TWI677346B - 含有多肽之醫藥組成物 - Google Patents

Abstract

本發明係發現一種醫藥組成物，其係經投予於體內後藥物以長期間緩釋者。

本發明係提供一種醫藥組成物，其係含有藥物以及以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)₄-NH₂表示之多肽，並進一步含有選自聚乙二醇、二甲亞碸、四氫呋喃甲基聚乙二醇醚以及N-甲基吡咯啶酮所成群組之至少一種的有機溶劑。

Description

含有多肽之醫藥組成物

本發明係關於一種含有藥物、以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)₄-NH₂表示之多肽、以及特定有機溶劑之醫藥組成物，亦關於一種含有該多肽及特定有機溶劑之藥物所用之緩釋性賦予劑，以及對藥物賦予緩釋性之方法。本申請案係主張基於2015年3月17日申請之日本特願2015-053757號之優先權，並且引用該日本申請案所記載之全部記載內容者。

由患者的藥劑投予負擔等觀點而言，例如，如玻璃體內注射劑之侵入性藥劑，係期望藥物被投予於體內後，從被投予之部位緩釋藥物，並發揮長期藥效之藥劑。就實現此之手段而言，已報告有利用自我組織化肽的水凝膠製劑。

在專利文獻1及非專利文獻1中，揭示一種胰島素緩釋型製劑，其係使用以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)₄-CONH₂(序列編號1)表示之多肽作為自我組織化肽。再者，在非專利文獻2中，揭示一種緩釋型製劑，其係使用以 Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)₄-CONH₂表示之多肽，包含有作為藥物之平得樂(pindolol)、激肽、馬來酸噻嗎洛爾(timolol maleate)。此處，由於上述文獻中，以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)₄-CONH₂表示之多肽係PuraMatrix(註冊商標)，而PuraMatrix(註冊商標)亦表示為Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)₄-NH₂，在本說明書中，將PuraMatrix(註冊商標)記載為Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)₄-NH₂(序列編號1)。

然而，該等文獻中記載之緩釋型製劑係僅以水作為溶劑來使用，無論是任一文獻中，皆未記載使用選自聚乙二醇、二甲亞碸、四氫呋喃甲基聚乙二醇醚以及N-甲基吡咯啶酮所成群組之至少一種的有機溶劑作為含有藥物及以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)₄-NH₂表示之多肽的醫藥組成物之溶劑，亦完全未記載該醫藥組成物有利於作為藥物的緩釋製劑。

[先前技術文獻] [專利文獻]

專利文獻1：美國專利申請公開第2012/0289463號說明書

[非專利文獻]

非專利文獻1：Euro. J. Pharm. Sci., 45, 2012, 1-7

非專利文獻2：Int. J. Pharm., 474, 2014, 103-111

本發明之課題係發現一種經投予於體內後藥物以長期間緩釋之醫藥組成物。

本發明人等為了解決上述課題，針對使用於形成水凝膠之膠狀化劑與溶解藥物之溶劑進行精心研究之結果，發現一種緩釋藥物之醫藥組成物，該醫藥組成物係將藥物及以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)₄-NH₂表示之多肽，與選自聚乙二醇、二甲亞碸、四氫呋喃甲基聚乙二醇醚以及N-甲基吡咯啶酮所成群組之至少一種的有機溶劑混合而成者，進而完成本發明。

亦即，本發明係有關下述者。

[1]一種醫藥組成物，其係含有藥物、以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)₄-NH₂表示之多肽、以及有機溶劑，前述有機溶劑係選自聚乙二醇、二甲亞碸、四氫呋喃甲基聚乙二醇醚(Glycofurol)以及N-甲基吡咯啶酮所成群組之至少一種的有機溶劑。

[2]如[1]記載之醫藥組成物，其係進一步含有水。

[3]如[2]記載之醫藥組成物，其中，前述有機溶劑與水的體積比為99：1至60：40。

[4]如前述[1]至[3]中之任一項記載之醫藥組成物，其中，前述有機溶劑為聚乙二醇，該聚乙二醇的平均分子量在90至2200的範圍內。

[5]如前述[1]至[3]中之任一項記載之醫藥組成物，其中，前述有機溶劑為聚乙二醇，該聚乙二醇為PEG400。

[6]如前述[1]至[5]中之任一項記載之醫藥組成物，其中，前述藥物之含量為0.01至30%(w/v)。

[7]如前述[1]至[6]中之任一項記載之醫藥組成物，其中，前述以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)₄-NH₂表示之多肽的含量為0.001至5%(w/v)。

[8]如前述[1]至[7]中之任一項記載之醫藥組成物，其中，前述有機溶劑之含量為70至99.99%(w/v)。

[9]如前述[1]至[8]中之任一項記載之醫藥組成物，其係實質上僅由藥物、以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)₄-NH₂表示之多肽、聚乙二醇、以及水所構成者。

[10]如前述[1]記載之醫藥組成物，其係實質上僅由藥物、以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)₄-NH₂表示之多肽、以及二甲亞碸所構成者。

[11]如前述[1]至[10]中之任一項記載之醫藥組成物，其中，藥物係下述式(1)所示之化合物或其鹽：

[式中，R¹表示氫原子、鹵素原子、羥基、C_1-6烷基、經1個或複數個鹵素原子取代之C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或經1個或 複數個鹵素原子取代之C_1-6烷氧基；R²表示氫原子、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基或經1個或複數個羥基取代之C_1-6烷基羰基]

[12]如前述[1]至[10]中之任一項記載之醫藥組成物，其中，藥物係2-[[[2-[(羥基乙醯基)胺基]-4-吡啶基]甲基]硫基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲醯胺或其鹽。

[13]如前述[1]至[12]中之任一項記載之醫藥組成物，其係用於預防或治療眼睛疾病。

[14]如前述[13]記載之醫藥組成物，其係玻璃體內或前房內投予用。

[15]如前述[13]或[14]記載之醫藥組成物，其係藥物緩釋用。

[16]一種緩釋性賦予劑，其係含有以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)₄-NH₂表示之多肽、以及有機溶劑之藥物用緩釋性賦予劑，前述有機溶劑係選自聚乙二醇、二甲亞碸、四氫呋喃甲基聚乙二醇醚以及N-甲基吡咯啶酮所成群組之至少一種的有機溶劑。

[17]一種方法，其係包含在藥物中添加以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)₄-NH₂表示之多肽以及有機溶劑之步驟，而賦予藥物緩釋性之方法，前述有機溶劑係選自聚乙二醇、二甲亞碸、四氫呋喃甲基聚乙二醇醚以及N-甲基吡咯啶酮所成群組之至少一種的有機溶劑。

此外，前述[1]至[17]之各構成係可任意地選 擇2項以上進行組合。

本發明之醫藥組成物係藥物被溶解，經投予至體內後成為貯庫(depot)而將藥物緩釋。進一步，本發明之醫藥組成物係作為醫藥品具有充分的安全性者。

本發明之緩釋性賦予劑係適用於對藥物賦予良好的緩釋性。

本發明之對藥物賦予緩釋性之方法係可對藥物賦予良好的緩釋性。

以下，針對本發明進行詳細地說明。

<多肽>

本發明中之多肽係以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)₄-NH₂(序列編號1)表示之多肽(以下亦稱為多肽A)，其為由3D MATRIX股份有限公司販售之PuraMatrix(註冊商標)。C末端之羧基(COOH)係被醯胺化(CONH₂)。

該多肽A之含量係無特別的限制，較佳為0.001至5%(w/v)，更佳為0.005至3%(w/v)，又更佳為0.01至2%(w/v)，特佳為0.05至1%(w/v)，最佳為0.1至0.5%(w/v)。此外，「%(w/v)」係指本發明之醫藥組成物100mL中所含有之對象成分(此處為多肽A)之質量(g)。以下，只要沒有特別的說明則均為相同。

<藥物>

本發明中之藥物並無特別的限制，較佳為疏水性藥物。所謂疏水性藥物係指難溶解於水中之藥物，疏水性之程度係以分配係數CLogP等作為指標來表示。所謂CLogP係藉由計算化學物質之1-辛醇/水系的分配係數之對數而求得之值，其之詳細內容係記載於日本特開2009-298878號公報等。就本發明中之藥物而言，較佳為分配係數CLogP規定為0.5以上之疏水性藥物，更佳為CLogP為1以上20以下之藥物，又更佳為1.5以上15以下之藥物，再更佳為2以上12以下之藥物，特佳為2.2以上9以下之化合物，最佳為2.5以上8以下之化合物。就本發明中之藥物的具體例而言係可列舉：他菲替尼(Tafetinib)、SIM-817378、ACTB-1003、西奧羅尼(Chiauranib)、CT-53608、肉桂(Cinnamon)、chim4G8-SDIE、CEP-5214、IMC-1C11、CEP-7055、3-[5-[2-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基胺基]乙氧基]-1H-吲哚-2-基]喹啉-2(1H)-酮、hF4-3C5、ZK-CDK、IMC-EB10、LS-104、CYC-116、OSI-930、PF-337210、JNJ-26483327、SSR-106462、R-1530、PRS-050、TG-02、SC-71710、SB-1578、AMG-191、AMG-820、索凡替尼(Sulfatinib)、德立替尼(Lucitanib)鹽酸鹽、JNJ-28312141、依洛賽替(Ilorasertib)、PLX-5622、ARRY-382、TAS-115、塔尼比魯瑪(Tanibirumab)、海那替尼(Henatinib)、LY-2457546、PLX-7486、FPA-008、NVP-AEE-788、cgi-1842、RAF-265、MK-2461、SG-00529、雷巴替尼(Rebastinib)、構瓦替尼(Golvatinib)、羅尼西立 (Roniciclib)、BVT-II、X-82、XV-615、KD-020、來他替尼(Lestaurtinib)、飛燕草素(Delphinidin)、司馬沙尼(Semaxanib)、伐他拉尼(Vatalanib)、OSI-632、替拉替尼(Telatinib)、培化阿珠單抗(Alacizumab pegol)、ATN-224、替伏扎尼(Tivozanib)、XL-999、艾盧庫單抗(Icrucumab)、佛瑞替尼(Foretinib)、克拉尼布苯磺酸鹽(Crenolanib besylate)、R-406、布立伐尼(Brivanib)、哌加他尼(Pegdinetanib)、TG-100572、歐拉拉杜馬(Olaratumab)、佛他馬替尼二鈉(Fostamatinib disodium)、BMS-690514、AT-9283、MGCD-265、奎扎替尼(Quizartinib)、ENMD-981693、法米替尼(Famitinib)、安羅替尼(Anlotinib)、妥維土馬(Tovetumab)、PLX-3397、呋喹替尼(Fruquintinib)、(-)-表沒食子兒茶素、米哚妥林(Midostaurin)、NSC-706456、歐蘭替尼(Orantinib)、西地尼布(Cediranib)、多維替尼(Dovitinib)、XL-647、莫特沙尼(Motesanib)、里尼伐尼(Linifanib)、布立凡尼(Brivanib)、西地尼布(Cediranib)、阿帕替尼(Apatinib)、非拉替尼(Fedratinib)、帕立替尼(Pacritinib)、拉木西魯馬(Ramucirumab)、因特達尼(Intedanib)、馬賽替尼(Masitinib)、欖香烯(Elemene)、二氫青蒿素(Dihydroartemisinin)、WS-1442、伊曲康唑(Itraconazole)、來氟米特(Leflunomide)、二氫青蒿素(Dihydroartemisinin)、伊馬替尼(Imatinib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、達沙替尼(Dasatinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、凡德他尼(Vandetanib)、阿西替尼(Axitinib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、卡博替尼 (Cabozantinib)及普納替尼(Ponatinib)等酪胺酸激酶阻礙劑；氫化可體松、特安皮質醇(triamcinolone)、氟新龍(fluocinolone)、地塞美松(dexamethasone)、倍他米松(Betamethasone)等類固醇；烏諾前列酮異丙酯(isopropyl unoprostone)、拉坦前列腺素(Latanoprost)、比馬前列腺素(Bimatoprost)、曲伏前列腺素(Travoprost)等前列腺素衍生物；環孢素、雷帕黴素(rapamycin)、FK506等免疫抑制劑；氮卓斯汀(azelastine)等抗過敏劑；吲美灑辛(indomethacin)、溴芬酸鈉(bromfenac)等非類固醇性抗發炎劑；福退癌(pazopanib)、SU5416、瓦他拉尼(valatinib)、樂舒晴(ranibizumab)、癌思停(bevacizumab)等血管新生抑制藥；尼卡第平(nicardipine)、尼群第平(nitrendipine)等循環改善藥；維生素E等抗氧化劑；乙醯唑胺、派立明(brinzolamide)等碳酸脫水酶阻礙劑；噻嗎洛爾(timolol)、卡替洛爾(Carteolol)等β受體阻斷藥；維生素A衍生物等視覺週期調節劑；睫狀神經營養因數(CNTF)、源自腦神經營養因數(BDNF)等營養因數與神經成長因數(NGF)；肝細胞增殖因數(HGF)等成長因數；如哌加他尼(pegaptanib)之適配體(aptamer)；各種反義核酸；如siRNA之核酸醫藥；樂舒晴(Lucentis)、IgG等抗體/肽製劑：日本特開2006-96739、日本特開2011-37844、日本特開2005-232149、日本特開2006-273851、日本特開2006-306861、日本特開2008-266294等所記載之VEGF抑制劑；日本特開2007-230993、日本特開2008-074829、日本特開2008-143889、日本特開2008- 143890、日本特開2008-143891、日本特開2009-007344、日本特開2009-084274號公報等所記載之具有糖皮質素受器結合活性之化合物；RU24858等選擇性糖皮質素受器促效劑(agonist)；氟尿嘧啶(fluorouracil)等抗癌劑；托法西其尼伯(tofacitinib)等Janus氏激酶抑制劑；甲磺酸魯伯斯塔(ruboxistaurin mesylate)等蛋白質激酶抑制劑等。

特別是，就本發明中之藥物係以使用以式(1)表示之化合物或其鹽為佳：

[式中，R¹表示氫原子、鹵素原子、羥基、C_1-6烷基、經1個或複數個鹵素原子取代之C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或經1個或複數個鹵素原子取代之C_1-6烷氧基；R²表示氫原子、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基或經1個或複數個羥基取代之C_1-6烷基羰基]。

更佳是，R¹表示C_1-6烷氧基或經1個或複數個鹵素原子取代之C_1-6烷氧基，R²表示C_1-6烷基羰基或經1個或複數個羥基取代之C_1-6烷基羰基之上述式(1)之化合物或其鹽，又更佳是，R¹表示經1個或複數個鹵素原子取代之C_1-6 烷氧基，R²為經1個或複數個羥基取代之C_1-6烷基羰基之上述式(1)之化合物或其鹽。

所謂「鹵素原子」為氟、氯、溴或碘。

所謂「C_1-6烷基」表示碳原子數1至6個的直鏈或分枝的烷基，較佳是碳原子數1至4個的直鏈或分枝的烷基。就具體例而言可列舉，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基等。

所謂「C_1-6烷氧基」表示羥基的氫原子經前述C_1-6烷基取代之基。就具體例而言可列舉，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、異丙氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、異戊氧基等。

所謂「C_1-6烷基羰基」表示甲醯基之氫原子經前述C_1-6烷基取代之基。就具體例而言可列舉，甲基羰基(乙醯基)、乙基羰基、正丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基、正己基羰基、異丙基羰基、異丁基羰基、第二丁基羰基、第三丁基羰基、異戊基羰基等。

所謂「經1個或複數個鹵素原子取代」表示前述C_1-6烷基經1個以上、可取代數以下之個數的鹵素原子取代。各個鹵素原子可為相同亦可為相異，鹵素原子的個數較佳為2或3個，特佳為3個。

所謂「經1個或複數個羥基取代」表示前述C_1-6烷基經1個以上、可取代數以下之個數的羥基取代。羥基的個數較佳為1或2個，特佳為1個。

本發明中之藥物特佳具體例係以式(2)表示之2-[[[2-[(羥基乙醯基)胺基]-4-吡啶基]甲基]硫基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲醯胺或其鹽：

在美國專利申請公開第2007/0149574號說明書中，揭示以式(2)表示之化合物等，在使用VEGE誘導HUVEC增殖反應評估系統之試驗系統中顯示細胞增殖阻礙作用，在使用小鼠罹癌模型之試驗系統中顯示腫瘤增殖抑制作用，在使用大鼠佐劑關節炎模型之試驗系統中顯示足浮腫抑制作用，在使用大鼠脈絡膜血管新生模型之試驗系統中顯示脈絡膜血管新生阻礙作用。進一步，亦記載就該等之藥理作用而言，以式(2)表示之化合物係有用於作為醫藥，特別是被期待作為癌症、風濕性關節炎、老年性黃斑退化、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑水腫等疾病之預防或治療劑。

再者，在美國專利申請公開第2012/0116088號說明書中，記載有以式(2)表示之化合物之苯磺酸鹽、其結晶、其結晶多形體以及該等之製造方法，並記載以式(2)表示之化合物之苯磺酸鹽保存安定性優異，即使反覆經口投予亦不 會於胃部辨識到礦物質沉澱。

本發明之醫藥組成物所含有之式(2)所示之化合物或其鹽，可依照美國專利申請公開第2007/0149574號說明書中所記載之方法等、該技術領域中通常之方法而製造。

本發明之藥物，亦包含酯、醯胺等衍生物。就酯之具體例而言，可例舉藥物中之羥基與乙酸、丙酸、異丙酸、丁酸、異丁酸、三甲基乙酸等羧酸縮合而成之酯。就醯胺之具體例而言，可例舉本化合物中之胺基與乙酸、丙酸、異丙酸、丁酸、異丁酸、三甲基乙酸等羧酸縮合而成之醯胺。

又，本發明之藥物亦可採取水合物或溶劑合物之形態。

在本發明之藥物中存在有幾何異構物、互變異構物或光學異構物之情況，該等異構物亦包含於本發明之範圍中。

進一步，在本發明之藥物中存在有結晶多形之情況，結晶多形體亦包含於本發明之範圍中。

本發明之藥物亦可為鹽，只要是醫藥可容許之鹽則無特別限制，就鹽而言可列舉：與無機酸所成之鹽、與有機酸所成之鹽、四級銨鹽、與鹵素離子所成之鹽、與鹼金屬所成之鹽、與鹼土金屬所成之鹽、金屬鹽、與有機胺所成之鹽等。就與無機酸所成之鹽而言可列舉：與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等所成之鹽。就與有機酸所成之鹽而言可列舉：與乙酸、草酸、富馬酸、馬來 酸、琥珀酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸、葡萄庚酸、葡萄醛酸、對苯二甲酸、甲烷磺酸、丙胺酸、乳酸、馬尿酸、1,2-乙二磺酸(1,2-ethanedisulfonic acid)、羥乙磺酸、乳糖酸、油酸、沒食子酸、雙羥萘酸(pamoate)、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、單寧酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺酸基水楊酸等所成之鹽。就四級銨鹽而言可列舉：與溴甲烷、碘甲烷等所成之鹽。就與鹵素離子所成之鹽而言可列舉：與氯離子、溴離子、碘離子等所成之鹽；就與鹼金屬所成之鹽而言可列舉：與鋰、鈉、鉀等所成之鹽；就與鹼土金屬所成之鹽而言可列舉：與鈣、鎂等所成之鹽；就金屬鹽而言可列舉：與鐵、鋅等所成之鹽。就與有機胺所成之鹽而言，可列舉：與三伸乙基二胺、2-胺基乙醇、2,2-亞胺基雙(乙醇)、1-去氧-1-(甲基胺基)-2-D-山梨醇、2-胺基-2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇、普魯卡因(procaine)、N,N-雙(苯甲基)-1,2-乙二胺等所成之鹽。

本發明中藥物的含量，只要為發揮所期望之藥效的充分量即可，無特別限制，較佳為0.01至30%(w/v)，更佳為0.1至25%(w/v)，又更佳為0.5至20%(w/v)，再更佳為1至15%(w/v)，特佳為1至12%(w/v)，最佳為1%(w/v)、1.5%(w/v)、2%(w/v)、2.5%(w/v)、3%(w/v)、3.5%(w/v)、4%(w/v)、5%(w/v)、6%(w/v)、7%(w/v)、8%(w/v)、9%(w/v)、10%(w/v)、11%(w/v)或12%(w/v)。

<有機溶劑>

本發明中之有機溶劑係選自聚乙二醇(PEG)、二甲亞碸、四氫呋喃甲基聚乙二醇醚以及N-甲基吡咯啶酮所成群組之有機溶劑。

就上述有機溶劑之聚乙二醇(PEG)而言，為乙二醇經聚合之聚醚，以化學式HO(CH₂CH₂O)_nH表示，其中n為聚合數。

就上述有機溶劑之聚乙二醇的平均分子量而言，較佳為90至2200，更佳為100至2000，又更佳為100至1500，再更佳為100至1000，又再更佳為200至800，又再再更佳為300至660，又進一步更佳為400至600，特佳為400及600，最佳為400。就聚乙二醇之具體例而言，可列舉：PEG100、PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG800、PEG1000等。

上述有機溶劑之二甲亞碸(DMSO)係以化學式CH₃SOCH₃表示之化合物。

上述有機溶劑之四氫呋喃甲基聚乙二醇醚係由四氫呋喃與聚乙二醇所構成之下述式(3)所示之化合物。式(3)中之n為聚合數，較佳為1至20，更佳為1至10，再更佳為1至6，特佳為1至4，最佳為1至2。

上述N-甲基吡咯啶酮係由四氫呋喃與聚乙二醇所構 成之下述式(4)所示之化合物。

除了上述選自聚乙二醇、二甲亞碸、四氫呋喃甲基聚乙二醇醚以及N-甲基吡咯啶酮所成群組之有機溶劑之外，可進一步含有水、乙醇、N,N-二甲基乙醯胺等可作為醫藥品添加物使用之溶劑。特別是，由溶解多肽A之觀點而言，較佳為含有水。

本發明之醫藥組成物含有水之情形，選自聚乙二醇、二甲亞碸、四氫呋喃甲基聚乙二醇醚以及N-甲基吡咯啶酮所成群組之有機溶劑(特佳為聚乙二醇)與水的體積比並無特別限制，較佳為99：1至60：40，更佳為97：3至70：30，又更佳為95：5至75：25，最佳為90：10至80：20。

本發明之醫藥組成物中之溶劑總含量，無特別限制，將本發明之醫藥組成物設為100質量%時，溶劑的質量%較佳為70至99.99%(w/w)，更佳為80至99.95%(w/w)，又更佳為85至99.9%(w/w)，特佳為90至99.5%(w/w)，最佳為92至99%(w/w)為最佳。

<添加劑>

本發明之醫藥組成物，係可視需要使用添加劑，就添加劑而言，可添加界面活性劑、緩衝劑、等張化劑、安定 化劑、防腐劑、抗氧化劑、高分子量聚合物等。

就可作為上述添加物使用的界面活性劑而言，可調配例如陽離子性界面活性劑、陰離子性界面活性劑、非離子性界面活性劑。就陰離子性界面活性劑之例而言，可列舉：磷脂質等，就磷脂質而言，可列舉卵磷脂等。就陽離子性界面活性劑之例而言，可列舉：烷基胺鹽、烷基胺聚氧乙烯加成物、脂肪酸三乙醇胺單酯鹽、醯基胺基乙基二乙基胺鹽、脂肪酸聚胺縮合物、烷基三甲基銨鹽、二烷基二甲基銨鹽、烷基二甲基苄基銨鹽、烷基吡啶鎓鹽、醯基胺基烷基型銨鹽、醯基胺基烷基吡啶鎓鹽、二醯氧基乙基銨鹽、烷基咪唑啉、1-醯基胺基乙基-2-烷基咪唑啉、1-羥基乙基-2-烷基咪唑啉等。就烷基二甲基苄基銨鹽而言，可列舉：氯化烷基二甲基苄基銨(benzalkonium chloride)、西他氯銨(cetalkonium chloride)等。就非離子性界面活性劑之例而言，可列舉：聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖脂肪酸酯、維生素E TPGS(維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯、CAS 9002-96-4)等。

就聚氧乙烯脂肪酸酯而言，可列舉硬脂酸聚烴氧(Polyoxyl)酯40等。

就聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯而言，可列舉聚山梨醇酯80(Polysorbate 80)、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯20、聚氧乙烯山梨醇 酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐三油酸酯等。

就聚氧乙烯硬化蓖麻油而言，可使用環氧乙烷(ethylene oxide)之聚合數相異的各種聚氧乙烯硬化蓖麻油，其中環氧乙烷之聚合數較佳為10至100，更佳為20至80，特佳為40至70，最佳為60。就聚氧乙烯硬化蓖麻油之具體例而言，可列舉聚氧乙烯硬化蓖麻油10、聚氧乙烯硬化蓖麻油40、聚氧乙烯硬化蓖麻油50、聚氧乙烯硬化蓖麻油60等。

就聚氧乙烯蓖麻油而言，可使用環氧乙烷之聚合數相異的各種聚氧乙烯蓖麻油，其中環氧乙烷之聚合數較佳為5至100，更佳為20至50，特佳為30至40，最佳為35。就聚氧乙烯蓖麻油之具體例而言，可列舉聚烴氧5蓖麻油、聚烴氧9蓖麻油、聚烴氧15蓖麻油、聚烴氧35蓖麻油、聚烴氧40蓖麻油等。

就聚氧乙烯聚氧丙烯二醇而言，可列舉聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇等。

就蔗糖脂肪酸酯而言，可列舉蔗糖硬脂酸酯等。

本發明之醫藥組成物中調配界面活性劑時之界面活性劑的含量，可依照界面活性劑之種類等而適當調整，較佳為0.001至10%(w/v)，更佳為0.01至5%(w/v)，又更佳為0.05至3%(w/v)，最佳為0.1至2%(w/v)。

就可作為上述添加物使用之緩衝劑而言，可 列舉：磷酸或其鹽、硼酸或其鹽、檸檬酸或其鹽、乙酸或其鹽、碳酸或其鹽、酒石酸或其鹽、ε-胺基己酸、胺丁三醇(trometamol)等。就磷酸鹽而言，可列舉：磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀等；就硼酸鹽而言，可列舉：硼砂、硼酸鈉、硼酸鉀等；就檸檬酸鹽而言，可列舉：檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉等；就乙酸鹽而言，可列舉：乙酸鈉、乙酸鉀等；就碳酸鹽而言，可列舉：碳酸鈉、碳酸氫鈉等；就酒石酸鹽而言，可列舉：酒石酸鈉、酒石酸鉀等。

本發明之醫藥組成物中調配緩衝劑時之緩衝劑的含量，可依照緩衝劑之種類等而適當調整，較佳為0.001至10%(w/v)，更佳為0.01至5%(w/v)，又更佳為0.05至3%(w/v)，最佳為0.1至2%(w/v)。

就可作為上述添加物使用之等張化劑而言，可列舉：離子性等張化劑或非離子性等張化劑等。就離子性等張化劑而言，可列舉：氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂等；就非離子性等張化劑而言，可列舉：甘油、丙二醇、山梨醇、甘露醇、海藻糖、蔗糖、葡萄糖等。

本發明之醫藥組成物中調配等張化劑時之等張化劑的含量，可依照等張化劑之種類等而適當調整，較佳為0.001至10%(w/v)，更佳為0.01至5%(w/v)，又更佳為0.05至3%(w/v)，最佳為0.1至2%(w/v)。

就可作為上述添加物使用之安定化劑而言，可列舉：乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸鈉、檸檬酸鈉等。

本發明之醫藥組成物中調配安定化劑時之安定化劑的含量，可依照安定化劑之種類等而適當調整，較佳為0.001至10%(w/v)，更佳為0.01至5%(w/v)，又更佳為0.05至3%(w/v)，最佳為0.1至2%(w/v)。

就可作為上述添加物使用之防腐劑而言，可列舉：氯化烷基二甲基苄基銨、溴化烷基二甲基苄基銨(benzalkonium bromide)、陽性皂(benzethonium chloride)、山梨酸、山梨酸鉀、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、氯丁醇等。

本發明之醫藥組成物中調配防腐劑時之防腐劑的含量，可依照防腐劑之種類等而適當調整，較佳為0.0001至10%(w/v)，更佳為0.001至5%(w/v)，又更佳為0.005至3%(w/v)，最佳為0.01至2%(w/v)。

就可作為上述添加物使用之抗氧化劑而言，可列舉：抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯等抗壞血酸衍生物、維生素E(tocopherol)、二丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚(butylhydroxyanisole)、異抗壞血酸鈉、沒食子酸丙酯、亞硫酸鈉等。

本發明之醫藥組成物中調配抗氧化劑時之抗氧化劑的含量，可依照抗氧化劑之種類等而適當調整，較佳為0.001至10%(w/v)，更佳為0.01至5%(w/v)，又更佳為0.05至3%(w/v)，最佳為0.1至2%(w/v)。

就可作為上述添加物使用之高分子量聚合物而言，可列舉：甲基纖維素、乙基纖維素、羥基甲基纖維 素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基乙基甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥基丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、羧基甲基乙基纖維素、乙酸苯二甲酸纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、羧基乙烯聚合物等。

本發明之醫藥組成物中調配高分子量聚合物時之高分子量聚合物的含量，可依照高分子量聚合物之種類等而適當調整，較佳為0.001至10%(w/v)，更佳為0.01至5%(w/v)，又更佳為0.05至3%(w/v)，最佳為0.1至2%(w/v)。

可作為上述添加物使用之添加物的含量，可依照添加物之種類等而適當調整，較佳為0.0001至30%(w/v)，更佳為0.001至25%(w/v)，又更佳為0.01至20%(w/v)，特佳為0.1至15%(w/v)，最佳為1至10%(w/v)。

本發明之醫藥組成物之一較佳具體態樣，係實質上只由藥物、Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)₄-NH₂表示之多肽、聚乙二醇以及水所構成之醫藥組成物。

本發明之醫藥組成物之一較佳具體態樣，係實質上只由式(1)表示之化合物或其鹽、Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)₄-NH₂表示之多肽、聚乙二醇、以及水所構成之醫藥組成物。

本發明之醫藥組成物之一較佳具體態樣，係實質上只由式(2)表示之化合物或其鹽、Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)₄-NH₂表示之多肽、聚乙二醇、以及水所構成之醫藥組成物。

本發明之醫藥組成物之一較佳具體態樣，係實質上只由藥物、Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)₄-NH₂表示之多肽、以及二甲亞碸所構成之醫藥組成物。

本發明之醫藥組成物之一較佳具體態樣，係實質上只由式(1)表示之化合物或其鹽、Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)₄-NH₂表示之多肽、以及二甲亞碸所構成之醫藥組成物。

本發明之醫藥組成物之一較佳具體態樣，係實質上只由式(2)表示之化合物或其鹽、Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)₄-NH₂表示之多肽、以及二甲亞碸所構成之醫藥組成物。

本發明之醫藥組成物可經口投予，亦可非經口投予。本發明之醫藥組成物之劑型，只要可作為醫藥品使用則無特別限制。就劑型而言，例如，若為口服劑，可列舉液劑；若為非經口劑，可列舉注射劑、輸液、點鼻劑、點耳劑、點眼劑等。較佳可列舉眼科用注射劑、點眼劑，更佳可列舉眼科用注射劑，最佳可列舉玻璃體內、前房內投予或結膜下投予用注射劑。該等可依照該技術領域中通常之方法製造。

本發明之醫藥組成物可依照其劑型而適當投予。例如在眼科用注射劑之情形，可投予至玻璃體內、後鞏膜附近、眼窩周圍、鞏膜與結膜之間。例如，在將眼科用注射劑投予至玻璃體內或前房內之情形，只要能發揮期望之藥效的充分量則對投予量無特別限制，每1次較佳為1至100μL，更佳為5至70μL，又更佳為10至60μL，特佳為20至50μL，最佳為10μL、20μL、25μL、30μ L、35μL、40μL、45μL或50μL。藥物之投予量，較佳為0.001至30mg/眼，更佳為0.01至10mg/眼，又更佳為0.1至5mg/眼，特佳為0.2至1.6mg/眼，最佳為0.2mg/眼、0.3mg/眼、0.4mg/眼、0.5mg/眼、0.6mg/眼、0.7mg/眼、0.8mg/眼、1mg/眼、1.2mg/眼、1.4mg/眼或1.6mg/眼。

將本發明之醫藥組成物連續投予至玻璃體內或前房內之情形，只要能充分發揮期望之藥效則對投予間隔無特別限制，較佳為以1週1次至3年1次之間隔投予，更佳為以1週1次、2週1次、1個月1次、2個月1次、3個月1次、4個月1次、5個月1次、6個月1次、1年1次、2年1次或3年1次之間隔投予，最佳為以2個月1次、3個月1次、4個月1次、5個月1次、6個月1次或1年1次之間隔投予。又，投予間隔可依照藥物的種類、藥物的緩釋性、病患之症狀等適當變更。

本發明之組成物就醫藥而言有用，特別是用於預防或治療眼睛疾病而言有用。就可藉由本發明之組成物預防及治療之具體疾病而言，可列舉：老年性黃斑退化、糖尿病性視網膜症、早產兒視網膜症、視網膜靜脈阻塞症、視網膜動脈阻塞症、息肉狀脈絡膜血管症、視網膜血管瘤狀增殖、近視性脈絡膜新生血管、糖尿病性黃斑水腫、眼腫瘤、放射線視網膜症(radiation retinopathy)、虹膜紅變、血管新生青光眼、增殖性玻璃體視網膜病變(PVR)、原發性隅角開放性青光眼、續發性隅角開放性青光眼、正常眼壓青光眼、房水產生過多青光眼、原發性隅角閉鎖性青光眼、 續發性隅角閉鎖性青光眼、高原形虹膜(plateau iris)青光眼、混合型青光眼、發育性青光眼、類固醇性青光眼、脫屑型青光眼、澱粉樣青光眼、血管新生青光眼、惡性青光眼、水晶體之囊性青光眼、高原形虹膜症候群(plateau iris syndrome)、高眼壓症等。就疾病而言更佳可列舉老年性黃斑退化、糖尿病性視網膜症、原發性隅角開放性青光眼、正常眼壓青光眼、原發性隅角閉鎖性青光眼、高眼壓症等。

本發明之醫藥組成物係具有緩釋性，經投予之本發明藥物在體內緩慢地釋放，亦即藥物可持續性釋放。緩釋性係可藉由例如將藥物之釋放率隨時間進行測量而評估。釋放率係可依據下述之式而求得。

釋放率(%)=[藥物之釋放量(質量)]/[藥物之初期量(投予量)(質量)]×100

就釋放率而言，例如經過1日後之釋放率，較佳為60%以下，更佳為1至50%，又更佳為1至45%。又，6日後之釋放率，較佳為97%以下，更佳為5至95%，又更佳為10至90%。

上述緩釋性，係在本發明之醫藥組成物或後述之藥物用緩釋性賦予劑經投予至體內之情形，藉由產生塊，也就是所謂「貯庫(depot)」，該等存在於醫藥組成物之藥物從貯庫達成緩慢地釋放。

<藥物用緩釋性賦予劑>

本發明之藥物用緩釋性賦予劑係對藥物賦予緩釋性 者，含有以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)₄-NH₂表示之多肽及有機溶劑。該有機溶劑係選自聚乙二醇、二甲亞碸、四氫呋喃甲基聚乙二醇醚以及N-甲基吡咯啶酮所成群組之至少一種有機溶劑。關於各成份以及追加之添加劑等之詳細內容，可將上述醫藥組成物之記載應用於此緩釋性賦予劑。例如，多肽及溶劑之詳細內容係如上所述，可添加上述之添加劑之點亦與上述醫藥組成物之說明相同。本發明之緩釋性賦予劑：藥物之比例，例如以質量比而言，較佳為0.01：99.99至30：70，更佳為0.1：99.9至25：75，又更佳為0.5：99.5至20：80，再更佳為1：99至15：85特佳為1：99至12：88之範圍為適當。

以下展示製劑例及試驗結果，然而該等係用於使本發明更能被充分理解，非對本發明之範圍加以限定者。

[實施例] 製劑例

以下展示本發明之代表性製劑例。此外，在下述製劑例中，各成分之調配量為100mL組成物中之含量。

製劑例1

製劑例2

製劑例3

製劑例4

製劑例5

製劑例6

DMSO 適量

此外，將前述製劑例1至6中之藥物、多肽A、溶劑之調配量適當調整，可得到期望之組成物。

1. 溶解性評估試驗

檢討各種溶液之藥物溶解能力。

1-1. 試驗方法

將上述式(2)所示之化合物(2-[[[2-[(羥基乙醯基)胺基]-4-吡啶基]甲基]硫基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲醯胺，下文亦稱為藥物A；依照美國專利申請公開第2007/0149574號說明書所記載之方法調製而成)添加至由DMSO(GAYLORD製)、PEG400(Nacalai Tesque製)或水所構成之各種溶劑(總計1mL)中，以目視確認經於室溫(25℃)攪拌過夜(8小時)後之性狀。

1-2. 試驗結果及考察

試驗結果示於表1。如由表1所得知，含有DMSO或PEG400之溶液可將不能溶解於水之藥物溶解。

2. 貯庫形成評估試驗(1)

檢討各種膠狀化劑之貯庫(塊)之形成。

2-1. 試驗方法

將各種膠狀化劑以成為0.1%(w/v)之方式調配至DMSO/水(體積比9：1)之溶劑(相對於100mL之DMSO/水，含有膠狀化劑0.1質量%)，調製成組成物1至6。在Dulbecco's磷酸緩衝液(-)(Sigma-Aldrich製、商品編號D-5652)中溶解氯化鈣二水合物及氯化鎂六水合物調製成Dulbecco's磷酸緩衝液(+)。將各組成物0.005mL投予至Dulbecco's磷酸緩衝液(+)1mL，以目視確認貯庫之形成。貯庫之形成係當可形成塊時評估為形成貯庫者。

2-2. 試驗結果及考察

試驗結果示於表2。如由表2所得知，各種膠狀化劑中，即使是僅有多肽A之體積比為DMSO/水(9：1)之溶劑仍可形成貯庫。因此，本發明之緩釋性賦予劑顯示與藥物同時投予至體內時可形成貯庫，顯示可緩釋該藥物。

○：貯庫化。

×：不能貯庫化。

3. 貯庫形成評估試驗(2)

檢討多肽A之溶劑。

3-1. 試驗方法

於各種溶劑0.09mL中添加1%(w/v)多肽A水溶液(相對於水100mL，含有多肽1質量%)0.01mL並攪拌，調製成組成物2至6及比較例6至7。將其中0.005mL投予至Dulbecco's磷酸緩衝液(+)1mL，以目視確認貯庫之形成。

3-2. 試驗結果及考察

試驗結果示於表3。如由表3所得知，多肽A係使用DMSO、PEG200、PEG400、四氫呋喃甲基聚乙二醇醚(主要聚合數為1至4之混合物)以及N-甲基吡咯啶酮作為溶劑時形成貯庫。另一方面，將乙醇及N，N-二甲基乙醯胺作為溶劑使用時，不能形成貯庫。因此，本發明之緩釋性賦予劑顯示與藥物同時投予至體內時可形成貯庫，該藥物可 緩釋。

○：貯庫化。

×：不能貯庫化。

4. 緩釋性評估試驗

檢討自貯庫之藥物緩釋性。

4-1. 被驗組成物之調製

將藥物A 0.25g添加至PEG400(Nacalai Tesque製)8mL中，攪拌溶解，得到組成物A。

在組成物A 1.6mL中添加水0.4mL，攪拌溶解，得到組成物B。

將1%(w/v)多肽A水溶液(相對於水100mL，含有多肽A 1質量%)1mL以標準瓶採樣1mL，於-35至30℃冷凍乾燥後，添加組成物A 1.6mL及水0.4mL，攪拌混合，得到組成物C。

在組成物C 0.7mL中添加組成物B 0.7mL，攪拌混合， 得到組成物D。

在組成物C 0.2mL中添加組成物B 0.8mL，攪拌混合，得到組成物E。

將藥物A 25mg添加至PEG(Nacalai Tesque製)1mL中，攪拌溶解，得到組成物F。

4-2. 試驗方法

在10g的硬脂酸聚烴氧酯40(日光CHEMICALS製)與9.6g的Dulbecco's磷酸緩衝液(Sigma-Aldrich製)中添加水，成為總量1L(釋放溶劑)。

將經加溫至37℃之釋放溶劑置入每個為20mL的標準瓶中，於各個標準瓶中置入組成物C至F試驗液0.01mL後，於37℃以86rpm攪拌6日。使用高效液相色譜法(HPLC)定量釋放溶劑中被釋放之藥物A的量，算出釋放率(%)。釋放率係依照下述式算出。

釋放率(%)=[藥物之釋放量(質量)]/[藥物之初期量(投予量)(質量)]×100

上述式中，例如，將各組成物之試驗液投入至釋放溶劑之日設為第0日，經過1日(24小時)後作為1日後算出釋放率之情形，[藥物之初期量(投予量)(質量)]係藥物投入時(第0日)之藥物投入量，[藥物之釋放量(質量)]係經過1日後之藥物釋出量。

4-3. 試驗結果及考察

試驗結果示於表4。如由表4所得知，組成物C至E係在投入至釋放溶劑後形成貯庫，經過1日至6日緩釋出藥物A。

○：貯庫化。

×：不能貯庫化。

根據上述，本發明之醫藥組成物，係教示溶解藥物，並投予至體內時，形成貯庫，將藥物緩釋。

[序列表]

(序列編號1)由3D MATRIX股份有限公司販售之PuraMatrix(註冊商標)。

<110> 參天製藥股份有限公司

<120> 含有多肽之醫藥組成物

<130> OP16025TW

<150> JP 2015-53757

<151> 2015-03-17

<160> 1

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Polypeptide，以PuraMatrix(註冊商標)販售

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 乙醯化

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> 醯胺化

<400> 1

Claims (17)

1. 一種醫藥組成物，其係含有藥物、以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)₄-NH₂表示之多肽、以及有機溶劑，前述有機溶劑係選自聚乙二醇、二甲亞碸、四氫呋喃甲基聚乙二醇醚(Glycofurol)以及N-甲基吡咯啶酮所成群組之至少一種的有機溶劑。
2. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其係進一步含有水。
3. 如申請專利範圍第2項所述之醫藥組成物，其中，前述有機溶劑與水的體積比為99：1至60：40。
4. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中，前述有機溶劑為聚乙二醇，該聚乙二醇的平均分子量在90至2200的範圍內。
5. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中，前述有機溶劑為聚乙二醇，該聚乙二醇為PEG400。
6. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中，前述藥物之含量為0.01至30%(w/v)。
7. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中，前述以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)₄-NH₂表示之多肽的含量為0.001至5%(w/v)。
8. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中，前述有機溶劑之含量為70至99.99%(w/v)。
9. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其係實質上僅由藥物、以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)₄-NH₂表示之多肽、聚乙二醇、以及水所構成者。
10. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其係實質上僅由藥物、以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)₄-NH₂表示之多肽、以及二甲亞碸所構成者。
11. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中，藥物係下述式(1)所示之化合物或其鹽：式中，R¹表示氫原子、鹵素原子、羥基、C_1-6烷基、經1個或複數個鹵素原子取代之C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或經1個或複數個鹵素原子取代之C_1-6烷氧基；R²表示氫原子、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基或經1個或複數個羥基取代之C_1-6烷基羰基。
12. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中，藥物係2-[[[2-[(羥基乙醯基)胺基]-4-吡啶基]甲基]硫基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲醯胺或其鹽。
13. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其係用於預防或治療眼睛疾病。
14. 如申請專利範圍第13項所述之醫藥組成物，其係玻璃體內或前房內投予用者。
15. 如申請專利範圍第13或14項所述之醫藥組成物，其係藥物緩釋用者。
16. 一種緩釋性賦予劑，其係含有以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)₄-NH₂表示之多肽、以及有機溶劑之賦予藥物用緩釋性劑，前述有機溶劑係選自聚乙二醇、二甲亞碸、四氫呋喃甲基聚乙二醇醚以及N-甲基吡咯啶酮所成群組之至少一種的有機溶劑。
17. 一種賦予藥物緩釋性之方法，其係包含在藥物中添加以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)₄-NH₂表示之多肽以及有機溶劑之步驟，前述有機溶劑係選自聚乙二醇、二甲亞碸、四氫呋喃甲基聚乙二醇醚以及N-甲基吡咯啶酮所成群組之至少一種的有機溶劑。