TWI639429B - 基於阿拉莫林的藥物療法 - Google Patents
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Abstract
本發明描述使用阿拉莫林治療癌症相關病狀之方法。
Description
本發明係關於使用阿拉莫林的藥物療法，且具體而言係關於與癌症惡病質有關之病狀及病症的療法。
癌症惡病質經常被稱為癌症厭食-惡病質症候群(cancer anorexia-cachexia syndrpme；CACS)，其係在非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer；NSCLC)中具有高發生率之多因子病狀。癌症惡病質之特徵在於體重減輕(主要為瘦體質量；LBM)，且與變差的發病率及存活率有關。缺乏標準的有效療法，不過阿拉莫林作為此領域中之療法係有前景的。阿拉莫林為新穎的選擇性饑餓肽受體促效劑，其具有增強食欲及合成代謝活性。
用於癌症惡病質之標準標籤外(off label)療法為乙酸甲地孕酮，其經批准在患有AIDS之患者中用於提高食欲及預防重量減輕。然而，甲地孕酮僅顯示增加患者之體重及水，而不改善脂肪質量或瘦體質量。
乙酸甲地孕酮亦未顯示改善癌症惡病質患者之生活品質。Lesniak等人執行了乙酸甲地孕酮臨床試驗之系統評價並且報導：「基於在患有癌症厭食-惡病質症候群之患者中用乙酸甲地孕酮執行的系統評價，生活品
質在14項研究中係使用不同量表量測，且在14項研究之13項中，在接受乙酸甲地孕酮之患者與服用安慰劑、屈大麻酚、二十碳五烯酸或糖皮質激素的那些患者之間沒有顯著差異。」Lesniak W1,Bala M,Jaeschke R,Krzakowski M.,Effects of megestrol acetate in patients with cancer anorexia-cachexia syndrome--a systematic review and meta-analysis.Pol Arch Med Wewn.2008年11月；118(11)：636-44。
其他藥物亦未能改善癌症惡病質患者之生活品質。Del Fabbro報導雙盲安慰劑對照試驗以及褪黑激素對患有晚期癌症及惡病質之患者的食欲及其他症狀之作用。觀察到在4週之後在重量、身體組成(包括非脂肪質量)、症狀評分及生活品質結果上褪黑激素與安慰劑組之前無差異(如藉由FACIT-F及FAACT所量測)。Del Fabbro El,Dev R,Hui D,Palmer L,Bruera E.Effects of melatonin on appetite and other symptoms in patients with advanced cancer and cachexia：a double-blind placebo-controlled trial.J Clin Oncol.2013年4月1日；31(10)：1271-6。
Enobosarm((2S)-3-(4-氰基苯氧基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-2-甲基丙醯胺)(亦稱為Ostarine、GTx-024及MK-2866)為
研究中選擇性雄激素受體調節劑(SARM)，經開發用於諸如肌肉消耗及骨質疏鬆症之病狀。Dobs等人報導2期數據，包括一些生活品質數據，如藉由EAACT/EACIT-E所量測，但其僅比較治療小組內的量測值與基線，而非評定活性劑對比安慰劑，致使難以得到任何結論。Dobs AS等人，Effects ofenobosarm on muscle wasting and physical function in patients with cancer：a double-blind,randomised controlled phase 2 trial。Dobs AS等人，www.thelancet.com/oncology 2013年3月14日在線公佈http：//dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(13)70055-X。
Garcia及Polvino執行I期研究(單中心、隨機化、雙盲、及安慰劑對照)，其中將健康的受試者分成三個劑量組。Garcia,J.M.,Polvino,W.J.Effect on body weight and safety of RC-1291,anovel,orally available ghrelin mimetic and growth hormone secretagogue：results of a phase I,randomized,placebo-controlled,multiple-dose study in healthy volunteers.Oncologist,2007；12：594-500。第一組接受安慰劑或25mg阿拉莫林，每天一次，持續5天。第二組接受阿拉莫林，25mg每天兩次或者50mg每天一次，持續6
天，接著換成其他給藥方案持續5天；在此組中的三個受試者接受安慰劑，對於所有11個劑量，以便維持雙盲。第三組接受安慰劑或75mg阿拉莫林，每天一次，持續6天。接受50或75mg劑量之阿拉莫林的受試者在6天之後對比安慰劑有顯著的劑量相關之體重增加，在每天給藥時可見最大增加。在每天一次50mg(每天一次劑量或多次劑量方案)或75mg阿拉莫林之後距離基線的平均體重增加相對於安慰劑是顯著的。
Garcia及Polvino之追蹤研究表徵阿拉莫林對健康受試者之生長激素(growth hormone；GH)含量的作用以及其對胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor 1；IGF-1)、胰島素樣生長因子結合蛋白3(insulin-like growth factor binding protein 3；IGFBP-3)、血清激素型態及碳水化合物代謝之作用。Garcia,J.M.,Polvino,W.J.Pharmacodynamic hormonal effects of anamorelin,a novel oral ghrelin mimetic and growth hormone secretagogue in healthy volunteers.Growth Horm IGF Res,2009；19：267-73。此研究(單中心、隨機化、雙盲、及安慰劑對照)使用與早先研究相同之劑量組(亦即，一個組接受安慰劑或25mg單次劑量阿拉莫林，每天一次，第二組接受安慰劑或25mg阿拉莫林每天兩次或50mg阿拉莫林每天一次，持續6天，接著轉換成其他給藥方案
持續5天，並且第三組接受安慰劑或75mg阿拉莫林，每天一次)。所有劑量之阿拉莫林均顯著地增加GH及IGF-1含量，特定言之50mg單次劑量及75mg劑量；分次的50mg劑量顯示GH及IGF-1含量之提高，但不能達到與單次50mg劑量相同之程度。同樣，體重之顯著增加見於接受50mg劑量(單次或分次劑量)及75mg劑量之組中。體重之增加與IGF-1含量之增加強烈相關。
Garcia等人接著在患有各種癌症及惡病質之患者中執行阿拉莫林療法之試點研究(多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照、交叉研究)，該等患者具有大於先前6個月之5%的非故意體重減輕、估計超過3個月之預期壽命、以及0-2之東部腫瘤合作小組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)表現狀況。Garcia,J.M.,Friend,J.,Allen,S.Therapeutic potential of anamorelin,a novel,oral ghrelin mimetic,in patients with cancer-related cachexia：a multicenter,randomized,double-blind,crossover,pilot study.Support Care Cancer,2013；21：129-37。單次劑量之50mg阿拉莫林或安慰劑在此研究過程中每天給與一次，接著為3至7天洗脫期，隨後轉換治療。研究評定包括體重、食欲、食物攝入、生長激素(growth hormone；GH)含量、以及患者報告之症狀評定(如藉由安德森症狀評定量表(Anderson Symptom Assessment Scale；
ASAS)、具有額外的疲乏領域之慢性病療法之功能評定(Functional Assessment of Chronic Illness Therapy With Additional Fatigue Domain；FACIT-F)、以及布里斯托爾-邁耶厭食/惡病質恢復工具，7-問題版本(Bristol-Myers Anorexia/Cachexia Recovery Instrument,7-question version；BACRI-7))來量測)。阿拉莫林相較於安慰劑而言顯著地增加體重。GH、IGF-1及IGFBP-3含量在用阿拉莫林時亦顯著增加，特定就激素之平均血清濃度而言。食物攝入增加但不顯著。患者報告之食欲如藉由ASAS所量測在用阿拉莫林時顯著地改善；如藉由BACRI-7所量測，在治療組中在食欲上並無顯著差異，而顯著更多患者報告在阿拉莫林療法時更加享受吃飯。阿拉莫林療法亦顯著地提高FACIT-F評分。
Garcia等人執行II期試驗(多中心、隨機化、雙盲、及安慰劑對照)，該試驗持續12週且包括81名患有具有惡病質(體重減輕超過先前6個月之5%)及0-2之ECOG評分之各種癌症的患者。Garcia,J.,Boccia,R.V.,Graham,C.,Kumor,K.,Polvino,W.A phase II randomized,placebo-controlled,double-blind study of the efficacy and safety of RC-1291(RC)for the treatment of cancer cachexia,J Clin Oncol,2007；25：18(S)：9133。患者在12週研究期間接受50mg阿拉莫林每天一次或安
慰劑，並且在該試驗過程中量測生活品質(FACIT-F)、體重增加、IGF-I及IGFBP-3。在第4週及第8週相較於安慰劑而言，總身體質量及瘦體質量顯著地增加；總身體質量及瘦體質量增加之量級從第4週穩定至第12週。脂肪質量在安慰劑治療患者中比在阿拉莫林治療患者中減少更多，但差異沒有達到統計顯著性。參見Mann及Polvino之WO/2008/124183。有趣的是，注意到在體重秤量測上無相應增加。IGF-1及IGFBP-3之含量在第4週、第8週及第12週顯著地增加。注意到對如藉由FACIT-F檢定所量測之生活品質無顯著影響。然而，ASAS評分得以改善。參見Mann及Polvino之WO/2008/124183。
Temel等人執行II期研究(多中心、隨機化、雙盲、及安慰劑對照)，該研究在226名具有晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer；NSCLC)及0-1之ECOG評分的患者中持續12週，該等患者為卡鉑/紫杉醇(有或無貝伐單抗)療法之候選者。Temel J.B.,S；Jain,M等人Efficacy and safety of anamorelin HCl in NSCLC patients：results from a randomized,double-blind,placebo-controlled,multicenter phase II study.在歐洲癌症大會(European Cancer Congress)上提出，2013年9月27日-10月1日，Amsterdam,Netherlands；摘要號1308。向患者每
天一次給與50或100mg劑量之阿拉莫林之或匹配的安慰劑，並且在研究過程中量測體重增加及IGFBP-3含量。接受100mg阿拉莫林之組到第12週前平均體重距離基線有統計上顯著增加。阿拉莫林療法在IGFBP-3中相較於安慰劑而言造成在IGFBP-3上的統計上顯著增加。阿拉莫林亦改善MD安德森症狀清單(MD Anderson Symptom Inventory；MDASI)上的患者評分，MDASI量測癌症患者之日常運作中症狀之嚴重性，儘管該改善並不顯著。
在ASCO Quality Care 2013上提出的在NSCLC中之阿拉莫林研究包括個體MDASI問題之結果，包括對疲乏之反應。此研究僅在NSCLC患者中執行，而不在患有惡病質之NSCLC患者中執行。http：//meetinglibrary.asco.org/content/119980-140
美國專利第6,303,620號揭示包括阿拉莫林之新穎化合物用於以下之用途：減輕由癌症引起的惡病質；治療厭食；調整食物攝入；改善肌力；治療慢性或急性疲乏症候群及胰島素抗性；治療需要增加的血漿GH含量之病狀；治療免疫抑制患者；以及治療心肌病、心力衰竭、心臟功能受損及心肌梗塞。
美國專利第7,994,329號揭示生長激素促分泌素受體1A型(growth hormone secretagogue receptor type 1A；GHSR 1A)之促效劑供用於調節
食物攝入、身體質量指數(body mass index；BMI)以及治療厭食、II型糖尿病及與各種疾病及病狀有關之消耗的藥劑之用的用途。
美國專利第8,394,833號揭示阿拉莫林用於減輕噁心、治療嘔吐以及評估如由ASAS所量測之生活品質(以下症狀1-10之嚴重性分級：疼痛、疲乏、噁心、抑鬱、焦慮、嗜眠、呼吸急促、食欲、睡眠及健康感覺)的用途以及生長激素促分泌素用於增加食欲及體重及IGF-1含量的用途。
美國公告第2005/0261201號揭示生長激素促分泌素用於在患有惡病質、厭食、慢性疲乏症候群、糖尿病及腫瘤轉移之患者中減少C反應蛋白以及誘導GH及IGF-1之分泌的用途；以及其在治療患上或處於血管事件諸如心肌梗塞之風險下的患者中之用途。
WO/2013/158874揭示阿拉莫林HC1用於治療需要增加的血漿GH含量之癌症相關惡病質及病狀之用途以及生長激素促分泌素用於增加食欲及體重之用途。
此等專利出版物中尚無揭示阿拉莫林治療由惡病質引起之早飽或疲乏或用於延長末期癌症患者之存活時間的用途。其亦未揭示如藉由厭食/惡病質療法(Functional Assessment of Anorexia/Cachexia Therapy；FAACT)評定之厭食/惡病質領域功能評定所量測的患者生活品質之改善，該評定量測身體及功能健康以及藉由提出關於體重/體
像、食欲、食物消耗、嘔吐、早飽及胃疼之問題而與厭食及惡病質有關之特定因素。
本發明者已開發使用阿拉莫林治療與癌症惡病質有關之病症及病狀的若干方法。第一主要實施例係關於限定此病狀之患者的獨特病狀以及阿拉莫林增加此群體中之瘦體質量的驚人能力。在此實施例中，本發明提供一種治療人類癌症患者中之惡病質的方法，其包括向該患者投與治療有效量之阿拉莫林持續治療有效的時間段。
在另一實施例中，本發明提供一種藉由增加患者之瘦體質量來治療某些定義良好之患者組中之惡病質的方法，該等患者諸如患有不可切除之III期或IV期非小細胞肺癌及如由體重減輕大於或等於先前6個月的5%或身體質量指數小於20kg/m2所定義之惡病質的人類癌症患者，該方法包括向該患者投與治療有效量之阿拉莫林持續治療有效的時間段。
另一實施例係關於阿拉莫林消除通常在癌症惡病質及其他相關病狀中出現之早飽的意外能力。在此實施例中，本發明提供一種治療人類癌症患者中之由癌症惡病質引起之早飽的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之阿拉莫林持續治療有效的時間段。
第四主要實施例係關於阿拉莫林治療經常與癌症及癌症治療有關之疲乏的意外能力。在此實施例中，本發明提供一種治療人類癌症患者中由癌症惡病質引起
之疲乏的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之阿拉莫林持續治療有效的時間段。
第五主要實施例係關於阿拉莫林延長癌症患者之存活時間的用途。在此實施例中，本發明提供一種延長末期癌症患者之存活時間的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之阿拉莫林持續治療有效的時間段。
第六主要實施例係關於阿拉莫林改善癌症惡病質患者中之特定生活品質量測的用途。在此實施例中，本發明提供一種改善癌症患者中如藉由在厭食/惡病質領域中之FAACT所量測之生活品質的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之阿拉莫林持續治療有效的時間段。
第七主要實施例係關於阿拉莫林改善身體質量之不同量測的用途。在此實施例中，本發明提供一種增加患有癌症惡病質之人類患者之總身體質量、瘦體質量及脂肪質量的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之阿拉莫林持續治療有效的時間段。脂肪質量之增加特定而言是有益的，因為其反映在此等經常出現虛弱及營養不良之患者中儲存能量之增加。
第八主要實施例係關於阿拉莫林改善癌症惡病質患者之其他生活品質量測的用途。在此實施例中，本發明提供一種改善人類癌症患者之生活品質的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之阿拉莫林持續治療有效的時間段，其中生活品質改善藉由以下來量測：
‧FAACT(總分或TOI)；‧SEA分數；‧SEF分數；‧FACIT-G(總分或TOI)；或‧FACIT-F(總分或TOI)。
在任何上述主要實施例中，該投與較佳係經口。另外，該投與較佳每天執行一次。本發明之額外優勢在以下描述中部分地陳述，且部分地由該描述顯而易知，或可通過實踐本發明而習得。本發明之優勢將藉助於特別在附加之申請專利範圍中指出之要素及組合而實現及獲得。應瞭解，以上一般說明及隨後的詳細說明僅為示範性及說明性的且不限制所主張之本發明。
第1圖為在意向治療(intent to treat；「ITT」)之群體中就距基線之中值變化而言的主要功效結果(瘦體質量)之圖示，對於在Romana 1中接受阿拉莫林及安慰劑(PBO)之患者而言。所示數據僅為觀察值(亦即，無建模或遺漏數據之估算)。
第2A-B圖為如藉由FAACT厭食/惡病質亞評分及SEA評分之變化所量測的與惡病質有關之患者症狀及因素之圖示，特定而言為在Romana 1中接受阿拉莫林及安慰劑之患者中的改良意向治療(modified intent to treat；「MITT」)群體中每次回訪時距基
線之變化的治療比較。所示數據係來自混合效果圖形混合模型。
第3A-B圖為如藉由FACIT-F疲乏亞評分及SEF評分之變化所量測的與疲乏有關之患者症狀及因素之圖示，特定而言為在Romana 1中接受阿拉莫林及安慰劑之患者中的MITT群體中每次回訪時距基線之變化的治療比較。所示數據係來自混合效果圖形混合模型。
第4圖為在MITT群體中體重隨時間距基線之變化的圖示，包括在來自用安慰劑比對阿拉莫林治療之患者的結果中任何差異之統計顯著性。所示數據係來自混合效果圖形混合模型。
第5A-B圖為在Romana 1中之MITT群體的總FAACT及TOI(總結果指數)距基線之健康相關生活品質變化的圖示。所示數據係來自混合效果圖形混合模型。
第6A-B圖為在Romana 1中之MITT群體的總FACIT及TOI(總結果指數)距基線之健康相關生活品質變化的圖示。所示數據係來自混合效果圖形混合模型。
第7圖為在ITT群體中就距基線之中值變化而言的主要功效結果(瘦體質量)之圖示，對於在Romana 2中接受阿拉莫林及安慰劑(PBO)之患者而言。所示數據僅為觀察值(亦即，無建模或遺漏數據之估算)。
第8A-B圖為如藉由FAACT厭食/惡病質亞評分及SEA評分之變化所量測的與惡病質有關之患者症狀及因素之圖示，特定而言為在Romana 2中接受阿拉莫林及安慰劑之患者中的MITT群體中每次回訪時距基線之變化的治療比較。所示數據係來自混合效果圖形混合模型。
第9A-B圖為如藉由FACIT-F疲乏亞評分及SEF評分之變化所量測的與疲乏有關之患者症狀及因素之圖示，特定而言為在Romana 2中接受阿拉莫林及安慰劑之患者中的MITT群體中每次回訪時距基線之變化的治療比較。所示數據係來自混合效果圖形混合模型。
第10A-D圖為在Romana 2中在MITT患者之特定亞組中的12週研究期內FACIT-F評定之疲乏領域之結果的圖示。所示數據係來自混合效果圖形混合模型。
第11圖為在研究過程中在MITT群體之體重上距基線之變化以及該改變之統計顯著性(p值)的圖示。
第12A-B圖為描繪在兩個單獨的盲法安慰劑對照試驗中每天投與100mg阿拉莫林持續連續12週對比安慰劑在Romana 1(12A)及Romana 2(12B)中對癌症患者之總身體質量、瘦體質量、脂肪質量及骨骼質量(距基線之中值變化)之影響的條形圖。
第13A及13B圖分別顯示在Romana 1及2中在來自FAACT之個體問題(早飽)方面隨時間的距基線之變化。
在本申請案通篇中，參考多篇出版物。此等出版物之揭示內容在此以引用之方式全部併入本申請案以便更充分地描述所屬領域之先前技術。對所揭示之參考文獻中包含並在其引用的句式中討論的材料還可單獨並特定地以引用之方式併入本文中。
除非本文另外明確指出，否則當單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」或類似術語用於本文中時，應瞭解其包括複數個參考物。因此，例如，對「碳氫化合物」之參考包括兩種或兩種以上此類碳氫化合物之混合物及其類似物。如本文所用，措辭「或」或類似術語意謂特定清單之任一成員且亦包括彼清單之成員之任何組合。
本文中使用之術語「大約」或「約」將補償藥物產業所允許的以及藥物產物中所固有的變異性，諸如由於製造變化所造成的產物強度及生物可用性方面之差異以及時間誘導之產物降解方面之差異。該術語允許任何變化，該變化在藥物實踐中允許將產物評估為醫藥等效或生物等效、或(若文中需要)兩者至所主張產物之敘述強度。應瞭解，在此文獻中表示之所有數值均可冠有術語「約」。
在本說明書通篇說明及申請專利範圍中，措辭「包含(comprise)」及其變化形式，諸如「包含(comprising)」及「包含(comprises)」意謂「包括但不限於」，而不意欲排除例如其他添加物(additive)、組分(component)、整數(integer)或步驟。
當一值範圍可用於描述特定方案時，應瞭解在數學上可能存在之範圍可藉由將說明書中任一所述下限變量與說明書中任一所述上限變量選擇性組合來限定。
在本申請案通篇中，當參考科學界目前所接受並應用之檢定或方法給出標準時，應瞭解該標準係關於在2014年7月1日出版之文獻中按原樣報導之測試或方法來評估。
術語「治療(treating)」及「治療(treatment)」當用於本文中時係指具有醫治、緩解、穩定或預防疾病、病理性病狀或病症之意向的醫療管理。此術語包括主動療法，亦即特定地針對改善疾病、病理性病狀或病症之療法；且亦包括病因療法，亦即針對除去相關疾病、病理性病狀或病症之原因的療法。另外，此術語包括姑息療法，亦即為減輕症狀而非醫治疾病、病理性病狀或病症而設計之療法；預防療法，亦即針對最小化或部分或完全抑制相關疾病、病理性病狀或病症之發展的療法；以及支持療法，亦即用於增補針對改善相關疾病、病理性病狀或病症之另一特定療法的療法。
如本文所用，術語「顯著地」係指統計顯著性水準。統計顯著性水準可為例如至少p<0.05、至少p<0.01、至少p<0.005、或至少p<0.001。除非另作說明，否則統計顯著性水準當敘述時為p<0.05。當可量測之結果或效果在本文中表示或識別時，應瞭解該結果或效果較佳係基於其相對於基線之統計顯著性來評估。同樣地，當本文描述療法時，應瞭解該療法較佳顯示至統計顯著性程度之功效。
如本文所用，「治療有效量」係指足以引發所需生物反應之量。治療有效量或劑量將視患者之年齡、性別及重量、以及患者之當前醫療狀況而定。熟習此項技術者將能視除本公開之外的此等及其他因素來確定適當的劑量。
「醫藥學上可接受之」意謂適用於製備醫藥組合物之材料，其一般安全、無毒且既不在生物學上又不在其他方面不合需要，且包括可為獸醫使用以及人類醫藥使用所接受之材料。「醫藥學上可接受之鹽」意謂如上所定義在醫藥學上可接受且具有所需藥理學活性之鹽。
當未參考活性成分之游離鹼或鹽給出活性成分之重量時，應瞭解該重量可指游離鹼之重量或整個鹽之重量。
「惡病質」在本發明之主要實施例或子實施例之任一者中可通過多種方法來定義。具體而言，可使用以下定義：
‧以厭食、早飽、重量減輕、肌肉消耗、貧血及水腫之一者或組合為特徵之臨床症候群，但較佳由3、4、5或所有此等病狀所定義。
‧體重減輕大於或等於先前6個月之5%及/或身體質量指數小於20kg/m2。
‧體重減輕大於先前3或6個月之2%，且BMI<20‧體重減輕>先前3或6個月之2%，且四肢骨骼肌指數符合肌少症(男性<7.26kg/m2；女性<5.45kg/m2)‧以嚴重的體重、脂肪及肌肉減少及由潛在疾病所致之蛋白質分解代謝增加為特徵的多因素症候群。
早飽係指當患者用餐時經歷飽脹或早飽之傾向。
疲乏一般係定義為疲倦感、疲勞感或缺乏能量。疲乏亦可在各種評定或自我評價上根據患者評分來定義，該等評定或自我評價包括經設計以為疲倦感、疲勞感或能量缺乏分等級之問題。特定的評定包括FACIT-F，其含有27-項之癌症療法總體功能評定(Functional Assessment of Cancer Therapy-General；FACT-G)及疲乏子量表(在本文中亦稱為「疲乏領域」)，該疲乏子量表由十三個問題組成，此等問題可評為0-4分並量測患者的疲乏及貧血相關因素之感覺。FACIT-F及FACT-G問卷描述於以下中：The Functional Assessment of Chronic Illness Therapy(FACIT)Measurement System：
properties,applications,and interpretation by Webster,K,Celia,D及Yost,K,Health and Quality of Fife Outcomes,第1卷，2003年出版；Manir,Indian J Palliat Care.2012 May-Aug；18(2)：109-116；以及Minton O,Stone P.A systematic review of the scales used for the measurement of cancer-related fatigue(CRF)Ann Oncol.2009；20：17-25。在療法過程中患者評分之增加顯示疲乏之改善。
如由Manir等人所報告，FACIT-F評分為用於評定癌症療法相關之疲乏的生活品質評定工具。Celia DF.Manual of the functional assessment of chronic illness therapy(FACIT)scales.第4版.Evanston,Ill：Evanston Northwestern Healthcare.1997。其具有良好的檢定-再檢信度(r在0.82至0.92之範圍內)且對隨時間之變化敏感。其亦顯示具有收斂及區分效度。Celia DF.Manual of the functional assessment of chronic illness therapy(FACIT)scales.第4版.Evanston,Ill：Evanston Northwestern Healthcare.1997；Yellen SB,Celia DF,Webster K,Blendowski C,Kaplan E.Measuring fatigue and other anemia-related symptoms with the Functional Assessment of Cancer Therapy(FACT)
measurement system.JPain Symptom Manage.1997；13：63-74.[PubMed：9095563]；Celia DF,Bonomi AE,LesHe WT,Von Roenn J,Tchekmeydian NS.Quality of life and nutritional wellbeing. Measurements and relationship.Oncology.1993；79(增刊)：105-11。
FACIT-F(第4版)為40-項之自我報告工具。其包括具有27項之癌症療法核心總體功能評定(Functional Assessment of Cancer Therapy-General；FACT-G)量表及具有13項之一額外因素子量表(疲乏)。FACT-G項目被分成四個子量表項目：(a)身體健康(Physical Well-being；PWB)(7項)，(b)社會/家庭健康(Social/Family Well﹁being；SWB)(7項)，(c)情緒健康(Emotional Well-being；EWB)(6項)，以及(d)功能健康(Functional Well-being；FWB)(7項)。FACIT-F評分使用5-點Likert型評分，範圍自「0」(完全不)至「4」(非常)。
評分係在每一特殊領域及FACT-G分數(包括PWB、SWB、EWB及FWB之總計得分)中獲得。總FACIT分數係藉由額外因素評分(疲乏)加上FACT-G獲得。負面狀況項目係通過自「4」減去反應而逆轉。在逆轉適當的項目之後，所有子量表項目相加得到一總數，
其為子量表分數。對於所有FACIT量表及症狀指數，分數越高，健康相關生活品質(Health-related Quality of Life；HRQoL)越佳。對於遺漏及未回答之項目，子量表評分係按照FACIT-F評分之管理指導手冊來按比例分配。其通常藉由使用下式來完成：按比例分配之子量表分數=[項目分數總和]×[子量表中項目之個數]÷[未回答項目之個數]。
當存在遺漏數據時，以此方式按比例分配之子量表分數係可接受的，只要已回答多於50%之項目即可(例如7項中最少有4項，6項中最少有4項，等等)。總分接著經計算為未加權之子量表分數之總和。FACT量表被視為患者生活品質之可接受之指標，只要全部項目響應率大於80%(例如，完成的27個FACT-G項目中有至少22項)。
在各量測點處疲乏之發生率係藉由在FACIT-F中選擇<34之臨界分數來測定。Minton O,Stone P.Asystematic review of the scales used for the measurement of cancer-related fatigue(CRF)Ann Oncol.2009；20：17-25。[PubMed：18678767]
疲乏子量表之四問題子集(稱為疲乏之簡化評價(Simplified Evaluation for Fatigue；SEF))亦用於確定患者是否遭受疲乏，再次分等級為0-4，特定針對之問題為累到不想吃、感覺疲乏或四肢無力、以及不
得不臥床。在治療過程中患者分數距基線較佳至少約1.0、1.25、1.50、1.75或2.0點之提高表明疲乏之改善。
FACT-G包括4個領域：身體健康(physical well-being；PWB，七項)、社會/家庭健康(social/family well-being；SWB，七項)、情緒健康(emotional well-being；EWB，六項)、及功能健康(functional well-being；FWB，七項)，其可評為0-4分。PWB問題係針對能量水準、噁心、疼痛、副作用之問題及不舒服。SWB問題係針對來自朋友、家庭及患者配偶之社會及情緒支持。EWB問題係針對愁思、無助及緊張以及關於死亡及病狀惡化之擔憂。FWB問題係針對工作及享受生活之能力、睡眠能力、及生活總體品質。
延長存活時間係指延長患者之壽命。
FAACT係指厭食惡病質療法(Functional Assessment of Anorexia Cachexia Therapy；FAACT)問卷之功能性評定。FAACT問卷係描述於以下中：Quality of Life and Nutrition in the Patient with Cancer by Small,W,Carrara,R.,Danford,F,Fogemann,J及Celia,D,ACCC’s「Integrating Nutrition Into Your Cancer Program，第13-14頁，2002年3/4月出版。在厭食/惡病質領域中之FAACT係指以下系列的十二個問題，其
量測患者以下感覺以及與以下有關之因素：食欲、食物消耗、體重增加/減少、嘔吐及胃疼，其可評為0-4分。
在FAACT厭食/惡病質領域中18、19、20、21、22、23、24或25或25以上分數可用於表明患者患有厭食及/或惡病質；在治療過程中患者分數距基線較佳2、3、4、5或5以上提高表明惡病質之改善。FAACT之四-問題子集(稱為食欲簡化評價(SEA))亦用於量測食欲/吃飯，再次將問題自0-4分等級，問題特定地針對食欲、足夠的食物消耗、來自他們對於吃飯之壓力、以及早飽感、或在開飯之後迅速變飽。在治療過程中患者分數較佳距基線至少約1.0、1.25、1.50、1.75或2.0點之提高表明食欲之改善。
FAACT總分係指患者加到其FAACT厭食/惡病質子量表之分數上的FACT-G之分數。21、22、23、24、25或26或更高之FAACT總分表明該患者具有惡病質；在治療過程中患者分數較佳3、4、5或5以上距基線之提高表明惡病質之改善。
FAACT試驗結果指數(TOI)係指患者加到其FAACT厭食/惡病質子量表之分數上的FACT-G之PWB與FWB段的分數。大於16、18、20、或24之FAACT TOI表明該患者具有惡病質；在治療過程中患者分數較佳3、4、5或5以上距基線之提高表明惡病質之改善。
FACIT-F總分係指患者加到其FACIT-F疲乏子量表之分數上的FACT-G之分數。16、18、20、22或24或24以上之FACIT-F總分表明該患者具有疲乏；在治療過程中患者分數較佳3、4、5或5以上距基線之提高表明疲乏之改善。
FACIT-F TOI係指患者加到其FACIT-F疲乏子量表之分數上的FACT-G之PWB與FWB段之分數。16、18、20、22或24或24以上之FACIT-F TOI表明該患者具有疲乏；在治療過程中患者分數較佳3、4、5或5以上距基線之提高表明疲乏之改善。
III期非小細胞肺癌包括如由國家衛生研究所(National Institutes of Health)中的國家癌症學會(National Cancer Institute)所定義之IIIA期及IIIB期兩者。IV期NSCLC亦由國家衛生研究所中的國家癌症學會定義。分期NSCLC之準則可見於國家綜合癌症網絡(National Comprehensive Cancer Network)上。NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Non-small cell lung cancer.第2.2013版。獲自
http：//www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf 2013年9月24日訪問。
ECOG(東部腫瘤合作小組)狀況係指由醫生及研究員評定患者疾病進展如何、評定疾病影響患者之日常生活能力的程度、以及確定適當的討論及預後之量表及準則。
如上所述，本發明者已開發使用阿拉莫林治療與癌症惡病質有關之病症及病狀的若干方法。在第一主要實施例中，本發明提供一種藉由增加患者之瘦體質量來治療人類癌症患者中之惡病質的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之阿拉莫林持續治療有效的時間段。
在第二主要實施例中，本發明提供一種藉由增加患者之瘦體質量來治療人類癌症患者中之惡病質的方法，該患者患有不可切除之III期或IV期非小細胞肺癌及如由體重減輕大於或等於先前6個月的5%或身體質量指
數小於20kg/m2所定義之惡病質，該方法包括向該患者投與治療有效量之阿拉莫林持續治療有效的時間段。
在第三主要實施例中，本發明提供一種治療人類癌症患者中由癌症惡病質引起之早飽的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之阿拉莫林持續治療有效的時間段。
在第四主要實施例中，本發明提供一種治療人類癌症患者中由癌症惡病質引起之疲乏的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之阿拉莫林持續治療有效的時間段。該疲乏可源自許多來源，包括抑鬱、貧血、肌少症、厭食、嘔吐相關營養不良、化學毒性、類鴉片使用、或睡眠障礙、或上述病狀之任何組合。
在第五主要實施例中，本發明提供一種延長末期癌症患者之存活時間的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之阿拉莫林持續治療有效的時間段。
在第六主要實施例中，本發明提供一種改善人類癌症患者中如藉由在厭食/惡病質領域之FAACT所量測之生活品質的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之阿拉莫林持續治療有效的時間段。
在第七主要實施例中，本發明提供一種增加患有癌症惡病質之人類患者中之總身體質量、瘦體質量及脂肪質量的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之阿拉莫林持續治療有效的時間段。該方法較佳在相較於先前三個月或六個月丟失總身體質量、瘦體質量以及脂肪質量
的患者中實踐。該患者可丟失大於1、2、3、4或甚至5%之總身體質量、瘦體質量及脂肪質量，以任何百分比組合，但最佳丟失相較於先前6個月大於2%之總身體質量、瘦體質量及脂肪質量。
在第八主要實施例中，本發明提供一種改善人類癌症患者之生活品質的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之阿拉莫林持續治療有效的時間段，其中生活品質改善藉由以下所量測：‧FAACT(總分或TOI)；‧SEA分數；‧SEF分數；‧FACIT-G(總分或TOI)；或‧FACIT-F(總分或TOI)。
在任何上述主要實施例中，該投與較佳為經口，且該藥物較佳每天投與一次。
在任何上述主要實施例中，患者在各種子實施例中在先前3個月、6個月或12個月已遭受以下：‧厭食、早飽、重量減輕、肌肉消耗、貧血或水腫、或3、4、5個或所有此等病狀；‧體重減輕大於或等於5%及/或身體質量指數小於20kg/m2；‧體重減輕大於2、3、4或5%，且BMI<20；‧大於2、3、4或5%體重、脂肪及肌肉減少且BMI<20；
‧體重減輕大於2、3、4或5%，且四肢骨骼肌指數符合肌少症(男性<7.26kg/m2；女性<5.45kg/m2)；‧大於2、3、4或5%體重、脂肪及肌肉減少且蛋白質分解代謝增加；‧在FAACT、FACIT-F、FACT-G、SEF、厭食/惡病質領域中之FAACT、FAACT TOI、FACIT-F TOI或FACT-G TOI中3、4或5點之降低。
任何上述主要實施例可在任何類型之癌症中執行，但每一方法較佳在一般與癌症惡病質有關之癌症類型中實踐。相關癌症之非限制性實例包括例如乳腺癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤、移形細胞癌、肺癌(例如非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer；NSCLC))、腎癌、甲狀腺癌及其他引起副甲狀腺機能亢進之癌症、腺癌、白血病(例如慢性粒細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病)、淋巴瘤(例如B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤)、頭頸癌、食道癌、胃癌、結腸癌、腸癌、結腸直腸癌、直腸癌、胰腺癌、肝癌、膽管癌、膽囊癌、卵巢癌、子宮內膜癌、陰道癌、子宮頸癌、膀胱癌、神經母細胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、惡性黑色素瘤、鱗狀細胞癌、骨癌包括原發性骨癌(例如骨肉瘤、軟骨肉瘤、尤恩氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、牙釉質瘤、巨細胞瘤及脊索瘤)及繼發性(轉移性)骨癌、軟組
織肉瘤、基底細胞癌、血管肉瘤(angiosarcoma)、血管肉瘤(hemangiosarcoma)、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、骨肉瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、睾丸癌、子宮癌、胃腸癌、間皮瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、華氏巨球蛋白血症(Waldenstroom's macroglobulinemia)、乳頭狀腺癌、囊腺癌、支氣管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎癌、韋氏腫瘤(Wilms' tumor)、上皮癌、神經膠質瘤、成膠質細胞瘤、星形細胞瘤、成神經管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細胞瘤、聽神經瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、腦膜瘤、成視網膜細胞瘤、髓樣癌、胸腺瘤、肉瘤，等等。在一較佳實施例中，癌症為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer；NSCLC)，更佳為非可切除之III期或IV期NSCLC。
在任何上述主要實施例中患者可接受或未必接受化學療法。化療劑之非限制性實例包括抗代謝物，諸如嘧啶類似物(例如，5-氟尿嘧啶[5-FU]、氟尿苷、卡培他濱、吉西他濱及阿糖胞苷)及嘌呤類似物、葉酸拮抗劑及相關抑制劑(例如巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁及2-氯脫氧腺苷(克拉屈濱))；抗增殖/抗有絲分裂劑，包括天然產物諸如長春花生物鹼(例如長春花鹼、長春新鹼及長春瑞濱)、微管破壞劑諸如紫杉烷(例如紫杉醇、多西他賽)、新長春鹼、長春滅瘟鹼、諾考達唑
(nocodazole)、埃坡黴素及諾維本、epidipodophyllotoxins(例如依託泊苷、替尼泊苷)、DNA破壞劑(例如放線菌素、安吖啶、蒽環類、博來黴素、白消安(busulfan)、喜樹鹼、卡鉑、氮芥苯丁酸、順鉑、奈達鉑、環磷酸醯胺、環磷醯胺(cytoxan)、放線菌素、柔紅黴素、阿黴素、表柔比星(epirubicin)、阿柔比星(aclarubicin)、普若比星(purarubicin)、hexamethyhnelamineoxaliplatin、異環磷醯胺、美法侖、氮芥(merchlorehtamine)、絲裂黴素、米托蒽醌、亞硝基脲、嘧啶亞硝脲、雷莫司汀、雌氮芥、普卡黴素、甲基苄肼、紫杉酚、多西紫杉醇(taxotere)、替尼泊苷(teniposide)、硫替派(triethylenethiophosphoramide)及依託泊苷(VP 16))；抗生素(例如放線菌素(放線菌素D)、柔紅黴素、阿黴素(doxorubicin/adriamycin)、伊達比星、蒽環類、米托蒽醌、博來黴素、普卡黴素(光神黴素)、滿黴素、培洛黴素(peplomycin)、絲裂黴素(例如絲裂黴素C)、放線菌素(例如放線菌素D)、淨司他丁斯酯(zinostatinstimalamer))；酶(例如L-天冬醯胺酶)；新制癌菌素；抗血小板劑；抗增殖/抗有絲分裂烷化劑諸如氮芥(例如氮芥、環磷酸醯胺及類似物、咪唑甲醯胺、美法侖、氮芥苯丁酸、氮芥-N-氧化物鹽酸鹽、異環磷醯胺)、伸乙亞胺及甲基蜜胺類
(methylmelamines)(例如六甲蜜胺、硫替派、卡波醌(carboquone)、三乙烯硫代磷酸醯胺(triethylene thiophospharamide))、烷基磺酸鹽(例如白消安、異普硫凡甲苯磺酸鹽(isoprosulfan tosylate))、亞硝基脲(例如卡莫司汀(BCNU)及類似物、鏈脲黴素)、甲氮咪胺(trazenes-dacarbazinine)(DTIC)；環氧化物型化合物(例如二溴甘露醇)；抗增殖/抗有絲分裂抗代謝物，諸如葉酸類似物(例如氨甲蝶呤)；鉑配位錯合物(例如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑)、甲基苄肼(procarbazine)、羥基脲、米托坦(mitotane)、胺麩精(aminoglutethimide)；激素、激素類似物(例如雌激素、他莫昔芬(tamoxifen)、戈舍瑞林(goserelin)、比卡魯胺(bicalutamide)、尼魯米特(nilutamide))及芳香酶抑制劑(例如來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole))；抗凝劑(例如肝素、合成肝素鹽及其他凝血酶抑制劑)；纖維蛋白溶解劑(例如組織纖維蛋白溶酶原活化物、鏈激酶及尿激酶)、阿斯匹林、潘生汀(dipyridamole)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、阿昔單抗(abciximab)；抗遷移劑；抗分泌劑(例如佈雷韋丁(breveldin))；免疫抑制劑(例如環孢菌素、他克莫司(FK-506)、雷帕黴素(sirolimus/rapamycin)、咪唑硫嘌呤、黴酚酸莫非
替克(mycophenolate mofetil))；抗血管生成化合物(例如TNP-470、金雀異黃酮(genistein)、貝伐單抗)及生長因子抑制劑(例如成纖維細胞生長因子(FGF)抑制劑)；血管緊張素受體阻斷劑；氧化氮供體；反義寡核苷酸；抗體(例如曲妥單抗(trastuzumab))；細胞週期抑制劑及分化誘導物(例如維甲酸)；mTOR抑制劑、拓撲異構酶抑制劑(例如阿黴素(doxorubicin/adriamycin)、安吖啶、喜樹鹼、柔紅黴素、放線菌素、替尼泊苷(eniposide)、表柔比星、依託泊苷、伊達比星、米托蒽醌、拓撲替康、依立替康)；生長因子信號轉導激酶抑制劑；線粒體功能障礙誘導物；染色質破壞劑；索布佐山(sobuzoxane)；維甲酸；噴司他丁；氟他胺(flutamide)；porphimer鈉；法倔唑(fadrozole)；甲基苄肼；醋葡醛內酯、以及米托蒽醌。
在任何上述主要實施例中，治療有效量之阿拉莫林可視受試者之健康情況、所需反應、投藥之劑型及途徑而在適合的劑量範圍上變化。在一較佳子實施例中，治療有效量為約10至約500mg/天之阿拉莫林，較佳25至300mg/天，更佳50至150mg/天。在一甚至更佳實施例中，每天一次以單次投藥來投與劑量，較佳在當天第一餐之前。
在任何上述主要實施例中，治療有效量之阿拉莫林較佳地有效增加該患者之瘦體質量，或增加該患者之
總身體質量及瘦體質量、增加該患者之總體重、瘦體質量及脂肪質量。
任何上述主要實施例之一特別驚人態樣為在癌症患者中觀察到的作用之可持續性，其反映在治療有效之投藥期內。此可持續性可在具有任何ECOG分數包括大於約2.0、2.5、3、3.5或4之ECOG分數的患者中觀察到。在任何上述實施例中，該治療有效的時間段較佳為十二週。在替代實施例中，該治療有效期為3、6、9、12、13、15、18、21或24週，或由此等終點限定之任何範圍，諸如13至24週。當給出特定時間段時，應瞭解阿拉莫林可投與持續更長的時間段，只要所需反應在所給與之期間內觀察到即可。進一步應瞭解可觀察到對治療之反應超過規定期。亦即，投藥持續12週包括投藥持續至少12週，且治療持續12週意謂治療持續至少12週。
在任何上述主要實施例中之治療效果可與IGF-1水準及/或IGFBP-3水準相關或不相關。在任何上述方法之一實施例中，治療效果不與IGF-1水準之提高有關。在另一實施例中，治療效果不與IGFBP-3水準之提高有關。
任何上述主要實施例可基於患者之ECOG狀況來實踐。因此，例如，任何實施例可在具有2、2.5、3、4或4以上(亦即2至4，或2、3或4)之ECOG量表的表現狀況之患者中實踐。
任何上述主要實施例亦可基於年齡來實踐。因此，例如，任何上述方法可在大於50、55、60、65或70歲之個體中實踐。在一特定實施例中，本發明在50至90歲範圍內之患者群體中實踐，在一實施例中，該等患者患有肺癌。
任何上述主要實施例可進一步基於BMI狀況來劃分。因此，例如，任何上述方法可在具有小於22、20、19、18.5或甚至18之BMI的個體中實踐。或者，任何上述實施例可在具有大於14、16、18或20之BMI的個體中實踐。
任何上述實施例亦可基於其他參數來限制。因此，在任何上述主要實施例中，癌症可通過鱗狀腫瘤組織學來限定。在任何上述主要實施例中，患者之癌症可能或未必轉移。在任何上述主要實施例中，患者可能或未必接受化學療法及/或放射療法。在任何上述主要實施例中，患者可能或未必接受類鴉片。
進一步提供用於預防及/或治療受試者之醫藥組合物，其包含治療有效量之式(I)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或加合物、以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
「醫藥學上可接受之」賦形劑為不會在生物學上或在其他方面不合需要之賦形劑，亦即，該材料可向受試者投與而不會引起任何不合需要之生物效應或以有害
方式與醫藥組合物中所含之任何其他組分互相作用。可選擇載劑以使活性成分之任何降解減至最少且使受試者中之任何不良副作用減至最小，如熟習此項技術者所熟知的。載劑可為固體、液體、或兩者。
所揭示之化合物可藉由任何適合的途徑投與，較佳以適於此類途徑之醫藥組合物形式且以對預期之治療或預防有效之劑量。活性化合物及組合物例如可經口、直腸、非經腸、經眼、吸入或局部投與。詳言之，投藥可為皮上、吸入、灌腸、結膜、點眼劑、滴耳劑、肺泡、鼻、鼻內、陰道、陰道內、經陰道、眼部、眼內、經眼、腸、經口、口內、經口咽、腸、直腸、直腸內、經直腸、注射、輸注、靜脈內、動脈內、肌內、腦內、心室內、腦室內、心內、皮下、骨內、皮內、鞘內、腹膜內、膀胱內、陰莖海綿體內、髓內、眼內、顱內、經皮、經黏膜、經鼻、吸入、腦池內、硬膜上、硬膜外、玻璃體內等等。
執行以下兩項研究以評估阿拉莫林在具有NSCLC之患者中對LBM之作用並且確定其對體重、關於惡病質及疲乏之患者因素以及總存活率之作用。已試圖確保關於數字(例如數量、溫度等)之準確度，但應說明存在一些錯誤及偏差。提出以下實例以便為熟習此項技術者提供本文所主張之方法係如何產生及評價的完整揭示及描述，並且意欲僅為本發明之示範且不意欲限制本發明者所視為的本發明之範疇。
實例1 在非小細胞肺癌-惡病質(Non-Small Cell Lung Cancer-Cachexia；NSCLC-C)之治療中的阿拉莫林HCl：用於評估阿拉莫林HCl在具有NSCLC-C之患者中之安全性及功效的一項隨機化、雙盲、安慰劑-對照、多中心、III期研究(Romana 1)Romana 1研究之關鍵特徵如下：‧設計：隨機化、雙盲、安慰劑-對照、多中心、3期研究，用於評估阿拉莫林HCl(阿拉莫林)在具有NSCLC-惡病質之患者中的安全性及功效(59個地點；15個國家)
‧主要終點：藉由DXA之瘦體質量(Lean body mass；LBM)
‧次要終點：‧關鍵：混合的總體存活率、厭食/惡病質子領域、疲乏子領域、食欲之簡化評價(Simplified Evaluation of Appetite；SEA)、及疲乏之簡化評價(Simplified Evaluation of Fatigue；SEF)
‧其他：體重、研究特異性總體存活率、FAACT/FACIT-F試驗結果指數(trial outcome index；TOI)及總分、額外的LBM分析
‧探索性終點：饑餓評定量表(Hunger Assessment Scale；HAS)、Karnofsky(KPS)、應答者分析；在90位患者中之群體藥物動力學(pharmacokinetics；PK)
‧研究群體：晚期NSCLC(不可切除之III期或IV期)及惡病質(5%6個月內之體重或篩選BMI<20kg/m2)
‧樣品尺寸：484位患者；隨機化比率2：1(阿拉莫林：安慰劑)
‧給藥：安慰劑或100mg阿拉莫林持續12週
‧安全性評定：不良事件(adverse event；AE)、實驗室、生命體征、ECG
第1圖為主要功效研究(瘦體質量)結果之圖示，具體而言在ITT群體中距基線之中值變化。第A圖描繪在12週研究期內接受安慰劑(PBO)比對阿拉莫林之患者中的LBM變化。接受阿拉莫林之患者相對於接受安慰劑之患者顯示更高的LBM增加。
* 樣品尺寸將由於遺漏之基線值及/或遺漏之死亡日期而排除之彼等考慮在內。
** P值係由威爾卡森等級和檢定(Wilcoxon Rank-sum test)獲得，將遺漏之基線後值(亦即估算)考慮在內，藉以較低等級表示較差結果。等級次序係藉由
在第6週及第12週LBM距基線之平均變化及估算值以及存活期(survival date)來確定。
如以上表1所示，對於LBM，存在有利於阿拉莫林之統計上顯著之(基於未調整之p值)作用。對於所有亞組都是如此，除年齡>65歲、BMI<18.5、ECOG 2及女性之外，此可能係由於在此等亞組中之小樣品尺寸。
關鍵的次要終點係在MITT群體中量測，其中結果概述如下。此等結果在下圖及表中進一步說明及證實。
按照健康相關生活品質(health-related quality of life；HR-QoL)量測，來自FAACT評定之厭食/惡病質領域的結果顯示阿拉莫林在與此等問題有關之患者因素中提供統計上顯著且臨床上有意義之改善。在阿拉莫林組中之患者關於SEA評定亦具有統計上顯著且臨床上有意義之改善，SEA評定係針對早飽感、食欲、食物消耗、以及逼迫吃飯程度。如藉由FACIT-F之疲乏領域所量測且與疲乏、倦怠及虛弱有關之HR-QoL評定在第9週及第12週顯示統計上顯著之改善。一些亞組顯示用阿拉莫林療法時在FACIT-F中之改善趨勢。在針對疲乏感及全身無力感之SEF評定中存在總體改善趨勢。在一些亞組中之患者亦具有關於SEF評定之改善趨勢。
第2A-B圖為如藉由FAACT厭食/惡病質亞評分及SEA評分所量測的與惡病質有關之患者症狀及因素之圖示，特定而言為在MITT群體中每次回訪時距基線之變化的治療比較。第A圖顯示在12週研究期內在MITT群體中FAACT之厭食/惡病質領域之結果，包括在來自用安慰劑比對阿拉莫林治療之患者結果中的任何差異之統計顯著性(p值)。在阿拉莫林組中之患者顯示在與惡病質因素有關之QoL中的統計上顯著且臨床上有意義之改善。第B圖顯示在12週研究期內在MITT群體中FAACT之SEA評分結果，包括在來自用安慰劑比對阿拉莫林治療之患者結果中的任何差異之統計顯著性(p值)。在阿拉莫林組中之患者顯示在藉由SEA所量測之QoL因素中的統計上顯著且臨床上有意義之改善，諸如一般食欲之改善及消耗足量食物以及早飽及逼迫吃飯程度之減輕。結果亦提供於下表2中。所示數據係來自混合效果圖形混合模型。
第3A-B圖為如藉由FACIT-F疲乏亞評分及SEF評分所量測的與疲乏有關之患者症狀及因素之圖示，特定而言為在MITT群體中每次回訪時距基線之變化的治療比較。第A圖表示在12週研究期內在MITT患者中FACIT-F評定之疲乏領域的結果，包括在來自用安慰劑比對阿拉莫林治療之患者結果中的任何差異之統計顯著性。如此圖中可見，在評定中之統計上顯著之改善在阿拉莫林患者中對比安慰劑在第9週及第12週出現。接受阿拉莫林之所關注之亞組顯示在其疲乏水準上之改善趨勢。第B圖表示在12週研究期內在MITT患者中FACIT-F評定之SEF評分結果，包括在來自用安慰劑比對阿拉莫林治療之患者結果中的任何差異之統計顯著性。此處，根據減輕之疲乏、減輕之總體虛弱感以及減少之臥床時間量，在阿拉莫林患者中存在總體小的改善趨勢；亞組同樣顯示此等改善趨勢。結果亦提供於下表3中，並且對於亞組之特定研究結果亦提供如下。第3A-B圖中所示數據係來自混合效果圖形混合模型。
關於MITT群體中FACIT-F之疲乏領域距基線之變化的以上數據之亞組分析顯示亞組中之改善趨勢。特定趨勢包括以下亞組。在伴有類鴉片使用且具有ECOG 2(在第9及12週)及在第3、6及9週BMI18.5改善的65歲及較年輕之患者亞組中，12位患者顯示統計上顯著之改善。
另外，亦觀察到以下亞組趨勢：1)在不伴有類鴉片使用之患者中，注意到較小的總體改善趨勢；2)在具有ECOG 0-1之患者中，注意到在第3、6、9至12週介於安慰劑與阿拉莫林之間的差距增加；3)在具有BMI>18.5之患者中，自第3週至第12週存在較小之改善趨勢；以及4)自第3週至第6週在男性中可見總體改善趨勢(改善在第9週在統計上有顯著性，在第12週有臨界改變)。
關於MITT群體中疲乏之簡化評價(Simplified Evaluation of Fatigue；SEF)距基線之變化的以上數據之亞組分析顯示在亞組中就疲乏及全身無力而言總體小的改善趨勢。觀察到以下亞組趨勢：1)伴有之類鴉片使用顯示小的改善趨勢；及2)具有BMI18.5之患者顯示在12週內之改善趨勢(在第3週及第6週在統計上有顯著性)。
在MITT群體中量測之其他次要終點以及結果包括以下：
體重：相較於接受安慰劑之彼等患者，統計上顯著且臨床上有意義之改善見於阿拉莫林患者中。
其他LBM分析：量測LBM距基線之變化百分比，其中LBM在12週研究自始至終顯示一致的改善。
其他FAACT/FACIT-F分析：FAACT TOI及總分顯示關於TOI之統計上顯著且臨床上有意義之改善，其中在阿拉莫林患者中對於總分有趨勢益處。此表明阿拉莫林療法改善關於食欲、食物消耗、早飽及疼痛或嘔吐之患者因素。FACIT-F TOI及總分亦顯示在阿拉莫林患者中之趨勢益處。此類改善表明阿拉莫林療法改善關於疲乏及虛弱之患者因素。總體存活率：研究特異性總體存活率-數據呈待處理狀態。
第4圖為在MITT群體中體重隨時間距基線之變化的圖示，包括在來自用安慰劑比對阿拉莫林治療之患者的結果中任何差異之統計顯著性。在研究過程中，用阿拉莫林治療之患者相較於在安慰劑組中之患者顯示體重之較大的統計上顯著之增加；該等結果亦提供於以下表4中。所示數據係來自混合效果圖形混合模型。
第5A-B圖為在MITT群體中的總FAACT及TOI(總結果指數)距基線之健康相關生活品質變化的圖示。第A圖表示在12週研究期內在MITT患者中總FAACT評定之結果，包括在來自用安慰劑比對阿拉莫林治療之患者結果中的任何差異之統計顯著性(p值)。總FACCT之總體治療差異為2.67±1.459；p=0.0673。第B圖表示在12週研究期內在MITT患者中FAACT TOI評定之結果，包括在來自用安慰劑比對阿拉莫林治療之患者結果中的任何差異之統計顯著性(p值)。FAACT TOI評定之總體治療差異為2.86±1.161；p=0.0140。如上所述，FAACT TOI顯示統計上顯著且臨床上有意義之改善，並且在阿拉莫林患者中的總分之趨勢益處表明阿拉莫林療法改善關於食欲、食物消耗、早飽及疼痛或嘔吐之患者因素。所示數據係來自混合效果圖形混合模型。
第6A-B圖為在MITT群體中的總FACIT及TOI(總結果指數)距基線之健康相關生活品質變化的圖示。第A圖表示在12週研究期內在MITT患者中總FACIT評定之結果，包括在來自用安慰劑比對阿拉莫林治療之患者結果中的任何差異之統計顯著性(p值)。總FACIT之總體治療差異為2.07±1.651；p=0.2100。第B圖表示在12週研究期內在MITT患者中FACIT TOI評定之結果，包括在來自用安慰劑比對阿拉莫林治療之患者結果中的任何差異之統計顯著性(p值)。FACIT TOI
評定之總體治療差異為1.90±1.358；p=0.1615。如上所述，總FACIT-F及TOI顯示在阿拉莫林患者中之趨勢益處。此類改善表明阿拉莫林療法改善關於疲乏及虛弱之患者因素。所示數據係來自混合效果圖形混合模型。
Romana 1研究得到關於阿拉莫林治療功效之以下總體結論。平衡基線人口分佈(N=484)。總體上，中值年齡=62歲，男性(76%)，ECOG=2(18.6%)，轉移性(76.4%)，並且先前重量減輕>10%(39.5%)。在12週內，阿拉莫林顯著地增加關於安慰劑之LBM(距基線之中值變化為1.10kg[95%CI 0.76,1.42]比對-0.44kg[95%CI-0.88,0.20]；p<0.0001)。發現瘦體質量(lean body mass；LBM)之增加在統計上有顯著性(p<0.0001)。
就次要功效而言，相較於在安慰劑組中之彼等患者，體重在接受阿拉莫林之患者中顯著地增加(2.20±0.3比對0.14±0.4kg；p<0.0001)。FAACT評定試驗結果指數(trial outcome index；TOI)、厭食/惡病質領域及食欲簡化評價(Simplified Evaluation of Appetite；SEA)之分數(其量測在食欲、早飽及食物消耗上之變化)顯著地增加並超過最低限度之重要差異閾值，而總分顯示相較於在安慰劑組中之彼等患者接受阿拉莫林之患者的趨勢益處。FACIT-F評定疲乏領域在第9週及第12週在統計上有顯著性；疲乏之簡化評價(Simplified Evaluation of Fatigue；
SEF)、TOI及總分與安慰劑在統計上與安慰劑沒有差異，但注意到用阿拉莫林時的一般改善趨勢。特定而言，關於疲乏及虛弱之患者症狀及因素在阿拉莫林組中似乎較為穩定且在安慰劑組中隨時間而變差，在第9週(0.33±0.9比對-1.50±1.0；p=0.0331)及第12週(0.48±1.0比對-2.10±1.0；p=0.0244)在FACIT-F分數上獲得統計上顯著之差異。在整個12週療法期內，療法之間的差異沒有達到統計顯著性(1.45+0.8；p=0.0537)；該趨勢有利於阿拉莫林。FAACT分數在12週內在阿拉莫林比對安慰劑組中顯著地改善(FAACT分數：4.12±0.8比對1.92±0.8；p=0.0004)。
在特定患者亞組中之改善趨勢包括：1)年齡小於65歲；2)伴有類鴉片使用；3)在第9、12週時ECOG 2；及4)BMI<18.5。
總體上，該研究顯示持續12週之阿拉莫林療法耐受良好，且阿拉莫林療法在具有惡病質之晚期NSCLC患者中增加LBM及體重同時減輕CACS症狀/因素。此等增加具有高度的統計顯著性，且似乎隨著較長久之暴露而繼續增加。阿拉莫林在治療12週內除在第9週及第12週時在疲乏症狀/因素中的統計上顯著之治療差異之外亦使與疲乏有關之患者症狀/因素穩定。
在非小細胞肺癌-惡病質(NSCLC-C)中之阿拉莫林HCL：用於在具有NSCLC-C之患者中評價阿拉莫林
HCL之安全性及功效的隨機化、雙盲、安慰劑對照、多中心、III期研究(ROMANA 2)
Romana 2研究之關鍵特徵如下：‧設計：隨機化、雙盲、安慰劑-對照、多中心、3期研究，用於評估阿拉莫林HCl(阿拉莫林)在具有NSCLC-惡病質之患者中的安全性及功效(59個地點；15個國家)
‧主要終點：藉由DXA之瘦體質量(Lean body mass；LBM)
‧次要終點：‧關鍵：混合的總體存活率、厭食/惡病質子領域、疲乏子領域、食欲之簡化評價(Simplified Fvaluation of Appetite；SEA)、及疲乏之簡化評價(Simplified Fvaluation of Fatigue；SEF)
‧其他：體重、研究特異性總體存活率、FAACT/FACIT-F試驗結果指數(trial outcome index；TOI)及總分、額外的LBM分析
‧探索性終點：饑餓評定量表(Hunger Assessment Scale；HAS)、Karnofsky(KPS)、應答者分析；在90位患者中之群體藥物動力學(pharmacokinetics；PK)
‧研究群體：晚期NSCLC(不可切除之III期或IV期)及惡病質(5%6個月內之體重或篩選BMI<20kg/m2)
‧樣品尺寸：495位患者；隨機化比率2：1(阿拉莫林：安慰劑)
‧給藥：安慰劑或100mg阿拉莫林持續12週
‧安全性評定：不良事件(adverse event；AE)、實驗室、生命體征、ECG
第7圖為主要功效研究(瘦體質量)結果之圖示，具體而言在ITT群體中關於此等終點距基線之中值變化。圖式描繪在12週研究期內在接受安慰劑(PBO)比對阿拉莫林之患者中在LBM上之變化。接受阿拉莫林之患者相對於接受安慰劑之患者顯示更大的LBM增加。此等結果亦提供於下表5中。
* 樣品尺寸將由於遺漏之基線值及/或遺漏之死亡日期而排除之彼等考慮在內。
** P值係由威爾卡森等級和檢定獲得，將遺漏之基線後值(亦即估算)考慮在內，藉以較低等級表示較差結果。等級次序係藉由在第6週及第12週LBM距基線之平均變化及估算值以及存活期來確定。
如以上第7圖及表5所示，阿拉莫林患者顯示在瘦體質量(lean body mass；LBM)上高度統計上顯著之改善。對於所有亞組都是如此，BMI18.5之彼等患者除外(可能係由於在此亞組中之極小樣品尺寸)。
關鍵的次要終點係在MITT群體中量測，其中結果概述如下。此等結果在下圖及表中進一步詳述。
按照健康相關生活品質(health-related quality of life；HR-QoL)量測，來自FAACT評定之厭食/惡病質領域的結果顯示阿拉莫林在與此等問題有關之患者因素中提供統計上顯著且臨床上有意義之改善。在阿拉莫林組中之患者關於SEA評定亦具有統計上顯著且臨床上有意義之改善，SEA評定係針對早飽感、食欲、食物消耗、以及逼迫吃飯程度。如藉由FACIT-F之疲乏領域所量測的與疲乏、倦怠及虛弱有關之HR-QoL評定顯示在接受阿拉莫林療法之特定亞組中的改善趨勢，諸如彼等65歲及較年輕之患者、伴有類鴉片使用之患者、具有ECOG 2之患者以及具有BMI18.5之患者。在一些亞組中之患者，特定而言伴有類鴉片使用之患者及具有BMI18.5之患者，亦具有關於針對疲乏感及全身無力感之SEF評定之改善趨勢。
第8A-B圖為如藉由FAACT厭食/惡病質亞評分及SEA評分所量測的與惡病質有關之患者症狀及因素之圖示，特定而言為在MITT群體中每次回訪時距基線之變化的治療比較，包括在來自用安慰劑比對阿拉莫林治
療之患者結果中的任何差異之統計顯著性(p值)。第A圖顯示在12週研究期內在MITT群體中FAACT之厭食/惡病質領域之結果，包括在來自用安慰劑比對阿拉莫林治療之患者結果中的任何差異之統計顯著性(p值)。在阿拉莫林組中之患者顯示在與惡病質因素有關之QoL中的統計上顯著且臨床上有意義之改善。第B圖顯示在12週研究期內在MITT群體中FAACT之SEA評分結果，包括在來自用安慰劑比對阿拉莫林治療之患者結果中的任何差異之統計顯著性(p值)。在阿拉莫林組中之患者顯示在藉由SEA所量測之QoL因素中的統計上顯著且臨床上有意義之改善，諸如一般食欲之改善及消耗足量食物以及早飽及逼迫吃飯程度之減輕。結果亦提供於下表6中。所示數據係來自混合效果圖形混合模型。
第9A-B圖為如藉由FACIT-F疲乏亞評分及SEF評分所量測的與疲乏有關之患者症狀及因素之圖示，特定而言為在MITT群體中每次回訪時距基線之變化
的治療比較，包括在來自用安慰劑比對阿拉莫林治療之患者結果中的任何差異之統計顯著性(p值)。第A圖表示在12週研究期內在MITT患者中FACIT-F評定之疲乏領域的結果，包括在來自用安慰劑比對阿拉莫林治療之患者結果中的任何差異之統計顯著性。如此圖中可見，在評定中之統計上顯著之改善在阿拉莫林患者中對比安慰劑出現。接受阿拉莫林之所關注之亞組在其疲乏水準上顯示改善趨勢；此等亞組之更多細節如下在第10A-D圖中出現(進一步如下所述)。第B圖表示在12週研究期內在MITT患者中FACIT-F評定之SEF評分結果，包括在來自用安慰劑比對阿拉莫林治療之患者結果中的任何差異之統計顯著性。此處，根據減輕之疲乏、減輕之總體虛弱感以及減少之臥床時間量，在阿拉莫林患者中存在總體小的改善趨勢；亞組同樣顯示此等改善趨勢。注意到在伴有類鴉片使用之患者及具有BMI18.5之患者的亞組中之特定改善。第10A-D圖中所示數據係來自混合效果圖形混合模型。
第10A-D圖為在MITT患者之特定亞組中在12週研究期內FACIT-F評定之疲乏領域之結果的圖示。此等亞組各自顯示在阿拉莫林患者中相對於在安慰劑組中之彼等患者在評定中之改善。第A圖顯示在65歲患者中在研究期內FACIT-F疲乏分數之改善；同時在第3週之後在疲乏分數上存在一定下降，在治療亞組中之彼等患者沒有經歷與安慰劑組同樣嚴重的分數下降，表明由於阿
拉莫林療法引起的改善之疲勞評定(亦即，減輕之疲乏及/或虛弱)。第B圖顯示在伴有服用類鴉片之患者中FACIT-F疲乏分數之結果；同時在第3週之後在該分數上存在一定下降，服用阿拉莫林之患者沒有經歷與安慰劑組同樣嚴重的分數下降，再次表明阿拉莫林療法在此亞組中造成改善之疲勞評定(亦即，減輕之疲乏及/或虛弱)。第C圖表示來自具有ECOG 2之患者的分數結果。在此亞組中，阿拉莫林療法提供FACIT-F分數之總體改善趨勢，表明此等患者相對於在安慰劑組中之彼等患者具有減輕之疲乏及/或虛弱。第D圖顯示在具有小於或等於18.5之BMI的患者中的FACIT-F疲乏分數。在阿拉莫林組中的此亞組中之患者在第3週之後維持穩定的分數，而在安慰劑組中之彼等在此等週內在分數上具有穩定的下降，提示在阿拉莫林組中之患者相對於在安慰劑組中之彼等患者具有減輕之疲乏及/或虛弱。
關鍵的次要終點係在MITT群體中量測，其中終點結果之簡要說明概述如下。第11圖及下表9提供關於此群體中之體重改變之進一步的數據。
在MITT群體中相對於服用安慰劑之彼等患者，在阿拉莫林患者中可見統計上顯著且臨床上有意義之體重改善。另外，可見在阿拉莫林患者之LBM上的一致改善。最終，在阿拉莫林組中之患者根據在FAACT TOI及總分上之改變顯示在惡病質因素中之趨勢益處。未在FACIT-F TOI及總分中見到阿拉莫林益處。
第11圖為在研究過程中在MITT群體之體重上距基線之變化的圖示，包括在來自用安慰劑比對阿拉莫林治療之患者結果中的任何差異之統計顯著性(p值)。在阿拉莫林組中之患者在12週研究內經歷統計上顯著之體重增加，其中大多數體重增加截至第3週出現。在阿拉莫林組中保持體重增加。在安慰劑組中之患者具有總體減少之體重增加趨勢。
總體上，Romana 2研究發現LBM之主要功效終點顯示相對於接受安慰劑之患者在阿拉莫林組之患者中統計上顯著之增加(p<0.0001)。
健康相關生活品質評定顯示阿拉莫林療法造成生活品質之改善。FAACT評定厭食/惡病質領域及食欲簡化評價(Simplified Evaluation of Appetite；SEA)分數(其量測在食欲、早飽及食物消耗上之變化)顯著地增加並超過最低限度之重要差異閾值，而FAACT TOI及總分顯示相較於在安慰劑組中之彼等患者接受阿拉莫林之患者的趨勢益處。此外，在阿拉莫林治療組中之患者顯示在統計上顯著且在醫學上有意義之厭食惡病質
相關之改善(基於FAACT評定)及增強之食欲(基於SEA評定)。FACIT-F評定疲乏領域及疲乏之簡化評價(Simplified Evaluation of Fatigue；SEF)、TOI及總分與安慰劑在統計上沒有差異，但注意到在用阿拉莫林療法之一些亞組中的總體改善趨勢。特定而言，在疲乏中之改善見於65歲及較年輕之患者、伴有類鴉片使用之患者、具有ECOG 2之患者、以及具有BMI18.5之患者中。
與如上所述LBM距基線之絕對變化一致，LBM之變化百分比之量測亦顯示在阿拉莫林患者中之一致增加以及在安慰劑患者中之減少。
第13a及13b圖分別顯示在Romana 1及2中在來自FAACT之個體問題(早飽)方面隨時間的距基線之變化。早飽症狀及食欲顯示在Romana 2中的阿拉莫林組中之改善。Romana 2亦顯示在與體重及體像有關之因素中之改善。
總體上，Romana 2研究顯示持續12週之阿拉莫林療法耐受良好，且阿拉莫林療法在具有惡病質之晚期NSCLC患者中增加LBM及體重，同時減輕CACS症狀/因素。此等增加具有高度的統計顯著性，且似乎隨著較長久之暴露而繼續增加。一些亞組經歷在疲勞評定中之改善。
在本申請案通篇中，參考多篇出版物。此等出版物之揭示內容在此以引用之方式全部併入本申請案以
便更充分地描述所屬領域之先前技術。熟習此項技術者顯而易知可在不背離本發明之範疇或精神下對本發明做出各種修改及改變。熟習此項技術者將由對說明書之考慮及對本文所揭示之本發明的實踐顯而易知本發明之其他實施例。意欲認為說明書及實例僅為示範性的，本發明之真正的範疇及精神由以下申請專利範圍來指示。
Claims (21)
- 一種阿拉莫林或其醫藥學上可接受之鹽用於製造用以治療人類癌症患者之體重減輕之藥劑的用途，其中，該患者之身體質量指數小於20Kg/m2及於先前6個月內體重減輕大於2%，於治療有效的期間每天一次向該患者投與100mg之該阿拉莫林或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種阿拉莫林或其醫藥學上可接受之鹽用於製造用以治療人類癌症患者之疲乏的藥劑的用途，其中，該患者之身體質量指數小於20Kg/m2及於先前6個月內體重減輕大於2%，於治療有效的期間每天一次向該患者投與100mg之該阿拉莫林或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種阿拉莫林或其醫藥學上可接受之鹽用於製造用以改善人類癌症患者之由厭食/惡病質領域之FAACT所量測的生活品質之藥劑的用途，其中，該患者之身體質量指數小於20Kg/m2及於先前6個月內體重減輕大於2%，於治療有效的期間每天一次向該患者投與100mg之該阿拉莫林或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中，該疲乏係由抑鬱、貧血、肌少症、厭食、嘔吐相關營養不良、化學毒性、類鴉片使用及/或睡眠障礙引起。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該人類癌症患者患有不可切除之III期或IV期非小細胞肺癌。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該治療有效量之阿拉莫林包括以鹽之重量計100mg阿拉莫林HCl。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該治療有效量之阿拉莫林包括以鹽之重量計100mg阿拉莫林HCl，該阿拉莫林係每天一次在第一餐之前至少一小時經口投與。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該治療有效量之阿拉莫林有效增加該患者之瘦體質量。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該治療有效量之阿拉莫林有效增加該患者之總身體質量及瘦體質量。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該治療有效量之阿拉莫林有效增加該患者之總身體質量、瘦體質量及脂肪質量。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該治療有效的期間為13至24週。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該患者具有2或2以上之ECOG量表的表現狀況。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該癌症已經轉移。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該患者並未接受化學療法或放射療法。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該患者正接受化學療法或放射療法。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該患者正接受類鴉片及/或止吐劑。
- 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中，該人類癌症患者患有不可切除之III期或IV期非小細胞肺癌。
- 如申請專利範圍第3項所述之用途，其中，該人類癌症患者患有不可切除之III期或IV期非小細胞肺癌。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該治療連續9週有效。
- 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中，該治療連續9週有效。
- 如申請專利範圍第3項所述之用途，其中，該治療連續9週有效。
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Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US20240139176A1 (en) * | 2019-10-24 | 2024-05-02 | Toray Industries, Inc. | Methods of treating or preventing cachexia |
| JP2024534464A (ja) * | 2021-09-17 | 2024-09-20 | 小野薬品工業株式会社 | 食欲不振／悪液質患者における患者報告アウトカムに関する臨床的に意味のある改善を判定し、提供する方法 |
| WO2025004650A1 (ja) * | 2023-06-28 | 2025-01-02 | 日清オイリオグループ株式会社 | 中高年者の疲労感を軽減するための剤及び組成物 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008100448A2 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-21 | Helsinn Therapeutics (U.S.), Inc. | Method of treating cell proliferative disorders using growth hormone secretagogues |
| US20080300194A1 (en) * | 2007-04-10 | 2008-12-04 | Sapphire Therapeutics, Inc. | Methods of treating emesis using growth hormone secretagogues |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6303620B1 (en) | 1998-05-11 | 2001-10-16 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
| ECSP993020A (es) | 1999-06-16 | 1999-08-12 | Terapia de combinacion para la fragilidad musculoesqueletica | |
| ECSP993021A (es) | 1999-06-16 | 1999-08-12 | Combinaciones terapeuticas para la fragilidad musculoesqueletica | |
| US20010020012A1 (en) | 2000-02-01 | 2001-09-06 | Andersen Maibritt Bansholm | Use of compounds for the regulation of food intake |
| CN1863550A (zh) * | 2003-08-06 | 2006-11-15 | 加斯特罗泰克药物公司 | 促分泌素样生长素释放肽在癌症恶病质中以及在刺激食欲方面的应用 |
| EP1660117A2 (en) * | 2003-08-06 | 2006-05-31 | Gastrotech Pharma A/S | Use of secretagogues like ghrelin in cancer cachexia and for stimulating appetite |
| EP1735055A1 (en) | 2004-03-30 | 2006-12-27 | Sapphire Therapeutics, Inc. | Method of reducing c-reactive protein using growth hormone secretagogues |
| CA2572325C (en) * | 2004-06-29 | 2013-08-27 | Sapphire Therapeutics, Inc. | Crystal forms of (3r)-1-(2-methylalanyl-d-tryptophyl)-3-(phenylmethyl)-3-piperidinecarboxylic acid 1,2,2-trimethylhydrazide |
| JO3353B1 (ar) * | 2012-04-20 | 2019-03-13 | Ono Pharmaceutical Co | شكل صلب معزول من أحادي هيدروكلوريد أناموريلين بنسبة مولارية منخفضة من الكلوريد: أناموريلين ومحتوى منخفض من مذيب عضوي متبقي |
| WO2013175805A1 (en) * | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Raqualia Pharma Inc. | Ghrelin receptor agonists for the treatment of achlorhydria |
| JP6356907B2 (ja) | 2014-09-04 | 2018-07-11 | ヘルシン ヘルスケア ソシエテ アノニム | アナモレリンに基づく医療 |
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008100448A2 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-21 | Helsinn Therapeutics (U.S.), Inc. | Method of treating cell proliferative disorders using growth hormone secretagogues |
| US20080300194A1 (en) * | 2007-04-10 | 2008-12-04 | Sapphire Therapeutics, Inc. | Methods of treating emesis using growth hormone secretagogues |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| JOSE M GARCIA ET AL, "Effects of the ghrelin receptor agonist anamorelin on lean body mass in cancer patients with cachexia; results from a Phase II randomized, double blind, multicenter study", CANCER & METABOLISM, BIOMED CENTRAL LTD, LONDON, UK, (20140528), vol. 2, no. Suppl 1 |
| OSE M GARCIA ET AL, "Effects of the ghrelin receptor agonist anamorelin on lean body mass in cancer patients with cachexia; results from a Phase II randomized, double blind, multicenter study", CANCER & METABOLISM, BIOMED CENTRAL LTD, LONDON, UK, (20140528), vol. 2, no. Suppl 1 * |
| SUMBUL ALI ET AL, "Clinical development of ghrelin axis-derived molecules for cancer cachexia treatment", CURRENT OPINION IN SUPPORTIVE AND PALLIATIVE CARE, (20131101), vol. 7, no. 4 |
| SUMBUL ALI ET AL, "Clinical development of ghrelin axis-derived molecules for cancer cachexia treatment", CURRENT OPINION IN SUPPORTIVE AND PALLIATIVE CARE, (20131101), vol. 7, no. 4 J * |
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