benzethonium chloride)、葡萄糖酸氯己定、山梨酸、山梨酸鉀、氯丁醇、對羥基苯甲酸酯等對羥苯甲酸酯(paraben)類、泊利氯銨(polidronium chloride)、鹽酸烷基二胺基乙基甘胺酸、苯甲酸鈉、聚六亞甲基雙胍等。於調配防腐劑的情況下，其調配量於組成物中較佳為0.0001%~0.5%的範圍，更佳為0.001%~0.5%的範圍。進而，於將具有角膜創傷治癒效果等的維生素A作為(C)成分進行調配的情況下等，為了進一步減少對角膜的刺激性，設為更安全的組成物，最佳為不調配該些防腐劑。
本發明的眼科用組成物可將其餘部分設為水並藉由公知的製造方法而製造。例如可使所述各成分溶解於滅菌純化水、離子交換水等水、或與水的混合溶媒等而獲得。較佳為將(C)成分等脂溶性成分溶解於(B)成分的界面活性劑中後，並投入至溶解其他水溶液成分的高溫(70℃~95℃)的水溶液後，調整pH，進而視需要利用pH調整劑、張度劑適宜調整浸透壓等，藉此可獲得眼科用組成物。
作為pH調整劑，可列舉：鹽酸、硫酸、磷酸、氫氧化 鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣等。本發明的眼科用組成物的pH(20℃)較佳為3.5~8.0，更佳為4.5~7.7，進而更佳為5.5~7.5。pH過高過低，均有刺激感變強的可能性。再者，pH的測定是於20℃下使用pH浸透壓計(HSMO-1，東亞DKK(股))來進行。作為pH調整劑，較佳為氫氧化鈉、氫氧化鉀、鹽酸等。
[眼科用組成物]
本發明的眼科用組成物較佳為液體，20℃下的黏度較佳為1mPa．s~400mPa．s，更佳為1mPa．s~100mPa．s，進而更佳為1mPa．s~60mPa．s，特佳為1mPa．s~30mPa．s。再者，黏度的測定方法是使用B型黏度計來測定。
本發明的眼科用組成物除適用於眼睛的醫藥品、準藥品以外，亦可用作用於隱形眼鏡護理的製劑。例如，可用作滴眼劑(包含通常用滴眼劑、人工淚液、能夠於佩戴隱形眼鏡時滴眼的滴眼劑等)、洗眼劑(包含用於肉眼的洗眼劑、能夠於佩戴隱形眼鏡時洗眼的洗眼劑、摘下隱形眼鏡後使用的洗眼劑等)、隱形眼鏡安裝液、隱形眼鏡摘取液、隱形眼鏡護理用劑(包含隱形眼鏡消毒劑、隱形眼鏡用保存劑、隱形眼鏡用清洗劑、隱形眼鏡用清洗保存劑等)、移植用摘除角膜的保存劑、眼藥膏等。該些中，滴眼劑、洗眼劑及隱形眼鏡安裝液為本發明的眼科組成物的較佳的製劑形態，特佳為滴眼劑。再者，本說明書中，於簡單表記為隱形眼鏡的情況下，包含含有硬性隱形眼鏡、軟性隱形眼鏡的所有的隱形眼鏡。
[眼科用製品]
本發明為包含眼科用組成物、填充有該眼科用組成物的容器、以及對該容器進行包裝的包裝體的眼科用製品，且使用以眼科用組成物中的氧濃度減少的狀態經保存的手段，且可進一步抑制由併用所述(A)成分、(B)成分所導致的黏度降低。作為手段，可列舉：(1)於包裝體內注入惰性氣體、(2)於包裝體內一併附帶脫氧劑、(3)具有氧吸收能力的容器或(4)具有氧吸收能力的包裝體等。藉由此種手段，可進一步抑制由併用所述(A)成分、(B)成分所導致的黏度降低。再者，包裝體較佳為可密封容器者。
作為容器，較佳為塑膠製容器，且可使用聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯、聚丙烯、聚丁烯、聚碳酸酯、聚芳酯、氯乙烯等材質或包含該些材質的複合體者等。特佳為聚對苯二甲酸乙二酯。容器的氧透過係數較佳為10cc/m2．24hr．atm以上。製品中的眼科用組成物的量可根據製品及其使用方法來適宜選擇，例如於滴眼劑的情況下，較佳為2mL~20mL，更佳為5mL~20mL。另外，容器的容量較佳為根據所填充的眼科用組成物的量來適當地選擇，相對於所填充的眼科用組成物的量較佳為100%~150%。例如於滴眼劑的情況下，較佳為2mL~30mL。滴眼劑並無特別限定，可為多劑量滴眼劑亦可為一次性滴眼劑。
作為包裝體，例如可列舉：聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯、聚丙烯、聚丁烯、聚碳酸酯、聚酯、尼龍、賽璐玢(cellophane)、聚氯乙烯膜、鋁箔、對鋁進行蒸鍍而成的聚乙烯醇系．聚醯胺系膜、塗佈聚偏二氯乙烯的膜或層壓膜等、該些的複合、多層膜等。且較 佳為包裝體的氧透過係數為10cc/m2．24hr．atm以下(即，0cc/m2．24hr．atm~10cc/m2．24hr．atm)的氧非透過性包裝體。
(1)於包裝體內注入惰性氣體
作為惰性氣體，可列舉：氮、氦、氖、氬等。其中，較佳為氮氣。關於惰性氣體的濃度，於包裝體與塑膠製容器之間所形成的空間容積中，較佳為50容積%以上，更佳為80容積%以上，進而更佳為90容積%以上。上限並無特別限定，為100容積%以下。為了設為此種濃度，只要利用惰性氣體對包裝體與塑膠製容器之間所形成的空間進行置換即可。
(2)於包裝體內一併附帶脫氧劑
具體而言，可使用三菱氣體化學(股)製造的艾己萊斯(ageless)(註冊商標)(FX、SP、SS、SPE、ZP、Z-PT、Z-PKC、GLS、GL-M、Z-20PK
Figure 106134476-A0305-02-0024-31
)、發瑪克普(pharmakeep)，常盤產業(股)製造的巴特隆(vitalon)，博洋(股)製造的桑少萊斯(sansoresu)，粉體技術(powdertech)(股)製造的萬達克普(wonderkeep)，阿里斯精細產品(irisfine products)(股)製造的桑索卡特(sansocut)等。
(3)具有氧吸收能力的容器
具體而言，可使用東洋製罐(股)製造的奧西布隆克(oxyblock)，三菱氣體化學(股)製造的奧西瓦尼秀(oxyvanish)等。
(4)具有氧吸收能力的包裝體
具體而言，可使用共同印刷(股)製造的奧西卡其(oxycatch) (註冊商標)ICA，希悅爾(sealed air)公司製造的快爾衛(Cryovac) (註冊商標)OS膜，星辰塑膠(Starplastic)工業(股)製造的海斯特(Hyster)O2，三菱氣體化學(股)製造的艾己萊斯歐馬克(ageless-OMAC)，東洋製罐(股)製造的奧克西得科(oxydec)等。
所述手段可適宜組合，較佳為(2)、(4)，更佳為(1)+(2)、(1)+(4)。
本發明提供一種黏度降低抑制方法，其於眼科用製品中抑制下述眼科用組成物的黏度降低，所述眼科用製品包含所述眼科用組成物、填充有該眼科用組成物的容器、以及對該容器進行包裝的包裝體，所述眼科用組成物包含：(A)水溶性高分子化合物；(B)選自聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油及單硬脂酸聚乙二醇中的一種或兩種以上的界面活性劑；以及(C)選自維生素A、維生素E、二丁基羥基甲苯及清涼劑中的一種以上的脂溶性成分；且於所述眼科用製品中使用(1)於包裝體內注入惰性氣體、(2)於包裝體內一併附帶脫氧劑、(3)具有氧吸收能力的容器或(4)具有氧吸收能力的包裝體的任一種以上的手段，所述黏度降低抑制方法的特徵在於，向所述眼科用組成物中調配(D)選自由下述(D-1)及(D-2)： (D-1)胺丁三醇、丙二醇；(D-2)乙二胺乙酸衍生物、乙二胺乙酸衍生物鹽、鹽酸四氫唑啉、ε-胺基己酸、尿囊素、甘草酸、甘草酸鹽、氯苯那敏馬來酸鹽、吡哆醇鹽酸鹽、泛醯醇、軟骨素硫酸、軟骨素硫酸鹽、氯化鈉、新斯的明甲基硫酸鹽、硫酸鋅、黃素腺嘌呤二核苷酸鈉、氰鈷胺、天冬醯胺酸、天冬醯胺酸鹽、胺基乙基磺酸所組成的群組中的一種以上。較佳者、量等與所述相同。
本發明提供一種黏度降低抑制方法，其抑制下述眼科用組成物的黏度降低，所述黏度降低抑制方法的特徵在於：於所述眼科用組成物中包含填充有該眼科用組成物的容器、以及對該容器進行包裝的包裝體，且使用(1)於包裝體內注入惰性氣體、(2)於包裝體內一併附帶脫氧劑、(3)具有氧吸收能力的容器或(4)具有氧吸收能力的包裝體的任一種以上的手段，所述眼科用組成物包含：(A)水溶性高分子化合物；(B)選自聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油及單硬脂酸聚乙二醇中的一種或兩種以上的界面活性劑；以及(C)選自維生素A、維生素E、二丁基羥基甲苯及清涼劑中的一種以上的脂溶性成分；並且向所述眼科用組成物中調配(D)選自由下述(D-1)及(D-2)： (D-1)胺丁三醇、丙二醇；(D-2)乙二胺乙酸衍生物、乙二胺乙酸衍生物鹽、鹽酸四氫唑啉、ε-胺基己酸、尿囊素、甘草酸、甘草酸鹽、氯苯那敏馬來酸鹽、吡哆醇鹽酸鹽、泛醯醇、軟骨素硫酸、軟骨素硫酸鹽、氯化鈉、新斯的明甲基硫酸鹽、硫酸鋅、黃素腺嘌呤二核苷酸鈉、氰鈷胺、天冬醯胺酸、天冬醯胺酸鹽、胺基乙基磺酸所組成的群組中的一種以上。較佳者、量等與所述相同。
[實施例]
以下，示出實施例及比較例並對本發明進行具體說明，但本發明並不限制於下述實施例。再者，組成的W/V%為g/100mL。
[實施例、比較例]
將脂溶性成分溶解於(B)成分後，將下述表中所示的組成的眼科用組成物投入至溶解其他水溶液成分的高溫(70℃~95℃)的水溶液，藉此製造下述表中所示的組成的眼科用組成物。將所獲得的眼科用組成物(15mL)填充至聚對苯二甲酸乙二酯製的滴眼劑容器(16mL)中後，實施一併附帶脫氧劑(艾己萊斯(ageless)：Z-20PK
Figure 106134476-A0305-02-0027-32
，三菱氣體化學股份有限公司製造)的膜包裝(包裝體)。另外，針對比較例4及實施例4-1~實施例4-4、以及比較例6及實施例6-1~實施例6-3，使用具有氧吸收能的膜(艾己萊斯歐馬克(ageless-OMAC)：三菱氣體化學股份有限公司製造)實施包裝(包裝體)。再者，包裝體的氧透過係數為10cc/m2．24hr．atm以下。利用B型黏度計(數位黏度計DV2T，英弘精機股份有限公司 製造)對保存前的黏度測定黏度，在50℃．75%RH環境下保存2個月。於保存後，恢復至常溫(20℃)，並與保存前同樣地對滴眼劑進行測定。根據所獲得的黏度並基於下述式來求出各實施例的黏度維持率(%)，如以下般算出黏度維持率增強效果(%)。
黏度維持率(%)=保存後的黏度/保存前的黏度×100
黏度維持率增強效果(%)=[各實施例的黏度維持率(%)/與各實施例相對應的比較例的黏度維持率(%)-1]×100
再者，所謂與各實施例相對應的比較例是指不包含(D)成分的比較例。
Figure 106134476-A0305-02-0028-1
Figure 106134476-A0305-02-0028-2
Figure 106134476-A0305-02-0029-3
Figure 106134476-A0305-02-0029-4
Figure 106134476-A0305-02-0029-5
Figure 106134476-A0305-02-0030-6
Figure 106134476-A0305-02-0030-7
Figure 106134476-A0305-02-0030-8
[表7]
Figure 106134476-A0305-02-0031-9
Figure 106134476-A0305-02-0031-10
Figure 106134476-A0305-02-0031-11
Figure 106134476-A0305-02-0032-12
Figure 106134476-A0305-02-0032-13
Figure 106134476-A0305-02-0032-14
Figure 106134476-A0305-02-0033-15
Figure 106134476-A0305-02-0033-16
Figure 106134476-A0305-02-0033-17
Figure 106134476-A0305-02-0034-18
Figure 106134476-A0305-02-0034-19
Figure 106134476-A0305-02-0034-20
Figure 106134476-A0305-02-0035-21
Figure 106134476-A0305-02-0035-22
Figure 106134476-A0305-02-0035-23
Figure 106134476-A0305-02-0036-24
[表20]
Figure 106134476-A0305-02-0037-25
Figure 106134476-A0305-02-0038-26
[表22]
Figure 106134476-A0305-02-0039-27
可藉由(D)成分的添加來抑制由調配(A)成分、(B)成分所導致的眼科用組成物的黏度降低，且可維持有效成分或清涼劑等於眼睛表面的滯留效果。
[配方例]
將下述表中所示的組成的眼科用組成物填充至本發明記載的容器中，以本發明記載的包裝形態包裝的眼科用製品可用作抑制由經時所引起的黏度降低，有效性或清涼感的持續性優異，且濕潤感的持續性優異的滴眼劑。特別是配方例3、配方例5、配方例10~配方例12適合作為能夠於佩戴軟性隱形眼鏡時滴眼的接觸用滴眼劑。
Figure 106134476-A0305-02-0040-28
Figure 106134476-A0305-02-0041-29
Figure 106134476-A0305-02-0041-30
於下述示出所述例中使用的原料。再者，只要無特別標明，則表中各成分的量為純度換算量。
．羥基丙基甲基纖維素：梅特洛斯(Metolose)60SH-4000，日本藥典，信越化學工業(股)，重量平均分子量約30萬(g/mol)
．甲基纖維素：梅特洛斯(Metolose)SM-4000，日本藥典，信越化學工業(股)，重量平均分子量約36萬(g/mol)
．羥基乙基纖維素：HEC-CF-V，醫藥品添加物規格，住友精化(股)，重量平均分子量約100萬(g/mol)
．聚乙烯吡咯啶酮：科利當(Kollidon)90F，日本藥典，巴斯夫(BASF)(股)，重量平均分子量100萬(g/mol)
．羧基乙烯聚合物：卡爾浦爾(Carbopol)(註冊商標)971PNF，醫藥品添加物規格，路博潤(Lubrizol)公司
．玻尿酸鈉：生物玻尿酸鈉，資生堂(股)
．聚氧乙烯氫化蓖麻油60：HCO60，醫藥品添加物規格，日本界面活性劑(surfactant)工業(股)
．單油酸POE(20)山梨糖醇酐(聚山梨糖醇酯80)：萊奧島魯(Rheodol)TW-0120V，花王(股)
．聚氧乙烯蓖麻油35：日光(NIKKOL)CO-35，日光化學(股)
．聚氧乙烯硬脂酸酯40：日光(NIKKOL)MYS-40MV，日光化學(股)
．視黃醇棕櫚酸酯：視黃醇棕櫚酸酯，日本藥典，日本DSM營養(DSM Nutrition Japan)(股)
．d-α-生育酚乙酸酯：理研E乙酸酯α，日本藥典外規格，理研維生素(股)
．二丁基羥基甲苯：二丁基羥基甲苯，醫藥品添加物規格，和光純藥工業(股)
(D)成分及其他任意成分是使用適合公定書(日本藥典，日本藥典外醫藥品規格，醫藥品添加物規格等)規格的各種原料。

Claims (8)

  1. 一種眼科用製品，其包含眼科用組成物、填充有所述眼科用組成物的容器、以及對所述容器進行包裝的包裝體，所述眼科用組成物包含：(A)選自羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、羧基乙烯聚合物、玻尿酸及其鹽中的一種以上；(B)選自聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油及單硬脂酸聚乙二醇中的一種或兩種以上的界面活性劑；(C)選自維生素A、維生素E、二丁基羥基甲苯及清涼劑中的一種以上的成分；以及(D)選自ε-胺基己酸、尿囊素、吡哆醇鹽酸鹽、泛醯醇及黃素腺嘌呤二核苷酸鈉的一種以上；且於所述眼科用製品中使用(1)於所述包裝體內注入惰性氣體、(2)於所述包裝體內一併附帶脫氧劑、(3)具有氧吸收能力的容器或(4)具有氧吸收能力的包裝體的任一種以上的手段。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的眼科用製品，其中所述(D)成分為選自泛醯醇及黃素腺嘌呤二核苷酸鈉的一種以上。
  3. 一種眼科用製品，其包含眼科用組成物、填充有所述眼科用組成物的容器、以及對所述容器進行包裝的包裝體，所述眼科用組成物包含：(A)選自羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥基乙基纖維 素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、羧基乙烯聚合物、玻尿酸及其鹽中的一種以上；(B)選自聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油及單硬脂酸聚乙二醇中的一種或兩種以上的界面活性劑；(C)選自維生素A、維生素E、二丁基羥基甲苯及清涼劑中的一種以上的成分；以及(D)選自泛醯醇及黃素腺嘌呤二核苷酸鈉的一種以上；且於所述眼科用製品中使用(1)於所述包裝體內注入惰性氣體、(2)於所述包裝體內一併附帶脫氧劑、(3)具有氧吸收能力的容器或(4)具有氧吸收能力的包裝體的任一種以上的手段。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的眼科用製品，其中所述(C)成分為選自視黃醇棕櫚酸酯、d-α-生育酚乙酸酯、二丁基羥基甲苯及薄荷醇中的一種以上。
  5. 一種黏度降低的抑制方法，其於眼科用製品中抑制下述眼科用組成物的黏度降低，所述眼科用製品包含所述眼科用組成物、填充有所述眼科用組成物的容器、以及對所述容器進行包裝的包裝體，所述眼科用組成物包含：(A)選自羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、羧基乙烯聚合物、玻尿酸及其鹽中的一種以上；(B)選自聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油及單硬脂酸聚乙二醇中的一種或兩種以上的 界面活性劑；以及(C)選自維生素A、維生素E、二丁基羥基甲苯及清涼劑中的一種以上的脂溶性成分；且於所述眼科用製品中使用(1)於所述包裝體內注入惰性氣體、(2)於所述包裝體內一併附帶脫氧劑、(3)具有氧吸收能力的容器或(4)具有氧吸收能力的包裝體的任一種以上的手段，向所述眼科用組成物中調配(D)選自ε-胺基己酸、尿囊素、吡哆醇鹽酸鹽、泛醯醇及黃素腺嘌呤二核苷酸鈉的一種以上。
  6. 一種黏度降低的抑制方法，其於眼科用製品中抑制下述眼科用組成物的黏度降低，所述眼科用製品包含所述眼科用組成物、填充有所述眼科用組成物的容器、以及對所述容器進行包裝的包裝體，所述眼科用組成物包含：(A)選自羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥基乙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、羧基乙烯聚合物、玻尿酸及其鹽中的一種以上；(B)選自聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油及單硬脂酸聚乙二醇中的一種或兩種以上的界面活性劑；(C)選自維生素A、維生素E、二丁基羥基甲苯及清涼劑中的一種以上的脂溶性成分；且於所述眼科用製品中使用(1)於所述包裝體內注入惰性氣體、(2)於所述包裝體內一併附帶脫氧劑、(3)具有氧吸收能力的容器或(4)具有氧吸收能力的包裝體的任 一種以上的手段，向所述眼科用組成物中調配(D)選自泛醯醇及黃素腺嘌呤二核苷酸鈉的一種以上。
  7. 一種黏度降低的抑制方法，其抑制下述眼科用組成物的黏度降低，所述黏度降低的抑制方法的特徵在於：於所述眼科用組成物中包含填充有所述眼科用組成物的容器、以及對所述容器進行包裝的包裝體，且使用(1)於所述包裝體內注入惰性氣體、(2)於所述包裝體內一併附帶脫氧劑、(3)具有氧吸收能力的容器或(4)具有氧吸收能力的包裝體的任一種以上的手段，所述眼科用組成物包含：(A)選自羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、羧基乙烯聚合物、玻尿酸及其鹽中的一種以上；(B)選自聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油及單硬脂酸聚乙二醇中的一種或兩種以上的界面活性劑；以及(C)選自維生素A、維生素E、二丁基羥基甲苯及清涼劑中的一種以上的脂溶性成分；並且向所述眼科用組成物中調配(D)選自ε-胺基己酸、尿囊素、吡哆醇鹽酸鹽、泛醯醇及黃素腺嘌呤二核苷酸鈉的一種以上。
  8. 一種黏度降低的抑制方法，其抑制下述眼科用組成物的黏度降低，所述黏度降低的抑制方法的特徵在於：於所述眼科用組成物中包含填充有所述眼科用組成物的容器、 以及對所述容器進行包裝的包裝體，且使用(1)於所述包裝體內注入惰性氣體、(2)於所述包裝體內一併附帶脫氧劑、(3)具有氧吸收能力的容器或(4)具有氧吸收能力的包裝體的任一種以上的手段，所述眼科用組成物包含：(A)選自羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥基乙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、羧基乙烯聚合物、玻尿酸及其鹽中的一種以上；(B)選自聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油及單硬脂酸聚乙二醇中的一種或兩種以上的界面活性劑；以及(C)選自維生素A、維生素E、二丁基羥基甲苯及清涼劑中的一種以上的脂溶性成分；並且向所述眼科用組成物中調配(D)選自泛醯醇及黃素腺嘌呤二核苷酸鈉的一種以上。
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