TWI636800B - 含有可樂寧之貼劑 - Google Patents
含有可樂寧之貼劑 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI636800B TWI636800B TW103142852A TW103142852A TWI636800B TW I636800 B TWI636800 B TW I636800B TW 103142852 A TW103142852 A TW 103142852A TW 103142852 A TW103142852 A TW 103142852A TW I636800 B TWI636800 B TW I636800B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- clonidine
- patch
- acid
- pharmaceutically acceptable
- adhesive layer
- Prior art date
Links
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 59
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 title claims abstract description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims abstract description 37
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 claims abstract description 35
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims abstract description 29
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 21
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 12
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 claims abstract description 9
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 claims description 17
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 4
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 abstract description 36
- 239000010410 layer Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 abstract 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 abstract 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- -1 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 18
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 15
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 15
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 12
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 9
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 5
- 229920006132 styrene block copolymer Polymers 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 4
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- VSKJLJHPAFKHBX-UHFFFAOYSA-N 2-methylbuta-1,3-diene;styrene Chemical compound CC(=C)C=C.C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1 VSKJLJHPAFKHBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 3
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical class OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000384 adrenergic alpha-2 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FACXGONDLDSNOE-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-diene;styrene Chemical compound C=CC=C.C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1 FACXGONDLDSNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- PPQREHKVAOVYBT-UHFFFAOYSA-H dialuminum;tricarbonate Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O PPQREHKVAOVYBT-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- 229920003207 poly(ethylene-2,6-naphthalate) Polymers 0.000 description 2
- 229920001083 polybutene Polymers 0.000 description 2
- 229920001707 polybutylene terephthalate Polymers 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000011112 polyethylene naphthalate Substances 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229920000468 styrene butadiene styrene block copolymer Polymers 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 2
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical class NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNIFSRGNXRYGHF-UHFFFAOYSA-N Clonidine hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 ZNIFSRGNXRYGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- MQIUGAXCHLFZKX-UHFFFAOYSA-N Di-n-octyl phthalate Natural products CCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCCC MQIUGAXCHLFZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013032 Hydrocarbon resin Substances 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000005062 Polybutadiene Substances 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940118662 aluminum carbonate Drugs 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) phthalate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC(CC)CCCC BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000010495 camellia oil Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940063628 catapres Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002925 clonidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001893 coumarin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229910002026 crystalline silica Inorganic materials 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 229920006270 hydrocarbon resin Polymers 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229920003049 isoprene rubber Polymers 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Substances CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- BNIXVQGCZULYKV-UHFFFAOYSA-N pentachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)(Cl)Cl BNIXVQGCZULYKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229940083254 peripheral vasodilators imidazoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002239 polyacrylonitrile Polymers 0.000 description 1
- 229920002857 polybutadiene Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920000346 polystyrene-polyisoprene block-polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 229940058287 salicylic acid derivative anticestodals Drugs 0.000 description 1
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 229920001935 styrene-ethylene-butadiene-styrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000003784 tall oil Substances 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002759 woven fabric Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
一種局部鎮痛用貼劑，其係具備支持體、及層合於上述支持體上之黏著劑層的局部鎮痛用貼劑，上述黏著劑層係包含：可樂寧或藥學上可容許之鹽；針對可樂寧或藥學上可容許之鹽的皮膚滲透抑制劑；及黏著劑，上述針對可樂寧或藥學上可容許之鹽的皮膚滲透抑制劑為選自由檸檬酸、油酸、硬脂酸、異硬脂酸、蘋果酸、乳酸、甲基丙烯酸與甲基丙烯酸酯之共聚物及聚乙二醇所成之群中的至少1種，上述可樂寧或藥學上可容許之鹽的含量，以上述黏著劑層總量為基準，為0.9質量%以下。
Description
本發明係有關於含有可樂寧之貼劑。
可樂寧亦稱「2-(2,6-二氯苯基亞胺基)咪唑啶」，選擇性地作為腎上腺素α2受體促效劑廣為人知。可樂寧會抑制中樞α2受體的刺激所產生之交感神經訊號的傳達，並與存在於末梢腎上腺素作用性神經末端之突觸前膜的α2受體作用，藉由交感神經的亢奮而抑制降腎上腺素的游離，因此具有血壓降低作用。
可樂寧經開發為經口用高血壓症治療藥，可樂寧的血中濃度若升高，則有所謂容易發生消化管障礙等副作用的問題。經口投予可樂寧時，係以1日3次、每日0.225~0.45mg的用法用量投予，有效治療高血壓的可樂寧的血中濃度為0.2~2.0ng/mL(非專利文獻1)。
因此，為減少消化管障礙等副作用，有人探討可樂寧在經皮吸收型製劑上的應用(專利文獻1~3)。
又，可樂寧除血壓降低作用外，尚有人新發現以更低的投予量即可顯示局部鎮痛作用，經皮吸收型製
劑的開發備受矚目(專利文獻4~7)。特別是，專利文獻7中記載，用於疼痛治療之處方物中的α2促效劑的皮膚滲透速度為至少1μg/cm2/hr。
近年來，在國外，Catapres-TTS(註冊商標；Boehringer Ingelheim公司)已於市場販售，其血中濃度為0.2ng/mL以上，顯示血壓降低作用。專利文獻4中揭示，在Catapres-TTS(註冊商標)-2(貼附面積3.5cm2)及Catapres-TTS(註冊商標)-3(貼附面積7.0cm2)中，可樂寧對交感神經支配的疼痛或神經性病變疼痛顯示局部鎮痛效果。
〔專利文獻1〕日本特開平6-116145號公報
〔專利文獻2〕日本特開昭60-193920號公報
〔專利文獻3〕日本特公昭62-14526號公報
〔專利文獻4〕美國專利第5447947號說明書
〔專利文獻5〕日本特開2013-10770號公報
〔專利文獻6〕日本特表2009-514970號公報
〔專利文獻7〕日本特表2009-524586號公報
〔非專利文獻1〕Catapres tablet interview form
此外，就可樂寧而言，因其抑制血管運動中樞，而顯示嗜睡、憂鬱狀態、口渴、性慾降低等中樞性副作用，突然停止服藥時，已知會顯示血壓急速上升等戒斷症候群(withdrawal syndrome)。然而，上述先前技術文獻中，對於未顯現可樂寧的全身性作用之見解完全未予揭示。
又，諸如上述，可樂寧其以較血壓降低作用更低的投予量即可顯示局部鎮痛作用。因此，可望具有局部鎮痛作用，使用習知含有可樂寧鹽酸鹽的抗高血壓症用之貼劑時，非僅可發揮所期望的局部鎮痛作用，尚可發揮血壓降低作用，但有顯示眩暈等低血壓症狀的可能性，由使用者的安全性及遵囑性觀點而言已成問題。
再者，一般而言，局部鎮痛用貼劑需有可充分被覆患部之程度的大的面積。於此，若僅單純增加貼劑的貼附面積，製劑中所含之藥物的含量亦增大。然而，在以局部鎮痛作用為目的之含有可樂寧之貼劑的場合，可樂寧的血中濃度若升高，則發生血壓降低作用的可能性亦增高，因此，需降低製劑中的可樂寧含量。
本發明人等發現，在含有可樂寧之貼劑中，隨著可樂寧含量的下降，有所謂製劑中之可樂寧的穩定性降低的問題。亦即，在習知貼劑中，不會顯示全身性副作用之製劑中的可樂寧濃度雖為0.5質量%以下，但在此種
可樂寧濃度下，製劑中之可樂寧的歷時穩定性較低，缺乏實用性。
本發明為解決上述問題點，而以提供一種顯示局部鎮痛作用，且藥物穩定性優良的含有可樂寧之貼劑為目的。
本發明人等致力進行研究的結果發現，特定的成分對可樂寧可發揮作為皮膚滲透抑制劑之作用，而完成本發明。亦即，本發明係提供一種局部鎮痛用貼劑，其係具備支持體、及層合於該支持體上之黏著劑層的局部鎮痛用貼劑，上述黏著劑層係包含：可樂寧或其藥學上可容許之鹽；針對可樂寧或其藥學上可容許之鹽的皮膚滲透抑制劑；及黏著劑，上述皮膚滲透抑制劑為選自由檸檬酸、油酸、硬脂酸、異硬脂酸、蘋果酸、乳酸、甲基丙烯酸與甲基丙烯酸酯之共聚物及聚乙二醇所成之群中的至少1種，上述可樂寧或其藥學上可容許之鹽的含量，以上述黏著劑層總量為基準，為0.9質量%以下。
若為可樂寧或其藥學上可容許之鹽的含量，以黏著劑層總量為基準，為0.9質量%以下，且進一步含有選自由檸檬酸、油酸、硬脂酸、異硬脂酸、蘋果酸、乳酸、甲基丙烯酸與甲基丙烯酸酯之共聚物及聚乙二醇所成之群中的至少1種的貼劑，則可充分抑制可樂寧或其藥學上可容許之鹽的皮膚滲透速度，僅顯示局部鎮痛作用，可
樂寧或其藥學上可容許之鹽的歷時穩定性亦優良。
本發明之貼劑，其可樂寧或其藥學上可容許之鹽的最大皮膚滲透速度較佳為0.5μg/cm2/hr以下。可樂寧或其藥學上可容許之鹽的最大皮膚滲透速度若為0.5μg/cm2/hr以下，可樂寧的血中濃度不會劇烈上升，並可持續顯示局部鎮痛作用。
本發明之貼劑，較佳與乾燥劑共同封入至包材中、或封入至具有乾燥機能的機能性包材中。
又，本發明亦可理解為：提供一種包含對主訴疼痛症狀之對象的皮膚(例如患部皮膚)應用上述貼劑的用以緩和或治療疼痛的方法。於此，「治療」係指經抑制至上述對象不會感到疼痛症狀之程度者；「緩和」則指上述對象雖感到疼痛症狀，但比起未應用上述貼劑的情形，疼痛症狀獲抑制者。
再者，本發明亦可理解為：又提供一種將含有可樂寧或其藥學上可容許之鹽、針對可樂寧或其藥學上可容許之鹽的皮膚滲透抑制劑、黏著劑、溶劑的組成物延展於支持體或釋離襯墊上的局部鎮痛用貼劑之製造方法。
根據本發明之含有可樂寧之貼劑，可充分抑制可樂寧或其藥學上可容許之鹽的皮膚滲透速度，僅顯示局部鎮痛作用，貼劑中之可樂寧或其藥學上可容許之鹽的歷時穩定性亦優良。
本實施形態之貼劑係具備支持體、及層合於該支持體上之黏著劑層。而且，該黏著劑層係含有可樂寧或其藥學上可容許之鹽、及針對可樂寧或其藥學上可容許之鹽的皮膚滲透抑制劑。
作為支持體，係採用通常可使用於貼劑的伸縮性或非伸縮性物質。具體而言，可適合使用以聚對苯二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸丁二酯、聚萘二甲酸乙二酯等聚酯；聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯等聚烯烴；乙烯乙酸乙烯酯聚合物、聚氯乙烯、尼龍、聚胺基甲酸酯、纖維素衍生物、聚丙烯腈等合成樹脂或綿等合成樹脂所形成的薄膜或者薄片或此等之層合體、多孔質膜、發泡體、織布及不織布等布帛、多孔質膜、發泡體、紙材等。
本實施形態之黏著劑層係含有可樂寧或其藥學上可容許之鹽；針對可樂寧或其藥學上可容許之鹽的皮膚滲透抑制劑；及黏著劑。
可樂寧亦稱「2-(2,6-二氯苯基亞胺基)咪唑啶」，係具有下述化學式(1)所示之結構的化合物。可樂寧選擇性地作為腎上腺素α2受體促效劑廣為人知。
作為可樂寧或其藥學上可容許之鹽，較佳為可樂寧鹽酸鹽。本說明書中，除非特別記載，否則所稱「可樂寧」之用語亦包含可樂寧之藥學上可容許之鹽。
在本實施形態之貼劑中，可樂寧或其藥學上可容許之鹽的含量，以黏著劑層總量為基準，為0.9質量%以下，作為下限值，基於可發揮局部鎮痛作用觀點較佳為0.1質量%以上。又，可樂寧或其藥學上可容許之鹽的含量超過0.9質量%時，在貼劑的製造過程中，於黏著劑溶液中容易產生沉澱，而不易獲得均質的黏著劑層。黏著劑層中的可樂寧或其藥學上可容許之鹽的含量較低時，鑒於藥物穩定性降低，則可樂寧或其藥學上可容許之鹽的含量，基於與習知貼劑的效果差異更顯著觀點，以黏著劑層總量為基準較佳為0.5質量%以下。
在本實施形態之貼劑中，可樂寧的皮膚滲透速度較佳為0.5μg/cm2/hr以下。若為0.5μg/cm2/hr以下，貼附貼劑時可樂寧的血中濃度不易升高，而不易發生血壓降低作用等副作用。又，若為0.002μg/cm2/hr以上，由於可發揮局部鎮痛作用，而能夠確保充分的局部濃度。
本說明書中，所稱「局部濃度」之用語，係指穿透貼附貼劑之部位(患部)的皮膚之組織中的藥物濃度。
針對可樂寧或其藥學上可容許之鹽的皮膚滲透抑制劑係指可抑制可樂寧或其藥學上可容許之鹽穿透皮膚而轉移至血中的化合物，具體而言，可舉出檸檬酸、油
酸、硬脂酸、異硬脂酸、蘋果酸、乳酸、甲基丙烯酸與甲基丙烯酸酯之共聚物及聚乙二醇。
作為甲基丙烯酸與甲基丙烯酸酯之共聚物，可舉出例如聚(甲基丙烯酸-共聚-甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸-共聚-甲基丙烯酸乙酯)等。甲基丙烯酸與甲基丙烯酸酯的聚合比較佳為1：1~1：2。具體而言，可舉出EUDRAGIT(註冊商標)L100、EUDRAGIT(註冊商標)L30D-55、EUDRAGIT(註冊商標)S100等。
作為聚乙二醇，只要為藥學上可容許者則無特別限制，較佳為數量平均分子量為100~20000者，更佳為200~600者。作為較佳之聚乙二醇，可舉出例如聚乙二醇400等。
針對可樂寧或其藥學上可容許之鹽的皮膚滲透抑制劑可單獨使用1種，亦可混合使用2種以上。又，上述皮膚滲透抑制劑可為酐或水合物。作為水合物型皮膚滲透抑制劑，可舉出例如檸檬酸單水合物。再者，當上述皮膚滲透抑制劑存在光學異構物時，可僅使用光學異構物中的一種，亦可如消旋體般使用光學異構物的混合物。作為屬光學異構物之混合物的皮膚滲透抑制劑，可舉出例如DL-蘋果酸。
上述皮膚滲透抑制劑不包含鹽形態者。因此，檸檬酸鈉、硬脂酸鋅等鹽不含於本實施形態之針對可樂寧或其藥學上可容許之鹽的皮膚滲透抑制劑。
在本實施形態之貼劑中，針對可樂寧或其藥
學上可容許之鹽的皮膚滲透抑制劑的含量，以黏著劑層總量為基準，較佳為0.1~10質量%，更佳為3~9質量%。若為0.1質量%以上，貼附貼劑時可樂寧的血中濃度不易升高，而不易發生血壓降低作用等副作用。又，若為10質量%以下，由於可發揮局部鎮痛作用，而能夠確保充分的局部濃度。
本實施形態之黏著劑層係含有選自苯乙烯嵌段共聚物系黏著劑、聚異丁烯系黏著劑及聚矽氧系黏著劑中的至少1種黏著劑。苯乙烯嵌段共聚物系黏著劑其黏著力較弱，由貼附於對痛覺敏感的患部或予以剝離時均不易產生痛覺而言係較佳。
苯乙烯嵌段共聚物系黏著劑係指對苯乙烯嵌段共聚物添加增黏樹脂等而賦予黏著性者。作為苯乙烯嵌段共聚物系黏著劑，可舉出例如苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯(SIS)系黏著劑、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBS)系黏著劑、苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯(SEBS)系黏著劑或苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯(SEPS)系黏著劑等。
聚異丁烯系黏著劑係指對聚異丁烯(PIB)添加塑化劑等而賦予黏著性者。
聚異丁烯(PIB)亦可混合使用複數種不同平均分子量的聚異丁烯。
作為塑化劑，可舉出例如飽和烴系塑化劑；石蠟系加工油、環烷系加工油及芳香族系加工油等石油系油；橄欖油、山茶油、蓖麻油、妥爾油及落花生油等植物
系油；鄰苯二甲酸二丁酯及鄰苯二甲酸二辛酯等二質子酸酯；聚丁烯及液泰異戊二烯橡膠等液態橡膠；鯊烷；鯊烯；二乙二醇；聚乙二醇；丙二醇；二丙二醇等。此等可單獨使用1種或組合使用2種以上。作為塑化劑，特佳為流動石蠟或聚丁烯。
黏著劑層中之塑化劑的含量，本領域具有通常知識者可考量作為黏著劑之充分的黏著力的維持來適當調整，惟以黏著劑層總量為基準，較佳為40~80質量%，更佳為50~70質量%，特佳為55~65質量%。
聚矽氧系黏著劑係指由二甲基聚矽氧烷、與三維結構之矽酸酯樹脂的縮合反應物所構成的黏著劑，可舉出例如Bio-PSA 7-4102(Dow Corning公司製；商品名)等。
此等各種黏著劑可單獨使用1種，亦可組合使用2種以上。又，黏著劑的含量，對於本領域具有通常知識者可考量黏著劑層的形成及黏著性、有效成分的組織穿透性來適當設定。舉例而言，黏著劑的含量，以黏著劑層總量為基準可為40~98質量%，亦可為50~95質量%。尤以60~95質量%為佳。
本實施形態之黏著劑層中，為調節黏著力及剝離時的局部刺激性，亦可進一步含有增黏樹脂。
作為增黏樹脂，適合使用脂環族飽和烴樹脂；松香、松香甘油酯、氫化松香、氫化松香甘油酯或松香新戊四醇酯等松香衍生物；萜烯樹脂、石油樹脂或順丁
烯二酸樹脂等。具體而言，可使用例如Ester Gum(荒川化學工業公司製；商品名)、Hariester(Harima Chemicals公司製；商品名)、Pentalin(註冊商標；Eastman Chemical公司製；商品名)、Foral(Eastman Chemical公司製；商品名)、KE-311(荒川化學工業公司製；商品名)等松香系樹脂、YS Resin(YASUHARA CHEMICAL公司製；商品名)、PICCOLITE(Ruth and Dilworth公司製；商品名)等萜烯系樹脂、Alcon(註冊商標；荒川化學工業公司製；商品名)、REGALREZ(Eastman Chemical公司製；商品名)、PICCOLASTIC(Eastman Chemical公司製；商品名)、Escorez(Exxon公司製；商品名)、Wing-tack(Goodyear公司製；商品名)、Quinton(註冊商標；日本Zeon公司製；商品名)等石油樹脂、酚系樹脂、二甲苯系樹脂等。
上述增黏樹脂可單獨使用1種，亦可組合使用2種以上。又，增黏樹脂的含量，本領域具有通常知識者可考量貼劑之充分的黏著力及剝離時的局部刺激性來適當設定，惟以黏著劑層總量為基準，較佳為2~60質量%，更佳為3~50質量%，特佳為5~40質量%。
黏著劑層亦可視需求含有作為添加物A的填充劑、紫外線吸收劑、抗氧化劑、溶劑、香料等。
作為填充劑，可例示矽酸鋁或矽酸鎂等矽酸鹽、氫氧化鋁、碳酸鋁、碳酸鎂、矽酸、硫酸鋇、硫酸鈣、鋅酸鈣、硬脂酸鋅、氧化鋅、氧化鈦等。
作為紫外線吸收劑，可例示對胺基苯甲酸衍生物、鄰胺基苯甲酸衍生物、水楊酸衍生物、香豆素衍生物、胺基酸衍生物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物、二噁烷衍生物等。
作為抗氧化劑，可適合使用生育酚及其酯衍生物、抗壞血酸及其酯衍生物、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、焦磷酸及其鹽等。
上述填充劑、紫外線吸收劑及抗氧化劑，以其合計表示，以黏著劑層總量為基準，較佳以0.01~10質量%，更佳以0.01~5質量%，特佳以0.1~3質量%的量摻混。
作為溶劑，可適合使用例如乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、四氫呋喃、乙腈等。
又，對於本實施形態之貼劑，為了保護黏著劑層免於保存中的外在環境影響，亦能以釋離襯墊被覆黏著劑層的表面。在貼劑具備釋離襯墊的情況下，在使用貼劑時，係將釋離襯墊剝離而去除。
作為釋離襯墊，可使用一般可用作貼劑之釋離襯墊的紙、膜、箔及此等之層合體等，較佳為實質上為藥物非滲透性的塑膠製膜。特別是，可適合使用如聚對苯二甲酸乙二酯(PET)、聚對苯二甲酸丁二酯、聚萘二甲酸乙二酯之類的聚酯、聚乙烯、聚丙烯等聚烯烴、鋁等金屬、纖維素等。
釋離襯墊之面對黏著劑層的表面亦可實施採
用聚矽氧及Teflon(註冊商標)等的離型處理。藉由實施離型處理，可容易予以剝離去除。尤以採用聚矽氧的離型處理為更佳，可歷時穩定地保持剝離特性。
本實施形態之貼劑係以封入至鋁製之包材(亦稱包裝材料)中而保存為佳。鋁製之包材中，更佳與本實施形態之貼劑共同封入有乾燥劑、脫氧劑等保存劑。作為此類保存劑，可舉出例如燒成矽藻土、未燒成矽藻土、結晶性氧化矽、山梨酸等，具體而言，可使用PharmaKeep(註冊商標；MITSUBISHI GAS CHEMICAL公司製)、AGELESS(註冊商標；MITSUBISHI GAS CHEMICAL公司製)等。又，上述包材亦可為機能性包材。作為機能性包材，可舉出例如具有乾燥機能、脫氧機能等的包材。作為具體例，可舉出DRY KEEP(註冊商標；佐佐木化學藥品股份有限公司)、NS-AAP(Nissin Seal Industry股份有限公司)、Moistcatch(註冊商標；共同印刷股份有限公司)、Oxycatch(註冊商標；共同印刷股份有限公司)。透過與乾燥劑共同封入至包材、或封入至具有乾燥機能的機能性包材中，可進一步提升貼劑所含有之可樂寧或其藥學上可容許之鹽對水解的藥物穩定性。再者，透過與脫氧劑共同封入至包材中，可進一步提升貼劑所含有之可樂寧或其藥學上可容許之鹽對氧的藥物穩定性。
本說明書中，所稱「維持充分的藥物穩定性」之用語，係指可抑制貼劑所含有之可樂寧鹽酸鹽的分
解，例如，在60℃下保存1週的情況下，貼劑中之可樂寧含量相對於貼劑製造時的可樂寧含量仍殘留94%以上之意。
本實施形態之貼劑，例如可依如以下之方法來製造。首先，將黏著劑與溶劑、視需求而定的其他成分在溶媒中混合，調製均勻的基劑。其次，對所得基劑混合可樂寧或其藥學上可容許之鹽、及、針對可樂寧或其藥學上可容許之鹽的皮膚滲透抑制劑，調製黏著劑溶液。其後，將所得黏著劑溶液延展於經離型處理的膜(釋離襯墊)上後，將溶劑乾燥去除而形成黏著劑層。最後，在該黏著劑層上壓接支持體，而得到貼劑。從而，所得貼劑係依釋離襯墊、黏著劑層、支持體之順序層合。又，為抑制可樂寧或其藥學上可容許之鹽的結晶的析出，亦可對所得貼劑加熱。此外，形成黏著劑層的步驟中，為替代上述黏著劑溶液，亦可將黏著劑、可樂寧或其藥學上可容許之鹽、及、針對可樂寧或其藥學上可容許之鹽的皮膚滲透抑制劑加熱混合後使用，並採用熱熔法來製造。
依表1所記載的比例，將苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、聚異丁烯(PIB)、增黏樹脂、流動石蠟、添加物A及甲苯利用混合機加以混合，調製成均勻的
基劑1~4。表1中的數值係指質量(g)。其次，依表2所記載的比例，將上述基劑1~4的任一種與可樂寧、視需求而定之添加劑B混合，分別得到黏著劑溶液。將所得黏著劑溶液延展於經離型處理的膜(釋離襯墊)上，並將溶劑乾燥去除而形成黏著劑層後，於其上層合支持體，再將支持體與黏著劑層壓接而得到貼劑。從而，所得貼劑係以釋離襯墊、黏著劑層、支持體之順序層合。
實施例、比較例及參考例之貼劑的藥物穩定性係依以下方式評定。
將製造之貼劑衝裁成25mm×25mm之略矩形，予以各自個別地封入至鋁製之包材中後，將該包材依表3~5所記載的條件(溫度、時間)保存。經過表3所記載的時間後，由該包材中取出貼劑，對所得貼劑添加四氫呋喃及甲苯並實施振動及超音波處理，由此萃取出貼劑中所含有的藥物(可樂寧)。將所得萃取液濃縮後，以高效液相層析
儀(HPLC)測定吸光度。由所得吸光度，基於檢量線算出每一片貼劑的藥物含量。又，同樣地算出保存前之貼劑中的藥物含量，以其為初始藥物含量。依下述式(1)算出藥物穩定性試驗中之貼劑中的藥物殘留率，以其為表示藥物穩定性的值。
藥物殘留率=(試驗後之每1片貼劑的藥物含量)/(試驗前之每1片貼劑的藥物含量)×100(%)…(1)
實施例、比較例及參考例之貼劑的皮膚滲透性係依以下方式評定。
剝離無毛小鼠背部皮膚，以剝離之皮膚的真皮側為受體層側，予以安裝於在外周部有37℃溫水循環的流通槽。其次，對皮膚的角質層側貼附貼劑(貼附面積3.14cm2)，使用作為受體層之添加有磷酸緩衝液(pH7.4)的生理食鹽水，以1.25mL/hr按每4小時對受體溶液採樣至24小時後，測定其流量，同時利用HPLC測定受體溶液中的可樂寧濃度。由所得測定值算出每1小時的藥物滲透速度，以其為恆穩狀態下每單位面積藥物的皮膚滲透速度。
依表2之記載，將基劑1與可樂寧混合，調製成可樂寧的含量不同的參考例1~4之貼劑。將參考例1~4之貼劑的藥物穩定性及皮膚滲透性的評定結果示於表3。如表3
所示，顯然隨著貼劑中之可樂寧含量下降，皮膚滲透速度及藥物穩定性降低。
調製實施例1~13、比較例1~7之貼劑，評定藥物穩定性及皮膚滲透性。將評定結果示於表4及表5。透過添加添加物B(檸檬酸、油酸、硬脂酸、異硬脂酸、蘋果酸、乳酸、EUDRAGIT(註冊商標)L100/聚乙二醇及檸檬酸/聚乙二醇)，即顯示94%以上的可樂寧殘留率，貼劑中的藥物穩定性與皮膚滲透性均獲提升。特別是，實施例5及6之貼劑，其皮膚滲透性的抑制效果極顯著。另一方面，比較例1~7之貼劑，在60℃下保存1週的情況下，可樂寧的殘留率為73~93%。
Claims (3)
- 一種局部鎮痛用貼劑，其係具備支持體、及層合於該支持體上之黏著劑層的局部鎮痛用貼劑，該黏著劑層係包含：可樂寧或其藥學上可容許之鹽；針對可樂寧或其藥學上可容許之鹽的皮膚滲透抑制劑；及黏著劑，該皮膚滲透抑制劑為選自由檸檬酸、油酸、硬脂酸、異硬脂酸、蘋果酸、乳酸、以及甲基丙烯酸與甲基丙烯酸酯之共聚物及聚乙二醇之組合所成之群中的至少1種，前述甲基丙烯酸與甲基丙烯酸酯之共聚物，為聚(甲基丙烯酸-共聚-甲基丙烯酸甲酯)或聚(甲基丙烯酸-共聚-甲基丙烯酸乙酯)，前述聚乙二醇為數平均分子量100~20000之聚乙二醇，該可樂寧或其藥學上可容許之鹽的含量，以該黏著劑層總量為基準，為0.1質量%~0.9質量%，且可樂寧或其藥學上可容許之鹽的最大皮膚滲透速度為0.002μg/cm2/hr~0.5μg/cm2/hr。
- 如請求項1之貼劑，其中該皮膚滲透抑制劑的含量，以該黏著劑層總量為基準，為0.1~10質量%。
- 如請求項1或2之貼劑，其係與乾燥劑共同封入至包材中、或封入至具有乾燥機能的機能性包材中。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2013253882 | 2013-12-09 | ||
| JP2013-253882 | 2013-12-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201605498A TW201605498A (zh) | 2016-02-16 |
| TWI636800B true TWI636800B (zh) | 2018-10-01 |
Family
ID=53371063
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW103142852A TWI636800B (zh) | 2013-12-09 | 2014-12-09 | 含有可樂寧之貼劑 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP6220893B2 (zh) |
| TW (1) | TWI636800B (zh) |
| WO (1) | WO2015087755A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110354104A (zh) * | 2019-07-30 | 2019-10-22 | 苏州盈得来医药科技有限公司 | 一种盐酸可乐定透皮贴剂及其制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05503539A (ja) * | 1990-02-26 | 1993-06-10 | エイアールシー １，インコーポレイテッド | 交感神経性持続性痛みの治療のための組成物および方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3204551A1 (de) * | 1982-02-10 | 1983-08-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zubereitung in form eines polyacrylat-films |
| JPS60199834A (ja) * | 1984-03-23 | 1985-10-09 | Takeda Chem Ind Ltd | 経皮吸収外用製剤 |
| JP2524190B2 (ja) * | 1988-05-11 | 1996-08-14 | 日東電工株式会社 | クロニジンを含有する粘着テ―プ製剤 |
| JP2507158B2 (ja) * | 1990-08-23 | 1996-06-12 | 積水化学工業株式会社 | 経皮吸収製剤 |
| JP5581080B2 (ja) * | 2009-03-19 | 2014-08-27 | 共立薬品工業株式会社 | 外用貼付剤 |
| JP5631854B2 (ja) * | 2010-12-13 | 2014-11-26 | 久光製薬株式会社 | 医薬組成物および貼付剤 |
-
2014
- 2014-12-03 JP JP2015552401A patent/JP6220893B2/ja active Active
- 2014-12-03 WO PCT/JP2014/081970 patent/WO2015087755A1/ja not_active Ceased
- 2014-12-09 TW TW103142852A patent/TWI636800B/zh active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05503539A (ja) * | 1990-02-26 | 1993-06-10 | エイアールシー １，インコーポレイテッド | 交感神経性持続性痛みの治療のための組成物および方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP6220893B2 (ja) | 2017-10-25 |
| JPWO2015087755A1 (ja) | 2017-03-16 |
| WO2015087755A1 (ja) | 2015-06-18 |
| TW201605498A (zh) | 2016-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6054013B2 (ja) | 貼付製剤 | |
| US9918945B2 (en) | Ropinirole-containing patch and package thereof | |
| EP2425827B1 (en) | Transdermal preparation | |
| US9155710B2 (en) | Ropinirole-containing patch and package thereof | |
| EP2255802B1 (en) | Adhesive skin patch and packaged product | |
| KR102090411B1 (ko) | 첩부제 | |
| CN113950356B (zh) | 含罗替戈汀的贴附剂 | |
| JP6359014B2 (ja) | 貼付剤 | |
| WO1998025592A1 (fr) | Preparation transdermique contenant un antagoniste des recepteurs de la serotonine | |
| JPH10152434A (ja) | 経皮吸収型製剤 | |
| JP6306594B2 (ja) | 貼付剤 | |
| WO2015025718A1 (ja) | 貼付剤 | |
| EP3115044B1 (en) | Patch preparation | |
| TWI636800B (zh) | 含有可樂寧之貼劑 | |
| JP4283507B2 (ja) | 経皮投与用貼付剤 | |
| JP6173491B2 (ja) | エメダスチン含有テープ剤 |