TWI742373B - 基於損耗模態共振之自加熱式生物感測器、感測系統及其使用方法 - Google Patents

Abstract

一種基於損耗模態共振之自加熱式生物感測器，包括一光波導單元以及一損耗模態共振層；其中，光波導單元呈一平板，包括二平面以及至少兩組彼此相對的二側邊，光波導單元之其中一組相對的二側邊分別為一光輸入端以及一光輸出端；損耗模態共振層配置於光波導單元的其中一平面上，且損耗模態共振層在相對於光波導單元之其中一組相對的二側邊內分別形成一加熱電極，且二個加熱電極之間形成具有生物探針的一生物材料感測區。本發明更包括所述基於損耗模態共振之自加熱式生物感測器的使用方法。

Description

基於損耗模態共振之自加熱式生物感測器、感測系統 及其使用方法

本發明係有關一種生物感測器，尤指基於損耗模態共振(lossy mode resonance,LMR)原理且具有可自我加熱功能的一種生物感測器。

在現在生活中，人類的生活型態隨著國家與社會的發展而改變，在科技發展日新月異且醫療服務便利的時代，許多國家從未開發邁向開發中或是已開發國家，享受科技帶來的便利不再是夢想，國家之間的距離不再是距離，不論是產業、資訊、文化和飲食皆受惠。隨著生活便利和長壽，文明病也隨之產生，如心臟病、癌症、肥胖症和糖尿病等。以糖尿病為例，其主要特徵是患者的血糖長時間高於標準值；正常來說，當人體血糖升高時，應由胰島素控制血糖以降低。在糖尿病檢測中，可針對糖化血紅素(HbA1c)做為近3個月血糖狀況的依據進行檢測。

在過去幾年的生物檢測技術中，表面電漿共振(surface plasmon resonance,SPR)技術已有了長足的進步，憑藉其高靈敏度使得其 可廣泛運用於生物與化學領域進行分子等級的檢測。在許多的研究工作中，表面電漿共振(SPR)技術的感測器式利用表面鍍有金屬層的高折射率稜鏡(prism)所建構而成，光的入射角可以在很寬的範圍內進行變化，因此任何介質與待測物的變化都可以找到合適的角度以激發表面電漿，入射光在光波導與共振薄膜交界處發生全反射(Total internal reflection,TIR)並產生漸逝波(evanescent wave)。其中，入射光又包含了橫向電場(transverse electronic,TE)波和橫向磁場(transverse magnetic,TM)波，表面電漿共振(SPR)技術僅能以TM波激發。就金屬薄膜材料的選擇，表面電漿共振元件通常以金、銀之類的貴金屬材料效果較佳，但缺點是材料價格高，且長時間容易氧化。再者，採用稜鏡式設計的感測器架構通常具有龐大的體積，需要昂貴的光學設備(如透鏡組)及精密機械設備輔助(如氣墊式光學防震設備)，不容易實現小型化及產品量產。生物或化學的反應受溫度影響甚鉅，在實驗室有穩定的溫溼度控制，問題不大，但在室外通常需要有穩定的溫度控制，但目前的SPR或LMR元件，卻都無法做溫度控制。

為此，如何設計出一種生物感測器，來解決前述的技術問題，乃為本案發明人所研究的重要課題。

本發明之目的在於提供一種基於損耗模態共振之自加熱式生物感測器，其可達成低成本、小型化且易於操作的目的。

為達成前揭目的，本發明所提出的基於損耗模態共振之自加熱式生物感測器，包括：一光波導單元以及一損耗模態共振層，其中，光波導單元呈一平板，包括二平面以及至少兩組彼此相對的二側邊，光波導 單元之其中一組相對的二側邊分別為一光輸入端以及一光輸出端；損耗模態共振層配置於光波導單元的其中一平面上，且損耗模態共振層在相對於光波導單元之其中一組相對的二側邊內分別形成一加熱電極，且二個加熱電極之間形成具有生物探針的一生物材料感測區；其中，生物材料感測區藉由對損耗模態共振層進行一表面改質而形成。

本發明之另一目的在於提供一種基於損耗模態共振之自加熱式生物感測系統，包括：一寬頻光源、一輸入光纖、一感測模組、一輸出光纖以及一光譜儀，其中，輸入光纖耦接寬頻光源；感測模組耦接該輸入光纖，且感測模組包括：一光波導單元以及一損耗模態共振層，其中，光波導單元呈一平板，包括二平面以及至少兩組彼此相對的二側邊，光波導單元之其中一組相對的二側邊分別為一光輸入端以及一光輸出端；損耗模態共振層配置於光波導單元的其中一平面上，且損耗模態共振層在相對於光波導單元之其中一組相對的二側邊內分別形成一加熱電極，且二個加熱電極之間形成具有生物探針的一生物材料感測區；輸出光纖耦接光輸出端；光譜儀耦接輸出光纖；其中，寬頻光源發出的一入射光於感測模組中進行損耗模態共振；生物材料感測區藉由對損耗模態共振層進行一表面改質而形成。

本發明之又一目的在於提供一種基於損耗模態共振之自加熱式生物感測器的使用方法，包括下列步驟：將一待測物置於作為一損耗模態共振層的一氧化銦錫層上具有生物探針的一生物材料感測區；將一寬頻光源發出的一入射光輸入至配置於氧化銦錫層之下作為一光波導單元的一玻璃基板；以光譜儀量測自該玻璃基板輸出的光；以及透過對該氧化銦錫層通電以對該生物材料感測區進行加熱。

在使用前述基於損耗模態共振之自加熱式生物感測器時，由於生物材料感測區藉由對損耗模態共振層進行表面改質而形成，使得二個加熱電極之間形成具有生物探針的生物材料感測區，當生物探針是硼化物官能基所構成時，生物材料感測區能夠針對糖化血紅素(HbA1c)進行檢測；此外，前揭所述自加熱式生物感測器是以損耗模態共振層配置於光波導單元上而成，相當適合小型化的需求，光波導單元可選用相較稜鏡較低成本且體積較小的玻璃基板，且損耗模態共振層可選用可透光的金屬氧化物(如ITO)作為損耗模態共振(LMR)的共振層，可選擇以製程成熟且良率高的鍍膜技術(如射頻磁控濺鍍)進行製作，損耗模態共振層在生物材料感測區兩側形成的加熱電極可以透過施加一外部電壓源以進一步針對生物材料感測區進行加熱，使得在量測待測物的操作上較為便利。為此，本發明所述的基於損耗模態共振之自加熱式生物感測器可達成低成本、小型化且易於操作的目的。

除此之外，損耗模態共振(LMR)相較於表面電漿共振(SPR)而言具有以下特點：TE波與TM波均可以與損耗模態共振層產生共振，而使用SPR技術僅可與TM波產生共振。

為了能更進一步瞭解本發明為達成預定目的所採取之技術、手段及功效，請參閱以下有關本發明之詳細說明與附圖，相信本發明特徵與特點，當可由此得一深入且具體之瞭解，然而所附圖式僅提供參考與說明用，並非用來對本發明加以限制者。

1、1’:自加熱式生物感測器

10:光波導單元

11:光輸入端

12:光輸出端

20:損耗模態共振層

21:加熱電極

22:生物材料感測區

30:基板

40:鹵素光源

50:輸入光纖

60:輸出光纖

70:光譜儀

80:分析主機

90:光纖衰減器

100:待測物

200:外部電壓源

300:治具

301:滑軌

圖1為本發明基於損耗模態共振之自加熱式生物感測器之一實施例的結構示意圖；圖2為本發明基於損耗模態共振之自加熱式生物感測器量測一待測物的操作示意圖；圖3為本發明基於損耗模態共振之自加熱式生物感測器之另一實施例的結構示意圖；圖4為本發明基於損耗模態共振之自加熱式生物感測系統的功能方塊示意圖；圖5為本發明基於損耗模態共振之自加熱式生物感測系統中固定感測模組的治具示意圖；以及圖6至圖8為本發明基於損耗模態共振之自加熱式生物感測器之表面改質的示意圖。

以下係藉由特定的具體實施例說明本發明之實施方式，熟悉此技術之人士可由本說明書所揭示之內容輕易地瞭解本發明之其他優點及功效。本發明亦可藉由其他不同的具體實例加以施行或應用，本發明說明書中的各項細節亦可基於不同觀點與應用在不悖離本發明之精神下進行各種修飾與變更。

須知，本說明書所附圖式繪示之結構、比例、大小、元件數量等，均僅用以配合說明書所揭示之內容，以供熟悉此技術之人士瞭解與閱讀，並非用以限定本發明可實施之限定條件，故不具技術上之實質意義， 任何結構之修飾、比例關係之改變或大小之調整，在不影響本發明所能產生之功效及所能達成之目的下，均應落在本發明所揭示之技術內容得能涵蓋之範圍內。

茲有關本發明之技術內容及詳細說明，配合圖式說明如下。

請參閱圖1以及圖2所示，其中，圖1為本發明基於損耗模態共振之自加熱式生物感測器之一實施例的結構示意圖；圖2為本發明基於損耗模態共振之自加熱式生物感測器量測一待測物的操作示意圖。

本發明之所述實施例的基於損耗模態共振之自加熱式生物感測器1包括一光波導單元10以及一損耗模態共振層20。

其中，光波導單元10呈一四邊形平板，包括二平面以及兩組彼此相對的二側邊，光波導單元10之其中一組相對的二側邊分別為一光輸入端11以及一光輸出端12。在本實施例中，光波導單元10可以是玻璃基板、石英基板、光子晶體基板或高分子材料基板的其中一者，也可以是由其他光損耗小的材料所製成。

雖然目前光纖感測器是發展主流，但是光纖感測器製作過程需經過研磨與鍍膜，製作不易。以塑膠光纖(plastic optical fiber,POF)為例，雖然韌性較佳，但難以抵抗製程中的有機溶液與高溫，再加上POF之吸收光譜的波長範圍介於紅光與紅外光之間，是常用的波長，不容易用來判斷SPR與LMR現象。以玻璃光纖(glass optical fiber,GOF)為例，雖然能夠抵抗製程中的有機溶液與高溫，且吸收光譜在紫外光，不是常用的波長，但研磨不易且容易斷裂。綜上所述，本申請提出以玻璃製的平面波導作為感測器，將玻璃基板先鍍膜後再裁切成適當大小。玻璃能夠抵抗製程中的有 機溶液與高溫，且不需要研磨，相較於光纖架構的感測器，平面波導製作感測器較容易，不易損壞，良率高。

損耗模態共振層20配置於光波導單元10的其中一平面上，且損耗模態共振層20在相對於光波導單元10之其中另一組相對的二側邊內分別形成一加熱電極21，且二個加熱電極21之間形成具有生物探針的一生物材料感測區22。生物材料感測區22藉由對損耗模態共振層20進行一表面改質而形成。在本實施例中，生物探針是硼化物官能基所構成，損耗模態共振層20可以選用介電常數之實部遠大於虛部的金屬氧化物，即有機會產生損耗模態。損耗模態共振層20可以是金屬氧化物(氧化銦錫(ITO)、氧化鋅(ZnO)或氧化鈦(TiO₂)的其中一者)或高分子材料所構成。生物材料感測區22用以設置一待測物(device under test,DUT)。在本實施例中，待測物100可以是包括糖化血紅素(HbA1c)的磷酸鹽緩衝溶液(PBS)，如圖2所示。在對待測物100進行量測時，可以對二個加熱電極21施加一外部電壓源200以對生物材料感測區22進行加熱。此外，損耗模態共振層20進行表面改質後也可形成DNA探針，可以與互補的DNA進行結合，可以透過對生物材料感測區22進行加熱而使DNA探針放開互補的DNA。

LMR與SPR的原理近似，當入射光以臨界角(critical angle)進入損耗模態共振層20而發生全反射(TIR)時，入射光(incident light)會損耗模態共振層20表面產生漸逝波(evanescent wave)。當漸逝波與損耗模態共振層20之有效折射率匹配時，兩者耦合即可從反射光(reflected light)的光譜觀察到部分波長的光強度損失，光強度損失之波長稱為LMR波長且為本發明在使用時的觀察重點。另TE波與TM波均可以與損耗模態共振 層20產生共振，因此不需要針對入射光進行偏極化或濾波，靈敏度高且使用方便。

在本實施例中，作為損耗模態共振層20的氧化銦錫層是透過射頻磁控濺鍍(RF sputter)而配置於作為光波導單元10的玻璃基板上，而RF sputter係本領域具有通常知識者所熟知且成熟的技術，在此不再詳述。所述表面改質是以下列依序進行：去除氧化銦錫層的表面汙染物、對氧化銦錫層進行羥基化處理、對氧化銦錫層進行矽烷化處理、以及對氧化銦錫層進行脫羧反應處理。詳述如後。

請參閱圖3所示，為本發明基於損耗模態共振之自加熱式生物感測器之另一實施例的結構示意圖。所述自加熱式生物感測器1’與前述本發明之第一實施例的自加熱式生物感測器1大致相同，惟光波導單元10相對於設置有損耗模態共振層20的另一平面配置於一基板30上，可以使得光波導單元10降低，且可同時維持其機構強度，節省成本。

請參閱圖4及圖5所示，其中，圖4為本發明基於損耗模態共振之自加熱式生物感測系統的功能方塊示意圖；圖5為本發明基於損耗模態共振之自加熱式生物感測系統中固定感測模組的治具示意圖。

如圖4所示，當前述基於損耗模態共振之自加熱式生物感測器1設置於一系統中以進行量測時，作為感測模組的自加熱式生物感測器1透過耦接輸入光纖50而耦接一寬頻光源(如圖中所示的鹵素光源40)，且自加熱式生物感測器1透過耦接輸出光纖60而耦接光譜儀70，最後光譜儀70可連接至分析主機80以針對量測到的數值進行分析。其中，輸入光纖50上可以增加一光纖衰減器90，可以對其手動進行調整光強度衰減量。 在本實施例中，使用的鹵素光源40可產生波長範圍400奈米至1800奈米之間的入射光；光譜儀70可偵測的波長範圍是適配於鹵素光源40的波長範圍。參閱圖2與圖4所示，在所述系統中使用所述自加熱式生物感測器1時，先將待測物100置於生物材料感測區22，將鹵素光源40發出的入射光透過光輸入端11輸入至作為光波導單元10的玻璃基板，以光譜儀70量測自玻璃基板之光輸出端12輸出的光(即反射自損耗模態共振層20的反射光)；最後，透過對氧化銦錫層的二個加熱電極21施加外部電壓源200以對生物材料感測區22進行加熱，可使得DNA探針放開互補的DNA。所述加熱電極21也可以針對不同樣本在量測時之溫度需求，而進行加熱與溫度控制。

如圖5所示，在量測過程中，可以在輸入光纖50以及輸出光纖60之間配置一治具300，所述治具300可以用以固定自加熱式生物感測器1而形成一量測平台。在本實施例中，所述治具300可以採用不鏽鋼製作，且搭配可調整的滑軌301以匹配不同大小的自加熱式生物感測器1，使得量測應用上具有彈性。本實施例的量測平台是應用於光纖接頭(fiber connector,FC)之輸入光纖50以及輸出光纖60，當玻璃基板厚度為0.7mm時，兩側光纖的中心對應玻璃0.35mm位置處(在玻璃基板正中心位置)，可有效地收集入射光，即使玻璃基板厚度加厚，依然可以入射至玻璃基板內。

請參閱圖6至圖8所示，為本發明基於損耗模態共振之自加熱式生物感測器之表面改質的示意圖。

玻璃基板上的氧化銦錫層自身無法吸附HbA1c，必須透過所述表面改質將氧化銦錫(ITO)與硼化物官能基鍵結，即可讓硼化物官能基吸 附HbA1c，所述LMR波長也會在氧化銦錫層吸附到HbA1c時隨之位移，藉此達到檢測目的。第一步驟為清洗，將作為損耗模態共振層20的氧化銦錫層依序使用丙酮、無水乙醇、超純水、氫氧化鉀水溶液、超純水進行清洗。第二步驟為羥基化處理，以RCA溶液(即氨水和雙氧水的混合溶液)對損耗模態共振層20進行清洗以去除有機汙染物並產生羥基(OH)，如圖6所示。第三步驟為矽烷化處理，將羥基接上矽烷，留下末端異氰酸酯和硼酸結合，如圖7所示。第四步驟為脫羧反應處理，將羧基(COOH)去除，以利於異氰酸基鍵結至苯環，如圖8所示，反應過程中會產生二氧化碳，因此可以觀察到氣泡產生，即代表所述表面改質已成功。

本發明之研究過程中，使用LabView配合Mathscript模擬LMR造成TE波與TM波損耗，程式內有四項參數可供使用者調整，其中包括：玻璃基板厚度(d₁)、ITO厚度(d₂)、感測區長度(L)和待測物折射率(n₃)，有兩項參數隨著入射光波長而改變，其中包括：玻璃基板折射率(n₁)與ITO折射率(n₂)。影響LMR靈敏度最明顯的參數是ITO厚度(d₂)，這也是LMR的特色之一，SPR無法透過共振層厚度而改良感測器的靈敏度。根據模擬結果，在L=30mm和d₁=30mm的情況下，ITO厚度愈薄使得LMR波長的損耗量愈多，有利於訊號擷取，靈敏度愈好，穿透率約-10dB~-20dB，入射光強度與反射光強度相差10~100倍。請參閱如下表格：

在使用前述基於損耗模態共振之自加熱式生物感測器1時，由於生物材料感測區22藉由對損耗模態共振層20進行表面改質而形成，使得二個加熱電極21之間形成具有硼化物官能基的生物材料感測區22，而能夠針對HbA1c進行檢測。此外，前揭所述自加熱式生物感測器是以損耗模態共振層20配置於光波導單元10上而成，相當適合小型化的需求，光波導單元10可選用相較稜鏡較低成本且體積較小的玻璃基板，且損耗模態共振層20可選用可透光的金屬氧化物(如ITO)作為損耗模態共振(LMR)的共振層，可選擇以製程成熟且良率高的鍍膜技術(如射頻磁控濺鍍)進行製作。損耗模態共振層20在生物材料感測區22兩側形成的加熱電極21可以透過施加一外部電壓源200以進一步針對生物材料感測區22進行加熱，使得在量測待測物100的操作上較為便利。為此，本發明所述的基於損耗模態共振之自加熱式生物感測器1可達成低成本、小型化且易於操作的目的。

除此之外，損耗模態共振(LMR)相較於表面電漿共振(SPR)而言具有下列特點：TE波與TM波均可以與損耗模態共振層20產生共振，而使用SPR技術僅可與TM波產生共振。

以上所述，僅為本發明較佳具體實施例之詳細說明與圖式，惟本發明之特徵並不侷限於此，並非用以限制本發明，本發明之所有範圍應以下述之申請專利範圍為準，凡合於本發明申請專利範圍之精神與其類似變化之實施例，皆應包含於本發明之範疇中，任何熟悉該項技藝者在本發明之領域內，可輕易思及之變化或修飾皆可涵蓋在以下本案之專利範圍。

1:自加熱式生物感測器

10:光波導單元

11:光輸入端

12:光輸出端

20:損耗模態共振層

21:加熱電極

22:生物材料感測區

Claims (7)

1. 一種基於損耗模態共振之自加熱式生物感測器，包括：一光波導單元，呈一平板，包括二平面以及至少兩組彼此相對的二側邊，該光波導單元之其中一組相對的二側邊分別為一光輸入端以及一光輸出端；以及一損耗模態共振層，配置於該光波導單元的其中一平面上，且該損耗模態共振層在相對於該光波導單元之其中一組相對的二側邊內分別形成一加熱電極，且該二個加熱電極之間形成具有生物探針的一生物材料感測區；其中，該生物材料感測區藉由對該損耗模態共振層進行一表面改質而形成；其中，該生物探針是硼化物官能基，該表面改質包括：第一步驟為清洗，將該損耗模態共振層依序使用丙酮、無水乙醇、超純水、氫氧化鉀水溶液、超純水進行清洗；第二步驟為羥基化處理，以RCA溶液對該損耗模態共振層進行清洗以去除有機汙染物並產生羥基(OH)；第三步驟為矽烷化處理，將該羥基接上矽烷，留下末端異氰酸酯和硼酸結合；第四步驟為脫羧反應處理，將羧基(COOH)去除，以利於異氰酸基鍵結至苯環；若該第一步驟至該第四步驟之後，該損耗模態共振層產生二氧化碳即完成該表面改質。
2. 如申請專利範圍第1項所述之基於損耗模態共振之自加熱式生物感測器，其中，該光波導單元的其中另一平面配置於一基板上。
3. 如申請專利範圍第1項所述之基於損耗模態共振之自加熱式生物感測器，其中，該損耗模態共振層是金屬氧化物或高分子材料所構成。
4. 如申請專利範圍第1項所述之基於損耗模態共振之自加熱式生物感測器，其中，該光波導單元是玻璃基板、石英基板、光子晶體基板或高分子材料基板的其中一者。
5. 一種基於損耗模態共振之自加熱式生物感測系統，包括：一寬頻光源；一輸入光纖，耦接該寬頻光源；一感測模組，耦接該輸入光纖，且該感測模組包括：一光波導單元，呈一平板，包括二平面以及至少兩組彼此相對的二側邊，該光波導單元之其中一組相對的二側邊分別為一光輸入端以及一光輸出端；其中，該光輸入端耦接該輸入光纖；以及一損耗模態共振層，配置於該光波導單元的其中一平面上，且該損耗模態共振層在相對於該光波導單元之其中一組相對的二側邊內分別形成一加熱電極，且該二個加熱電極之間形成具有生物探針的一生物材料感測區；一輸出光纖，耦接該光輸出端；以及一光譜儀，耦接該輸出光纖；其中，該寬頻光源發出的一入射光於該感測模組中進行損耗模態共振；該生物材料感測區藉由對該損耗模態共振層進行一表面改質而形成； 其中，該生物探針是硼化物官能基，該表面改質包括：第一步驟為清洗，將該損耗模態共振層依序使用丙酮、無水乙醇、超純水、氫氧化鉀水溶液、超純水進行清洗；第二步驟為羥基化處理，以RCA溶液對該損耗模態共振層進行清洗以去除有機汙染物並產生羥基(OH)；第三步驟為矽烷化處理，將該羥基接上矽烷，留下末端異氰酸酯和硼酸結合；第四步驟為脫羧反應處理，將羧基(COOH)去除，以利於異氰酸基鍵結至苯環；若該第一步驟至該第四步驟之後，該損耗模態共振層產生二氧化碳即完成該表面改質。
6. 如申請專利範圍第5項所述之基於損耗模態共振之自加熱式生物感測系統，更包括彼此耦接的一光纖衰減器以及一分析主機，其中該光纖衰減器耦接該輸入光纖，該分析主機耦接該光譜儀。
7. 一種基於損耗模態共振之自加熱式生物感測器的使用方法，包括下列步驟：將一待測物置於一損耗模態共振層上具有生物探針的一生物材料感測區；將一寬頻光源發出的一入射光輸入至配置於該損耗模態共振層之下的一光波導單元；以光譜儀量測自該光波導單元輸出的光；以及透過對該損耗模態共振層通電以對該生物材料感測區進行加熱；其中，該生物探針是硼化物官能基，該表面改質包括：第一步驟為清洗，將該損耗模態共振層依序使用丙酮、無水乙醇、超純水、氫氧化鉀水溶液、超純水進行清洗；第二步驟為羥基化處理，以RCA溶液對該損耗 模態共振層進行清洗以去除有機汙染物並產生羥基(OH)；第三步驟為矽烷化處理，將該羥基接上矽烷，留下末端異氰酸酯和硼酸結合；第四步驟為脫羧反應處理，將羧基(COOH)去除，以利於異氰酸基鍵結至苯環；若該第一步驟至該第四步驟之後，該損耗模態共振層產生二氧化碳即完成該表面改質。

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