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TWI659025B - 吲哚啉－２－酮或吡咯并－吡啶－２－酮之衍生物 - Google Patents

吲哚啉－２－酮或吡咯并－吡啶－２－酮之衍生物 Download PDF

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TWI659025B
TWI659025B TW104120602A TW104120602A TWI659025B TW I659025 B TWI659025 B TW I659025B TW 104120602 A TW104120602 A TW 104120602A TW 104120602 A TW104120602 A TW 104120602A TW I659025 B TWI659025 B TW I659025B
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漢斯 希伯特
沙賓 考佐斯基
羅蘭 杭姆
席爾朵 史鐸
索斯頓 繆舍
珍 馬可 帕蘭卻爾
戴爾芬 勾佛雷提奧
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赫孚孟拉羅股份公司
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Abstract

本發明係關於通式I之2-側氧基-2,3-二氫-吲哚
及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物、或其對應之對映異構體及/或其光學異構體及/或立體異構體。Ar1、R1、Ar2、R2、X、n及m如說明書或申請專利範圍中所定義。

Description

吲哚啉-2-酮或吡咯并-吡啶-2-酮之衍生物
本發明係關於通式I之吲哚啉-2-酮或吡咯并-吡啶-2-酮衍生物
其中Ar1係苯基或包含一個、兩個或三個選自N、S或O之雜原子之五或六員雜芳基，其中該雜芳基中的N-雜原子可氧化成N+-(O-)；R1係低碳數烷基、鹵素、氰基或環烷基；Ar2係包含一個、兩個、三個或四個選自N、S或O之雜原子之五或六員雜芳基，其中該雜芳基中的N-雜原子可氧化成N+-(O-)，或係苯并[b]噻吩基；R2係氫、低碳數烷基、鹵素、氰基、經羥基取代之低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、經胺基取代之低碳數烷基、經烷氧基取代之低碳數烷基、經醯胺取代之低碳數烷基，或係環烷基；X係CH或N；n係1或2；m係1或2；及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物、或其對應之對映異構體及/或其光學異構體及/或立體異構體。
WO9106545描述一種針對Ar1包含經苯基取代之咪唑部分但在Ar2之位置中不含雜芳基之封閉結構，其係用於防止紅血球及血小板二者之凝結。EP2108641及WO2008046083揭示極寬範圍之類似化合物，其等為p38氮活化蛋白質激酶之抑制劑，其分別用於治療發炎性疾病及良性前列腺增生。
現已發現，式I化合物可用於治療CNS疾病。已證明所述化合物可逆轉由L-687,414((3R,4R)-3-胺基-1-羥基-4-甲基-吡咯啶-2-酮，一種NMDA甘胺酸位點拮抗劑)引起之快速移動，由D.Alberati等人在Pharmacology,Biochemistry and Behavior,97(2010),185-191中描述之一種關於精神分裂症之行為藥效動力學小鼠模型。據作者描述，由L-687,414引起之快速移動係由一系列已知的抗精神病藥物抑制。式I化合物證實在此模型中之顯著活性。此等發現預測本發明化合物之抗精神病活性，使得其等適用於治療精神分裂症之正性症狀(精神病)及負性症狀、藥物濫用、酒精及藥物成癮、強迫症、認知障礙、躁鬱症、情緒障礙、嚴重抑鬱症、難治型抑鬱症、焦慮症、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、自閉症、帕金森氏症(Parkinson's disease)、慢性疼痛、邊緣性人格障礙、睡眠障礙、慢性疲勞症候群、僵硬、關節炎相關抗發炎效應及平衡問題。
除了如本文所述逆轉由L-687,414引起之快速移動實驗外，本發明之一些化合物已在SmartCube®中進行測試，SmartCube®係一種自動化系統，其中經化合物處理之小鼠回應於多種挑戰之行為係由數位視訊捕捉且以電腦演算法進行分析(Roberds等人，Frontiers in Neuroscience,2011，第5卷，Art.103,1-4；Vadim Alexandrov、Dani Brunner、Taleen Hanania、Emer Leahy Eur.J.Pharmacol. 2015,750,82-99)。依此方式，可藉由對於主要類別之化合物(諸如抗精神病藥劑、抗焦慮劑及抗抑鬱藥)之類似性來預測測試化合物之神經藥理學 效應。實例9、25、48及53證實對於非典型抗精神病藥劑之相似性。結果顯示於表2中。
除了上述實驗外，已證明一些式I化合物亦為ENT1抑制劑(平衡核苷轉運體1蛋白質)。ENT1抑制劑之治療潛力直接或間接地(藉由腺苷及/或腺苷受體調節之效應)述於用於治療以下疾病之文獻中：自體免疫疾病(US 2006/253263)、癌症(WO9857643)、病毒感染及真菌感染(WO2004060902)、神經退化性疾病、帕金森氏症、阿茲海默氏症、亨丁頓氏症(Huntington's disease)、肌萎縮性側索硬化症、精神疾病、藥物濫用、ADHD、抑鬱症、癲癇症、焦慮症、精神分裂症(WO0168105、EP 1252910、EP1612210、WO2009018275)、自閉症系列障礙(Susan A.Masinoa、Masahito Kawamura Jr.、Jessica L.Cotea、Rebecca B.Williams、David N.Ruskina,Neuropharmacology,2013,68,116-121.)、疼痛(WO2009062990、WO2009064497)、發炎、哮喘(US 2007213296，Inflammation research,2011,60,75-76)、心血管疾病(Trends in Pharmacological science,2006,27,416-425)、睡眠障礙(Psychopharmacology,1987,91,434-439)及眼科及發炎性視網膜疾病(World Journal of Diabetes，第1卷，12-18)。
神經分裂症係一種通常出現在青少年晚期或成年早期之複雜精神異常，成年人群之全世界流行率為約1%，此具有許多社會及經濟影響。關於診斷精神分裂症之歐洲心理醫師協會(Association of European Psychiatrists)(ICD)及美國精神病協會(American Psychiatric Association)(DSM)之標準要求存在兩種或更多種特徵性症狀：妄想、幻聽、語無倫次、混亂性或緊張性精神行為(正性症狀)或負性症狀(貧語症、情感淡漠、動力缺失、情感缺乏)。作為一個群組，罹患精神分裂症者具有可始於童年期、持續整個成年期及使得大多數患者無法維持正常就業或否則具有正常社會功能之功能障礙。其與一般人群相 比亦具有短的壽命，及具有增加之罹患多種其他神經精神疾病症候群(包括藥物濫用、強迫症及異常不自主運動)之流行率。即使完全控制住精神病症狀，精神分裂症亦與寬範圍之認知障礙、躁鬱症、重度抑鬱及焦慮症相關聯，其嚴重度會限制患者功能。精神分裂症之主要治療係抗精神病藥物。然而，抗精神病藥劑例如理思培酮(risperidone)、奧氮平(olanzapine)無法明顯減輕負性症狀及認知功能障礙。
抗精神病藥物已顯示用於治療以下疾病之臨床療效：纖維肌痛症，其為特徵係與不同身體症狀(諸如睡眠障礙、疲勞、僵硬、平衡問題、對身體及心理環境刺激之過敏反應、抑鬱症及焦慮症)相關聯之慢性廣泛性疼痛的症候群(CNS Drugs,2012,26,2,135-53)。
分裂情緒障礙：包括精神病性及情感症狀，此障礙落在介於躁鬱症(具有抑鬱症及躁狂發作、酒精及藥物成癮、藥物濫用)與精神分裂症之間之範圍。J.Clin.Psychiatry,2010,71,S2,14-9；Pediatr.Drugs 2011,13,5,291-302
嚴重抑鬱症： BMC Psychiatry 2011,11,86
難治型抑鬱症： Journal of Psychopharmacology,0(0)1-16
焦慮症： European Neuropsychopharmacology,2011,21,429-449
躁鬱症： Encephale,International J.of Neuropsychopharmacology,2011,14,1029-104；International J.of Neuropsychopharmacology,2012,1-12；J.of Neuropsychopharmacology,2011,0,0,1-15
情緒障礙：J.Psychopharmacol. 2012年1月11日，CNS Drugs,2010,2,131-61
自閉症： Current opinion in pediatrics,2011,23,621-627；J.Clin.Psychiatry,2011,72,9,1270-1276
阿茲海默氏症：J.Clin.Psychiatry,2012,73,1,121-128
帕金森氏症： Movement Disorders,2011,26,6
慢性疲勞症候群：European Neuropsychopharmacology,2011,21,282-286
邊緣性人格障礙：J.Clin.Psychiatry,2011,72,10,1363-1365；J.Clin.Psychiatry,2011,72,10,1353-1362
關節炎中之抗發炎效應：European J.of Pharmacology,2012,678,55-60
本發明之目標係新穎的式I化合物及一種式I化合物及其醫藥上可接受之鹽於治療與以下相關之CNS疾病之用途：精神分裂症之正性症狀(精神病)及負性症狀、藥物濫用、酒精及藥物成癮、強迫症、認知障礙、躁鬱症、情緒障礙、嚴重抑鬱症、難治型抑鬱症、焦慮症、阿茲海默氏症、自閉症、帕金森氏症、慢性疼痛、邊緣性人格障礙、神經退化性疾病、睡眠障礙、慢性疲勞症候群、僵硬、發炎性疾病、哮喘、亨丁頓氏症、ADHD、肌萎縮性側索硬化症、癲癇症、關節炎相關效應、自體免疫疾病、病毒及真菌感染、心血管疾病、眼科及發炎性視網膜疾病及平衡問題。
本發明之其他目標係包含此等新穎化合物之藥劑及製備式I化合物之方法、式I化合物與市售抗精神病藥劑、抗抑鬱藥、抗焦慮劑或情緒穩定劑之組合物及用於治療上述CNS疾病之方法。
本發明包括對應之式I化合物之前藥。
一種用於治療精神分裂症之常見抗精神病藥物係奧氮平。奧氮平(Zyprexa)屬於稱作非典型抗精神病藥劑之藥物類別。此類別之其他成員包括(例如)氯氮平(clozapine(Clozaril))、理思培酮(Risperdal)、阿立哌唑(aripiprazole(Abilify))及齊拉西酮(ziprasidone(Geodon))。
奧氮平已核准用於治療精神病性疾病，長期治療躁鬱症及與氟 西汀(fluoxetine)組合治療與躁鬱症相關聯之抑鬱發作，及治療難治性抑鬱症。
可將本發明之化合物與抗精神病藥物例如奧氮平(Zyprexa)、氯氮平(Clozaril)、理思培酮(Risperdal)、阿立哌唑(Abilify)、阿米舒必利(amisulpride(Solian))、阿塞那平(asenapine(Saphris))、布南色林(blonanserin(Lonasen))、氯噻平(clotiapine(Entumine))、伊潘立酮(iloperidone(Fanapt))、魯拉西酮(lurasidone(Latuda))、莫沙帕明(mosapramine(Cremin))、帕潘立酮(paliperidone(Invega))、哌羅匹隆(perospirone(Lullan))、喹硫平(quetiapine(Seroquel))、瑞莫必利(remoxipride(Roxiam))、舍吲哚(sertindole(Serdolect))、舒必利(sulpiride(Sulpirid、Eglonyl))、齊拉西酮(Geodon、Zeldox)、佐替平(zotepine(Nipolept))、氟哌啶醇(haloperidol(Haldol、Serenace))、氟呱利多(droperidol(Droleptan))、氯丙嗪(chlorpromazine(Thorazine、Largactil))、氟奮乃靜(fluphenazine(Prolixin))、奮乃靜(perphenazine(Trilafon))、丙氯拉嗪(prochlorperazine(Compazine))、硫利達嗪(thioridazine(Mellaril、Melleril))、三氟拉嗪(trifluoperazine(Stelazine))、三氟普魯麻辛(triflupromazine(Vesprin))、左美丙嗪(levomepromazine(Nozinan))、異丙嗪(promethazine(Phenergan))、匹莫齊特(pimozide(Orap))及氟馬美嗪(cyamemazine(Tercian))組合。
本發明之一較佳實施例係組合，其中該市售抗精神病藥物係奧氮平(Zyprexa)、氯氮平(Clozaril)、理思培酮(Risperdal)、阿立哌唑(Abilify)或齊拉西酮。
另外，本發明之化合物可與諸如以下之抗抑鬱藥組合：選擇性血清素再吸收抑制劑[西酞普蘭(Citalopram(Celexa))、依西普蘭(Escitalopram(Lexapro、Cipralex))、帕羅西汀(Paroxetine(Paxil、 Seroxat))、氟西汀(Prozac)、氟伏沙明(Fluvoxamine(Luvox))、舍曲林(Sertraline(Zoloft、Lustral))]、血清素正腎上腺素再吸收抑制劑[度落西汀(Duloxetine(Cymbalta))、米那普侖(Milnacipran(Ixel、Savella))、文拉法辛(Venlafaxine(Effexor))、去甲文拉法辛(Desvenlafaxine(Pristiq))、曲馬多(Tramadol(Tramal、Ultram))、西布曲明(Sibutramine(Meridia、Reductil))]、血清素拮抗劑及再吸收抑制劑[依托哌酮(Etoperidone(Axiomin、Etonin))、魯巴唑酮(Lubazodone(YM-992、YM-35,995))、奈法唑酮(Nefazodone(Serzone、Nefadar))、曲唑酮(Trazodone(Desyrel))]、正腎上腺素再吸收抑制劑[瑞波西汀(Reboxetine(Edronax))、維洛沙秦(Viloxazine(Vivalan))、阿托西汀(Atomoxetine(Strattera))]、正腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑[丁胺苯丙酮(Bupropion(Wellbutrin、Zyban))、右哌甲酯(Dexmethylphenidate(Focalin))、哌醋甲酯(Methylphenidate(Ritalin、Concerta))]、正腎上腺素-多巴胺釋放劑[苯異丙胺(Amphetamine(Adderall))、右旋苯異丙胺(Dextroamphetamine(Dexedrine))、甲非他明(Dextromethamphetamine(Desoxyn))、賴右苯丙胺(Lisdexamfetamine(Vyvanse))]、三環類抗抑鬱藥[阿密替林(Amitriptyline(Elavil、Endep))、氯米帕明(Clomipramine(Anafranil))、地昔帕明(Desipramine(Norpramin、Pertofrane))、度硫平(Dosulepin)[度塞平(Dothiepin)(Prothiaden)]、多塞平(Doxepin(Adapin、Sinequan))、丙咪嗪(Imipramine(Tofranil))、洛非帕明(Lofepramine(Feprapax、Gamanil、Lomont))、去甲替林(Nortriptyline(Pamelor))、普羅替林(Protriptyline(Vivactil))、曲米帕明(Trimipramine(Surmontil))]、四環類抗抑鬱藥[阿莫沙平(Amoxapine(Asendin))、馬普替林(Maprotiline(Ludiomil))、米安舍林 (Mianserin(Bolvidon、Norval、Tolvon))、米氮平(Mirtazapine(Remeron))]、單胺氧化酶抑制劑[異卡波肼(Isocarboxazid(Marplan))、嗎氯貝胺(Moclobemide(Aurorix、Manerix))、苯乙肼(Phenelzine(Nardil))、司來吉蘭(Selegiline)[L-迪普寧(L-Deprenyl)(Eldepryl、Zelapar、Emsam)]、反苯環丙胺(Tranylcypromine(Parnate))、吡吲哚(Pirlindole(Pirazidol))]、5-HT1A受體促效劑[丁螺環酮(Buspirone(Buspar))、坦度螺酮(Tandospirone(Sediel))、維拉唑酮(Vilazodone(Viibryd))]、5-HT2受體拮抗劑[阿戈美拉汀(Agomelatine(Valdoxan))、奈法唑酮(Nefazodone(Nefadar、Serzone))、選擇性血清素再吸收增進劑[噻奈普汀(Tianeptine)]。
本發明之一較佳實施例係組合，其中該市售抗抑鬱藥係西酞普蘭(Celexa)、依西普蘭(Lexapro、Cipralex)、帕羅西汀(Paxil、Seroxat)、氟西汀(Prozac)、舍曲林(Zoloft、Lustral)、度落西汀(Cymbalta)、米那普侖(Ixel、Savella)、文拉法辛(Effexor)或米氮平(Remeron)。
該等化合物亦可與諸如以下之抗焦慮劑組合：阿普唑侖(Alprazolam(Helex、Xanax、Xanor、Onax、Alprox、Restyl、Tafil、Paxal))、溴他西尼(Bretazenil)、溴西泮(Bromazepam(Lectopam、Lexotanil、Lexotan、Bromam))、溴替唑侖(Brotizolam(Lendormin、Dormex、Sintonal、Noctilan))、氯氮卓(Chlordiazepoxide(Librium、Risolid、Elenium))、西諾西泮(Cinolazepam(Gerodorm))、氯硝西泮(Clonazepam(Rivotril、Klonopin、Iktorivil、Paxam))、氯拉酸(Clorazepate(Tranxene、Tranxilium))、氯噻西泮(Clotiazepam(Veratran、Clozan、Rize))、氯噁唑他(Cloxazolam(Sepazon、Olcadil))、地洛西泮(Delorazepam(Dadumir))、 地西泮(Diazepam(Antenex、Apaurin、Apzepam、Apozepam、Hexalid、Pax、Stesolid、Stedon、Valium、Vival、Valaxona))、艾司唑侖(Estazolam(ProSom))、乙替唑侖(Etizolam(Etilaam、Pasaden、Depas))、氟硝西泮(Flunitrazepam(Rohypnol、Fluscand、Flunipam、Ronal、Rohydorm))、氟西泮(Flurazepam(Dalmadorm、Dalmane))、氟托西泮(Flutoprazepam(Restas))、哈拉西泮(Halazepam(Paxipam))、凱他唑侖(Ketazolam(Anxon))、氯普唑侖(Loprazolam(Dormonoct))、勞拉西泮(Lorazepam(Ativan、Temesta、Tavor、Lorabenz))、氯甲西泮(Lormetazepam(Loramet、Noctamid、Pronoctan))、美達西泮(Medazepam(Nobrium))、咪達唑侖(Midazolam(Dormicum、Versed、Hypnovel、Dormonid))、硝甲西泮(Nimetazepam(Erimin))、硝西泮(Nitrazepam(Mogadon、Alodorm、Pacisyn、Dumolid、Nitrazadon))、去甲西泮(Nordazepam(Madar、Stilny))、奧沙西泮(Oxazepam(Seresta、Serax、Serenid、Serepax、Sobril、Oxabenz、Oxapax))、芬納西泮(Phenazepam(Phenazepam))、匹那西泮(Pinazepam(Domar))、普拉西泮(Prazepam(Lysanxia、Centrax))、普瑞西泮(Premazepam)、誇西泮(Quazepam(Doral))、替馬西泮(Temazepam(Restoril、Normison、Euhypnos、Temaze、Tenox))、四氫西泮(Tetrazepam(Mylostan))、三唑侖(Triazolam(Halcion、Rilamir))、氯巴佔(Clobazam(Frisium、Urbanol))、右佐匹克隆(Eszopiclone(Lunesta))、扎萊普隆(Zaleplon(Sonata、Starnoc))、唑吡坦(Zolpidem(Ambien、Nytamel、Stilnoct、Stilnox、Zoldem、Zolnod))、佐匹克隆(Zopiclone(Imovane、Rhovane、Ximovan；Zileze；Zimoclone；Zimovane；Zopitan；Zorclone))、普瑞巴林(Pregabalin(Lyrica))及加巴噴丁(Gabapentin(Fanatrex、Gabarone、Gralise、Neurontin、Nupentin))。
本發明之一較佳實施例係組合，其中該市售抗焦慮藥係阿普唑侖(Helex、Xanax、Xanor、Onax、Alprox、Restyl、Tafil、Paxal)、氯氮卓(Librium、Risolid、Elenium)、氯硝西泮(Rivotril、Klonopin、Iktorivil、Paxam)、地西泮(Antenex、Apaurin、Apzepam、Apozepam、Hexalid、Pax、Stesolid、Stedon、Valium、Vival、Valaxona)、艾司唑侖(ProSom)、右佐匹克隆(Lunesta)、扎萊普隆(Sonata、Starnoc)、唑吡坦(Ambien、Nytamel、Stilnoct、Stilnox、Zoldem、Zolnod)、普瑞巴林(Lyrica)或加巴噴丁(Fanatrex、Gabarone、Gralise、Neurontin、Nupentin)。
本發明之另一目標係與諸如以下之情緒穩定劑之組合：卡巴氮平(Carbamazepine(Tegretol))、拉莫三嗪(Lamotrigine(Lamictal))、鋰(Eskalith、Lithane、Lithobid)及丙戊酸(Depakote)。
該等化合物亦可與諸如以下之促認知化合物組合：多奈哌齊(donepezil(Aricept))、加蘭他敏(galantamine(Razadyne))、雷斯替明(rivastigmine(Exelon))及美金剛胺(memantine(Namenda))。
使用本發明化合物之較佳適應症係精神病性疾病(諸如精神分裂症)。
如本文中所使用，術語「低碳數烷基」表示包含1至7個碳原子之飽和直鏈或分支鏈基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、第三丁基及類似。較佳之烷基係具有1至4個碳原子之基團。
如本文中所使用，術語「低碳數烷氧基」表示如上文所定義之烷基，其中烷基係經氧原子連接。
如本文中所使用，術語「經羥基取代之低碳數烷基」表示其中烷基係如上文所定義，其中至少一個氫原子經羥基置換之基團。
如本文中所使用，術語「經鹵素取代之低碳數烷基」表示其中 烷基係如上文所定義，其中至少一個氫原子經鹵原子置換之基團。
如本文中所使用，術語「經胺基取代之低碳數烷基」表示其中烷基係如上文所定義，其中至少一個氫原子經NH2置換之基團。
如本文中所使用，術語「經醯胺取代之低碳數烷基」表示其中烷基係如上文所定義，其中至少一個氫原子經C(O)N(CH3)2或C(O)NH2置換之基團。
如本文中所使用，術語「經烷氧基取代之低碳數烷基」表示其中烷基係如上文所定義，其中至少一個氫原子經烷氧基置換之基團。
術語「環烷基」表示具有3至6個碳環原子之烷基環。
術語「鹵素」表示氯、碘、氟及溴。
術語「包含一個、兩個、三個或四個選自N、S或O之雜原子之五或六員雜芳基」表示選自由以下組成之群芳族環：吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、異噁唑基、四唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基或噁唑基。
術語「其中該雜芳基中的N-雜原子可氧化成N+-(O-)」表示(例如)以下基團
術語「醫藥上可接受之酸加成鹽」涵蓋與諸如以下之無機及有機酸之鹽：鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及類似。
本發明之一實施例係其中X為CH之化合物。本發明之另一實施例係衍生自此群組之化合物，其中Ar1與Ar2均為包含一個、兩個或三個選自N、S或O之雜原子之六員雜芳基，例如，下列化合物 3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1,6-雙(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1,6-雙(2-甲基吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮
6-(4-氟吡啶-3-基)-3,3-二甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮
1-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
5-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)2-氰基吡啶(picolinonitrile)
1-(6-(羥甲基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(6-環丙基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡啶-2-基)吲哚啉-2-酮
1-(2-氟吡啶-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(3-氟吡啶-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(3-氯吡啶-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(5-甲基噠嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(5-甲基吡啶-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(6-甲基噠嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(4,5-二甲基吡啶-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(5,6-二甲基吡啶-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(5,6-二甲基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(噠嗪-3-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(嘧啶-2-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(4-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1,6-雙(5-甲基嘧啶-2-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1,6-雙(5-甲基吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(嘧啶-4-基)吲哚啉-2-酮
1-(5-環丙基吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
5-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)吡嗪-2-甲腈
1-(6-環丙基吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(4,5-二甲基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(4,5-二甲基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(4,6-二甲基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
5-(3,3-二甲基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-2-側氧基吲哚啉-6-基)-2-甲基嘧啶1-氧化物
1-(2-(羥甲基)嘧啶-5-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-[2-(胺基甲基)嘧啶-5-基]-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚-2-酮
3-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)-6-甲基噠嗪1-氧化物
3-(3,3-二甲基-6-(2-甲基-1-氧離子基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)-6-甲基噠嗪1-氧化物
1-(2-(氟甲基)嘧啶-5-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并 [3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
6-(4-氟苯基)-3,3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
1-(5-氯嘧啶-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(2-氯嘧啶-5-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(2,6-二氯吡啶-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(2-環丙基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(5-氯吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚-2-酮
1-(6-氯噠嗪-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(噠嗪-4-基)吲哚啉-2-酮
1-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(5-甲基噠嗪-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(6-氯噠嗪-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(3-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(4-氯嘧啶-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(5-環丙基噠嗪-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)-1-(6-甲基吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(6-環丙基噠嗪-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(6-甲基-2-吡啶基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-4-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)-1-(6-甲基噠嗪-3-基)吲哚啉-2-酮
1-(5-氟吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
5-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)菸鹼腈
3,3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基-4-吡啶基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(5-甲基-3-吡啶基)吲哚啉-2-酮
6-(5-氟-3-吡啶基)-3,3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基-4-吡啶基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(6-甲基-3-吡啶基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(5-甲基-3-吡啶基)吲哚啉-2-酮
6-(5-氟-3-吡啶基)-3,3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮
6-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-3,3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮
1-(5-(羥甲基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-4-基)吲哚啉-2-酮
5-[3,3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-2-側氧基-吲哚啉-6-基]嘧啶-2-甲腈或 1-(5-乙基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮。
本發明之另一實施例係衍生自群組(X=CH)之化合物，其中Ar1係 包含一個、兩個或三個選自N、S或O之雜原子之六員雜芳基，且Ar2係包含一個、兩個或三個選自N、S或O之雜原子之五員雜芳基，例如，下列化合物3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮
6-(4-氟吡啶-3-基)-3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
6-(4-氟吡啶-3-基)-3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮
1-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲 哚啉-2-酮
1-(5-乙基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1H-吡唑-4-基)吲哚啉-2-酮
1-(1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(3-甲基異噁唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(1H-咪唑-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(2H-四唑-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
3,3-二甲基-1-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(3-甲基異噻唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(5-甲基噻唑-2-基)吲哚啉-2-酮
1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(5-甲基吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮
1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮或 2-(3-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺。
本發明之另一實施例係衍生自群組(X=CH)之化合物，其中Ar1係包含一個、兩個或三個選自N、S或O之雜原子之五員雜芳基，且Ar2係包含一個、兩個或三個選自N、S或O之雜原子之六員雜芳基，例如，下列化合物3,3-二甲基-6-(4-甲基咪唑-1-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)吲哚啉-2-酮
6-(4-環丙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(4-甲基咪唑-1-基)-1-(2-甲基-4-吡啶基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
6-(4-異丙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(2-甲基-4-吡啶基)吲哚啉-2-酮
6-(4-異丙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)吲哚啉-2-酮
6-(4-異丙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
6-(4-環丙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(4-甲基咪唑-1-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-甲基噁唑-5-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮或 3,3-二甲基-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮。
本發明之另一實施例係衍生自群組(X=CH)之化合物，其中Ar1與Ar2均為包含一個、兩個或三個選自N、S或O之雜原子之五員雜芳 基，例如，下列化合物6-(4-異丙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮
6-(4-環丙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
6-(4-環丙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)吲哚啉-2- 酮
3,3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-(2-甲基噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-甲基噁唑-5-基)-1-(1-甲基吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吲哚啉-2-酮或3,3-二甲基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮。
本發明之另一實施例係衍生自群組(X=CH)之化合物，其中Ar2係苯并[b]噻吩基，且其他取代基係如上文所定義，例如，下列化合物1-(苯并[b]噻吩-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮。
本發明之一個實施例係其中X為N且其他取代基係如上文所定義之化合物，例如，下列化合物3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
3,3-二甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
3,3-二甲基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并 [3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮或6-(4-氟苯基)-3,3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮。
本發明之式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可藉由相關技術已知之方法，例如，藉由下文所描述之方法製備，該等方法包括：
a)使下式之化合物
與下式之化合物反應(R2)n-Ar2-Y 8
生成下式化合物
其中Y係Cl、Br或I且其他基團具有如上文所定義之含義，及若需要，則使所獲得的化合物轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽。
本發明之式I化合物之製備可依循序或收斂合成路徑進行。本發明化合物之合成法顯示於以下反應圖中。熟習此項技術者已知進行反應及純化所得產物所需要的技術。除非有相反說明，否則在以下方法敘述中所使用之取代基及指數具有在本文中所給出的意義。
更詳細而言，式I化合物可藉由以下所給出的方法，藉由實例中所給出的方法或藉由類似方法製造。熟習此項技術者已知個別反應步驟之適宜反應條件。反應順序並不限於反應圖中所顯示的順序，然而，依據起始物質及其各別反應性，可自由變更反應步驟的順序。起始物質可為從市面購得或可藉由類似於下文所給出方法的方法、藉由實例中所述的方法或藉由相關技術中已知的方法進行製備。
其中Ar1=未經取代及經取代之嘧啶、吡啶、吡唑及咪唑且X=CH或N之式I化合物(反應圖1)可藉由使6-鹵基-羥吲哚1(Y=Cl、Br、I)與Me-LG(LG係離去基，例如碘離子、溴離子、氯離子、甲苯磺酸根)在鹼例如第三丁醇鉀及溴化銅(I)-二甲基硫錯合物之存在下二甲基化以獲得化合物2來製得。通式2之化合物可與硼酸4或硼酸酯5在鈀觸媒例如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)及鹼例如乙酸鉀或碳酸鈉之存在下偶聯以獲得芳基化化合物7。或者，化合物7可經硼酸酯3接著 與芳基鹵化物6(Y=Cl、Br、I)偶聯來製得。第二芳基基團(Ar2-(R2)n)之引入可藉由使化合物7與芳基鹵化物8在碘化銅(I)、配位體(諸如N,N'-二甲基乙二胺)及鹼(例如碳酸鉀)之存在下偶聯獲得式I化合物來實現。
式Ia之咪唑(反應圖2)可自鹵素-羥吲哚2(Y=Cl、Br、I)藉由利用對甲氧基苄基保護基(PMB)保護胺基接著使經保護產物9與經取代之咪唑10(R1=烷基或環烷基)在溴化銅、酮(諸如2-乙醯基-環己酮)及鹼(例如碳酸鉀)之存在下偶聯獲得經PMB保護之咪唑11來製得。可藉由強酸(例如TFA)實現脫去PMB基保護基，可提供吲哚啉酮12。12與經取代之芳基鹵化物8(Y=Cl、Br、I)之偶聯可在碘化銅、配位體(諸如N,N'-二甲基乙二胺)及鹼(例如碳酸鉀)或與硼酸14、乙酸銅及鹼(諸如雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉)之存在下實現，可提供標靶咪唑Ia。
反應圖3
式Ib之噁二唑(反應圖3)可自鹵素-羥吲哚2(Y=Cl、Br、I)藉由與一氧化碳在甲醇中且存在二茂鐵-鈀觸媒下羧化來製得。使用例如氫氧化鈉使甲酯15水解生成酸16，其可與乙醯基醯肼在EDCI及1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇之存在下反應，可提供乙醯基醯肼17。利用對甲苯磺醯氯使17環化獲得噁二唑18，其可與經取代之芳基鹵化物(Y=Cl、Br、I)反應，可提供式Ib之化合物。
式Ic之噁唑(反應圖4)可自經保護之鹵素-羥吲哚9(Y=Cl、Br、I)及噁唑19在二乙酸鈀及2-二環己基膦基)聯苯及鹼(例如碳酸鉀)之存在 下獲得經保護之噁唑20來製得。脫去PMB基保護基可藉由強酸(例如TFA)實現，可提供吲啶啉酮21。21與經取代之芳基鹵化物8(Y=Cl、Br、I)之偶聯可在碘化銅、配位體(諸如N,N'-二甲基乙二胺)及鹼(例如碳酸鉀)之存在下實現，可提供標靶噁唑Ic。
於上文反應圖3中所述之羧酸16可例如藉由添加N-羥基-乙脒轉化成N-羥基-C-甲基-醯亞胺基衍生物22且接著經例如加熱脫水成對應之-[1,2,4]噁二唑23。23與經取代之芳基鹵化物8(Y=Cl、Br、I)之偶聯可在碘化銅、配位體(諸如N,N'-二甲基乙二胺)及鹼(例如碳酸鉀)之存在下實現，可提供標靶噁二唑Id。
一些雜芳族環(例如5員環)上存在可交換性/酸性質子可能對生成7之偶聯反應有害。在此等情況下，可使用保護基(PP，例如四氫哌喃基、胺基甲酸第三丁酯、三甲基矽烷基乙氧基甲基等等)，來促進生成化合物24。
此等保護基之引入及裂解係遵循熟習此項技術者已知的方法(請參閱Protective groups in organic synthesis，第三版，Wiley interscience,來自T.H.Greene與P.G.M.Wuts)。
接著裂解保護劑獲得化合物Ie，其可視情況進一步經烷基鹵化物(X=Cl、Br、I)烷基化而取代，可提供通式If之化合物。
對26使用氧化劑(例如間氯過苯甲酸)，可提供通式Ig、Ih及/或Ii之N-氧化物衍生物。此N-氧化之位置選擇性及數量係取決於雜芳族化合物之相對電子密度及反應條件之化學計量。各種產物之分離可能需要使用HPLC。
反應圖8
於通式7之化合物上加成溴化氰可藉由使用強鹼(例如氫化鈉)實現。疊氮化鈉可於26上在銅或鋅觸媒之存在下起反應，可提供通式Ik之四唑。此過程稱作「點擊化學(click-chemistry)」。該四唑可經烷基鹵化物25(X=C、Br、I)及鹼(諸如碳酸鉀)烷基化，從而提供通式Il之化合物。
實驗部分
提供以下實例以說明本發明。不應將其等實例視為限制本發明之範圍，而僅用作其代表。
縮寫：Boc，第三丁氧基羰基；DIPEA，二異丙基乙胺；DMAP，二甲胺基吡啶；DMF，二甲基甲醯胺；DMSO，二甲基亞碸；EDCI，1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺；EtOAc，乙酸乙酯；HOBt，1-羥基苯并三唑；MeOH，甲醇； NMP，N-甲基-2-吡咯啶酮；PMB，對甲氧基苄基；TFA，三氟乙酸；THF，四氫呋喃。
綜述：矽膠層析係使用填充矽膠之濾筒(ISOLUTE®管柱、TELOSTM急驟管柱)或填充矽石-NH2凝膠之濾筒(TELOSTM急驟NH2管柱)在ISCO組合急驟伴侶上、或在玻璃管柱於矽膠60(32至60網目，60Å)上進行。MS：質譜(MS)係以離子噴霧正或負性方法在Perkin-Elmer SCIEX API 300上測量。
實例1
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮
a)6-溴-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮
在0℃下，將6-溴吲啶啉-2-酮(5.0g)逐份地添加至第三丁酸鉀(12.8g)在無水THF(80ml)中之懸浮液，接著添加溴化銅(I)-二甲基硫錯合物(470mg)。在45min時間內滴加MeI(6.82g)，同時使內部溫度維持低於8℃，加熱該混合物至22℃及持續攪拌16小時。在0℃下，利用飽和氯化銨水溶液淬滅該混合物及用TBME及水稀釋。乾燥有機層，蒸發及藉由急驟層析(矽膠，EtOAc/正庚烷，1：1)純化殘餘物以提供呈棕色固體(5.17g，91%)之標題化合物(5.17g)。MS(m/z)：240.4/242.4[(M+H)+]。
b)3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吲哚啉-2-酮
利用氬氣沖洗6-溴-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮(1.00g)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.60g)、乙酸鉀(0.83g)在DMSO(14ml)中之懸浮液，接著用[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(152mg)處理及在110℃下持續攪拌16h。將該混合物分配在鹽酸水溶液(0.1M)與EtOAc之間，乾燥有機層，蒸發及藉由急驟層析(矽膠，0%至80% EtOAc的正庚烷溶液梯度)純化殘餘物以提供呈淺黃色固體之標題化合物(0.92g，77%)。MS(m/z)：288.2[(M+H)+]。
c)3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
用氬氣沖洗3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吲哚啉-2-酮(200mg)及5-溴-2-甲基嘧啶(181mg)在1,4-二噁烷(2ml)及碳酸鈉水溶液(2M)中之懸浮液，接著添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(26mg)及在115℃下持續攪拌3h。蒸發混合物及藉由急驟層析(矽膠，梯度，0%至10% MeOH的二氯甲烷溶液)純化殘餘物以提供呈棕色固體之標題化合物(148mg，84%)。MS(m/z)：254.2[(M+H)+]。
d)3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮(實例1)
利用氬氣沖洗3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(100mg)及4-碘吡啶(97mg)在乙腈(1.5ml)中之懸浮液，接著添加碳酸鉀(120mg)、碘化銅(I)(8mg)及N,N'-二甲基乙二胺(7mg)及在微波爐中於120℃下持續攪拌1.5h。將混合物分配在水與EtOAc之間，乾燥有機層，蒸發及藉由急驟層析(矽膠，30%至100% EtOAc的正庚烷溶液)純化殘餘物。蒸發包含化合物之溶離份及使殘餘物自正庚烷/EtOAc結晶以提供呈淺棕色固體之標題化合物(64mg，49%)。MS(m/z)：331.2[(M+H)+]。
實例2
3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
實例2係類似於實例1d，使用4-溴-1-甲基-1H-咪唑製備，以提供呈灰白色固體之標題化合物(59%)。MS(m/z)：334.3[(M+H)+]。
實例3
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮
實例3係以類似於實例1d，使用3-碘吡啶製備，以提供呈白色針狀物之標題化合物(50%)。MS(m/z)：331.3[(M+H)+]。
實例4
3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
實例4係類似於實例1d，使用3-碘-1-甲基-1H-吡唑製備，以提供呈灰白色固體之標題化合物(75%)。MS(m/z)：334.2[(M+H)+]。
實例5
1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲 哚啉-2-酮
實例5係類似於實例1d，使用3-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑製備，以提供呈灰白色固體之標題化合物(67%)。MS(m/z)：348.3[(M+H)+]。
實例6
3,3-二甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
實例6係類似於實例1d，使用4-溴-2-甲基吡啶製備，以提供呈白色發泡體之標題化合物(79%)。MS(m/z)：345.3[(M+H)+]。
實例7
3,3-二甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
實例7係類似於實例1d，使用4-溴-6-甲基嘧啶製備，以提供呈黃色固體之標題化合物(27%)。MS(m/z)：346.2[(M+H)+]。
實例8
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
實例8係類似於實例1d，使用5-溴嘧啶製備，以提供呈淺黃色固體之標題化合物(55%)。MS(m/z)：332.2[(M+H)+]。
實例9
3,3-二甲基-1,6-雙(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
實例9係類似於實例1d，使用5-溴-2-甲基嘧啶製備，以提供呈白色固體之標題化合物(28%)。MS(m/z)：346.2[(M+H)+]。
實例10
3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮
a)3,3-二甲基-6-(6-甲基吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮
利用氬氣沖洗實例1a之6-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(250mg)及6-甲基吡啶-3-硼酸(214mg)在1,4-二噁烷(4ml)及碳酸鈉水溶液(1.3ml)中之混合物，接著添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(38mg)及在115℃下持續攪拌6h。蒸發混合物及藉由急驟層析(矽膠，梯度， 10%至100% EtOAc的正庚烷溶液)純化殘餘物以提供呈灰白色固體之標題化合物(205mg，78%)。MS(m/z)：253.3[(M+H)+]。
b)3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮(實例10)
標題化合物係類似於實例1d，自3,3-二甲基-6-(6-甲基吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮及4-溴-1-甲基-1H-咪唑製備及呈淺黃色固體獲得(55%)。MS(m/z)：333.3[(M+H)+]。
實例11
3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮
a)3,3-二甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮
標題化合物係類似於實例10a，使用2-甲基嘧啶-5-硼酸製備及呈淺棕色固體獲得(49%)。MS(m/z)：253.3[(M+H)+]。
b)3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮(實例11)
標題化合物係類似於實例1d，自3,3-二甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮及4-溴-1-甲基-1H-咪唑製備及呈棕色油獲得(43%)。MS(m/z)：333.2[(M+H)+]。
實例12
3,3-二甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
實例12係類似於實例1d，使用5-溴-2-甲基吡啶製備，以提供呈白色固體之標題化合物(65%)。MS(m/z)：345.2[(M+H)+]。
實例13
3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮
實例13係類似於實例10b，使用3-碘-1-甲基-1H-吡唑製備，以提供呈淺黃色油之標題化合物(76%)。MS(m/z)：333.2[(M+H)+]。
實例14
6-(4-氟吡啶-3-基)-3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
a)6-(4-氟吡啶-3-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
標題化合物係類似於實例10a，使用4-氟吡啶-3-硼酸頻哪醇酯製備及呈淺棕色固體獲得(19%)。MS(m/z)：257.3[(M+H)+]。
b)6-(4-氟吡啶-3-基)-3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚啉 -2-酮(實例14)
標題化合物係類似於實例1d，自6-(4-氟吡啶-3-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮及4-溴-1-甲基-1H-咪唑製備及呈棕色固體獲得(39%)。MS(m/z)：337.2[(M+H)+]。
實例15
3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
a)3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
利用氬氣沖洗6-氯-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(200mg，依照Woolford等人，WO 2012143726製得)及2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)嘧啶(336mg)在1,4-二噁烷(4ml)及碳酸鈉水溶液(2M，1ml)中之懸浮液，接著添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(37mg)及在110℃下持續攪拌5h。蒸發混合物及藉由急驟層析(矽膠，梯度，0%至10% MeOH的二氯甲烷溶液)純化殘餘物以提供呈棕色固體之標題化合物(221mg，85%)。MS(m/z)：255.1[(M+H)+]。
b)3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(實例15)
標題化合物係類似於實例1d，自3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮及4-溴-1-甲基-1H-咪唑製備及呈白色固體獲得(29%)。MS(m/z)：335.2[(M+H)+]。
實例16
3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
實例16係類似於實例1d，自3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(實例15a)及3-碘-1-甲基-1H-吡唑製備，以提供呈淺棕色固體之標題化合物(91%)。MS(m/z)：335.2[(M+H)+]。
實例17
3,3-二甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
實例17係類似於實例1d，自3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(實例15a)及4-溴-2-甲基吡啶製備，以提供呈棕色固體之標題化合物(74%)。MS(m/z)：346.2[(M+H)+]。
實例18
3,3-二甲基-6-(4-甲基咪唑-1-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)吲哚啉-2-酮
a)6-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基-1,3-二氫吲哚-2-酮
將碳酸銫(3.50g)及4-甲氧基苄氯(5.00g)添加至實例1a之6-溴-3,3-二甲基-1,3-二氫吲哚-2-酮(4.00g)在DMF(40ml)中之溶液中，及在80℃下持續攪拌16h。將混合物分配在水與EtOAc之間，乾燥有機層，蒸發及藉由急驟層析(矽膠，EtOAc/正庚烷，1：4)純化殘餘物以提供呈灰白色固體之標題化合物(3.50g，58%)。MS(m/z)：362.0[(M+H)+]。
b)1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基-6-(4-甲基-咪唑-1-基)-1,3-二氫吲哚-2-酮
利用氬氣沖洗6-溴-1-(4-甲氧基苄基-3,3-二甲基-1,3-二氫吲哚-2-酮(0.50g)、碳酸鉀(0.21g)及4-甲基咪唑(0.57g)在NMP(2.5ml)中之混合物，接著添加CuBr(20mg)及2-乙醯基-環己酮(39mg)及在135℃下持續攪拌16h。將混合物分配在水與EtOAc之間，乾燥有機層，蒸發及藉由急驟層析(矽膠，EtOAc/正庚烷，3：2)純化殘餘物以提供呈淺黃色固體之標題化合物(0.17g，35%)。MS(m/z)：361.8[(M+H)+]。
c)3,3-二甲基-6-(4-甲基-咪唑-1-基)-1,3-二氫吲哚-2-酮
在110℃下，將1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基-6-(4-甲基-咪唑-1-基)-1,3-二氫吲哚-2-酮(170mg)在TFA(10ml)中之溶液加熱72h。蒸發混合物，將殘餘物分配在飽和碳酸氫鈉水溶液與EtOAc之間，乾燥有機層，蒸發及藉由急驟層析(矽膠，EtOAc)純化殘餘物以提供呈淺黃色固體之標題化合物(70mg，61%)。MS(m/z)：241.8[(M+H)+]。
d)3,3-二甲基-6-(4-甲基咪唑-1-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)吲哚啉-2-酮(實例18)
在25℃下，將雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉(1M含於THF中，0.06ml)添加至3,3-二甲基-6-(4-甲基-咪唑-1-基)-1,3-二氫吲哚-2-酮(70mg)、2-甲基吡啶-5-硼酸(80mg)、DMAP(106mg)及乙酸銅(56mg)在無水甲 苯(2ml)中之懸浮液，同時將乾燥空氣鼓入該混合物中及在95℃下持續攪拌16h。將混合物分配在鹽酸水溶液(2M)與EtOAc之間，乾燥有機層，蒸發及藉由急驟層析(矽膠，EtOAc/MeOH，95：5)純化殘餘物以提供呈棕色固體之標題化合物(36mg，37%)。MS(m/z)：333.1[(M+H)+]。
實例19
3,3-二甲基-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮
實例19係類似於實例10b，使用4-溴-2-甲基吡啶製備，以提供呈淺黃色油之標題化合物(51%)。MS(m/z)：344.2[(M+H)+]。
實例20
3,3-二甲基-1,6-雙(2-甲基吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮
實例20係類似於實例11b，使用4-溴-2-甲基吡啶製備，以提供呈白色發泡體之標題化合物(65%)。MS(m/z)：344.3[(M+H)+]。
實例21
6-(4-環丙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)吲哚啉-2-酮
a)6-(4-環丙基-咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
標題化合物係類似於實例18a至c，在步驟18b中使用4-環丙基咪唑(依照Chen,Y.，WO2010096395製得)製備及呈黃色固體獲得(58%)。MS(m/z)：267.9[(M+H)+]。
b)6-(4-環丙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)吲哚啉-2-酮(實例21)
標題化合物係類似於實例18d，自6-(4-環丙基-咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮及2-甲基-吡啶-4-硼酸製備，以提供呈黃色固體之標題化合物(9%)。MS(m/z)：358.9[(M+H)+]。
實例22
3,3-二甲基-6-(4-甲基咪唑-1-基)-1-(2-甲基-4-吡啶基)吲哚啉-2-酮
實例22係類似於實例18d，使用2-甲基吡啶-4-硼酸製備，以提供呈灰白色固體之標題化合物(22%)。MS(m/z)：332.9[(M+H)+]。
實例23
6-(4-氟吡啶-3-基)-3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮
實例23係類似於實例14b，使用3-碘-1-甲基-1H-吡唑製備，以提供呈淺黃色油之標題化合物(74%)。MS(m/z)：337.2[(M+H)+]。
實例24
6-(4-氟吡啶-3-基)-3,3-二甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮
實例24係類似於實例14b，使用4-溴-2-甲基吡啶製備，以提供呈淺黃色發泡體之標題化合物(37%)。MS(m/z)：348.1[(M+H)+]。
實例25
1-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
實例25係類似於實例1d，使用4-溴-5-氟-2-甲基吡啶製備，以提供呈無色油之標題化合物(21%)。MS(m/z)：363.2[(M+H)+]。
實例26
3,3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
a)3,3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮
標題化合物係類似於實例1c，使用3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吲哚啉-2-酮(實例1b)及3-碘-1-甲基-1H-吡唑製備，以提供呈灰白色固體之標題化合物(26%)。MS(m/z)：242.1[(M+H)+]。
b)3,3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例26)
標題化合物係類似於實例1d，使用5-溴-2-甲基嘧啶，自3,3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮製備，以提供呈無色油之標題化合物(59%)。MS(m/z)：334.2[(M+H)+]。
實例27
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)吲哚啉-2-酮
實例27係類似於實例1d，使用2-碘-5-甲基噻吩製備，以提供呈白色固體之標題化合物(38%)。MS(m/z)：350.2[(M+H)+]。
實例28
3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
實例28係類似於實例1d，使用5-溴-1-甲基-1H-咪唑製備，以提供呈黃色固體之標題化合物(18%)。MS(m/z)：334.2[(M+H)+]。
實例29
3,3-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
a)3,3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮
標題化合物係類似於實例1c，使用3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吲哚啉-2-酮(實例1b)及4-碘-1-甲基-1H-咪唑製備，以提供呈棕色固體之標題化合物(16%)。MS(m/z)：242.2[(M+H)+]。
b)3,3-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例29)
標題化合物係類似於實例1d，自3,3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮及5-溴-2-甲基嘧啶製備，以提供呈灰白色固體之標題化合物(34%)。MS(m/z)：334.2[(M+H)+]。
實例30
5-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)2-氰基吡啶
實例30係類似於實例1d，使用5-溴2-氰基吡啶製備，以提供呈白色發泡體之標題化合物(66%)。MS(m/z)：356.2[(M+H)+]。
實例31
1-(6-(羥甲基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
實例31係類似於實例1d，使用(5-溴吡啶-2-基)甲醇製備，以提供呈白色固體之標題化合物(55%)。MS(m/z)：361.2[(M+H)+]。
實例32
1-(6-環丙基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
實例32係類似於實例1d，使用5-溴-2-環丙基吡啶製備，以提供呈白色固體之標題化合物(26%)。MS(m/z)：371.2[(M+H)+]。
實例33
6-(4-異丙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)吲哚啉-2-酮
a)6-(4-異丙基-咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1,3-二氫吲哚-2-酮
標題化合物係類似於實例18a至c，在步驟18b中使用4-異丙基咪唑(依照Dolby等人，US20050101785製得)製備及呈灰白色固體獲得(67%)。MS(m/z)：269.9[(M+H)+]。
b)6-(4-異丙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)吲哚啉-2-酮(實例33)
實例33係類似於實例18d，自6-(4-異丙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1,3-二氫吲哚-2-酮及2-甲基吡啶-4-硼酸製備，以提供呈黃色固體之標題化合物(25%)。MS(m/z)：360.8[(M+H)+]。
實例34
3,3-二甲基-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)吲哚啉-2-酮
a)3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
利用氬氣沖洗6-溴-3,3-二甲基-1,3-二氫吲哚-2-酮(5.00g)、DIPEA(26.9)及DMF(5ml)在甲醇(40ml)中之溶液，接著添加[1,1'-雙 (二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1.20g)及在高壓釜中於150psi CO壓力在100℃下持續攪拌18h。蒸發混合物及將殘餘物分配在水與EtOAc之間，乾燥有機層，蒸發及藉由急驟層析(矽膠，梯度，30% EtOAc的正庚烷溶液)純化殘餘物以提供呈棕色固體之標題化合物(3.0g，66%)。MS(m/z)：220.0[(M+H)+]。
b)3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸
將LiOH(11.5g)及水(10ml)添加至3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(6.00g)在THF(60ml)中之溶液中，及在25℃下持續攪拌18h。蒸發混合物，使殘餘物溶解於冰冷水中，使用鹽酸水溶液(6N，40ml)調整至pH5至6，過濾懸浮液及乾燥殘餘物，以提供呈淺黃色固體之標題化合物(3.50g，62%)。MS(m/z)：204.1[(M-H)-]。
c)3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸N'-乙醯基醯肼
將HOBt(1.58g)、EDCI(2.20g)及DIPEA(4.3ml)添加至3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸(2.00g)及乙醯肼(0.81g)在無水DMF(5ml)中之溶液中，及在25℃下持續攪拌18h。蒸發混合物以提供粗製標題化合物(2.20g，82%)，其無需進一步純化即可用於下一步驟中。MS(m/z)：262.1[(M+H)+]。
d)3,3-二甲基-6-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-1,3-二氫吲哚-2-酮
將甲苯磺醯氯(1.50g)及三乙胺(2.2ml)添加至粗製3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸N'-乙醯基醯肼(43)(1.40g)在DMF(5ml)及乙腈(10ml)中之溶液中，及在25℃下持續攪拌18h。蒸發混合物及將殘餘物分配在水與EtOAc之間，乾燥有機層，蒸發及藉由急驟層析(矽膠，梯度，30% EtOAc的正庚烷溶液)純化殘餘物以提供標題化合物(0.50g，38%)。MS(m/z)：244.2[(M+H)+]。
e)3,3-二甲基-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)吲哚啉-2-酮(實例34)
標題化合物係類似於實例1d，自3,3-二甲基-6-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-1,3-二氫吲哚-2-酮及5-溴-2-甲基吡啶製備，及獲得灰白色固體(29%)。MS(m/z)：335.1[(M+H)+]。
實例35
3,3-二甲基-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(2-甲基-4-吡啶基)吲哚啉-2-酮
實例35係類似於實例1d，自3,3-二甲基-6-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-1,3-二氫吲哚-2-酮(實例34d)及4-溴-2-甲基-吡啶製備，以提供呈灰白色固體之標題化合物(27%)。MS(m/z)：335.2[(M+H)+]。
實例36
6-(4-異丙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)吲啶啉-2-酮
利用氬氣沖洗6-(4-異丙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1,3-二氫吲哚-2-酮(150mg)(實例33a)、4-溴-2-甲基吡啶(116mg)及碳酸鉀(169mg)在乙腈(10ml)中之混合物，接著添加CuI(10mg)及N,N'-二甲基乙二胺(16mg)及在110℃下持續攪拌5h。將混合物分配在水與EtOAc之間，乾燥有機層，蒸發及藉由急驟層析(矽膠，EtOAc)純化殘餘物，以提供呈黃色固體之標題化合物(24%)。MS(m/z)：361.0[(M+H)+]。
實例37
6-(4-異丙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮
實例37係類似於實例36，自6-(4-異丙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮(實例33a)及3-溴-1-甲基-1H-吡唑製備，以提供呈灰白色固體之標題化合物(31%)。MS(m/z)：349.8[(M+H)+]。
實例38
6-(4-異丙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
實例38係類似於實例36，自6-(4-異丙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1,3-二氫吲哚-2-酮(實例33a)及5-溴-2-甲基-嘧啶製備，以提供呈淺黃色固體之標題化合物(31%)(29%)。MS(m/z)：361.9[(M+H)+]。
實例39
6-(4-環丙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
實例39係類似於實例36，自6-(4-環丙基-咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1,3-二氫吲哚-2-酮(實例21a)及4-溴-1-甲基-1H-咪唑製備，以提供呈淺黃色固體之標題化合物(31%)。MS(m/z)：347.9[(M+H)+]。
實例40
6-(4-環丙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮
實例40係類似於實例36，自6-(4-環丙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1,3-二氫吲哚-2-酮(實例21a)及3-溴-1-甲基-吡唑製備，以提供呈灰色固體之標題化合物(33%)。MS(m/z)：347.8[(M+H)+]。
實例41
6-(4-環丙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
實例41係類似於實例36，自6-(4-環丙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1,3-二氫吲哚-2-酮(實例21a)及5-溴-2-甲基嘧啶製備，以提供呈淺黃色 半固體之標題化合物(28%)。MS(m/z)：359.9[(M+H)+]。
實例42
3,3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-(2-甲基噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
a)1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基噁唑-5-基)-1,3-二氫吲哚-2-酮
利用氬氣沖洗6-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基-1,3-二氫吲哚-2-酮(1.00g)、2-甲基噁唑(0.50g)及碳酸鉀(1.15g)在1,4-二噁烷(10ml)中之懸浮液，接著添加二乙酸鈀(31mg)及2-(二環己基膦基)聯苯(10mg)及在110℃下持續攪拌16h。將混合物分配在水與EtOAc之間，乾燥有機層，蒸發及藉由急驟層析(矽膠，梯度，0至50% EtOAc的正庚烷溶液)純化殘餘物，以提供呈黃色液體之標題化合物(0.45g，45%)。MS(m/z)：363.0[(M+H)+]。
b)3,3-二甲基-6-(2-甲基噁唑-5-基)-1,3-二氫吲哚-2-酮
在110℃下，將1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基噁唑-5-基)-1,3-二氯吲哚-2-酮(450mg)在TFA(20ml)中之溶液加熱72h。將混合物分配在飽和碳酸氫鈉水溶液與EtOAc之間，乾燥有幾層，蒸發及藉由急驟層析(矽膠，EtOAc/正庚烷，4：1)純化殘餘物，以提供呈灰白色固體之標題化合物(200mg，66%)。MS(m/z)：243.3[(M+H)+]。
c)3,3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-(2-甲基噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮(實例42)
實例42係類似於實例1d，自3,3-二甲基-6-(2-甲基噁唑-5-基)-1,3-二氫吲哚-2-酮及4-溴-1-甲基-1H-咪唑製備，以提供呈黃色固體之標 題化合物(30%)。MS(m/z)：323.0[(M+H)+]。
實例43
3,3-二甲基-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
實例43係類似於實例1d，自3,3-二甲基-6-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-1,3-二氫吲哚-2-酮(實例34d)及5-溴-2-甲基嘧啶製備，以提供呈灰白色固體之標題化合物(40%)。MS(m/z)：336.6[(M+H)+]。
實例44
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡啶-2-基)吲哚啉-2-酮
實例44係類似於實例1d，使用2-碘吡啶製備，以提供呈白色固體之標題化合物(53%)。MS(m/z)：331.2[(M+H)+]。
實例45
1-(2-氟吡啶-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
實例45係類似於實例1d，使用2-氟-4-碘吡啶製備，以提供呈白色發泡體之標題化合物(70%)。MS(m/z)：349.1[(M+H)+]。
實例46
1-(3-氟吡啶-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
實例46係類似於實例1d，使用3-氟-4-碘吡啶製備，以提供呈白色發泡體之標題化合物(23%)。MS(m/z)：349.2[(M+H)+]。
實例47
1-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
實例47係類似於實例1d，使用2-氟-4-碘-5-甲基吡啶製備，以提供呈白色發泡體之標題化合物(6%)。MS(m/z)：363.2[(M+H)+]。
實例48
3,3-二甲基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
實例48係類似於實例1d，使用3-碘-6-甲基噠嗪製備，以提供呈淺黃色固體之標題化合物(67%)。MS(m/z)：346.2[(M+H)+]。
實例49
3,3-二甲基-6-(2-甲基噁唑-5-基)-1-(1-甲基吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮
實例49係類似於實例1d，自3,3-二甲基-6-(2-甲基噁唑-5-基)-1,3-二氫吲哚-2-酮及3-溴-1-甲基-1H-吡唑製備，以提供呈灰白色固體之標題化合物(22%)。MS(m/z)：323.1[(M+H)+]。
實例50
1-(苯并[b]噻吩-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
實例50係類似於實例1d，使用4-溴苯并[b]噻吩製備，以提供呈白色固體之標題化合物(5%)。MS(m/z)：386.2[(M+H)+]。
實例51
3,3-二甲基-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
實例51係類似於實例1d，使用2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑製備，以提供呈白色固體之標題化合物(31%)。MS(m/z)：336.2[(M+H)+]。
實例52
1-(3-氯吡啶-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
實例52係類似於實例1d，使用4-溴-3-氯吡啶製備，以提供呈淺黃色固體之標題化合物(21%)。MS(m/z)：365.1/367.1[(M+H)+]。
實例53
3,3-二甲基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
實例53係類似於實例1d，使用2-溴-5-甲基嘧啶製備，以提供呈灰白色固體之標題化合物(60%)。MS(m/z)：346.2[(M+H)+]。
實例54
3,3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吲哚啉-2-酮
實例54係類似於實例1d，自3,3-二甲基-6-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-1,3-二氫吲哚-2-酮(實例34d)及4-溴-1-甲基-1H-咪唑製備，以提供呈灰白色固體之標題化合物(26%)。MS(m/z)：324.0[(M+H)+]。
實例55
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮
實例55係類似於實例1d，使用3-碘-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯製備，以提供呈白色固體之標題化合物(41%)。在反應條件下，Boc基裂解。MS(m/z)：320.1[(M+H)+]。
實例56
3,3-二甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
實例56係類似於實例1d，使用2-溴-5-甲基吡啶製備，以提供呈白色固體之標題化合物(74%)。MS(m/z)：345.2[(M+H)+]。
實例57
3,3-二甲基-1-(5-甲基噠嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
實例57係類似於實例1d，使用2-溴-5-甲基吡嗪製備，以提供呈灰白色固體之標題化合物(35%)。MS(m/z)：346.2[(M+H)+]。
實例58
3,3-二甲基-6-(4-甲基咪唑-1-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
實例58係類似於類似36，自3,3-二甲基-6-(4-甲基咪唑-1-基)-1,3-二氫吲哚-2-酮(實例18c)及5-溴-2-甲基嘧啶製備，以提供呈灰白色固體之標題化合物(31%)。MS(m/z)：333.8[(M+H)+]。
實例59
3,3-二甲基-1-(5-甲基吡啶-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
實例59係類似於實例1d，使用3-溴-5-甲基吡啶製備，以提供呈白色固體之標題化合物(49%)。MS(m/z)：345.2[(M+H)+]。
實例60
3,3-二甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
實例60係類似於實例1d，使用2-溴-4-甲基吡啶製備，以提供呈白色固體之標題化合物(72%)。MS(m/z)：345.2[(M+H)+]。
實例61
3,3-二甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
實例61係類似於實例1d，使用2-溴-6-甲基吡啶製備，以提供呈白色固體之標題化合物(67%)。MS(m/z)：345.2[(M+H)+]。
實例62
3,3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
實例62係類似於實例1d，使用4-氯-2-甲基嘧啶製備，以提供呈白色固體之標題化合物(6%)。MS(m/z)：346.2[(M+H)+]。
實例63
3,3-二甲基-1-(6-甲基噠嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
實例63係類似於實例1d，使用2-溴-6-甲基吡嗪製備，以提供呈灰白色固體之標題化合物(60%)。MS(m/z)：346.2[(M+H)+]。
實例64
3,3-二甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
實例64係類似於實例1d，使用2-溴-4-甲基嘧啶製備，以提供呈白色固體之標題化合物(50%)。MS(m/z)：346.2[(M+H)+]。
實例65
1-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
實例65係類似於實例1d，使用4-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑製備，以提供呈白色固體之標題化合物(8%)。MS(m/z)：348.2[(M+H)+]。
實例66
1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
實例66係類似於實例1d，使用4-溴-2,6-二甲基吡啶製備，以提供呈灰白色固體之標題化合物(52%)。MS(m/z)：359.2[(M+H)+]。
實例67
1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
實例67係類似於實例1d，使用2-溴-4,6-二甲基嘧啶製備，以提供呈白色固體之標題化合物(50%)。MS(m/z)：360.2[(M+H)+]。
實例68
1-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
實例68係類似於實例1d，使用4-溴-2,6-二甲基嘧啶製備，以提供呈白色固體之標題化合物(46%)。MS(m/z)：360.2[(M+H)+]。
實例69
1-(4,5-二甲基吡啶-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
實例69係類似於實例1d，使用2-溴-4,5-二甲基吡啶製備，以提供呈白色固體之標題化合物(50%)。MS(m/z)：359.2[(M+H)+]。
實例70
1-(5,6-二甲基吡啶-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
a)6-溴-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮(CAS[158326-84-2])
在0℃下，將6-溴吲哚啉-2-酮(5.0g，CAS[99365-40-9])逐份地添加至第三丁酸鉀(12.8g)在無水四氫呋喃(80ml)中之懸浮液，接著添加溴化銅(I)-二甲基硫錯合物(470mg)。在45min時間內滴加碘甲烷(6.82g)，同時將內部溫度維持低於8℃，將混合物加熱至22℃及持續攪拌16h。在0℃利用飽和氯化銨水溶液淬滅該混合物及用第三丁基甲基醚及水稀釋。乾燥有機層，蒸發及藉由急驟層析(矽膠，乙酸乙酯/正庚烷，1：1)純化殘餘物，以提供呈棕色固體(5.17g，91%)之標題化合物(5.17g)。MS(m/z)：240.4/242.4[(M+H)+]。
b)3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吲哚啉-2-酮
利用氬氣沖洗6-溴-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮(1.00g)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.60g)、乙酸鉀(0.83g)在二甲基亞碸(14ml)中之懸浮液，接著用[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(152mg)處理及在110℃下持續攪拌16h。將混合物分配在鹽酸水溶液(0.1M)與EtOAc之間，乾燥有機層，蒸發及藉由急驟層析(矽膠，梯度，0%至80%乙酸乙酯的正庚烷溶液)純化殘餘物以提供呈淺黃色固體之標題化合物(0.92g，77%)。MS(m/z)：288.2[(M+H)+]。
c)3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
利用氬氣沖洗3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吲哚啉-2-酮(200mg)及5-溴-2-甲基嘧啶(181mg)在1,4-二噁烷(2ml)及碳酸鈉水溶液(2M)中之懸浮液，接著添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(26mg)及在115℃下持續攪拌3h。蒸發混合物及藉由急驟層析(矽膠，梯度，0%至10%甲醇的二氯甲烷溶液)純化殘餘物以提供呈棕色固體之標題化合物(148mg，84%)。MS(m/z)：254.2[(M+H)+]。
d)1-(5,6-二甲基吡啶-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
將經脫氣之3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(100mg，395μmol，當量：1.00)及6-溴-2,3-二甲基吡啶(88.1mg，474μmol，當量：1.20)、碳酸鉀(120mg，869μmol，當量：2.20)、碘化銅(I)(7.52mg，39.5μmol，當量：0.10)、N,N'-二甲基乙二胺(6.96mg，8.5μl，79.0μmol，當量：0.20)及乙腈(2ml)之懸浮液加熱至120℃持續18h。
將混合物分配在水(10mL)與二氯甲烷(10mL)之間，接著用二氯甲烷萃取水層，取合併之有機層乾燥，蒸發及藉由矽膠層析法純化殘餘物，以提供呈白色固體(73mg，52%)之所需化合物。MS(m/z)=359.2[M+H]+。
實例71
3,3-二甲基-6-(2-甲基噁唑-5-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
a)6-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
在22℃下，將碳酸銫(4.07g，12.5mmol，當量：1.00)添加至6-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(3g，12.5mmol，當量：1.00，CAS[158326-84-2]，實例70步驟a)及1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.96g，1.69ml，12.5mmol，當量：1.00)在二甲基甲醯胺(90ml)中之溶液中。在80℃下加熱反應混合物及攪拌6h。在真空中移除揮發物及將殘餘物分配在水與乙酸乙酯之間，接著用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。用水洗 滌已合併之有機層，乾燥，蒸發及藉由矽膠層析法純化殘餘物，以提供呈淺紅色油(3.98g，88%)之所需化合物。MS(m/z)=360.1/362.1[M+H]+。
b)1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基-6-(噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
在油浴中，將經脫氣之6-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(720mg，2mmol，當量：1.00，實例71步驟a)、乙酸鈀(II)(22.5mg，100μmol，當量：0.05)、2-二第三丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三-異丙基聯苯(96.1mg，200μmol，當量：0.1)、特戊酸(81.7mg，92.8μl，800μmol，當量：0.4)、碳酸鉀(829mg，6.00mmol，當量：3)、二甲基乙醯胺(7.5ml)及噁唑(276mg，4.00mmol，當量：2)之混合物加熱至115℃持續15h。在冷卻至22℃後，直接藉由矽膠層析法純化反應混合物，以提供呈淺黃色油固體(500mg，72%)之所需化合物。MS(m/z)=349.2[M+H]+。
c)1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
在室溫下，將硼烷四氫呋喃錯合物在四氫呋喃(1M，689μl，689μmol，當量：1.2)中之溶液添加至1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基-6-(噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮(200mg，574μmol，當量：1.00，實例71步驟b)在四氫呋喃(4ml)中之溶液中。30分鐘後，使該溶液冷卻至-78℃及添加正丁基鋰在己烷(1.6M，431μl，689μmol，當量：1.2)中之溶液中。於-78℃下15分鐘後，添加碘甲烷(97.8mg，43.0μl，689μmol，當量：1.2)及讓該混合物升溫至-20℃及在此溫度下攪拌4h。接著添加乙酸在乙醇(5% v/v，10.3g，9.86ml，8.61mmol，當量：15)中之溶液，在室溫下攪拌該反應混合物過夜。將混合物分配在飽和碳酸氫鈉水溶液與乙醚之間，接著用醚萃取。用鹽水洗滌已合併之有機層，乾燥，蒸發及藉由矽膠層析法純化殘餘物，以提供呈淺黃色固體(36mg，17%)之所需化合物。MS(m/z)=363.2[M+H]+。
d)3,3-二甲基-6-(2-甲基噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
使1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮(35mg，96.6μmol，當量：1.00，實例71步驟c)溶液溶解於三氟乙酸(661mg，446μl，5.79mmol，當量：60)中及在微波中於140℃下使反應混合物反應1h。在真空中移除揮發物及藉由矽膠層析法純化綠色殘餘物，以提供呈淺棕色固體(15.9mg，68%)之所需化合物。MS(m/z)=243.1[M+H]+。
e)3,3-二甲基-6-(2-甲基噁唑-5-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮(實例71步驟d)及5-溴-2-甲基嘧啶作為起始物質來製備標題化合物。灰白色固體。產率：29%。MS(m/z)=335.4(M+H)+
實例72
3,3-二甲基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
a)3,3-二甲基-6-(4-甲基咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮
在密封管中，在130℃下攪拌經脫氣之6-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(150mg，625μmol，當量：1.00,CAS[158326-84-2]，實例70步驟a)、4-甲基-1H-咪唑(256mg，3.12mmol，當量：5.0)、碳酸鉀(90.7mg，656μmol，當量：1.05)及2-乙醯基環己酮(21.9mg，20.3μl，156μmol，當量：0.25)在N-甲基吡咯啶酮(1.2ml)及氯化銅(I)(6.18mg，62.5μmol，當量：0.1)中之混合物24小時。將反應混合物分配在 飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯之間，接著用乙酸乙酯萃取。取合併之有機層乾燥，蒸發及藉由矽膠層析法，接著逆相HPLC純化殘餘物，以提供呈白色固體(39mg，26%)之所需化合物。
MS(m/z)=242.2[M+H]+。
b)3,3-二甲基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(4-甲基咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮(實例72步驟a)及4-溴-1-甲基-1H-咪唑用作起始物質來製備標題化合物。黃色固體。產率：33%。
MS(m/z)=322.2[M+H]+。
實例73
3,3-二甲基-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
a)3,3-二甲基-2-側氧基-吲哚啉-6-甲酸甲酯
歷時1.5h時間將NaH在礦物油(60% w/w，2.54g，63.4mmol，當量：2)中之懸浮液逐份地添加至2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯(6.24g，31.7mmol，當量：1)及碘甲烷(9.08g，4ml，64mmol，當量：2.02)在無水二甲基甲醯胺(90.5ml)中之黃色溶液，同時藉由水浴控制放熱性。將該反應混合物小心地傾倒於經冰冷卻之~11g碳酸氫鈉、水(150mL)及乙酸乙酯(150mL)之混合物上。用乙酸乙酯萃取所得混合物及用鹽水洗滌有機層。經硫酸鈉乾燥已合併之有機層，過濾及在真 空中濃縮。
用庚烷/乙酸乙酯1：1濕磨殘餘物及過濾沉澱且用庚烷/乙酸乙酯1：1洗滌。在真空中乾燥固體，以提供呈淺棕色固體(5.026g，72%)之所需產物。
MS(m/z)=218.1[M+H]+。
b)3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸
將氫氧化鋰(11.5g，273.9mmol)及水(10ml)添加至3,3-二甲基-2-側氧基-吲哚啉-6-甲酸甲酯(6.0g，27.4mmol，實例73步驟a)在四氫呋喃(60ml)中之溶液中。在25℃下攪拌混合物12h。在反應完成之後，於真空中移除溶劑。添加冰-水(100ml)至該反應混合物及藉由添加鹽酸(6N，40ml)來調整反應混合物之pH達到5至6。形成白色沉澱，將其過濾及用水(2×25ml)洗滌，接著於真空下乾燥，以提供呈深棕色固體之所需產物(3.5g，62%)。
MS(m/z)：204.1(M-H)-。
c)N-[(E)-N-羥基-C-甲基-醯亞胺基]-3,3-二甲基-2-側氧基-吲哚啉-6-羧醯胺
將2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(3.45g，10.976mmol)及三乙胺(3.0ml，21.9mmol)添加至3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸(1.5g，7.317mmol，實例73步驟b)及N-羥基-乙醯胺(0.54g，7.317mmol)在無水THF(10ml)及二甲基甲醯胺(1ml)中之溶液中。在25℃下攪拌所得混合物18h的時間。於真空下移除溶劑以提供所需產物(1.5g，78%)。此產物無需進一步純化即可用於下一步驟中。
MS(m/z)=262.2[M+H]+。
d)3,3-二甲基-6-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-1,3-二氫吲哚-2-酮
在100℃下加熱N-[(E)-N-羥基-C-甲基-醯亞胺基]-3,3-二甲基-2-側 氧基-吲哚啉-6-羧醯胺(1.5g，5.74mmol，實例73步驟c)在二噁烷(25ml)中之溶液持續16h。在真空中濃縮反應混合物及藉由矽膠層析法純化，以提供呈灰白色固體(300mg，21%)之所需化合物。
MS(m/z)=242.2[M-H]-。
e)3,3-二甲基-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以33,3-二甲基-6-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-1,3-二氫吲哚-2-酮(實例73步驟d)及5-溴-2-甲基嘧啶作為起始物質來製備標題化合物。淺黃色固體。產率：24%。
MS(m/z)=336.0[M+H]+。
實例74
3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及5-吲哚-1-甲基-1H-吡唑作為起始物質來製備標題化合物。淺棕色固體。產率：9%。MS(m/z)=334.2(M+H)+。
實例75
1-(5,6-二甲基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及5-溴-2,3-二甲基吡啶作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：52%。MS(m/z)=359.2(M+H)+。
實例76
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(噠嗪-3-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及3-溴噠嗪(CAS[88491-61-6]作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：71%。
MS(m/z)=332.2(M+H)+。
實例77
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及2-碘吡嗪作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：55%。MS(m/z)=332.3(M+H)+。
實例78
1-(1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及3-溴-1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑(CAS[56616-93-4])作為起始物質來製備標題化合物。灰白色固體。產率：65%。
MS(m/z)=349.2(M+H)+。
實例79
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(嘧啶-2-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及2-溴嘧啶(CAS[4595-60-2])作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：32%。MS(m/z)=332.1(M+H)+。
實例80
3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及4-溴-1-甲基-1H-吡唑(CAS[15803-02-8])作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：30%。MS(m/z)=334.2(M+H)+。
實例81
3,3-二甲基-1-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
a)2-[(4-碘-2-甲基咪唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷
在配備磁力攪拌器、瓶塞、溫度計及氬氣球之50ml三頸燒瓶中，將3.34g 4,5-二碘-2-甲基咪唑([73746-44-8])溶解於30ml無水四氫呋喃中。在-75℃至-65℃下，將6.9ml(1.10當量)丁基鋰1.6M/己烷滴加至此溶液。在開始添加丁基鋰後，溶液轉變成乳白色懸浮液，其再進一步添加丁基鋰後變成黃色溶液。在-75℃下攪拌該反應10min，且接著在-75℃下滴加1.85ml(1.75g，11.0mmol，1.05當量)2-(三甲基矽烷基)-乙氧基甲基氯化物。讓該反應升至室溫。使該溶液冷卻至-75℃及滴加6.2ml(1.00當量)丁基鋰1.6M/己烷，維持溫度低於-65℃。於-75℃下30min後，在-75℃下滴加2ml(5.0當量)甲醇。在-75℃下攪拌該混合物10min。添加飽和氯化銨水溶液(3mL)及讓該 混合物升至室溫接著分配在水與乙酸乙酯之間及用乙酸乙酯萃取水層，接著在真空中乾燥。藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供所需化合物(1.27g，37%)。
b)3,3-二甲基-1-(2-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮：
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及4-碘-2-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(實例81步驟a)作為起始物質來製備標題化合物。黃色固體。產率：91%。MS(m/z)=464.3(M+H)+。
c)3,3-二甲基-1-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
將三氟乙酸(1.61g，1.09ml，14.1mmol，當量：40)添加至3,3-二甲基-1-(2-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(164mg，354μmol，當量：1.00)在二氯甲烷(3mL)及乙醇(244mg，310μl，5.31mmol，當量：15)中之溶液中。在22℃下攪拌該反應混合物20h。添加乙醇(3ml)及在70℃下攪拌該反應混合物20h，造成二氯甲烷蒸發。在真空中移除揮發物。將殘餘物分配在飽和碳酸鈉水溶液與乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯萃取水層兩次。取合併之有機層乾燥及蒸發。
藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈白色固體(53mg，45%)之所需化合物。MS(m/z)=334.2[M+H]+。
實例82
3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及3-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑作為起始物質來製備標題化合物。灰白色固體。產率：80%。MS(m/z)=335.2[M+H]+。
實例83
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1H-吡唑-4-基)吲哚啉-2-酮
使3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(100mg，395μmol，當量：1.00，請參閱實例70步驟c)及4-碘-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(139mg，474μmol，當量：1.20)之懸浮液在乙腈(2ml)中混合。添加碳酸鉀(120mg，869μmol，當量：2.20)接著添加碘化銅(I)(7.52mg，39.5μmol，當量：0.10)及N,N'-二甲基乙二胺(6.96mg，8.5μl，79.0μmol，當量：0.20)及在油浴中將該混合物加熱至120℃持續20h且接著在微波中加熱至160℃持續2h。
將混合物分配在水與二氯甲烷之間，用二氯甲烷萃取水層三次及取合併之有機層乾燥及蒸發。
藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈無色發泡體(16mg，13%)之所需化合物。MS(m/z)=320.2[M+H]+。
實例84
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(4-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及5-碘-4-甲基嘧啶(CAS[91749-26-7])作為起始物質來製備標題化合物。灰白色固體。產率：11%。MS(m/z)=346.2[M+H]+。
實例85
1-(1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
a)4-溴-1H-咪唑-1-甲酸第三丁酯
將4-溴-1H-咪唑(2.59g，17.6mmol，當量：1.00)及二碳酸二第三丁酯(4.04g，4.3ml，18.5mmol，當量：1.05)與四氫呋喃(19ml)組合。添加二甲胺基吡啶(43.1mg，352μmol，當量：0.02)及在25℃下攪拌該反應1.5h。在真空中濃縮粗反應混合物。使殘餘物溶解於乙酸乙酯中及用1M氯化氫溶液、水、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌。乾燥有機層及在真空中濃縮以提供呈灰白色固體(4.2g，95%)之所需化合物。
b)1-(1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及4-溴-1H-咪唑-1-甲酸第三丁酯(實例85步驟a)作 為起始物質來製備標題化合物。淺黃色固體。產率：12%。
MS(m/z)=320.2[M+H]+。
實例86
鹽酸3,3-二甲基-1-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
a)3,3-二甲基-1-(3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及5-碘-3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑作為起始物質來製備標題化合物。淺黃色油。產率：33%。
MS(m/z)=418.3[M+H]+。
b)3,3-二甲基-1-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮鹽酸鹽
將氯化氫的二噁烷溶液(4M)(329μl，1.32mmol，當量：10)添加至3,3-二甲基-1-(3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(55mg，132μmol，當量：1.00)在二氯甲烷(1ml)中之淺黃色溶液及在22℃下攪拌該混合物4h。在真空中濃縮溶劑及使殘餘物在乙酸乙酯(5ml)中結晶以提供呈灰白色固體(18mg，35%)之所需化合物。MS(m/z)=334.2[M+H]+。
實例87
3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
在微波管中，將乙腈(3ml)添加至3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(100mg，395μmol，當量：1.00，請參閱實例70步驟c)及4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(76.7mg，474μmol，當量：1.2)之混合物。藉由將氮氣鼓入該懸浮液中使溶劑脫氣10分鐘。然後在22℃下添加N,N'-二甲基乙二胺(6.96mg，8.5μl，79.0μmol，當量：0.2)，接著添加碳酸鉀(136mg，987μmol，當量：2.5)及碘化銅(I)(7.52mg，39.5μmol，當量：0.1)。使該管惰性化，密封及在微波中於170℃下將該混合物加熱30分鐘。
用2ml水處理該混合物及用乙酸乙酯(2×2ml)萃取。乾燥有機層，過濾及在真空中濃縮。
藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈白色固體(8mg，6%)之所需化合物。MS(m/z)=335.2[M+H]+。
實例88
3,3-二甲基-1-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例87，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及2-溴-4-甲基-1H-咪唑-1-甲酸第三丁酯作為起始物質 來製備標題化合物。白色固體。產率：6%。MS(m/z)=334.2[M+H]+。
實例89
3,3-二甲基-1-(3-甲基異噁唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
將二噁烷(1ml)添加至3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(100mg，395μmol，當量：1.00，請參閱實例70步驟c)、5-碘-3-甲基異噁唑(99.0mg，474μmol，當量：1.2)及碳酸銫(322mg，987μmol，當量：2.5)之混合物。藉由將氮氣鼓入該懸浮液中使溶劑脫氣10分鐘。然後在22℃下添加2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(9.41mg，19.7μmol，當量：0.05)，接著添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(3.62mg，3.95μmol，當量：0.01)。使該管惰性化，密封及將該混合物加熱至120℃持續2h。用2ml水處理該混合物及用乙酸乙酯(3×2ml)萃取。乾燥有機層，過濾及在真空中濃縮。
藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈淺黃色固體(5mg，3%)之所需化合物。MS(m/z)=335.2[M+H]+。
實例90
3,3-二甲基-1,6-雙(5-甲基嘧啶-2-基)吲哚啉-2-酮
a)3,3-二甲基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟c，以3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟b)及2-溴-5-甲基嘧啶作為起始物質來製備標題化合物。灰白色固體。產率：43%。MS(m/z)=254.2[M+H]+。
b)3,3-二甲基-1,6-雙(5-甲基嘧啶-2-基)吲哚啉-2-酮
在密封管中，將氬氣鼓入3,3-二甲基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)吲哚啉-2-酮(80mg，316μmol，當量：1.00)及2-溴-5-甲基嘧啶(65.6mg，379μmol，當量：1.20)在乙腈(2.5ml)中之懸浮液中持續5min。添加碳酸鉀(96.0mg，695μmol，當量：2.20)，接著添加碘化銅(I)(6.02mg，31.6μmol，當量：0.10)及N,N'-二甲基乙二胺(5.57mg，6.8μl，63.2μmol，當量：0.20)及在微波中將該混合物加熱至130℃持續1h。將混合物分配在水(10ml)與二氯甲烷(10ml)之間。用二氯甲烷(3×10ml)萃取水層三次及取合併之有機層乾燥及蒸發。
藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈灰白色固體(83mg，76%)之標題化合物。MS(m/z)=346.2[M+H]+。
實例91
3,3-二甲基-1,6-雙(5-甲基吡嗪-2-基)吲啶啉-2-酮
a)3,3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟c，以3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟b)及2-溴-5-甲基吡嗪作為起始 物質來製備標題化合物。白色固體。產率：63%。MS(m/z)=254.2[M+H]+。
b)3,3-二甲基-1,6-雙(5-甲基吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例90步驟b，以3,3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮(實例91步驟a)及2-溴-5-甲基吡嗪作為起始物質來製備標題化合物。灰白色固體。產率：68%。MS(m/z)=346.2[M+H]+。
實例92
1-(1H-咪唑-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
a)2-(咪唑-1-基甲氧基)乙基-三甲基-矽烷
將在礦物油中的氫化鈉(60% w/w，5.2g，130mmol，當量：1.30)懸浮於240ml四氫呋喃中及使其冷卻至0℃。將溶解於100ml四氫呋喃中之咪唑(6.8g，100mmol，當量：1.00)溶液慢慢滴加至反應混合物及在室溫下持續攪拌45min。接著用冰浴冷卻該反應混合物及添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(16.67g，17.64ml，100mmol，當量：1.00)及讓該懸浮液在室溫下攪拌過夜。藉由添加飽和碳酸氫鈉淬滅反應。蒸發溶劑及用乙酸乙酯萃取殘餘物兩次。用水洗滌已合併之有機層，乾燥及在真空中濃縮。
藉由Kugelrohr蒸餾純化殘餘物以提供呈無色液體(18.6g，93%)之標題化合物。
b)2-碘-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑
使2-(咪唑-1-基甲氧基)乙基-三甲基-矽烷(2g，10mmol，當量：1.00，實例92步驟a)溶解於無水四氫呋喃(20ml)中且使其冷卻至-78 ℃。滴加正丁基鋰(1.6M含於己烷中，6.93ml，11mmol，當量：1.10)持續20min。使反應溶液升至0℃及在0℃下攪拌5min。接著使其冷卻至-60℃及添加碘(2.81g，11mmol，當量：1.10)在10ml無水四氫呋喃中之溶液持續10min。移去冰浴及讓該溶液升至室溫。用水淬滅反應及用乙酸乙酯萃取水層兩次。用碳酸鈉及鹽水洗滌已合併之有機層，乾燥及在真空中濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈淺黃色油(2.34g，71%)之標題化合物。
c)3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及2-碘-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(實例92步驟b)作為起始物質來製備標題化合物。黃色油。產率：15%。MS(m/z)=450.3(M+H)+。
d)1-(1H-咪唑-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
將氟化四丁銨(1M含於THF中)(311μl，311μmol，當量：4.00)添加至3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)吲哚啉-2-酮(35mg，77.8μmol，當量：1.00，實例92步驟c)在四氫呋喃(1ml)中之溶液中及在室溫下攪拌混合物20h。將混合物分配水(10ml)與二氯甲烷(10ml)之間，用二氯甲烷(2×10ml)萃取水層兩次，及取合併之有機層乾燥及在真空中濃縮。
藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供呈白色固體(3mg，14%)之所需化合物。MS(m/z)=320.2[M+H]+。
實例93
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(嘧啶-4-基)吲哚啉-2-酮
將經脫氣之二噁烷(3ml)添加至3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(100mg，395μmol，當量：1.00，實例70步驟c)、4-溴嘧啶鹽酸鹽(154mg，790μmol，當量：2)及碳酸銫(450mg，1.38mmol，當量：3.5)之混合物。然後在室溫下添加乙酸鈀(II)(17.7mg，79.0μmol，當量：0.2)，接著添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(氧雜蒽膦)(68.5mg，118μmol，當量：0.3)。使該管惰性化，密封及將該混合物加熱至115℃持續2h。在真空中濃縮該反應。
藉由矽膠層析法純化殘餘物，接著在戊烷中沉澱以提供呈淺棕色固體(60mg，47%)之標題化合物。MS(m/z)=332.2[M+H]+。
實例94
1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及1-乙基-3-碘-1H-吡唑作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：8%。MS(m/z)=348.2[M+H]+。
實例95
1-(5-環丙基吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及2-溴-5-環丙基吡嗪作為起始物質來製備標題化合物。淺棕色固體。產率：85%。MS(m/z)=372.2[M+H]+。
實例96
5-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)吡嗪-2-甲腈
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及5-溴吡嗪-2-甲腈作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：33%。MS(m/z)=357.1[M+H]+。
實例97
1-(6-環丙基吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉- 2-酮(實例70步驟c)及2-溴-6-環丙基吡嗪作為起始物質來製備標題化合物。淺棕色固體。產率：89%。MS(m/z)=372.2[M+H]+。
實例98
1-(4,5-二甲基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及3-溴-4,5-二甲基吡啶作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：2%。MS(m/z)=359.2[M+H]+。
實例99
3,3-二甲基-1-(4-甲基吡啶-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及3-溴-4-甲基吡啶作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：4%。MS(m/z)=345.2[M+H]+。
實例100
1-(4,6-二甲基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及5-溴-2,4-二甲基吡啶作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：3%。MS(m/z)=359.2[M+H]+。
實例101
5-(3,3-二甲基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-2-側氧基吲哚啉-6-基)-2-甲基嘧啶1-氧化物
在22℃下，將間氯過苯甲酸(19mg，當量：1.3)添加至3,3-二甲基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(20mg，57.9μmol，當量：1.00，實例53)在二氯甲烷(0.6ml)中之溶液中及在22℃下攪拌混合物2天。將混合物分配在飽和碳酸鈉水溶液(5ml，2N)與二氯甲烷(5ml)之間。用二氯甲烷(3×5ml)萃取水層及取合併之有機層乾燥，在真空中濃縮及藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈灰白色固體(8mg，38%)之所需化合物。MS(m/z)=362.1[M+H]+。
實例102
1-(2-(羥甲基)嘧啶-5-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例116步驟a)及(5-溴嘧啶-2-基)甲醇(如前面所述依例如Hasnik,Zbynek等人，Synlett,(4),543-546；2008製得)作為起始物質來製備標題化合物。淺棕色固體。產率：31%。MS(m/z)=362.2(M+H)+
實例103
1-[2-(胺基甲基)嘧啶-5-基]-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚-2-酮
a)N-[[5-[3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基-吲哚啉-1-基]嘧啶-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯
實例於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例116步驟a)及(5-溴嘧啶-2-基)甲基胺基甲酸第三丁酯作為起始物質來製備標題化合物。灰白色固體。產率：74%。MS(m/z)=464.4.3(M+H)+
b)1-[2-(胺基甲基)嘧啶-5-基]-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚-2-酮
在0℃下，將三氟乙酸(248mg，167μl，2.17mmol，當量：10)添加至(5-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)嘧啶 -2-基)甲基胺基甲酸第三丁酯(100mg，217μmol，當量：1.00，實例103步驟a)在二氯甲烷(1ml)中之溶液中且接著在0℃下攪拌該混合物15min及在22℃下攪拌16h。
藉由滴加氫氧化鈉水溶液(2N，pH約14)使反應混合物鹼化，接著用二氯甲烷萃取，乾燥及蒸發。
取合併之有機層乾燥，在真空中濃縮及藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈灰白色固體(36mg，46%)之所需化合物。
MS(m/z)=361.2[M+H]+。
實例104
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(2H-四唑-5-基)吲哚啉-2-酮
a)3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基-吲哚啉-1-甲腈
在0℃下，將氫化鈉在油中之懸浮液(60%，62.0mg，1.42mmol，當量：1.2)添加至3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(300mg，1.18mmol，當量：1.00，實例70步驟c)在二甲基甲醯胺(4.5ml)中之溶液中。使混合物升至22℃及持續攪拌30min。在0℃下，將溴化氰(163mg，1.54mmol，當量：1.3)添加至該淺黃色溶液及在22℃下持續攪拌1.5h。
在真空中濃縮反應混合物及將殘餘物分配在水(10ml)與乙酸乙酯(10ml)之間。用乙酸乙酯(3×10ml)萃取水層三次。
取合併之有機層乾燥，在真空中濃縮及藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈白色固體(230mg，70%)之所需化合物。
MS(m/z)=279.2[M+H]+。
b)3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(2H-四唑-5-基)吲哚啉-2-酮
在0℃下，將疊氮化鈉(70.1mg，1.08mmol，當量：3.00)添加至3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-甲腈(100mg，359μmol，當量：1.00，實例104步驟a)在二甲基甲醯胺(3ml)、水(2ml)及異丙醇(1ml)之混合物中之溶液中及添加溴化鋅(68.8mg，305μmol，當量：0.85)。在0℃下攪拌反應混合物16h。
在真空中移除揮發物及在二氯甲烷(15ml)中攪拌殘餘物。過濾懸浮液及在真空中濃縮濾液以提供無色油。
使此油自沸騰EtOH(5ml)結晶以提供呈白色固體之標題化合物(61mg，53%)。MS(m/z)=322.1[M+H]+。
實例105
3,3-二甲基-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
在0℃下，將碳酸鉀(51.6mg，373μmol，當量：2.00)及碘甲烷(53mg，23.4μl，373μmol，當量：2.00)添加至3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(2H-四唑-5-基)吲哚啉-2-酮(60mg，187μmol，當量：1，實例110)在丙酮(2.5ml)中之懸浮液。在22℃下攪拌反應混合物20h。添加另一份碘甲烷(26.5mg，11.7μl，187μmol，當量：1)及在50℃下攪拌該混合物16h。將混合物分配在水(10ml)與二氯甲烷(10ml)之間，用二氯甲烷(3×10ml)萃取水層三次。
取合併之有機層乾燥，在真空中濃縮及藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈灰白色固體(10mg，16%)之所需化合物。
MS(m/z)=336.2[M+H]+。
實例106及實例107
3-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)-6-甲基噠嗪1-氧化物及3-(3,3-二甲基-6-(2-甲基-1-氧離子基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)-6-甲基噠嗪1-氧化物
在22℃下，將間-CPBA(100mg，當量：1.25)添加至3,3-二甲基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(100mg，290μmol，當量：1，實例48)在二氯甲烷(3ml)中之溶液中。在22℃下攪拌反應混合物20h。
將該反應分配在碳酸鈉水溶液(10% m/m，10ml)與二氯甲烷(10ml)之間，用二氯甲烷(3×10ml)萃取水層。
取合併之有機層乾燥，在真空中濃縮及藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供2個溶離份：
溶離份1：呈淺黃色固體之3-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)-6-甲基噠嗪1-氧化物(44mg，42%)
Rf(二氯甲烷/甲醇15：1)=0.25(UV)LC-MS：m/z=362.3[M+H]+
溶離份2：呈白色固體之3-(3,3-二甲基-6-(2-甲基-1-氧離子基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)-6-甲基噠嗪1-氧化物(15mg，14%)，Rf(二氯甲烷/甲醇15：1)=0.20(UV),MS(m/z)=378.3[M+H]+
實例108
1-(2-(氟甲基)嘧啶-5-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉- 2-酮
a)5-溴-2-(氟甲基)嘧啶
將三氟化二乙胺基硫(409mg，336μl，2.54mmol，當量：1.20)添加至(5-溴嘧啶-2-基)甲醇(400mg，2.12mmol，當量：1)在二氯甲烷(11ml)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物4h，接著分配在飽和碳酸氫鈉水溶液與二氯甲烷之間。用二氯甲烷萃取水層。
取合併之有機層乾燥，在真空中濃縮及藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈灰白色固體之所需化合物(110mg，27%)。
MS(m/z)=191.0/193.0[M+H]+。
b)1-(2-(氟甲基)嘧啶-5-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及5-溴-2-(氟甲基)嘧啶(實例108步驟a)作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：90%。
MS(m/z)=364.2(M+H)+。
實例109
3,3-二甲基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
a)3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
在密封小瓶中，於110℃下，將經脫氣之6-氯-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(400mg，2.03mmol，當量：1，依照Woolford等人，WO 2012143726製得)、(2-甲基吡啶-4-基)硼酸(418mg，3.05mmol，當量：1.5)在二噁烷(8.14ml)、碳酸鈉水溶液(2M，2.03ml)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(74.4mg，102μmol，當量：0.05)中之懸浮液加熱6h。在真空中移除揮發物及藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈淺棕色固體(415mg，77%)之所需化合物。MS(m/z)=254.2(M+H)+。
b)3,3-二甲基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例109步驟a)及3-碘-6-甲基噠嗪(CAS[1618-47-9])作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：80%。MS(m/z)=346.2(M+H)+。
實例110
3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例116步驟a)及4-碘-1-甲基-1H-吡唑作為起始物質來製備標題化合物。白色發泡體。產率：97%。MS(m/z)=334.2(M+H)+。
實例111
3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例116步驟a)及4-碘-1-甲基-1H-咪唑作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：81%。
MS(m/z)=334.2(M+H)+。
實例112
6-(4-氟苯基)-3,3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
a)6-(4-氟苯基)-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
類似於實例109步驟a，以6-氯-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(依照Woolford等人，WO 2012143726製得)及(4-氟苯基)硼酸作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：47%。
MS(m/z)=257.2(M+H)+。
b)6-(4-氟苯基)-3,3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
類似於實例70步驟d，以6-(4-氟苯基)-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮(實例112步驟a)及5-溴-2-甲基嘧啶鹽酸鹽作為起始物質來 製備標題化合物。白色固體。產率：88%。MS(m/z)=349.3(M+H)+。
實例113
1-(5-氯嘧啶-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及5-氯-2-碘嘧啶作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：84%。MS(m/z)=366.2(M+H)+。
實例114
1-(2-氯嘧啶-5-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及2-氯-5-碘嘧啶作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：20%。MS(m/z)=366.2(M+H)+。
實例115
1-(2,6-二氯吡啶-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及2,6-二氯-4-碘吡啶作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：63%。MS(m/z)=399.2(M+H)+。
實例116
1-(2-環丙基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及5-溴-2-環丙基嘧啶作為起始物質來製備標題化合物。灰白色固體。產率：70%。MS(m/z)=372.3(M+H)+。
實例117
1-(5-氯吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及2,5-二氯吡嗪作為起始物質來製備標題化合物。 白色固體。產率：6%。MS(m/z)=366.2(M+H)+。
實例118
1-(6-氯噠嗪-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及3,6-二氯噠嗪作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：2%。MS(m/z)=366.2(M+H)+。
實例119
1-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及4-溴-2-氯-6-甲基吡啶作為起始物質來製備標題化合物。淺黃色固體。產率：42%。MS(m/z)=379.2(M+H)+。
實例120
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(噠嗪-4-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉- 2-酮(實例70步驟c)及4-溴噠嗪作為起始物質來製備標題化合物。灰白色固體。產率：42%。MS(m/z)=332.2(M+H)+。
實例121
1-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及4,6-二氯-2-甲基嘧啶作為起始物質來製備標題化合物。灰白色固體。產率：10%。MS(m/z)=380.2(M+H)+。
實例122
3,3-二甲基-1-(5-甲基噠嗪-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及3-溴-5-甲基噠嗪作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：7%。MS(m/z)=346.2(M+H)+。
實例123
3,3-二甲基-1-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及5-溴-3-甲基-1,2,4-噻二唑作為起始物質來製備標題化合物。灰白色固體。產率：21%。MS(m/z)=352.2(M+H)+。
實例124
3,3-二甲基-1-(3-甲基異噻唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及5-溴-3-甲基異噻唑作為起始物質來製備標題化合物。灰白色固體。產率：94%。MS(m/z)=351.2(M+H)+。
實例125
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(5-甲基噻唑-2-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及2-溴-5-甲基噻唑作為起始物質來製備標題化合物。淺棕色固體。產率：74%。MS(m/z)=351.2(M+H)+。
實例126
1-(6-氯噠嗪-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及5-溴-3-氯噠嗪作為起始物質來製備標題化合物。灰白色固體。產率：66%。MS(m/z)=366.1(M+H)+。
實例127
3,3-二甲基-1-(3-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及2-溴-3-甲基吡嗪作為起始物質來製備標題化合物。灰白色固體。產率：88%。MS(m/z)=346.1(M+H)+。
實例128
1-(4-氯嘧啶-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及2-溴-4-氯嘧啶作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：7%。MS(m/z)=366.2(M+H)+。
實例129
1-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及5-溴-2-(甲氧基甲基)吡啶作為起始物質來製備標題化合物。白色發泡體。產率：定量
MS(m/z)=375.2(M+H)+。
實例130
1-(5-環丙基噠嗪-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
a)3-氯-5-環丙基噠嗪
將經脫氣之5-溴-3-氯噠嗪(50mg，258μmol，當量：1)及環丙基硼酸(33.3mg，388μmol，當量：1.5)在二噁烷(923μl)及碳酸鈉水溶液(2M，369μl)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(18.9mg，25.8μmol，當量：0.1)中之混合物加熱至100℃過夜。用二氯甲烷稀釋該混合物，吸附於矽膠上，在真空中乾燥及藉由急驟矽膠層析法純化殘餘物以提供呈黃色黏性油之標題化合物(27mg，68%)。MS(m/z)：155.0[(M+H)+]。
b)1-(5-環丙基噠嗪-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉 -2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及3-氯-5-氯丙基噠嗪(實例130步驟a)作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：43% MS(m/z)=372.2(M+H)+。
實例131
1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
a)3-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及3-碘-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯作為起始物質來製備標題化合物。淺黃色固體。產率：40%。MS(m/z)=420.2(M+H)+。
b)3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮
在室溫下，將已溶於二噁烷(3ml)中之3-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(80mg，191μmol，當量：1，實例131步驟a)及鹽酸的二噁烷溶液(95.4μl，381μmol，當量：2)之混合物攪拌16h。添加另一份鹽酸的二噁烷溶液(95.4μl，381μmol，當量：2)及將反應混合物加熱至50℃又持續6h。在真空中濃縮反應混合物及藉由急驟層析接著HPLC純化以提供22 mg(36%)呈白色固體之所需產物。MS(m/z)=320.1(M+H)+。
c)1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
在室溫下，將已溶於二甲基甲醯胺(833μl)之3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮(25mg，78.3μmol，當量：1，實例131步驟b)、碳酸銫(51mg，157μmol，當量2.00)及2-碘丙烷(20.4mg，12μl，117μmol，當量：1.5)之混合物攪拌20h。在真空中濃縮粗反應混合物及藉由急驟層析且接著HPLC純化以提供12mg(42%)呈白色固體之所需產物。MS(m/z)=362.2(M+H)+。
實例132
3,3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)-1-(6-甲基吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮
a)3,3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟c，以3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟b)及2-溴-5-甲基吡嗪作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：63%。MS(m/z)=254.2(M+H)+。
b)3,3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)-1-(6-甲基吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮(實例132步驟a)及2-溴-6-甲基吡嗪作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：93%。MS(m/z)=346.2(M+H)+。
實例133
3,3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮(實例132步驟a)及5-溴-2-甲基嘧啶鹽酸鹽作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：86%。MS(m/z)=346.2(M+H)+。
實例134
1-(6-環丙基噠嗪-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及3-溴-6-環丙基噠嗪作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：87%。MS(m/z)=372.1(M+H)+。
實例135
3,3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(6-甲基-2-吡啶基)吲哚啉-2-酮
a)6-溴-3,3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮 (實例70步驟a)及2-溴-6-甲基吡嗪作為起始物質來製備標題化合物。灰白色固體。產率：84%。MS(m/z)=331.8(M+H)+。
b)3,3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1,3,2-二側氧基硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮
類似於實例136步驟b，以6-溴-3,3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)吲啶啉-2-酮(實例135步驟a)作為起始物質來製備標題化合物。灰白色固體。產率：96%。MS(m/z)=379.8(M+H)+。
c)3,3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(6-甲基-2-吡啶基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟c，以3,3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮(實例135步驟b)及2-溴-6-甲基吡啶作為起始物質來製備標題化合物。灰白色固體。產率：33%。MS(m/z)=344.8(M+H)+。
實例136
3,3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-4-基)吲哚啉-2-酮
a)6-溴-3,3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮
類似於實例70步驟d，以6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮(實例70步驟a)及2-溴-5-甲基吡嗪作為起始物質來製備標題化合物。灰白色固體。產率：62%。MS(m/z)=333.8(M+H)+。
b)3,3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮
在110℃下，將經脫氣之6-溴-3,3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)- 2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮(1.7g，5.12mmol，實例136步驟a)、乙酸鉀(1.004g，10.24mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.559g，6.14mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.418g，0.51mmol)在二噁烷(20mL)中之懸浮液攪拌6h。過濾反應混合物及在真空下濃縮及藉由矽膠層析法純化以提供呈白色固體(33%)之所需產物。
MS(m/)z=379.9(M+H)+。
c)3,3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-4-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟c，以3,3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮(實例136步驟b)及4-溴-2-甲基嘧啶作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：33%。MS(m/z)=346.0(M+H)+。
實例137
3,3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)-1-(6-甲基噠嗪-3-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮(實例132步驟a)及3-碘-6-甲基噠嗪作為起始物質來製備標題化合物。灰白色固體。產率：73%。MS(m/z)=346.1(M+H)+。
實例138
3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(5-甲基吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮(實例132步驟a)及3-碘-1-甲基-1H-吡唑作為起始物質來製備標題化合物。淺黃色固體。產率：65%。MS(m/z)=334.2(M+H)+。
實例139
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例131步驟c，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮(實例131步驟b)及2,2,2-三氟乙基碘化物作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：15%。MS(m/z)=402.2(M+H)+。
實例140
1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例131步驟c，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮(實例131步驟b)及2-溴乙基甲基醚作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：27%。
MS(m/z)=378.2(M+H)+。
實例141
2-(3-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺
類似於實例131步驟c，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮(實例131步驟b)及2-氯-N,N-二甲基乙醯胺作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：40%。MS(m/z)=405.2(M+H)+。
實例142
1-(5-氟吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及3-溴-5-氟吡啶作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：定量。MS(m/z)=349.1(M+H)+。
實例143
5-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)菸鹼腈
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及5-溴菸鹼腈作為起始物質來製備標題化合物。灰白色固體。產率：98%。MS(m/z)=356.1(M+H)+。
實例144
3,3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基-4-吡啶基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟c，以3,3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮(實例135步驟b)及4-溴-2-甲基吡啶作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：38%。MS(m/z)=344.9(M+H)+。
實例145
3,3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(5-甲基-3-吡啶基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟c，以3,3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮(實例135步驟b)及3-溴-5-甲基吡啶作為起始物質來製備標題化合物。灰白色固體。產率：34%。MS(m/z)=344.9(M+H)+。
實例146
6-(5-氟-3-吡啶基)-3,3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟c，以3,3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮(實例135步驟b)及3-溴-5-氟吡啶作為起始物質來製備標題化合物。灰白色固體。產率：37%。MS(m/z)=348.8(M+H)+。
實例147
3,3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基-4-吡啶基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟c，以3,3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮(實例136步驟b)及4-溴-2-甲基吡啶作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：46%。MS(m/z)=344.9(M+H)+。
實例148
3,3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(6-甲基-3-吡啶基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟c，以3,3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮(實例136步驟b) 及5-溴-2-甲基吡啶作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：23%。MS(m/z)=344.8(M+H)+。
實例149
3,3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(5-甲基-3-吡啶基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟c，以3,3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮(實例136步驟b)及3-溴-5-甲基-吡啶作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：25%。MS(m/z)=344.9(M+H)+。
實例150
6-(5-氟-3-吡啶基)-3,3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟c，以3,3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮(實例136步驟b)及3-溴-5-氟吡啶作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：37%。MS(m/z)=349.2(M+H)+。
實例151
6-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-3,3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟c，以3,3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮(實例136步驟b)及5-溴-3-氟-2-甲基吡啶作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：53%。MS(m/z)=363.0(M+H)+。
實例152
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及3-溴-5-(三氟甲基)吡啶作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：定量。
MS(m/z)=399.1(M+H)+。
實例153
1-(5-(羥甲基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例70步驟c)及(5-溴吡啶-3-基)甲醇作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：75%。MS(m/z)=361.2(M+H)+。
實例154
3,3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-4-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟c，以3,3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮(實例135步驟b)及4-溴-2-甲基嘧啶作為起始物質來製備標題化合物。灰白色固體。產率：46%。MS(m/z)=346.1(M+H)+。
實例155
5-[3,3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-2-側氧基-吲哚啉-6-基]嘧啶-2-甲腈
類似於實例70步驟c，以3,3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮(實例135步驟b)及5-溴嘧啶-2-甲腈作為起始物質來製備標題化合物。灰白色固體。產率：16%。MS(m/z)=357.3(M+H)+。
實例156
1-(5-乙基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉- 2-酮(實例70步驟c)及3-溴-5-乙基吡啶作為起始物質來製備標題化合物。白色固體。產率：96%。MS(m/z)=359.2(M+H)+。
實例157
6-(2-環丙基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
a)6-溴-3,3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟d，以6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮(實例70步驟a)及5-溴-2-甲基嘧啶作為起始物質來製備標題化合物。灰白色固體。產率：39%。
MS m/z=334.2(M+H)+。
b)3,3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例136步驟b，以-溴-3,3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例157步驟a)作為起始物質來製備標題化合物。灰白色固體。其無需進一步純化即可用於下一步驟中。
MS m/z=380.0(M+H)+。
c)6-(2-環丙基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
類似於實例70步驟c，以3,3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吲哚啉-2-酮(實例157步驟b)及5-溴-2-環丙基嘧啶作為起始物質來製備標題化合物。灰白色固體。產率：14%，2個步驟。
MS m/z=372.1(M+H)+。
生物分析及資料
現已發現式I化合物可用於治療CNS疾病。
所述之式I化合物降低由L-687,414引起之快速移動。藉由使用電腦化Digiscan 16動物活動性監測系統(Omnitech Electronics,Columbus,Ohio)量化移動活動性來評估此點。將動物以12h光照/黑暗週期圈養及在光照期間進行實驗。各活動性監測室係由耐熱有機玻璃(Plexiglas)盒(41×41×28cm；W×L×H)組成，由不可見水平及垂直紅外線感測光束包圍之底面上有鋸末墊料。測試盒經耐熱有機玻璃交叉分隔成使得每隻小鼠具有20×20cm的移動空間。將籠連接至與持續收集光束狀態資訊之電腦連接之Digiscan分析儀。在實驗期持續期間每5min對個別動物記錄光電池束中斷及頭6個時間期的總和用作最終參數。於各治療組中使用至少8隻小鼠。化合物係在皮下注射50mg/kg L-687,414前15min口服，或在皮下注射50mg/kg L-687,414的同時經腹膜內投與。接著將該等小鼠自各自的籠子傳送至記錄室進行15min的習慣期，使其自由探索新環境。接著記錄30min時間期的水平活動性。依以下公式計算得由L-687,414引起之快速移動之抑制%：((Veh+L-687,414水平活動性-藥物+L-687,414水平活動性)/Veh+L-687,414水平活動性)×100
藉由使用基於Excel的電腦擬合程式，對劑量-反應資料之線性回歸分析來計算得ID50值，其定義為各化合物產生出由L-687,414引起之快速移動之50%抑制之劑量。
因預設數據並非常態分佈，故利用單尾曼惠特尼(Mann Whitney)U型試驗將經測試化合物處理之組與對照(經媒劑處理)組進行統計學比較。在統計學中，曼惠特尼U型測試(亦稱作曼惠特尼-威爾克孫(Wilcoxon)(MWW)或威爾克孫秩和試驗)係用於評估獨立觀測 之兩個樣品中之一者是否傾向於具有比另一者更大值之非參數統計學假設試驗。其係最著名非參數顯著性試驗之一。p值指示兩個組彼此間顯著不同之概率及<0.05之值一般視為標準，其意指兩個組實際上彼此不同具有>95%的可能性。表1中給出的P值係單尾，此乃因僅預期及測試移動之減少(Mann,H.B.,Whitney,D.R.(1947),「On a Test of Whether one of Two Random Variables is Stochastically Larger than the Other」,Annals of Mathematical Statistics,18(1),50-60)。
量測腺苷轉運活性
為了量測ENT-1哺乳動物細胞之腺苷轉運活性，在第1天將表現小鼠ENT-1轉運體之穩定細胞以60,000個細胞/孔之密度接種於96孔培養板之補充格錄特邁司(glutamax)、10% FBS及10μg/ml嘌呤黴素之完全DMEM/F12培養基中。第2天，吸清培養基及用吸收緩衝液(10mM Hepes-Tris,pH 7.4，其包含150mM NaCl、1mM CaCl2、2.5mM KCl、2.5mM MgSO4、10mM D-葡萄糖)(UB)洗滌該等細胞兩次。對於抑制實驗而言，接著使該等細胞在RT下以各種濃度之化合物培養，該等化合物最終具有1% DMSO。於存在10μM S-(4-硝基苄基)-6-硫基肌苷(NBTI，Sigma目錄號N2255)下定義非特異性吸收。
然後立刻添加含[2,8-3H]-腺苷6nM(40Ci/mmol，American Radiolabeled chemicals Inc，目錄號ART 0287A)之溶液至該等孔。接著在輕輕搖動下培養該等板20min及藉由吸清混合物停止反應及用冰冷UB洗滌(三次)。藉由添加閃爍液裂解該等細胞，搖動3小時及使用微板閃爍計數器(TopCount NXT,Packard)估計細胞中之放射性。
如上所述，已在SmartCube®(一由PsychoGenics Inc.開發之分析系統)測試一些化合物。
SmartCube®用於將測試化合物之行為信號與自一大組臨床上核 准之參考藥物獲得之行為信號之資料庫進行比較，按每種適應症分組。依此方式，可藉由與主要類別之化合物(諸如抗精神病藥劑、抗焦慮劑及抗抑鬱藥)之相似性來預測測試化合物之神經藥理學效應。此種方法理想地適於分選具有先前尚不知曉的神經藥理學之現存藥物或候選藥物之集合，此可加速開發出用於精神疾病之新穎且未預期的治療。
本發明之一些化合物係在測試前15分鐘以不同劑量經腹膜內注射。於各治療組中使用至少8隻小鼠。利用電腦視覺演算法處理個體之數位視訊以抽出超過2000個相關測量(包括許多不同行為狀態之頻率及持續時間)。分類結果呈現為各化合物及劑量(mg/kg)之條形圖，Y軸指示測試化合物將在特定CNS適應症中顯示藥效之相對概率。
以5mg/kg劑量之實例化合物9、25、48及53之條形圖顯示於圖1中。為了比較，非典型抗精神病藥劑氯氮平、奧氮平及理思培酮之行為信號顯示於圖2中。本發明之化合物顯示與非典型抗精神病藥劑之其等信號相似的信號。基於未分類資料基礎上進行獨立分析以確定實例化合物與活性劑量之已知非典型抗精神病藥劑間的相似性。對於此分析而言，吾人使用差異率作為此兩藥物間可區分性之量度，亦即，一種藥物對另一者「可區分性」。等於50%(或0.5)之比率對應於零可區分性。經驗資料已顯示，可靠區分之極限比率高於70%，亦即，顯示可區分率為70%或更低之兩藥物視作相似，而高於70%之差異率指示此兩藥物並不相似。下表顯示所選之本發明化合物對若干非典型抗精神病藥劑之相似性分析。在大多數情況下，實例化合物顯示與理思培酮、氯氮平及奧氮平之相似性，差異率為0.70。
因此，可假設本發明化合物具有與已知非典型抗精神病藥劑相似的藥效。
圖1：化合物9、25、49及53(於5mg/kg下)之SmartCube®信號與非典型精神病藥劑之其等SmartCube®信號相似。
圖2：於不同劑量下之非典型抗精神病藥劑氯氮平、奧氮平及理思培酮之SmartCube®信號。
因此，式(I)之化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作例如呈醫藥製劑形式之藥劑。該等醫藥製劑可(例如)呈錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式經口投與。然而，亦可經直腸投藥(例如呈栓劑形式)，或非經腸投藥(例如呈注射液形式)。
可藉由用於製造醫藥製劑之醫藥上惰性之無機或有機載劑加工該等式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽。可使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽及類似(例如)作為用於錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑及硬明膠膠囊之此等載劑。用於軟明膠膠囊之適宜載劑為(例如)植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及類似；然而，依據活性物質之性質，在軟明膠膠囊之情況下，通常無需載劑。用於製造溶液及糖漿之適宜載劑為(例如)水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖及類似。佐劑諸如醇、多元醇、甘油、植物油及類似可用於式(I)化合物之水溶性鹽之水性注射液，但一般並非必需。用於栓劑之適宜載 劑為(例如)天然油或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇及類似。
此外，醫藥製劑可包含防腐劑、增溶劑、安定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於使滲透壓變化之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其等亦可包含其他具治療價值之物質。
如先前所述，包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療上惰性賦形劑之藥物及用於製造該等藥物之方法亦係本發明之目標，該方法包括使一或多種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及(若需要)一或多種其他治療上有價值之物質與一或多種治療上惰性載劑一起形成蓋倫劑型。該等活性化合物亦可呈其前藥形式使用。
另外如先前所述，式(I)化合物於製備可用於預防及/或治療上述疾病之藥物之用途亦係本發明之一目標。
劑量可在寬廣範圍內變化，且理當符合各特定情況之個別要求。一般而言，口服或非經腸投與之有效劑量係介於0.01至20mg/kg/天之間，且就所有所述適應症而言，劑量較佳為0.1至10mg/kg/天。體重70kg之成人的每日劑量相應地處在0.7至1400mg/天之間，較佳在7與700mg/天之間。
製備包含本發明化合物之醫藥組合物：依常見方式製造具有以下組成之錠劑：
製造程序
1.混合成分1、2、3及4及用純水造粒。
2.在50℃下乾燥顆粒。
3.使顆粒通過適宜的研磨設備。
4.添加成分5及混合三分鐘；在適宜的壓錠機上壓縮。
製造具有以下組成之膠囊：
製造程序
1.在適宜的混合器中將成分1、2及3混合30分鐘。
2.添加成分4及5及混合3分鐘。
3.填充至適宜膠囊中。
首先在混合器中，隨後在粉碎機中混合式I化合物、乳糖及玉米澱粉。將混合物送回混合器；添加滑石及充分混合。藉由機器將混合物填充至適宜膠囊(例如，硬明膠膠囊)中。
製造具有以下組成之注射溶液：
製造程序
將式I化合物溶解於聚乙二醇400與注射用水(部分)之混合物中。藉由乙酸將pH調整至5.0。藉由添加剩餘量的水將體積調整至1.0ml。過濾溶液，使用適當過量填充小瓶並滅菌。
圖1：化合物9、25、49及53(於5mg/kg下)之SmartCube®信號與非典型精神病藥劑之其等SmartCube®信號相似。
圖2：於不同劑量下之非典型抗精神病藥劑氯氮平、奧氮平及理思培酮之SmartCube®信號。

Claims (18)

  1. 一種式I化合物、其醫藥上可接受之鹽或外消旋混合物之用途，
    Figure TWI659025B_C0001
    其中Ar1係苯基或包含一個、兩個或三個選自N、S或O之雜原子之五或六員雜芳基，其中該雜芳基中的N-雜原子可氧化成N+-(O-)；R1係C1-7烷基、鹵素、氰基或C3-6環烷基；Ar2係包含一個、兩個、三個或四個選自N、S或O之雜原子之五或六員雜芳基，其中該雜芳基中的N-雜原子可氧化成N+-(O-)，或係苯并[b]噻吩基；R2係氫、C1-7烷基、鹵素、氰基、經羥基取代之C1-7烷基、經鹵素取代之C1-7烷基、經胺基取代之C1-7烷基、經烷氧基取代之C1-7烷基、經醯胺取代之C1-7烷基，或係C3-6環烷基；X係CH；n係1或2；m係1或2；其用於製造用於治療與下列各項相關之CNS疾病之藥物：精神分裂症之正性症狀(精神病)及負性症狀、藥物濫用、酒精及藥物成癮、強迫症、認知障礙、躁鬱症、情緒障礙、嚴重抑鬱症、難治型抑鬱症、焦慮症、阿茲海默氏症、自閉症、帕金森氏症、慢性疼痛、邊緣性人格障礙、神經退化性疾病、睡眠障礙、慢性疲勞症候群、僵硬、發炎性疾病、哮喘、亨丁頓氏症、ADHD、肌萎縮性側索硬化症、癲癇症、關節炎相關效應、自體免疫疾病、病毒及真菌感染、心血管疾病、眼科及發炎性視網膜疾病及平衡問題。
  2. 如請求項1之用途，其中Ar1與Ar2均為包含一個、兩個或三個選自N、S或O之雜原子之六員雜芳基。
  3. 如請求項2之用途，其中該等化合物為下列：3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1,6-雙(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1,6-雙(2-甲基吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮、6-(4-氟吡啶-3-基)-3,3-二甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮、1-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、5-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)2-氰基吡啶(picolinonitrile)、1-(6-(羥甲基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、1-(6-環丙基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡啶-2-基)吲哚啉-2-酮、1-(2-氟吡啶-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、1-(3-氟吡啶-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、1-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、1-(3-氯吡啶-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(5-甲基噠嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(5-甲基吡啶-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(6-甲基噠嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、1-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、1-(4,5-二甲基吡啶-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、1-(5,6-二甲基吡啶-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、1-(5,6-二甲基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(噠嗪-3-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(嘧啶-2-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(4-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1,6-雙(5-甲基嘧啶-2-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1,6-雙(5-甲基吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(嘧啶-4-基)吲哚啉-2-酮、1-(5-環丙基吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、5-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)吡嗪-2-甲腈、1-(6-環丙基吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、1-(4,5-二甲基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、1-(4,5-二甲基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、1-(4,6-二甲基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、5-(3,3-二甲基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-2-側氧基吲哚啉-6-基)-2-甲基嘧啶1-氧化物、1-(2-(羥甲基)嘧啶-5-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、1-[2-(胺基甲基)嘧啶-5-基]-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚-2-酮、3-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)-6-甲基噠嗪1-氧化物、3-(3,3-二甲基-6-(2-甲基-1-氧離子基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)-6-甲基噠嗪1-氧化物、1-(2-(氟甲基)嘧啶-5-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、1-(5-氯嘧啶-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、1-(2-氯嘧啶-5-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、1-(2,6-二氯吡啶-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、1-(2-環丙基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、1-(5-氯吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚-2-酮、1-(6-氯噠嗪-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、1-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(噠嗪-4-基)吲哚啉-2-酮、1-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(5-甲基噠嗪-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、1-(6-氯噠嗪-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(3-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、1-(4-氯嘧啶-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、1-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、1-(5-環丙基噠嗪-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)-1-(6-甲基吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、1-(6-環丙基噠嗪-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(6-甲基-2-吡啶基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-4-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)-1-(6-甲基噠嗪-3-基)吲哚啉-2-酮、1-(5-氟吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、5-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)菸鹼腈、3,3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基-4-吡啶基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(5-甲基-3-吡啶基)吲哚啉-2-酮、6-(5-氟-3-吡啶基)-3,3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基-4-吡啶基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(6-甲基-3-吡啶基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(5-甲基-3-吡啶基)吲哚啉-2-酮、6-(5-氟-3-吡啶基)-3,3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮、6-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-3,3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮、1-(5-(羥甲基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-4-基)吲哚啉-2-酮、5-[3,3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-2-側氧基-吲哚啉-6-基]嘧啶-2-甲腈或1-(5-乙基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮。
  4. 如請求項1之用途，其中Ar1係包含一個、兩個或三個選自N、S或O之雜原子之六員雜芳基，且Ar2係包含一個、兩個或三個選自N、S或O之雜原子之五員雜芳基。
  5. 如請求項4之用途，其中該等化合物為下列：3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮、6-(4-氟吡啶-3-基)-3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮、6-(4-氟吡啶-3-基)-3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮、1-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、1-(5-乙基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、1-(1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1H-吡唑-4-基)吲哚啉-2-酮、1-(1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(3-甲基異噁唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、1-(1H-咪唑-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(2H-四唑-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(3-甲基異噻唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(5-甲基噻唑-2-基)吲哚啉-2-酮、1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(5-甲基吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮、1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮或2-(3-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺。
  6. 如請求項1之用途，其中Ar1係包含一個、兩個或三個選自N、S或O之雜原子之五員雜芳基，且Ar2係包含一個、兩個或三個選自N、S或O之雜原子之六員雜芳基。
  7. 如請求項6之用途，其中該等化合物為下列：3,3-二甲基-6-(4-甲基咪唑-1-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)吲哚啉-2-酮、6-(4-環丙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-6-(4-甲基咪唑-1-基)-1-(2-甲基-4-吡啶基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、6-(4-異丙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(2-甲基-4-吡啶基)吲哚啉-2-酮、6-(4-異丙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)吲哚啉-2-酮、6-(4-異丙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、6-(4-環丙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-6-(4-甲基咪唑-1-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-6-(2-甲基噁唑-5-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮或3,3-二甲基-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮。
  8. 如請求項1之用途，其中Ar1與Ar2均為包含一個、兩個或三個選自N、S或O之雜原子之五員雜芳基。
  9. 如請求項8之用途，其中該等化合物為下列：6-(4-異丙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮、6-(4-環丙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮、6-(4-環丙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-(2-甲基噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-6-(2-甲基噁唑-5-基)-1-(1-甲基吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吲哚啉-2-酮或3,3-二甲基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮。
  10. 如請求項1之用途，其中Ar2係苯并[b]噻吩基，且其他取代基係如請求項1中之說明。
  11. 如請求項10之用途，其中該化合物為下列：1-(苯并[b]噻吩-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮。
  12. 一種如請求項1至11任一項中所載式I化合物與抗精神病藥、抗抑鬱藥、抗焦慮藥或情緒穩定劑之組合。
  13. 如請求項12之組合，其中該抗精神病藥係奧氮平(olanzapine(Zyprexa))、氯氮平(clozapine(Clozaril))、理思培酮(risperidone(Risperdal))、阿立哌唑(aripiprazole(Abilify))或齊拉西酮(ziprasidone)。
  14. 如請求項12之組合，其中該抗抑鬱藥係西酞普蘭(citalopram(Celexa))、依西普蘭(escitalopram(Lexapro、Cipralex))、帕羅西汀(paroxetine(Paxil、Seroxat))、氟西汀(fluoxetine(Prozac))、舍曲林(sertraline(Zoloft、Lustral))、度落西汀(duloxetine(Cymbalta))、米那普侖(milnacipran(Ixel、Savella))、文拉法辛(venlafaxine(Effexor))或米氮平(mirtazapine(Remeron))。
  15. 如請求項12之組合，其中該抗焦慮藥係阿普唑侖(alprazolam(Helex、Xanax、Xanor、Onax、Alprox、Restyl、Tafil、Paxal))、氯氮卓(chlordiazepoxide(Librium、Risolid、Elenium))、氯硝西泮(clonazepam(Rivotril、Klonopin、Iktorivil、Paxam))、地西泮(diazepam(Antenex、Apaurin、Apzepam、Apozepam、Hexalid、Pax、Stesolid、Stedon、Valium、Vival、Valaxona))、艾司唑侖(Estazolam(ProSom))、右佐匹克隆(eszopiclone(Lunesta))、扎萊普隆(zaleplon(Sonata、Starnoc))、唑吡坦(zolpidem(Ambien、Nytamel、Stilnoct、Stilnox、Zoldem、Zolnod))、普瑞巴林(pregabalin(Lyrica))或加巴噴丁(gabapentin(Fanatrex、Gabarone、Gralise、Neurontin、Nupentin))。
  16. 如請求項12之組合，其中該情緒穩定劑為卡巴氮平(Carbamazepine(Tegretol))、拉莫三嗪(Lamotrigine(Lamictal))、鋰(Eskalith、Lithane、Lithobid))及丙戊酸(Depakote)。
  17. 一種製備如請求項1至11任一項中所載之式I化合物之方法，該方法包括使下式之化合物
    Figure TWI659025B_C0002
    在碘化銅(I)、配位體及鹼之存在下與下式之化合物反應(R2)n-Ar2-Y 8產生下式之化合物
    Figure TWI659025B_C0003
    其中Y係Cl、Br或I且其他基團具有如上文所述之含義且，若需要，則將所獲得的化合物轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽。
  18. 一種包含如請求項1至11任一項中所載之化合物及治療上具活性之載劑之醫藥組合物，其係用於治療與下列各項相關之CNS疾病：精神分裂症之正性症狀(精神病)及負性症狀、藥物濫用、酒精及藥物成癮、強迫症、認知障礙、躁鬱症、情緒障礙、嚴重抑鬱症、難治型抑鬱症、焦慮症、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、自閉症、帕金森氏症(Parkinson's disease)、慢性疼痛、邊緣性人格障礙、神經退化性疾病、睡眠障礙、慢性疲勞症候群、僵硬、發炎性疾病、哮喘、亨丁頓氏症(Huntington's disease)、ADHD、肌萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、癲癇症、關節炎相關效應、自體免疫疾病、病毒及真菌感染、心血管疾病、眼科及發炎性視網膜疾病及平衡問題。
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