TWI670069B - 用於維持塡充劑作用之組合物 - Google Patents
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Abstract
本發明係提供一種長時間維持填充劑之作用的腸胃外組合物，此腸胃外組合物包含水解膠原蛋白作為活性成份。由於本發明所揭露之組合物可長時間維持玻尿酸填充劑功能，於少量填充劑治療中仍可維持填充劑之作用，且皮膚發炎現象也可被減輕。此外，由於本組合物可利用簡單的腸胃外投藥直接注射至皮膚，可立即達到成效。
Description
本發明提供一種可長時間維持填充劑之作用的組合物。
注入活組織的物質應為無毒性的，且於達到想要的功效之後，該物質應可被新陳代謝活動降解並被排出體外。目前，為了化妝目的而植入皮膚組織的特定物質快速增加中。已知常被用於上述目的之玻尿酸，不論濃度或成分類型，可於注射或植入後數日內被代謝掉並排出體外。為了要長時間維持期望的化妝作用，必須克服玻尿酸於人體中短時間內被代謝掉的問題。因此，有需要發展一種可維持數月或更長的新式填充物質。
非專利之文件：
(非專利之文件)STEED,D.L.等人，CLIN.PLAST.SURG.25，397，1998。
本揭露內容提供一種於填充劑治療後可長時間維持玻尿酸填充劑之作用的組合物。
在一方面，本揭露內容在於提供一種用以維持玻尿酸填充劑之作用的腸胃外組合物，一種用以增進玻尿酸之合成的腸胃外組合物，以及一種含有水解膠原蛋白(collagen hydrolysate)作為活性成份，用以抑制玻尿酸酶之活性的腸胃外組合物。
在另一方面，本發明之另一範疇在於提供一種用於填充劑治療之套件，其含有一種填充劑組合物，所述填充劑組合物包含玻尿酸及作為活性成份之水解膠原蛋白。
由於本發明所揭露之組合物可促進玻尿酸合成且抑制玻尿酸酶的活性，此組合物可有助於長時間維持玻尿酸填充劑的作用。因此，少量的填充劑治療即可維持填充劑作用，並且可減輕皮膚發炎現象。此外，由於本發明所揭露之組合物可利用簡單的腸胃外投藥直接注射入皮膚，可立即達到成效。
第1圖繪示以膠原蛋白胜肽處理後的玻尿酸合成的增加程度。
在一方面，本揭露內容係關於一種可維持玻尿酸填充劑之作用的腸胃外組合物，此組合物含有水解膠原蛋白作
為活性成份。
膠原蛋白是一種硬蛋白質，其包含少量的糖分。膠原蛋白為結締組織的主要成份，並且約佔了哺乳動物全身蛋白質含量的30重量%。膠原蛋白在動物的真皮、軟骨等處呈現細纖維的型態，且多條膠原蛋白細纖維形成膠原蛋白纖維。組成纖維的基本單位為分子量約300,000的原膠原蛋白，此基本單位長約280奈米且直徑約1.5奈米。
根據本揭露內容之組成物可於注射入皮膚後，更自然地維持玻尿酸填充劑一段更長的時間。
在另一方面，本揭露內容係關於一種促進玻尿酸合成之腸胃外組合物，此組合物含有水解膠原蛋白作為活性成份。
水解膠原蛋白可促進玻尿酸之合成，並增加用於合成玻尿酸之酵素或蛋白質的活性或量。
在另一方面，本揭露內容係關於一種可抑制玻尿酸酶的活性之腸胃外組合物，此組合物含有水解膠原蛋白作為活性成份。
水解膠原蛋白可藉由抑制玻尿酸酶的活性或降低玻尿酸酶的量，來抑制玻尿酸的降解。據此，玻尿酸的合成得以提升，且填充劑的功效也能維持一段更長的時間。
於此方面，水解膠原蛋白可包括膠原蛋白胜肽，具體地說，膠原蛋白三肽。
於本揭露內容中，膠原蛋白胜肽並不特別限定，只要其為分子量500至1000道爾頓(Da)的胜肽即可，其中，氨
基酸被胜肽鍵所連結。
於本揭露內容中，水解膠原蛋白指的是由膠原蛋白進行水解所獲得的物質，其包括平均分子量為500至5,000道爾頓(Da)之胜肽。
此外，根據本揭露內容之組合物中，水解膠原蛋白可含有佔水解膠原蛋白總重量的10重量%或更多的量之膠原蛋白三肽。然而，不限於此，舉例來說，膠原蛋白三肽之含量也可為7%或以上、9%或以上、11%或以上、13%或以上、15%或以上，或19%或以上。
於本揭露內容中，「玻尿酸填充劑(hyaluronic acid filler)」可指一種包含玻尿酸(HA)作為主成份之填充劑。玻尿酸是一種由氨基酸及醣醛酸(uronic acids)組成的多醣複合物，也是一種由N-乙醯葡萄糖氨及葡萄糖醛酸組成的高分子化合物。填充劑可指直接注射入或插入皮膚以填充皺紋及疤痕的替代性物質。可針對多種目的使用填充劑，包括但不限於，減緩皮膚皺紋、補充水分等用途。填充劑可注射於人體的任何部分，特別地，包括臉部、頸部等。
本發明所揭露之「維持填充劑之作用」意指注射的填充劑更慢降解，或指透過促進活體內玻尿酸之合成來增加作為填充劑之主要成份的玻尿酸的含量。
本揭露內容之組合物係有用的，因其可長時間維持填充劑之作用，包括但不限於，減緩皮膚皺紋、補充水分等作用。特別地，由於可增加填充劑的注射週期，本揭露內容之組合物有益於皮膚發炎以及經濟性。
於本揭露內容中，「腸胃外」意指任何非口服路徑的投藥法。特別地，其可為，但不限於，經皮投藥、局部的或皮下投藥。
根據本揭露內容之組合物可含有佔組合物之整體重量的0.01重量%至50重量%的水解膠原蛋白。於此範圍中，組合物可透過促進玻尿酸的合成以長時間維持玻尿酸填充劑之作用。於此方面，根據本揭露內容的組合物可含有佔組合物之整體重量的0.05重量%至48重量%的水解膠原蛋白、佔組合物之整體重量的0.1重量%至46重量%的水解膠原蛋白、佔組合物之整體重量的0.5重量%至44重量%的水解膠原蛋白、佔組合物之整體重量的1重量%至42重量%的水解膠原蛋白，或佔組合物之整體重量的5重量%至40重量%的水解膠原蛋白。
特別地，膠原蛋白三肽可包括膠原蛋白三肽甘氨酸(Gly)-X-Y，其中X與Y可為自然產生的氨基酸。X及Y可為相同的或不同的氨基酸。
於根據本揭露內容之組合物中，水解膠原蛋白可含有膠原蛋白三肽：Gly-X-Y。
於根據本揭露內容的組合物中，X及Y可為相同或不同的氨基酸，並且氨基酸可選自由甘氨酸(glycine,Gly)、丙氨酸(alanine,Ala)、纈氨酸(valine,Val)、白氨酸(leucine,Leu)、異白氨酸(isoleucine,Ile)、蘇氨酸(threonine,Thr)、絲氨酸(serine,Ser)、半胱氨酸(cysteine,Cys)、甲硫氨酸(methionine,Met)、天冬氨酸(aspartic acid,Asp)、天冬醯氨
(asparagine,Asn)、麩氨酸(glutamic acid,Glu)、麩醯氨酸(glutamine,Gln)、離氨酸(lysine,Lys)、精氨酸(arginine,Arg)、組氨酸(histidine,His)、苯丙氨酸(phenylalanine,Phe)、酪氨酸(tyrosine,Tyr)、色氨酸(tryptophan,Trp)及脯氨酸(proline,Pro)所組成之群組。
特別地，膠原蛋白三肽可包括甘氨酸-脯氨酸-羥脯氨酸，其中X為脯氨酸且Y為羥脯氨酸，儘管不限於此。
根據本揭露內容的組合物可為藥劑組合物。
根據本揭露內容的藥劑組合物可被製備為固態、半固態或液態劑型(formulation)，以藉由加入常用的有機或無機載體至活性成份來進行腸胃外投藥。
腸胃外投藥的劑型可為注射劑、滴液、藥膏、洗劑(lotion)、噴劑、懸浮液、乳液(emulsion)及栓劑等。本揭露內容的活性成份可藉由使用界面活性劑、賦形劑、著色劑、香料劑、防腐劑、安定劑、緩衝劑、懸浮劑或其他常用的佐劑，依常用的方法輕易地被製備成期望的劑型。
根據本揭露內容的藥劑組合物可腸胃外地投藥，例如，局部地投藥、經皮投藥或皮下投藥等。
活性成份的劑量會根據對象的年齡、性別及體重、待處理的特殊疾病或病理狀態及其嚴重程度、給藥途徑、或診斷者的判斷等而改變。劑量係由本案所屬領域中的習知技藝者根據上述因素來考慮而決定。劑量通常可為0.001至2,000mg/公斤/天，特別地，可為0.5至1500mg/公斤/天。
本揭露內容的藥劑組合物可被用來去除或減緩疤
痕，或用來重建、修復受損或被破壞的皮膚組織。疤痕或受損/被破壞的皮膚組織意指因為不同的原因而在皮膚上留下的痕跡，例如，疤痕或受損/被破壞的皮膚組織可指皮膚上的凹陷。上述原因舉例而言可包含燒傷、創傷等。
根據本揭露內容之組合物可為化妝用組合物。
根據本揭露內容的化妝用組合物可製備成適於局部施用的任何劑型。舉例而言，可將化妝用組合物配製為溶液、懸浮液、乳液、膏、膠、乳霜、洗劑(lotion)、粉末、肥皂、含界面活性劑之清潔劑、油、粉末基底(powder fundation)、乳液基底(emulsion foundation)、蠟基底(wax foundation)、噴劑等。特別地，可將化妝用組合物配製為水包油型乳液(oil-in-water emulsion)、油包水型乳液(water-in-oil emulsion)、固體、粉末、泡沫、柔膚水(softening lotion)、收斂水(astringent lotion)、滋養水(nourishing lotion)、眼霜、滋養霜、按摩霜、清潔霜、清潔泡沫、清潔水、精油或面膜(pack)等。上述化妝用組合物之劑型可以本技術領域中常使用的方法製備而成。
除了活性成份外，根據本揭露內容之化妝用組合物在不會對活性成份的功效有不利影響的範圍內還可包含其他提供協同作用的成份。此外，根據本揭露內容之化妝用組合物可進一步包含濕潤劑、軟化劑、紫外光吸收劑、防腐劑、安定劑、消毒劑、抗氧化劑、酸鹼值控制劑、有機或無機色素、芳香劑、冷卻劑或止汗劑。在不會對本揭露內容的目的或功效有不利影響的範圍之內，上述成份的量可由本發明所
屬領域中的習知技藝者簡易地決定。上述成份的量可佔組合物整體重量的0.01重量%至5重量%，特別地，佔組合物整體重量的0.01重量%至3重量%。
在另一方面，本揭露內容關於一種用於填充劑治療之套件，該套件含有：包含玻尿酸的填充劑組合物；以及含有水解膠原蛋白做為活性成份的組合物。
填充劑組合物可為注射劑。
根據本揭露內容之套件可進一步含有書面指示，其可指示填充劑組合物可以注射方式投藥，且含有水解膠原蛋白的組合物可以經皮投藥。
填充劑可被施加在皮膚上而被吸收進入皮膚，或可被插入皮膚內。例如，填充劑組合物的投藥(以下稱為填充劑治療)可藉由注射來將含有玻尿酸填充劑之組合物進行投藥，且注射的次數並不受限制。
根據本揭露內容之含有水解膠原蛋白之組合物可於填充劑治療前使用。
於此方面中，書面指示可指示在以經皮方式給予含有水解膠原蛋白之組合物達1至50天後，可藉由注射來給予填充劑組合物。
舉例來說，可於以經皮方式給予含有水解膠原蛋白之組合物達1至50天、10至50天、10至40天、10至30天、10至20天、20至50天、20至40天、20至30天、25至45天、25至35天、30至50天或30至40天後，進行填充劑注射。
此外，可於填充劑治療同時、之後或之前與之後使用含有水解膠原蛋白的組合物。
特別地，於填充劑注射後1至20天、1至15天、1至10天、1至5天、1至4天、1至3天或1至2天可進行經皮給藥。或者，可於填充劑治療後的24小時內、20小時內、15小時內、10小時內、5小時內、3小時內或1小時內經皮給予水解膠原蛋白。
水解膠原蛋白可延長填充劑的效用持續時間。
以下將藉由實施例詳述本發明。然而，以下的實施例僅是用來說明本發明的用途，其可被本發明所屬技術領域中具通常知識者明白地了解，而本發明之範圍並不限於這些實施例。
[製備實施例1]膠原蛋白胜肽的製備
由Jellice(HATC，Jellice Co.，日本)購得的膠原蛋白胜肽用做為本揭露內容中之活性成份，其含有15%或更高的三肽，如甘氨酸-脯氨酸-羥脯氨酸。
[測試實施例1]於角質細胞(keratinocyte)中增進玻尿酸(HA)合成的能力
由人類衍生的HaCaT角質細胞(Dr N.E.Fusenig，Deutsches Krebsforschungszentrum，海德堡市，德國)被培養於DMEM培養基裡，此DMEM培養基在37℃狀況下含有10%的胎牛血清(FBS)以及5%的二氧化碳(CO2)。這些細胞被培養在96孔平盤上(96-well plate)。在達到80%匯合(confluence)後，以不含胎牛血清的培養基取代上述培養基，並培養細胞
24小時。接著，以製備實施例1的膠原蛋白胜肽處理細胞，在磷酸鹽緩衝液(PBS)中稀釋200倍，得到100ppm或200ppm的最終濃度，並接著培養24小時。24小時後，培養基被復原且用於玻尿酸測定。剩餘的細胞則進行定量細胞生存能力(CCK8)測定。
可根據套件製造商的指南(protocol)來進行CCK8測定(Dojindo)及玻尿酸測定(Echelon)。藉由除以細胞存活率值(cell viability value)來較正被定量的玻尿酸值。
結果，相較於未被膠原蛋白胜肽處理過的對照組而言，被膠原蛋白胜肽處理過的組顯示玻尿酸合成增加30至44%，如第1圖所示。玻尿酸之合成的增加率與膠原蛋白胜肽的濃度成正比。藉此，可確認膠原蛋白胜肽可增進玻尿酸於皮膚細胞中的合成。
[測試實施例2]抑制玻尿酸酶活性的能力
抑制玻尿酸酶活性的效果可被調查，以確認作為填充劑主要成份的玻尿酸的水解是否被抑制。
可將20μL的膠原蛋白胜肽加入50μL的濃度為0.1M的玻尿酸酶溶液(7,900units/mL)中，最終濃度為0.2、0.4、0.6、0.8或1.0mg/mL。在混合200μL的濃度12.5mM的CaCl2以活化酵素後，在37℃的水溶液中培養20分鐘。於對照組中，加入蒸餾水取代膠原蛋白胜肽，接著在水溶液中培養20分鐘。於加入250μL的濃度0.1M的玻尿酸溶液(12mg/5mL)至上述被Ca2+活化的玻尿酸酶溶液後，再次於水溶液中培養40分鐘。於培養後，將100μL的當量濃度0.4N的NaOH溶液
及100Ml的濃度0.4M的四硼酸鉀加入反應混合物中，並於沸水浴中培養3分鐘後進行冷卻。於加入3.2mL的二甲氨基苯甲醛溶液(dimethylaminobenzaldehyde solution)(4g的p-二甲氨基苯甲醛、350mL的100%醋酸及50mL的當量濃度10N的HCl的混合物)至被冷卻的反應混合物，並在37℃的水浴培養20分鐘後，量測於585nm波長的吸光率。
從表1中可看出，膠原蛋白胜肽顯示出優秀的抑制玻尿酸酶活性的效果。此效果取決於膠原蛋白胜肽的濃度。
[測試實施例3]於活體組織中維持玻尿酸填充劑的能力
臨床測試被實行以調查施用含膠原蛋白化妝產品對維持玻尿酸填充劑之功效期間的效果。
選擇6位要求改善鼻唇溝的女性，並分成測試組及對照組。每個組別的成員各為3(n=3)。於測試組的成員臉上施用含膠原蛋白化妝產品達一個月，反之對照組的成員臉上則未施用含膠原蛋白化妝產品。一個月後，注射一次玻尿酸填充劑至兩側鼻唇溝，並於注射後15天、1個月、2個月及3個月進行臨床評估。臨床評估係由專家根據5點皺紋嚴重程度級分(wrinkle severity rating scale，WSRS)，以視覺審視來進行。評估結果如表2所示。於表2中，較低的分數代表較少可識別的皺紋。
由表2可看出，測試組相較於對照組於注射填充劑後有更低的分數。此確認了即使在經過了一段時間以後，根據本揭露內容之組合物的投藥可維持被注入的填充劑之功效或減緩功效的衰減。
此外，參與此測試之對象的滿意度也以全球審美改善級分(global aesthetic improvement scale，GAIS)進行調查。調查結果如表3所示。
如表3所示，由於填充劑效果可維持一段長時間使測試組表現出滿意，反之對照組的滿意度則低於平均。
以下將透過配方實施例描述本揭露內容。然而，以下的配方實施例僅用於說明之目的，且本發明所屬技術領域中的習知技藝者將可明白地了解本發明之範圍並不受限於這些配方實施例。
[配方實施例1]軟化洗劑(皮膚洗劑)
[配方實施例2]滋養洗劑(乳液)
[配方實施例3]滋養霜
[公式化實施例4]按摩霜
[公式化實施例5]面膜
[公式化實施例6]軟膏
[公式化實施例7]注射劑
製備實施例1之膠原蛋白胜肽 200mg
注射用無菌蒸餾水 適量
酸鹼值控制劑 適量
根據常用的注射劑製備方法，以每安瓿(2mL)的上述成份來製備注射劑。
雖然前述內容均直接以所揭露的具體實施例進行說明，但在不偏離本發明的基礎精神之下，本發明之範圍可設計其他更進一步的具體實施例，以致使其涵蓋所有可能的改變以及具相等性的安排。
Claims (13)
- 一種水解膠原蛋白用於製造一腸胃外組合物之用途，該腸胃外組合物用以維持一玻尿酸填充物的功效，其包含水解膠原蛋白作為一活性成份，其中包含水解膠原蛋白之該腸胃外組合物係施用於有需求之對象的皮膚上，且其中在施用該腸胃外組合物之後給予該玻尿酸填充物。
- 一種水解膠原蛋白用於製造一腸胃外組合物之用途，該腸胃外組合物用以增進玻尿酸的合成，其包含水解膠原蛋白作為一活性成份，其中包含水解膠原蛋白之該腸胃外組合物係施用於有需求之對象的皮膚上，且其中在施用該腸胃外組合物之後給予該玻尿酸填充物。
- 一種水解膠原蛋白用於製造一腸胃外組合物之用途，該腸胃外組合物用以抑制玻尿酸酶的活性，其包含水解膠原蛋白作為一活性成份，其中包含水解膠原蛋白之該腸胃外組合物係施用於有需求之對象的皮膚上，且其中在施用該腸胃外組合物之後給予該玻尿酸填充物。
- 如請求項1至3中任一項所述之用途，其中該水解膠原蛋白包含一膠原蛋白三肽(collagen tripeptide)。
- 如請求項4所述之用途，其中該膠原蛋白三肽的含量佔水解膠原蛋白之總重量的10重量%或更多。
- 如請求項4所述之用途，其中該膠原蛋白三肽的含量佔水解膠原蛋白之總重量的15重量%或更多。
- 如請求項1至3中任一項所述之用途，其中該組合物包含佔該組合物之總重量的0.01重量%至50重量%的水解膠原蛋白。
- 如請求項4所述之用途，其中該膠原蛋白三肽包含甘氨酸(Gly)-X-Y，其中該X及該Y為氨基酸。
- 如請求項8所述之用途，其中該X及該Y為相同或不同，且其中該等氨基酸係選自由甘氨酸(glycine,Gly)、丙氨酸(alanine,Ala)、纈氨酸(valine,Val)、白氨酸(leucine,Leu)、異白氨酸(isoleucine,Ile)、蘇氨酸(threonine,Thr)、絲氨酸(serine,Ser)、半胱氨酸(cysteine,Cys)、甲硫氨酸(methionine,Met)、天冬氨酸(aspartic acid,Asp)、天冬醯氨(asparagine,Asn)、麩氨酸(glutamic acid,Glu)、麩醯氨酸(glutamine,Gln)、離氨酸(lysine,Lys)、精氨酸(arginine,Arg)、組氨酸(histidine,His)、苯丙氨酸(phenylalanine,Phe)、酪氨酸(tyrosine,Tyr)、色氨酸(tryptophan,Trp)及脯氨酸(proline,Pro)所組成之群組。
- 如請求項8所述之用途，其中該X及該Y為相同或不同，且其中該等氨基酸係選自脯氨酸及羥脯氨酸(hydroxyproline)。
- 如請求項8所述之用途，其中該X為脯氨酸且該Y為羥脯氨酸。
- 如請求項1至3中任一項所述之用途，其中該組合物係一藥劑組合物。
- 如請求項1至3中任一項所述之用途，其中該組合物係一化妝用組合物。
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