TWI679978B - 眼科疾病治療劑 - Google Patents
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Abstract
本發明係提供以通式(1)表示之嗎啉化合物或其醫藥上容許之鹽為有效成分，作為起因於眼血管新生之眼科疾病之治療劑或預防劑。
Description
本發明係關於以嗎啉化合物或其醫藥上容許之鹽為有效成分，作為起因於眼血管新生之眼科疾病之治療劑或預防劑。
已知血管新生對於創傷治癒及多數疾病之進展有很大的影響。血管新生參予之眼科疾病己知有早產兒視網膜症、糖尿病性視網膜症、老年黃斑部病變症、血管新生青光眼等。又，亦知有經由對眼角膜之種種刺激或侵襲引起之眼角膜血管新生症。於該等疾病中，產生控制機構欠缺之血管新生。血管新生與血管內皮增殖因子(Vascular Endothelial Growth Factor：VEGF)有關，作為抗VEGF藥，以為VEGF抗體之貝伐單抗(Bevacizumab)為代表，己知有索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、哌加他尼鈉(Pegaptanib sodium)、蘭尼單抗(Ranibizumab)、阿柏西普(Aflibercept)及VEGF-Trap EYE等。將VEGF作為標靶之醫藥於臨床上廣泛用於治療老年黃斑部病變症、視網膜靜脈分支閉塞症、視視網膜中心靜脈閉塞症、糖尿病性黄斑症、糖尿病性視網膜症及血管新生青光眼等眼疾病。
惟，上述之抗VEGF藥為了減輕全身性之副作用，係經由玻璃體內注射投予，導至對病患的負擔大，注射時眼組織之損傷、水晶體及視網膜組織經常曝露在細菌感染之風險中。VEGF具有維持正常視網膜脈絡膜血管之恒常性(例如，非專利文獻1：Proc.Natl.Acad.Sci.,2009,106：18751-18756)或作為視網膜神經細胞之營養因子動作(例如，非專利文獻2：Am.J.Patho.,2007,171：53-67)等種種作用，長期抑制VEGF，不可否認的對眼睛組織有帶來惡影響的可能性。因此，開發將VEGF以外之分子作為目標且具有選擇性之血管新生之有效治療法為課題之一。近年來己知藉由為細胞趨化性因子之一之趨化激素(chemokine)誘導血管新生(非專利文獻3：Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,2008,28：1928-1936)。尤其是，己知CC趨化激素家族之CCL11藉由為其受體之CCR3之信號，誘發血管內皮細胞遊走及於體內模型之血管新生(非專利文獻4：J.Immunology,2001,166：7571-7578)。己知CCR3為嗜酸性球之趨化激素受體，將其拮抗劑作為治療氣喘、過敏性鼻炎或異位性皮膚炎之過敏性疾病之目標進行研究(非專利文獻5：Medicinal Research Reviews,2010,30：778-817)。惟，明瞭CCR3在老年黃斑部病變之脈絡膜新生血管之血管內皮細胞有特異性表現，參予其進展(非專利文獻6：Nature,2009,460：225-230)。因此，公開敍述為CCR3拮抗劑之4-[[[[[[(2S)-4-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-嗎啉基]甲基]-胺基]羰基]胺基]甲基]苯甲醯胺於血管新生老年黃斑部病變症
有用之專利申請(專利文獻1：WO2013/079696)。又，有於眼組織胞漿菌症候群看到之脈絡膜血管新生，亦於脈絡膜血管內皮細胞中看到CCR3之表現(非專利文獻7：Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,2010，51：E-Abstract 3351)、於由於角膜傷害引起之角膜血管新生模型中之角膜血管新生部位中亦看到CCR3之表現之報告(非專利文獻8：Int.J.Ophthalmol.,2012，5：251-257)。另，最近有從增殖性糖尿病視網膜症摘出之增殖膜之血管內皮中看到CCR3表現之報告(非專利文獻9：日本眼科學會雜誌2013年第117卷臨時增刊號摘錄編號P-140)。因此，顯示CCR3拮抗作用之低分子化合物可以與抗VEGF藥不同之作用機轉治療及/或預防眼血管新生。
另一方面，下述式(1)表示之嗎啉化合物或其醫藥上容許之鹽為記載於國際公開說明書WO2006/028284(專利文獻2)及WO2008/007691(專利文獻3)之具有CCR3拮抗作用之化合物。
[式中，環A表示可具有取代基之芳基或可具有取代基之雜芳基，環B表示可具有取代基之伸芳基、可具有取代基之2價雜環基或可具有取代基之C3-8伸環烷基、
m表示0至2之整數、n表示1至5之整數、X表示鍵結、-NH-、-NR1-(式中，R1表示可具有取代基之C1-6烷基)、-CO-、-CO2-、-OCO-、-CONRa-(式中，Ra表示氫原子或可具有取代基之C1-6烷基。以下亦相同。)、-NRaCO-、-NR2CONR3-(式中，R2及R3可相同亦可不同，分別表示氫原子或可具有取代基之C1-6烷基。或R2與R3可一起，與其鍵結之原子一同形成可具有取代基之環。)、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NRaSO2-、-SO2NRa-、可具有取代基之C1-6伸烷基、可具有取代基之C2-6伸烯基、可具有取代基之C2-6伸炔基、-O-Xa-(式中Xa表示可具有取代基之C1-6伸烷基。以下亦相同。)、-Xa-O-、-CO-Xa-、-Xa-CO-、-CONRa-Xa-、-Xa-CONRa-、-NRaCO-Xa-、-Xa-NRaCO-、-S-Xa-、-Xa-S-、-SO-Xa-、-Xa-SO-、-NRa-Xa-、-Xa-NRa-、-SO2-Xa-、-Xa-SO2-、-C(=N-CO2-R1)-、-C(=N-SO2-R1)-、-C(=N-SO2NH2)-、-C(=CH-NO2)-、-C(=N-CN)-或可具有取代基之C3-8亞環烷基、Y表示鍵結、-NH-、-NR4-(式中，R4表示可具有取代基之C1-6烷基。以下亦相同。)、-CO-、-CO2-、-OCO-、-CONRb-(式中，Rb表示氫原子或可具有取代基之C1-6烷基。以下亦相同。)、-NRbCO-、-NR5CONR6-(式中，R5及R6可相同亦可不同，分別表示氫原子或可具有取代基之C1-6烷基。或R5與R6可一起，與其鍵結之原子一同形成可具有取代基之環。)、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NRbSO2-、-SO2NRb-、
可具有取代基之C1-6伸烷基、可具有取代基之C2-6伸烯基、可具有取代基之C2-6伸炔基、-O-Xb-(式中，Xb表示可具有取代基之C1-6伸烷基。以下亦相同。)、-Xb-O-、-CO-Xb-、-Xb-CO-、-CONRb-Xb-、-Xb-CONRb-、-NRbCO-Xb-、-Xb-NRbCO-、-S-Xb-、-Xb-S-、-SO-Xb-、-Xb-SO-、-NRb-Xb-、-Xb-NRb-、-SO2-Xb-、-Xb-SO2-、-C(=N-CO2-R4)-、-C(=N-SO2-R4)-、-C(=N-SO2NH2)-、-C(=CH-NO2)-或-C(=N-CN)-、Z表示氫原子、鹵素原子、可具有取代基之C1-6烷基、可具有取代基之C3-8環烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之雜環基、羥基、硝基、胺基、氰基、可具有取代基之C1-6烷氧基、可具有取代基之單或二-C1-6烷胺基、可具有取代基之C1-7醯胺基、可具有取代基之磺醯胺基、可具有取代基之肼基、可具有取代基之胍基(guanidino)或可具有取代基之脒基。]
惟，並無記載或暗示該等嗎啉化合物用於治療及/或預防眼血管新生之先前技術文獻存在。
[專利文獻1]WO2013/079696號說明書
[專利文獻2]WO2006/028284號說明書
[專利文獻3]WO2008/007691號說明書
[非專利文獻1]Proc. Natl. Acad. Sci., 2009，106：18751-18756
[非專利文獻2]Am. J. Patho., 2007, 171：53-67
[非專利文獻3]Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2008, 28：1928-1936
[非專利文獻4]J. Immunology, 2001, 166：7571-7578
[非專利文獻5]Medicinal Research Reviews, 2010, 30：778-817
[非專利文獻6]Nature, 2009, 460：225-230
[非專利文獻7]Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2010, 51：E-Abstract 3351
[非專利文獻8]Int. J. Ophthalmol., 2012，5：251-257
[非專利文獻9]日本眼科學會雜誌2013年第117卷臨時增刊號 摘錄編號P-140
本發明以提供將嗎啉化合物或其醫藥上容許之鹽作為有效成分，起因於眼血管新生之眼科疾病之治療劑或預防劑為目的。
本發明人等發現顯示CCR3拮抗作用之上述式(1)表示之嗎啉化合物或其醫藥上容許之鹽，可以作為起因於眼血管新生之眼科疾病之治療劑或預防劑，因而完成本發明。
亦即，本發明之要旨為如下所述。
[1]一種起因於眼血管新生之眼科疾病之治療劑或預防劑，係以通式(1)表示之嗎啉化合物或其醫藥上容許之鹽作為有效成分，
[式中，環A表示可具有取代基之芳基或可具有取代基之雜芳基、環B表示可具有取代基之伸芳基、可具有取代基之2價雜環基或可具有取代基之C3-8伸環烷基、m表示0至2之整數、n表示1至5之整數、X表示鍵結、-NH-、-NR1-(式中，R1表示可具有取代基之C1-6烷基。)、-CO-、-CO2-、-OCO-、-CONRa-(式中，Ra表示氫原子或可具有取代基之C1-6烷基，以下亦相同。)、-NRaCO-、-NR2CONR3-(式中，R2及R3可相同亦可不同，分別表示氫原子或可具有取代基之C1-6烷基。或R2與R3可一起，與其鍵結之原子一同形成可具有取代基之環。)、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NRaSO2-、-SO2NRa-、可具有取代基之C1-6伸烷基、可具有取代基之C2-6伸烯基、可具有取代基之C2-6伸炔基、-O-Xa-(式中Xa表示可具有取代基之C1-6伸烷基。以下亦相同。)、-Xa-O-、-CO-Xa-、-Xa-CO-、
-CONRa-Xa-、-Xa-CONRa-、-NRaCO-Xa-、-Xa-NRaCO-、-S-Xa-、-Xa-S-、-SO-Xa-、-Xa-SO-、-NRa-Xa-、-Xa-NRa-、-SO2-Xa-、-Xa-SO2-、-C(=N-CO2-R1)-、-C(=N-SO2-R1)-、-C(=N-SO2NH2)-、-C(=CH-NO2)-、-C(=N-CN)-或可具有取代基之C3-8亞環烷基、Y表示鍵結、-NH-、-NR4-(式中，R4表示可具有取代基之C1-6烷基。以下亦相同。)、-CO-、-CO2-、-OCO-、-CONRb-(式中，Rb表示氫原子或可具有取代基之C1-6烷基。以下亦相同。)、-NRbCO-、-NR5CONR6-(式中，R5及R6可相同亦可不同，分別表示氫原子或可具有取代基之C1-6烷基。或R5與R6可一起，與該等鍵結之原子一同形成可具有取代基之環。)、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NRbSO2-、-SO2NRb-、可具有取代基之C1-6伸烷基、可具有取代基之C2-6伸烯基、可具有取代基之C2-6伸炔基、-O-Xb-(式中，Xb表示可具有取代基之C1-6伸烷基。以下亦相同。)、-Xb-O-、-CO-Xb-、-Xb-CO-、-CONRb-Xb-、-Xb-CONRb-、-NRbCO-Xb-、-Xb-NRbCO-、-S-Xb-、-Xb-S-、-SO-Xb-、-Xb-SO-、-NRb-Xb-、-Xb-NRb-、-SO2-Xb-、-Xb-SO2-、-C(=N-CO2-R4)-、-C(=N-SO2-R4)-、-C(=N-SO2NH2)-、-C(=CH-NO2)-或-C(=N-CN)-、Z表示氫原子、鹵素原子、可具有取代基之C1-6烷基、可具有取代基之C3-8環烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之雜環基、羥基、硝基、胺基、氰基、可具有取代基之C1-6烷氧基、可具有取代基之單或二-C1-6烷胺基、可具有取代基之C1-7醯胺基、可具有取代基之磺醯胺基、可
具有取代基之肼基、可具有取代基之胍基或可具有取代基之脒基。]
[2]一種起因於眼血管新生之眼科疾病之治療方法或預防方法，係包含對動物投予有效量之通式(I)表示之嗎啉化合物或其醫藥上容許之鹽，
[式中，環A表示可具有取代基之芳基或可具有取代基之雜芳基，環B表示可具有取代基之伸芳基、可具有取代基之2價雜環基或可具有取代基之C3-8伸環烷基、m表示0至2之整數、n表示1至5之整數、X表示鍵結、-NH-、-NR1-(式中，R1表示可具有取代基之C1-6烷基)、-CO-、-CO2-、-OCO-、-CONRa-(式中，Ra表示氫原子或可具有取代基之C1-6烷基。以下亦相同。)、-NRaCO-、-NR2CONR3-(式中，R2及R3可相同亦可不同，分別表示氫原子或可具有取代基之C1-6烷基。或R2與R3可一起，與其鍵結之原子一同形成可具有取代基之環。)、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NRaSO2-、-SO2NRa-、可具有取代基之C1-6伸烷基、可具有取代基之C2-6伸烯基、可具有
取代基之C2-6伸炔基、-O-Xa-(式中Xa表示可具有取代基之C1-6伸烷基。以下亦相同。)、-Xa-O-、-CO-Xa-、-Xa-CO-、-CONRa-Xa-、-Xa-CONRa-、-NRaCO-Xa-、-Xa-NRaCO-、-S-Xa-、-Xa-S-、-SO-Xa-、-Xa-SO-、-NRa-Xa-、-Xa-NRa-、-SO2-Xa-、-Xa-SO2-、-C(=N-CO2-R1)-、-C(=N-SO2-R1)-、-C(=N-SO2NH2)-、-C(=CH-NO2)-、-C(=N-CN)-或可具有取代基之C3-8亞環烷基、Y表示鍵結、-NH-、-NR4-(式中，R4表示可具有取代基之C1-6烷基。以下亦相同。)、-CO-、-CO2-、-OCO-、-CONRb-(式中，Rb表示氫原子或可具有取代基之C1-6烷基。以下亦相同。)、-NRbCO-、-NR5CONR6-(式中，R5及R6可相同亦可不同，分別表示氫原子或可具有取代基之C1-6烷基。或R5與R6可一起，與其鍵結之原子一同形成可具有取代基之環。)、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NRbSO2-、-SO2NRb-、可具有取代基之C1-6伸烷基、可具有取代基之C2-6伸烯基、可具有取代基之C2-6伸炔基、-O-Xb-(式中，Xb表示可具有取代基之C1-6伸烷基。以下亦相同。)、-Xb-O-、-CO-Xb-、-Xb-CO-、-CONRb-Xb-、-Xb-CONRb-、-NRbCO-Xb-、-Xb-NRbCO-、-S-Xb-、-Xb-S-、-SO-Xb-、-Xb-SO-、-NRb-Xb-、-Xb-NRb-、-SO2-Xb-、-Xb-SO2-、-C(=N-CO2-R4)-、-C(=N-SO2-R4)-、-C(=N-SO2NH2)-、-C(=CH-NO2)-或-C(=N-CN)-、Z表示氫原子、鹵素原子、可具有取代基之C1-6烷基、可具有取代基之C3-8環烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之雜環基、羥基、硝基、胺基、氰基、可具有取代
基之C1-6烷氧基、可具有取代基之單或二-C1-6烷胺基、可具有取代基之C1-7醯胺基、可具有取代基之磺醯胺基、可具有取代基之肼基、可具有取代基之胍基或可具有取代基之脒基。]
[3]一種通式(1)表示之嗎啉化合物或其醫藥上容許之鹽之使用，係用於製造起因於眼血管新生之眼科疾病之治療劑或預防劑，通式(1)
[式中，環A表示可具有取代基之芳基或可具有取代基之雜芳基，環B表示可具有取代基之伸芳基、可具有取代基之2價雜環基或可具有取代基之C3-8伸環烷基、m表示0至2之整數、n表示1至5之整數、X表示鍵結、-NH-、-NR1-(式中，R1表示可具有取代基之C1-6烷基)、-CO-、-CO2-、-OCO-、-CONRa-(式中，Ra表示氫原子或可具有取代基之C1-6烷基。以下亦相同。)、-NRaCO-、-NR2CONR3-(式中，R2及R3可相同亦可不同，分別表示氫原子或可具有取代基之C1-6烷基。或R2與R3可一起，與其鍵結之原子一同形成可具有取代基之環。)、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NRaSO2-、-SO2NRa-、可具有取
代基之C1-6伸烷基、可具有取代基之C2-6伸烯基、可具有取代基之C2-6伸炔基、-O-Xa-(式中Xa表示可具有取代基之C1-6伸烷基。以下亦相同。)、-Xa-O-、-CO-Xa-、-Xa-CO-、-CONRa-Xa-、-Xa-CONRa-、-NRaCO-Xa-、-Xa-NRaCO-、-S-Xa-、-Xa-S-、-SO-Xa-、-Xa-SO-、-NRa-Xa-、-Xa-NRa-、-SO2-Xa-、-Xa-SO2-、-C(=N-CO2-R1)-、-C(=N-SO2-R1)-、-C(=N-SO2NH2)-、-C(=CH-NO2)-、-C(=N-CN)-或可具有取代基之C3-8亞環烷基、Y表示鍵結、-NH-、-NR4-(式中，R4表示可具有取代基之C1-6烷基。以下亦相同。)、-CO-、-CO2-、-OCO-、-CONRb-(式中，Rb表示氫原子或可具有取代基之C1-6烷基。以下亦相同。)、-NRbCO-、-NR5CONR6-(式中，R5及R6可相同亦可不同，分別表示氫原子或可具有取代基之C1-6烷基。或R5與R6可一起，與其鍵結之原子一同形成可具有取代基之環。)、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NRbSO2-、-SO2NRb-、可具有取代基之C1-6伸烷基、可具有取代基之C2-6伸烯基、可具有取代基之C2-6伸炔基、-O-Xb-(式中，Xb表示可具有取代基之C1-6伸烷基。以下亦相同。)、-Xb-O-、-CO-Xb-、-Xb-CO-、-CONRb-Xb-、-Xb-CONRb-、-NRbCO-Xb-、-Xb-NRbCO-、-S-Xb-、-Xb-S-、-SO-Xb-、-Xb-SO-、-NRb-Xb-、-Xb-NRb-、-SO2-Xb-、-Xb-SO2-、-C(=N-CO2-R4)-、-C(=N-SO2-R4)-、-C(=N-SO2NH2)-、-C(=CH-NO2)-或-C(=N-CN)-、Z表示氫原子、鹵素原子、可具有取代基之C1-6烷基、可具有取代基之C3-8環烷基、可具有取代基之芳基、可具有
取代基之雜環基、羥基、硝基、胺基、氰基、可具有取代基之C1-6烷氧基、可具有取代基之單或二-C1-6烷胺基、可具有取代基之C1-7醯胺基、可具有取代基之磺醯胺基、可具有取代基之肼基、可具有取代基之胍基或可具有取代基之脒基。]
此處，較佳之通式(1)之態樣為環B為可具有取代基之伸芳基或可具有取代基之2價雜環基、X表示鍵結、-NH-、-NR1-(式中，R1表示可具有取代基之C1-6烷基。)、-CO-、-CO2-、-OCO-、-CONRa-(式中，Ra表示氫原子或可具有取代基之C1-6烷基。以下亦相同。)、-NRaCO-、-NR2CONR3-(式中，R2及R3可相同亦可不同，分別表示氫原子或可具有取代基之C1-6烷基。或R2與R3可一起，與其鍵結之原子一同形成可具有取代基之環。)、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NRaSO2-、-SO2NRa-、可具有取代基之C1-6伸烷基、可具有取代基之C2-6伸烯基、可具有取代基之C2-6伸炔基、-O-Xa-(式中Xa表示可具有取代基之C1-6伸烷基。以下亦相同。)、-Xa-O-、-CO-Xa-、-Xa-CO-、-CONRa-Xa-、-Xa-CONRa-、-NRaCO-Xa-、-Xa-NRaCO-、-S-Xa-、-Xa-S-、-SO-Xa-、-Xa-SO-、-NRa-Xa-、-X-NRa-、-SO2-Xa-、-Xa-SO2-、-C(=N-CO2-R1)-、-C(=N-SO2-R1)-、-C(=N-SO2NH2)-、-C(=CH-NO2)-或-C(=N-CN)-。
其他較佳之通式(1)之態樣，係m為0或2。
其他較佳之通式(1)之態樣，係m為0。
其他較佳之通式(1)之態樣，係X表示鍵結、
-NH-、-NR1-(式中，R1表示可具有取代基之C1-6烷基。)、-CO-、-CO2-、-OCO-、-CONRa-(式中，Ra表示氫原子或可具有取代基之C1-6烷基。以下亦相同。)、-NRaCO-、-NR2CONR3-(式中，R2及R3可相同亦可不同，分別表示氫原子或可具有取代基之C1-6烷基。)、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NRaSO2-、-SO2NRa-、可具有取代基之C2-6伸烯基、-CO-Xa-(式中Xa表示可具有取代基之C1-6伸烷基。以下亦相同。)、-Xa-CO-、-CONRa-Xa-、-Xa-CONRa-、-NRaCO-Xa-、-Xa-NRaCO-或可具有取代基之C3-8亞環烷基。
其他較佳之通式(1)之態樣，係X表示鍵
結、-CO-、-CONRa-(式中，Ra表示氫原子或可具有取代基之C1-6烷基。以下亦相同。)、-NRaCO-、-CO-Xa-(式中Xa表示可具有取代基之C1-6伸烷基。以下亦相同。)、-Xa-CO-、-CONRa-Xa-、-Xa-CONRa-、-NRaCO-Xa-或-Xa-NRaCO-。
其他較佳之通式(1)之態樣，係Y表示鍵
結、-NH-、-NR4-(式中，R4表示可具有取代基之C1-6烷基。)、-CO-、-CO2-、-OCO-、-CONRb-(式中，Rb表示氫原子或可具有取代基之C1-6烷基。以下亦相同。)、-NRbCO-、-NR5CONR6-(式中，R5及R6可相同亦可不同，分別表示氫原子或可具有取代基之C1-6烷基。)、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NRbSO2-、-SO2NRb-、-CO-Xb-(式中Xb表示可具有取代基之C1-6伸烷基。以下亦相同。)、-Xb-CO-、-CONRb-Xb-、-Xb-CONRb-、-NRbCO-Xb-或-Xb-NRbCO-。
其他較佳之通式(1)之態樣，係Y表示鍵結、
-CO-、-CONRb-(式中，Rb表示氫原子或可具有取代基之C1-6烷基。以下亦相同。)、-NRbCO-、-CO-Xb-(式中，Xb表示可具有取代基之C1-6伸烷基。以下亦相同。)、-Xb-CO-、-CONRb-Xb-、-Xb-CONRb-、-NRbCO-Xb-或-Xb-NRbCO-。
其他較佳之通式(1)之態樣，係Z為氫原
子、鹵素原子、可具有取代基之C1-6烷基、可具有取代基之C3-8環烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之雜環基、羥基、硝基、胺基、氰基、可具有取代基之C1-6烷氧基、可具有取代基之單或二-C1-6烷胺基、可具有取代基之C1-7醯胺基、可具有取代基之磺醯胺基、可具有取代基之肼基、可具有取代基之胍基或可具有取代基之脒基。
其他較佳之通式(1)之態樣，係Z為氫原
子、羥基、胺基、可具有取代基之C1-6烷基、可具有取代基之C1-6烷氧基、可具有取代基之芳基或可具有取代基之雜環基。
其他較佳通式(1)之態樣為下述通式(1a)
[式中，環C表示可具有取代基之芳基或可具有取代基之雜芳基，其他各符號與上述通式(1)者同意義。]。
其他較佳之通式(1)或通式(1a)之態樣，係環A為可具有取代基之苯基。
其他較佳之通式(1)或通式(1a)之態樣，係n為1至3之整數。
其他較佳之通式(1)或通式(1a)之態樣，係嗎啉2位之絕對組態為S組態。
其他較佳通式(1)之態樣為選自由下列化合物及該等之醫藥上容許之鹽所成群組者(2S)-[4-(羧甲基)噻唑-2-基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-[4-(3-胺基苯基)噻唑-2-基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-[4-(3-胺基甲醯基-4-羥基苯基)噻唑-2-基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}-[4-(吡啶-4-基)噻唑-2-基硫基]乙醯胺、(2S)-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}-[4-(3,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基硫基]乙醯胺、(2S)-(4-胺基甲醯基噻唑-2-基硫基)-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-{4-[(2-胺基-2-側氧基乙基)胺基羰基]噻唑-2-基硫基}-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}-[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-2-基硫基]乙醯胺、(2S)-(5-胺基-8H-茚并[1,2-d]噻唑-2-基硫基)-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、
(2S)-(4-羧基苯硫基)-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-{4-[(2-胺基-2-側氧基乙基)胺基羰基]苯硫基}-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-{4-[(2-羧基乙基)胺基羰基]噻唑-2-基硫基}-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-(5-乙醯胺基-1,3,4-噻二唑-2-基硫基)-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-4-(4-胺基甲醯基噻唑-2-基硫基)-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}丁醯胺、(2S)-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}-[4-(1H-四唑-5-基)噻唑-2-基硫基]乙醯胺、(2S)-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基硫基)乙醯胺、(2S)-(E)-[4-(2-胺基甲醯基乙烯-1-基)噻唑-2-基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-[4-(胺基甲醯基甲基)噻唑-2-基硫基]-N-{[4-(3,4-氟苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-[4-(胺基甲醯基甲基)噻唑-2-基硫基]-N-{[4-(4-氟苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-(4-羧基-5-甲基噻唑-2-基硫基)-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-(4-胺基甲醯基-5-甲基噻唑-2-基硫基)-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、
(2S)-(4-胺基甲醯基噻唑-2-基硫基)-N-{[4-(3-氯-4-氟苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-[4-(2-胺基-2-側氧基乙基)胺基羰基噻唑-2-基硫基]-N-{[4-(3,4-二氟苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基硫基)-N-{[4-(3-氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基硫基)-N-{[4-(3,4-二氟苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}-(嘧啶-2-基硫基)乙醯胺、(2S)-(3-乙醯基-2-側氧基-2H-色烯-6-基硫基)-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-N-{[4-(3,4-二氟苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基硫基)乙醯胺、(2S)-[6-(胺基甲醯基甲基)吡嗪-2-基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺及(2S)-4-(環戊烷磺醯基)-N-{[4-(3-氯-4-氟苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}丁醯胺。
此處，起因於眼血管新生之眼科疾病之較佳態樣為起因於角膜、脈絡膜或視網膜之血管新生之眼科疾病。
起因於眼血管新生之眼科疾病之其他較佳態樣為早產兒視網膜症、糖尿病性視網膜症、角膜血管新生症、黃斑部病變症、血管新生青光眼、脈絡膜血管新生症、血管新
生黄斑症、視網膜靜脈分支閉塞症、視網膜中心靜脈閉塞症或糖尿病性黄斑症。
起因於眼血管新生之眼科疾病之其他較佳態樣為老年黃斑部病變症。
起因於眼血管新生之眼科疾病之其他較佳態樣為滲出型老年黃斑部病變症。
此處，更佳通式(1)之態樣與更佳之起因於眼血管新生之眼科疾病之組合為通式(1)為(2S)-[4-(羧甲基)噻唑-2-基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺氫溴酸鹽與起因於眼血管新生之眼科疾病為老年黃斑部病變症之組合。
此處，更佳之通式(1)之態樣與更佳之起因於眼血管新生之眼科疾病之組合為通式(1)為(2S)-[4-(羧甲基)噻唑-2-基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺氫溴酸鹽與起因於眼血管新生之眼科疾病為滲出型老年黃斑部病變症之組合。
由於本發明化合物抑制眼血管新生，咸認有用於作為起因於眼血管新生之眼科疾病，具體而言為早產兒視網膜症、糖尿病性視網膜症、角膜血管新生症、黃斑部病變症、血管新生青光眼、脈絡膜血管新生症、血管新生黄斑症、視網膜靜脈分支閉塞症、視網膜中心靜脈閉塞症或糖尿病性黄斑症等之治療劑或預防劑。
第1圖為顯示本專利申請案之發明化合物對於激光照射誘導脈絡膜血管新生小鼠模型(CNV模型)之CNV抑制作用之圖。
本說明書中使用之用語及符號為如以下之定義。
「鹵素原子」可列舉例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
「可具有取代基之芳基」之「芳基」係指單環至3環式之C6-14芳基，可列舉例如苯基、萘基、蒽基、茚基等，較佳例可列舉苯基、萘基等，更佳例可列舉苯基。
又，該等「芳基」可一部分被氫化。被氫化之位置並無特別限定。部分被氫化之芳基可列舉例如四氫萘基、茚滿基等。
「芳基」具有「取代基」時，其種類及數目並無特別限定，係在其可取代之位置具有1個至4個選自以下定義之「取代基」之取代基。芳基可具有之取代基之合適例可列舉鹵素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、羥基、胺基、單或二-(C1-11醯基)胺基、羧基、C1-6烷氧基-羰基、胺基甲醯基、羥基脒基等，更佳例可列舉氯原子、氟原子、氰基、硝基、甲基、三氟甲基、甲氧基、羥基、胺基、乙醯胺基、羧基、甲氧基羰基、胺基甲醯基、羥基脒基，另，較佳之例可列舉氟原子、氯原
子、甲基或三氟甲基，更佳例可列舉氟原子或氯原子。
「可具有取代基之雜芳基」之「雜芳基」
係指除了碳原子以外，另含有1至4個作為環原子之1至3種選自氮原子、硫原子及氧原之雜原子之5至7員芳族雜環(單環式)基，可列舉例如呋喃基、噻-吩基、吡咯基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1,3,5-三嗪基、氮呯基(azepinyl)、二氮呯基等。又，「雜芳基」亦包含從除了碳原子以外，另含有1至4個作為環原子之1至3種選自氮原子、硫原子及氧原子之5至7員芳族雜環，與苯環或上述芳族雜環(單環式)基縮合形成之芳族雜環(2環或2環以上)衍生之基，可列舉例如吲哚基、異吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、喹啉基、異喹啉基等。
又，該等「雜芳基」可一部分被氫化。被
氫化之位置並無特別限定。部分被氫化之雜芳基可列舉例如四氫苯并咪唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等。
雜芳基之較佳例可列舉呋喃基、噻吩基、
噻唑基、吡啶基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基，更佳例可列舉呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基。
「雜芳基」具有「取代基」時，其種類及
數目並無特別限定，可於其可取代之位置具有1個至4個選自以下定義之「取代基」之取代基。雜芳基可具有之取代基之合適例可列舉鹵素原子、氰基、硝基，更佳例可列舉鹵素原子。
「可具有取代基之伸芳基」之「伸芳基」
係指於上述「芳基」之任意位置另具有鍵結手之2價基，可列舉例如伸苯基、伸萘基、伸茚基等2價基。
該等「伸芳基」可部分被氫化。被氫化之
位置並無特別限定。部分被氫化之伸芳基可列舉例如四氫伸萘基、伸茚滿基等。
伸芳基之較佳例可列舉伸苯基、伸萘基、
伸茚滿基等，更佳例可列舉伸苯基等。
「伸芳基」具有取代基時，其種類及數目
並無特別限定，可於其可取代之位置具有1個至3個選自以下定義之「取代基」之取代基。伸芳基可具有之取代基之合適例可列舉C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、側氧基等，更佳例可列舉側氧基。
於環B中之「可具有取代基之2價雜環基」
及於Z中之「可具有取代基之雜環基」之「雜環基」係指除了碳原子以外，另含有1至4個作為環原子之1至3種選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之5至14員單環至3環式之雜環基。「雜環基」包含飽和環、芳環(包含上述定義之「雜芳基」)及其部分被氫化之環基。部分被氫化之雜芳基可列舉例如二氫呋喃基、二氫噻吩基、吡咯啉基、
噻唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、異噁唑啉基、異噻唑啉基、咪唑啉基、1,2,4-噁二唑啉基、1,3,4-噁二唑啉基、1,2,3-三唑啉基、1,2,4-三唑啉基、1,2,4-噻二唑啉基、1,3,4-噻二唑啉基、二氫噠嗪基、四氫苯并咪唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等。
「飽和雜環基」可列舉例如吡咯啶基、哌
啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、嗎啉基、噻唑啶基、硫代碼啉基、高哌嗪基等。又，「雜環基」包含除了碳原子以外，另含有1至4個作為環原子之選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之「經交聯之雜環基」，該交聯環基可列舉例如3-氮雜二環[3.2.2]壬烷-3-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基等。
「雜環基」具有「取代基」時，其種類及
數目並無特別限定，可於其可取代之位置具有1個至4個選自以下定義之「取代基」之取代基。雜環基可具有之取代基之合適例可列舉C1-6烷基、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、C1-6烷氧基-羰基、胺基甲醯基、側氧基等，更好為甲基、乙氧基羰基、胺基甲醯基、側氧基。
「雜環基」之較佳例可列舉吡啶基、吡嗪
基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑基、吡咯基、吡咯啶基、嗎啉基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、喹嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1,8-萘啶基、吖啶基、嘌呤基、蝶啶基、1,2,4-噁二唑基、
1,2,4-噁二唑啉基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,5-三嗪基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、四唑基、哌啶基、哌嗪基、氮呯基、氮雜環庚基、二氮雜環庚基、二氮呯基、四氫呋喃基、嗎啉基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、吲唑基、吲哚嗪基、咔唑基、四氫苯并咪唑基、色滿基、異色滿基、色烯基、異色烯基、[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基、4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶基、1H-苯并[b]氮呯基、2,3-二氫-1H-苯并[b]氮呯基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、3-氮雜二環[3.2.2]壬烷-3-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、8H-茚并[1,2-d]噻唑基、4,5-二氫-萘并[1,2-d]噻唑基等，更佳例可列舉吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,5-三嗪基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、8H-茚并[1,2-d]噻唑基、4,5-二氫-萘并[1,2-d]噻唑基，更佳例可列舉噻唑基、1,3,4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻吩基，另，最佳例可列舉噻唑基、1,3,4-噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基。
「可具有取代基之2價雜環基」係指於上述「雜環基」之任意位置具有鍵結鍵之2價基。鍵結鍵之位
置並無特別限定，可依據基之種類適當選擇。「2價雜環基」之較佳例可列舉吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、可部分被氫化之噠嗪基、可部分被氫化之茚并噻唑基、可部分被氫化之萘噻唑基、喹唑啉基、色烯基、可部分被氫化之噻唑并吡啶基、苯并氮呯基、噻吩并吡啶基、苯并噻唑基、咪唑基、四唑基等，更佳例可列舉噻吩基、噻唑基、1,3,4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基等，最佳例可列舉噻唑基、1,3,4-噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基。
「2價雜環基」具有「取代基」時，其種類
及數目並無特別限定，可於其可取代之位置含有1個至3個選自以下定義之「取代基」之取代基。2價雜環基可具有之取代基之合適例可列舉C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素原子、側氧基、側硫基等，更佳例可列舉甲基、側氧基，又以側氧基最佳。
「可具有取代基之C3-8伸環烷基」之「C3-8
伸環烷基」係指碳原子數3至8之單環式至3環式之伸環烷基(包含「經交聯之伸環烷基」)，可列舉例如伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環已基、伸環庚基、伸環辛基、伸原冰片基、伸二環[2.2.1]庚基或伸二環[2.2.2]辛基等，較好可列舉伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環已基。
「C3-8伸環烷基」具有「取代基」時，其種
類及數目並無特別限定，可於其可取代之位置具有1個至4個選自以下定義之「取代基」。C3-8伸環烷基可具有之取代基之合適例可列舉C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、胺基、鹵素原子、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基等。
「可具有取代基之C1-6烷基」之「C1-6烷基」
係指碳原子數1至6之直鏈或支鏈烷基，可列舉例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基等。
「C1-6烷基」之較佳例可列舉甲基、乙基、
正丙基、異丙基、正丁基、異丁基等，更佳例可列舉甲基、乙基等。
「C1-6烷基」具有取代基時，其種類及數目
並無特別限定，可於其可取代之位置具有1個至4個選自以下定義之「取代基」，取代基之種類及數目並無特別限定。「C1-6烷基」可具有之取代基之合適例可列舉C1-6烷氧基、羥基、鹵素原子等。
X表示之-NR2CONR3-(式中，R2及R3可相同
亦可不同，分別表示氫原子或烷基。或R2與R3可一起，與該等鍵結之原子一同形成環)中之「R2與R3可一起，與
其鍵結之原子一同形成可具有取代基之環」之「環」可列舉上述定義之「雜環基」中包含之「含氮飽和雜環」(例如，1,3-咪唑啶-2-酮、3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮等)。
「環」具有「取代基」時，其種類及數目
並無特別限定，可於其可取代之位置含有1個至3個選自以下定義之「取代基」。「環」可具有之取代基之合適例可列舉C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素原子等。
「可具有取代基之C1-6伸烷基」之「C1-6伸
烷基」係指碳原子數1至6之伸烷基鏈，可列舉例如亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基等。「C1-6伸烷基」之較佳例可列舉亞甲基、伸乙基、三亞甲基、更佳例可列舉亞甲基、伸乙基。
「C1-6伸烷基」具有「取代基」時，其種類
及數目並無特別限定，可於其可取代之位置具有1個至3個選自以下定義之「取代基」。「C1-6伸烷基」可具有之取代基之合適例可列舉C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、羧基、胺基甲醯基等，更好為甲基、異丁基、羧基。
該「C1-6伸烷基」經1或2個以上上述之C1-6
烷基取代時，表示支鏈狀之伸烷基鏈(例如，甲基亞甲基、二甲基亞甲基、1-甲基伸乙基、2-甲基伸乙基、1,1-二甲基伸乙基、2,2-二甲基伸乙基、乙基亞甲基、二乙基亞甲基、1-乙基伸乙基、2-乙基伸乙基、1-甲基三亞甲基、1,1-二甲基三亞甲基、2-甲基三亞甲基、2,2-二甲基三亞甲基、3-甲基三亞甲基、3,3-二甲基三亞甲基、1-乙基三亞甲基、2-
乙基三亞甲基、3-乙基三亞甲基等)。
「可具有取代基之C2-6伸烯基」之「C2-6伸
烯基」為於上述「C1-6伸烷基」之任意位置具有雙鍵之直鏈或支鏈、碳原子數2至6之伸烯基，雙鍵之位置及數目並無特別限定。「C2-6伸烯基」可列舉伸乙烯基、1-伸丙烯基、2-伸丙烯基、1-伸丁烯基、2-伸丁烯基、3-伸丁烯基、1-伸戊烯基等，較好可列舉伸乙烯基、1-伸丙烯基、2-伸丙烯基。「C2-6伸烯基」具有「取代基」時，其種類及數目並無特別限定，可於其可取代之位置具有1個至3個選自以下定義之「取代基」。「C2-6伸烯基」可具有之取代基之合適例可列舉C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素原子等。
「可具有取代基之C2-6伸炔基」之「C2-6伸
炔基」係指於「C1-6伸烷基」之任意位置具有參鍵之直鏈或支鏈、碳原子數2至6之伸炔基。參鍵之位置及數目並無特別限定。「C2-6伸炔基」可列舉伸乙炔基、1-伸丙炔基、2-伸丙炔基、1-伸丁炔基、2-伸丁炔基、3-伸丁炔基、1-伸戊炔基等，較好可列舉伸乙炔基、1-伸丙炔基、2-伸丙炔基。「C2-6伸炔基」具有「取代基」時，其種類及數目並無特別限定，可於其可取代之位置具有1個至3個選自以下定義之「取代基」。「C2-6伸炔基」可具有之取代基之合適例可列舉C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素原子等。
「可具有取代基之C3-8亞環烷基」之「C3-8
亞環烷基」係指碳原子數3至8之單環式至3環式之亞環烷基(包含「經交聯之亞環烷基」)，可列舉例如亞環丙基、
亞環丁基、亞環戊基、亞環己基、亞環庚基、亞環辛基、亞原冰片基、亞二環[2.2.1]庚基或亞二環[2.2.2]辛基等，較好可列舉亞環丙基、亞環丁基、亞環戊基、亞環己基。
「C3-8亞環烷基」具有「取代基」時，其種
類及數目並無特別限定，可於其可取代之位置具有1個至4個選自以下定義之「取代基」。C3-8亞環烷基可具有之取代基之合適例可列舉C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、胺基、鹵素原子、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基等。
Y表示之-NR5CONR6-(式中，R5及R6可相同
亦可不同，分別表示氫原子或烷基。或R5與R6可一起，與該等鍵結之原子一同形成環。)中之「R5及R6可一起，與該等鍵結之原子一同形成可具有取代基之環」中之「環」可列舉上述定義之「雜環基」中包含之「含氮飽和雜環」(例如1,3-咪唑啶-2-酮、3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮等)。
「環」具有「取代基」時，其種類及數目
並無特別限定，可於其可取代之位置含有1個至3個選自以下定義之「取代基」之取代基。「環」可具有之取代基之合適例可列舉C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素原子等。
「可具有取代基之C3-8環烷基」之「C3-8環
烷基」係指碳原子數3至8之單環式至3環式之環烷基(包含「經交聯之環烷基」)，可列舉例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、原冰片烷基、二環[2.2.1]庚基或二環[2.2.2]辛基等，較好可列舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
「C3-8環烷基」具有「取代基」時，其種類
及數目並無特別限定，可於其可取代之位置具有1個至4個選自以下定義之「取代基」之取代基。C3-8環烷基可具有之取代基之合適例可列舉C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素原子等。
「可具有取代基之C1-6烷氧基」之「C1-6烷
氧基」係指碳原子數1至6之直鏈或支鏈之烷氧基，可列舉例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、第3戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己基氧基、異己基氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基等。
「C1-6烷氧基」之較佳例可列舉甲氧基、乙
氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基等，更佳例可列舉甲氧基、乙氧基等。
「C1-6烷氧基」具有取代基時，其種類及數
目並無特別限定，可於其可取代之位置具有1個至4個選自以下定義之「取代基」，取代基之種類及數目並無特別限定。「C1-6烷氧基」可具有之取代基之合適例可列舉C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素原子等。
「可具有取代基之單或二-C1-6烷胺基」之
「單或二-C1-6烷胺基」係以碳原子數1至6個之直鏈狀或支鏈狀烷基，經單或二取代之烷胺基(二烷胺基中總碳原子數為2至12)，表示甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、甲基乙胺基、丙胺基、二丙胺基、異丙胺基、二異丙胺基、丁胺基、二丁胺基、異丁胺基、第二丁胺基、第三丁胺基、戊胺基、己胺基等。
「單或二-C1-6烷胺基」之較佳例可列舉甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、甲基乙胺基、丙胺基、二丙胺基、異丙胺基、二異丙胺基等。更好可列舉甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、甲基乙胺基、丙胺基等。
「單或二-C1-6烷胺基」具有「取代基」時，其種類及數目並無特別限定，可於其可取代之位置具有1個至4個選自以下定義之「取代基」。單或二-C1-6烷胺基可具有之取代基之合適例可列舉C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素原子等。
「可具有取代基之C1-7醯胺基」之「C1-7醯胺基」為於醯基部具有碳原子數1至7個之烷醯基(例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、三甲基乙醯基等)、碳原子數3至7個之烯醯基(例如丙烯醯基、甲基丙烯醯基、巴豆醯基等)、碳原子數3至7個之炔醯基(例如丙炔醯基等)、苯甲醯基等之醯胺基，例示乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基、戊醯胺基、三甲基乙醯胺基、苯甲醯胺基等。
「C1-7醯胺基」之較佳例可列舉乙醯胺基、
丙醯胺基、丁醯胺基、戊醯胺基、三甲基乙醯胺基、苯甲醯胺基等，更佳例可列舉乙醯胺基、丙醯胺基、苯甲醯胺基等。
「C1-7醯胺基」具有「取代基」時，其種類
及數目並無特別限定，可於其可取代之位置具有1個至4個選自以下定義之「取代基」。C1-7醯胺基可具有之取代基之合適例可列舉C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素原子等。
「可具有取代基之磺醯胺基」具有「取代
基」時，其種類及數目並無特別限定，於胺基具有選自以下定義之「取代基」。磺醯胺基可具有之取代基之合適例可列舉胺基、C1-6烷基、芳基、雜芳基等。
「可具有取代基之肼基」具有「取代基」
時，其種類及數目並無特別限定，於其可取代之位置具有1個至3個選自以下定義之「取代基」。肼基可具有之取代基之合適例可列舉C1-6烷基、芳基、雜芳基等。又，芳基、雜芳基之例為如前所述。
「可具有取代基之胍基」具有「取代基」
時，其種類及數目並無特別限定，於其可取代之位置具有1個至3個選自以下定義之「取代基」。胍基可具有之取代基之合適例可列舉羥基、硝基、氰基等。
「可具有取代基之脒基」具有「取代基」
時，其種類及數目並無特別限定，於其可取代之位置具有1個至3個選自以下定義之「取代基」。脒基可具有之取代基之合適例可列舉羥基、硝基、氰基等。
於上述可具有取代基之各基中之「取代基」
並無特別限定，可列舉例如鹵素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等)、C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基等碳原子數1至6之直鏈或支鏈烷基)、C3-8環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、原冰片烷基、二環[2.2.1]庚基或二環[2.2.2]辛基等)、C3-8環烷基氧基(例如環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基、環庚基氧基、環辛基氧基、原冰片烷基氧基、二環[2.2.1]庚基氧基或二環[2.2.2]辛基氧基等)、C1-6鹵烷基(例如三氟甲基等至少具有1個上述鹵素原子之上述C1-6烷基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、第二戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己基氧基、異己基氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基等
碳原子數1至6之直鏈或支鏈烷氧基)、C1-6鹵烷氧基(例如三氟甲氧基等至少具有1個上述鹵素原子之上述C1-6烷氧基)、C6-14芳基(例如苯基、萘基、蒽基等)、C6-14芳基氧基(例如苯基氧基、萘基氧基、蒽基氧基等)、羥基、硝基、胺基、單或二-C1-6烷胺基(例如甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、二異丙胺基等)、單或二(C3-8環烷基)胺基(例如環丙胺基、環丁胺基、環戊胺基、環己胺基、環庚胺基、環辛胺基、原冰片烷胺基、二環[2.2.1]庚胺基、二環[2.2.2]辛胺基、二環丙胺基、二環丁胺基、二環戊胺基、二環己胺基、二環庚胺基、二環辛胺基、二原冰片烷胺基、二(二環[2.2.1]庚基)胺基、二(二環[2.2.2]辛基)胺基等)、單或二-(C6-14芳基)胺基(例如苯胺基、萘胺基、蒽胺基、二苯胺基等)、C1-11醯基[例如C1-7烷醯基(例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、三甲基乙醯基等)、C3-7烯醯基(例如丙烯醯基、甲基丙烯醯基、巴豆醯基等)、C3-7炔醯基(例如丙炔醯基等)、C7-11芳醯基(例如苯甲醯基、1-萘醯基、2-萘醯基等)等]、單或二-(C1-11醯基)胺基(例如乙醯胺基、苯甲醯胺基等具有上述C1-11醯基之胺基)、單或二-(C1-6烷氧基-羰基)胺基(例如甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基等)、磺醯胺基、胺基-C1-6烷基(例如胺基甲基、胺基乙基等)、單或二-(C1-6烷基)胺基-C1-6烷基(例如甲胺基甲基、乙胺基甲基等)、C3-8環狀胺基(例如氮雜環丙基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基等)、肼基、胍基、脒基、羥基脒基、C1-6烷氧
基脒基(例如甲氧基脒基、乙氧基脒基等)、胺基亞甲胺基、亞胺基、羧基、C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊基氧基羰基等)、胺基甲醯基、單或二-(C1-6烷基)胺基羰基(例如甲胺基羰基、乙胺基羰基、丙胺基羰基、異丙胺基羰基、丁胺基羰基、第二丁胺基羰基、第三丁胺基羰基、二甲胺基羰基、二乙胺基羰基、乙基甲胺基羰基、二丙胺基羰基、甲基丙胺基羰基、二異丙胺基羰基等)、單或二-(C6-14芳基)胺基羰基(例如苯胺基羰基、萘胺基羰基等)、氰基、C7-13芳烷基(例如苯甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、3-苯基丙基、1-苯基丁基、4-苯基丁基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、1-(1-萘基)乙基、2-(1-萘基)乙基、1-(2-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基等具有C6-10芳基之C1-3烷基)、單或二-(C7-13芳烷基)胺基羰基(例如苯甲基胺基羰基、2-苯基乙胺基羰基等)、雜芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、氮呯基、二氮呯基等)、雜芳基-C1-3烷基(例如2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、1-(2-吡啶基)乙基、1-(3-吡啶基)乙基、1-(4-吡啶基)乙基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(2-吡啶基)丙基等具有上述雜芳基之上述C1-3烷基)、單或二-(雜芳基-C1-3烷基)胺基羰基(例如2-吡啶基甲胺基羰基、3-吡啶基甲胺基羰基等)、羥基、
巰基、C1-6烷硫基(例如甲硫基、乙硫基等)、C6-14芳硫基(例如苯硫基、萘硫基等)、-SO3H、-SO2NH2、磺醯胺基、側氧基或側硫基等。
於通式(1)中，環A表示可具有取代基之芳基或可具有取代基之雜芳基，較好為可具有取代基之苯基。
環A之取代基較好為鹵素原子(例如氟原子、氯原子等，尤其是氯原子)、可具有取代基之C1-6烷基(例如可經鹵素原子取代之C1-6烷基，尤其是甲基、三氟甲基)或可具有取代基之C1-6烷氧基(例如可經鹵素原子取代之C1-6烷氧基，尤其是甲氧基)等。
環A更好為經1或2個氟原子或氯原子取代之苯基，最好為於3位及/或4位經1或2個氟原子或氯原子取代之苯基，尤其是3,4-二氯苯基或3,4-二氟苯基。
環B表示可具有取代基之伸芳基、可具有取代基之2價雜環基、可具有取代基之C3-8伸環烷基，較好為可具有取代基之伸芳基或可具有取代基之伸雜芳基。環B之較佳例可列舉伸苯基、伸噻吩基、伸吡啶基、可經甲基取代之伸噻唑基、1,3,4-伸噻二唑基、可經側氧基取代、可部分被氫化之伸噠嗪基、茚并伸噻唑基、萘并伸噻唑基、噻唑并伸吡啶基、苯并伸噻唑基、可部分被氫化之噻唑并伸吡啶基、伸異噁唑啉基、伸嘧啶基、可經側氧基取代之伸色烯基、伸喹唑啉、苯并伸氮呯基、噻吩并伸吡啶基、可經側氧基取代之伸茚滿基、伸呋喃基、伸萘基、伸咪唑啶基、伸吡嗪基、伸環戊基、伸四唑基，更好為伸
苯基、伸噻吩基、伸噻唑基、1,3,4-伸噻二唑基、可經側氧基取代、可部分被氫化之伸噠嗪基。另，更佳之態樣可列舉伸噻唑基。另，更佳之另一態樣可列舉1,3,4-伸噻二唑基。另，更佳之另一態樣可列舉可經側氧基取代、可部分被氫化之伸噠嗪基。又，環B之取代基較好為C1-6烷基或側氧基等，更好為甲基。
m表示0至2之整數，較好為0或2，更好為0。
n表示1至5之整數，較好為1至3，更好為1。
X表示鍵結、-NH-、-NR1-(式中，R1表示可具有取代基之C1-6烷基。以下亦相同。)、-CO-、-CO2-、-OCO-、-CONRa-(式中，Ra表示氫原子或可具有取代基之C1-6烷基。以下亦相同。)、-NRaCO-、-NR2CONR3-(式中，R2及R3可相同亦可不同，分別表示氫原子或可具有取代基之C1-6烷基。或R2與R3可一起，與其鍵結之原子一同形成可具有取代基之環。以下亦相同。)、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NRaSO2-、-SO2NRa-、可具有取代基之C1-6伸烷基、可具有取代基之C2-6伸烯基、可具有取代基之C2-6伸炔基、-O-Xa-(式中Xa表示可具有取代基之C1-6伸烷基。以下亦相同。)、-Xa-O-、-CO-Xa-、-Xa-CO-、-CONRa-Xa-、-Xa-CONRa-、-NRaCO-Xa-、-Xa-NRaCO-、-S-Xa-、-Xa-S-、-SO-Xa-、-Xa-SO-、-NRa-Xa-、-Xa-NRa-、-SO2-Xa-、-Xa-SO2-、-C(=N-CO2-R1)-、-C(=N-SO2-R1)-、-C(=N-SO2NH2)-、-C(=CH-NO2)-、-C(=N-CN)-
或可具有取代基之C3-8亞環烷基；較好為鍵結、-NH-、-NR1-、-CO-、-CO2-、-OCO-、-CONRa-、-NRaCO-、-NR2CONR3-、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NRaSO2-、-SO2NRa-、可具有取代基之C2-6伸烯基、-CO-Xa-、-Xa-CO-、-CONRa-Xa-、-Xa-CONRa-、-NRaCO-Xa-、-Xa-NRaCO-或可具有取代基之C3-8亞環烷基；更好為鍵結、-CO-、-CONRa-、-NRaCO-、-CO-Xa-、-Xa-CO-、-CONRa-Xa-、-Xa-CONRa-、-NRaCO-Xa-或-Xa-NRaCO-。
另，更好為鍵結、-CO-、-CO-Xa-、-Xa-CO-、-NRaCO-Xa-或-Xa-NRaCO-，另，更好為鍵結、-CO-、-CO-Xa-、另，更好為-CO-Xa-或-Xa-CO-。
R1表示可具有取代基之C1-6烷基，較好為C1-3烷基；R2及R3可相同亦可不同，分別表示氫原子或可具有取代基之C1-6烷基，較好為氫原子或C1-3烷基；Ra表示氫原子或可具有取代基之C1-6烷基，較好為氫原子或C1-3烷基；Xa表示可具有取代基之C1-6伸烷基，較好為C1-3伸烷基。
Y表示鍵結、-NH-、-NR4-(式中，R4表示可具有取代基之C1-6烷基。以下亦相同。)、-CO-、-CO2-、-OCO-、-CONRb-(式中，Rb表示氫原子或可具有取代基之C1-6烷基。以下亦相同。)、-NRbCO-、-NR5CONR6-(式中，R5及R6可相同亦可不同，分別表示氫原子或可具有取代基之C1-6烷基。或R5與R6可一起，與其鍵結之原子一同形成可具有取代基之環。以下亦相同。)、氧原子、硫原子、-SO-、
-SO2-、-NRbSO2-、-SO2NRb-、可具有取代基之C1-6伸烷基、可具有取代基之C2-6伸烯基、可具有取代基之C2-6伸炔基、-O-Xb-(式中，Xb表示可具有取代基之C1-6伸烷基。以下亦相同。)、-Xb-O-、-CO-Xb-、-Xb-CO-、-CONRb-Xb-、-Xb-CONRb-、-NRbCO-Xb-、-Xb-NRbCO-、-S-Xb-、-Xb-S-、-SO-Xb-、-Xb-SO-、-NRb-Xb-、-Xb-NRb-、-SO2-Xb-、-Xb-SO2-、-C(=N-CO2-R4)-、-C(=N-SO2-R4)-、-C(=N-SO2NH2)-、-C(=CH-NO2)-或-C(=N-CN)-；較好為鍵結、-NH-、-NR4-、-CO-、-CO2-、-OCO-、-CONRb-、-NRbCO-、-NR5CONR6-、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NRbSO2-、-SO2NRb-、-CO-Xb-、-Xb-CO-、-CONRb-Xb-、-Xb-CONRb-、-NRbCO-Xb-或-Xb-NRbCO-；更好為鍵結、-CO-、-CONRb-、-NRbCO-、-CO-Xb-、-Xb-CO-、-CONRb-Xb-、-Xb-CONRb-、-NRbCO-Xb-或-Xb-NRbCO-。
又，更好為鍵結、-CO-、-CO-Xb-、-Xb-CO-、
-NRbCO-Xb-或-Xb-NRbCO-，又，更好為鍵結、-CO-、-CO-Xb-或-Xb-CO-，又，更好為鍵結、-CO-Xb-或-Xb-CO-，又，更好為鍵結。
R4表示可具有取代基之C1-6烷基，較好為
C1-3烷基；R5及R6可相同亦可不同，分別表示氫原子或可具有取代基之C1-6烷基，較好為氫原子或C1-3烷基；Rb表示氫原子或可具有取代基之C1-6烷基，較好為氫原子或C1-3烷基；Xb表示可具有取代基之C1-6伸烷基，較好為C1-3伸烷基。
Z表示氫原子、鹵素原子、可具有取代基之
C1-6烷基、可具有取代基之C3-8環烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之雜環基、羥基、硝基、胺基、氰基、可具有取代基之C1-6烷氧基、可具有取代基之單或二-C1-6烷胺基、可具有取代基之C1-7醯胺基、可具有取代基之磺醯胺基、可具有取代基之肼基、可具有取代基之胍基或可具有取代基之脒基；較好為氫原子、鹵素原子、可具有取代基之C1-6烷基、可具有取代基之C3-8環烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之雜環基、羥基、硝基、胺基、氰基、可具有取代基之C1-6烷氧基、可具有取代基之單或二-C1-6烷胺基、可具有取代基之C1-7醯胺基、可具有取代基之磺醯胺基、可具有取代基之肼基、可具有取代基之胍基或可具有取代基之脒基；更好為氫原子、羥基、胺基、可具有取代基之C1-6烷基、可具有取代基之C1-6烷氧基、可具有取代基之芳基或可具有取代基之雜環基。
又，更好為氫原子、羥基或胺基，更好為
羥基或胺基。又，更佳之態樣可列舉羥基。又，更佳之另一態樣可列舉胺基。
Z-Y-X表示之基之合適例可列舉氫原子、羧
基、羧甲基、胺基、胺基甲醯基、胺基甲醯基甲基、(2-胺基-2-側氧基乙基)胺基羰基等。
又，通式(1)表示之化合物較好為通式(1a)表示之化合物
[式中，環C表示可具有取代基之芳基或可具有取代基之雜芳基，其他之各符號與上述者同意義。]。
於通式(1a)中，環C較好為苯基、吡啶基、可部分被氫化之1,2,4-噁二唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、異噁唑基等。
又，環C之取代基較好為C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、C1-6烷氧基-羰基、胺基甲醯基、側氧基等，更好為甲氧基、羥基、胺基、羧基、甲基、胺基甲醯基、側氧基。
通式(1)表示之化合物或其醫藥上容許之鹽之更佳具體例可列舉(2S)-[4-(羧甲基)噻唑-2-基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-[4-(羧甲基)噻唑-2-基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺氫溴酸鹽、(2S)-[4-(3-胺基苯基)噻唑-2-基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-[4-(3-胺基甲醯基-4-羥基苯基)噻唑-2-基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}-[4-(吡啶-4-
基)噻唑-2-基硫基]乙醯胺、(2S)-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}-[4-(3,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基硫基]乙醯胺、(2S)-(4-胺基甲醯基噻唑-2-基硫基)-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-{4-[(2-胺基-2-側氧基乙基)胺基羰基]噻唑-2-基硫基}-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}-[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-2-基硫基]乙醯胺鹽酸鹽、(2S)-(5-胺基-8H-茚并[1,2-d]噻唑-2-基硫基)-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-(4-羧基苯硫基)-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-{4-[(2-胺基-2-側氧基乙基)胺基羰基]苯硫基}-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-{4-[(2-羧基乙基)胺基羰基]噻唑-2-基硫基}-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺鹽酸鹽、(2S)-(5-乙醯胺基-1,3,4-噻二唑-2-基硫基)-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-4-(4-胺基甲醯基噻唑-2-基硫基)-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}丁醯胺鹽酸鹽、(2S)-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}-[4-(1H-四唑-5-基)噻唑-2-基硫基]乙醯胺、(2S)-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}-([1,3]噻唑并
[5,4-b]吡啶-2-基硫基)乙醯胺、(2S)-(E)-[4-(2-胺基甲醯基乙烯-1-基)噻唑-2-基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-[4-(胺基甲醯基甲基)噻唑-2-基硫基]-N-{[4-(3,4-氟苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-[4-(胺基甲醯基甲基)噻唑-2-基硫基]-N-{[4-(4-氟苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-(4-羧基-5-甲基噻唑-2-基硫基)-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-(4-胺基甲醯基-5-甲基噻唑-2-基硫基)-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-(4-胺基甲醯基噻唑-2-基硫基)-N-{[4-(3-氯-4-氟苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-[4-(2-胺基-2-側氧基乙基)胺基羰基噻唑-2-基硫基]-N-{[4-(3,4-二氟苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基硫基)-N-{[4-(3-氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基硫基)-N-{[4-(3,4-二氟苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}-(嘧啶-2-基硫基)乙醯胺、(2S)-(3-乙醯基-2-側氧基-2H-色烯-6-基硫基)-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-N-{[4-(3,4-二氟苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}-(6-側氧基
-1,6-二氫噠嗪-3-基硫基)乙醯胺、(2S)-[6-(胺基甲醯基甲基)吡嗪-2-基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺及(2S)-4-(環戊烷磺醯基)-N-{[4-(3-氯-4-氟苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}丁醯胺。
更佳之化合物可列舉(2S)-[4-(羧甲基)噻唑-2-基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-[4-(羧甲基)噻唑-2-基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺氫溴酸鹽、(2S)-[4-(2-羧基丙烷-2-基)噻唑-2-基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺、(2S)-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基硫基)-N-{[4-(3,4-二氟苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺及(2S)-N-{[4-(3,4-二氟苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基硫基)乙醯胺，更佳之化合物可列舉(2S)-[4-(羧甲基)噻唑-2-基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺氫溴酸鹽。
通式(1)之化合物及其醫藥上容許之鹽亦有以水合物或溶劑合物(例如乙醇合物等)之形態存在，該等水合物、溶劑合物亦包含於本發明中。又，通式(1)之化合物由於具有不對稱原子，所以至少有2種光學異構體存在。該等光學異構體及其消旋體亦包含於本發明中。
通式(1)之化合物及其醫藥上容許之鹽可根
據業者公知之有機合成方法及WO2006/028284、WO2008/007691(該等文獻援用於本專利申請說明書中作為參考。)中記載之方法為基準之方法等合成。
通式(1)化合物之醫藥上容許之鹽可列舉與
無機酸或有機酸所成之酸附加鹽或與無機鹼或有機鹼所成之鹼附加鹽，可將通式(1)化合物依照常法或以WO2008/007691中記載之方法為基準，與無機酸、有機酸、無機鹼或有機鹼進行處理作成鹽。又，通式(1)化合物之水合物、溶劑合物亦包含於本發明中，可以周知之方法製造。
通式(1)化合物之醫藥上容許之鹽可列舉鹽酸鹽、氫溴酸鹽、鉀鹽等，較佳例可列舉氫溴酸鹽。
經由此操作獲得之本發明化合物或其醫藥
上容許之鹽可藉由再結晶、管柱層析法等常法進行分離精製。獲得之生成物為消旋體時，藉由例如光學活性之酸與鹼之分別再結晶或藉由通過填充有光學活性載體之管柱，可解析成所希望之光學活性體。各個非對映異構體可藉由分別結晶、管柱層析法等方法分離。該等亦可藉由使用光學活性原料化合物等獲得。又，立體異構體可藉由再結晶、管柱層析法等分離。
為本發明有效成分之嗎啉化合物或其醫藥
上容許之鹽可以將本發明化合物與製藥上容許之載體(例如賦形劑、黏合劑、崩解劑等)混合獲得之醫藥組成物或製劑(例如錠劑、液劑等)之形態經口或非經口投予。醫藥組成物可依照通常方法製劑化。適合經口投予之劑型可列舉
例如錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑。適合非經口投予之劑型可列舉例如注射劑、點眼劑、眼軟膏、貼布劑、凝膠、挿入劑等。又，本發明之有效成分除了該等製劑之外，亦可作成眼內植入用製劑或微球體等經DDS(藥物傳輸系統)化之製劑。投予形態可列舉經口投予、眼內局部投予(點眼投予、結膜嚢內投予、玻璃體內投予、結膜下投予、特農氏囊(tenon'scapsule)下投予等)、靜脈內投予、經皮投予等，以經口投予較佳。
投予量係依據年齡、體重、一般健康狀態、
性別、飲食、投予時間、投予方法、排泄速度、藥物組合、病患於當時進行治療之病狀程度，考慮該等條件或其他要因而決定。本發明化合物之1日投予量依病患的狀態或體重、化合物種類、投予路徑等而異，較好例如於經口投予，以0.01至1000mg/kg體重/日，一日分成1至數次投予，又，於非經口投予，以約0.001至100mg/kg體重/日，一日分成1至數次投予。
於本發明中，起因於眼血管新生之眼科疾
病較好為起因於角膜、脈絡膜或視網膜之血管新生之眼科疾病。起因於眼血管新生之眼科疾病可列舉例如早產兒視網膜症、糖尿病性視網膜症、角膜血管新生症、黃斑部病變症、血管新生青光眼、脈絡膜血管新生症、血管新生黄斑症、視網膜靜脈分支閉塞症、視網膜中心靜脈閉塞症及糖尿病性黄斑症等。又，黃斑部病變症之較佳例可列舉老年黃斑部病變症，更佳例可列舉滲出型老年黃斑部病變
症。另，於本發明中，老年黃斑部病變症包含伴隨中心窩下脈絡膜新生血管之老年黃斑部病變症。
又，其他較佳態樣可列舉於角膜、脈絡膜
或視網膜伴隨血管新生之眼科疾病，更佳例可列舉於角膜、脈絡膜或視網膜伴隨血管新生之上述各疾病。
於本發明中，治療係指對於疾病已發症之
個體(例如包含人類之哺乳類)，以治癒疾病、減輕疾病、防止疾病惡化或防止發作等為目的，投予本發明化合物，預防係指對於疾病未發症之健康正常個體(例如包含人類之哺乳類)，以防止疾病發症為目的，投予本發明化合物。
以下，根據合成例及實驗例對本發明作詳細的說明，惟，本發明不限定於該等例。
將20.76kg之2-{[(2R)-4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}-1H-異吲哚-1,3-(2H)-二酮溶解於158.4kg之乙醇中，以6分鐘滴下4.82kg之肼，獲得(2S)-2-胺基甲基-4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉。於該(2S)-2-胺基甲基-4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉中加入108kg之甲苯後濃縮至全量為60L，於其中加入246.2kg之乙醇，以1小時8分鐘滴下溶解有4.62kg草酸之32.8kg乙醇之溶液，獲得15.14kg之(2S)-2-胺基甲基-4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉．草酸鹽。
將14.70kg之(2S)-2-胺基甲基-4-(3,4-二氯
苯甲基)嗎啉．草酸鹽溶解於38.0kg之第三丁基甲醚與36.8kg之水中。於其中，以20分鐘滴下19.96kg之8N氫氧化鉀水溶液。反應混合液分離成有機層與水層後除去水層。於殘餘之有機層中加入44.2kg之水，另加入4.40kg之碳酸氫鈉，以22分鐘滴下5.46kg之氯乙醯氯，獲得(2S)-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}氯乙醯胺之第三丁基甲醚溶液。
將8.18kg之4-乙氧基羰基甲基-2-巰基噻唑溶解於22.80kg之第三丁醇與25.72kg之水之混合溶劑中，以15分鐘滴下13.2kg之8N氫氧化鈉後攪拌1小時。於其中加入全量之上述合成例1獲得之(2S)-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}氯乙醯胺之第三丁基甲醚溶液，獲得(2S)-[4-(羧甲基)噻唑-2-基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺。於該(2S)-[4-(羧甲基)噻唑-2-基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺中加入68.4kg之第三丁醇後濃縮至全量為44L，於其中加入81.0kg之乙腈，以33分鐘滴下6.8kg之氫溴酸，攪拌後以5分鐘添加7.35kg之第三丁醇，於添加後15分鐘，(2S)-[4-(羧甲基)噻唑-2-基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺氫溴酸鹽之結晶開始析出，最終回收17.16kg之結晶。
使用藉由激光照射，實驗性誘導脈絡膜血管新生(以下，亦稱為「CNV」)之小鼠模型(CNV模型)，評估對於CNV面積之有效性。CNV模型為因激光照射引發炎症，導至巨噬細胞遊走。其結果產生VEGF，發生新生血管，CNV模型為對於伴隨藉由VEGF之眼血管新生之疾病，顯示有效性之實驗模型。
將(2S)-[4-(羧甲基)噻唑-2-基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺氫溴酸鹽作為被驗化合物，進行以下之實驗。
於雄性之C57BL/6J小鼠(7週齢)單眼照射激光(6光點照射)，誘導實驗性CNV。於小鼠大腿肌肉內投予鹽酸氯胺酮(ketamine)/鹽酸賽拉嗪(1：1、v/v)混合溶液(1mL/kg)，實施全身麻醉後以散瞳點眼劑進行散瞳，避開視網膜太粗之毛細血管，於6個地方進行激光照射(波長532nm，光點大小50μm，照射時間0.1秒，激光輸出(output)120mW)。對照抗體及抗小鼠VEGF抗體(購自R&D Systems公司)於激光照射後只在玻璃體內投予1次(2μL/眼)。被驗化合物以最近之體重為根基，將調製之被驗液作成0.1mL/10g(介質：0.5%羥基丙基甲基纖維素)，使用探管(sonde)經口投予。又，於激光照射後確認試驗動物之麻醉充分覺醒，被驗液只於激光誘發日1日1次經口投予，從激光照射隔日起至最終日之前日為止，1日2次反覆經口投予。例數為14隻/群，如表1中之記載，確保每1群在10例以上之例數。
於激光照射7日後，在經由大腿肌肉內投予
鹽酸氯胺酮/鹽酸賽拉嗪(1：1、v/v)混合溶液(1mL/kg)之全身麻醉下，從尾靜脈投予4%異硫氰酸螢光素-葡聚糖(FITC-Dextran)溶液0.5mL/隻。另，於安樂死後摘出眼球，以4%聚甲醛．磷酸緩衝液固定後依照常法，製作舖片(flat mount)樣本。使用共焦點顯微鏡(奧林巴斯(Olympus)FV-1000D；倍率：×20，像素數：512像素×512像素)，攝影舖片樣本中之CNV部位之照片，使用畫像解析軟體(NIH ImageJ)測定。面積以像素標記。各群之統計學手法係使用各別之個體值，對於第1群與第2群間及第3群與第4群間進行t檢定，以兩側P<0.05為顯著水準。
第1圖表示激光照射7日後之CNV面積。於抗小鼠VEGF抗體之玻璃體內投予群與對照抗體之玻璃體內投予群相較，確認顯著之CNV抑制作用。又，於被驗化合物經口投予群與只經口投予介質之投予群比較，確認顯著之CNV抑制作用。從該等結果，於經由激光照射實驗性誘導之CNV，抗小鼠VEGF抗體係顯著經抑制，顯示與VEGF
有關。又，於本模型之CNV中反復經口投予，被驗化合物顯示顯著之抑制作用，顯示代表被驗化合物之嗎啉化合物係抑制CNV。
將(2S)-[4-(羧甲基)噻唑-2-基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺氫溴酸鹽作為被驗化合物，評估對於藉由人類CCR3之配體(例如人類CCL11、人類CCL24及人類CCL26等)誘發之人類血管內皮細胞遊走之抑制作用。
於發生血管新生之過程中，認為係發生血管內皮細胞遊走，抑制血管內皮細胞遊走之化合物認為可作為起因於血管新生之疾病，例如起因於眼血管新生之眼科疾病之治療劑使用。
本發明化合物由於抑制眼血管新生，認為可用於作為起因於眼血管新生之眼科疾病，具體而言，為早產兒視網膜症、糖尿病性視網膜症、角膜血管新生症、黃斑部病變症、血管新生青光眼、脈絡膜血管新生症、血管新生黄斑症、視網膜靜脈分支閉塞症、視網膜中心靜脈閉塞症或糖尿病性黄斑症等之治療劑或預防劑。
本專利申請以於日本提出專利申請之特願2013-153878為基礎，其內容全包含於本說明書中。
Claims (10)
- 一種化合物及其醫藥上容許之鹽的用途，該化合物為(2S)-[4-(羧甲基)噻唑-2-基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺，其係用於製造起因於血管新生之眼科疾病的治療劑或預防劑。
- 一種化合物的用途，該化合物為(2S)-[4-(羧甲基)噻唑-2基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺氫溴酸鹽，其係用於製造起因於血管新生之眼科疾病的治療劑或預防劑。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中，起因於眼血管新生之眼科疾病為起因於角膜、脈絡膜或視網膜之血管新生之眼科疾病。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中，起因於眼血管新生之眼科疾病為早產兒視網膜症、糖尿病性視網膜症、角膜血管新生症、黃斑部病變症、血管新生青光眼、脈絡膜血管新生症、血管新生黄斑症、視網膜靜脈分支閉塞症、視網膜中心靜脈閉塞症或糖尿病性黄斑症。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中，起因於眼血管新生之眼科疾病為老年黃斑部病變症。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中，起因於眼血管新生之眼科疾病為滲出型老年黃斑部病變症。
- 一種化合物或其醫藥上容許之鹽的用途，該化合物為(2S)-[4-(羧甲基)噻唑-2基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺，其係用於製造老年黃斑部病變症之治療劑或預防劑。
- 一種化合物或其醫藥上容許之鹽的用途，該化合物為(2S)-[4-(羧甲基)噻唑-2基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺，其係用於製造滲出型老年黃斑部病變症之治療劑或預防劑。
- 一種化合物的用途，該化合物為(2S)-[4-(羧甲基)噻唑-2基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺氫溴酸鹽，其係用於製造老年黃斑部病變症之治療劑或預防劑。
- 一種化合物的用途，該化合物為(2S)-[4-(羧甲基)噻唑-2基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺氫溴酸鹽，其係用於製造滲出型老年黃斑部病變症之治療劑或預防劑。
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