TWI624270B - 藥物組合物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種藥物組合物。該藥物組合物可包含：一具有棕櫚醯基之幾丁聚醣；以及，一活性物質。此外，根據本發明另一實施例，該藥物組合物可更包含一成膠促進劑。
Description
本發明係有關於一種藥物組合物，且特別是有關於一種可立即成膠(injectable)的藥物組合物。
生物活性物質(如藥物、細胞、生長因子等)的傳輸在疾病藥物治療、細胞治療、及組織工程等生物醫學應用相當重要，這些作為傳輸載體的材料需要具備生物相容性及生物可分解性，以便作為植入體內應用，此外該材料需要在體外能夠輕易的流動，與生物活性因子混合均勻後能夠透過導管或內視鏡注射進體內，進入體內後能夠迅速改變形態，成為類似膠體的物質，以便將生物活性因子固定在需要的組織區塊，然後釋放出來，達到治療的效果。業界需要一種新穎的藥物組合物，具有易於注射性及長效釋放性，以使特定的藥物能傳遞患部並治療患部組織。
本發明提出一種藥物組合物，包含：一具有棕櫚醯基之幾丁聚醣；以及，一活性物質。
根據本發明一實施例，本發明所述之活性物質係
為奈米藥物型態(nano-drug)、微脂粒(liposome)型態、微胞(micelle)型態、或是微粒(microparticle)型態。
此外，根據本發明另一實施例，本發明所述之藥物組合物，包含：一具有棕櫚醯基之幾丁聚醣；一活性物質；以及，一成膠促進劑。
為讓本發明之上述和其他目的、特徵、和優點能更明顯易懂，下文特舉出較佳實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下。
第1圖係為實施例1所述之藥物組合物其累積釋放量與時間的關係圖。
第2圖係為實施例1所述之藥物組合物在大鼠腦組織的擴散距離與派克紫杉醇濃度的關係圖。
第3圖係為實施例2-4所述之藥物組合物其累積釋放量與時間的關係圖。
第4圖係為實施例5所述之藥物組合物其累積釋放量與時間的關係圖。
第5圖係為實施例5所述之藥物組合物在大鼠腦組織的擴散距離與阿黴素濃度的關係圖。
第6圖係為實施例6所述之藥物組合物其累積釋放量與時間的關係圖。
第7圖係為實施例7所述之藥物組合物其累積釋放量與時間的關係圖。
第8圖係為藥物組合物(8)及(9)其累積釋放量與時間的關係圖。
第9圖係為藥物組合物(8)及(11)其累積釋放量與時間的關係圖。
本發明提供一種藥物組合物，由於利用疏水性修飾的幾丁聚醣來負載活性物質(活性物質可具有特定之型態)，使其可作為pH值驅動的水膠系統，經由注射於生物體後可藉由環境pH值的改變而於原位處成膠，可具備藥物釋控能力。
根據本發明一實施例，該藥物組合物，包含：一具有棕櫚醯基之幾丁聚醣；以及，一活性物質。其中，該具有棕櫚醯基之幾丁聚醣之重量百分比為50-98.5wt%，而該活性物質之重量百分比為1.5-50wt%，以該具有棕櫚醯基之幾丁聚醣及該活性物質之總重為基準。
該具有棕櫚醯基之幾丁聚醣，係為以棕櫚酸N-羥基琥珀醯亞胺酯(palmitic acid N-hydroxysuccinimide ester)對幾丁聚醣進行改質所得之疏水性修飾幾丁聚醣。當幾丁聚醣與棕櫚酸N-羥基琥珀醯亞胺酯反應時，幾丁聚醣重複單元
其N上所接的其中一個氫會被棕櫚醯
基所取代，得到基團。
根據本發明實施例，本發明所述之具有棕櫚醯基之幾丁聚醣的棕櫚醯基接枝率可介於5-25%，例如5-22%。在此，棕櫚醯基接枝率係指幾丁聚醣所有重複單元其N上的氫被棕櫚醯基取代的百分比。詳細地說，若改質前的幾丁聚醣
具有n個重複單元(其中n>0)，而在利
用棕櫚酸N-羥基琥珀醯亞胺酯(palmitic acid N-hydroxysuccinimide ester)對幾丁聚醣進行改質後，有x個
重複單元(n>x>0)轉換為
基團，則棕櫚醯基接枝率係
為。
關於合成出來的具有棕櫚醯基之幾丁聚醣之接枝率實際量測方式係使用寧海準測試(Ninhydrin assay)，包含以下步驟：首先將具有棕櫚醯基之幾丁聚醣溶於1%醋酸中，持續攪拌24小時後，取出混合物於試管中並加入預先配好的醋酸/醋酸鹽(Acetic acid/acetate)(4M,pH5.5)緩衝溶液以及寧海準(Ninhydrin)試劑，使其在100℃反應二十分鐘後，再測量於波長570 nm下的吸光值。其中以緩衝液作為對照用的空白組，幾丁聚醣溶液作為控制組。
該活性物質可為親水性活性物質、疏水性活性物質、或是其混合。舉例來說，該疏水性活性物質可為派克紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、或是其混合；而該親水性活性物質係為順鉑(cisplatin)、阿黴素(doxorubicin)、牛血清白蛋白(bovine serum albumin)、免疫球蛋白G(immunoglobin G、IgG)、或是其混合。此外，該活性物質可為藥物粉末型態(drug powder)、藥物溶液型態(drug solution)、奈米藥物型態(nano-drug)、微脂粒(liposome)型態、微胞(micelle)型態、或是微粒(microparticle)型態。
根據本發明另一實施例，該藥物組合物可更包含：一成膠促進劑，其中該成膠促進劑之重量份為2-120，其中該具有棕櫚醯基之幾丁聚醣及該活性物質之重量份總合為100。該成膠促進劑可幫助該藥物組合物(具有棕櫚醯基之幾丁聚醣以及活性物質)在特定條件上(例如pH值的改變)增加成膠速度。此外，根據本發明某些實施例，本發明所使用的成膠促進劑除了可加快成膠速度外，亦可增長藥物組合物的藥物釋放時間、及/或是增加藥物組合物的生物相容性。該成膠促進劑可為負電性材料、電中性材料、疏水性材料、或是其混合。舉例來說，當使用負電性材料時(例如十二烷基硫酸鈉(sodium dodecyl sulfate)、聚丙烯酸(polyacrylic acid)、三磷酸鈉(sodium triphosphate)、聚麩胺酸(γ-Poly glutamic acid)、β-甘油磷酸酯(β-glycerophosphate)、或是其混合)，由於負電性材料其電性與帶正電荷之幾丁聚醣之胺基相反，因此可產生離子交聯鍵結(ionic crosslink)，加速本發明所述之藥物組合物的成膠速度。此外，當使用電中性成膠劑(例如甘油(Glycerol))時，可與具有棕櫚醯基之幾丁聚醣間的氫鍵相互作用，促進凝膠化。再者，當使用疏水性材料(例如脂質(lipid))時，可增加藥物組合物之生物相容性。
本發明所述之藥物組合物應用領域可涵蓋癌症、精神分裂症、風濕性關節炎、或需要荷爾蒙補充之疾病等，而給藥途徑可例如為腦部植入、腹腔注射、肌肉注射、或皮下注射等。
值得注意的是，在該藥物組合物中，利用具有疏
水性修飾的具有棕櫚醯基之幾丁聚醣來製備可注射性的藥物組合物，不但保留了幾丁聚醣的酸鹼敏感性，又因為疏水性基團(棕櫚醯基)增加分子間的內聚力，當環境pH值由微酸變成中性時，高分子溶液能夠迅速固化形成水膠。該系統裝載包括疏水性、親水性活性物質後，可透過電荷以及疏水作用力展現其良好之長效釋控能力(在此，“長效”一詞是指相對於未經載體包覆之藥物而言，可延長釋放時間)。此外，在本發明所述之藥物組合物可使用奈米藥物型態(nano-drug)、微脂粒(liposome)型態、微胞(micelle)型態、或是微粒(microparticle)型態的活性物質，均具有良好藥物傳輸功能。再者，本發明所述之藥物組合物，可更包含一成膠促進劑，除了可加快成膠速度外，亦可延長藥物組合物的藥物釋放時間、及/或是增加藥物組合物的生物相容性。
為了讓本發明之上述和其他目的、特徵、和優點能更明顯易懂，下文特舉數實施例及比較實施例，來說明本發明所述之藥物組合物。
實施例1
取1g具有棕櫚醯基之幾丁聚醣(棕櫚醯基接枝率為15%、分子量為500kDa)溶於100mL 1%醋酸水溶液中，藉由透析調整其pH值至pH6.2~6.5，再藉由超過濾(ultrafiltration)得到一溶液(其中具有棕櫚醯基之幾丁聚醣經透析及超過濾後重量約為0.8g(具有棕櫚醯基之幾丁聚醣濃度為0.8wt%))。接著，將50mg派克紫杉醇(paclitaxel)溶於1mL乙醇中，得到另一溶液。接著，將含有派克紫杉醇的乙醇溶
液與具有棕櫚醯基之幾丁聚醣水溶液以體積比1：9均勻混合，得到藥物組合物(1)，其中派克紫杉醇的濃度為5mg/mL，成份比例如表1所示。
量測藥物組合物(1)的累積釋放藥量，吸取500 μL配方於中空管柱中，加入5 mL磷酸緩衝液(Phosphate buffered Saline,PBS)(含2.4%聚山梨醇酯(Tween 80,SCHARLAU)與4.0%蓖麻油聚氧乙烯醚(cremophor ELTO,SIGMA))，放置在37℃恆溫槽持續搖晃(25 rpm)，於固定時間點時，取出5 mL溶離液，同時回補5 mL PBS溶液，透過高效液相層析(HPLC)進行濃度分析，結果如第1圖所示。由第1圖可知，藥物組合物(1)具有長效釋放的特性，緩釋能力可達60天以上。後續量測藥物組合物的累積釋放藥量之方法都可參考實施例1。
將藥物組合物(1)注射進大鼠大腦中，並分別觀察7、14、及28天後的藥物擴散狀況，結果如第2圖所示。由第2圖可知，該藥物組合物可於大鼠大腦中持續釋放至少達28天。
實施例2
取1g具有棕櫚醯基之幾丁聚醣(棕櫚醯基接枝率為12%、分子量為500kDa)溶於100mL 1%醋酸水溶液中，藉由透析調整其pH值至pH6.2~6.5，再藉由超過濾(ultrafiltration)得到一溶液(其中具有棕櫚醯基之幾丁聚醣經透析及超過濾後重量約為0.8g(具有棕櫚醯基之幾丁聚醣濃度為0.8wt%))。接著，將10mg奈米晶體(nano-crystal)派克紫杉醇(paclitaxel)加入2mL具有棕櫚醯基之幾丁聚醣水溶液中，
並均勻混合，得到藥物組合物(2)，其中派克紫杉醇的濃度為5mg/mL成份比例如表1所示。
量測藥物組合物(2)的累積釋放藥量，結果如第3圖所示。由第3圖可知，藥物組合物(2)具有長效釋放的特性，緩釋能力可達約35天以上。將藥物組合物(2)注射進小鼠腹腔中，在第28天仍可量測到派克紫杉醇(在腹腔壁肌肉以及小腸組織中的藥物濃度約0.4-30μg/組織克數)。
實施例3
以實施例2相同方式進行，調整具有棕櫚醯基之幾丁聚醣濃度為0.6wt%，得到藥物組合物(3)，成份比例如表1所示。
量測藥物組合物(3)的累積釋放藥量，結果如第3圖所示。由第3圖可知，藥物組合物(3)具有長效釋放的特性，緩釋能力可達約35天以上。
實施例4
以實施例2相同方式進行，調整具有棕櫚醯基之幾丁聚醣濃度為0.5wt%，得到藥物組合物(4)，成份比例如表1所示。
量測藥物組合物(4)的累積釋放藥量，結果如第3圖所示。由第3圖可知，藥物組合物(4)具有長效釋放的特性，緩釋能力可達約35天以上。
實施例5
取1g具有棕櫚醯基之幾丁聚醣(棕櫚醯基接枝率
為15%、分子量為500kDa)溶於100mL 1%醋酸水溶液中，藉由透析調整其pH值至pH6.2~6.5，再藉由超過濾(ultrafiltration)得到一溶液(其中具有棕櫚醯基之幾丁聚醣濃度為0.80wt%)。接著，將阿黴素微脂粒溶液(doxorubicin liposome)(濃度為1.4mg/mL)(關於阿黴素微脂粒的製備，亦可參考中華民國專利I262798、以及美國專利12/076,294)加入具有棕櫚醯基之幾丁聚醣水溶液中，其中阿黴素微脂粒溶液與具有棕櫚醯基之幾丁聚醣水溶液的體積比為1：9，並均勻混合，得到藥物組合物(5)，其中阿黴素的濃度為0.14 mg/mL，成份比例如表1所示。
量測藥物組合物(5)的累積釋放藥量，結果如第4圖所示。由第4圖可知，藥物組合物(5)具有長效釋放的特性，緩釋能力可達約80天以上。
將藥物組合物(5)注射進大鼠大腦中，並分別觀察7、14、及28天後的藥物擴散狀況，結果如第5圖所示。由第5圖可知，該藥物組成物可於大鼠大腦中持續釋放至少達28天以上。
實施例6
取1g具有棕櫚醯基之幾丁聚醣(棕櫚醯基接枝率為20%、分子量為500kDa)溶於100mL 1%醋酸水溶液中，藉由透析調整其pH值至pH6.2~6.5，再藉由超過濾(ultrafiltration)得到一溶液(其中具有棕櫚醯基之幾丁聚醣濃度為0.72wt%)。接著，將10mg牛血清白蛋白(bovine serum albumin)粉末加入2mL具有棕櫚醯基之幾丁聚醣水溶液中，
並均勻混合，得到藥物組合物(6)，其中牛血清白蛋白的濃度為5 mg/mL，成份比例如表1所示。
量測藥物組合物(6)的累積釋放藥量，結果如第6圖所示。由第6圖可知，藥物組合物(6)具有長效釋放的特性，緩釋能力可達約35天以上。
實施例7
取1g具有棕櫚醯基之幾丁聚醣(棕櫚醯基接枝率為20%、分子量為500kDa)溶於100mL 1%醋酸水溶液中，藉由透析調整其pH值至pH6.2~6.5，再藉由超過濾(ultrafiltration)得到一溶液(其中具有棕櫚醯基之幾丁聚醣濃度為0.80wt%)。接著，將免疫球蛋白G(immunoglobin G、IgG,2.4mg/mL)加入具有棕櫚醯基之幾丁聚醣水溶液中，其中免疫球蛋白G與具有棕櫚醯基之幾丁聚醣水溶液的體積比為1：9，並均勻混合，得到藥物組合物(7)，其中免疫球蛋白G的濃度為0.24 mg/mL，成份比例如表1所示。
量測藥物組合物(7)的累積釋放藥量，結果如第7圖所示。由第7圖可知，藥物組合物(7)之緩釋能力可達7天以上。
實施例8
取1g具有棕櫚醯基之幾丁聚醣(棕櫚醯基接枝率為22%、分子量為500kDa)溶於100mL 1%醋酸水溶液中，藉由透析調整其pH值至pH6.2~6.5，再藉由超過濾(ultrafiltration)得到一溶液(其中具有棕櫚醯基之幾丁聚醣濃度為0.72wt%)。吸取500 μL配方於中空管柱中，加入5 mL pH 7.4 PBS溶液，放置在37度恆溫槽持續搖晃(25 rpm)，觀察其成膠時間以及膠體收縮情形。結果請參照表2。
實施例9
取1g具有棕櫚醯基之幾丁聚醣(棕櫚醯基接枝率為22%、分子量為500kDa)溶於100mL 1%醋酸水溶液中，藉由透析調整其pH值至pH6.2~6.5，再藉由超過濾(ultrafiltration)得到一溶液(其中具有棕櫚醯基之幾丁聚醣濃度為0.72wt%)。接著，加入10mg聚麩胺酸(γ-Poly glutamic
acid、具有以下鏈段，n>0)於上述40mL
水溶液中，吸取500 μL配方於中空管柱中，加入5 mL pH 7.4 PBS溶液，放置在37度恆溫槽持續搖晃(25 rpm)，觀察其成膠時間以及膠體收縮情形。結果請參照表2。
實施例10
取1g具有棕櫚醯基之幾丁聚醣(棕櫚醯基接枝率為22%、分子量為500kDa)溶於100mL 1%醋酸水溶液中，藉由透析調整其pH值至pH6.2~6.5，再藉由超過濾(ultrafiltration)得到一溶液(其中具有棕櫚醯基之幾丁聚醣濃度為0.72wt%)。接著，加入28.8mg β-甘油磷酸鈉
(β-glycerophosphate、其結構為)於上述2mL
水溶液中，吸取500 μL配方於中空管柱中，加入5 mL pH 7.4 PBS溶液，放置在37度恆溫槽持續搖晃(25 rpm)，觀察其成膠時間以及膠體收縮情形。結果請參照表2。
實施例11
取1g具有棕櫚醯基之幾丁聚醣(棕櫚醯基接枝率為22%、分子量為500kDa)溶於100mL 1%醋酸水溶液中，藉由透析調整其pH值至pH6.2~6.5，再藉由超過濾(ultrafiltration)得到一溶液(其中具有棕櫚醯基之幾丁聚醣濃
度為1.0wt%)。接著，將甘油(Glycerol、其結構為)
加入於上述水溶液中，甘油與具有棕櫚醯基之幾丁聚醣體積比為3：7，吸取500 μL配方於中空管柱中，加入5 mL pH 7.4 PBS溶液，放置在37度恆溫槽持續搖晃(25 rpm)，觀察其
成膠時間以及膠體收縮情形。結果請參照表2。
實施例12
取1g具有棕櫚醯基之幾丁聚醣(棕櫚醯基接枝率為22%、分子量為500kDa)溶於100mL 1%醋酸水溶液中，藉由透析調整其pH值至pH6.2~6.5，再藉由超過濾(ultrafiltration)得到一溶液(其中具有棕櫚醯基之幾丁聚醣濃度為0.80wt%)。接著，將50mg派克紫杉醇(paclitaxel)溶於1mL乙醇中，得到另一溶液。接著，將含有派克紫杉醇的乙醇溶液與具有棕櫚醯基之幾丁聚醣水溶液以體積比1：9均勻混合，得到藥物組合物(8)，其中派克紫杉醇的濃度為5mg/mL。
實施例13
取1g具有棕櫚醯基之幾丁聚醣(棕櫚醯基接枝率為22%、分子量為500kDa)溶於100mL 1%醋酸水溶液中，藉由透析調整其pH值至pH6.2~6.5，再藉由超過濾(ultrafiltration)得到一溶液(其中具有棕櫚醯基之幾丁聚醣濃度為0.80wt%)。接著，將50mg派克紫杉醇(paclitaxel)溶於1mL乙醇中，得到另一溶液。接著，將含有派克紫杉醇的乙
醇溶液與具有棕櫚醯基之幾丁聚醣水溶液以體積比1：9均勻混合，再加入10mg聚麩胺酸於上述40mL水溶液中(聚麩胺酸之重量比例為0.02，以該具有棕櫚醯基之幾丁聚醣與派克紫杉醇的總重為基準)，得到藥物組合物(9)，其中派克紫杉醇的濃度為5mg/mL，聚麩胺酸濃度為0.25mg/mL。
將藥物組合物(8)及(9)吸取500 μL配方於中空管柱中，加入5 mL pH 7.4 PBS溶液，放置在37度恆溫槽持續搖晃(25 rpm)，觀察其成膠時間以及膠體收縮情形。結果請參照表3。
比較藥物組合物(8)及(9)的累積釋放藥量，結果如第8圖所示。由第8圖可知，兩者的藥量釋放曲線接近，因此加入聚麩胺酸作為成膠促進劑並不會影響原本的緩釋效果。
實施例14
取1g具有棕櫚醯基之幾丁聚醣(棕櫚醯基接枝率為22%、分子量為500kDa)溶於100mL 1%醋酸水溶液中，藉由透析調整其pH值至pH6.2~6.5，再藉由超過濾(ultrafiltration)得到一溶液(其中具有棕櫚醯基之幾丁聚醣濃度為0.80wt%)。接著，將50mg派克紫杉醇(paclitaxel)溶於1mL乙醇中，得到另一溶液。接著，將含有派克紫杉醇的乙醇溶液與具有棕櫚醯基之幾丁聚醣水溶液以體積比1：9均勻混合，再加入28.8mg β-甘油磷酸鈉(β-glycerophosphate、其
結構為)於上述2mL水溶液中(β-甘油磷酸
鈉之重量比例為1.18，以該具有棕櫚醯基之幾丁聚醣與派克紫杉醇的總重為基準)，得到藥物組合物(10)其中派克紫杉醇的濃度為5mg/mL，β-甘油磷酸鈉濃度為14.4mg/mL。
將藥物組合物(8)及(10)吸取500 μL配方於中空管柱中，加入5 mL pH 7.4 PBS溶液，放置在37度恆溫槽持續搖晃(25 rpm)，觀察其成膠時間以及膠體收縮情形。結果請參照表3。
由表3可知，加入聚麩胺酸以及β-甘油磷酸鈉所得之藥物組合物，其確實具有較快的成膠速度。
實施例15
取1g具有棕櫚醯基之幾丁聚醣(棕櫚醯基接枝率為22%、分子量為500kDa)溶於100mL 1%醋酸水溶液中，藉由透析調整其pH值至pH6.2~6.5，再藉由超過濾(ultrafiltration)得到一溶液(其中具有棕櫚醯基之幾丁聚醣濃度為0.90wt%)。接著，將50mg派克紫杉醇(paclitaxel)溶於1mL乙醇中，得到另一溶液。接著，將含有派克紫杉醇的乙
醇溶液與具有棕櫚醯基之幾丁聚醣水溶液以體積比1：9均勻混合，將甘油加入於上述混合溶液中，甘油與上述混合溶液體積比為1：9，得到藥物組合物(11)其中派克紫杉醇的濃度為5mg/mL，甘油為10%。
比較藥物組合物(8)及(11)的累積釋放藥量，結果如第9圖所示。由第9圖可知，加入甘油的藥物組合物，其藥物緩效釋放能力係為沒有加入甘油的藥物組合物的2.7倍(就累積釋放50%藥物而言)。
上述實施例之藥物組合物的長效釋放可達至少7天，甚至達至少28天，在一些實施例中更甚至達至少28天。
雖然本發明已以數個較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作任意之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
Claims (5)
- 一種藥物組合物，包含：一具有棕櫚醯基之幾丁聚醣；一成膠促進劑，其中該成膠促進劑係脂質；以及一活性物質，其中該成膠促進劑之重量份為2-120，且該具有棕櫚醯基之幾丁聚醣及該活性物質之重量份總合為100，其中該具有棕櫚醯基之幾丁聚醣的棕櫚醯基接枝率係為5-25%，其中該具有棕櫚醯基之幾丁聚醣之重量百分比為50-98.5wt%；而該活性物質之重量百分比為1.5-50wt%，以該具有棕櫚醯基之幾丁聚醣及該活性物質之總重為基準。
- 如申請專利範圍第1項所述之藥物組合物，其中該活性物質可為奈米藥物型態、微脂粒型態、微胞型態、或是微粒型態。
- 如申請專利範圍第1項所述之藥物組合物，其中該活性物質係為親水性活性物質、疏水性活性物質、或是其混合。
- 如申請專利範圍第3項所述之藥物組合物，其中該疏水性活性物質係為派克紫杉醇、多西他賽、或是其混合。
- 如申請專利範圍第3項所述之藥物組合物，其中該親水性活性物質係為順鉑、阿黴素、牛血清白蛋白、免疫球蛋白G、或是其混合。
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