TWI651103B - 多相骨移植替代材料 - Google Patents

Abstract

本發明提供了一種粒狀組成物，其用於在與一水溶液混合時形成一骨移植替代接合劑，該粒狀組成物包含：i) 硫酸鈣半水合物粉末，其中該硫酸鈣半水合物以基於該顆粒組成物的總重量的至少約50重量百分比之濃度出現；ii) 磷酸鈣單水合物粉末；iii) 非多孔性β-磷酸三鈣粉末；以及iv) 多孔性β-磷酸三鈣粉末。本發明也提供了自其製成之骨移植替代接合劑、骨移植替代試劑組、製造與使用該粒狀組成物的方法、以及由該骨移植替代接合劑所製成的物品。

Description

多相骨移植替代材料

本發明是針對一種用於在與水溶液混合時形成一骨移植替代接合劑之粒狀組成物、自其所製成之骨移植替代接合劑、包含該粒狀組成物之骨移植替代試劑組、產生及使用該粒狀組成物之方法、以及自該骨移植替代接合劑所製成之物品。

骨骼結構中的缺損會在各種情況下產生，例如外傷、疾病及外科手術。在各種外科手術領域中都需要能有效修復骨骼缺損，包含頷面-顱面學、牙周病學與骨科學。已經使用了數種天然及合成材料與組成物在骨缺損位置處刺激癒合。如同用於修補其他組織類型的組成物，骨骼修復材料的生物與機械性質是確定任何特定應用中材料的有效性與穩定性的關鍵。

繼血液之後，骨是第二常見的移植材料。自體鬆質骨長久以來被認為是最有效的骨修復材料，因為它具有骨誘導性與非免疫原性。然而，並非在所有情況下都可用適量的自體鬆質骨，且供體位置發病率與損傷是這種方法的嚴重缺點。使用自體移植骨可避免在病患中產生第二外科手術位置的問題，但本身仍有一些缺點。舉例而言，同種異體移植骨一般具有比自體移植骨低的成骨能力、較高的吸收率、對骨損傷位置產生較少的再血管流通、且一般會導致較大的免疫原反應。在使用同種異體移植骨時，某些疾病的轉移也是一種危險。

為了避免自體移植與同種異體移植骨相關問題，在可用以替代天然骨的合成骨替代材料之領域中已經進行了大量的研究。舉例而言，包含有去礦物化骨基質、磷酸鈣與硫酸鈣之各種組成物及材料係已經被提出。

包含有硫酸鈣之接合劑在使用作為骨移植替代材上已有很長的歷史。現代外科手術等級的硫酸鈣接合劑提供了高初始強度、良好的處理特性，且在許多應用中都可一致由骨替代。然而，硫酸鈣接合劑之特徵在於可相對快速地被身體吸收，這在某些應用中則是不想要的。

氫氧基磷灰石是最常用於骨移植材料的其中一種磷酸鈣，其結構與骨骼的礦物相類似，且其有絕佳的生物相容性。然而，氫氧基磷灰石具有極慢的吸收率，這在某些應用中則不適用。在該領域中也已經使用其他磷酸鈣材料，例如β-磷酸三鈣，其具有比氫氧基磷灰石快速的吸收率，但具有較低的機械強度。也已經嘗試使用某些會原位凝固的磷酸鈣材料，例如磷酸四鈣與磷酸二鈣脫水物或二水合物的混合物，其在與水溶液混合時係反應而形成氫氧基磷灰石。

目前可用的合成骨修復材料並不是對於所有的骨移植應用都呈現理想的功能特性。如上所述，某些組成物會呈現過慢或過快的吸收率。此外，許多骨移植接合劑都難以植入，因為它們無法凝固、或是無法被注入。其他的缺點為不適當的強度以及難以增加生物活性物質以控制釋放。除此之外，為解決這些問題而開發的某些骨移植接合劑在有特定添加劑存在下即無法完全凝固（硬化）。基於這些理由，在該領域中對於可結合需要的吸收率與高機械強度、易於處理、骨傳導性、以及即使有添加劑存在仍具可作業的凝固時間之骨移植接合劑組成物仍有需求。

本發明提供了一種適用於在與水溶液混合時形成骨移植替代接合劑的粒狀組成物、以及由其製成的一種硬化之骨移植替代接合劑。本發明也關於包含粒狀組成物之試劑組、以及製造及使用該組成物的方法。在某些具體實施例中，本發明之粒狀組成物包含了與具有多孔型態之磷酸鈣顆粒結合、且一般也與形成鈣磷石之磷酸鈣混合物結合的硫酸鈣半水合物粉末。在混合粒狀組成物與水混合溶液時，一般係形成包含鈣磷石與硫酸鈣二水合物的硬化之三相接合劑。硫酸鈣二水合物提供了良好的機械強度，且其係因其相對快速的再吸收速率而快速被所產生接合劑中的骨組織替代，而相較於單獨包含硫酸鈣二水合物之接合劑組成分，鈣磷石係用於降低接合劑的整體再吸收速率。本發明之骨替代接合劑的某些具體實施例具有高機械強度（例如高壓縮強度與直徑張力強度），會在合理時間內凝固為硬化之組成物，促進高品質骨在骨缺損位置處的發展，並且具有可接受的處理特性。在某些具體實施例中，本發明的骨替代接合劑可在有生物添加劑存在下硬化與凝固。

在本發明的一個構想中，提供了一種適用於在與一水溶液混合時形成一骨移植替代接合劑之粒狀組成物，其包含：i)硫酸鈣半水合物粉末，其中該硫酸鈣半水合物以基於該顆粒組成物的總重量至少約50重量百分比的濃度存在；ii)磷酸鈣單水合物粉末；iii)非多孔性β-磷酸三鈣粉末；以及iv)多孔性β-磷酸三鈣粉末。

硫酸鈣半水合物可為，例如α-硫酸鈣半水合物。在某些具體實施例中，硫酸鈣半水合物是以該粒狀組成物的總重量的至少約70重量百分比的濃度存在。在某些具體實施例中，硫酸鈣半水合物具有雙模態顆粒分佈。舉例而言，硫酸鈣半水合物具有為約5微米至約20微米之中間顆粒尺寸。在部分具體實施例中，硫酸鈣半水合物具有雙模態顆粒分佈，其包含基於該硫酸鈣半水合物粉末的總體積之約1.0微米至約3.0微米之模態之顆粒的約30至約60體積百分比，及約20微米至約30微米之模態的顆粒的約40至70體積百分比。

β-磷酸三鈣粉末可以例如約5%至約15重量百分比之濃度存在。在部分具體實施例中，該多孔性β-磷酸三鈣粉末呈現一雙模態顆粒尺寸分佈。舉例而言，在某些具體實施例中，該多孔性β-磷酸三鈣粉末包含顆粒尺寸最大約63微米的顆粒之重量的少於50%，且包含顆粒尺寸大於約63微米的顆粒之重量的多於50%。在某些具體實施例中，該多孔性β-磷酸三鈣粉末包含顆粒尺寸最大約63微米的顆粒之重量的約25%，且包含顆粒尺寸大於約63微米的顆粒之重量百分比係約75%。

非多孔性β-磷酸三鈣粉末可具有，例如小於約20微米的中間顆粒尺寸。在部分具體實施例中，該非多孔性β-磷酸三鈣粉末具有一雙模態顆粒分佈，其包含基於該β-磷酸三鈣粉末的總體積之介於約2.0微米至約6.0微米之模態的顆粒的約30至約70體積百分比，及約40微米至約70微米之模態之顆粒的約30至約70體積百分比。在部分具體實施例中，該非多孔性β-磷酸三鈣粉末具有一雙模態顆粒分佈，其包含基於該β-磷酸三鈣粉末的總體積之約4.0微米至約5.5微米之模態的顆粒之約50至約65體積百分比，及約60微米至約70微米之模態之顆粒的約35至約50體積百分比。

各種其他成分都可併入本文所述之組成物內。舉例而言，在部分具體實施例中，該粒狀組成物可進一步包含中間顆粒尺寸為至少約75微米（例如，中間顆粒尺寸為約75微米至約1,000微米）的非多孔性β-磷酸三鈣顆粒。非多孔性β-磷酸三鈣顆粒可為，例如以粒狀組成物總重量的重量百分比達約20重量百分比之濃度存在，或是以粒狀組成物總重量的高達約12重量百分比之濃度存在。

在部分具體實施例中，該粒狀組成物進一步包含一促進劑，用以加速該硫酸鈣半水合物轉化為硫酸鈣二水合物。舉例而言，該促進劑可選自由硫酸鈣二水合物顆粒、硫酸鉀顆粒以及硫酸鈉顆粒所組成之群組，其中該促進劑係視情況而塗有蔗糖。在部分具體實施例中，該促進劑以基於該粒狀組成物的總重量的高達約1重量百分比之濃度存在。

在一特定具體實施例中提供了一種適用於在與一水溶液混合時形成一骨移植替代接合劑的粒狀組成物，其包含：i)硫酸鈣半水合物粉末，其具有一雙模態顆粒分佈與介於約5微米至約20微米之一中間顆粒尺寸，其中該硫酸鈣半水合物以基於該粒狀組成物的總重量的至少約70重量百分比之濃度存在；ii)硫酸鈣單水合物粉末；iii)非多孔性β-磷酸三鈣粉末，其具有一中間顆粒尺寸為小於約20微米，該磷酸鈣單水合物粉末與該非多孔性β-磷酸三鈣粉末以基於該粒狀組成物的約3至約20總重量的重量百分比之濃度存在；iv)非多孔性β-磷酸三鈣顆粒，其具有一中間顆粒尺寸為至少約75微米，且以基於該粒狀組成物的總重量的至多約20重量百分比之濃度存在；v)多孔性β-磷酸三鈣粉末，其量為基於該粒狀組成物的總重量的至多約15重量百分比；以及vi)一促進劑，用以加速該硫酸鈣半水合物轉化為硫酸鈣二水合物，該促進劑的濃度為基於該粒狀組成物的總重量的至多約1重量百分比。

在另一特定具體實施例中提供了一種適用於在與一水溶液混合時形成一骨移植替代接合劑的粒狀組成物，其包含：i)α-硫酸鈣半水合物粉末，其具有一雙模態顆粒分佈與介於約5微米至約20微米之一中間顆粒尺寸，其中該硫酸鈣半水合物以基於該粒狀組成物的總重量的至少約70重量百分比之濃度存在，且其中該硫酸鈣半水合物粉末具有一雙模態顆粒分佈，其包含基於該硫酸鈣半水合物粉末的總體積之約1.0微米至約3.0微米之模態的顆粒之約30至約60體積百分比，及約20微米至約30微米之模態之顆粒的約40至約70體積百分比；ii)磷酸鈣單水合物粉末；iii)β-磷酸三鈣粉末，其具有一中間顆粒尺寸為小於約20微米，該磷酸鈣單水合物粉末與該β-磷酸三鈣粉末以基於該粒狀組成物的總重量的約3至約20重量百分比之結合濃度存在；iv)β-磷酸三鈣顆粒，其具有一中間顆粒尺寸為介於約100微米至約400微米，且以基於該粒狀組成物的總重量的多約12重量百分比的濃度存在；v)多孔性β-磷酸三鈣粉末，其量為基於該粒狀組成物的總重量的重量百分比係約15%，其中該多孔性β-磷酸三鈣粉末包含顆粒尺寸最大約63微米的顆粒之重量的不到50%，且包含顆粒尺寸大於約63微米的顆粒之重量的超過50%；以及vi)一促進劑，用以加速該硫酸鈣半水合物轉化為硫酸鈣二水合物，該促進劑以基於該粒狀組成物的總重量的至多約1重量百分比之濃度存在。

在部分具體實施例中，本文所述之粒狀組成物進一步包含一生物活性劑。可用於該組成物的例示生物活性劑包含、但不限於：由鬆質骨片、生長因子、抗生素（抗真菌劑與抗寄生蟲劑）、除害劑、化療劑、抗病毒劑、止痛劑與抗炎劑所組成之群組。在部分具體實施例中，視情況之生物活性劑包含骨髓抽取液。在部分具體實施例中，視情況之生物活性劑包含一生長因子，其選自由成纖維細胞生長因子、血小板衍生之生長因子、骨形態發生蛋白、成骨蛋白、轉化生長因子、LIM礦物化蛋白、骨樣誘導因子、血管促生蛋白、內皮素、生長分化因子、ADMP-1、內皮素、肝細胞生長因子和角質形成細胞生長因子、肝素結合生長因子、刺猬蛋白、白細胞介素、集落刺激因子、上皮生長因子、類胰島素生長因子、細胞因子、骨橋蛋白及骨粘連蛋白所組成之群組。

本文所述之粒狀組成物的特性在與一水溶液混合時會改變。舉例而言，在部分具體實施例中，該粒狀組成物在與一水溶液混合時之維卡凝固時間為約3分鐘至約8分鐘。在部分具體實施例中，該粒狀組成物在與一水溶液混合時具有約6分鐘至約20分鐘之吉爾摩凝固時間。

在本發明的另一構想中提供了一種骨移植替代接合劑，其包含由混合本文所述之粒狀組成物與一水溶液而形成之反應產物，該反應產物包含硫酸鈣二水合物與鈣磷石。在部分具體實施例中，所產生的接合劑可預鑄為一預定形狀（例如，包含、但不限於丸形、顆粒形、楔形、塊形與碟形）。混有該粒狀組成物的水溶液的構成係可變化。舉例而言，在部分具體實施例中，該水溶液包含羧酸（例如，包含、但不限於氫氧基羧酸，如乙醇酸）。在部分具體實施例中，該羧酸中和至pH值為介於約6.5至約7.5間。在某些具體實施例中，該水溶液進一步包含氯化鈉。舉例而言，水溶液包含羧酸與氯化鈉兩者。

在本發明的另一構想中提供了一種骨移植替代試劑組，其包含封入如本文所述之粒狀組成物的一或多個容器、封入無菌水溶液之一分離容器、以及說明該試劑組的使用方法之一書面指令集。該骨移植替代試劑組視情況而進一步包含一混合裝置，用以混合該粒狀組成物與該水溶液。該骨移植替代試劑組視情況而進一步包含一輸送裝置，用以將一骨移植替代接合劑混合物輸送至一骨缺損的位置，例如一Jamshidi針。在某些具體實施例中，該粒狀組成物的一部分是封入在一第一注射管中，且該粒狀組成物的一部分是封入在一第二注射管中，且該試劑組進一步包含一注射管連接器，其用以連接該第一與第二注射管，使得每一個注射管的內容物可進行混合。在另外的具體實施例中，該試劑組包含至少一個注射管與一藥瓶配接器，該至少一個注射管含有該粒狀組成物的至少一部分，該藥瓶配接器係用以將該注射管連接至封入有該無菌水溶液之該容器。

本發明的另外一個構想提供了一種用於治療骨缺損之方法，包含對該骨缺損的位置施用如本文所述之骨移植替代接合劑。

在下文中，將參照如附圖式來更完整說明本發明。本發明可具現為許多不同形式，且不應被解釋為受限於在此處所提出的具體實施例；反而，這些具體實施例是為了能使本文揭露內容滿足可實施法律要件而提出。如在本說明書中所使用，單數形態「一」、「一個」與「該」係包含複數個指示對象，除非在上下文中有清楚的相反指示。

本發明提供了一種可使用作為骨移植替代接合劑的粒狀組成物，其在與一水溶液混合時會硬化或凝固。有利的是，此粒狀組成物可提供一種骨移植替代接合劑，其凝固時間比某些其他市售骨移植替代接合劑更快。此粒狀組成物包含硫酸鈣半水合物（下文中稱為「CSH」）粉末、多孔性β-磷酸三鈣（下文中稱為「β-TCP」）成分、以及視情況的鈣磷石形成之磷酸鈣混合物，其包含磷酸鈣單水合物（在下文中稱為「MCPM」）粉末與一非多孔性β-磷酸三鈣粉末。可根據本發明而使用的某些成分係說明於Moseley等人的美國專利第8,025,903號與第7,754,246號以及Moseley等人的美國專利申請案第2007/0128248號中，其係藉由引用形式而全部併入本文中。

本發明之粒狀組成物的使用係產生包含硫酸鈣二水合物（在下文中稱為「CSD」）的骨移植替代接合劑，CSD是CSH與水之間的反應產物。接合劑的CSD成分對接合劑提供良好的機械強度、刺激骨成長並且提供活體中相對快速的再吸收速率，因此可在植入時快速產生接合劑中的多孔性結構。因此，接合劑的CSD成分可快速被成長至植入位置中的骨組織替代。

組成物的某些較佳成分（例如MCPM、非多孔性β-TCP顆粒、及/或非多孔性β-TCP粉末）在與一水溶液混合時會至少部分反應以形成鈣磷石。相較於僅包含CSD的接合劑，接合劑中鈣磷石的存在會減緩骨移植替代接合劑的再吸收速率。因此，本發明之骨移植替代接合劑提供了一種由CSD成分、TCP成分與鈣磷石成分定義之三相再吸收。

除了相對為低的再吸收速率以外，本發明之特定組成物的具體實施例可提供一種呈現高機械強度、良好處理特性及合理的凝固時間的骨移植替代接合劑，特別是，比某些其他市售骨移植替代接合劑快一些的凝固時間。此外，本發明之骨移植替代接合劑的某些具體實施例在用於治療骨缺損時可產生高品質的骨。此外，本文所述之某些具體實施例特別是可在有生物活性劑時凝固。

在本發明中所使用的CSH粉末較佳是具有雙模態顆粒分佈。如該領域中所理解，雙模態顆粒分佈是指顆粒分佈係以顆粒尺寸對每一種尺寸的體積百分率之關係圖中的兩個峰值為特徵。在一較佳具體實施例中，CSH粉末的雙模態顆粒分佈之特徵為，基於CSH粉末的總體積，有約體積百分比為30%至60%的顆粒是具有介於約1.0微米至約3.0微米之模態的顆粒之約30至約60體積百分比及約20微米至約30微米之模態的約40至約70體積百分比。在另一個具體實施例中，該雙模態顆粒分佈包含約1.0微米至約2.0微米之模態的顆粒之約40至約60體積百分比及約20微米至約25微米之模態之顆粒的約40至約60體積百分比。CSH粉末的中間顆粒尺寸較佳為約5微米至約20微米，更佳為約8微米至約15微米，且最佳為約10微米至約15微米。

如在本文中所使用，「中間顆粒尺寸」是指將顆粒總體分為一半使得在總體中有一半體積的顆粒高於中間尺寸且一半低於中間尺寸之顆粒尺寸。中間顆粒尺寸是利用對透過高解析度雷射繞射法所獲得的資料進行線性內插而測得。更具體而言，雷射繞射法是以固定頻率為632.8奈米且功率為5毫瓦的平行光來進行。雷射繞射的測量需要透過32通道的偵測器陣列。對測量系統之顆粒傳送是使用最佳分散媒介（例如產生-3.5巴之表壓的空氣流）透過相對固定的質量流率而進行。用於雷射繞射顆粒分析之市售機器為OASIS（新帕泰克公司；德國克勞斯塔爾）之分散單元。OASIS系統是經由VIBRI模型HDD200與RODOS M.而使用於乾式模式。VIBRI模型是用於75%之進料速率與3.0毫米之間隙。該-3.5巴之表壓是透過一4毫米注射器而產生。為了測量硫酸鈣半水合物的顆粒尺寸，較佳為使用R2透鏡（0.25/0.45…87.5微米），且對於磷酸三鈣成分而言，較佳為R4透鏡（0.5/1.8…350微米）（兩者也都來自新帕泰克公司）。

本發明的粒狀組成物較佳地包含CSH粉末，其含量為基於該粒狀組成物的總重量的至少約50重量百分比，較佳為至少約60重量百分比，且最佳為至少約70重量百分比。一般而言，CSH粉末的含量是約70重量百分比至約99重量百分比，更佳為約70重量百分比至約90重量百分比，且最佳的是約70重量百分比至約80重量百分比（例如介於約70重量百分比至約75重量百分比之間）。

CSH較佳為α-硫酸鈣半水合物，相對於β型而言，其在凝固形成CSD時呈現較高機械強度。就對所產生的骨移植替代接合劑提供機械強度、以及對於在相對短的時間內固化或硬化的能力之貢獻而言，粒狀組成物中的CSH部分是重要的。如該領域所習知，CSH具有化學式為CaSO₄ ．½H₂ O，且將與水反應而形成硫酸鈣二水合物（CaSO₄ ．2H₂ O）。相信本發明之骨移植替代接合劑中CSD的存在有助於骨組織在骨缺損位置的快速再生。

CSH粉末可藉由加熱而由二水合物的脫水而形成。根據加熱方法，可得到α型或β型。這兩種型態呈現結晶性與顆粒型態差異。較佳的α型（其具有較高的密度）一般是以大、六角形桿狀基本晶體為特徵，其係密實且良好成形有尖銳邊緣。

在較佳的具體實施例中，CSH粉末是由美國專利第2,616,789號所揭程序所製成，該文獻係藉由引用形式而整體併入本文。該程序包含將硫酸鈣二水合物浸於水與無機鹽的溶液中。較佳的鹽類包含氯化鎂、氯化鈣和氯化鈉。然而，也可使用其他的無機鹽類而不脫離本發明，例如氯化銨、溴化銨、碘化銨、硝酸銨、硫酸銨、溴化鈣、碘化鈣、硝酸鈣、溴化鎂、碘化鎂、硝酸鎂、溴化鈉、碘化鈉、硝酸鈉、氯化鉀、溴化鉀、碘化鉀、硝酸鉀、氯化銫、硝酸銫、硫酸銫、氯化鋅、溴化鋅、碘化鋅、硝酸鋅、硫酸鋅、氯化銅、溴化銅、硝酸銅、硫酸銅及其混合物。較佳的鹽類是可生物相容的，且這些鹽類中任一者都可以無水或水合形式來使用。該鹽的參考意欲包括無水或水合形式。硫酸鈣二水合物與溶液在大氣壓力下被加熱至實質上達沸點，直到硫酸鈣二水合物中的實質部分轉化為CSH為止。所產生的CSH具有與以其他水熱處理所產生之CSH不同的結晶結構，且在被研磨之後具有較低的載水能力。特別是，根據這個方法所製得的CSH的結晶結構是以厚、粗短的桿狀晶體為特徵。

在一個具體實施例中，CSH粉末進一步包含一促進劑，可加速使CSH轉化為二水合物形式，因而使由其製成的骨移植替代接合劑能更快速凝固。雖然不希望受操作理論限制，但相信促進劑粒子是作用為結晶化的成核位置，以使CSH轉化為硫酸鈣二水合物。促進劑的實例包含硫酸鈣二水合物、硫酸鉀、硫酸鈉或其他離子鹽。較佳的促進劑是塗有蔗糖（可得自VWR Scientific Products）的硫酸鈣二水合物晶體（可得自U.S. Gypsum）。藉由塗佈蔗糖使二水合物晶體穩定化的程序係描述於美國專利第3,573,947號中，其在此係藉由引用形式而整體併入本文。促進劑一般含量是基於粒狀組成物總重達1.0重量百分比。在某些具體實施例中，粒狀組成物包含有介於約0.001至約0.5促進劑的重量百分比、更一般是介於約0.01至約0.3重量百分比（例如介於約0.05至約0.15 wt.%）。也可以使用含有兩種或更多種促進劑之混和物。

本發明的粒狀組成物中的非多孔性磷酸鈣部分一般是包含了MCPM粉末（Ca(H₂ PO₄ )₂ ．H₂ O）和非多孔性β-TCP粉末（Ca₃ (PO₄ )₂ ）。如該領域中所理解，MCPM和非多孔性β-TCP粉末的主要反應產物是鈣磷石，也稱為磷酸二鈣二水合物（CaHPO₄ ．2H₂ O）（DCPD）。形成鈣磷石的材料也會參與其他反應，其結果是形成熱動力穩定性比DCPD高的某些磷酸鈣，例如羥基磷灰石、磷酸八鈣等。某些量的非多孔性β-TCP粉末也保持未於接合劑中反應。在本發明的某些具體實施例中，本發明之組成物並不包含形成鈣磷石的成分中之一或兩者。

非多孔性β-TCP粉末成分較佳是具有小於約35微米的中間顆粒尺寸，且較佳是小於約30微米的中間顆粒尺寸，最佳的是小於約25微米的中間顆粒尺寸。一般而言，非多孔性β-TCP粉末將具有約10微米至約30微米（例如大概是20微米）的中間顆粒尺寸。非多孔性β-TCP粉末的大小會影響形成於骨移植替代接合劑中的鈣磷石量。相信較小顆粒尺寸的非多孔性β-TCP會產生增加的鈣磷石形成速率，而較大的顆粒尺寸則產生較低的鈣磷石形成速率。一般較佳是使用較小的非多孔性β-TCP顆粒，以增加鈣磷石形成的反應速率。

粒狀組成物中的非多孔性β-TCP粉末部分較佳為具有雙模態顆粒尺寸分佈，其特徵為，基於β-磷酸三鈣粉末的總體積，有約2.0微米至約6.0微米之模態的顆粒之約30至約70體積百分比，及有約40微米至約70微米之模態的顆粒之約30至70體積百分比。在一個具體實施例中，非多孔性β-TCP粉末具有之雙模態顆粒尺寸分佈的特徵為，基於β-磷酸三鈣粉末的總體積，有約4.0微米至約5.5微米之模態的顆粒之約50至約65體積百分比，及具有約60微米至約70微米之模態的顆粒之約35至約50體積百分比。

MCPM粉末相對地可溶解於水中，這表示顆粒尺寸相對較不重要。一般而言，MCPM粉末具有小於350微米的顆粒尺寸；然而，也可使用其他的顆粒尺寸，其皆不脫離本發明。如可被理解，MCPM為磷酸單鈣（MCP）的水合物形式。如在本文所用，指稱MCPM時係意欲涵蓋MCP，其僅為MCPM的無水形式，其在溶液中釋放等量的鈣與磷酸根離子。然而，若使用MCP替代MCPM，考慮到從MCP逸失的水分子，則需要增加用以形成骨移植替代接合劑的水量（如果需要精確地產生與使用MCPM時所形成的溶解產物相同時）。

如上所述，相較於硫酸鈣接合劑，本發明之骨移植替代接合劑中的鈣磷石成分是用以減緩骨移植替代接合劑中的體內吸收。然後，較慢的吸收率可使骨移植替代接合劑在骨缺損處提供結構支撐達較長的時間，其於某些應用中有助於癒合過程。雖然未受任何特定操作理論所限，但相信本發明之骨移植替代接合劑在施用於體內之後，因混合物中的硫酸鈣成分之相對快速吸收而會變成磷酸鈣材料的高度多孔性基質。剩餘的磷酸鈣多孔性基質在自然癒合過程中提供了絕佳的基架，以供骨內生長。

在粒狀組成物中的MCPC粉末與β-TCP粉末量可加以變化，且基本上是以骨移植替代接合劑中需要的鈣磷石的量而定。形成鈣磷石的磷酸鈣成分（亦即MCPM與非多孔性β-TCP粉末的組合量）一般將基於粒狀組成物總重而以約3至約30重量百分比的濃度存在，較佳的是約5重量百分比至約10重量百分比，最佳的是約為8重量百分比。MCPM與非多孔性β-TCP的相對量可根據它們在鈣磷石形成反應中的等莫爾計量關係而加以選擇。在一個具體實施例中，MCPM粉末基於粒狀組成物總重而以大約2至約5重量百分比的濃度存在，且非多孔性β-TCP以約3至約6重量百分比的量存在。

已經發現到MCPM與非多孔性β-TCP粉末可以在貯存期間在殘留水分的存在下，過早反應以形成鈣磷石及/或斜磷鈣石，其為一種不需要的鈣磷石無水類似物。因此，將形成鈣磷石之磷酸鈣粉末一起貯存為均質混合物會在混合粒狀組成物與液態混合溶液以形成骨移植替代接合劑時導致鈣磷石的產生量降低，其然後會以不想要的方式調整骨移植替代接合劑的性質。結果是，在一較佳具體實施例中，兩種磷酸鈣成分不是在貯存期間於乾燥環境中一起包裝並予以密封抵抗水氣入侵，就是在貯存期間個別包裝。在一個具體實施例中，這兩種磷酸鈣粉末係個別包裝，其中每一種粉末係在無本發明之粒狀組成物的其他成分下單獨包裝、或是與一或多種剩餘成分（例如CSH粉末）混合包裝。

在某些具體實施例中，本發明之粒狀組成物也將包含複數個非多孔性β-TCP顆粒，其中間顆粒尺寸大於非多孔性β-TCP粉末的中間顆粒尺寸。非多孔性β-TCP顆粒一般是具有約75微米至約1,000微米之中間顆粒尺寸，較佳為約100微米至約400微米，且最佳是約180微米至約240微米。顆粒是用以進一步降低骨移植替代接合劑的吸收速率，並進行基架成形。非多孔性β-TCP顆粒一般基於粒狀組成物總重以達20重量百分比的濃度存在，較佳是基於粒狀組成物總重達約15重量百分比，且最佳達約12重量百分比。在一個較佳具體實施例中，非多孔性β-TCP顆粒的濃度是約8至12重量百分比（例如約10重量百分比）。非多孔性β-TCP顆粒可於最終接合劑中提供相對惰性的第三相，其呈現甚至比MCPM和非多孔性β-TCP粉末反應而形成的鈣磷石更慢的吸收速率。因此，顆粒的存在可進一步調整所產生的骨移植替代接合劑的吸收特性。

本發明中所使用的非多孔性β-TCP顆粒和非多孔性β-TCP粉末都是利用市售的非多孔性β-TCP粉末作為起始材料形成，例如從Plasma Biotal Ltd.（英國德比郡）可得的非多孔性β-TCP粉末。在一個具體實施例中，粒狀組成物中的非多孔性β-TCP粉末是藉由先於球磨機中濕式研磨市售非多孔性β-TCP粉末至中間顆粒尺寸小於1微米，然後經由過濾器排出所得漿料以移除研磨媒介。之後，利用該領域中各種已知技術（例如離心、重力分離、壓濾、蒸發等）自任何殘餘液體成分中分離出非多孔性β-TCP固體餅。接著經由一系列的網板處理乾燥餅體，以產生兩種具有不同中間顆粒尺寸的分離的非多孔性β-TCP粉末。非多孔性β-TCP乾燥餅體一般是在過篩期間或過篩之前進行研磨，以粉碎餅體。在一個較佳具體實施例中，網板系統可產生顆粒尺寸介於約125微米至約355微米之生料狀態（亦即未燃燒）的非多孔性β-TCP成分，以及顆粒尺寸介於約75微米至約355微米之生料狀態的另一種多孔性β-TCP成分。之後，燒結這兩種非多孔性β-TCP成分，且藉此於加熱爐中以熱處理來進行緻密化。在一個具體實施例中，加熱爐的處理涉及於一鋁板上以大約攝氏1100至1200度的溫度加熱該非多孔性β-TCP粉末成分達約三小時。一般是使溫度升溫達到所需之燒結溫度，然後在冷卻期間以不大於每分鐘約攝氏5至6度的速率使溫度回降。

在燒結製程之後，可使用生料狀態顆粒尺寸為約125微米至約355微米緻密化的非多孔性β-TCP顆粒作為粒狀組成物的顆粒成分。燒結的非多孔性β-TCP成分（已經具有之生料（亦即未燃燒）狀態顆粒尺寸約為75微米至約355微米）可於球磨機中進行乾式研磨達約一至四小時，以形成中間顆粒尺寸小於約20微米之非多孔性β-TCP粉末，其接著可用於上述之粒狀組成物。

多孔性β-TCP成分包含了表現出比非多孔β-TCP成分之孔隙率相對高程度之β-TCP顆粒。多孔性β-TCP可以具有各種巨觀和微觀結構。顆粒的尺寸可以變化，並且可以是例如粒狀或粉末狀。同時，顆粒的總表面積也可以改變，且在β-TCP顆粒內的孔隙的形狀與尺寸也可以有所不同。在某些具體實施例中，多孔性β-TCP成分包含了具有內部連接、多個方向性孔隙率之β-TCP顆粒。在某些具體實施例中，多孔性β-TCP成分包含的β-TCP顆粒係具有多種未連接的孔洞。孔洞的尺寸（例如直徑）可介於例如約100微米至約400微米之間。因此，在某些具體實施例中，多孔性β-TCP顆粒可以是特徵為微孔，且在某些具體實施例中，多孔性β-TCP可以是特徵為巨孔，且在某些具體實施例中，多孔性β-TCP可以是特徵為微孔和巨孔兩者。總孔隙率至少為約50%、至少約60%、或至少約70%。在例示具體實施例中，總孔隙率可介於例如約50%至約90%、例如約60%至約90%或、介於約70%和90%之範圍。已知材料的總孔隙率是可以被確定的，例如通過以材料樣品的重量對密度之測量。注意本文所描述的非多孔性β-TCP在某些具體實施例中可被描述為具有小於約15%、或低於約10%之孔隙率，其是經由如掃描式電子顯微鏡（SEM）影像所確定。注意在特定具體實施例中，併入本文該組成物中的多孔性β-TCP可包含一定百分比例的α-TCP相。舉例而言，在某些具體實施例中，多孔性β-TCP可包含至多約40%的α-TCP。

在一個具體實施例中，多孔性β-TCP包含萊特醫技股份有限公司（美國田納西州）的CELLPLEX® TCP。參照例如Johnson等人的美國專利號6,136,029、6,527,810和6,296,667，其皆藉由參照引用而整體併入本文。其他可商購的多孔性β-TCP粉末/顆粒包含、但不限於：Conduit® TCP顆粒（美國賓州之DePuy Synthes公司）、Ceros® TCP顆粒（瑞士THOMMEN醫藥公司）、β-TCP多孔性顆粒（荷蘭Cam生化陶瓷公司）、Osprolife β-TCP顆粒（義大利Eurocoating公司、和BoneSigma™多孔性TCP（美國加州SigmaGraft公司）。也可以該方式製備多孔性β-TCP，例如，在Dalal等人的美國專利號7,390,498、6,949,251，Delaney等人的美國專利申請公開號2006/0292200和Brevetto等人的美國專利申請公開號2003/0180376，在此併入其全部作為參考。

本文所述的組成物中的多孔性β-TCP的含量可有所變化。在某些具體實施例中，多孔性β-TCP是基於粒狀組成物總重以達約20重量百分比之濃度存在，且較佳為基於組成物總重達15重量百分比。在一個較佳具體實施例中，多孔性β-TCP以約5至約15重量百分比（例如約10重量百分比）的濃度存在。

粒狀組成物的多孔性β-TCP部分較佳是具有雙模態的顆粒尺寸分佈，其特徵是一小部分（亦即小於約50%），例如重量之約25%的多孔性β-TCP具有較小的顆粒尺寸，且一大部分（亦即大於約50%），例如約75%的多孔性β-TCP較大的顆粒尺寸。顆粒尺寸可有所變化，然而，在代表性的具體實施例中，較小的顆粒尺寸可達約63微米（亦即約0至63微米），而較大的顆粒尺寸可大於約63微米（例如介於約63微米至約250微米）。因此，一種特定的骨替代移植接合劑組成物具體實施例包含具有雙模態顆粒尺寸分佈之多孔性β-TCP粉末，其中少於50%的多孔性β-TCP粉末具有介於約0微米至約63微米的顆粒尺寸，且其中有多於50%的多孔性β-TCP粉末具有介於約63微米至250微米的顆粒尺寸。

可選擇與本發明之粒狀組成物混合的水溶液成分，以提供該組成物所需之稠度與硬化或凝固時間。一般而言，水溶液的提供量需達成至少約為0.2的液體對粉末質量比（l/p），較佳是至少約0.21，且最佳是至少約0.23。較佳的l/p範圍是約為0.2至約0.3，較佳為約0.2至約0.25。

適當水溶液成分的實例包含水（例如無菌水）與其溶液，視情況可包含一種或多種添加劑，選自由氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉、硫酸鉀、EDTA、硫酸銨、乙酸銨以及乙酸鈉所組成之群組。在一個較佳具體實施例中，使用的混合水溶液是生理食鹽水或磷酸鹽緩衝鹽溶液。一種例示水溶液為可得自百特國際（伊利諾洲，迪爾菲爾德）和其他來源的0.9％氯化鈉生理食鹽水。

在一個具體實施例中，水溶液進一步包含一種或多種有機或無機含羧酸化合物（以下稱為羧酸或羧酸化合物），其可包含或不包含α碳上的羥基基團，視情況使用適合的鹼滴定至中性pH值（例如，使用鹼金屬鹼（如氫氧化鈉或氫氧化鉀）中和至pH值為約6.5至約7.5），其可以調整骨移植替代接合劑組成份在混合時的水需求性、流動性、及/或黏度。例示性羧酸包含乙醇酸和乳酸。較佳的羧酸具有單一羧酸基團(1至約10個的總碳原子數（例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子，包含羰基碳）)及連接到碳鏈上的0至5個羥基（例如，0、1、2、3、4或5）。在一個較佳具體實施例中，混合溶液包含在水中之乙醇酸、氫氧化鈉和氯化鈉。本文在指稱羧酸化合物時係包含自由酸和鹽類兩種形式。

先前已經發現，詳見Moseley等人的美國專利號7,754,246（其在此係藉由引用形式作為參考），在進行γ射線消毒之前，水溶液中羧酸成分的存在會導致不一致的骨移植替代接合劑性質，例如接合劑凝固時間的「漂移」，這是因為輻射暴露導致酸的降解。因此，在一個較佳具體實施例中，上述關於水性混合溶液而討論的羧酸化合物係與試劑組的剩餘粒狀組成物一起包裝為結晶性粉末（例如，以自由酸或鹽類形式），無論是以與一或多種其他粉末成分混合，或是在一個別容器中而非溶液中之形式。使用具有粉末形式的酸成分可避免酸在以γ輻射進行組成物滅菌消毒時降解。可替代地，可在以輻射消毒溶液之後將羧酸成分加入該水溶液中，以使羧酸在溶液中不致暴露於滅菌輻射。

在一個具體實施例中，用於本發明之羧酸係於溶液中使用例如上述鹼金屬鹼中和至pH值為約6.5至約7.5，然後藉由溶劑（例如水）蒸發而分離出結晶性粉末。該結晶性粉末通常是以鹽類形式分離，例如是以鹼金屬鹽類的形式（例如，鋰、鈉、或鉀鹽）。用於本發明之具有鹽類形式之羧酸例示性乾燥結晶性粉末包含乙醇酸鈉、乙醇酸鉀、乳酸鈉和乳酸鉀。粉末狀羧酸鹽可被加到一起形成該骨移植替代接合劑粒狀物部分的任何其他粉末成分中，例如CSH成分或任一磷酸鈣成分。然而，在某些具體實施例中，粉末狀的羧酸是被貯存在一個單獨的容器中，因此它可以用在使溶液與該組成物的剩餘顆粒成分混合之前的水溶液重新構成。

雖然在本發明之發明組成物中較佳的是用形成鈣磷石的成分，但本發明的某些具體實施例可不包含形成鈣磷石的一或兩種成分。舉例而言，在本發明的某些具體實施例中，組成物包含如本文所述的CSH（具有本文所述的任何量），如本文所述的多孔性β-TCP成分（含本文該任何量）和本文所述之多孔性β-TCP顆粒成分（含本文該任何量）。這些具體實施例可補充有形成鈣磷石的成分，例如本文所述之β-TCP粉末或MCPM粉末（具有如本文所述之任何量）。

本發明之骨移植替代接合劑可進一步包含本領域中已知的其它添加劑。添加劑可以固體或液體方式添加至本發明之粒狀組成物或混合水溶液。一種用於添加劑的硫酸鈣組成物實例是設計用來調整該組成物的稠度和凝固時間之增塑劑。這種增塑劑成分可延緩硫酸鈣半水合物膏劑的凝固，藉此增加了在與水溶液混合之後組成物凝固所花費的時間。例示增塑劑包含甘油和其它多元醇、乙烯醇、硬脂酸、透明質酸、纖維素衍生物和它們的混合物。較佳的是使用烷基纖維素作為增塑劑成分。例示的烷基纖維素包含甲基羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙酸丁酸纖維素、及它們的混合物或鹽類。

例示的添加劑進一步包含生物活性劑。如本文中所用，用語「生物活性劑」是指任何藥劑、藥物、化合物、物質組成物、或混合物，其提供了顯現於體內或體外的一些藥理作用。生物活性劑的實例包含、但不限於：肽、蛋白質、酶、小分子藥物、染料、脂類、核苷、寡核苷酸、多核苷酸、核酸、細胞、病毒、脂質體、微粒和微膠粒。其包含在患者中產生局部或全身作用的藥劑。

特別為佳的生物活性劑的種類包含骨誘導或骨傳導材料、抗生素、化療劑、殺蟲劑（例如，抗真菌劑和抗寄生蟲劑）、抗病毒劑、抗炎劑和鎮痛劑。例示的抗生素包含環丙沙星、四環素、土黴素、黴素、頭孢菌素、胺基苷類（例如妥布黴素、卡那黴素、新黴素、紅黴素、萬古黴素、慶大霉素、鏈黴素）、桿菌肽、利福平、N-二甲基利復黴素 、氯黴素和它們的衍生物。例示的化學治療劑包含順鉑、5-氟尿嘧啶（5-FU）、紫杉醇及/或泰索帝、異環磷酰胺、氨甲喋呤、阿黴素鹽酸鹽。例示的止痛劑包含鹽酸利多卡因、普寧卡因、和非甾體抗炎藥（如酮咯酸緩血酸胺）。例示性的抗病毒劑包含丙氧鳥苷、齊多夫定、金剛烷胺、阿糖腺苷、瑞比達、三氟胸苷、阿昔洛韋、脫氧尿苷、抗體對病毒成分或基因產物、細胞因子和白介素。例示的寄生蟲驅除劑是噴他脒。例示的抗炎劑包含α-1-抗胰蛋白酶和α-1-抗胰凝乳蛋白酶。

有用的抗真菌劑包含氟康唑、酮康唑、制黴菌素、灰黃黴素、制黴菌素（如在美國專利號3,717,655中所說明的咪康唑及其衍生物，其係藉由引用形式而整體併入本文）；雙聯胍（如洗必泰）；更具體地是季銨化合物，如溴化度米芬、度米芬、氯化度米芬氟化物、苯扎氯銨、十六烷基氯化吡啶鎓、克菌定、氯化1-(3-氯烯丙基)順式異構體-3,5,7三氮雜-1-氮鎓氯化物（得自陶氏化學公司之商標產品Dowicil 200）及如美國專利號3,228,828中所述之其類似物（在此係藉由引用形式而整體併入本文）、十六烷基三甲基溴化銨、以及芐索氯銨與甲基芐甲乙氧氯化物，例如在美國專利號2,170,111、2,115,250和2,229,024中該者，其皆藉由引用形式而整體併入本文；N-碳醯苯胺和水楊醯苯胺，如3,4, -三氯二苯脲和3,4,5-水楊酸三溴苯酯；羥苯基，例如雙氯酚、四氯酚、六氯酚和2,4,4’-三氯-2-羥基二苯醚；以及有機金屬和鹵素防腐劑，例如吡啶硫酮鋅、磺胺嘧啶銀、尿嘧啶銀、碘、以及從例如美國專利號2,710,277和2,977,315（其係藉由引用形式而整體併入本文）中該非離子表面活性劑所衍生、及從美國專利號2,706,701、2,826,532與2,900,305（其係藉由引用形式而整體併入本文）中該聚乙烯吡咯烷酮所衍生的碘伏。

如本文中所用，用語「生長因子」涵蓋了可調節其它細胞（特別是結締組織先驅細胞）的生長或分化之任何細胞產品。可根據本發明而使用的生長因子包含、但不限於：成纖維細胞生長因子（如FGF-1、FGF-2、FGF-4）；血小板衍生的生長因子（PDGF），包含PDGF-AB、PDGF-BB和PDGF-AA；骨形態發生蛋白（BMP），例如BMP-1到BMP-18中的任一者；成骨蛋白（例如：OP-1、OP-2或OP-3）；轉化生長因子α、轉化生長因子β（例如，β1、β2或β3）；LIM礦化蛋白（LMPs）；骨質誘導因子（OIF）；血管生成素；內皮素；生長分化因子（GDFs）；ADMP-1；內皮素；肝細胞生長因子與角質細胞生長因子；成骨素（骨形態發生蛋白-3）；肝素結合生長因子（HBGFs），如HBGF-1和HBGF-2；蛋白質的刺蝟家族，包含印第安刺蝟蛋白、聲波刺蝟蛋白和沙漠刺猬蛋白；白細胞介素（IL），包含IL-1到6；細胞群落刺激因子（CSF），包含CSF-1、G-CSF和GM-CSF；上皮生長因子（EGFs）和類胰島素生長因子（例如，IGF-I和IGF-II）；脫鈣骨基質（DBM）；細胞因子；骨橋蛋白；和骨連接素，包含上述蛋白質的任何同種形式。粒狀DBM是較佳的骨誘導性添加劑。

生物活性劑也可以是抗體。舉例而言，合適的抗體包含STRO-1、SH-2、SH-3、SH-4、SB-10、SB-20，以及對鹼性磷酸酶之抗體。 這類抗體係說明於Haynesworth等人之文獻「Bone（1992），13：69-80」、Bruder, S等人之文獻「Trans Ortho Res Soc（1996），21：574」、Haynesworth. S. E.等人之文獻「Bone（1992），13：69-80」、Stewart K.等人之文獻「J Bone RES（1996），11（增刊）：S142」；Flemming J. E.等人在「胚胎人體皮膚發展動力學」中之文獻（212：119-132，（1998））；以及Bruder S. P.等人之文獻「Bone（1997），21（3）：225-235」，這些皆藉由引用形式而整體併入本文。

生物活性劑的其他實例包含骨髓吸出物、血小板濃縮物、血液、同種異體移植骨、松質骨片、礦物（如磷酸鈣或碳酸鈣）的合成衍生或天然衍生切片、間質幹細胞，及硫酸鈣組塊、碎片及/或顆粒。

根據本發明之骨移植替代接合劑可以藉由使用該領域中已知的人為或機械混合技術與裝置混合粒狀組成物與水溶液而形成。較佳的是在大氣壓下或低於大氣壓（例如，在真空下）及在不會導致混合物的水相成分冷凍或明顯蒸發的溫度下混合接合劑的成分。在混合之後，均質組成物通常具有糊狀的稠度，雖然混合物的黏度和流動性可根據其中的添加劑而變化。該骨移植替代接合劑材料可以被送到一輸送裝置，例如注射器，並注射到目標位置，例如填充在骨缺損處的裂縫或空隙。在某些具體實施例中，可透過8至16號針注入材料達例如10公分長。

本發明之骨移植替代接合劑通常在約3分鐘至約25分鐘內凝固（如下述之維卡針掉落試驗所定義），較佳是在約5分鐘至約15分鐘（例如，約5分鐘至約12分鐘）內凝固。本發明之骨移植替代接合劑材料通常在約8分鐘至約60分鐘、或約10分鐘至約60分鐘內即達到與骨相當或比骨更高的硬度（例如，具有之吉爾摩凝固時間為約8分鐘及約30分鐘之間、或約12分鐘至約30分鐘，較佳是介於約12分鐘及約20分鐘，例如介於約14分鐘及約17分鐘）。材料的凝固可發生於各種環境中，包含空氣、水、體內、及在任何數量的體外條件下。注意某些生物活性劑在材料中的存在會延緩材料的凝固時間達一定程度，如下文更詳細描述者。

儘管旨在不受理論的限制，但相信在某些具體實施例中，一或多種特定粉末成分比例、多孔性β-TCP的使用、及/或在乙醇酸溶液中含有氯化鈉的混合溶液係至少部分有助於本文之骨移植替代物提升凝固性質。藉由「提升凝固性質」是指這些組成物在生物活性劑的存在下凝固，並且比類似的市售組成物（例如美國田納西州萊特醫技股份有限公司之Pro-Dense®）凝固得更快。

在某些具體實施例中，本文所述之組成物是唯一能夠實現相對快速的凝固時間，即使是在有各種生物活性劑的存在下（例如包含、但不限於在有骨髓抽吸物的存在下、或在有血小板衍生的生長因子存在下）。有趣的是，本文所述之組成物與以如Moseley等人的美國專利申請號7,754,246中該方式（其係藉由引用形式而整體併入本文）而製備的市售組成物（萊特醫技股份有限公司之Pro-Dense®）相比，可具有改善的性質。當生物活性劑被加入本文所述的骨移植替代接合劑中時，接合劑會顯現出比無生物活性劑之相同骨移植替代接合劑稍微延遲之凝固。然而，本文所述之組成物是唯一能夠在有各種這類生物活性劑的存在下硬性凝固的。舉例而言，在某些具體實施例中，本文所述之組成物（其進一步包含一或多種生物活性劑）可呈現約25分鐘或更少、約20分鐘或更少、約15分鐘或更少、或約10分鐘或更少之維卡凝固時間（例如，介於約7分鐘至約15分鐘之間、或介於約10分鐘及約15分鐘之間）。在某些具體實施例中，如本文所述之組成物（其進一步包含一或多種生物活性劑）可呈現約35分鐘或更少、約30分鐘或更少、約25分鐘或更少、或約20分鐘或更少之吉摩爾凝固時間（例如，介於約10分鐘及約20分鐘之間、或介於約15分鐘及約20分鐘之間）。

硬化的骨移植替代接合劑較佳係呈現一定的機械強度性質，特別是以徑向拉伸強度和壓縮強度為其特徵。接合劑之較佳具體實施例在粒狀組成物與水溶液混合、之後於周圍空氣中固化一小時之後，係呈現至少約4MPa的徑向抗拉強度，較佳的是至少約5MPa的徑向拉伸強度，最佳的是至少約6MPa。另外，骨移植替代接合劑之較佳具體實施例在粒狀組成物與水溶液混合、之後於周圍空氣中固化二十四小時之後，係呈現至少約8MPa的徑向抗拉強度，較佳的是在固化二十四小時之後至少約9MPa的徑向拉伸強度，最佳的是至少約10MPa。

相較於實質上整體以硫酸鈣製成之相當的骨移植替代接合劑，本發明之骨移植替代接合劑一般係顯現出顯著較慢的溶解速度。在某些具體實施例中，本發明之接合劑呈現之平均溶解速率（其係表示為每日重量損失的平均百分率）係比使用由硫酸鈣組成之粒狀組成物而形成的接合劑低至少低約25%，其中平均溶解速率是藉由將長度為3.3毫米之外徑4.8mmOD的粒體浸沒於攝氏37度之蒸餾水中而測得，如下文將更詳細說明者。較佳的，本發明之骨移植替代接合劑的平均溶解率比硫酸鈣接合劑至少低約30%，較佳是低約35%，並且在某些具體實施例中低至少40%或低更多。較佳的溶解範圍（其係表示為利用下述程序測得之每日重量損失的平均百分率）約為5%至約15%，較佳是約7%至約13%。該平均溶解速率是藉由第0、1、2、3及4天之數據(使用下述程序確定)的每日重量損失之線性回歸而決定。

本發明亦提供一種骨移植替代物試劑組，其包含本發明之粒狀組成物。一般而言，該試劑組包含封入上述粒狀組成物的一或多個容器，以及封入無菌水溶液的一分離容器。該試劑組一般會包含書面指令集，其說明了使用該試劑組的方法。另外，本發明之骨移植替代物試劑組較佳是包含一種用於混合粒狀組成物與水溶液以形成骨移植接合劑之裝置，例如真空混合裝置。此外，該試劑組通常包含用於輸送骨移植接合劑至骨缺損位置的裝置，例如注射裝置（例如，針和注射器）。

如前述說明，在某些具體實施例中，本發明之試劑組將兩種磷酸鈣粉末成分到不同的容器中，以避免在貯存期間反應。有許多包裝型態都可以實現這個目標。舉例而言，在一個具體實施例中，該試劑組包含用於CSH粉末的一個容器、用於β-TCP粉末的一個容器和用於MCPM粉末的一個容器。在另一個具體實施例中，該試劑組包含兩個用於粒狀組成物之容器，一個包含β-TCP粉末和一部分的CSH，第二個則含MCPM粉末和一部分的CSH。在又一個具體實施例中，MCPM粉末本身被包裝在一個分別的容器中，而β-TCP粉末和CSH粉末是包裝在一起。在又一個具體實施例中，β-TCP粉末本身被包裝在一個分別的容器中，而MCPM粉末和CSH粉末被包裝在一起。在任何一個上述具體實施例中，任何的粉末容器還可以包含羧酸鹽成分的結晶性粉末及/或β-TCP顆粒，或是這些成分可以被分別包裝在他們自己的容器中。用以使CSH加速轉化為CSD之促進劑在存在時一般係與CSH粉末混合。在一個較佳具體實施例中，該試劑組包含包裝MCPM粉末的一個容器，及包裝混合物中剩餘顆粒成分（例如一或多種CSH粉末、CSH促進劑、β-TCP粉末、β- TCP顆粒和羧酸的結晶性粉末）的一第二容器。

在某些具體實施例中，可於試劑組中加入雙注射器混合系統。雙注射器系統可提供另一種手段以分離上述試劑組之成分。舉例而言，在一個具體實施例中，可有一個注射器包含MCPM成分，而一第二注射器可包含骨移植替代組成物的其餘粉末成分。液體成分可被提供於例如一小瓶中，如壓蓋式小瓶中，其可以連接到一個注射器的端部，以將液體抽進MCPM成分中、或組成物的其餘粉末成分中。接著可連接這兩個注射器（例如，利用注射器連接器），且液體材料可以來回傳送於兩個注射器之間，以使成分完全混合。為進行注射，可以將混合物抽入其中一個注射器中，注射器連接器和其他注射器可以被移除，並將針用於含混合物之注射器的末端。

第4圖說明了適用於本發明之骨移植替代試劑組100的實施例，而第5圖說明了一種利用第4圖所示試劑組來製備骨移植替代組成物的方法。如第4圖所示，試劑組100包含含有粒狀物材料的兩個注射器，一第一注射器110係標記為「部分A」，其含有試劑組的粉末組成物中的大部分，而一第二注射器120係標記為「部分B」，其含有試劑組的粉末組成物中的少部分。雖然每個注射器中的內容物可以改變，但在一個具體實施例中，部分A注射器係包含MCPM成分以外的所有粉末/顆粒成分，而部分B之注射器則包含MCPM成分。該試劑組100也包含一含液體之小瓶130，其包含混合的稀釋劑溶液，稀釋劑溶液可為例如含有乙醇酸之食鹽水溶液。小瓶130一般將包含有含可刺穿隔膜的蓋體。注射器110和120、以及小瓶130的大小係取決於要製備之骨移植替代材料的所需量，且一般可依需要而變化大小，以產生從約1 cc至10 cc（例如約2 cc至4 cc）範圍之骨移植替代組成物。

所示的試劑組100也包含一注射器連接器140和一小瓶轉接器150。注射器連接器140一般包含在各端部處之一連接器，以促進連接器對注射器和用於使流體從一個連接注射器通到另一個注射器之連接，例如螺紋連接。小瓶轉接器150通常包含用於連接到注射器（例如通過螺紋接合）之連接器、用於允許流體從一個小瓶進入注射器之通道、及適於刺穿小瓶的隔膜之一刺針。最後，試劑組100可包含一或多個（較佳是多個）針以輸送骨移植替代組成物至需要的骨位置。該試劑組100包含兩個針，160和170，其有利地為Jamshidi的形式，兩針的尺寸不同（例如，長度及/或號數不同）。如圖所示，一個例示的試劑組100包含具有第一長度之11號Jamshidi針160、和具有一第二、較短長度的16號Jamshidi針170。也可以使用其他尺寸或針類型，其皆不脫離本發明。該試劑組一般也包含書面指令集，例如概述如第5圖所示及本文所說明之基本方法的一組指令。

如第5圖所示，一種使用第4圖所示試劑組100的方法包含步驟200：將小瓶轉接器150連接到部分A注射器110（在移除注射器上的任何蓋體之後）。該小瓶轉接器150可以任何方式連接至注射器110，例如通過螺紋接合。之後，該方法包含步驟210：將該混合的稀釋劑小瓶130連接至小瓶轉接器150，這將使小瓶轉接器的刺針（未示出）刺穿小瓶的隔膜。有利的是，可拉回部分A注射器110以在連接小瓶130之前將空氣抽入注射器中。然後在步驟220，小瓶130的內容物可退回到部分A注射器110中，在此之前可視需要將抽入注射器中的空氣抽到小瓶中。可能需要多個注射/抽出步驟以將小瓶130中的全部液體抽出。之後，在步驟230中，使小瓶130和小瓶轉接器150自注射器110移除，並將注射器連接器140連接至部分B之注射器120。然後，在步驟240，這兩個注射器110和120可以經由注射器連接器140而連接在一起。在步驟250中，對兩個注射器施用交替的插入動作，使得兩個注射器中的材料充分混合。在某些具體實施例中，注射器的交替插入應該發生至少約20次，例如至少約30次或至少約40次。為了避免材料的注入損失，有利的是在液體首先被加入粉末材料之時間的6分鐘內（例如約5分鐘內或約3分鐘內）注入骨移植替代材料。

在步驟260，一旦材料充分混合後，即可分離兩個注射器（其中在一個注射器內有所有的骨移植替代材料），並將輸送針（例如，針160或170）連接至含有骨移植材料的注射器。最後，在步驟270中，利用注射器/針裝置將骨移植替代材料輸送到所需的骨位置。

該特定組成物和無菌水溶液一般在包裝在試劑組中之前先經由輻照來進行滅菌。在一個較佳具體實施例中，粉末形式的羧酸是分別包裝的，因此，如果需要的話，其可以在與其餘粒狀組成物進行混合之前於水溶液中重新配製。然而，如先前該，如果羧酸是在試劑組的水溶液成分進行輻照滅菌之後才添加，則該試劑組的水溶液也可含有溶液形式的羧酸成分。

為了確保能夠達到一致的凝固時間，利用試劑組中包裝的所有水溶液會是重要的。在一個具體實施例中，該水溶液是被包裝在一個高度疏水的容器中，如玻璃注射器或其他玻璃容器中，這較不容易留下殘餘溶液量，該殘餘溶液量將導致骨移植替代接合劑的性能特徵改變。當與生物活性劑混合時，在某些具體實施例中使用水溶液對生物活性劑之特定比例會是有利的。舉例而言，在一個特定具體實施例中，可使用60：40之溶液與骨髓抽取液之比例中骨隨抽取液來實現所欲結果，以實現可注射的，快速凝固的材料，以達到所需結果。

本發明也提供了一種用於治療骨缺損的方法。本發明之方法涉及對骨缺損位置施用上述之骨移植替​​代接合劑。該骨移植替代接合劑可在混合粒狀組成物與水溶液後以可流動形式施用。舉例而言，施用的方法包含、但不限於：在組成物凝固之前，通過一注射裝置或數位包裝接合劑而施用。可替代地，骨移植替代接合劑也可以預製為硬化形式，其中接合劑是以預定形狀而提供，例如丸形、顆粒形、楔形、塊形與碟形，或是以藉由將接合劑質塊機械破碎為小塊而產生的隨機成形碎片之形式而使用。在進一步的具體實施例中，臨床醫生可形成骨移植接合劑混合物，並在施用之前以人為方式將混合物模製成所需的形狀，例如需要填補特定骨缺損的形狀。

在另一個具體實施例中，本發明之骨移植替代接合劑可併入整形外科植入物，例如適於關節置換的任一各種裝置。該骨移植替代接合劑一般被加入到這類裝置中作為一外部塗層或作為該裝置的多孔性外組件孔洞內之填充材料。在此具體實施例中，骨移植替代接合劑可促進在植入裝置周圍區域中的骨內生長。例示的整形外科植入物包含膝關節置換裝置（例如，受限或非限制的膝關節植入物裝置，鉸接膝關節裝置，金屬高原膝關節裝置和髕骨裝置）、髖關節置換裝置（例如髖臼及股骨組件），肘關節置換裝置（例如，受限、半限制和非限制裝置）、上股骨裝置、上部肱骨裝置、腕置換裝置（例如，半限制之2-和3-部分鉸接裝置）、肩裝置、被動肌腱裝置、脊髓裝置（例如，胸腰段脊柱內固定裝置、頸椎固定裝置和脊柱融合籠）、手指/腳趾裝置和骨幹裝置。

本發明將進一步由下列非限制性實例予以說明。實驗組 實例 1

本發明所揭露之組成物的一個例示具體實施例係提供如下表1所示。

秤量出適量的本發明組成物A粉末成分（不含MCPM），並於一V形混合器中混合至少十分鐘。秤量出MCPM和乙醇酸成分，並將其置放在一邊。混合後，將粉末成分加入到混合器中。然後將MCPM加入，並使粉末和MCPM攪拌結合。加入乙醇酸/生理食鹽水溶液，並啟動定時器。以每30秒50轉的速率混合混合物。接著將所得到的膏劑典型地轉移到一注射器供立即使用。

在使用於如本文所述的雙注射器系統內時，攪拌的粉末成分係位於一個注射器中，且MCPM是位於第二注射器中。乙醇酸/食鹽水溶液（例如，存在於具有可刺穿隔膜的小瓶內）是經由吸引而被拉入含有混合粉末的注射器中。此注射器接著經由連接器連接到MCPM注射器，並於注射器之間混合該混合物30次。

對照組成物（美國田納西州之萊特醫技股份有限公司之市售Pro-Dense®材料）係以如Moseley等人之美國專利號7,754,246中該方法進行製備，其在此係藉由引用形式而併入本文，且具有特定成分以及如下表2中所述的量。 工作時間/凝固時間：

本發明之組成物A（表1）係與對照組成物（表2，其為標準的、可商購之Pro-Dense®組成物）相比較。本發明之組成物A呈現之工作時間（注射/輸送時間）為3至5分鐘，維卡凝固時間（該組成物不再可變形而不斷裂的點）為8至12分鐘，吉摩爾凝固時間（達到堅硬岩石凝固的點）為14至17分鐘。該對照組成物所呈現之工作時間為3至5分鐘，維卡凝固時間為14至19分鐘，且吉摩爾凝固時間為30+分鐘。

同時也提供了本發明之組成物A和對照組成物兩者在不同生物活性劑的存在下之凝固時間數據。表3說明了以含有乙酸鈉緩衝液及/或在緩衝液中有重組人血小板衍生的生長因子（rhPDGF-BB）之兩種組成物進行試驗的凝固時間。如表中所指，在某些生物活性劑存在下，相較於對照組成物，本發明之組成物呈現出較低的凝固時間。表 3 發明之組成物 A 與對照組成物在有生物活性劑時的凝固時間資料

表4和表5說明了含有抗生素妥布黴素（表4）或萬古黴素（表5）之對照組成物和各種本發明之組成物進行試驗的凝固時間。表4和表5中所述之珠滴凝固時間（Bead Set Time）是藉由製備該骨移植膏劑（含有或沒有抗生素），並將膏劑壓入珠滴模具以形成大小均勻的珠滴而決定。「珠滴凝固時間」是指為能在移除珠滴模具時使珠滴不致變形而需將珠滴保留在模具中的時間量。 表 5 各種組成物在有萬古黴素和無萬古黴素時的凝固時間資料

如在表4和表5中所示，相較於對照組成物（亦即，PRO-DENSE®組成物），所有測試的組成物在抗生素的存在下都呈現較佳的凝固時間。然而，某些測試組成物（例如組成物A1、組成物A2和組成物A2的衍生物）在其他性質上並沒有優於PRO-DENSE®，例如強度、推出力、或溶解速率。

包含多孔性顆粒成分的本發明之組成物在某些物理性質上是特別有利的組成物，其中發明組成物A、A5和A6提供最佳的整體性質輪廓，例如凝固時間和徑向拉伸強度特性（DTS）。 凝固時間：

本文描述的維卡凝固時間是用直徑為1毫米、長度為5公分、且總重為300公克的維卡針、都根據ASTM C-472（其藉由引用形式而併入本文）來進行測量。被測試的樣品應以可產生均勻、可流動的膏劑的方式進行混合。用於維卡針掉落試驗的樣品大小為約3毫升至約5毫升的材料，其被拍到在約20毫升的聚乙烯杯中之濾餅；樣品係經處理為使得在水溶液接觸粒狀組成物之後1分鐘，不對材料攪拌，而僅使維卡針掉下與移除。杯的尺寸是可使濾餅呈現短、平坦的圓柱體，其測得約為¼’’至約⅜”高。

根據維卡針掉落試驗，凝固時間是定義為在水溶液接觸粒狀組成物的時間與維卡針在從樣品上表面掉落時不會貫穿接合劑樣品高度的50%的時間之間的時間量。針可因其自身的重量、單獨在重力下、通過垂直於頂部和底部及圓柱狀樣品濾餅的平坦表面的一條線而落下。針是在第一次下降後每30秒下降。在測試期間，針不應掉落六次以上。如果在第六次掉落之後，針仍繼續通過超過樣品高度的50％，則必須用新鮮材料、新的乾淨的杯和乾淨的無碎屑（特別是在之前的測試所留下的）的維卡針重複進行測試。杯、混合設備、材料轉移設備皆不應重複使用。在測試期間，所有材料和設備都應介於21-27℃，並暴露於相對濕度介於20-50%之間的環境中。

本文所述的吉摩爾凝固時間是根據ASTM標準C266-08所測試：「以吉摩爾針進行含水接合劑膏劑凝固時間之標準測試方法」。類似於維卡凝固時間的確定，材料樣品被製備並放入一小杯中。在確定樣品的維卡凝固時間之後，將重量為453.6公克、直徑為1.06毫米的針輕輕放置在樣品的表面上。測試是以1分鐘的間隔持續，直到針不會在樣品表面上留下明顯的壓痕為止。

本文所述之工作時間是指，從立即將流體成分加入到粉末成分開始、直到材料不再能合理地從注射器/針推出為止的時間量。因此，本文所用的「工作時間」在本文中包含混合時間、將材料轉移到注射器的時間、以及將材料完全推出至其最終位置的時間。 推出力：

第1圖說明了本發明之組成物A（表示為「FastSet」）與對照組成物（表示為「PRO-DENSE®」）之推出力（在混合溶液和組成物粉末成分之後3分鐘測量）。圖中最左邊的條狀圖表示本發明之組成物A，其通過11號針注射；中間的條狀圖表示本發明之組成物A，其通過8號針注射，在圖中最右側的條狀圖表示對照組成物，其通過11號針注射。該圖指示本發明之組成物A通過8號和11號針都具有可接受的推出力值。 徑向拉伸強度：

在第2圖中，對本發明之組成物A的徑向拉伸強度（DTS）進行測試，並與對照組成物的DTS進行比較。如第2圖所示，在經過24小時的固化時間後，本發明之組成物A（表示為「FastSet」）的DTS比對照組成物（表示為「PRO-DENSE®」）高。在24小時下，對照組成物和本發明之組成物A之間的DTS差異在統計上是明顯的。

徑向拉伸強度是通過以下的試驗方法來確定。使用1”之10磅/立方英尺的閉孔聚氨酯發泡體之1”立方體（可得自WA塔科馬之通用塑料製造公司的Last-A-Foam®）作為試片模具，其具有約⅝英寸（15.8 mm）之外徑的圓柱狀空洞和切口以供側部移除。利用⅝英寸的鑽頭在鑽床上的一凹陷處中垂直鑽穿立方體的相對表面，以產生外徑約為⅝英寸的圓柱體空洞。空洞延伸於立方體的整個長度，並位於中央，使得兩個相對的、鑽孔的表面可共享從鑽孔而於其中產生的圓形空洞的相同中心。剩餘的四個完整側部中的兩個相對側部被指定成為最終試片的開口側部；這些側部將經由切口而被移除。這些側部形成有切口，每邊有兩個切口，其方式使得它們可以在即進行測試之前被立即移除而不影響樣品的完整性。切口延伸於立方體的整個長度，並且在移除時以可暴露出樣品高度的＞50%的方式而被分離。常用的切口是利用一直切式帶鋸而產生。關於例示張力測試模具的細節可見Moseley等人的美國專利號7,754,246和Carroll等人的美國專利申請公開號2007/0059281，其係藉由引用形式而整體併入本文。

待測試材料被混合為均勻膏劑，並裝入適合將膏劑注入16毫米外徑的圓筒狀空洞中的裝置。一般而言，會使用具有1公分開口的30毫升注射器。模具是由手利用使拇指和中指放置在相對的切口側部而固定位置。用於保持模具的手食指係置放在其中一個圓形開口上方。然後從食指從空洞的相對側部將材料注入空洞中；呈現1公分開口的注射器整個表面被輕推向上而抵靠於模具的圓形開口。在將材料注入模具時，覆蓋被開口的食指會感覺到來自推出材料的壓力。在繼續填充時慢慢移去食指，使膏劑以具空洞的相同16毫米外徑之擠條的形式從模具後方流出。注射器慢慢地從前面開口部旋出，同時經由進一步從注射器推出而進行膏劑回填，直到整個空洞都被填滿且有過量的材料位於發泡體的原始立方體的尺寸外部為止。使用刮刀將試片的前後側部擦拭光滑，與模具的前側和後側齊平。所有的待測試試片都應在混合開始（由水溶液與粒狀組成物接觸所定義）的2分鐘內進行測試。

試片可在空氣中於模具中水平地固化，其中模具的前及後側部係在室溫條件下暴露於空氣中（21-27℃；相對濕度為20-50%）達一預定時間，通常為1小時或24小時。該預定時間是從混合程序一開始、水溶液接觸到粒狀組成物的時候開始。測試是在一機械測試框架上進行，其可透過在20Hz下（或更快）運行的數據採集而進行位移控制與位移監控和施力。試片模具的側面是在測試之前被立即移除；僅移除切口之間的區域。

一般是用小刀去除側部。模具的頂部和底部係以輕微的壓力被保持在兩個手指之間，以防止試片表面對模具表面的破壞。小刀葉片被放置到其中一個切口中，然後扭轉以破壞切口之間的區域；以相同方式對另一側部重複進行。模具的頂部和底部都留在原位，以固定試片和防止表面上的剪切應力。樣品被放置在兩個平坦的平行板之間；其中一個可自由地旋轉以可與負荷列車對齊。旋轉平台確保整個試片接觸點上有平均分配的負荷。試片係以每分鐘5毫米的速率橫向載入，直到失敗為止。適當的失敗將產生完全貫穿試片長度的垂直裂縫。在失敗處的最大施力係已被註記。

建立施力對位移的負荷曲線，以確定在失敗處的最大施力值，其中位移和施力是正值。負荷曲線的第一部分說明了發泡體在其壓縮之後的負荷。發泡體部分的壓縮是明顯的，因施力未明顯增加下而有持續位移；這在測試期間也可於視覺上觀察到。在完全壓縮發泡體之後，施力將開始再次上升，導致負荷曲線斜率增加，然後在負荷轉移到試片時為固定斜率。該增加的斜率通常被稱為「趾部（toe in）」。失敗是定義為在測試正在進行時負荷及/或在試片的可觀察失敗下的該施力中負荷突然下降(在已經建立試片負荷固定斜率後之負荷曲線的斜率減少量)。

接著以下式計算徑向抗拉強度（MPa）：(2*Pmax)/(π*L*H)；其中Pmax是在失敗下的負荷（單位為牛頓），π近似等於3.14，L為試片長度（單位為毫米（25.4）），H是試片高度（單位為毫米（16））。當發生下述情況中任一或多者時，即判定該試片不符徑向抗拉強度：斷裂呈不垂直，斷裂沒有完全沿著試片長度，試片長度失敗，或者在試片的斷裂壁部上看見空洞。 溶解速度：

藉由下述方法確定本發明之組合​​物A和對照組成物的溶解速率。在矽樹脂模具中鑄製試片，試片尺寸為外徑4.8毫米、高3.3毫米的圓柱體。使用3.3毫米厚的含圓柱形空洞矽樹脂片材作為模具。圓柱形空洞為外徑4.8毫米、高3.3毫米，並且定向為使得空洞的圓形表面呈平行且在與矽樹脂片材表面相同的平面上。

將一聚乙烯薄板放置在桌上。在聚乙烯薄板頂部放置一聚乙烯網板，薄板與網板具有相同的尺寸（厚度除外），並置放為可使得網板從頂部遮蔽薄板。接著將具有較小尺寸（厚度除外）的矽樹脂模具放置在網板頂部。沒有任何模具部分是懸掛在網板或薄板邊緣外。

接著一起混合待測試材料以形成均勻的膏劑。接著利用刮刀將膏劑擦拭在整個模具頂部上，使材料填滿空洞。在填充模具時，網板將使得空氣能移出空洞。進行數次擦拭，以確保材料已完全滲透到模具的底部，並通過網板而被擠出到下方的聚乙烯薄板上。以刮刀在整個模具頂部上進行一最終擦拭，以去除大部分的過剩材料，並產生光滑的試片頂部表面。然後將與第一個有相同尺寸的另一聚乙烯薄板放置在整個模具的頂部，使得其完全覆蓋模具的頂部。然後利用手指以溫和的摩擦動作將此薄板輕壓抵於模具。在頂部的聚乙烯薄板和試片之間即產生緊密接觸。

然後整體將整個系統、片材、網板、模具及薄板拿起，並翻轉而使得原本頂面現呈面朝下。該系統是由手進行固定並且重複拍擊至桌面上，使得模具中的任何殘留空氣都被材料移出；該系統的拍擊不宜過大力或重複過多次。一旦去除大部分的空氣，該系統即返回桌面上，以上側向下的方向，薄板和網板朝上。移去頂部的聚乙烯薄板（原本是底部）及網板，再次使用刮刀將材料拭入試片頂部（原本是底部）的空洞（移除空氣而產生）中。利用刮刀在整個模具頂部上進行最終擦拭，以移除大部分的過剩材料。將薄板（無網板）返回模具頂部。利用手指以溫和的摩擦動作將薄板壓抵模具。現在在上下聚乙烯薄板和試片之間已經產生緊密接觸。

在已將第二片聚乙烯薄板放置為與試片和模具（無網板）直接接觸之後，試片被留在模具中進行固化達至少8小時。再經過至少8小時後，以手為試片脫模。在手指之間滾動試片，以除去任何試片表面上的殘餘亮片。所有有缺陷的試片是從測試來看為不合格並被拋棄。有缺陷的試片是定義為不呈現圓柱體形狀，其可能是殘留空氣、在脫模時所產生缺陷及/或對試片本身的物理損壞所產生。

將所有的無缺陷試片以單層方式佈展於不銹鋼盤中。然後在加熱爐中以40℃將盤和試片乾燥達最少4小時，然後從加熱爐中取出，並在室溫條件（21-27℃；相對濕度為20-50%）下冷卻30分鐘。

從產生的試片中任意選擇五（5）個試片，以用於進行溶解測試。所選擇的每一個試片都與一乾淨的圓柱形燒結玻璃萃取套管進行配對，其具有下述尺寸：整體高度為90.25毫米，在套管頂部80毫米處之4毫米之燒結玻璃基底（40至60微米的孔隙），25毫米的外徑和22毫米的內徑。每個萃取套管的質量係經測量（0.01毫克）並加以註記。每個試片的質量被測試並註記。每一對（試片和套管）都被指定配有一個聚乙烯瓶（300毫升）。瓶子具有的尺寸可讓套管和試片能被輕易放入瓶中及自瓶中取出，且在於瓶子中注入275毫升的水時，會產生比套管高之水柱。在室溫（21-27℃）下於瓶子中填充275毫升的蒸餾水。將試片放入其對應的套管中，並將套管下降至瓶子中；注意要小心避免有任何材料部分從套管中溢出。將瓶子加蓋並放入37℃之水浴中，不攪拌並且註記時間。

在已經將試片放在水中達24小時之後，取出包含試片的套管。經由燒結玻璃基質將水排出套管。然後使含有試片的套管在40℃的烘箱中乾燥4小時、或直到完全乾燥（通過重量分析測定）。然後，在室溫條件（21-27℃；相對濕度為20-50%）下使含有試片的套管冷卻30分鐘。

接著對含有粒料的套管進行秤重，秤重精度為0.01毫克。以組合件的質量減去已知的空套管質量，得知單獨的試片質量。從最初的試片質量減去此量則可產生溶解質量損失。將此質量損失除以試片初始質量，且其乘以100的積可導致因溶解而損失的%質量。

在此時，含有粒料的套管在室溫（21-27℃）下被返送到含有新鮮蒸餾水（275毫升）的瓶子，並且瓶子被加蓋並返回到水浴中。在24小時之後，重複進行乾燥並秤重過程。在每24小時浸泡之後以新鮮蒸餾水重複進行這些動作，直到測試結束或材料完全溶解為止。本發明之組成物A（如第3圖中「FastSet」所示）提供了比對照組成物（如第3圖中「PD」所示）稍慢的每日加速溶解率。實例 2

本發明所揭露的組成物的第二例示具體實施例係提供如下，並且是特別為了進行發明組成物對對照組成物之特性與評估而加以製備。應注意，表6中所指的「本發明之粉末組成物A」是與表1中所指「本發明之組成物A」相對照；然而，在表6中的「本發明之粉末組成物A」並不包含「本發明之組成物A」中的MCPM和乙醇酸/食鹽水溶液。表7指示為了提供「本發明之組成物A」的本發明之粉末組成物A、MCPM和乙醇酸/食鹽水溶液的相對混合量。

如表6所示之本發明之粉末組成物A的成分係經混合。本發明之粉末組成物A、MCPM、和乙醇酸/生理食鹽水溶液是分別通過γ射線照射滅菌並以表7中所示量予以組合，以進行表中所示之測試。 化學成分（FTIR，XRD）：

本發明之粉末組成物A、MCPM、和乙醇酸/食鹽水溶液係經混合，所產生膏劑係塗佈在一丸形模具中並被允許在室溫下乾燥至少8小時而得到粒料。然後使粒料在40℃烘箱中乾燥5小時，且利用研缽和研杵粉碎成粉末以利於分析。

使用ThermoScientific Nicolet i210g FTIR儀器、以漫射反射法進行FTIR分析。本發明之組成物A的光譜顯現出代表二水硫酸鈣、硫酸鈣半水合物、和磷酸三鈣的峰形，其與對照組成物的頻譜相關。

使用Rigaku MiniFlex X射線繞射儀進行XRD分析。本發明之組成物A被證明幾乎完全從硫酸鈣半水合物的形式（CaSO₄ ．½H₂ O）轉換為二水合物（CaSO₄ ．2H₂ O）的形式。磷酸三鈣的峰值（Ca₃ (PO₄ )₂ ）和鈣磷石（CaHPO₄ ．2H₂ O）的峰形也被識別。 物理性質（pH值，最大放熱溫度，溶解度，孔隙度和密度）：

為進行pH值測定，本發明之組成物A的粉末與液體成分之鬆質漿料係連續混合5分鐘。在5分鐘結束時，記錄pH值。三種分別漿料以這種方式製備並進行測試，得到的平均pH值為5.52，標準差為0.02。根據雙樣品之T測試（T-Test），本發明之組成物A的pH值係確定為非顯著不同於對照組成物（p= 0.074）。

為了確定最大放熱溫度，本發明之粉末組成物A和MCPM混合在一起，乙醇酸/食鹽水溶液被加入到該混合器中，並使材料在22-25”的真空下劇烈混合30秒，得到本發明之組成物A。膏劑被轉移到含有熱電偶的聚乙烯模具中，以記錄試片的溫度。在材料固化時連續記錄溫度並決定最大值（根據ASTM F451）。三個分別的樣品以這種方式製備並進行測試，得到的平均最大放熱溫度為30.7度，標準差為0.1。本發明之組成物A的平均最大放熱溫度確定為與該對照組成物（p = 0.000）有明顯不同。反應溫度的稍微增加並非不可預期，因為本發明之組成物A的反應速率增加，且對於在所有測試材料，最高溫度有利地遠低於平均體溫37℃。

關於溶解測試，本發明之粉末組成物A和MCPM係混合在一起，將該乙醇酸/食鹽水溶液加入混合器中，並在22-25”的真空下使材料劇烈混合30秒，以得到本發明之組成物A。將所產生的膏劑塗佈在丸形模具中，並被允許在室溫下乾燥達至少8小時以得到粒料。接著將粒料置於40℃烘箱中乾燥5小時。在以去離子水浸泡96小時後，記錄粒料的重量變化。進行五次試驗，且包含本發明之組成物A的粒料的殘餘質量的平均百分比為68.03%。根據Mann-Whitney測試，本發明之組成物A的平均溶出度確定為與對照組成物非顯著不同（p= 0.067）。

關於孔隙度測試，本發明之粉末組成物A和MCPM係混合在一起，將該乙醇酸/食鹽水溶液加入混合器中，並在22-25”的真空下使材料劇烈混合30秒，得到本發明之組成物A。將所產生的膏劑裝入10毫升的注射器中並拍擊注射以去除氣泡。有裝載膏劑的注射器在室溫下進行空氣乾燥，注射器的端部被切斷，並將樣品推出注射器。所產生的材料係置於烘箱中在40℃下乾燥12小時，並藉彎曲而被破壞為一半。以乙醇對斷裂表面進行濕式研磨，以產生光滑表面供進行分析。使用顯微鏡檢視該光滑表面，並在放大7.5倍下針對可見孔洞藉由檢視表面來評估孔隙度。利用軟體測量每個空洞的面積，並藉由加總所有空洞的面積而計算總空洞面積。以截面的總空洞面積除以斷裂面的總面積，以確定孔隙度百分比。根據Mann-Whistney測試，本發明之組成物A的平均孔隙度百分比確定為非顯著不同於對照組成物（p= 1.00）。

關於密度測試，本發明之粉末組成物A和MCPM係混合在一起，將該乙醇酸/食鹽水溶液加入混合器中，並在22-25”的真空下使材料劇烈混合30秒，以得到本發明之組成物A。將所產生的膏劑裝入一個15毫升開放孔注射器並推至約1.5”長和0.5”寬的試片中。所得的試片在室溫下乾燥24小時，然後置於加熱爐中在40℃下乾燥12小時。乾燥後，試片被秤重，然後浸入刻度為10毫升、含有5毫升去離子水的量筒中，並於超音波儀中除氣3分鐘。體積變化係可從目視量筒而測得，並藉由以乾燥質量除以體積變化來計算比例。根據雙樣品之T測試（T-Test），本發明之組成物A的密度確定為非顯著不同於對照組成物（p= 0.89）。 性能特性（維卡凝固時間、吉摩爾凝固時間、注射力和徑向拉伸強度）：

為進行性能特性測試，本發明之粉末組成物A和MCPM係混合在一起，將該乙醇酸/食鹽水溶液加入混合器中，並在22-25”的真空下使材料劇烈混合30秒，以得到本發明之組成物A。

為進行維卡凝固時間的確認，膏劑被轉移到一個小的測試杯並均勻分散，以產生具有固定厚度的材料。將300g的重量以一個附加的探針（直徑為1毫米）放置在試片上，且當探針刺入試片的一半（或較少）厚度（詳參關於實例1的說明）時，該試片即被認為是在進行「維卡凝固」。維卡凝固時間在“乾燥”(於空氣中固化)及“潮濕”(於牛血清中固化)條件中確定。根據雙樣品之T測試（T-Test），在乾燥和潮濕的環境中，本發明之組成物A都具有比對照組成物（分別為p=0.000及p=0.005）顯著更快的維卡凝固時間。

從三批不同的本發明之組成物A製得的試片（每批用於製備四個試片，且這四個試片的維卡凝固時間被平均以提供一批次維卡凝固時間平均值）的乾燥維卡凝固時間平均值為12:38（標準差為01:15）、10:38（標準差為01:10）、及12:40（標準差為01:26）。從對照組成物製備之試片（製備四個試片，且這四個試片的維卡凝固時間進行平均以提供一批次維卡凝固時間平均值）的乾燥維卡凝固時間平均值為16:50（標準差為00:46）。

從三批不同的本發明之組成物A製得的試片（每批用於製備四個試片，且這四個試片的維卡凝固時間被平均以提供一批次維卡凝固時間平均值）的潮濕維卡凝固時間平均值為13:40（標準差為00:35）、11:40（標準差為00:17）、及13:00（標準差為00:17）。在潮濕環境中凝固時，第二批的本發明之組成物A的潮濕維卡凝固時間顯著比第一批和第三批更快（p= 0.005，ANOVA）；然而，凝固時間的差異並不大，且在歷程上，潮濕測試更容易會發生樣品內變化。從對照組成物製備之試片（製備三個試片，且這三個試片的維卡凝固時間進行平均以提供一維卡凝固時間平均值）的潮濕維卡凝固時間平均值為18:15（標準差為01:09）。

為進行吉摩爾凝固時間的確認，膏劑被轉移到一個小的測試杯並均勻分散，以產生具有固定厚度的材料。當探針於試片表面上沒有留明顯壓痕（詳見實例1之說明）時，該試片即被視為「吉摩爾凝固」。吉摩爾凝固時間是在維卡凝固時間之後立即評估，且在“乾燥”（於空氣中固化）與“潮濕”（於牛血清中固化）兩種條件下確認。根據雙樣品之T測試（T-Test）在乾燥的環境中，本發明之組成物A的吉摩爾凝固時間比對照組成物（p=0.002）顯著更快。在潮濕的環境中，沒有關於對照組成物的可用數據，且對照組成物通常不在這樣的條件下使用，所以在潮濕環境中，本發明之組成物A的吉摩爾時間無法與對照組成物進行比較。

從三批不同的本發明之組成物A製得的試片（製備四個試片，且這四個試片的維卡凝固時間被平均以提供一批次吉摩爾凝固時間平均值）的乾燥吉摩爾凝固時間平均值為16:08（標準差為2:25）、13:00（標準差為01:21）、及14:30（標準差為02:05）。從對照組成物製備之試片（製備四個試片，且這四個試片進行平均以提供一批次維卡凝固時間平均值）的乾燥維卡凝固時間平均值為47:00（標準差為05:37）。

從三批不同的本發明之組成物A製得的試片（每批用於製備三個試片，且這三個試片的維卡凝固時間被平均以提供一批次維卡凝固時間平均值）的潮濕維卡凝固時間平均值為17:50（標準差為00:35）、15:20（標準差為00:34）、及19:00（標準差為01:30）。在潮濕環境中凝固時，第二批的本發明之組成物A的潮濕維卡凝固時間顯著比第一批和第三批更快（p= 0.010，ANOVA）；然而，凝固時間的差異並不大，且在歷程上，潮濕測試更容易會發生樣品內變化。

為進行注射力（推出力）測定，該膏劑係置於20毫升的注射器中，該注射器裝有11 Ga、6公分的Jamshidi針。以每秒鐘4.4毫米的速率對注射器/針系統施力，直到該試片被推至測試杯中為止。為試片記錄在開始混合後3分鐘、在15毫米位移處之推出力的阻力。根據雙樣品之T測試（T-Test），本發明之組成物A的注射力確定為與對照組成物（p = 0.098）並無顯著差異。

關於徑向拉伸強度，試片是在乾燥條件下進行製備與測試（詳如在實例1中該）。也藉由使膏劑固化一小時、將試片浸入牛血清中、並在37℃±1℃下加熱混合物，而在潮濕條件下製備及測試試片（亦即，蛋白質環境，其意為以原位條件模擬）。藉由使試片在測試前於牛血清中固化1小時來進行一個2小時的測試；並藉由使試片在牛血清中固化23小時而進行24小時的測試。接著將試片放在固定於測試框架中的壓縮壓頭平板之間，且以每分鐘1.5毫米的固定速率進行壓縮，直到發生斷裂為止。

本發明之組成物A在乾燥和潮濕兩種條件下的2小時徑向抗拉強度確定（強度約提高20%）為顯著不同於對照組成物（根據雙樣品之T測試，乾燥條件下p= 0.001，而根據Kruskal-Wallis測試，潮濕條件下p=0.003）。與對照組成物相比，本發明之組成物A的較高初始強度與顯著快速的凝固時間一致。

根據雙樣品之T測試，本發明之組成物A在乾燥環境下的24小時徑向拉伸強度確定為與對照組成物（p= 0.061）無顯著差異。根據雙樣品之T測試，在潮濕條件下，本發明之組成物A的24小時徑向抗拉強度被確定為與對照組成物（p= 0.012）顯著不同（其中本發明之組成物A比對照組成物更強）。導致此一較高強度的原因尚不清楚，但此差異相對較小（1.9MPa），且其可能是由於材料在潮濕環境中固化時已知有數據改變之故。

總體而言，在統計上，本發明之組成物A在化學性與物理性方面皆與對照組成物相當。本發明之組成物A藉由減少維卡和吉摩爾凝固時間、同時仍保持材料強度與材料的注射力而提供了改良的性能特點。

基於前述說明與相關圖式所提出之教示，發明所屬技術領域中具有通常知識者將可得知本文所提出的發明的許多修飾例與其他具體實施例。因此，應理解的是，本發明並不限於所揭露的特定具體實施例，且修飾例與其他具體實施例意欲包含於如附申請專利範圍的範疇內。雖然在本文中使用了特定用語，但他們是僅使用於一般性與描述性概念，而非作為限制目的。

100‧‧‧試劑組

110、120‧‧‧注射器

130‧‧‧小瓶

140‧‧‧注射器連接器

150‧‧‧小瓶轉接器

160‧‧‧11號Jamshidi針

170‧‧‧16號Jamshidi針

DTS‧‧‧徑向拉伸強度特性

FastSet‧‧‧本發明之組成物A

MPa‧‧‧徑向抗拉強度

PRO-DENSE®、PD‧‧‧對照組成物

因此，現將參照如附圖式，以一般性用語來描述本發明，其中： 第1圖為本發明之骨移植接合劑組成物與一對照組成物的推出力比較圖； 第2圖為本發明之骨移植接合劑組成物與一對照組成物的直徑張力強度比較圖； 第3圖為本發明之骨移植接合劑組成物與一對照組成物的每日加速體外溶解特性比較圖； 第4圖為本發明之骨移植替代試劑組的實例；以及 第5圖說明了一種使用第4圖的試劑組之骨移植替代組成物製備方法。

Claims (44)

1. 一種粒狀組成物，用於在與一水溶液混合時形成一骨移植替代接合劑，包含：i)硫酸鈣半水合物粉末，其中該硫酸鈣半水合物的一濃度為基於該顆粒組成物的該總重量的至少約50重量百分比；ii)一磷酸鈣單水合物粉末；iii)一非多孔性β-磷酸三鈣粉末；以及iv)一多孔性β-磷酸三鈣粉末。
2. 如申請專利範圍第1項所述之粒狀組成物，其中該硫酸鈣半水合物的一濃度為基於該顆粒組成物的該總重量的至少70重量百分比。
3. 如申請專利範圍第1項所述之粒狀組成物，其中該硫酸鈣半水合物粉末具有一雙模態顆粒分佈。
4. 如申請專利範圍第3項所述之粒狀組成物，其中該硫酸鈣半水合物粉末具有約5微米至約20微米的一中間顆粒尺寸。
5. 如申請專利範圍第1項所述之粒狀組成物，其中該非多孔性β-磷酸三鈣粉末具有小於約20微米之一中間顆粒尺寸。
6. 如申請專利範圍第1項所述之粒狀組成物，其中該多孔性β-磷酸三鈣粉末呈現一雙模態顆粒尺寸分佈。
7. 如申請專利範圍第6項所述之粒狀組成物，其中該多孔性β-磷酸三鈣粉末包含不到顆粒尺寸最大約63微米的顆粒之重量的50%，且包含多於顆粒尺寸大於約63微米的顆粒之重量的50%。
8. 如申請專利範圍第6項所述之粒狀組成物，其中該多孔性β-磷酸三鈣粉末包含顆粒尺寸最大約63微米的顆粒之重量的約25%，且包含顆粒尺寸大於約63微米的顆粒之重量的約75%。
9. 如申請專利範圍第1項所述之粒狀組成物，進一步包含非多孔性β-磷酸三鈣顆粒，其具有至少約75微米之一中間顆粒尺寸。
10. 如申請專利範圍第9項所述之粒狀組成物，其中該非多孔性β-磷酸三鈣顆粒具有一中間顆粒尺寸為約75微米至約1,000微米。
11. 如申請專利範圍第9項所述之粒狀組成物，其中該非多孔性β-磷酸三鈣顆粒的濃度為基於該顆粒組成物的該總重量的至多約20重量百分比。
12. 如申請專利範圍第9項所述之粒狀組成物，其中該非多孔性β-磷酸三鈣顆粒的濃度為基於該顆粒組成物的該總重量的至多約12重量百分比。
13. 如申請專利範圍第1項所述之粒狀組成物，其中該硫酸鈣半水合物為α-硫酸鈣半水合物。
14. 如申請專利範圍第1項所述之粒狀組成物，其中該硫酸鈣半水合物粉末具有一雙模態顆粒分佈，該雙模態顆粒分佈基於該硫酸鈣半水合物粉末的該總體積具有約1.0微米至約3.0微米之一模態的顆粒之約30至約60體積百分比，及約20微米至約30微米之一模態的顆粒的約40至約70體積百分比。
15. 如申請專利範圍第1項所述之粒狀組成物，其中該多孔性β-磷酸三鈣粉末是以約5至約15重量百分比之間的濃度存在。
16. 如申請專利範圍第1項所述之粒狀組成物，其中該非多孔性β-磷酸三鈣粉末具有一雙模態顆粒尺寸分佈，該雙模態顆粒尺寸分佈包含基於該非多孔性β-磷酸三鈣粉末的該總體積的具有約2.0微米至約6.0微米之模態的顆粒的約30至70體積百分比，及具有約40微米至約70微米之模態的顆粒之約30至70體積百分比。
17. 如申請專利範圍第1項所述之粒狀組成物，其中該非多孔性β-磷酸三鈣粉末具有一雙模態顆粒尺寸分佈，該雙模態顆粒尺寸分佈包含基於該非多孔性β-磷酸三鈣粉末的該總體積的具有約4.5微米至約5.5微米之一模態的顆粒之約50至約65體積百分比，及具有約60微米至約70微米之一模態的顆粒之約35至約50體積百分比。
18. 如申請專利範圍第1項所述之粒狀組成物，進一步包含一促進劑，用以加速硫酸鈣半水合物至硫酸鈣二水合物的該轉換。
19. 如申請專利範圍第18項所述之粒狀組成物，其中該促進劑是選自由硫酸鈣二水合物顆粒、硫酸鉀顆粒以及硫酸鈉顆粒所組成之群組，其中該促進劑係視情況而塗有蔗糖。
20. 如申請專利範圍第18項所述之粒狀組成物，其中該促進劑以基於該粒狀組成物的該總重量的至多約1重量百分比之濃度存在。
21. 如申請專利範圍第1項所述之粒狀組成物，包含：i)一硫酸鈣半水合物粉末，其具有一雙模態顆粒分佈與約5微米至約20微米之一中間顆粒尺寸，其中該硫酸鈣半水合物以基於該粒狀組成物的該總重量的至少約70重量百分比的濃度存在；ii)一磷酸鈣單水合物粉末；iii)一非多孔性β-磷酸三鈣粉末，其具有小於約20微米之一中間顆粒尺寸，該磷酸鈣單水合物粉末與該非多孔性β-磷酸三鈣粉末以基於該粒狀組成物的該總重量的約3至約20重量百分比的結合濃度而存在；iv)非多孔性β-磷酸三鈣顆粒，其具有至少約75微米之一中間顆粒尺寸，且以基於該粒狀組成物的該總重量的高達約20重量百分比之濃度出現；v)多孔性β-磷酸三鈣粉末，其量為基於該粒狀組成物的該總重量的高達約15重量百分比；以及vi)一促進劑，用以加速該硫酸鈣半水合物轉化為硫酸鈣二水合物，該促進劑的濃度為基於該粒狀組成物的該總重量的高達1重量百分比的濃度出現。
22. 如申請專利範圍第1項所述之粒狀組成物，包含：i)α-硫酸鈣半水合物粉末，其具有一雙模態顆粒分佈與介於約5微米至約20微米之一中間顆粒尺寸，其中該硫酸鈣半水合物以基於該粒狀組成物的該總重量的至少約70重量百分比的一濃度出現，且其中該硫酸鈣半水合物粉末具有之一雙模態顆粒分佈包含基於該硫酸鈣半水合物粉末的該總體積的約1.0微米至約3.0微米之模態的顆粒之約30至60體積百分比，及約約20微米至約30微米之一模態的顆粒的約40至約70體積百分比；ii)磷酸鈣單水合物粉末；iii)一非多孔性β-磷酸三鈣粉末，其具有小於約20微米之一中間顆粒尺寸，該磷酸鈣單水合物粉末與該β-磷酸三鈣粉末以基於該粒狀組成物的該總重量的約3至約20之一結合濃度存在；iv)非多孔性β-磷酸三鈣顆粒，其具有約100微米至約400微米的一中間顆粒尺寸，且以基於該粒狀組成物的該總重量的至多約12重量百分比之一濃度出現；v)多孔性β-磷酸三鈣粉末，其量為基於該粒狀組成物的該總重量的至多約15重量百分比，其中該多孔性β-磷酸三鈣粉末包含顆粒尺寸最大約63微米的顆粒之重量的不到50%，且包含顆粒尺寸大於約63微米的顆粒之重量的超過50%；以及vi)一促進劑，用以加速該硫酸鈣半水合物轉化為硫酸鈣二水合物，該促進劑以基於該粒狀組成物的該總重量的至多約1重量百分比之一濃度存在。
23. 如申請專利範圍第1項至第22項中任一項所述之粒狀組成物，進一步包含一生物活性劑。
24. 如申請專利範圍第23項所述之粒狀組成物，其中該生物活性劑是選自由鬆質骨片、生長因子、抗生素、除害劑、化療劑、抗病毒劑、止痛劑與抗炎劑所組成之群組。
25. 如申請專利範圍第23項所述之粒狀組成物，其中該生物活性劑為骨髓抽取液。
26. 如申請專利範圍第23項所述之粒狀組成物，其中該生物活性劑係一生長因子，其選自由成纖維細胞生長因子、血小板衍生之生長因子、骨形態發生蛋白、成骨蛋白、轉化生長因子、LIM礦物化蛋白、骨樣誘導因子、血管促生蛋白、內皮素、生長分化因子、ADMP-1、內皮素、肝細胞生長因子和角質形成細胞生長因子、肝素結合生長因子、刺猬蛋白、白細胞介素、集落刺激因子、上皮生長因子、類胰島素生長因子、細胞因子、骨橋蛋白及骨粘連蛋白所組成之群組。
27. 如申請專利範圍第1項至第22項中任一項所述之粒狀組成物，其中該粒狀組成物在與一水溶液混合時之維卡凝固時間為約3分鐘至約8分鐘。
28. 如申請專利範圍第1項至第22項中任一項所述之粒狀組成物，其中該粒狀組成物在與一水溶液混合時之吉爾摩凝固時間為約6分鐘至約20分鐘。
29. 一種骨移植替代接合劑，其包含由混合如申請專利範圍第1項至第22項中任一項所述之一粒狀組成物與一水溶液而形成之該反應產物，該反應產物包含硫酸鈣二水合物、鈣磷石與一多孔性β-磷酸三鈣成分。
30. 如申請專利範圍第29項所述之骨移植替代接合劑，該反應產物包含非多孔性β-磷酸三鈣顆粒。
31. 如申請專利範圍第29項所述之骨移植替代接合劑，其中該接合劑係預鑄為一預定形狀。
32. 如申請專利範圍第31項所述之骨移植替代接合劑，其中該預定形狀係選自由丸形、顆粒形、楔形、塊形與碟形所組成之群組。
33. 如申請專利範圍第29項所述之骨移植替代接合劑，其中該水溶液包含一羧酸。
34. 如申請專利範圍第33項所述之骨移植替代接合劑，其中該羧酸為一氫氧基羧酸。
35. 如申請專利範圍第34項所述之骨移植替代接合劑，其中該氫氧基羧酸為乙醇酸。
36. 如申請專利範圍第33項所述之骨移植替代接合劑，其中該羧酸為中和至pH值為介於約6.5至約7.5間。
37. 如申請專利範圍第33項至第36項中任一項所述之骨移植替代接合劑，其中該水溶液進一步包含氯化鈉。
38. 一種如申請專利範圍第1項所述之粒狀組成物在製備用於治療一骨缺損的如申請專利範圍第29項所述之骨移植替代接合劑的用途，包括對該骨缺損的一位置施用該骨移植替代接合劑。
39. 一種骨移植替代試劑組，包含封入如申請專利範圍第1項至第22項中任一項所述之一粒狀組成物的一或多個容器，封入一無菌水溶液之一分離容器、以及說明該試劑組的使用之一方法之一書面指令集。
40. 如申請專利範圍第39項所述之骨移植替代試劑組，進一步包含一混合裝置，用以混合該粒狀組成物與該水溶液。
41. 如申請專利範圍第40項所述之骨移植替代試劑組，進一步包含一輸送裝置，用以將一骨移植替代接合劑混合物輸送至一骨缺損的該位置。
42. 如申請專利範圍第41項所述之骨移植替代試劑組，其中該輸送裝置包含一Jamshidi針。
43. 如申請專利範圍第39項所述之骨移植替代試劑組，其中該粒狀組成物的一部分是封入在一第一注射管中，且該粒狀組成物的一部分是封入在一第二注射管中，且其中該試劑組進一步包含一注射管連接器，其用以連接該第一與第二注射管，以使得每一個注射管的該內容物可被混合。
44. 如申請專利範圍第39項所述之骨移植替代試劑組，進一步包含至少一個注射管與一藥瓶配接器，該至少一個注射管含有該粒狀組成物的至少一部分，該藥瓶配接器係用以將該注射管連接至封入該無菌水溶液之該容器。