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TWI690522B - 吲哚類衍生物及其製備方法和其在醫藥上的用途 - Google Patents

吲哚類衍生物及其製備方法和其在醫藥上的用途 Download PDF

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TWI690522B
TWI690522B TW105130973A TW105130973A TWI690522B TW I690522 B TWI690522 B TW I690522B TW 105130973 A TW105130973 A TW 105130973A TW 105130973 A TW105130973 A TW 105130973A TW I690522 B TWI690522 B TW I690522B
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大陸商浙江海正藥業股份有限公司
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Abstract

本發明涉及吲哚類衍生物及其製備方法和醫藥用途。具體而言，本發明涉及一種通式(I)所示的吲哚類衍生物、其製備方法及其可藥用的鹽，以及它們作為治療劑，特別是作為FGFR抑制劑的用途，其中通式(I)中的各取代基的定義與說明書中的定義相同。

Description

吲哚類衍生物及其製備方法和其在醫藥上的用途
本發明是有關於一種新的吲哚類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為FGFR抑制劑的用途。
成纖維細胞生長因子受體(FGFR)家族是由四個成員(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)組成，其屬於受體酪氨酸激酶家族的激酶，FGF結合導致FGFR二聚化，隨後為受體自體磷酸化和下游信號通路的激活。受體活化足以復元和活化參與如細胞生長、細胞新陳代謝和細胞存活的多元化過程調控的特定下游信號夥伴。因此，在對於腫瘤細胞增殖、遷移、浸潤、血管形成、細胞關鍵性的許多生物過程中，FGF/FGFR信號通路具有多效應作用。
近年來，越來越多的證據表明，在多種類型的癌症中有FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的基因擴增突變。大量的證據表明：FGFR1在乳腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌和成膠質細胞瘤中有基因突變，在急性骨髓性白血病中有由基因轉座導致的融 合蛋白形成、在胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、食道癌中有過量表達；FGFR2在胃癌、乳腺癌和子宮癌中有基因突變和擴增的現象，同時在前列腺癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、腦瘤、大腸癌中有過量表達；FGFR3在多發性骨髓瘤和膀胱癌中有基因突變、在卵巢癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌中有過量表達；FGFR4在肺癌、卵巢癌、前列腺癌和肝癌等中有突變，在甲狀腺癌、卵巢癌等中也有過量的表達。
目前已經公開了一系列的FGFR抑制劑專利，其中包括WO2006000420、WO2008075068和WO2010129509等，目前處於臨床II期的藥物為LY-2874455、AZD-4547和BGJ-398等，處於臨床I期的藥物有Debio-1347等。但這些對於抗腫瘤的研究是遠遠不夠的，仍有必要研究和開發新的FGFR抑制劑。
因此，本發明的一目的，即在提供一種新的吲哚類衍生物或其藥學上的鹽。
於是，本發明通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽：
Figure 105130973-A0305-02-0003-3
其中：D選自N或CR3；R1各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、羥基、鹵素、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR4R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R6、-OC(O)R6、-C(O)OR6或-NR4C(O)R5；其中所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR4R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R6、-OC(O)R6、-C(O)OR6或-NR4C(O)R5的取代基所取代；R2各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、羥基、鹵素、硝基、氰基、環烷基、雜環基、-NR4R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R6、-OC(O)R6、-C(O)OR6或-NR4C(O)R5，其中所述的烷基、烷氧基、環烷基或雜環基任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、氰基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR4R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R6、-OC(O)R6、-C(O)OR6或-NR4C(O)R5的取代基所取代；R3選自環烷基、氰基、-NR4R5、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR4C(O)R5或-C(O)NR4R5，其中所述的環烷基任選進一步被一個或多個鹵素的取代基所取代； R4、R5和R6各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、鈉離子、芳基或雜芳基，其中所述烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被一個或多個選自羥基、鹵素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-C(O)OR9或-NR7C(O)R8的取代基所取代；或者，R4和R5與相連接的N原子一起形成一個4~8元雜環基，其中4~8元雜環內含有一個或多個N、O、S(O)p原子，並且4~8元雜環上進一步被一個或多個選自羥基、鹵素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、=O、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-C(O)OR9或-NR7C(O)R8的取代基所取代；R7、R8和R9各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被一個或多個選自羥基、鹵素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；m為0、1、2、3或4，優選為0、1或2；n為0、1、2或3，優選為0、1或2；且p為0、1或2。
本發明的優選方案，一種通式(I)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中R1各自獨立地選自氫原子或烷基，m選自0、1或2。
本發明的優選方案，一種通式(I)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中R1各自獨立地選自鹵素，優選為F、Cl或Br。
本發明的優選方案，一種通式(I)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中R1各自獨立地選自雜芳基，優選為吡唑基，其中所述的雜芳基任選進一步被一個或多個烷基的取代基所取代，其中所述的烷基優選為乙基。
本發明的優選方案，一種通式(I)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中R2各自獨立地選自氫原子或烷基，n選自0、1或2。
本發明的優選方案，一種通式(I)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中D選自CR3。
本發明的優選方案，一種通式(I)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中：D選自CR3；R1各自獨立地選自氫原子；R2各自獨立地選自氫原子；R3選自環烷基，優選為環丙基、環丁基或環戊基，更優選為環丙基，其中所述的環烷基任選進一步被一個或多個鹵素的取代基所取代。
本發明的優選方案，一種通式(I)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中：D選自CR3；R1各自獨立地選自鹵素、氰基、環烷基、雜環基或雜芳基，其中所述的環烷基、雜環基或雜芳基任選進一步被一個或多個選自鹵素、烷基或烷氧基的取代基所取代；R2各自獨立地選自氫原子；R3選自環烷基，優選為環丙基、環丁基或環戊基，更優選為環丙基，其中所述的環烷基任選進一步被一個或多個鹵素的取代基所取代。
本發明的優選方案，一種通式(I)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中：D選自CR3；R1各自獨立地選自氫原子；R2各自獨立地選自氫原子；R3選自-C(O)OR6；其中R6的定義如通式(I)中所述。
本發明的優選方案，一種通式(I)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中：D選自CR3；R1各自獨立地選自氫原子；R2各自獨立地選自氫原子；R3選自-C(O)OR6；R6選自氫原子、甲基、乙基、丙基或丁基，優選為甲基或乙基。
本發明的優選方案，一種通式(I)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中：D選自CR3；R1各自獨立地選自氫原子；R2各自獨立地選自氫原子；R3選自-NR4R5；其中R4和R5的定義如通式(I)中所述。
本發明的優選方案，一種通式(I)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中：D選自CR3；R1各自獨立地選自氫原子；R2各自獨立地選自氫原子；R3選自-NR4C(O)R5；其中R4和R5的定義如通式(I)中所述。
本發明的優選方案，一種通式(I)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中D選自CR3；R1各自獨立地選自氫原子；R2各自獨立地選自氫原子；R3選自-C(O)NR4R5；其中R4和R5的定義如通式(I)中所述。
本發明的優選方案，一種通式(I)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中D選自CR3；R1各自獨立地選自氫原子；R2各自獨立地選自氫原子；R3選自-OC(O)R6，其中R6的定義如通式(I)中所述。
本發明的典型化合物包括，但不限於：
Figure 105130973-A0305-02-0008-4
Figure 105130973-A0305-02-0009-5
Figure 105130973-A0305-02-0010-6
或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽。
進一步，本發明提供一種通式(I)化合物的製備方法，該方法包括：
Figure 105130973-A0305-02-0010-7
通式(IA)化合物與通式(IB)化合物反應，當Ra為N的保護基的情況下，進一步脫去保護基Ra，得到通式(I)化合物；其中：Ra選自氫原子或N的保護基，優選為苯磺醯基；R1、R2、D、m和n的定義如通式(I)中所述。
本發明提供一種通式(IA)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，
Figure 105130973-A0305-02-0011-8
其中：R2、D和n的定義如通式(I)中所述。
通式(IA)的典型化合物包括，但不限於：
Figure 105130973-A0305-02-0011-9
或其立體異構體、互變異構體。
通式(IA)的典型化合物還包括，但不限於：
Figure 105130973-A0305-02-0012-10
或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽。
進一步，本發明提供一種通式(IA)化合物的製備方法，該方法包括：
Figure 105130973-A0305-02-0012-11
通式(Ia)化合物經過還原反應，得到通式(Ib)化合物；
Figure 105130973-A0305-02-0013-12
通式(Ib)化合物在冰浴條件下，與濃鹽酸，亞硝酸鹽反應，在二氯化錫或其水合物的條件下，得到通式(IA)化合物或其鹽；其中：R2、D和n的定義如通式(IA)中所述。
更進一步，本發明提供一種藥物組合物，所述的藥物組合物含有有效劑量的通式(I)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，及可藥用的載體、賦形劑或它們的組合。
本發明提供一種體外抑制FGFR的方法，其中包括將所述的受體與通式(I)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，或其組合物相接觸，其中所述的FGFR優選為FGFR1、FGFR2、FGFR3。
本發明提供一種通式(I)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，或其藥物組合物在製備FGFR抑制劑的藥物中的用途，其中所述的FGFR優選為FGFR1、FGFR2、FGFR3，更優選為FGFR2。
本發明提供一種通式(I)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，或其藥物組合物在製備治療癌症藥物中的用途，其中所述的癌症選自肺癌、胃癌、多發性骨髓瘤、 膀胱癌或肝癌，優選為小細胞肺癌、胃癌、膀胱癌、多發性骨髓瘤，更優選為胃癌。
發明的詳細說明。
除非有相反陳述，否則本發明在說明書和申請專利範圍中所使用的部分術語定義如下：“烷基”當作一基團或一基團的一部分時是指包括C1-C20直鏈或者帶有支鏈的脂肪烴基團。優選為C1-C10烷基，更優選為C1-C6烷基。烷基基團的實施例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、1,1-二甲基乙基、1-甲基丙基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。
“烯基”指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，代表性實例包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基等。烯基可以是任選取代的或未取代的。
“炔基”作為一基團或一基團的一部分時是指含有一個 碳碳三鍵的脂肪烴基團，可為直鏈也可以帶有支鏈。優先選擇的是C2-C10的炔基，更優選C2-C6炔基，最優選C2-C4炔基。炔基基團的實施例包括，但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基等。炔基可以是取代或未取代的。
“環烷基”是指飽和或部分飽和的單環、稠環、橋環和螺環的碳環。優選為C3-C12環烷基，更優選為C3-C8環烷基，最優選為C3-C6環烷基。單環環烷基的實施例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等，優選環丙基、環己烯基。
“螺環烷基”指5至18元，兩個或兩個以上環狀結構，且單環之間彼此共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，環內含有1個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子的芳香系統。優選為6至14元，更優選為7至10元。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺、雙螺或多螺環烷基，優選為單螺和雙螺環烷基，優選為4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺環烷基”的非限制性實施例包括但不限於：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基。
“稠環烷基”指5至18元，含有兩個或兩個以上環狀結構彼此公用一對碳原子的全碳多環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子的芳香系統，優 選為6至12元，更優選為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，優選為雙環或三環，更優選為5元/5元或5元/6元雙環烷基。“稠環烷基”的非限制性實施例包括但不限於：二環[3.1.0]己基、二環[3.2.0]庚-1-烯基、二環[3.2.0]庚基、十氫化萘基或十四氫菲基。
“橋環烷基”指5至18元，含有兩個或兩個以上環狀結構，彼此共用兩個不直接相連接碳原子的全碳多環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子的芳香系統，優選為6至12元，更優選為7至10元。優選為6至14元，更優選為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，優選為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。“橋環烷基”的非限制性實施例包括但不限於：(1s,4s)-二環[2.2.1]庚基、二環[3.2.1]辛基、(1s,5s)-二環[3.3.1]壬基、二環[2.2.2]辛基、(1r,5r)-二環[3.3.2]癸基。
所述環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實施例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是任選取代的或未取代的。
“雜環基”、“雜環”或“雜環的”在本申請中可交換使用，都是指非芳香性雜環基，其中一個或多個成環的原子是雜原子，如 氧、氮、硫原子等，包括單環、稠環、橋環和螺環。優選具有5至7元單環或7至10元雙-或三環，其可以包含1、2或3個選自氮、氧和/或硫中的原子。“雜環基”的實例包括但不限於嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基、呱啶基、2-氧代-呱啶基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、呱嗪-2-酮、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基和呱嗪基。雜環基可以是取代或未取代的。
“螺雜環基”指5至18元，兩個或兩個以上環狀結構，且單環之間彼此共用一個原子的多環基團，環內含有1個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子的芳香系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)p(其中p選自0、1或2)的雜原子，其餘環原子為碳。優選為6至14元，更優選為7至10元。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，優選為單螺雜環基和雙螺雜環基。更優選為4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺雜環基。“螺雜環基”的非限制性實施例包括但不限於：1,7-二氧雜螺[4.5]癸基、2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬基、7-氧雜螺[3.5]壬基和5-氧雜螺[2.4]庚基。
“稠雜環基”指含有兩個或兩個以上環狀結構彼此共用一對原子的全碳多環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子的芳香系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)p(其中p選自0、1或2)的雜原子，其 餘環原子為碳。優選為6至14元，更優選為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，優選為雙環或三環，更優選為5元/5元或5元/6元雙環稠雜環基。“稠雜環基”的非限制性實施例包括但不限於：八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氫-1H-異吲哚基、3-氮雜二環[3.1.0]己基、八氫苯并[b][1,4]二噁英(dioxine)。
“橋雜環基”指5至14元，5至18元，含有兩個或兩個以上環狀結構，彼此共用兩個不直接相連接的原子的多環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子的芳香系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)p(其中p選自0、1或2)的雜原子，其餘環原子為碳。優選為6至14元，更優選為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，優選為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。“稠雜環基”的非限制性實施例包括但不限於：2-氮雜二環[2.2.1]庚基、2-氮雜二環[2.2.2]辛基和2-氮雜二環[3.3.2]癸基。所述雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基。雜環基可以是任選取代的或未取代的。
“芳基”是指含有一個或者兩個環的碳環芳香系統，其中所述環可以以稠合的方式連接在一起。術語“芳基”包括比如苯基、萘基、四氫萘基的芳香基團。優選芳基為C6-C10芳基，更優選芳基 為苯基和萘基，最優選為苯基。芳基可以是取代或未取代的。所述“芳基”可與雜芳基、雜環基或環烷基稠合，其中與母體結構連接在 一起的為芳基環，非限制性實施例包括但不限於：
Figure 105130973-A0305-02-0019-16
、
Figure 105130973-A0305-02-0019-13
“雜芳基”是指芳香族5至6元單環或9至10元雙環，其可以包含1至4個選自氮、氧和/或硫中的原子。“雜芳基”的實施例包括但不限於呋喃基、吡啶基、2-氧代-1,2-二氫吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并咪唑基、吲哚基、異吲哚基、1,3-二氧代-異吲哚基、喹啉基、吲唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基和苯并異噁唑基。雜芳基可以是取代或未取代的。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在 一起的環為雜芳基環，非限制性實施例包括但不限於：
Figure 105130973-A0305-02-0019-15
、
Figure 105130973-A0305-02-0019-14
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基團。其中，烷基見本文有關 定義。C1-C6的烷氧基為優先選擇。其實例包括，但不限於：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基等。
“羥基”指-OH基團。“鹵素”是指氟、氯、溴和碘，優選氯、溴和碘。“胺基”指-NH2。“氰基”指-CN。“硝基”指-NO2。“苄基”指-CH2-苯基。“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(環烷基)，其中烷基、環烷基的定義如上所述。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，優選為最多5個，更優選為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
本說明書所述的“取代”或“取代的”，如無特別指出，均是指基團可被一個或多個選自以下的基團取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、胺基、鹵代烷基、羥烷基、羧基、羧酸酯基、=O、-NR4R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R6、-OC(O)R6、-C(O)OR6或 -NR4C(O)R5，其中，R4、R5和R6的定義如通式(I)中所述。
“可藥用的鹽”是指上述化合物能保持原有生物活性並且適合於醫藥用途的某些鹽類。式(I)所表示的化合物的可藥用的鹽可以為金屬鹽、與合適的酸形成的胺鹽，金屬鹽優選鹼金屬、鹼土金屬鹽，合適的酸包括無機酸和有機酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、蘋果酸、馬來酸、扁桃酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。特別優選的是鹽酸、氫溴酸、磷酸和硫酸，最優選的是鹽酸鹽。
“藥物組合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
本發明化合物的合成方法。
為了完成本發明的目的，本發明採用如下技術方案：本發明通式(I)所述的化合物或其鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 105130973-A0305-02-0022-17
通式(Ia)化合物的硝基在氫氣氛下還原得到通式(Ib)化合物；通式(Ib)化合物在冰浴條件下，與濃鹽酸，亞硝酸鹽反應，在二氯化錫或其水合物的條件下，得到通式(IA)化合物；通式(IA)與通式(IB)化合物反應，當Ra為N的保護基的情況下，脫去保護基Ra，得到通式(I)化合物；Ra選自氫原子或N的保護基，優選為苯磺醯基；R1、R2、D、m和n的定義如通式(I)中所述。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
實施例
實施例給出了式(I)所表示的代表性化合物的製備及相關結構鑒定數據。必須說明，下述實施例是用於說明本發明而不是對本發明的限制。1H NMR圖譜是用Bruker儀器(400MHz)測定而得，化學位移用ppm表示，使用四甲基矽烷內標準(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，m=多重峰，br= 變寬的，dd=雙重峰的雙重峰，dt=三重峰的雙重峰。若提供偶合常數時，其單位為Hz。
質譜是用LC/MS儀測定得到，離子化方式可為電噴霧(ESI)或大氣壓化學電離(APCI)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島海洋化工GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
在下列實例中，除非另有指明，所有溫度為攝氏溫度，除非另有指明，各種起始原料和試劑來自市售或者是根據已知的方法合成，市售原料和試劑均不經進一步純化直接使用，除非另有指明，市售廠家包括但不限於Aldrich Chemical Company、ABCR GmbH&Co.KG、Acros Organics、廣贊化工科技有限公司和景顏化工科技有限公司等處購買。
CD3OD：氘代甲醇。CDCl3：氘代氯仿。DMSO-d6：氘代二甲基亞碸。氬氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣氣球。實施例中無特殊說明，反應中的溶液是指水溶液。
對化合物進行純化，採用柱層析展開劑體系和薄層色譜法的展開劑體系，其中所述的展開劑體系選自：A：環己烷和乙酸 乙酯體系；B：二氯甲烷和甲醇體系；C：石油醚和乙酸乙酯體系；D：正己烷和丙酮體系，其中溶劑的體積比根據化合物的極性不同而不同，也可以加入少量的酸性或鹼性試劑進行條件，如醋酸或三乙胺等。
實施例1 (5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮
Figure 105130973-A0305-02-0024-18
第一步 2-環丙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑
將4-硝基苯-1,2-二胺1a(3g，19.6mmol)和環丙基甲酸1b(1.86g，21.55mmol)溶於多聚磷酸中，反應液在100℃下反應4小時。反應液中加入50mL冰水混合物，用氫氧化鈉調節pH=9~10，有白色固體析出。抽濾，濾餅依次用水洗滌和紅外乾燥，得到粗品2-環丙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑1c(6.09g，類白色固體)，產率為153%。MS m/z(ESI)：203.9[M+1]。
第二步 2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺
將2-環丙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑1c(1.5g，7.38mmol)溶於30mL無水乙醇中，攪拌下加入10%鈀/碳(150mg)，氫氣氛下，室溫攪拌過夜。過濾，濾餅用無水甲醇洗滌(20mL×3)，濾液在減壓下濃縮，得到2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺1d(1.1g，棕色固體)，產率：86%。MS m/z(ESI)：174.0[M+1]。
第三步 2-環丙基-5-肼基-1H-苯并[d]咪唑二鹽酸鹽
將2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺1d(1g，5.77mmol)懸浮於10mL鹽酸中，將反應液在冰浴冷卻至0℃，滴加1mL亞硝酸鈉(398mg，5.77mmol)溶液，反應液冷卻至0℃，反應20分鐘後，滴加1mL二水合二氯化錫(2.61g,11.55mmol)的濃鹽酸溶液，反應液繼續在0℃下反應0.5小時。反應液在減壓下抽濾，濾餅紅外乾燥，得到粗品2-環丙基-5-肼基-1H-苯并[d]咪唑二鹽酸鹽1e(1.67g，褐色固體)，產率：111%。MS m/z(ESI)：189.0[M+1]。
第四步 (5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-2-基)甲酮
將2-環丙基-5-肼基-1H-苯并[d]咪唑二鹽酸鹽1e(540mg，2.06mmol)和3-(二甲基胺基)-2-(1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈1f(581mg，1.53mmol，通過公開的專利申請CN102574836A製備而得)懸浮於30mL無水乙醇中，將反應液回 流6小時。將反應液冷卻至室溫，有固體析出。抽濾，濾餅依次用5mL乙醇洗滌，紅外乾燥，得到(5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-2-基)甲酮1g(675mg，棕黃色固體)，產率67%。MS m/z(ESI)：522.8[M+1]。
第五步 (5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮
將(5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-2-基)甲酮1g(675mg，1.29mmol)溶於5mL無水乙醇中，滴加3mL氫氧化鈉溶液(4M，12mmol)，反應液在室溫下攪拌過夜。反應液在減壓下濃縮除去乙醇，殘留物用冰塊稀釋，攪拌直至冰塊溶解，有固體析出。抽濾，濾餅用50mL水洗滌，紅外乾燥，得到的粗品產物(LC-MS純度：95.09%)進一步通過熱乙醇(70℃)打漿，過濾，得到(5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮1(150mg，淡黃色固體，HPLC純度：98.62%)，產率：30.6%。MS m/z(ESI)：383.0[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.51(s,1H),11.70(s,1H),8.31(s,1H),7.70(d,J=7.9Hz,1H),7.60(s,1H),7.54(s,1H),7.48(d,J=8.1Hz,1H),7.45(s,1H),7.25(t,J=9.4Hz,2H),7.08(t,J=7.4Hz,1H),7.00(d,J=17.0Hz,2H),2.16(s,1H),1.07(dd,J=19.4,9.6Hz,4H)。
實施例2 5-(5-胺基-4-(1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸鈉
Figure 105130973-A0305-02-0027-19
第一步 5-硝基-2-(三氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑
將4-硝基苯-1,2-二胺1a(19.33g，126mmol)懸浮於200mL冰醋酸中，滴加2,2,2-三氯乙醯亞胺酸甲酯2a(24.5g，139mmol)，室溫下攪拌直至大量固體析出。加入200mL冰乙酸稀釋反應液，然後加入500g碎冰和100mL冰水，攪拌至冰溶解，抽濾，濾餅用水洗滌(20mL×5)，紅外乾燥，得到5-硝基-2-(三氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑2b(27g，黃色固體)，產率：69%。MS m/z(ESI)：281.8[M+1]。
第二步 5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯
將5-硝基-2-(三氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑2b(5g，17.83 mmol)和碳酸鈉(2.89g，29.83mmol)懸浮於200mL甲醇中，反應液加熱回流4小時後，加入碳酸氫鈉(1g，12mmol)，繼續加熱回流4小時。反應液在減壓下濃縮，殘留物中加入1M鹽酸，有固體析出，抽濾，濾餅依次用水洗滌(20mL×5)，紅外乾燥，得到5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯2c(3.6g，褐色固體)，產率：91%。MS m/z(ESI)：221.9[M+1]。
第三步 5-胺基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯
將5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯2c(1.5g，6.8mmol)懸浮於50mL甲醇中，加入10%鈀/碳(150mg)，在氫氣氛下，室溫下攪拌過夜。矽藻土過濾，用5mL甲醇洗滌，將濾液在減壓下濃縮，得到5-胺基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯2d(1.015g，棕色油狀液體)，產率：78%。MS m/z(ESI)：191.9[M+1]。
第四步 5-肼基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯二鹽酸鹽
將5-胺基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯2d(1g，5.23mmol)溶於10mL濃鹽酸中，冰浴冷卻至0℃，滴加1mL亞硝酸鈉(398mg，5.77mmol)溶液。滴加完畢後，將反應液冷卻至0℃，反應20分鐘後，滴加1mL二水合二氯化錫(2.61g，11.55mmol)的濃鹽酸溶液，反應液繼續在0℃下反應0.5小時。反應液在減壓下抽濾，濾餅紅外乾燥，得到5-肼基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯二 鹽酸鹽2e(987mg，黃色固體)，產率：68%。MS m/z(ESI)：206.9[M+1]。
第五步 5-(5-胺基-4-(1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯
將5-肼基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯二鹽酸鹽2e(300mg，1.07mmol)和3-(二甲基胺基)-2-(1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈1f(408mg，1.07mmol)懸浮於30mL無水乙醇中，將反應液回流6小時。抽濾，濾餅依次用5mL乙醇洗滌，濾液在減壓下濃縮，殘留物通過矽膠柱層析(展開劑：B體系)進一步分離純化，得到5-(5-胺基-4-(1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯2g(143mg，黃色固體)，產率：24%。MS m/z(ESI)：540.7[M+1]。
第六步 5-(5-胺基-4-(1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸鈉
將5-(5-胺基-4-(1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯2g(143mg，258mmol)溶於5mL無水乙醇中，滴加3mL氫氧化鈉溶液(4M，12mmol)，反應液在室溫下攪拌過夜。反應液在減壓下濃縮除去乙醇，殘留物用冰塊稀釋，攪拌直至冰塊溶解，有固體析出。抽濾，濾餅用50mL水洗滌，紅外乾燥，得到5-(5-胺基-4-(1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑 -1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸鈉2(51.7mg，類白色固體)，產率：49%。MS m/z(ESI)：386.9[M-Na+]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.03(s,1H),11.72(s,1H),8.34(s,1H),8.16(s,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.60(s,1H),7.54-7.32(m,3H),7.32-7.17(m,2H),7.17-6.99(m,2H)。
實施例3 (5-胺基-1-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮
Figure 105130973-A0305-02-0030-20
第一步 5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
將4-硝基苯-1,2-二胺1a(5.06g，33mmol)懸浮於90mL乙腈和水(V/V=1：8)的混合溶劑中，攪拌下加入溴乙腈(3.55g，33.5mmol)，將反應液加熱回流4小時。將反應液冷卻至室溫，用氨水調節pH至鹼性，有黃色固體析出。抽濾，濾餅依次用水洗滌(20mL×5)，紅外乾燥，得到5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺3a(5.65g，桔色固體)，產率：96%。MS m/z(ESI)：178.9[M+1]。
第二步 N-(5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙醯胺
將5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺3a(5.1g，28.63mmol)懸浮於50mL吡啶中，滴加乙酸酐(6.21g，60.88mmol)，將反應液升溫至60℃，加入6g乙酸酐，攪拌72小時。將反應液倒入碎冰中，有固體析出，抽濾，濾餅依次用水(20mL×5)洗滌，紅外乾燥，得到N-(5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙醯胺3b(4.2g，黃色固體)，產率：67%。MS m/z(ESI)：220.9[M+1]。
第三步 N-(5-胺基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙醯胺
將N-(5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙醯胺3b(1.5g，6.81mmol)懸浮於50mL甲醇中，加入10%鈀/碳(150mg)，在氫氣氛下，室溫下攪拌過夜。矽藻土過濾，濾餅用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑洗滌(10mL×3)，將濾液在減壓下濃縮，殘留物加入50mL甲醇，打漿，抽濾，濾餅依次用5mL甲醇洗滌，紅外乾燥，得到N-(5-胺基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙醯胺3c(1.1g，棕色固體)，產率：85%。MS m/z(ESI)：191.0[M+1]。
第四步 N-(5-肼基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙醯胺二鹽酸鹽
將N-(5-胺基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙醯胺3c(1g，5.26mmol)溶於10mL濃鹽酸中，冰浴冷卻至0℃，滴加1mL亞硝酸鈉(363mg，5.26mmol)溶液。反應液冷卻至0℃，反應20 分鐘後，滴加1mL二水合二氯化錫(2.37g,10.52mmol)的濃鹽酸溶液，反應液繼續在0℃下反應0.5小時。反應液在減壓下濃縮，殘留物紅外乾燥，得到N-(5-肼基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙醯胺二鹽酸鹽3d(1.49g，褐色固體)，產率：98%。MS m/z(ESI)：206.9[M+1]。
第五步 N-(5-(5-胺基-4-(1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙醯
將N-(5-肼基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙醯胺二鹽酸鹽3d(500mg，1.8mmol)和3-(二甲基胺基)-2-(1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈1f(477mg，1.26mmol)懸浮於20mL無水乙醇中，將反應液回流4小時。抽濾，濾餅依次用5mL乙醇洗滌，濾液在減壓下濃縮，殘留物通過矽膠柱層析(展開劑：B體系)進一步分離純化，得到N-(5-(5-胺基-4-(1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙醯胺3e(134mg，褐色固體)，產率：13.8%。MS m/z(ESI)：539.8[M+1]。
第六步 (5-胺基-1-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮
將N-(5-(5-胺基-4-(1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙醯胺3e(526mg，0.98mmol)溶於10mL無水乙醇中，滴加3mL氫氧化鈉溶液 (4M，12mmol)，反應液在室溫下攪拌過夜。反應液在減壓下濃縮除去乙醇，殘留物用冰塊稀釋，攪拌直至冰塊溶解，有固體析出。抽濾，濾餅用50mL水洗滌，紅外乾燥，得到(5-胺基-1-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮3(186mg，褐色固體)，產率：53%。MS m/z(ESI)：357.9[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.69(s,1H),10.92(s,1H),8.27(s,1H),7.69(s,1H),7.44(d,J=8.1Hz,1H),7.42(s,1H),7.40-7.13(m,3H),7.07(s,2H),6.89(s,2H),6.36(s,2H)。
實施例4 N-(5-(5-胺基-4-(1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙醯胺
Figure 105130973-A0305-02-0033-21
第一步 1-第三丁基2-甲基1H-吲哚-1,2-二甲酸酯
將1H-吲哚-2-甲酸甲酯4a(5g，26.4mmol)和4-二甲 基胺基吡啶(3.55g，29mmol)溶於乙腈中，室溫下滴加二碳酸二第三丁酯(6.92g，31.71mmol)，溶液在室溫下攪拌1小時。反應液在減壓下濃縮，殘留物通過矽膠柱層析(展開劑：A體系)進一步分離純化，得到1-第三丁基2-甲基1H-吲哚-1,2-二甲酸酯4b(7.6g，無色油狀液體)，產率：99.5%。MS m/z(ESI)：312.0[M+Na]。
第二步 2-(2-氰基乙醯基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
將1-第三丁基2-甲基1H-吲哚-1,2-二甲酸酯4b(1g，3.46mmol)和乙腈(784mg，19.1mmol)溶於乾燥的四氫呋喃中，反應液用液氮冷卻至-78℃，滴加六甲基矽基胺基鋰溶液(1M，14.26mL)，反應液保持-78℃繼續反應2小時。將反應液升至室溫，攪拌過夜。將反應液用飽和的氯化銨溶液淬滅，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併的有機相依次通過飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液在減壓下濃縮，殘留物通過矽膠柱層析(展開劑：B體系)進一步分離純化，得到2-(2-氰基乙醯基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯4c(482mg，粉色固體)，產率：76%。MS m/z(ESI)：206.9[M+Na]。
第三步 3-(二甲基胺基)-2-(1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈
將3-(1H-吲哚-2-基)-3-氧代丙腈4c(380mg，2.06mmol)溶於乾燥的四氫呋喃中，加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲 胺4d(246mg，2.06mmol)的四氫呋喃溶液，滴加完畢後有黃色固體析出。減壓濃縮溶劑，得到3-(二甲基胺基)-2-(1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈4e(490mg，黃色固體)，產率：99%，產物無需純化，直接用於下一步反應。MS m/z(ESI)：239.9[M+1]。
第四步 N-(5-(5-胺基-4-(1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙醯胺
將3-(二甲基胺基)-2-(1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈4e(617mg，2.22mmol)和N-(5-肼基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙醯胺二鹽酸鹽3d(372mg，1.55mmol)懸浮於20mL無水乙醇中，加入吡啶(351mg，4.44mmol)，反應液加熱回流8小時。反應液在減壓下抽濾，濾餅通過矽膠柱層析(展開劑：A體系)進一步分離純化，得到(N-(5-(5-胺基-4-(1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙醯胺4(94mg，黃色固體)，產率：11%。MS m/z(ESI)：399.9[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.70(s,1H),8.93(s,1H),8.58(s,1H),8.34(s,1H),8.06(s,1H),7.73(d,J=34.3Hz,3H),7.61-7.39(m,2H),7.24(s,1H),7.07(s,1H),2.30(s,3H)。
實施例5 (5-胺基-1-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮
Figure 105130973-A0305-02-0036-23
第一步 5-肼基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑四鹽酸鹽
將1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-胺5a(800mg，5.96mmol)懸浮於10mL濃鹽酸中，冰浴冷卻至-5℃~0℃，滴加1mL亞硝酸鈉(411mg，5.96mmol)溶液。將反應液冷卻至-5℃~0℃，反應20分鐘後，滴加1mL二水合二氯化錫(2.69g，11.93mmol)的濃鹽酸溶液，反應液繼續在0℃下反應0.5小時。抽濾，濾餅紅外乾燥，得到5-肼基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑四鹽酸鹽5b(1.7g，磚紅色固體)，產率：99%。MS m/z(ESI)：150.0[M+1]。
第二步 (5-胺基-1-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-2-基)甲酮
將5-肼基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑5b(583mg，1.98mmol)和3-(二甲基胺基)-2-(1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈1f(550mg，1.45mmol)懸浮於30mL無水乙醇中，反應液加熱回流4小時。將反應液用100mL乙酸乙酯稀釋，依次用飽和碳酸 氫鈉溶液(20mL)和飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到(5-胺基-1-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-2-基)甲酮5c(555mg，棕色固體)，產率：89%。MS m/z(ESI)：483.8[M+1]。
第三步 (5-胺基-1-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮
將(5-胺基-1-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-2-基)甲酮5c(550mg 1.14mmol)溶於15mL無水乙醇中，加入氫氧化鈉溶液(4M，3mL)，溶液在室溫下攪拌過夜。將反應液倒入碎冰中，攪拌至溶解，用濃鹽酸調節pH至酸性，有固體析出。抽濾，濾餅用紅外乾燥，矽膠柱層析(展開劑：B體系)進一步分離純化，得到(5-胺基-1-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮5(238mg，黃色固體)，產率：61%。MS m/z(ESI)：343.9[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 16.01(s,1H),11.72(s,1H),8.39(s,1H),8.12(s,2H),7.71(d,J=7.9Hz,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.49(d,J=8.5Hz,2H),7.27(d,J=8.1Hz,3H),7.09(t,J=7.5Hz,1H)。
實施例6 (5-胺基-1-(2-(二甲基胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮
Figure 105130973-A0305-02-0038-24
第一步 2-溴-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑
將5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-硫酮6a(9g，46mmol，通過E.J.M.C,2013,63：696製備而得)懸浮於100mL冰醋酸中，加入1mL濃氫溴酸(48% wt.水溶液)，滴加溴水(8.11g，51mmol)，反應液在室溫下反應6小時。將反應液倒入碎冰中，攪拌至碎冰溶解。抽濾，濾餅依次用水洗滌(30mL×2)，紅外乾燥，得到的粗品通過矽膠柱層析(展開劑：B體系)進一步分離純化，得到2-溴-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑6b(1.65g，棕色固體)，產率：15%。MS m/z(ESI)：241.7[M+1]。
第二步 N,N-二甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
將2-溴-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑6b(1.65g，6.82mmol)溶於1M二甲胺的四氫呋喃溶液(10mL，10mmol)中，在 115℃下微波反應1小時，減壓濃縮，得到N,N-二甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺6c(1.17g，棕色固體)，產率：83%。MS m/z(ESI)：206.9[M+1]。
第三步 N2,N2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2,5-二胺
將3mL N,N-二甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺6c(1.17g，4.8mmol)溶於20mL無水甲醇中，加入10%鈀/碳(110mg)，氫氣氛下，室溫反應8小時。抽濾，濾餅用甲醇洗滌(10mL×3)，濾液在減壓下濃縮，得到N2,N2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2,5-二胺6d(533mg，黑色固體)，產率：44%。MS m/z(ESI)：177.0[M+1]。
第四步 5-肼基-N,N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺三鹽酸鹽
將N2,N2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2,5-二胺6d(300mg，1.7mmol)溶於10mL濃鹽酸中，冰浴冷卻至0℃，滴加1mL亞硝酸鈉(117mg，1.7mmol)溶液。將反應液冷卻至0℃，反應20分鐘後，滴加1mL二水合二氯化錫(768mg,3.4mmol)的濃鹽酸溶液，反應液繼續在0℃下反應1小時。反應液在減壓下濃縮，殘留物紅外乾燥，得到5-肼基-N,N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺三鹽酸鹽6e(188mg，黃綠色固體)，產率：37%。MS m/z(ESI)：192.0[M+1]。
第五步 (5-胺基-1-(2-(二甲基胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮
將5-肼基-N,N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺三鹽酸鹽6e(160mg，0.53mmol)和3-(二甲基胺基)-2-(1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈4e(102mg，0.43mmol)懸浮於20mL無水乙醇中，反應液加熱回流4小時。反應液在減壓下濃縮，殘留物通過矽膠柱層析(展開劑：A體系)進一步分離純化，得到(5-胺基-1-(2-(二甲基胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮6(46mg，黃色固體)，產率：28%。MS m/z(ESI)：386.9[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.57(s,2H),11.71(s,1H),8.35(s,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.55(d,J=7.6Hz,2H),7.49(d,J=8.2Hz,1H),7.44(d,J=11.2Hz,2H),7.26(t,J=7.6Hz,1H),7.12(s,1H),7.11-7.05(m,1H),3.28(s,6H)。
實施例7 5-(5-胺基-4-(1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯
Figure 105130973-A0305-02-0040-26
將3-(二甲基胺基)-2-(1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈4e(343mg，1.43mmol)、5-肼基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯二鹽酸鹽2e(500mg，1.79mmol)和吡啶(425mg，5.37mmol)懸浮於50mL甲醇中，反應液加熱回流8小時。反應液在減壓下濃縮，殘留物通過矽膠柱層析(展開劑：B體系)進一步分離純化，得到5-(5-胺基-4-(1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯7(54mg，黃色固體)，產率：9%。MS m/z(ESI)：400.9[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.80(s,1H),11.72(s,1H),8.36(s,1H),7.96(s,1H),7.70(d,J=8.1Hz,2H),7.62-7.43(m,3H),7.26(t,J=7.3Hz,1H),7.11(dd,J=25.8,18.0Hz,3H),3.98(s,3H)。
實施例8 5-(5-胺基-4-(1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲醯胺
Figure 105130973-A0305-02-0041-27
將5-(5-胺基-4-(1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1- 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯7(58mg，0.144mmol)溶於5mL甲胺的乙醇溶液中，室溫下攪拌3小時。反應液在減壓下濃縮，得到5-(5-胺基-4-(1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲醯胺8(37mg，黃色固體)，產率：64%。MS m/z(ESI)：399.9[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.71(s,1H),9.04(d,J=4.9Hz,1H),8.35(s,1H),7.79(d,J=7.1Hz,2H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.54-7.44(m,3H),7.26(t,J=7.5Hz,1H),7.16-7.05(m,3H),2.86(d,J=4.7Hz,3H)。
實施例9 5-(5-胺基-4-(1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸乙酯
Figure 105130973-A0305-02-0042-28
將5-(5-胺基-4-(1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯7(210mg，0.524mmol)溶於20mL無水乙醇中，加入氫氧化鈉(2.1mg，0.524mmol)，室溫下攪 拌5分鐘後，繼續加熱至回流3小時。反應液在減壓下濃縮，粗品通過薄層層析(展開劑：B體系)純化，得到5-(5-胺基-4-(1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸乙酯9(10mg，白色固體)，產率：4.7%。MS m/z(ESI)；414.9[M+1]。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.33(s,1H),7.98(s,1H),7.83(s,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.50(d,J=7.8Hz,1H),7.40(s,1H),7.29(s,1H),7.11(s,1H),4.54(d,J=6.8Hz,2H),1.49(s,3H)。
實施例10 (5-胺基-1-(2-(1-氟環丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮
Figure 105130973-A0305-02-0043-29
第一步 2-(1-氟環丙基)-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑
將4-硝基苯-1,2-二胺1a(750mg，7.90mmol)和1-氟環丙基甲酸10a(510mg，4.90mmol)溶於多聚磷酸中，反應液在110℃下反應4小時。反應液中加入50mL冰水混合物，用氫氧 化鈉調節pH=7~8，有白色固體析出。抽濾，濾餅紅外乾燥，得到粗品2-(1-氟環丙基)-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑10b(553mg，棕紅色固體)，產率為51%。
第二步 2-(1-氟環丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺
將2-(1-氟環丙基)-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑10b(553mg，2.50mmol)溶於200mL無水甲醇中，攪拌下加入10%鈀/碳(1.00g)，氫氣氛下，室溫反應4小時。過濾，濾液在減壓下濃縮，得到粗品2-(1-氟環丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺10c(478mg，墨綠色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步 2-(1-氟環丙基)-5-肼基-1H-苯并[d]咪唑二鹽酸鹽
將2-(1-氟環丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺10c(478mg，2.50mmol)懸浮於6mL鹽酸中，將反應液在冰浴冷卻至0℃,滴加0.5mL亞硝酸鈉(210mg，3.05mmol)溶液，反應液冷卻至0℃，反應20分鐘後，滴加0.6mL二水合二氯化錫(1.55g，6.88mmol)的濃鹽酸溶液，反應液繼續在0℃下反應20分鐘。反應液在減壓下抽濾，濾餅紅外乾燥，得到粗品2-(1-氟環丙基)-5-肼基-1H-苯并[d]咪唑二鹽酸鹽10d(706mg，淺紫色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。MS m/z(ES1)：207.0[M+1]。
第四步 (5-胺基-1-(2-(1-氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5- 基)-1H-吡唑-4-基)(1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-基)甲酮
將2-(1-氟環丙基)-5-肼基-1H-苯并[d]咪唑二鹽酸鹽10d(706mg，2.53mmol)和(E)-3-(二甲基胺基)-2-(1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈1f(959mg，2.53mmol，通過公開的專利申請CN102574836A製備而得)懸浮於13mL無水乙醇中，將反應液回流4小時。將反應液冷卻至室溫，有固體析出。抽濾，濾餅依次用乙醇(15mL×3)洗滌，紅外乾燥，得到(5-胺基-1-(2-(1-氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-基)甲酮10e(493mg，黑色固體)，產率36%。MS m/z(ESI)：540.8[M+1]。
第五步 (5-胺基-1-(2-(1-氟環丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮
將(5-胺基-1-(2-(1-氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-基)甲酮10e(493mg，0.91mmol)溶於30mL無水乙醇中，滴加8.7mL氫氧化鈉溶液(4M，34.7mmol)，反應液在室溫下反應4小時。反應液在減壓下濃縮除去乙醇，殘留物用冰塊稀釋，攪拌直至冰塊溶解，有固體析出。抽濾，濾餅用50mL水洗滌，得到的殘留物用矽膠薄層層析法(展開劑：B體系)純化，得到(5-胺基-1-(2-(1-氟環丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲 酮10(92mg，棕色固體，HPLC純度：94.58%)，產率：25%。MS m/z(ESI)：400.9[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.15(d,J=6.1Hz,1H),11.69(s,1H),8.32(d,J=7.3Hz,1H),7.75-7.68(m,2H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.51-7.43(m,2H),7.38(t,J=8.7Hz,1H),7.25(t,J=7.6Hz,1H),7.06(dd,J=22.0,14.3Hz,3H),1.68(d,J=19.1Hz,2H),1.45(d,J=7.3Hz,2H)。
實施例11 (5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮
Figure 105130973-A0305-02-0046-30
第一步 5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
將5-氟-1H-吲哚-2-羧酸11a(853mg，4.76mmol)溶於40mL無水乙醇中，加入98%的濃硫酸8mL，反應液加熱回流2小時。向反應液中加入250mL水，用1M的NaOH調節pH=7~8，用乙酸乙酯(250mL×3)萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過 濾，減壓下濃縮，得到5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯11b(857mg，棕黃色固體)，產率：86.8%。MS m/z(ESI)：207.9[M+1]。
第二步 5-氟-1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
將60%的氫化鈉(197mg，4.96mmol)溶於17mL N,N-二甲基甲醯胺中，冷卻至0℃，加入5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯11b(857mg，4.14mmol)攪拌至無氣泡產生，滴加苯磺醯氯(0.59mL，4.59mmol)溶於3mL N,N-二甲基甲醯胺溶液，滴加完畢冰浴下反應1小時。向反應液中加入50mL水和100mL乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至中性，有機相用水(50mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(展開劑：C體系)純化，得到5-氟-1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯11c(1.40g，淡黃色固體)，產率：97.5%。MS m/z(ESI)：347.9[M+1]。
第三步 3-(5-氟-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-基)-3-氧代丙腈
將5-氟-1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯11c(1.44g，4.36mmol)和乙腈(358mg，8.73mmol)溶於6mL四氫呋喃中，冷卻至-78℃，滴加六甲基二矽基胺基鋰(9.16mL，9.16mmol)，滴加完畢在-78℃反應0.5小時。用1M鹽酸調節pH=5~6，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過 濾，減壓下濃縮，得到3-(5-氟-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-基)-3-氧代丙腈11d(588mg，棕色固體)，產率：41.5%。MS m/z(ESI)：342.9[M+1]。
第四步 3-(二甲基胺基)-2-(5-氟-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈
將3-(5-氟-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-基)-3-氧代丙腈11d(588mg，1.72mmol)溶於5mL四氫呋喃中，滴加N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(588mg，1.72mmol)，室溫反應30分鐘。反應液減壓下濃縮，得到粗品3-(二甲基胺基)-2-(5-氟-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈11e(683mg，橙紅色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第五步 (5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(5-氟-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-基)甲酮
將3-(二甲基胺基)-2-(5-氟-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈11e(683mg，1.72mmol)溶於30mL無水乙醇中，加入2-環丙基-5-肼基-1H-苯并[d]咪唑二鹽酸鹽1e(641mg，2.45mmol)，將反應液回流4小時。將反應液冷卻至室溫，有固體析出。抽濾，濾餅依次用乙醇(10mL×3)洗滌，紅外乾燥，得到(5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(5-氟-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-基)甲酮11f(725mg，淺黃色固 體)，產率78.1%。MS m/z(ESI)：540.8[M+1]。
第六步 (5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮
將(5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(5-氟-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-基)甲酮11f(725mg，1.34mmol)溶於40mL無水乙醇中，滴加13mL氫氧化鈉溶液(4M，38mmol)，反應液加熱至95℃反應4小時。反應液在減壓下濃縮除去乙醇，殘留物用冰塊稀釋，攪拌直至冰塊溶解，有固體析出。抽濾，濾餅用水(15mL×3)洗滌，甲苯帶水減壓濃縮至乾，得到(5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮11(268mg，淺棕色固體，HPLC純度：96.19%)，產率：49.9%。MS m/z(ESI)：400.9[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.56(s,1H),11.81(s,1H),8.28(s,1H),7.69-7.37(m,5H),7.26(s,1H),7.08(d,J=35.1Hz,3H),2.16(s,1H),1.08(s,4H)。
實施例12 (5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮
Figure 105130973-A0305-02-0049-31
Figure 105130973-A0305-02-0050-32
第一步 6-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
將6-氟-1H-吲哚-2-羧酸12a(2.00g，11.16mmol)溶於60mL無水乙醇中，加入98%的濃硫酸10mL，反應液加熱至105℃反應2小時。向反應液用1M的NaOH調節pH=7~8，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合併有機相依次用飽和氯化鈉溶液(2000mL×3)和飽和氯化銨溶液(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到6-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯12b(2.24g，暗黃色固體)，產率：94.1%。MS m/z(ESI)：207.9[M+1]。
第二步 6-氟-1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
將60%的氫化鈉(305mg，12.72mmol)溶於25mL N,N-二甲基甲醯胺中，冷卻至0℃，加入6-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯12b(2.20g，10.6mmol)攪拌至無氣泡產生，滴加苯磺醯氯(80mg，11.7mmol)溶於3mL N,N-二甲基甲醯胺溶液，滴加完畢冰浴下反應1小時。向反應液中加入50mL水和100mL乙酸乙酯，用飽和氯化銨溶液調節pH至中性，有機相用水(50mL×3)洗滌，無 水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(展開劑：C體系)純化，得到6-氟-1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯12c(1.93g，白色固體)，產率：54%。MS m/z(ESI)：347.9[M+1]。
第三步 3-(6-氟-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-基)-3-氧代丙腈
將6-氟-1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯12c(2.75g，7.97mmol)和乙腈(654.28mg，15.94mmol)溶於12mL四氫呋喃中，冷卻至-78℃，滴加六甲基二矽基胺基鋰(16.74mL，16.74mmol)，滴加完畢在-78℃反應1小時。用飽和氯化銨溶液調節pH至中性，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合併有機相，依次用飽和氯化銨溶液(60mL×3)和飽和氯化鈉溶液(60mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到3-(6-氟-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-基)-3-氧代丙腈12d(2.43g，黃色固體)，產率：89.2%。MS m/z(ESI)：342.9[M+1]。
第四步 3-(二甲基胺基)-2-(6-氟-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈
將3-(6-氟-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-基)-3-氧代丙腈12d(2.43g，7.10mmol)溶於20mL四氫呋喃中，滴加N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(845.84mg，7.10mmol)，室溫反應30分 鐘。反應液減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(展開劑：C體系)純化，得到3-(二甲基胺基)-2-(6-氟-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈12e(220mg，黃色固體)，產率：78.1%。MS m/z(ESI)：397.9[M+1]。
第五步 (5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-氟-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-基)甲酮
將3-(二甲基胺基)-2-(6-氟-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈12e(2.02g，5.08mmol)溶於30mL無水乙醇中，加入2-環丙基-5-肼基-1H-苯并[d]咪唑二鹽酸鹽1e(1.89g，7.26mmol)，將反應液回流4小時。將反應液冷卻至室溫，有固體析出。抽濾，濾餅依次用乙醇(20mL×3)洗滌，紅外乾燥，得到粗品(5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-氟-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-基)甲酮12f(2.78g，淺黃色固體),產物不經純化直接進行下一步反應。MS m/z(ESI)：540.8[M+1]。
第六步 (5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮
將(5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-氟-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-基)甲酮12f(2.00g，3.70mmol)溶於120mL無水乙醇中，加入氫氧化鈉溶液(562.3mg，14.06mmol)，反應液加熱至103℃反應3小時。反應液在減 壓下濃縮除去乙醇，殘留物用冰塊稀釋，攪拌直至冰塊溶解，有固體析出。抽濾，濾餅用水(150mL)洗滌，濾餅減壓濃縮至乾，得到的殘留物用矽膠柱層析法(展開劑：B體系)純化，得到(5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮12(774mg，淺棕色固體，HPLC純度：94.22%)，產率：52.4%。MS m/z(ESI)：400.9[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.72-12.38(s,1H),11.79(s,1H),8.30(s,1H),7.8-7.65(m,1H),7.65-7.52(m,2H),7.52-7.40(m,1H),7.19(s,2H),7.1-6.85(m,3H),2.25-2.09(m,1H),1.32-1.20(m,1H),1.18-1.02(m,3H)。
實施例13 (5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-溴-1H-吲哚-2-基)甲酮
Figure 105130973-A0305-02-0053-33
第一步 6-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
將6-溴-1H-吲哚-2-羧酸13a(5.00g，20.8mmol)溶於 75mL無水乙醇中，冷卻至0℃緩慢加入98%的濃硫酸12.5mL，反應液加熱至100℃反應2小時。將反應液緩慢倒入冰水混合物(200mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相依次用飽和食鹽水(250mL)和飽和碳酸鈉溶液(250mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到粗品6-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯13b(5.58g，淡紅色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。MS m/z(ESI)：269.9[M+1]。
第二步 6-溴-1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
將6-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯13b(5.58g，20.8mmol)溶於50mL N,N-二甲基甲醯胺中，冷卻至0℃，加入攪拌5分鐘，加入60%的氫化鈉(1.10g，27.0mmol)，0℃下反應0.5小時，然後加入苯磺醯氯(80mg，11.7mmol)，升至室溫反應2小時。向反應液中加入200mL飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相用水(200mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(展開劑：C體系)純化，得到6-溴-1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯13c(6.90g，褐色固體)，產率：81.3%。MS m/z(ESI)：407.8[M+1]。
第三步 3-(6-溴-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-基)-3-氧代丙腈
將6-溴-1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯13c(6.90 g，16.9mmol)和乙腈(1.80mL，33.8mmol)溶於45mL四氫呋喃中，冷卻至-78℃，攪拌5分鐘，滴加六甲基二矽基胺基鋰(35.5mL，35.5mmol)，滴加完畢自然升至室溫反應1小時。向反應液中加入60mL飽和氯化銨溶液，攪拌10分鐘，加入60mL水，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(展開劑：C體系)純化，得到3-(6-溴-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-基)-3-氧代丙腈13d(4.22g，黃色固體)，產率：62.1%。MS m/z(ESI)：402.7[M+1]。
第四步 3-(二甲基胺基)-2-(6-氟-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈
將3-(6-溴-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-基)-3-氧代丙腈13d(3.50g，8.68mmol)溶於25mL四氫呋喃中，滴加N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(1.76mL，13.2mmol)，室溫反應30分鐘。反應液減壓下濃縮，得到粗品3-(二甲基胺基)-2-(6-溴-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈13e(4.00g，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。MS m/z(ESI)：457.8[M+1]。
第五步 (5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-溴-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-基)甲酮
將3-(二甲基胺基)-2-(6-溴-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈13e(3.00g，6.54mmol)溶於30mL無水乙醇中， 加入2-環丙基-5-肼基-1H-苯并[d]咪唑二鹽酸鹽1e(2.22g，8.51mmol)，將反應液回流4小時。將反應液冷卻至室溫，有固體析出。抽濾，濾餅依次用乙醇(10mL×4)和乙醚(10mL×3)洗滌，真空乾燥，得到(5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-溴-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-基)甲酮13f(3.00g，黃色固體)，產率76.3%。MS m/z(ESI)：600.7[M+1]。
第六步 (5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-溴-1H-吲哚-2-基)甲酮
將(5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-溴-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-基)甲酮13f(180mg，0.30mmol)溶於20mL無水乙醇中，加入3.34mL氫氧化鈉溶液(4M，1.34mmol)，反應液加熱至90℃反應3小時。反應液在減壓下濃縮除去乙醇，加入10mL水，用二氯甲烷和甲醇(V/V=15/1)的混合溶劑(15mL×2)萃取，合併有機相，減壓濃縮，得到(5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-溴-1H-吲哚-2-基)甲酮13(76mg，淺棕色固體，HPLC純度：94.18%)，產率：55.1%。MS m/z(ESI)：460.8[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.51(s,1H),11.84(s,1H),8.31(s,1H),7.66(d,J=8.6Hz,2H),7.57(s,2H),7.49(s,1H),7.32-7.18(m,2H),7.01(s,2H),2.16(ddd,J=13.3,8.1,5.1Hz,1H),1.17-1.00(m,4H)。
實施例14 5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)甲酮
Figure 105130973-A0305-02-0057-34
第一步 (5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-基)甲酮
將(5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-溴-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-基)甲酮13f(421mg，0.70mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶14a(187mg，1.05mmol)、二(三苯基磷)二氯化鈀(49mg，0.07mmol)和碳酸鈉(148mg，1.40mmol)溶於14.4mL 1.4二氧六環和水(V/V=5/1)的混合溶液中，氬氣保護下140℃微波反應10分鐘。反應液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(展開劑：B體系)純化，得到(5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶 -4-基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-基)甲酮14b(145mg，黃色固體)，產率：33.6%。MS m/z(ESI)：617.9[M+1]。
第二步 5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)甲酮
將(5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-基)甲酮14b(145mg，0.235mmol)溶於15mL無水乙醇中，加入2.70mL氫氧化鈉溶液(4M，10.8mmol)，反應液加熱至90℃反應3小時。反應液在減壓下濃縮除去乙醇，加入15mL水，用二氯甲烷和甲醇(V/V=10/1)的混合溶劑(8mL×3)萃取，合併有機相，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(展開劑：B體系)純化，得到5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)甲酮14(63mg，棕色固體，HPLC純度：97.31%)，產率：56.3%。MS m/z(ESI)：478.0[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.57(s,1H),11.68(s,1H),8.31(s,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.57(s,2H),7.44(d,J=10.9Hz,2H),7.27(d,J=8.3Hz,2H),7.00(s,2H),6.19(s,1H),3.04(s,2H),2.59(d,J=5.0Hz,2H),2.54(s,2H),2.29(s,3H),2.16(td,J=7.9,4.1Hz,1H),1.10-1.02(m,4H)。
實施例15 (5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5- 基)-1H-吡唑-4-基)(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-基)甲酮
Figure 105130973-A0305-02-0059-35
第一步 (5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-基)甲酮
將(5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-溴-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-基)甲酮13f(421mg，0.70mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑15a(175mg，0.84mmol)、二(三苯基磷)二氯化鈀(49mg，0.07mmol)和碳酸鈉(148mg，1.40mmol)溶於14.4mL 1.4二氧六環和水(V/V=5/1)的混合溶液中，氬氣保護下140℃微波反應10分鐘。反應液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(展開劑：B體系)純化，得到(5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(苯基磺 醯基)-1H-吲哚-2-基)甲酮15b(115mg，黃色固體)，產率：27.3%。MS m/z(ESI)：602.8[M+1]。
第二步 (5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-基)甲酮
將(5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-基)甲酮15b(115mg，0.19mmol)溶於12mL無水乙醇中，加入2.20mL氫氧化鈉溶液(4M，8.75mmol)，反應液加熱至90℃反應3小時。反應液在減壓下濃縮除去乙醇，加入15mL水，用二氯甲烷和甲醇(V/V=10/1)的混合溶劑(8mL×3)萃取，合併有機相，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(展開劑：B體系)純化，得到(5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-基)甲酮15(20mg，黃色固體，HPLC純度：95.51%)，產率：22.7%。MS m/z(ESI)：462.9[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.52(s,1H),11.68(s,1H),8.30(s,1H),8.14(s,1H),7.84(s,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.57(s,3H),7.43(s,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),6.99(s,2H),3.89(s,3H),2.20-2.12(m,1H),1.08(dd,J=5.5,3.2Hz,3H)。
實施例16 (5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5- 基)-1H-吡唑-4-基)(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-基)甲酮
Figure 105130973-A0305-02-0061-36
第一步 (5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-基)甲酮
將(5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-溴-1H-吲哚-2-基)甲酮16a(636mg，1.38mmol)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑13(376mg，1.65mmol)、四三苯基膦鈀(80mg，0.07mmol)和碳酸鈉(365mg，3.45mmol)溶於10.2mL 1.4二甲醚和水(V/V=45/4)的混合溶液中，氬氣保護下140℃微波反應4小時。反應液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(展開劑：B體系)純化，得到(5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-基)甲酮16(481mg， 黃色固體，HPLC純度：96.43%)，產率：68.4%。MS m/z(ESI)：477.0[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.51(s,1H),11.67(s,1H),8.30(s,1H),8.19(s,1H),7.85(s,1H),7.67(d,J=8.3Hz,1H),7.58(t,J=12.8Hz,3H),7.43(s,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.27(d,J=8.5Hz,1H),6.99(d,J=19.7Hz,2H),4.18(q,J=7.2Hz,2H),2.16(s,1H),1.43(t,J=7.3Hz,3H),1.14-1.03(m,4H)。
實施例17 2-(5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-羰基)-1H-吲哚-6-甲腈
Figure 105130973-A0305-02-0062-37
第一步 6-氰基-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
將6-溴-1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯13c(2.83g，6.94mmol)、氰化亞銅(932mg，10.40mmol)溶於50mL N-甲基吡咯烷酮中，加熱150℃下反應5小時。向反應液中加入100mL乙酸乙酯，用水(50mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(展開劑：C體系) 純化，得到6-氰基-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯17a(900mg，白色粉末)，產率：36.6%。MS m/z(ESI)：354.9[M+1]。
第二步 2-(2-氰基乙醯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-6-甲腈
將6-氰基-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯17a(800mg，2.26mmol)和乙腈(0.24mL，4.51mmol)溶於20mL四氫呋喃中，冷卻至-78℃，滴加六甲基二矽基胺基鋰(4.97mL，4.97mmol)，滴加完畢自然升至室溫反應1小時。向反應液中加入50mL水和5mL飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(展開劑：C體系)純化，得到2-(2-氰基乙醯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-6-甲腈17b(111mg，淡黃色固體)，產率：14.1%。MS m/z(ESI)：349.9[M+1]。
第三步 2-(1-氰基-2-(二甲基胺基)丙烯醯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-6-甲腈
將2-(2-氰基乙醯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-6-甲腈17b(111mg，0.318mmol)溶於5mL四氫呋喃中，滴加N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(38mg，0.318mmol)，室溫反應30分鐘。反應液減壓下濃縮，得到2-(1-氰基-2-(二甲基胺基)丙烯醯基)-1-(苯基 磺醯基)-1H-吲哚-6-甲腈17c(114mg，淡黃色固體)，產率：88.7%。MS m/z(ESI)：404.9[M+1]。
第四步 2-(5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-羰基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-6-甲腈
將2-(1-氰基-2-(二甲基胺基)丙烯醯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-6-甲腈17c(114mg，0.28mmol)和2-環丙基-5-肼基-1H-苯并[d]咪唑二鹽酸鹽1e(105mg，0.40mmol)溶於3mL無水乙醇中，將反應液回流4小時。將反應液冷卻至室溫，有固體析出。抽濾，濾餅依次用乙醇(3mL×3)洗滌，真空乾燥，得到2-(5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-羰基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-6-甲腈17d(109mg，黃色固體)，產率70.6%。MS m/z(ESI)：547.8[M+1]。
第五步 2-(5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-羰基)-1H-吲哚-6-甲腈
將2-(5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-羰基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-6-甲腈17d(109mg，0.20mmol)溶於6mL無水乙醇中，加入1.89mL氫氧化鈉溶液(4M，7.56mmol)，反應液加熱至90℃反應4小時。反應液倒入冰水(30mL)中析出固體，過濾，濾餅減壓乾燥後通過薄層色譜(展開劑：B體系)純化得到2-(5-胺基-1-(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-5- 基)-1H-吡唑-4-羰基)-1H-吲哚-6-甲腈17(5mg，淺黃色固體，HPLC純度：98.54%)，產率：6.2%。MS m/z(ESI)：407.9[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.51(s,1H),12.23(s,1H),8.32(s,1H),7.94-7.86(m,2H),7.58(s,2H),7.56-7.50(m,1H),7.42(d,J=8.3Hz,1H),7.26(d,J=8.6Hz,1H),7.07(s,2H),2.16(s,1H),1.14-1.02(m,4H)。
生物學評價
測試例1、本發明化合物對FGFR激酶活性測定
以下方法用於測定本發明優選化合物在體外條件下對重組人源FGFR蛋白的激酶活性的抑制程度。本方法使用Cisbio公司的HTRF®KinEASE-TK酪氨酸激酶試劑盒(貨號62TK0PEB)，通過測定生物素化的多肽底物的磷酸化程度，以時間分辨-螢光能量共振轉移方法(TF-FRET)進行測定。人源FGFR蛋白購買於Carna bioscience(日本，貨號FGFR1 #08-133，FGFR2 #08-134，FGFR3 #08-135，FGFR4 #08-136)。
詳細方法參考試劑盒說明書，將實驗流程簡述如下：將本發明中的化合物先溶解於DMSO中，並以試劑盒中提供的緩衝液進行梯度稀釋，使受試化合物在反應體系中的終濃度範圍為10μM~0.1nM，DMSO的終濃度為0.1%。測試的三磷酸腺苷(ATP)濃度為預先測定的對應各個FGFR亞型ATP Km值。化合物首先和一定量的FGFR蛋白在室溫下孵育5~30分鐘，隨後向反應液中加入 ATP和生物素化的多肽底物啟動磷酸化反應，並在室溫下孵育50分鐘。隨後向反應中加入偶聯有銪系元素化合物的抗磷酸化酪氨酸抗體和偶聯有修飾化的別藻藍蛋白XL665的鏈酶親和素，並在室溫下繼續孵育1小時。孵育結束後，在酶標儀以TF-FRET模式上測定各孔在激發波長為304nm，讀取各孔在發射波長為620nM和665nM下的螢光強度。通過與對照組的螢光強度比值進行比較計算化合物在各濃度下的抑制率，進而通過GraphPad Prism 5以對數濃度-抑制率進行曲線擬合，計算化合物的IC50值，見以下表1。
Figure 105130973-A0305-02-0066-38
從表1可以看出，本發明的優選化合物對FGFR1、FGFR2和FGFR3的抑制作用優於FGFR4，其中實施例1、11-13、15-17的化合物對於FGFR1、FGFR2和FGFR3均具有較好的抑制作用，實施例7和9的化合物對於FGFR2具有較好的抑制作用。
Figure 105130973-A0305-02-0067-39
從表2可以看出，本發明優選化合物對於FGFR1、FGFR2和FGFR3的抑制作用優於FGFR4，FGFR2的抑制作用更優於FGFR4；實施例1、實施例7、實施例9、實施例13、實施例15和實施例16化合物具有較優的選擇性抑制作用。
測試例2、本發明化合物對小細胞肺癌細胞活性測定
以下方法用於測定本發明優選化合物對腫瘤細胞增殖的影響通過採用CCK-8試劑盒(Dojindo，東仁化學科技)來進行測定。針對FGFR1亞型，採用小細胞肺癌細胞DMS114和NCI-H1581(購於中國科學院上海生命科學研究院細胞資源中心)，按照相應條件進行培養。
實驗方法簡述如下：受試化合物首先溶解於DMSO中製備為貯存液，隨後以對應細胞的培養基進行梯度稀釋，配製成測試樣品，化合物的終濃度範圍在30μM-0.01nM。將處於對數生長期 的腫瘤細胞以適宜的密度接種至96孔細胞培養板中，在對應的條件下培養過夜後，加入測試化合物樣品後繼續培養細胞72小時。培養結束後，向每孔加入適宜體積的CCK-8檢測液，並在37℃下孵育1~4小時，隨後在酶標儀上讀取樣品各孔在450nM下的吸光度數值。通過與對照組的吸光度數值進行比較計算化合物在各濃度點的百分比抑制率，之後在GraphPad Prism 5軟體中以化合物濃度對數-抑制率進行非線性回歸分析，得到化合物抑制細胞增殖的IC50值，見以下表3。
Figure 105130973-A0305-02-0068-40
從表3可以看出，本發明的優選化合物對FGFR1異常的小細胞肺癌細胞具有顯著增殖抑制作用。ND代表未測定。
測試例3、本發明化合物對人胃癌細胞活性測定
以下方法用於測定本發明優選化合物對腫瘤細胞增殖的影響通過採用CCK-8試劑盒(Dojindo，東仁化學科技)來進行測定。針對FGFR2亞型，採用人胃癌細胞KATOIII和SNU-16(購於 中國科學院上海生命科學研究院細胞資源中心)，按照相應條件進行培養。
實驗方法簡述如下：受試化合物首先溶解於DMSO中製備為貯存液，隨後以對應細胞的培養基進行梯度稀釋，配製成測試樣品，化合物的終濃度範圍在30μM-0.01nM。將處於對數生長期的腫瘤細胞以適宜的密度接種至96孔細胞培養板中，在對應的條件下培養過夜後，加入測試化合物樣品後繼續培養細胞72小時。培養結束後，向每孔加入適宜體積的CCK-8檢測液，並在37℃下孵育1~4小時，隨後在酶標儀上讀取樣品各孔在450nM下的吸光度數值。通過與對照組的吸光度數值進行比較計算化合物在各濃度點的百分比抑制率，之後在GraphPad Prism 5軟體中以化合物濃度對數-抑制率進行非線性回歸分析，得到化合物抑制細胞增殖的IC50值，見以下表4。
Figure 105130973-A0305-02-0069-41
從表4可以看出，本發明的優選化合物對FGFR2異常的 人胃癌細胞具有顯著增殖抑制作用。ND代表未測定。
測試例4、本發明化合物對膀胱癌細胞活性測定
以下方法用於測定本發明優選化合物對腫瘤細胞增殖的影響通過採用CCK-8試劑盒(Dojindo，東仁化學科技)來進行測定。針對FGFR3亞型，採用人膀胱移型細胞癌細胞SW780(購於中國科學院上海生命科學研究院細胞資源中心)，按照相應條件進行培養。
實驗方法簡述如下：受試化合物首先溶解於DMSO中製備為貯存液，隨後以對應細胞的培養基進行梯度稀釋，配製成測試樣品，化合物的終濃度範圍在30μM-0.01nM。將處於對數生長期的腫瘤細胞以適宜的密度接種至96孔細胞培養板中，在對應的條件下培養過夜後，加入測試化合物樣品後繼續培養細胞72小時。培養結束後，向每孔加入適宜體積的CCK-8檢測液，並在37℃下孵育1~4小時，隨後在酶標儀上讀取樣品各孔在450nM下的吸光度數值。通過與對照組的吸光度數值進行比較計算化合物在各濃度點的百分比抑制率，之後在GraphPad Prism 5軟體中以化合物濃度對數-抑制率進行非線性回歸分析，得到化合物抑制細胞增殖的IC50值，見以下表5。
表5本發明優選化合物對膀胱癌細胞活性抑制的IC50數據
Figure 105130973-A0305-02-0071-42
從表5可以看出，本發明的優選化合物對FGFR3異常的膀胱癌細胞具有顯著增殖抑制作用。
測試例5、本發明實施例12和17化合物的大鼠藥代動力學測試
實驗目的：以SD大鼠為受試動物，採用LC/MS/MS法測定大鼠灌胃給予實施例12和17化合物後，測定其不同時刻血漿中的藥物濃度，研究本發明化合物在大鼠體內的藥代動力學特徵。
實驗方案
實驗藥品與動物：實施例12和17化合物；健康成年SD雄性大鼠6隻，體重180~235g，購自維通利華實驗動物技術有限公司，生產許可證號：11400700109943。
藥物配置與給藥：稱取實施例12化合物(3.5mg)，溶於2.2mL乙醇中，渦旋1分鐘，超聲1分鐘，再溶於3.3mL PEG400中，渦旋1分鐘，超聲1分鐘，再加入5.5mL去離子水，渦旋1分鐘，最終配置濃度為0.3mg/mL，為無色澄清液體(pH~7)。稱取實施例17化合物(7.12mg)，加入7.12mL 0.5%羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)(0.5%吐溫-20，0.9%BeOH)，同時渦旋混合3分鐘， 配置成均勻混懸液；健康成年SD雄性大鼠6隻，禁食過夜後灌胃給藥，給藥劑量分別為3mg/kg和5mg/kg。
樣品採集：於給藥前和給藥後15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、24小時、36小時和48小時，喉部靜脈採血0.15mL，置於肝素化試管中，5500轉/分鐘，離心10分鐘，於-30℃保存，給藥4小時後進食。
樣品處理
血漿樣品處理(For plasma samples)：取20μL樣品，加入IS(含有維拉帕米5ng˙mL-1和格列本脲50ng˙mL-1)的400μL乙腈的溶液中，渦旋混合1分鐘，13000轉/分離心8分鐘，然後取70μL上清液加入70μL水中，渦旋混合10分鐘，取10μL混合液的上清液至LC-MS/MS系統中進行分析。
給藥樣品處理(For dose sample)：將給藥樣品用甲醇和水(4：1,v/v)的混合溶劑稀釋至濃度為10μg˙mL-1，取2.5μL稀釋後的樣品和47.5μL空白血漿，隨後按照血漿樣品程序進行處理。取10μL混合液的上清液至LC-MS/MS系統中進行分析。用LC-MS/MS法測定不同化合物灌胃給藥後大鼠血漿中的待測化合物含量。
藥代動力學參數結果：本發明的優選化合物的藥代動力學參數如表6所示。
Figure 105130973-A0305-02-0073-43
從表6可以看出，本發明的實施例12和17的化合物具有較好的藥代動力學性質。
測試例6、本發明實施例1化合物的小鼠藥代動力學測試
實驗目的：以ICR小鼠為受試動物，採用LC/MS/MS法測定小鼠灌胃給予實施例1化合物後，測定其不同時刻血漿中的藥物濃度，研究本發明化合物在小鼠體內的藥代動力學特徵。
實驗方案
實驗藥品與動物：實施例1化合物；健康成年ICR小鼠9隻，體重22.9~26.7g，購自維通利華實驗動物技術有限公司，生產許可證號：11400700162303。
藥物配置與給藥：稱取實施例1化合物(50.12mg)，加入5.012mL 0.5%羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)(0.5%吐溫-20，0.9%BeOH)，同時渦旋混合3分鐘，配置成均勻混懸液；健康成年ICR小鼠9隻，禁食過夜後灌胃給藥，給藥劑量分別為100mg/kg，給藥體積為10mg/mL。
樣品採集：於給藥前和給藥後15分鐘、30分鐘、1小時、 2小時、4小時、8小時、12小時、24小時，眼眶靜脈採血0.08mL，置於肝素化試管中，5500轉/分鐘，離心10分鐘，於-30℃保存，給藥4小時後進食。
樣品處理
血漿樣品處理(For plasma samples)：取10μL樣品，加入IS(含有維拉帕米5ng˙mL-1和格列本脲50ng˙mL-1)的100μL乙腈的溶液中，渦旋混合10分鐘，3700轉/分離心18分鐘，然後取40μL上清液加入120μL水中，渦旋混合10分鐘，取10μL混合液的上清液至LC-MS/MS系統中進行分析。
給藥樣品處理(For dose sample)：將給藥樣品用DMSO稀釋至濃度為200和1000μg˙mL-1，然後將樣品用甲醇和水(4：1,v/v)的混合溶劑稀釋至濃度為20和100μg˙mL-1，取2.5μL稀釋後的樣品加入47.5μL空白血漿，隨後按照血漿樣品處理程序進行。取10μL混合液的上清液至LC-MS/MS系統中進行分析。用LC-MS/MS法測定化合物灌胃給藥後小鼠血漿中的待測化合物含量。
藥代動力學參數結果：本發明的優選化合物的藥代動力學參數如表7所示。
Figure 105130973-A0305-02-0074-44
Figure 105130973-A0305-02-0075-45
從表7可以看出，本發明的實施例1化合物具有較好的藥代動力學性質。
惟以上所述者，僅為本發明的實施例而已，當不能以此限定本發明實施的範圍，凡是依本發明申請專利範圍及專利說明書內容所作的簡單的等效變化與修飾，皆仍屬本發明專利涵蓋的範圍內。
Figure 105130973-A0305-02-0001-1

Claims (30)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽：
    Figure 105130973-A0305-02-0076-47
     其中：D選自N或CR3；R1各自獨立地選自氫原子、F、Cl、Br、氰基、雜環基或吡唑基；其中所述的雜環基或吡唑基任選進一步被一個或多個C1至C6烷基所取代；R2各自獨立地選自氫原子；R3選自環丙基、氰基、-NR4R5、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR4C(O)R5或-C(O)NR4R5，其中所述的環丙基任選進一步被一個或多個鹵素的取代基所取代；R4、R5和R6各自獨立地選自氫原子、C1至C6烷基或鈉離子；m為0、1或2；且n為0、1或2。
  2. 如請求項1所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中，R1各自獨立地選自氫原子。
  3. 如請求項1所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中，R1各自獨立地選自吡唑基，其中所 述的吡唑基任選進一步被一個或多個C1至C6烷基的取代基所取代。
  4. 如請求項1所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中，所述的吡唑基任選進一步被一個或多個乙基的取代基所取代。
  5. 如請求項1所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中，D選自CR3。
  6. 如請求項5所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中，R1各自獨立地選自氫原子；R3為環丙基，其中所述的環丙基任選進一步被一個或多個鹵素的取代基所取代。
  7. 如請求項5所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中，R1各自獨立地選自F、Cl、Br、氰基、雜環基或吡唑基，其中所述的雜環基或吡唑基任選進一步被一個或多個選自C1至C6烷基所取代；R3為環丙基，其中所述的環丙基任選進一步被一個或多個鹵素的取代基所取代。
  8. 如請求項5所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中，R1各自獨立地選自氫原子；R3選自-C(O)OR6，其中，R6的定義如請求項1中所述。
  9. 如請求項5所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中，R1各自獨立地選自氫原子；R3選自-NR4R5，其中，R4、R5的定義如請求項1中所述。
  10. 如請求項5所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或 其可藥用的鹽，其中，R1各自獨立地選自氫原子；R3選自-NR4C(O)R5；其中，R4、R5的定義如請求項1中所述。
  11. 如請求項5所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中，R1各自獨立地選自氫原子；R3選自-C(O)NR4R5；其中，R4、R5的定義如請求項1中所述。
  12. 如請求項5所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中，R1各自獨立地選自氫原子；R3選自-OC(O)R6，其中，R6的定義如請求項1中所述。
  13. 如請求項12所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中R6選自氫原子、甲基、乙基、丙基或丁基。
  14. 如請求項13所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中，R6為甲基或乙基。
  15. 如請求項1所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中，所述的化合物包括：
    Figure 105130973-A0305-02-0078-48
    Figure 105130973-A0305-02-0079-50
  16. 一種如請求項1所述的式(I)化合物的製備方法，所述方法包括：
    Figure 105130973-A0305-02-0079-51
     通式(IA)化合物與通式(IB)化合物反應，當Ra為N的保護基的情況下，進一步脫去保護基Ra，得到通式(I)化合物；其中：Ra選自氫原子或N的保護基；R1、R2、D、m和n的定義如請求項1中所述。
  17. 如請求項16所述的製備方法，其中，Ra為苯磺醯基。
  18. 一種通式(IA)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體 或其可藥用的鹽，
    Figure 105130973-A0305-02-0080-57
     其中：R2、D和n的定義如請求項1中所述。
  19. 如請求項18所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中，所述的化合物包括：
    Figure 105130973-A0305-02-0080-54
  20. 如請求項18所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中，所述的化合物包括：
    Figure 105130973-A0305-02-0080-55
  21. 一種如請求項18所述的式(IA)化合物的製備方法，所述方法包括：
    Figure 105130973-A0305-02-0080-56
     通式(Ia)化合物經過還原反應，得到通式(Ib)化合物；
    Figure 105130973-A0305-02-0081-59
     通式(Ib)化合物在冰浴條件下，與濃鹽酸，亞硝酸鹽反應，在二氯化錫或其水合物的條件下，得到通式(IA)化合物；其中：R2、D和n的定義如請求項1中所述。
  22. 一種藥物組合物，所述的藥物組合物含有有效劑量的根據請求項1~15中任一項所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，及可藥用的載體、賦形劑或它們的組合。
  23. 一種體外抑制FGFR的方法，其中包括將所述的受體與如請求項1~15中任一項所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，或如請求項22所述的藥物組合物相接觸。
  24. 如請求項23所述的體外抑制FGFR的方法，其中，所述的FGFR為FGFR1、FGFR2、FGFR3。
  25. 一種如請求項1~15中任一項所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，或如請求項22所述的藥物組合物在製備FGFR抑制劑的藥物中的用途。
  26. 如請求項25所述的用途，其中，所述的FGFR為FGFR1、FGFR2、FGFR3。
  27. 如請求項25所述的用途，其中，所述的FGFR為FGFR2。
  28. 一種如請求項1~15中任一項所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，或如請求項22所述的藥 物組合物在製備治療癌症藥物中的用途，其中所述的癌症選自肺癌、胃癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌或肝癌。
  29. 如請求項28所述的用途，其中，所述的癌症為小細胞肺癌、胃癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌。
  30. 如請求項29所述的用途，其中，所述的癌症為胃癌。
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